JPH09202787A - ヘテロ原子を含有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノン類 - Google Patents

ヘテロ原子を含有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノン類

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JPH09202787A
JPH09202787A JP9017765A JP1776597A JPH09202787A JP H09202787 A JPH09202787 A JP H09202787A JP 9017765 A JP9017765 A JP 9017765A JP 1776597 A JP1776597 A JP 1776597A JP H09202787 A JPH09202787 A JP H09202787A
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carbon atoms
linear
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Andreas Stolle
アンドレアス・シユトーレ
Dieter Haebich
デイーター・ヘビヒ
Bernd Dr Riedl
ベルント・リートル
Martin Ruppelt
マルテイン・ルツペルト
Stephan Bartel
シユテフアン・バルテル
Walter Dr Guarnieri
ワルテル・グアルニーリ
Biruto Hanno
ハンノ・ビルト
Rainer Endermann
ライナー・エンデルマン
Hein-Peter Kroll
ハイン−ペーター・クロル
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 抗バクテリア剤として有用なヘテロ原子を含
有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノン類を
提供すること。 【解決手段】 純粋な立体異性体としてのまたは立体異
性体混合物としての、一般式（Ｉ）の化合物。 〔式中、Ａは式（II）の基または式（III）の基を：Ｒ1
はＮ3，ＯＲ8，Ｏ−ＳＯ2Ｒ9，ＮＲ10Ｒ11を；ＤはＯ，
Ｓ，ＮＲ5を；Ｅ，Ｇ，Ｌ，Ｍのうち少くとも一つはＮ
を，他のものはＣＲ4を；ＴはＯ，Ｓを；Ｒ2，Ｒ5は水
素，Ｃ2〜Ｃ8シクロアルキル等を；Ｒ3はＣ1〜Ｃ2アル
キル等を；Ｒ4は水素，ハロゲン，メチルを；Ｒ8は水
素，Ｃ8までのアシルまたはヒドロキシル保護基を；Ｒ9
はＣ1〜Ｃ4アルキル，Ｃ1〜Ｃ4アルキルで置換されてい
てもよいフェニルを；Ｒ10，Ｒ11はＣ3〜Ｃ6シクロアル
キル，水素，Ｃ1〜Ｃ8アルキル，フェニル等を；表す〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はヘテロ原子を含有するシクロペン
タノピリジル−オキサゾリジノン類、それらの製造方法
および薬剤としての、特に抗バクテリア薬剤としてのそ
れらの使用に関する。
【０００２】抗バクテリア活性を有する３−(窒素−置
換された)フェニル−５−ベータ−アミドメチルオキサ
ゾリジン−２−オン類はＥＰ ６０９ ９０５に開示され
ている。
【０００３】さらに、モノアミノキシダーゼ抑制活性を
有するオキサゾリジノン誘導体はＷＯ ９３ ０８ １７
９ ＡおよびＥＰ ６５７ ４４０に公告されておりそし
て付着受容器拮抗物質としての活性を有するオキサゾリ
ジノン誘導体はＥＰ ６４５ ３７６に公表されている。
【０００４】本発明は一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１３】
【０００６】［式中、Ａは式
【０００７】
【化１４】
【０００８】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭは
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4は水素、メチルまたはハロゲンを表し、
Ｒ2は水素、各々炭素数が３〜８のシクロアルキルもし
くはシクロアルキルカルボニル、または炭素数８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場合
によりヒドロキシル、ハロゲンにより、各々炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルチオによりまたは式−Ｎ
Ｒ6Ｒ7の基により置換されていてもよく、ここでＲ6お
よびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、シクロア
ルキル、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は各々炭素数が８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオアルキ
ルを示し、Ｄは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ5
の基を示し、ここでＲ5は上記のＲ2の意味を有し且つこ
れと同一もしくは相異なり、Ｔは酸素または硫黄原子を
示し、Ｒ1はアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ8、Ｏ
−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表し、ここでＲ
8は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ9は炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ10およびＲ11
は同一もしくは相異なりそして炭素数３〜６のシクロア
ルキル、水素、フェニルまたは各々炭素数が８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシま
たはアミノ保護基を示すか、或いはＲ10またはＲ11は式
−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)(ＯＲ
14)または−ＳＯ2−Ｒ15の基を示し、ここでＲ12および
Ｒ12′は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜
６のシクロアルキル、トリフルオロメチル、炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェニル、
ベンジルオキシまたは水素を示すか、或いは炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは
場合によりシアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
により置換されていてもよく、或いは各々炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシ
ルを示すか、或いは式−ＮＲ16Ｒ17の基を示し、ここで
Ｒ16およびＲ17は同一もしくは相異なりそして水素、フ
ェニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示すか、或いは群Ｓ、Ｎおよび／またはＯか
らの３個までのヘテロ原子を有する５−員の芳香族複素
環を示し、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なりそし
て水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Ｒ15は炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］のヘテロ原
子を含有するシクロペンタノピリジル−オキサゾリジノ
ン類、およびそれらの塩に関する。
【０００９】ヘテロ原子を含有するシクロペンタノピリ
ジル−オキサゾリジノン類の生理学的に許容可能な塩は
本発明に従う物質と鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸
との塩であることができる。特に好適な塩は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、
乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸または
安息香酸とのものである。
【００１０】挙げられる塩は一般的な塩基との塩、例え
ば、アルカリ金属塩（例えばナトリウムもしくはカリウ
ム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムもしく
はマグネシウム塩）或いはアンモニアまたは有機アミ
ン、例えばジエチルアミン、トリエチルアミン、エチル
ジイソプロピルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ジヒドロアビエチルアミ
ン、１−エフェナミンもしくはメチル−ピペリジン、か
ら誘導されるアンモニウム塩である。
【００１１】Ｃ1−Ｃ4-アルキルハライド、特にＣ1−Ｃ
4-アルキルアイオダイド、との反応生成物もさらに塩と
して機能することができる。
【００１２】複素環は一般的にはヘテロ原子として３個
までの酸素、硫黄および／または窒素原子を含有できる
５−〜６−員の飽和もしくは不飽和環を表す。下記のも
のが好適である：チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾ
リル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリ
ジニル、ピペリジニルまたはピペラジニル。
【００１３】上記の定義の概念でのヒドロキシル保護基
は一般的には下記の系からの保護基を表す：トリメチル
シリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−
ジメチルシリル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニ
ル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、４
−メトキシベンジル、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル、テトラヒドロピラニル、ホルミル、アセチル、
トリクロロアセチル、２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、メトキシエトキシメチル、[２−(トリメチル
シリル)エトキシ]メチル、ベンゾイル、４−メチルベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、４−フルオロベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイルまたは４−メトキシベンゾイ
ル。アセチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたは
テトラヒドロピラニルが好適である。
【００１４】本発明の概念でのアミノ保護基はペプチド
化学において使用される一般的なアミノ保護基である。
【００１５】これらには好適には下記のものが包含され
る：ベンジルオキシカルボニル、２,４−ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アリルオキシカル
ボニル、フタロイル、２,２,２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、ホ
ルミル、アセチル、２−クロロアセチル、２,２,２−ト
リフルオロアセチル、２,２,２−トリクロロアセチル、
ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾ
イル、４−ニトロベンゾイル、フタルイミド、イソバレ
ロイルまたはベンジルオキシメチレン、４−ニトロベン
ジル、２,４−ジニトロベンジル、４−ニトロフェニ
ル、４−メトキシフェニルまたはトリフェニルメチル。
【００１６】本発明に従う化合物は像および鏡像として
行動する（鏡像異性体）または像および鏡像として行動
しない（ジアステレオマー）立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明は鏡像異性体もしくはジアステレオ
マーまたはそれらの各々の混合物の両者に関する。ジア
ステレオマーと同様に、ラセミ形を既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる。
【００１７】一般式（Ｉ）の好適な化合物は、Ａが式
【００１８】
【化１５】
【００１９】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭが
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4が水素、弗素、塩素または臭素を示し、
