CZ15897A3 - Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof - Google Patents

Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ15897A3
CZ15897A3 CZ97158A CZ15897A CZ15897A3 CZ 15897 A3 CZ15897 A3 CZ 15897A3 CZ 97158 A CZ97158 A CZ 97158A CZ 15897 A CZ15897 A CZ 15897A CZ 15897 A3 CZ15897 A3 CZ 15897A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
straight
branched alkyl
Prior art date
Application number
CZ97158A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Stolle
Dieter Dr Habich
Bernd Dr Riedl
Martin Dr Ruppelt
Stephan Dr Bartel
Walter Dr Guarnieri
Hanno Dr Wild
Rainer Dr Endermann
Hein-Peter Dr Kroll
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ15897A3 publication Critical patent/CZ15897A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká heteroatom obsahujících cyklopentanopyridyl-oxazolidinonů, způsobu jejich výroby a jejich použití jako léčiv, obzvláště jako antibakteriálních léčiv.
Dosavadní stav techniky
Z EP-A1-609 905 jsou známé 3-(dusík-substituované)fenyl-5-p-amidomethyloxazolidin-2-ony s antibakteriálním účinkem.
Dále jsou v PCT-A-93 08 179 a EP-657 440 popsány deriváty oxazolidinonu s inhibičním účinkem na monoaminoxidasu a v EP-645 376 s účinkem jako antagonisty adhesních receptorů.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou heteroatom obsahující cyklopentanopyridyl-xazolidinony obecného vzorce I o
(I),
R’ ve kterém
A značí zbytek vzorce
přičemž
E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR^ , přičemž
R značí vodíkový atom, methylovou skupinu' nebo atom halogenu,
R značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR6R7 , · . ...
přičemž r6 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
R·5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-NR5 , přičemž
R má význam uvedený výše pro R a je s nim stejný nebo různý,
T značí kyslíkový atom nebo atom síry a
Rx značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR10RX1 , přičemž
R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atomy a
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo
R nebo R^ značí skupinu vzorce -CO-R12 ,
-CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
-so2-r9 , přičemž
1212’·
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^R1? přičemž r!6 a Rl? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
Rl3 a r!4 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Fyziologicky neškodné soli heteroatom obsahujících cyklopentanopyridyl-oxazolidinonů mohou být soli těchto látek podle předloženého vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Jako soli je možno uvést soli s obvyklými basemi, jako jhsou například soli s alkalickými kovy, výhodně sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalických zemin, výhodně vápenaté a hořečnaté soli, nebo amoniové soli, odvozené od amoniaku nebo organických aminů, jako je například diethylamin, triethylamin, ethyldiísopropylamin, prokain, dibenzylamin, N-methylmorfolin, dihydroabietylamin, 1-efenamin nebo methylpiperidin.
Jako soli mohou kromě toho fungovat také reakční produkty s alkylhalogenidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště alkyljodidy s 1 až 4 uhlíkovými atomy.
Heterocyklus značí všeobecně pětičlenný až šestičlenný nasycený nebo nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až 3 atomy kyslíku, síry a/nebo dusíku. Výhodně je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyrimidylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, pyrrolidinylovou skupinu, piperidinylovou skupinu nebo piperazinylovou skupinu.
Ochranné skupiny hydroxyskupin značí v rámci výše uvedené definice všeobecně ochrannou skupinu ze skupiny zahrnující trimethylsílylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, rerc.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, benzylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, 2-nicrobenzylovou skupinu, 4-nitrobenzylovou skupinu, terč.-butyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, 4-methoxybenzylovou skupinu, 4-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu, methoxyethoxymethylovou skupinu, [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methylovou skupinu, benrozoylovou skupinu, 4-methylbenzoylovou skupinu, 4-nitrobenzoylovou skupinu, 4-fluorbenzoylovou skupinu, 4-chlorbenzoylovou skupinu nebo 4-methoxybenzoylovou skupinu. Výhodná je acetylová skupina, terč.-butyldimethylsilylová skupina nebo tetrahydropyranylová skupina.
Ochranné skupiny aminoskupin v rámci předloženého vynálezu jsou obvyklé, v chemii peptidů používané ochranné skupiny aminoskupin.