Ｒ2が水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す
か、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、弗素、
塩素、臭素により、各々炭素数が４までのアルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオによりまた
は式−ＮＲ6Ｒ7の基により置換されていてもよく、ここ
でＲ6およびＲ7が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニルまたは炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が各々炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオアル
キルを示し、Ｄが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ
5の基を示し、ここでＲ5が上記のＲ2の意味を有し且つ
これと同一もしくは相異なり、Ｔが酸素または硫黄原子
を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ8、
Ｏ−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表し、ここで
Ｒ8が炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
またはベンジルを示し、Ｒ9が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはトリルを示
し、Ｒ10およびＲ11が同一もしくは相異なりそしてシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、水素、
フェニルまたは各々炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す
か、或いはＲ10またはＲ11が式−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−
Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)(ＯＲ14)または−ＳＯ2−Ｒ15
の基を示し、ここでＲ12およびＲ12′が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素を示すか、或
いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりシアノ、弗素、塩素、臭素ま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
或いは各々炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
チオアルキルまたはアシルを示すか、或いは式−ＮＲ16
Ｒ17の基を示し、ここでＲ16およびＲ17が同一もしくは
相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはイソ
キサゾリル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル
またはイミダゾリルを示し、Ｒ13およびＲ14が同一もし
くは相異なりそして水素または炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ15が炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを
示す、ものおよびそれらの塩である。
【００２０】一般式（Ｉ）の特に好適な化合物は、Ａが
式
【００２１】
【化１６】
【００２２】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭが
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4が水素または弗素を示し、Ｒ2が水素、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素により、各々炭素数が３
までのアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアル
キルチオによりまたは式−ＮＲ6Ｒ7の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ6およびＲ7が同一もしくは相異
なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が各々炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオ
アルキルを示し、Ｄが酸素または硫黄原子を示し、Ｔが
酸素原子を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは式
−ＯＲ8、Ｏ−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表
し、ここでＲ8が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアシルまたはベンジルを示し、Ｒ9がメチル、エチ
ル、フェニルまたはトリルを示し、Ｒ10およびＲ11が同
一もしくは相異なりそしてシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、水素、フェニルまたは各々炭素
数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルを示すか、或いはＲ10またはＲ
11が式−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)
(ＯＲ14)または−ＳＯ2−Ｒ15の基を示し、ここでＲ12
およびＲ12′が同一もしくは相異なりそして水素、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフル
オロメチルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素
を示すか、炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、それは場合によりシアノ、弗素、塩素、
臭素またはトリフルオロメチルにより置換されていても
よく、或いは各々炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のチオアルキルまたはアシルを示すか、或いは式−
ＮＲ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ16およびＲ17が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或い
はイソキサゾリル、フリル、オキサゾリルまたはイミダ
ゾリルを示し、Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり
そして水素、メチルまたはエチルを示し、Ｒ15がメチル
またはフェニルを示す、ものおよびそれらの塩である。
【００２３】一般式（Ｉ）の非常に特に好適な化合物
は、オキサゾリジノン基が窒素を含有する環と位置５ま
たは６で結合されているものである。
【００２４】［Ａ］一般式（II）または（III） Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （II） または Ａ−ＣＯ−Ｎ3 （III） ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を不活性溶
媒中で、適宜塩基の存在下に、臭化リチウム／(Ｃ4Ｈ9)
3Ｐ(Ｏ)および一般式（IV）
【００２５】
【化１７】
【００２６】［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表
す］のエポキシド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場
合、ヒドロキシル官能基を典型的なエステル加水分解に
よりまたは典型的なエステル交換により遊離させるか、
或いは［Ｂ］一般式（Ｖ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｘ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＸは典型的な保
護基を表す］の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存
在下で一般式（IV）のエポキシド類と反応させるか、或
いは［Ｃ］Ｒ1＝ＯＨの場合、一般式（III）の化合物を
最初にアルコール中で窒素の除去により一般式（Ｖａ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｙ （Ｖａ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＹは直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ1−Ｃ6-アルキル、好適にはｎ−ブチ
ルを表す］の化合物に転化し、そしてこれらを第二段階
で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に［Ａ］に記載さ
れた通りにして一般式（IV）のエポキシド類と反応させ
るか、或いは［Ｄ］一般式（Ｖ）の化合物を最初に不活
性溶媒中でそして塩基の存在下に臭化アリルとの反応に
より一般式（VI）
【００２７】
【化１８】
【００２８】［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有す
る］の化合物に転化し、次に四酸化オスミウム／Ｎ−メ
チルモルホリンＮ−オキシドを用いて一般式（VII）
【００２９】
【化１９】
【００３０】［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有す
る］の化合物を製造しそして最後の段階でアセトニトリ
ル中で塩基を用いて、好適には炭酸カリウムを用いて環
化を行うか、或いは［Ｅ］一般式（VIII）
【００３１】
【化２０】
【００３２】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を酸および炭酸ジエチルと直接反応させるか、または
一般式（VIII）の化合物と酸との反応により一般式（I
X）
【００３３】
【化２１】
【００３４】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を最初に製造し、そしてこれらを次に助剤および／ま
たは酸の存在下に不活性溶媒中で環化するか、或いは
［Ｆ］最初に複素環式アミン類（Ａ−ＮＨ2）を一般式
（IV）の化合物と反応させて一般式（IX）の化合物を与
えそしてこれを次にカルボニルジイミダゾール／塩化メ
チレン、(Ｅｔ2Ｏ)2ＣＯまたはホスゲン、ジホスゲンも
しくはトリホスゲンと［Ｅ］に記載されている通りにし
て環化するか、或いは［Ｇ］最初に一般式（Ｉａ）
【００３５】
【化２２】
【００３６】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を、不活性溶媒中でそして塩基の存在下に、塩化(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル−またはフェニルスルホニルとの反応
により対応する一般式（Ｉｂ）
【００３７】
【化２３】
【００３８】［式中、ＡおよびＲ9は上記の意味を有す
る］の化合物に転化し、次に不活性溶媒中でナトリウム
アジドを使用して一般式（Ｉｃ）
【００３９】
【化２４】
【００４０】［式中、Ａは上記の意味を有する］のアジ
ド類を製造し、これらを別の段階で不活性溶媒中の(Ｃ1
−Ｃ4−Ｏ)3−ＰまたはＰＰｈ3および酸との反応により
一般式（Ｉｄ）
【００４１】
【化２５】
【００４２】［式中、Ａは上記の意味を有する］のアミ
ン類に転化し、そして不活性溶媒中で無水酢酸または一
般式（Ｘ） Ｒ18−ＣＯ−Ｒ12 （Ｘ） ［式中、Ｒ12は上記の意味を有し、そしてＲ18はハロゲ
ンまたは基−ＯＣＯＲ12を表す］の他のアシル化剤との
反応により一般式（Ｉｅ）
【００４３】
【化２６】
【００４４】［式中、ＡおよびＲ12は上記の意味を有す
る］の化合物を製造し、そしてＲ1＝ＮＲ10−ＣＳ
Ｒ12′の場合、一般式（Ｉｄ）の化合物をジチオカルボ
ン酸エチル類およびトリエチルアミンと反応させ、そし
てＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ16Ｒ17の場合、チオイソシ
アナート類と反応させ、化合物を場合によりそれらの塩
に転化し、そして適宜、立体異性体をそれ自体は既知の
方法で分離することを特徴とする、本発明に従う一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法も見いだされた。
【００４５】本発明に従う方法の変法は以下の反応式に
より例えば説明することができる。
【００４６】
【化２７】
【００４７】
【化２８】
【００４８】
【化２９】
【００４９】
【化３０】
【００５０】
【化３１】
【００５１】適当な溶媒は、個々の工程段階によるが、
反応条件下で変化しない一般的な溶媒である。これらに
は好適にはアルコール類、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールもしくはイソプロパノール、またはエ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、１,
２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、グリコー
ルジメチルエーテルもしくはｔｅｒｔ−ブチルメチルエ
ーテル、またはケトン類、例えばアセトンもしくはブタ
ノン、またはアミド類、例えばジメチルホルムアミドも
しくはヘキサメチル−ホスホルアミド、または炭化水素
類、例えばヘキサン、ベンゼン、ジクロロベンゼン、キ
シレンもしくはトルエン、またはジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、酢酸エチル、またはハロゲノ炭化
水素類、例えば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四
塩化炭素、またはピリジン、ピコリンもしくはＮ−メチ
ルピペリジンが包含される。上記の溶媒の混合物を使用
することもできる。
【００５２】適当な塩基は、個々の工程段階によるが、
一般的な無機または有機塩基である。これらには好適に
はアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもし
くはカリウム、またはアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸
ナトリウムもしくはカリウム、またはアルカリ金属アル
コキシド類、例えばナトリウムもしくはカリウムメトキ
シド、またはナトリウムもしくはカリウムエトキシド、
または有機アミン類、例えばエチルジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ピコリン、ピリジン類もしくは
Ｎ−メチルピペリジン、またはアミド類、例えばナトリ
ウムアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド、ま
たはリチウムＮ−シリルアルキルアミド類、例えば、リ
チウムＮ−(ビス)トリフェニルシリルアミドまたはリチ
ウムアルキル類、例えばｎ−ブチルリチウムが包含され
る。
【００５３】塩基は、１モルの一般式（II）、（II
I）、（IV）および（Ｖａ）の化合物に関して、１モル
〜１０モル、好適には１モル〜３モルの量で使用され
る。
【００５４】全ての反応は一般的には常圧、高められた
または減じられた圧力（例えば０.５〜５バール）で実
施される。一般的には、反応は常圧で実施される。
【００５５】方法［Ａ］は好適にはキシレンまたはジク
ロロベンゼン中で、適宜トリエチルアミンの存在下で、
還流下で実施される。
【００５６】塩基で触媒作用を受けるエステル交換は上
記のアルコール類の１種、好適にはメタノールを使用し
て、−１０℃〜＋４０℃の温度範囲で、好適には室温
で、実施される。
【００５７】適当な塩基は一般的には炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ヒドラジン水和物、炭酸カ
リウムまたは炭酸セシウムである。炭酸セシウムが好適
である。
【００５８】方法［Ｂ］は上記のエーテル類の１種中
で、リチウムアルキル化合物またはリチウムＮ−シリル
アミド類、例えば、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイ
ソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシリル
アミドを使用して、好適にはテトラヒドロフランおよび
リチウムビス−トリメチルシリルアミドまたはｎ−ブチ
ルリチウム中で、−１００℃〜＋２０℃の、好適には−
７５℃〜−４０℃の温度範囲で実施される。
【００５９】方法［Ｃ］に関しては、その後の環化がテ
トラヒドロフランである場合には上記のアルコール類が
第１段階用に適する。
【００６０】環化に適する塩基は好適には上記のリチウ
ムＮ−シリルアルキル化合物またはｎ−ブチルリチウム
である。ｎ−ブチルリチウムが特に好適である。
【００６１】第１反応段階は適当なアルコールの沸点に
おいて実施されそして環化は−７０℃〜室温の温度範囲
で実施される。
【００６２】方法［Ｄ］の第１段階に適する塩基は一般
的にはリチウムアルキル類、リチウムＮ−アルキル類ま
たはアルカリ金属水素化物、例えば、ブチルリチウムま
たは水素化ナトリウム、である。水素化ナトリウムが好
適である。
【００６３】塩基は一般的には、１モルの一般式（VI）
の化合物に関して、１モル〜５モル、好適には１モル〜
１.５モルの量で使用される。
【００６４】環化は上記の溶媒および助剤の１種中で行
われ、炭酸カリウムおよびアセトニトリルが好適であ
る。
【００６５】塩基は、１モルの一般式（II）、（II
I）、（IV）および（Ｖａ）の化合物に関して、１モル
〜１０モル、好適には１モル〜３モルの量で使用され
る。
【００６６】全ての反応は一般的には常圧、高められた
または減じられた圧力（例えば０.５〜５バール）で実
施される。一般的には、反応は常圧で実施される。
【００６７】反応段階は一般的には−７８℃〜１００℃
の、好適には−２０℃〜５０℃の温度範囲で実施され
る。
【００６８】環化［Ｅ］は助剤の存在下でおよび／また
は酸の存在下で実施される。
【００６９】適当な酸は一般的には無機酸、例えば、塩
酸もしくは硫酸、または炭素数１−６の適宜弗素、塩素
および／もしくは臭素により置換されていてもよい有機
カルボン酸、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロ
ロ酢酸もしくはプロピオン酸、またはＣ1−Ｃ4-アルキ
ル基もしくはアリール基を有するスルホン酸、例えばメ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸もしくはトルエンスルホン酸である。塩酸が特に好適
である。
【００７０】酸は１モルの一般式（VIII）の化合物に関
して１モル〜１０モル、好適には１モル〜２モルの量で
使用される。
【００７１】適当な助剤は一般的な試薬、例えばホスゲ
ン、カルボニルジイミダゾールまたは炭酸ジエチルもし
くはクロロ蟻酸トリクロロメチルである。カルボニルジ
イミダゾール、炭酸ジエチルおよびクロロ蟻酸トリクロ
ロメチルが好適である。
【００７２】適当な溶媒は上記のハロゲノ炭化水素類で
ある。塩化メチレンが好適である。
【００７３】環化は一般的には−２０℃〜１００℃の温
度範囲で、好適には−２０℃〜室温において実施され
る。
【００７４】方法［Ｆ］は［Ｅ］で挙げられた条件と同
様にして実施される。
【００７５】アシル化［Ｇ］は一般的には上記のエーテ
ル類またはハロゲノ炭化水素類の１種中で、好適にはテ
トラヒドロフランまたは塩化メチレン中で、−３０℃〜
５０℃の、好適には−１０℃〜室温の、温度範囲で実施
される。
【００７６】還元は一般的には水素化物を使用して不活
性溶媒中でまたはボラン類、ジボラン類もしくはそれら
の複合化合物を使用して実施される。
【００７７】還元は一般的には水素により水中でまたは
不活性有機溶媒、例えばアルコール類、エーテル類もし
くはハロゲノ炭化水素類、またはそれらの混合物の中
で、触媒、例えばラネーニッケル、パラジウム、獣炭上
のパラジウムもしくは白金を用いて、或いは水素化物ま
たはボラン類を使用して不活性溶媒中で、適宜触媒の存
在下で、実施することができる。
【００７８】好適には、還元は水素化物、例えば複合ホ
ウ水素化物または水素化アルミニウム類、およびボラン
類を使用して実施される。ホウ水素化ナトリウム、ホウ
水素化リチウム、シアノホウ水素化ナトリウム、水素化
アルミニウムリチウム、水素化ビス−(２−メトキシエ
トキシ)−アルミニウムナトリウムまたはボラン−テト
ラヒドロフランがここでは特に好適に使用される。
【００７９】アジドの還元すなわち水素化［Ｇ］は(Ｃ
Ｈ3Ｏ)3Ｐおよび塩酸を使用して実施される。
【００８０】還元は一般的には−５０℃〜溶媒の各々の
沸点、好適には−２０℃〜＋９０℃の温度範囲で実施さ
れる。
【００８１】この概念で適する溶媒は反応条件下で変化
しない全ての不活性有機溶媒である。これらには好適に
はアルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノールもしくはイソプロパノール、またはエーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールジメチルエーテルもしくはジエチ
レングリコールジメチルエーテル、またはアミド類、例
えばヘキサメチルホスホルアミドもしくはジメチルホル
ムアミド、または酢酸が包含される。上記の溶媒の混合
物を使用することもできる。
【００８２】ヒドロキシル保護基は一般的には普遍的な
方法に従い、例えば上記の不活性溶媒中での触媒の存在
下における水素気体を使用するベンジルエーテル類の水
素化分解により除去される。
【００８３】アミノ保護基も一般的には普遍的な方法に
より除去され、特にＢｏｃは好適には塩酸を使用してジ
オキサン中で、Ｆｍｏｃはピペリジンを使用してそして
ＺはＨＢｒ／ＨＯＡｃを使用してまたは水素化分解によ
り除去される。
【００８４】好適な誘導化はレドックス反応、還元的ア
ミノ化、エステル交換およびＮ−ブロモスクシンイミド
（ＮＢＳ）またはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）
を使用するメチル基のハロゲン化であり、それらは以下
で例として説明される。
【００８５】アルキル化用に適する溶媒は反応条件下で
変化しない一般的な有機溶媒である。これらには好適に
はエーテル類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテル、ま
たは炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン、キシレ
ン、ヘキサン、シクロヘキサンもしくは石油画分、また
はハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリク
ロロメタン、テトラクロロメタン、ジクロロエチレン、
トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼン、または酢
酸エチル、またはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはニトロメタンが包含される。上記の
溶媒の混合物を使用することもできる。ジクロロメタ
ン、ジメチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミド
が好適である。
【００８６】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃におい
て、常圧で除去される。
【００８７】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は不活性溶媒中で塩基および脱水剤の存在下で実施され
る。
【００８８】この概念で適する溶媒は反応条件下で変化
しない不活性有機溶媒である。これらにはハロゲノ炭化
水素類、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、テ
トラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロ
ロエタン、テトラクロロエタン、１,２−ジクロロエチ
レンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素類、例えば
ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキ
サンもしくは石油画分、ニトロメタン、ジメチルホルム
アミド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランが包
含される。溶媒の混合物を使用することもできる。ジク
ロロメタンおよびテトラヒドロフランが特に好適であ
る。
【００８９】アミド化およびスルホアミド化用に適する
塩基は一般的な塩基性化合物である。これらには好適に
はアルカリ金属およびアルカリ土類金属水酸化物、例え
ば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは水酸化バリウム、アルカリ金属水素化物、例え
ば水素化ナトリウム、アルカリ金属もしくはアルカリ土
類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
またはアルカリ金属アルコキシド類、例えば、ナトリウ
ムメトキシドもしくはエトキシド、カリウムメトキシド
もしくはエトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ
ド、或いは有機アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメ
チルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、
ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジ
ンが包含される。
【００９０】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は０℃〜１５０℃、好適には２５℃〜４０℃の温度範囲
で実施される。
【００９１】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は常圧で実施される。しかしながら、この工程を減じら
れた圧力および高められた圧力（例えば０.５〜５バー
ルの範囲内）で実施することもできる。
【００９２】アミド化およびスルホアミド化を実施する
時には、塩基は一般的には１モルの各々のカルボン酸に
関して１〜３モル、好適には１〜１.５モルの量で使用
される。
【００９３】適当な脱水試薬はカルボジイミド類、例え
ば、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシル
カルボジイミドもしくはＮ−(３−ジメチルアミノプロ
ピル)−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩またはカル
ボニル化合物、例えばカルボニルジイミダゾールまたは
１,２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５
−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−スルホネー
トまたは無水プロパンホスホン酸またはクロロ蟻酸イソ
ブチルまたはヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオ
キシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムまたはア
ミドリン酸ジフェニルまたは塩化メタンスルホニルであ
り、適宜例えばトリエチルアミンまたはＮ−エチルモル
ホリンまたはＮ−メチルピペリジンまたは４−ジメチル
アミノピリジンの如き塩基の存在下であってもよい。
【００９４】加水分解に適する塩基は一般的な無機塩基
である。これらには好適にはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリ
ウムまたは炭酸水素ナトリウムが包含される。水酸化ナ
トリウムまたは水酸化カリウムが特に好適に使用され
る。
【００９５】加水分解に適する溶媒は水または加水分解
用に一般的な有機溶媒である。これらには好適にはアル
コール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールもしくはブタノール、またはエー
テル類、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルスル
ホキシドが包含される。アルコール類、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノール
が特に好適に使用される。上記の溶媒の混合物を使用す
ることもできる。
【００９６】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。
【００９７】一般的には、加水分解は常圧で実施され
る。しかしながら、減じられた圧力または高められた圧
力（例えば０.５〜５バール）で行うこともできる。
【００９８】加水分解を実施する時には、塩基は一般的
には１モルのエステルに関して１〜３モル、好適には１
〜１.５モルの量で使用される。モル量の反応物が特に
好適に使用される。
【００９９】エステル化は一般的には適当なアルコール
類を使用して酸、好適には硫酸、の存在下で、０℃〜１
５０℃の、好適には５０℃〜１００℃の温度範囲で、そ
して常圧で実施される。
【０１００】一般式（IV）および（Ｘ）の化合物は既知
であるかまたは一般的な方法により製造することができ
る。
【０１０１】一般式（IX）の化合物は主として新規であ
りそして例えば上記の如くして製造することができる。
【０１０２】一般式（II）の化合物はある場合には既知
であるかまたは新規でありそして、例えば、適当なアミ
ン類を上記の溶媒の１種、好適にはキシレン、中で還流
温度で反応させることにより製造することができる。
【０１０３】一般式（III）の化合物はある場合には既
知であるかまたは新規でありそして、例えば、適当なカ
ルボン酸から出発し、クロロ蟻酸イソブチル／アセト
ン、ナトリウムアジド／水またはジフェニルホスホリル
アジド／テトラヒドロフランとまたはキシレンもしくは
塩化メチレンと、上記の塩基の１種、好適にはトリエチ
ルアミンの存在下で、−１０℃〜室温において反応させ
ることにより製造することができる。
【０１０４】一般式（Ｖ）および（Ｖａ）の化合物はあ
る場合には既知であるかまたは新規でありそしてその時
には対応するカルボニルアジド類からの窒素の除去およ
び適当なアルコール類との反応によりまたは上記の溶媒
の１種、好適にはテトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン中での−１０℃〜２００℃の、好適には０℃〜１５０
℃の温度範囲での対応するアミド類とクロロ蟻酸エステ
ル類、好適にはクロロ蟻酸ベンジルとの反応により製造
することができる。
【０１０５】一般式（VI）および（VII）の化合物は上
記の方法により製造することができる。
【０１０６】一般式（Ｉａ）の化合物は新規でありそし
て、例えば、［Ａ］、［Ｂ］、［Ｃ］、［Ｄ］、［Ｅ］
または［Ｆ］に記載されている通りにして製造すること
ができる。
【０１０７】一般式（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）およ
び（Ｉｅ）の化合物は新規でありそして上記の通りにし
て製造することができる。
【０１０８】一般式（VIII）の化合物は主として既知で
あるかまたは新規でありそして、例えば、遊離アミン類
（Ｉａ）から出発し、メタノール中でそして酢酸ナトリ
ウム／シアノホウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化ナ
トリウムおよびメタノールの存在下で−２０℃〜＋４０
℃の、好適には−１０℃〜２０℃の温度範囲で且つ常圧
でグリセルアルデヒドのアセトニド(acetonide)と反応
させることにより製造することができる。
【０１０９】最少抑制濃度（ＭＩＣ）はイソ−センシテ
スト(Iso-Sensitest)寒天（オキソイド(Oxoid)）上での
連続的希釈法により測定された。各々の試験物質に関し
て、低下する濃度の活性化合物を含有する多数の寒天板
を製造した。寒天板にマルチポイント・イノキュレータ
ー（デンレイ(Denley)）を用いて接種した。接種のため
には、各々の接種点が約１０4個のコロニー−形成粒子
を含有するように予め希釈された病原性有機体の一夜培
養物を使用した。接種した寒天板を３７℃で培養し、そ
して約２０時間後に微生物生育を読み取った。ＭＩＣ
（μｇ／ｍｌ）は肉眼で生育を検出できなかった最低活
性濃度を示す。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】急速に生育するマイコバクテリアのために
は、ＭＩＣ測定をスウェソン(Sweson)により記載された
ブロス微量希釈法に従い行った[J.M. Swnson, C. Thorn
berry, U.A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria.
Testing of susceptibilityto 34 antimicrobial agent
s by broth microdilution. Antimicrobial Agentsand
Chemotherapy Vol. 22, 186-192 (1982) 参照］。これ
との差は０.１容量％のツィーン(Tween)８０で処理した
脳−心臓抽出物培地であった。
【０１１２】使用したマイコバクテリア菌株はＤＳＭ
（German Collection of Microorganism, Braunschwei
g)から入手した。それらを３７℃において湿った室内で
培養した。
【０１１３】調合物を含まない対照が生育の結果として
曇った時である２−４日後にＭＩＣを読み取った。ＭＩ
Ｃは肉眼で見える生育を完全に抑制する最低調合物濃度
であると定義される。
【０１１４】
【表２】
【０１１５】本発明に従う一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、
（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）および（Ｉｅ）の化合物
は、低い毒性と組み合わされた、特にグラム−陽性バク
テリア、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、
嫌気性微生物および急速に生育するマイコバクテリアに
対する広い抗バクテリアスペクトルを有する。これらの
性質により、それらをヒトおよび動物薬品において化学
療法活性化合物として使用することができる。
【０１１６】本発明に従う化合物はバクテリアおよびバ
クテリア様微生物、例えばマイコプラズマに対して特に
有効である。それらは従ってそのような病原性有機体に
より引き起こされる局部的および全身的感染症の予防お
よび化学療法のためのヒトおよび動物薬品において特に
非常に適する。
【０１１７】本発明は、無毒の不活性な製薬学的に適す
る賦形剤の他に、１種もしくはそれ以上の本発明に従う
化合物を含有するかまたは１種もしくはそれ以上の本発
明に従う活性化合物からなる製薬学的調合物、およびこ
れらの調合物の製造方法を含む。
【０１１８】１種もしくは複数の活性化合物は場合によ
り１種もしくはそれ以上の上記の賦形剤中でマイクロカ
プセル化された形態で存在することもできる。
【０１１９】治療的に活性な化合物は製薬学的調合物中
に合計混合物の約０.１〜９９.５、好適には約０.５〜
９５重量％の濃度で存在すべきである。
【０１２０】本発明に従う化合物とは別に、上記の製薬
学的調合物は他の製薬学的に活性な化合物を含有するこ
ともできる。
【０１２１】一般的には、ヒトおよび動物薬品の両者に
おいて、所望する結果を得るためには本発明に従う１種
もしくは複数の活性化合物を２４時間毎に約０.５〜約
５００、好適には５〜１００、ｍｇ／ｋｇの体重の合計
量で、適宜５、６回の個々の薬用量の形態で、投与する
ことが有利であることが判明した。個々の薬用量は本発
明に従う１種もしくは複数の活性化合物を好適には約１
〜約８０、特に３〜３０ｍｇ／ｋｇの体重の量で含有す
る。
【０１２２】活性スペクトルを広げる目的のためおよび
活性増加を得るために、本発明に従う化合物を他の抗生
物質と組み合わせることもできる。
【０１２３】使用される溶離剤混合物 Ｉ ジクロロメタン：メタノール
【０１２４】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ２−メチル−６−ニトロオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジ
ン−２(３Ｈ)−オン
【０１２５】
【化３２】
【０１２６】８００ｍｌのＤＭＦ中の２５ｇ（１３８ミ
リモル）の６−ニトロオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン
−２(３Ｈ)−オン（Helv. Chim. Acta 1976, 59, 159
3）および３１ｍｌ（２０７ミリモル）のジアザビシク
ロウンデセン（ＤＢＵ）を５０℃で１時間撹拌する。８
６.７ｍｌ（１.３８ミリモル）のヨードメタンを次に滴
下しそして反応混合物を１００℃で１６時間撹拌する。
処理のために、ＤＭＦを真空中でストリッピングし、残
渣をジクロロメタンで処理し、不溶性生成物を吸引濾過
しそして乾燥する。
【０１２７】収量：２１.４ｇ（理論値の７９％）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝９.
０（ｄ,１Ｈ）；８.５４（ｄ,１Ｈ）；３.４０（ｓ,３
Ｈ）。
【０１２８】実施例II ６−アミノ−３−メチルオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジ
ン−２(３Ｈ)−オン
【０１２９】
【化３３】
【０１３０】１００ｍｌのメタノール中の１.５６ｇ
（８ミリモル）の実施例Ｉからの化合物および４５０ｍ
ｇのＰｄ−Ｃ（１０％）を水素（１気圧）下で６時間撹
拌する。触媒を濾別し、溶媒をストリッピングしそして
残渣を乾燥する。
【０１３１】収量：１.２ｇ（理論値の９１％）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝７.