K těmto patří výhodně benzyloxykarbonylová skupina,
2,4-dimethoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, methoxykarbonylová skupina, ethoxykarbonylová skupina, terč.-butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbony1ová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, fluorenyl-9-methoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, 2-chlor acetylová skupina, 2,2,2-trifluoracetylová skupina, 2,2,2-trichloracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 4-brombenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylo- 8 vá skupina, ftalimidoskupina, isovaleroylová skupina, benzyloxymethylenová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-methoxyfenylová skupina nebo trifenylmethylová skupina.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat ve stereoisomerních formách, které se se vyskytují buď jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery) . Vynález se týká jak enantiomerů, tak také diastereomerů a jejich směsí, které se mohou pomocí známých způsobů rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí zbytek vzorce
přičemž
E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR^ , přičemž
R značí vodíkový atom, nebo atom fluoru.
chloru nebo bromu.
O
- r^ -značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR°R , přičemž
R° a Rz jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
-NR5 , přičemž
R má význam uvedený výše pro R a je s nim stejný nebo různý,
T značí kyslíkový atom nebo atom síry a
R1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR10R11 , přičemž
R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu ,
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a rIO a R11 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
R nebo R11 značí skupinu vzorce -CO-R12 ,
-CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
-so2-r9 , přičemž
1212’ o
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopenty11 lovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, rrifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlí- . kovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce ’ přičemž
R1^ a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, a r14 jsou stejné nebo různé a značí vodí12 kový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
A značí zbytek vzorce
přičemž
E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR^ , přičemž r4 značí vodíkový atom nebo atom fluoru,
R značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu.
nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy.. která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR^R7 , přičemž
R8 a R7 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
Ra značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom nebo atom síry,
T značí kyslíkový atom a
RX značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR^R11 , přičemž
Q
R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu ,
R9 značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu.
fenylovou skupinu nebo toluoylovou skupinu a rIO a rH jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
R nebo rH značí skupinu vzorce -CO-R12 ,
-CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
-so2-r9 , přičemž
12 ’
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou Thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^^R1^ .
přičemž r!6 a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazylovou skupinu, furylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu, r!3 a jsou stejné nebo různé a značí vodíJ kový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a r!5 značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém je oxazolidinonový zbytek připojen v poloze 5 nebo 6 dusík obsahujícího kruhu.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců 11 nebo
III
A-N=C=O (II) nebo A-CO-N3 (III) ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C^Hg)3P(0) a s epoxidy obecného vzorce IV
O
ve kterém
Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base.
a v případě, že = OH se typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikaci uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V a-nh-go2-x (V) ve kterém má A výše uvedený význam a
X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že R1 = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va
A-NH-CO2-Y (Va) ve kterém má A výše uvedený význam a
Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia s epoxidy obecného vzorce IV , nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce V nejprve převedou reakcí s allylbromidem v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base na sloučeniny obecného vzorce VI a-n-co2-x
(VI) ve kterém mají A a X výše uvedený význam.
a potom se za použití systému oxid osmičelý/n-methylmorfolin-N-oxid vyrobí sloučeniny obecného vzorce VII a-n-co2-x
(VII)
OH ve kterém mají A a X výše uvedený význam, a v posledním kroku se provede cyklisace za použití base v acetonitrilu, výhodně uhličitanu draselného, nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s kyselinami sloučeniny obecného vzorce IX
OH
ve kterém má A výše uvedený význam, a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo kyseliny v inertních rozpouštědlech, nebo se (F) nejprve nechají reagovat heterocyklické aminy A-NH2 se sloučeninou obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce IX a potom se cyklisuje za použití karbonyldiimidazol/methylenchloridu, (Et2O)2CO nebo fosgenu, difosgenu nebo trifosgenu, jako je popsáno v odstavci (Ε) , nebo se (G) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce Ia (Ia)
OH ve kterém má A výše uvedený význam.
reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib
ve kterém mají A a R9 výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce Ic
(Ic) ve kterém má A výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C^-C^-O)3-P nebo PPh3 , výhodně s (CH30)3P v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id
O
(Id)
NH, ve kterém má A výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce X r18 - co - r12 J , > ' 12 ve kterem má R výše uvedený význam a
R značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek
-OCOR12, se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie
(Ie)
NH-CO-R12 y .z 12 ve kterem maj i A a R výše uvedený význam,
10 12’ a v oprtpade, ze R = NR -CSR se sloučeniny obecného vzorce Id nechají reagovat s ethyldithiokarboxylátem a triethylaminem a v případě, že R1 = NR12-CS-NR1^R12 , nechají se reagovat s thioisokyanáty.