５０（ｄ,１Ｈ）；６.９８（ｄ,１Ｈ）；５.２０（ｂ
ｓ,１Ｈ）；３.３（ｓ,３Ｈ）。
【０１３２】実施例III ６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルオキ
サゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン
【０１３３】
【化３４】
【０１３４】３００ｍｌのＴＨＦ中の７.１ｇ（４２.９
ミリモル）の実施例IIからの化合物および４０ｍｌの飽
和ＮａＨＣＯ3溶液を０℃において６.７ｍｌ（４７.１
９ミリモル）のクロロ蟻酸ベンジルで滴々処理する。１
時間後に、１リットルの水を加え、沈澱を吸引濾別し、
水および石油エーテルで洗浄しそして乾燥する。
【０１３５】収量：１２.４ｇ（理論値の９６％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.６６1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝９.
９５（ｂｓ,１Ｈ）；８.１０（ｄ,１Ｈ）；７.８０
（ｄ,１Ｈ）；７.３０−７.５０（ｍ,５Ｈ）；５.１８
（ｓ,２Ｈ）；３.２８（ｓ,３Ｈ）。
【０１３６】実施例IV ６−(Ｎ−アリル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)−３−メチルオキサゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２
(３Ｈ)−オン
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】０.７ｇ（２９ミリモル）の水素化ナトリ
ウム（パラフィン中８０％）を８ｇ（２６.７ミリモ
ル）の実施例IIIからの化合物の３００ｍｌのＤＭＦ中
溶液に加えそして反応混合物を室温で１時間撹拌する。
それを次に２.５ｍｌ（２９ミリモル）の臭化アリルで
処理しそして室温でさらに２時間撹拌する。混合物を８
００ｍｌの水に加え、そして水相をジエチルエーテルで
抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中で
ストリッピングする。粗製生成物をｔｅｒｔ−ブチルエ
チルエーテルから再結晶化させる。
【０１３９】収量：７.４２ｇ（理論値の８２％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.３０1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
１０（ｄ,１Ｈ）；７.８０（ｄ,１Ｈ）；７.２０−７.
４５（ｍ,５Ｈ）；５.７０−５.９５（ｍ,１Ｈ）；５.
００−５.２０（ｍ,４Ｈ）；４.２８（ｄ,２Ｈ）；３.
３０（ｓ,３Ｈ）。
【０１４０】実施例Ｖ ６−(Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−(２,３−ジ
ヒドロキシプロピ−１−イル)アミノ)−３−メチルオキ
サゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン
【０１４１】
【化３６】
【０１４２】７.２７ｇ（２１.４ミリモル）の実施例IV
からの化合物および１４.９ｇ（１２８.２ミリモル）の
Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシドの４００ｍｌのアセ
トンおよび１００ｍｌの水中溶液を２３.６ｍｌの四酸
化オスミウムの（水中２.５％）溶液で処理し、そして
反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶液を０℃に冷
却し、２４０ｍｌのＮａＨＳＯ3溶液（３９％強度）で
処理しそして室温でさらに２時間撹拌する。反応混合物
を水および飽和ＮａＣｌ溶液（１：１）で処理し、水相
を酢酸エチルで抽出しそして一緒にした有機相を乾燥す
る（Ｎａ2ＳＯ4）。真空中で溶媒をストリッピングした
後に、標記化合物が黄色の固体状で得られる。
【０１４３】収量：８.１ｇ（定量） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.３２1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
１４（ｄ,１Ｈ）；７.８０（ｄ,１Ｈ）；７.１０−７.
４５（ｍ,５Ｈ）；５.１０（ｂｓ,２Ｈ）；４.９０
（ｄ,１Ｈ）；４.５４（ｔ,１Ｈ）；３.４０−３.８０
（ｍ,３Ｈ）；３.２８（ｓ,３Ｈ）。
【０１４４】実施例VI ６−アセチルアミノ−２−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]
ピリジン
【０１４５】
【化３７】
【０１４６】４.３ｍｌの無水酢酸中の２.８５ｇ（２
０.２ミリモル）の２,６−ジアミノチアゾロ[５,４−
ｂ]ピリジン（J. Org. Chem 1973, 38, 4383）を還流下
で２時間にわたり加熱する。反応混合物を濃縮し、そし
て残渣を１Ｍ ＮａＯＨ溶液を使用してアルカリ性とす
る。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）、そして溶媒を真空中でストリッピングする。
【０１４７】収量：２.７１ｇ（理論値の６５％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.５３実施例VII ６−アミノ−２−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピリジン
【０１４８】
【化３８】
【０１４９】１７.３ｍｌの濃塩酸中の１.３３ｇ（５.
９６ミリモル）の実施例VIからの化合物を還流下で１時
間加熱する。処理するために、反応混合物を真空中で濃
縮し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝９にしそして
酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ4）そして溶媒を真空中でストリッピングする。
【０１５０】収量：０.８ｇ（理論値の８１％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.５８実施例VIII ６−イソシアナト−２−メチルチアゾロ[５,４−ｂ]ピ
リジン塩酸塩
【０１５１】
【化３９】
【０１５２】１０ｍｌのジクロロエタン中の１.０１ｇ
（６.１ミリモル）の実施例VIIからの化合物および８１
０μｌ（６.７１ミリモル）のクロロ蟻酸トリクロロメ
チルを還流下で１６時間加熱する。混合物を室温に放冷
し、生じた沈澱を吸引濾別し、ジクロロメタンで洗浄し
そして高真空中で乾燥する。
【０１５３】収量：１.０７ｇ（理論値の７７％）製造実施例 実施例１ ５−ヒドロキシメチル−３−(３−メチルオキサゾロ
[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)オキ
サゾリジン−２−オン
【０１５４】
【化４０】
【０１５５】５００ｍｌのアセトニトリル中の７.７５
ｇ（２０.８ミリモル）の実施例Ｖからの化合物および
５.８ｇ（４２ミリモル）の炭酸カリウムを還流下で１
５時間加熱する。処理するために、反応混合物を水中に
注ぎ、水相に塩化ナトリウムを飽和しそして酢酸エチル
で抽出する。一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、溶媒を真空中でストリッピングしそして残渣を
ジエチルエーテルを用いて結晶化させる。
【０１５６】収量：３.１４ｇ（理論値の５７％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.８３ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋ＮＨ4 +）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
２０（ｄ,１Ｈ）；８.０２（ｄ,１Ｈ）；５.２２（ｔ,
１Ｈ,ＯＨ）；４.７５（ｍ,１Ｈ）；４.１０（ｔ,１
Ｈ）；３.８５（ｄｄ,１Ｈ）；３.４９−３.７６（ｍ,
２Ｈ）；３.３０（ｓ,３Ｈ）。
【０１５７】実施例２ (５Ｒ)−５−ブトキシメチル−３−(２−メチルチアゾ
ロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)オキサゾリジン−２
−オン
【０１５８】
【化４１】
【０１５９】２９.０ｍｇ（０.３３ミリモル）の臭化リ
チウムおよび７２.０ｍｇ（０.３３ミリモル）の酸化ト
リブチルホスフィンの１０ｍｌのキシレン中懸濁液を水
分離器上で還流下で１時間加熱する。７７６μｌ（５.