- 22 Způsob podle předloženého vynálezu je možno příkladně znázornit pomocí následujícího reakčního schéma.
(Al
O
1. n-BuLi
O
3. NH4CI O (Cl
1. n-BuLi
O
2.
3. NH4CI
[D]
CH.
OsO4
->
NMO
N °=<
O
Λ
N O CSHS
OH
K2CO3
-► ch3cn
OH
V»
1. Carbonyldiimidazol / CH2CI2
2. (EtO)2CO
OH
Jako rozpouštědla jsou vhodná v závislosti na jednotlivých krocích způsobu běžná rozpouštědla, která se za reakčnich podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jeko je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, 1,2-dimethoxyethan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo terč.-butylmethylether, ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné uhlovodíky, jako je například hexan, benzen, dichlorbenzen, xylen nebo toluen a dále dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan. nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Stejně tak je možno použít směsi uvedených rozpouštědel.
Jako base jsou vhodné v závislosti na jednotlivých krocích postupu běžné anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například ethyldiisopropylamin, triethylamin, pikolin, pyridiny nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například lithiumdiisopropylamid nebo amid sodný, nebo lithium-N- silylaikylamidy, jako je například lithium-N-(bis)trifenylsilylamid nebo lithiumalkyly, jako je například n-butyllithium .
Base se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na 1 mol sloučenin obecných vzorců II , III, IV a Va .
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Způsob (A) se provádí výhodně v xylenu nebo dichlorbenzenu, popřípadě za přítomnosti triethylaminu, za varu pod zpětným chladičem.
Basí katalysovaná esterifikace se provádí s některým s výše uvedených alkoholů, výhodně s methylalkoholem, při teplotě v rozmezí -10 °C až 40 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Jako base jsou vhodné všeobecně hydrogenuhličitan sodný, methanolát sodný, hydrazinhydrát. uhličitan draselný nebo uhličitan česný. Výhodný je uhličitan česný.
Způsob (B) se provádí v některém z výše uvedených etherů s lithiumalkylovými sloučeninami nebo s lithium-N-silylamidy, jako je například n-butyllithium, lithiumdiiso propylamid nebo lithium-bis-trimethylsilylamid, výhodně v tetrahydrofuranu a s lithium-bis-trimethylsilylamidem nebo. n-butyllithiem, při teplotě v rozmezí -100 °C až 20 °C , výhodně -75 °C až -40 °C .
Pro způsob (C) se hodí pro 1. krok výhodně výše uvedené alkoholy, v případě následující cyklisace tetrahydrofuran .
Jako base pro cyklisaci jsou vhodné především výše uvedené lithium-N-silylalkylsloučeniny nebo n-butyllithium. Obzvláště výhodné je n-butyllithium.
První reakční krok se provádí při teplotě varu odpovídajícího alkoholu, cyklisace se provádí v teplotním rozmezí -70 °C až teplota místnosti.
Jako base pro 1. krok reakce (D) jsou vhodné všeobecně lithiumalkyly, lithium-N-alkyly nebo hydridy alkalických kovů, jako je například butyllithium nebo hydrid sod29 ný. Výhodný je hydrid sodný.
Base se používají všeobecné v množství 1 mol až 5 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce VI .
Cyklisace se provádí v některém z výše uvedených rozpouštědel a basí, přičemž výhodné jsou uhličitan draselný a acetonitril.
Base se používá v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 3 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II , III , IV a Va .
Všechny reakce se provádějí všeobecně za normálního, zvýšeného nebo sníženého tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa. Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Reakční kroky se všeobecně provádějí při teplotě v rozmezí -78 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až 50 °C .
Cyklisace (E) se provádí za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo za přítomnosti kyseliny.
Jako kyseliny jsou vhodné všeobecně anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo organické karboxylové kyseliny s 1 až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě substituované fluorem, chlorem a/nebo· bromem, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina trichloroctová nebo kyselina propionová, nebo také sulfonové kyseliny s alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy, jako je například kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensul30 fonová nebo kyselina toluensulfonová. Obzvláště výhodná je kyselina chlorovodíková.
Kyseliny se používají v množství 1 mol až 10 mol, výhodně 1 mol až 2 mol, vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII .
Jako pomocná činidla jsou vhodné obvyklé reagencie, jako je fosgen, karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité nebo trichlormethylester kyseliny chlormravenčí. Výhodný je karbonyldiimidazol, diethylester kyseliny uhličité a trichlormethylester kyseliny chlormravenčí.
Jako rozpouštědla jsou vhodné výše uvedené halogenované uhlovodíky, výhodný je methylenchlorid.
Cyklisace se provádějí všeobecně při teplotě v rozmezí -20 °C až 100 °C , výhodně -20 °C až teplota místnosti..
Způsob (F) se provádí za analogických podmínek, jaké jsou uvedené pro způsob (E) .
Acylace (G) se provádí všeobecně v některém z výše uvedených etherů nebo halogenovaných uhlovodíků, výhodně v tetrahydrofuranu nebo methylenchloridu, při teplotě v rozmezí -30 °C až 50 °C , výhodně -10 °C až teplota místnosti.
Redukce se provádí všeobecně pomocí hydridů v inertních rozpouštědlech, nebo pomocí boranů, diboranů nebo jejich komplexních sloučenin.
Redukce se mohou provádět všeobecně vodíkem ve vodě nebo v inertních organických rozpouštědlech, jako jsou alkoholy, ethery nebo halogenované uhlovodíky, nebo v jejich směsích, za použití katalysátoru, jako je Raney-nikl, palladium, palladium na živočišném uhlí nebo platina, nebo hydridy nebo borany v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti katalysátoru.
Výhodně se redukce provádí pomocí hydridů, jako jsou komplexní borhydridy nebo aluminiumhydridy, jakož i pomocí boranů. Obzvláště výhodně se při tom používá natriumborhydrid, lithiumborhydrid, natriumkyanoborhydrid, lithiumaluminiumhydrid , natrium-bis-(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid nebo boran-tetrahydrofuran.
Redukce nebo hydrogenace azidů (G) se provádí pomocí (CH^O)3P a kyseliny chlorovodíkové.
Redukce se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí -50 °C až teplota varu odpovídajícího rozpouštědla, výhodně v rozmezí -20 °C až 90 °C .
Jako rozpouštědla jsou při tom vhodná všechna inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, nebo ethery, jako je diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo diethylenglykoldiměthylether a dále amidy, jako je triamid kyseliny hexamethylfosforečné^nebo dimethylformamid,-nebo kyselina octová. Rovněž tak je možné použít také směsi těchto uvedených rozpouštědel .
Odštěpování Ochranných skupin hydroxyskupin se provádí všeobecně pomocí obvyklých metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inertních rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku.
Odštěpování ochranných skupin aminoskupin se provádí rovněž pomocí obvyklých metod a sice výhodně Boc pomocí kyseliny chlorovodíkové v dioxanu, Fmoc pomocí piperidinu a Z pomocí HBr/HOAc , nebo hydrogenolysou.
Jako výhodné derivatisační reakce se provádějí redox reakce, reduktivní aminace, reesterifikace a halogenisace methylových skupin N-bromsukcinimidem (NBS) nebo N-chlorsukcinimidem (NCS) , což je v následujícím příkladně objasněno.
Jako rozpouštědla pro alkylaci jsou vhodná obvyklá organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran a glykoldimethylether, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, hexan, cyklohexan a ropné frakce, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen, trichlorethylen a chlorbenzen, nebo dále ethylester kyseliny octové, triethylamin, pyridin, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, acetonitril, aceton nebo nitromethan. Rovněž tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel. Výhodný je dichlormethan, dimethylsulfoxid a dimethylformamid.
Alkylace se provádí ve výše uvedených rozpouštědlech při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně při teplotě místnosti až 100 °C , za normálního tlaku.
Amidace a sulfonamidace se provádí všeobecně v inertních. rozpouštědlech za přítomnosti base a dehydratačního činidla.