６ミリモル）のトリエチルアミンおよび７８２μｌ
（５.６ミリモル）の酪酸グリシジルを次に沸騰加熱点
で加え、次に１.２７ｇ（５.６ミリモル）の実施例VII
からの化合物を加え、そして混合物を還流下でさらに３
時間撹拌する。それを室温に放冷し、溶媒を真空中でス
トリッピングしそして残渣をクロマトグラフィー（シリ
カゲル、溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ３０：
１）により精製する。
【０１６０】収量：４６４ｍｇ（理論値の２５％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.９ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
３３（ｄ,１Ｈ）；８.２２（ｄ,１Ｈ）；４.９８（ｍ,
１Ｈ）；４.３５（ｍ,３Ｈ）；４.１２（ｄｄ,１Ｈ）；
２.８０（ｓ,３Ｈ）；２.２８（ｔ,２Ｈ）；１.５０
（セクステット,２Ｈ）；０.８０（ｔ,３Ｈ）。
【０１６１】実施例３ (５Ｒ)−５−ヒドロキシメチル−３−(２−メチルチア
ゾロ[５,４−ｂ]ピリジン−２−イル)オキサゾリジン−
２−オン
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】３０ｍｌのメタノール中の４２４ｍｇ
（１.２６ミリモル）の実施例２からの化合物を３５ｍ
ｇ（０.２ミリモル）の炭酸セシウムで処理しそして室
温で３時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで処理
し、飽和ＮＨ4Ｃｌおよび水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ4）そして溶媒を真空中でストリッピングする。
【０１６４】収量：２４５ｍｇ（理論値の７３％） Ｒf（Ｉ,３０：１）＝０.４３ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）+ 1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
３３（ｄ,１Ｈ）；８.２５（ｄ,１Ｈ）；５.２３（ｔ,
１Ｈ）；４.７５（ｍ,１Ｈ）；４.２５（ｔ,１Ｈ）；
４.０５（ｄｄ,１Ｈ）；３.６５（ｍ,２Ｈ）；２.８０
（ｓ,３Ｈ）。
【０１６５】実施例４ ５−メタンスルホニルオキシ−３−(３−メチルチアゾ
ロ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)オ
キサゾリジン−２−オン
【０１６６】
【化４３】
【０１６７】３.０ｇ（１１３ミリモル）の実施例１か
らの化合物および２.７ｍｌ（１９.２ミリモル）のトリ
エチルアミンの１２０ｍｌのＴＨＦ中混合物を０℃にお
いて１.４ｍｌ（１８.１ミリモル）の塩化メタンスルホ
ニルで処理しそして０℃で１時間撹拌する。反応混合物
を１.２リットルの氷水に加え、生じた沈澱を濾別し、
水および石油エーテルで洗浄しそして高真空中でＰ2Ｏ5
上で乾燥する。
【０１６８】収量：３.１ｇ（理論値の８０％） Ｒf（Ｉ,１０：１）＝０.５８1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
２２（ｄ,１Ｈ）；８.０２（ｄ,１Ｈ）；５.０５（ｍ,
１Ｈ）；４.４５−４.６０（ｍ,２Ｈ）；４.２３（ｔ,
１Ｈ）；３.７０（ｄｄ,１Ｈ）；３.３０（ｓ,３Ｈ）；
３.３２（ｓ,３Ｈ）。
【０１６９】表１に示された化合物は化合物４の工程と
同様にして製造される。
【０１７０】
【表３】
【０１７１】実施例６ ５−アジドメチル−３−(３−メチルオキサゾロ[４,５
−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)オキサゾリ
ジン−２−オン
【０１７２】
【化４４】
【０１７３】２.９５ｇ（８.６ミリモル）の実施例４か
らの化合物および０.６２ｇ（９.５ミリモル）のナトリ
ウムアジドの１５０ｍｌのＤＭＦ中溶液を９０℃で３時
間撹拌する。混合物を室温に放冷し、ＤＭＦを真空中で
ストリッピングし、残渣を水および酢酸エチルで処理し
そして有機相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機
相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）そして溶媒を真空中でストリ
ッピングする。
【０１７４】収量：２.２ｇ（理論値の８８％） Ｒf（Ｉ,２０：１）＝０.５５1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
２５（ｄ,１Ｈ）；８.０５（ｄ,１Ｈ）；４.９２（ｍ,
１Ｈ）；４.１５（ｔ,１Ｈ）；３.３２（ｄｄ,１Ｈ）；
３.１５−３.３０（ｍ,２Ｈ）；３.３０（ｓ,３Ｈ）。
【０１７５】表２に示された化合物は実施例６の工程と
同様にして製造される。
【０１７６】
【表４】
【０１７７】実施例８ ５−アミノメチル−３−(３−メチルオキサゾロ[４,５
−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)オキサゾリ
ジン−２−オン
【０１７８】
【化４５】
【０１７９】２.１５ｇ（７.４ミリモル）の実施例６か
らの化合物および２００ｍｌのＰｄ−Ｃ（１０％）を水
素（１気圧）下で５０ｍｌのＴＨＦおよび５０ｍｌのメ
タノール中で１時間撹拌する。反応が終了した後に、触
媒を濾別し、溶媒をストリッピングしそして残渣を高真
空中で乾燥する。
【０１８０】収量：１.９６ｇ（定量） Ｒf（Ｉ,５：１）＝０.１７ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋ＮＨ4 +）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
２１（ｄ,１Ｈ）；８.０６（ｄ,１Ｈ）；４.６３（ｍ,
１Ｈ）；４.０９（ｔ,１Ｈ）；３.９０（ｄｄ,１Ｈ）；
３.３２（ｓ,３Ｈ）；３.３０−３.４５（ｂｓ,２
Ｈ）。
【０１８１】実施例９ (５Ｓ)−５−アミノメチル−３−(２−メチルチアゾロ
[４,５−ｂ]ピリジン−２−オン塩酸塩
【０１８２】
【化４６】
【０１８３】２１０ｍｇ（０.７２ミリモル）の実施例
７からの化合物の５ｍｌのジメトキシエタン（ＤＭＥ）
中溶液を５０℃で０.１ｍｌ（０.８４ミリモル）の亜燐
酸トリメチルで滴々処理しそして５０℃でさらに３時間
撹拌する。０.１ｍｌ（０.８４ミリモル）の亜燐酸トリ
メチルを再び加え、反応混合物をさらに０.５時間撹拌
し、０.４ｍｌ（２.５ミリモル）の６Ｎ ＨＣｌで処理
しそして６０℃でさらに２時間撹拌する。それを室温に
放冷し、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理
し、水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾
燥し（ＭｇＳＯ4）そして溶媒を真空中でストリッピン
グする。残渣をジエチルエーテル中に加えそして過剰の
１Ｍエーテル性ＨＣｌで処理する。沈澱を吸引濾別し、
ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥する。
【０１８４】収量：１０５ｍｇ（理論値の４９％）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
３２（ｄ,１Ｈ）；８.２３（ｄ,１Ｈ）；４.９７（ｍ,
１Ｈ）；４.３６（ｔ,１Ｈ）；４.０３（ｄｄ,１Ｈ）；
３.２５（ｍ,２Ｈ）；２.８０（ｓ,３Ｈ）。
【０１８５】実施例１０ ５−アセチルアミノメチル−３−(３−メチルオキサゾ
ロ[４,５−ｂ]ピリジン−２(３Ｈ)−オン−６−イル)オ
キサゾリジン−２−オン
【０１８６】
【化４７】
【０１８７】６μｌ（０.８６ミリモル）の塩化アセチ
ルを０℃において１５０ｍｇ（０.５７ミリモル）の実
施例９からの化合物および１２６ｍｌ（０.９１ミリモ
ル）のトリエチルアミンの１０ｍｌのジクロロメタン中
溶液に加えそして０℃でさらに１時間撹拌する。反応混
合物を１１０ｍｌの氷水に加え、水相をジクロロメタン
で抽出し、一緒にした有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そして溶媒を真空中でスト
リッピングする。残渣を少量のジクロロメタンを用いて
結晶化させる。
【０１８８】収量：４６ｍｇ（理論値の２７％） Ｒf（Ｉ,２０：１）＝０.１６ ＭＳ（ＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋ＮＨ4 +）1 Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,[Ｄ6]ＤＭＳＯ）：δ＝８.
２１（ｂｔ,１Ｈ,ＮＨ）；８.１５（ｄ,１Ｈ）；８.０
２（ｄ,１Ｈ）；４.７４（ｍ,１Ｈ）；４.１５（ｔ,１
Ｈ）；３.７３（ｄｄ,１Ｈ）；３.３３（ｓ,３Ｈ）；
１.８２（ｓ,３Ｈ）。
【０１８９】表３に示された化合物は化合物１０の工程
と同様にして製造される。
【０１９０】
【表５】
【０１９１】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。
【０１９２】１．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、一般式（Ｉ）
【０１９３】
【化４８】
【０１９４】［式中、Ａは式
【０１９５】
【化４９】
【０１９６】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭは
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4は水素、メチルまたはハロゲンを表し、
Ｒ2は水素、各々炭素数が３〜８のシクロアルキルもし
くはシクロアルキルカルボニル、または炭素数８までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、それは場合
によりヒドロキシル、ハロゲンにより、各々炭素数が６
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキ
シカルボニルもしくはアルキルチオによりまたは式−Ｎ
Ｒ6Ｒ7の基により置換されていてもよく、ここでＲ6お
よびＲ7は同一もしくは相異なりそして水素、シクロア
ルキル、フェニルまたは炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3は各々炭素数が８まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオアルキ
ルを示し、Ｄは酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ5
の基を示し、ここでＲ5は上記のＲ2の意味を有し且つこ
れと同一もしくは相異なり、Ｔは酸素または硫黄原子を
示し、Ｒ1はアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ8、Ｏ
−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表し、ここでＲ
8は炭素数８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルま
たはヒドロキシル保護基を示し、Ｒ9は炭素数４までの
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは場合により炭
素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより
置換されていてもよいフェニルを示し、Ｒ10およびＲ11
は同一もしくは相異なりそして炭素数３〜６のシクロア
ルキル、水素、フェニルまたは各々炭素数が８までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシま
たはアミノ保護基を示すか、或いはＲ10またはＲ11は式
−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)(ＯＲ
14)または−ＳＯ2−Ｒ15の基を示し、ここでＲ12および
Ｒ12′は同一もしくは相異なりそして水素、炭素数３〜
６のシクロアルキル、トリフルオロメチル、炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシ、フェニル、
ベンジルオキシまたは水素を示すか、或いは炭素数８ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは
場合によりシアノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル
により置換されていてもよく、或いは各々炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシ
ルを示すか、或いは式−ＮＲ16Ｒ17の基を示し、ここで
Ｒ16およびＲ17は同一もしくは相異なりそして水素、フ