Jako rozpouštědla jsou zde vhodná inertní organická rozpouštědla, která se zadaných reakčních podmínek nemění. K těmto patří halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan, 1,2-dichlorethylen a trichlorethylen, uhlovodíky, jako je například benzen, toluen, xylen, cyklohexan a ropné frakce, nebo dále nitromethan, dimethylformamid, acetonitril nebo tetrahydrofuran. Rovněž tak je možné použít směsi uvedených rozpouštědel. Obzvláště výhodný je dichlormethan a tetrahydrofuran.
Jako base pro amidaci a sulfonamidaci jsou vhodné obvyklé basické sloučeniny. K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydroxid barnatý, hydridy alkalických kovů, jako je například hydrid sodný, uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je například uhličitan sodný a uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například methanolát nebo ethanolát sodný a methanolát nebo ethanolát draselný a terč.-butylát draselný, nebo organické aminy, jako je například benzyltrimethylamoniumhydroxid, tetrabutylamoniumhydroxid, pyridin, triethylamin nebo N-methylpiper idin .
Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 25 °C až 40 °C .
Amidace a sulfonamidace se všeobecně provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Při provádění amidace a sulfonamidace se base používá všeobecně v množství 1 mol až 3 mol, výhodně 1 mol až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídající karboxylové kyseliny.
Jako dehydratační reagencie jsou vhodné karbodiimidy, jako je například diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid nebo N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodii mid-hydrochlorid, nebo karbonylové sloučeniny, jako je například karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, jako je například 2-ethyl-5-fenyl-l,2-oxazolium-3-sulfonát, nebo anhydrid kyseliny propanfosforečné, nebo isobutylchlorformát, nebo benzotriazolyloxy-tris-(dimethylamino) -fosfonium-hexafluofosfát, nebo difenylesteramid kyseliny fosfonové, nebo chlorid kyseliny methansulfonové, popřípadě za přítomnosti basí, jako je například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Jako base jsou vhodné pro zmýdelnění obvyklé anorganické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan Sodný, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan sodný. Obzvláště výhodný je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný.
Jako rozpouštědlo je pro zmýdelnění vhodná voda. nebo organická rozpouštědla, obvyklá pro zmýdelňování. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol, isopropylalkohol a butylalkohol, ethery, jako je například tetrahydrofuran nebo dioxan. nebo také dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Obzvláště výhodně se používají alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol. Stejně tak je možné použít směsí uvedených rozpouštědel.
Zmýdelnění se provádí všeobecně při teplotě v rozmezí 0 °C až 100 °C , výhodně 20 °C až 80 °C .
Všeobecně se zmýdelnění provádí za normálního tlaku, je však ale také možné pracovat za sníženého nebo zvýšeného tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa.
Při provádění zmýdelnění se base používá všeobecně v množství 1 až 3 mol, výhodně 1 až 1,5 mol, vztaženo na jeden mol odpovídajícího esteru. Obzvláště výhodně se ipoužívají molární množství reaktantů.
Esterifikace se provádí všeobecně pomocí odpovídajících alkoholů za přítomnosti kyselin, výhodně kyseliny sírové, při teplotě v rozmezí 0 °C až 150 °C , výhodně v rozmezí 50 °C až 100 °C a za normálního tlaku.
Sloučeniny obecných vzorců IV a X jsou známé, nebo se mohou pomocí obvyklých metod vyrobit.
Sloučeniny obecného vzorce IX jsou z větší části nové a mohou se vyrobit například výše popsaným způsobem.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou například vyrobit tak, že se odpovídající aminy nechají reagovat s trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v xylenu, při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce III jsou částečně známé nebo nové a potom se mohou vyrobit například tak, že se v případě, že se vychází z odpovídajících karboxylových kyselin, tyto nechají reagovat buď se systémem isobutylester kyseliny chlormravenčí/aceton , azid sodný/voda nebo difenylfosforylazid/tetrahydrofuran nebo s xylenem nebo methylenchloridem za přítomnosti některé z výše uvedených basí, výhodně triethylaminu, při teplotě v rozmezí -10 °C až teplota místnosti.
Sloučeniny obecných vzorců V a Va jsou částečně
Vh známé nebo nové a mohou se vyrobit buď odštěpením dusíku z odpovídajících azidů karboxylových kyselin a reakcí s odpovídajícími alkoholy, nebo reakcí odpovídajících aminů s estery kyseliny chlormravenčí, výhodně s benzylesterem kyseliny chlormravenčí, v některém z výše uvedených rozpouštědel, výhodně v tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě v rozmezí -10 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 °C až 150 °C .