ェニルまたは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示すか、或いは群Ｓ、Ｎおよび／またはＯか
らの３個までのヘテロ原子を有する５−員の芳香族複素
環を示し、Ｒ13およびＲ14は同一もしくは相異なりそし
て水素または炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルキルを示し、Ｒ15は炭素数４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを示す］の化合物、
およびそれらの塩。
【０１９７】２．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、Ａが式
【０１９８】
【化５０】
【０１９９】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭが
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4が水素、弗素、塩素または臭素を示し、
Ｒ2が水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す
か、或いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、それは場合によりヒドロキシル、弗素、
塩素、臭素により、各々炭素数が４までのアルコキシ、
アルコキシカルボニルもしくはアルキルチオによりまた
は式−ＮＲ6Ｒ7の基により置換されていてもよく、ここ
でＲ6およびＲ7が同一もしくは相異なりそして水素、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、フェニルまたは炭素数３までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が各々炭素数が６ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオアル
キルを示し、Ｄが酸素もしくは硫黄原子または式−ＮＲ
5の基を示し、ここでＲ5が上記のＲ2の意味を有し且つ
これと同一もしくは相異なり、Ｔが酸素または硫黄原子
を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ8、
Ｏ−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表し、ここで
Ｒ8が炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアシル
またはベンジルを示し、Ｒ9が炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはトリルを示
し、Ｒ10およびＲ11が同一もしくは相異なりそしてシク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、水素、
フェニルまたは各々炭素数が６までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを示す
か、或いはＲ10またはＲ11が式−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−
Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)(ＯＲ14)または−ＳＯ2−Ｒ15
の基を示し、ここでＲ12およびＲ12′が同一もしくは相
異なりそして水素、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチルま
たは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキ
シ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素を示すか、或
いは炭素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を示し、それは場合によりシアノ、弗素、塩素、臭素ま
たはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく、
或いは各々炭素数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
チオアルキルまたはアシルを示すか、或いは式−ＮＲ16
Ｒ17の基を示し、ここでＲ16およびＲ17が同一もしくは
相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数４までの直
鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或いはイソ
キサゾリル、フリル、チエニル、ピリル、オキサゾリル
またはイミダゾリルを示し、Ｒ13およびＲ14が同一もし
くは相異なりそして水素または炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ15が炭素数３まで
の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフェニルを
示す、上記１の一般式（Ｉ）の化合物、それらの塩。
【０２００】３．純粋な立体異性体としてのまたは立体
異性体混合物としての、Ａが式
【０２０１】
【化５１】
【０２０２】の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭが
同一もしくは相異なりそして置換基の少なくとも１つは
窒素原子を表しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表
し、ここでＲ4が水素または弗素を示し、Ｒ2が水素、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシ
クロヘキシルを示すか、或いは炭素数５までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりヒ
ドロキシル、弗素、塩素、臭素により、各々炭素数が３
までのアルコキシ、アルコキシカルボニルもしくはアル
キルチオによりまたは式−ＮＲ6Ｒ7の基により置換され
ていてもよく、ここでＲ6およびＲ7が同一もしくは相異
なりそして水素、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、フェニルまたは炭素数３までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを示し、Ｒ3が各々炭素数が
５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはチオ
アルキルを示し、Ｄが酸素または硫黄原子を示し、Ｔが
酸素原子を示し、Ｒ1がアジド、ヒドロキシルまたは式
−ＯＲ8、Ｏ−ＳＯ2Ｒ9もしくは−ＮＲ10Ｒ11の基を表
し、ここでＲ8が炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアシルまたはベンジルを示し、Ｒ9がメチル、エチ
ル、フェニルまたはトリルを示し、Ｒ10およびＲ11が同
一もしくは相異なりそしてシクロプロピル、シクロペン
チル、シクロヘキシル、水素、フェニルまたは各々炭素
数が５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしく
はアルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベ
ンジルオキシカルボニルを示すか、或いはＲ10またはＲ
11が式−ＣＯ−Ｒ12、−ＣＳ−Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)
(ＯＲ14)または−ＳＯ2−Ｒ15の基を示し、ここでＲ12
およびＲ12′が同一もしくは相異なりそして水素、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、トリフル
オロメチルまたは炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシ、フェニル、ベンジルオキシまたは水素
を示すか、炭素数５までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルを示し、それは場合によりシアノ、弗素、塩素、
臭素またはトリフルオロメチルにより置換されていても
よく、或いは各々炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のチオアルキルまたはアシルを示すか、或いは式−
ＮＲ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ16およびＲ17が同一も
しくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭素数３ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示すか、或い
はイソキサゾリル、フリル、オキサゾリルまたはイミダ
ゾリルを示し、Ｒ13およびＲ14が同一もしくは相異なり
そして水素、メチルまたはエチルを示し、Ｒ15がメチル
またはフェニルを示す、上記１の一般式（Ｉ）の化合
物、それらの塩。
【０２０３】４．オキサゾリジノン基が窒素を含有する
環と位置５または６で結合されている、上記１の一般式
（Ｉ）の化合物。
【０２０４】５．［Ａ］一般式（II）または（III） Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （II） または Ａ−ＣＯ−Ｎ3 （III） ［式中、Ａは上記１に示された意味を有する］の化合物
を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、臭化リチウム
／(Ｃ4Ｈ9)3Ｐ(Ｏ)および一般式（IV）
【０２０５】
【化５２】
【０２０６】［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表
す］のエポキシド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場
合、ヒドロキシル官能基を典型的なエステル加水分解に
よりまたは典型的なエステル交換により遊離させるか、
或いは［Ｂ］一般式（Ｖ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｘ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＸは典型的な保
護基を表す］の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存
在下に一般式（IV）のエポキシド類と反応させるか、或
いは［Ｃ］Ｒ1＝ＯＨの場合、一般式（III）の化合物を
最初にアルコール中で窒素の除去により一般式（Ｖａ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｙ （Ｖａ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＹは直鎖状もし
くは分枝鎖状のＣ1−Ｃ6-アルキル、好適にはｎ−ブチ
ルを表す］の化合物に転化し、そしてこれらを第二段階
で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に［Ａ］に記載さ
れた通りにして一般式（IV）のエポキシド類と反応させ
るか、或いは［Ｄ］一般式（Ｖ）の化合物を最初に不活
性溶媒中でそして塩基の存在下に臭化アリルとの反応に
より一般式（VI）
【０２０７】
【化５３】
【０２０８】［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有す
る］の化合物に転化し、次に四酸化オスミウム／Ｎ−メ
チルモルホリンＮ−オキシドを用いて一般式（VII）
【０２０９】
【化５４】
【０２１０】［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有す
る］の化合物を製造しそして最後の段階でアセトニトリ
ル中で塩基を用いて、好適には炭酸カリウムを用いて環
化を行うか、或いは［Ｅ］一般式（VIII）
【０２１１】
【化５５】
【０２１２】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を酸および炭酸ジエチルと直接反応させるか、または
一般式（VIII）の化合物と酸との反応により一般式（I
X）
【０２１３】
【化５６】
【０２１４】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を最初に製造し、そしてこれらを次に助剤および／ま
たは酸の存在下に不活性溶媒中で環化するか、或いは
［Ｆ］最初に複素環式アミン類（Ａ−ＮＨ2）を一般式
（IV）の化合物と反応させて一般式（IX）の化合物を与
えそしてこれを次にカルボニルジイミダゾール／塩化メ
チレン、(Ｅｔ2Ｏ)2ＣＯまたはホスゲン、ジホスゲンも
しくはトリホスゲンと［Ｅ］に記載されている通りにし