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII se mohou vyrobit pomocí výše uvedených metod.
Sloučeniny obecného vzorce Ia jsou nové a mohou se například vyrobit způsoby, popsanými v odstavcích (A) , (B) (C) , (D) , (E) nebo (F) .
Sloučeniny obecných vzorců (lb) . (Ic) , (Id) a (Ie) jsou nové a mohou se vyrobit pomocí výše uvedených způsobů.
Sloučeniny obecného vzorce VIII jsou z větší části známé nebo nové a mohou se vyrobit například tak, že se vychází z volných aminů la a tyto se nechají reagovat buď s acetonidem glycerolaldehydu v methylalkoholu a za přítomnosti systému octan sodný/natriumkyanborhydrid nebo natriumboranátu a methylalkoholu při teplotě v rozmezí -20 °C až 40 °C , výhodně v rozmezí -10 °C až 20 °C a za normálního tlaku.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest Agaru (Oxoid) . Pro každou testovanou látku se připraví řada agarových ploten, které obsahují účinnou látku ve vždy dvojnásobně naředěné koncentraci. Agarové plotny se zaočkují multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkování s epoužij í přes noc inkubované kultury původců, které byly předem naředěny tak, aby každý očkovaný bod obsahoval asi 10^ částic, schopných tvorby kolonií. Zaočkované agarové desky se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se odečítá asi po 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK) (pg/ml) udává nejnižší koncentraci účinné látky, při které není prostým okem pozorovatelný žádný růst.
Výsledky zkoušek jsou uvedené v následující tabulce
Tabulka
Hodnoty MIK (μ/ml)
Př. Staph. 133 Staph. 48N Staph 25701 Staph. 9TV E. coli Neumann Klchs. 57 USA Pstlm. Bonn
10 8 8 8 4 >64 >64 >64
11 8 8 8 4 >64 >64 >64
12 8 8 8 4 >64 >64 >64
13 8 8 8 4 >64 >64 >64
14 4 8 4 2 >64 >64 >64
Pro rychle rostoucí mykobakterie bylo stanovení MIK provedeno pomocí Swensonem popsané metody Bouillon-Mikrodilution [viz J. M. Swenson, C. Thornberry, U. A. Silcox, Rapidly growing mycobacteria, Testing of susceptibility to 34 antimicrobial agents by broth microdilution, Antimicrobial Agents and Chemoterapy Vol. 22, 186-192 (1982)]. Odlišné od toho bylo s 0,1 % objemovými Tweenu smísené medium na basi mozkového-srdečního extraktu.
Použité kmeny mykobakterií byly odebrány ze sbírky DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen, Braunschweig). Inkubuj í se ve vlhké komoře při teplotě 37 °C .
Hodnoty MIK byly odečítány po 2 až 4 dnech, když se kontrola bez preparátu zakalí vlivem růstu. Hodnota MIK se definuje jako nejnižší koncentrace preparátu, která zcela inhibuje makroskopicky viditelný růst.
V následující tabulce jsou uvedeny zjištěné hodnoty MIK . .
Tabulka
Hodnoty MIK pro Mycobacterium smegmatis
Kmen : DSM 43061 DSM 43465
p ř . č .
10 4 4
ii ··; 8 4
12 4 4
13 8 8
Isoniazid 4 1
Streptomycin 4 4
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , Ia , Ib , Ic , Id a Ie vykazují při nepatrné toxicitě široké antibakteriální spektrum, specielně proti gram-positivním bakteriím, jakož i Haemophilus influenzae, anaerobním’ zárodkům a proti rychle rostoucím mykobakteriím. Tyto vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v humánní a veterinární medicíně.
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu vůči bakteriím a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou mykoplasmy. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které jsou těmito původci vyvolány.
Předmětem předloženého vynálezu jsou také farmaceutické přípravky, které vedle netoxických, inertních, farmaceuticky vhodných nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin podle předloženého vynálezu nebo z jedné nebo několika těchto účinných látek podle předloženého vynálezu sestávají. Předmětem předloženého vynálezu je také způsob výroby takovýchto farmaceutických prostředků.
Účinná látka nebo účinné látky se mohou vyskytovat popřípadě s jednou nebo více nosnými látkami také v mikroenkapsulované formě.