て環化するか、或いは［Ｇ］最初に一般式（Ｉａ）
【０２１５】
【化５７】
【０２１６】［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合
物を、不活性溶媒中でそして塩基の存在下に、塩化(Ｃ1
−Ｃ4)−アルキル−またはフェニルスルホニルとの反応
により対応する一般式（Ｉｂ）
【０２１７】
【化５８】
【０２１８】［式中、ＡおよびＲ9は上記１に示された
意味を有する］の化合物に転化し、次に不活性溶媒中で
ナトリウムアジドを使用して一般式（Ｉｃ）
【０２１９】
【化５９】
【０２２０】［式中、Ａは上記の意味を有する］のアジ
ド類を製造し、これらを別の段階で不活性溶媒中の(Ｃ1
−Ｃ4−Ｏ)3−ＰまたはＰＰｈ3および酸との反応により
一般式（Ｉｄ）
【０２２１】
【化６０】
【０２２２】［式中、Ａは上記の意味を有する］のアミ
ン類に転化し、そして不活性溶媒中で無水酢酸または一
般式（Ｘ） Ｒ18−ＣＯ−Ｒ12 （Ｘ） ［式中、Ｒ12は上記１に示された意味を有し、そしてＲ
18はハロゲンまたは基−ＯＣＯＲ12を表す］の他のアシ
ル化剤との反応により一般式（Ｉｅ）
【０２２３】
【化６１】
【０２２４】［式中、ＡおよびＲ12は上記の意味を有す
る］の化合物を製造し、そしてＲ1＝ＮＲ10−ＣＳ
Ｒ12′の場合、一般式（Ｉｄ）の化合物をジチオカルボ
ン酸エチル類およびトリエチルアミンと反応させ、そし
てＲ1＝ＮＲ12−ＣＳ−ＮＲ16Ｒ17の場合、チオイソシ
アナート類と反応させ、化合物を場合によりそれらの塩
に転化し、そして適宜、立体異性体をそれ自体は既知の
方法で分離することを特徴とする、上記１の一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法。
【０２２５】６．疾病の抑制における使用のための上記
１に従う一般式（Ｉ）の化合物。
【０２２６】７．薬剤の製造のための上記１に従う一般
式（Ｉ）の化合物の使用。
【０２２７】８．上記１に従う一般式（Ｉ）の化合物を
含有する薬剤。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４３ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３４３ Ｃ０７Ｆ 9/6539 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/6539 (72)発明者 ベルント・リートル ドイツ42329ブツペルタール・フオン−デ ア−ゴルツ−シユトラーセ７ (72)発明者 マルテイン・ルツペルト ドイツ42115ブツペルタール・ニユツツエ ンベルガーシユトラーセ351 (72)発明者 シユテフアン・バルテル ドイツ51465ベルギツシユグラートバツ ハ・マルガレテンヘーエ７ (72)発明者 ワルテル・グアルニーリ ドイツ53909ツユルピヒ・ビーゼンシユト ラーセ３ (72)発明者 ハンノ・ビルト アメリカ合衆国コネチカツト州06477オレ ンジ・ロングメドウロード397 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 ハイン−ペーター・クロル ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ96

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 純粋な立体異性体としてのまたは立体異
    性体混合物としての、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ａは式 【化２】 の基を表し、ここでＥ、Ｇ、ＬおよびＭは同一もしくは
    相異なりそして置換基の少なくとも１つは窒素原子を表
    しそして他のものは式−ＣＲ4の基を表し、ここでＲ4は
    水素、メチルまたはハロゲンを表し、Ｒ2は水素、各々
    炭素数が３〜８のシクロアルキルもしくはシクロアルキ
    ルカルボニル、または炭素数８までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルを表し、それは場合によりヒドロキシ
    ル、ハロゲンにより、各々炭素数が６までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルコキシ、アルコキシカルボニルもし
    くはアルキルチオによりまたは式−ＮＲ6Ｒ7の基により
    置換されていてもよく、ここでＲ6およびＲ7は同一もし
    くは相異なりそして水素、シクロアルキル、フェニルま
    たは炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
    を示し、Ｒ3は各々炭素数が８までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルまたはチオアルキルを示し、Ｄは酸素
    もしくは硫黄原子または式−ＮＲ5の基を示し、ここで
    Ｒ5は上記のＲ2の意味を有し且つこれと同一もしくは相
    異なり、Ｔは酸素または硫黄原子を示し、Ｒ1はアジ
    ド、ヒドロキシルまたは式−ＯＲ8、Ｏ−ＳＯ2Ｒ9もし
    くは−ＮＲ10Ｒ11の基を表し、ここでＲ8は炭素数８ま
    での直鎖状もしくは分枝鎖状のアシルまたはヒドロキシ
    ル保護基を示し、Ｒ9は炭素数４までの直鎖状もしくは
    分枝鎖状のアルキルまたは場合により炭素数４までの直
    鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルにより置換されていて
    もよいフェニルを示し、Ｒ10およびＲ11は同一もしくは
    相異なりそして炭素数３〜６のシクロアルキル、水素、
    フェニルまたは各々炭素数が８までの直鎖状もしくは分
    枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシまたはアミノ保護
    基を示すか、或いはＲ10またはＲ11は式−ＣＯ−Ｒ12、
    −ＣＳ−Ｒ12′、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ13)(ＯＲ14)または−ＳＯ
    2−Ｒ15の基を示し、ここでＲ12およびＲ12′は同一も
    しくは相異なりそして水素、炭素数３〜６のシクロアル
    キル、トリフルオロメチル、炭素数８までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルコキシ、フェニル、ベンジルオキシ
    または水素を示すか、或いは炭素数８までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のアルキルを示し、それは場合によりシア
    ノ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルにより置換され
    ていてもよく、或いは各々炭素数が６までの直鎖状もし
    くは分枝鎖状のチオアルキルまたはアシルを示すか、或
    いは式−ＮＲ16Ｒ17の基を示し、ここでＲ16およびＲ17
    は同一もしくは相異なりそして水素、フェニルまたは炭
    素数６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示す
    か、或いは群Ｓ、Ｎおよび／またはＯからの３個までの
    ヘテロ原子を有する５−員の芳香族複素環を示し、Ｒ13
    およびＲ14は同一もしくは相異なりそして水素または炭
    素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを示
    し、Ｒ15は炭素数４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを示す］の化合物、およびそれら
    の塩。
  2. 【請求項２】 ［Ａ］一般式（II）または（III） Ａ−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （II） または Ａ−ＣＯ−Ｎ3 （III） ［式中、Ａは請求項１に示された意味を有する］の化合
    物を不活性溶媒中で、適宜塩基の存在下に、臭化リチウ
    ム／(Ｃ4Ｈ9)3Ｐ(Ｏ)および一般式（IV） 【化３】 ［式中、ＱはＣ1−Ｃ6-アシルオキシを表す］のエポキ
    シド類と反応させ、そしてＲ1＝ＯＨの場合、ヒドロキ
    シル官能基を典型的なエステル加水分解によりまたは典
    型的なエステル交換により遊離させるか、或いは［Ｂ］
    一般式（Ｖ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｘ （Ｖ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＸは典型的な保
    護基を表す］の化合物を不活性溶媒中でそして塩基の存
    在下に一般式（IV）のエポキシド類と反応させるか、或
    いは［Ｃ］Ｒ1＝ＯＨの場合、一般式（III）の化合物を
    最初にアルコール中で窒素の除去により一般式（Ｖａ） Ａ−ＮＨ−ＣＯ2−Ｙ （Ｖａ） ［式中、Ａは上記の意味を有し、そしてＹは直鎖状もし
    くは分枝鎖状のＣ1−Ｃ6-アルキル、好適にはｎ−ブチ
    ルを表す］の化合物に転化し、そしてこれらを第二段階
    で不活性溶媒中でそして塩基の存在下に［Ａ］に記載さ
    れた通りにして一般式（IV）のエポキシド類と反応させ
    るか、或いは［Ｄ］一般式（Ｖ）の化合物を最初に不活
    性溶媒中でそして塩基の存在下に臭化アリルとの反応に
    より一般式（VI） 【化４】 ［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有する］の化合物に
    転化し、次に四酸化オスミウム／Ｎ−メチルモルホリン
    Ｎ−オキシドを用いて一般式（VII） 【化５】 ［式中、ＡおよびＸは上記の意味を有する］の化合物を
    製造しそして最後の段階でアセトニトリル中で塩基を用
    いて、好適には炭酸カリウムを用いて環化を行うか、或
    いは［Ｅ］一般式（VIII） 【化６】 ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を酸および
    炭酸ジエチルと直接反応させるか、または一般式（VII
    I）の化合物と酸との反応により一般式（IX） 【化７】 ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を最初に製
    造し、そしてこれらを次に助剤および／または酸の存在
    下に不活性溶媒中で環化するか、或いは［Ｆ］最初に複
    素環式アミン類（Ａ−ＮＨ2）を一般式（IV）の化合物
    と反応させて一般式（IX）の化合物を与えそしてこれを
    次にカルボニルジイミダゾール／塩化メチレン、(Ｅｔ2
    Ｏ)2ＣＯまたはホスゲン、ジホスゲンもしくはトリホス
    ゲンと［Ｅ］に記載されている通りにして環化するか、
    或いは［Ｇ］最初に一般式（Ｉａ） 【化８】 ［式中、Ａは上記の意味を有する］の化合物を、不活性
    溶媒中でそして塩基の存在下に、塩化(Ｃ1−Ｃ4)−アル
    キル−またはフェニルスルホニルとの反応により対応す
    る一般式（Ｉｂ） 【化９】 ［式中、ＡおよびＲ9は請求項１に示された意味を有す
    る］の化合物に転化し、次に不活性溶媒中でナトリウム
    アジドを使用して一般式（Ｉｃ） 【化１０】 ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアジド類を製造
    し、これらを別の段階で不活性溶媒中の(Ｃ1−Ｃ4−Ｏ)
    3−ＰまたはＰＰｈ3および酸との反応により一般式（Ｉ
    ｄ） 【化１１】 ［式中、Ａは上記の意味を有する］のアミン類に転化
    し、そして不活性溶媒中で無水酢酸または一般式（Ｘ） Ｒ18−ＣＯ−Ｒ12 （Ｘ） ［式中、Ｒ12は請求項１に示された意味を有し、そして
    Ｒ18はハロゲンまたは基−ＯＣＯＲ12を表す］の他のア
    シル化剤との反応により一般式（Ｉｅ） 【化１２】 ［式中、ＡおよびＲ12は上記の意味を有する］の化合物
    を製造し、そしてＲ1＝ＮＲ10−ＣＳＲ12′の場合、一
    般式（Ｉｄ）の化合物をジチオカルボン酸エチル類およ
    びトリエチルアミンと反応させ、そしてＲ1＝ＮＲ12−
    ＣＳ−ＮＲ16Ｒ17の場合、チオイソシアナート類と反応
    させ、化合物を場合によりそれらの塩に転化し、そして
    適宜、立体異性体をそれ自体は既知の方法で分離するこ
    とを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合
    物の製造方法。
  3. 【請求項３】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物
    を含有する薬剤。
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