Terapeuticky účinné sloučeniny by měly být obsažené ve výše uvedených farmaceutických přípravcích výhodně v koncentraci asi 0,1 až 99,5 % hmotnostních, obzvláště asi 0,,.5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Výše uvedené farmaceutické prostředky mohou kromě sloučenin podle předloženého vynálezu obsahovat také další farmaceuticky účinné látky.
Všeobecně se ukázalo jak v humánní, tak také veterinární medicíně jako výhodné pro dosažení požadovaných výsledků, aplikovat účinné látky podle předloženého vynálezu v celkovém množství asi 0,5 až 500 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 5 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo účinné látky podle předloženého vynálezu výhodně v množství asi 1 až asi 80 mg/kg tělesné hmotnosti, obzvláště 3 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou zá účelem rozšířeni spektra účinku a pro zvýšení účinku kombinovat také s jinými antibiotiky.
Příklady provedení vynálezu používaná směs pohyblivé fáze :
I Dichlormethan/methylalkohol
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-methyl-6-nitrooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H) - on CH3 \ 3
g (138 mmol) 6-nitrooxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-onu (Helv. Chim. Acta 1976. 59. 1593) a 31 ml (207 mmol) diazabicykloundecenu (DBU) v 800 ml dimethylform-. amidu se míchá po dobu jedné hodiny při teplotěm 50 °C . Potom se přikape 86,7 ml (1,38 mmol) jodmethanu a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplo-tém 100 °C .
Pro zpracování se dimethylformamid ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s dichlormethanem a nerozpustný produkt se odsaje a usuší.
Výtěžek : 21,4 g (79 % teorie) , XH-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): δ = 9,0 (d. IH); 8.54 (d,H);
3,40 (s, 3H).
Příklad II
6-amino-3-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on
1,56 g (8 mmol) sloučeniny z příkladu I a 450 mg Pd-C (10%) ve 100 ml methylalkoholu se míchá po dobu 6 hodin pod dusíkovou atmosférou (0,101 MPa) Potom se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se odpaří a získaný zbytek se usuší.
Výtěžek : 1,2 g (91 % teorie) , XH-NMR (200 MHz, [DgjDMSO): δ = 7,50 (d, IH); 6,98 (d, IH) ;
5,20 (bs, IH) ; 3.30 (s, 3H)
Příklad III
6-benzyloxykarbonylamino-3-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on
CH.
\
O
A.
NH Q
Ph
7,1 g (42,9 mmol) sloučeniny z příkladu II ve 300 ml tetrahydrofuranu a 40 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se při teplotě 0 °C po kapkách smísí se 6,7 ml (47,19 mmol) benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Po jedné hodině se přidá 1 litr vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se petroletherem a usuší se.
Výtěžek : 12,4 g (96 % teorie) ,
Rf (I, 10:1) = 0,66 ,
(200 MHz, [D6]DMSO): δ = 9,95 (bs, IH) ; 8,10 (d. IH)
7,80 (d, IH) ; 7,30-7 .50 (m,
5H) ; 5,18 (s, 2H) ; 3 ,28 (s.
SH) .
Příklad IV
6- (N-allyl-N-benzyloxykarbonylamino)- 3-methyloxazolo[4,5- b]pyridin-2(3H)-on
K roztoku 8 g (26.7 mmoL) sloučeniny z příkladu III ve 300 ml dimethylformamidu se přidá 0,7 g (29 mmol) hydridu sodného (80% v parafinu) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smísí se 2,5 ml (29 mmol) allylbromidu a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Tato směs se vmíchá do 800 ml vody, vodná fáze se extrahuje diethyletheřem, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Surový produkt se překrystaluje z terč.-butylethyletheru.
Výtěžek : 7,42 g (82 % teorie) ,
Rf (I, 10:1) =0,30 , 1H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): δ = 8,10 (d, IH); 7,80 (d,lH);
7,20-7,45 (m, 5H); 5,70-5,95 (m, IH); 5,00-5,20 (m, 4H); 4,28(d, 2H); 3,30 (s, 3H) .
Příklad V
6-(N-benzyloxykarbonyl)-N-(2,3-dihydroxyprop-l-yl)-amino)-3 -methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on
Roztok 7,27 g (21,4 mmol) sloučeniny z příkladu IV a 14,9 g (128,2 mmol) N-methylmorfolin-N-oxidu ve 400 ml acetonu a 100 ml vody se smísí se 23,6 ml roztokům oxidu osmičelého (2,5% ve vodě) a reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Roztok se potom ochladí na teplotu 0 °C , smísí se se 240 ml roztoku hydrogensiřičitanu sodného (39%) a míchá se další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smíchá s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného (1:1), vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného. Po odtažení rozpouštědla ve vakuu se získá v názvu uvedená sloučenina jako žlutá pevná látka.
.Výtěžek : 8,1 g (kvantitativní) ,
Rf (I, 10:1) = 0,32 , 1H-NMR (200 MHz, [DgjDMSO): δ = 8,14 (d, IH) ; 7,80 (d,lH);
7,10-7,45 (m, 5H); 5,10 (bs,
2H); 4,90 (d, IH); 4,54(t, IH) ; 3,40-3,80 (m, 3H); 3,28 (s, 3H).
Příklad VI
6-acetylamino-2-methylthiazolo[5,4-b] pyridin
2,85 g (20,2 mmol) 2,6-diaminothiazolo[5,4-b]pyridinu (viz J. Org. Chem. 1973, 38, 4J583) ve 4,3 ml anhydridu kyseliny octové se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se potom zahustí a získaný zbytek se zalkalisuje pomocí 1 M roztoku hydroxidu sodného. Potom se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí bezvodého síranu horečnatého a rozpouštědlo se odtáhne ve vakuu.
Výtěžek : 2.71 g (65 % teorie).
Rf (I. 10:1) =0,53 .
Příklad VII
6-amino-2-methylthiazolo [5,4-b]pyridin
H.
NH.
1,33 g (5,96 mmol) sloučeniny z příkladu VI v 17,3 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po/dobu jedné hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs zahustí ve vakuu, pomocí 1 M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na 9 a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne.
Výtěžek : 0,8 g (81 % teorie)
Rf (I, 10:1) = 0,58 .
Příklad VIII
Hydrochlorid 6-isokyanáto-2-methylthiazolo[5,4-b]pyridinu
x HCl
NCO
1,01 g (6,1 mmol) sloučeniny z příkladu VII a 810 pl (6,71 mmol) trichlormethylesteru kyseliny chlorraravenčí v 10 ml dichlorethanu se zahřívá po dobu 16 hodin pod zpětným chladičem. Potom se nechá reakční směs vychladnout na teplotu místnosti, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se dichlormethanem a usuší se za vysokého vakua.
Výxěžek : 1,07 g (77 % teorie) .
Výrobní příklady
Přikladl
5-hydroxymethyl-3-(3-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on-6-yl)oxazolidin-2-on
O
OH
2,75 g (20,8 mmol) sloučeniny z příkladu V a 5,8 g (42 mmol) uhličitanu draselného v 500 ml acetonitrilu se zahřívá po dobu 15 hodin k varu pod zpětným chladičem. Pro zpracování se reakční směs vlije do vody, vodná fáze se ha48 sytí chloridem sodným a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Organické fáze se spojí, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se krystaluje z diethyletheru.
Výtěžek : 3,14 g (57 % teorie) ,
Rt-(I, 10:1) = 0.83
MS (CI): m/z = 283 (Μ+ΝΗ4*) lH-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,20 (d, IH); 8.02 (d, IH); 5,22 (t, IH,
OH); 4,75 (m, IH); 4,10 (ζ IH); 3,85 (dd, IH); 3,49 - 3,76 (m, 2H); 3,30 (s,
3H).
Příklad 2 (5R)-5-butoxymethyl-3-(2-methylthiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)oxazolidin-2-on
O
Suspense 29,0 mg (0,33 mmol) bromidu lithného a 72,0 mg (0,33 mmol) tributylfosfinoxidu v 10 ml xylenu se zahřívá po dobu jedné hodiny na odlučovači vody pod zpětným chladičem. Potom se přidá za varu 776 gl (5,6 mmol) triethylaminu a 782 μϊ (5,6 mmol) glycidylbutyrátu a potom 1,27 g (5,6 mmol) sloučeniny z příkladu VII a reakční směs se míchá další 3 hodiny za varu pod zpětným chladíčem. Potom se nechá ochladit na teplotu místnosti, rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne a získaný zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (dichlormethan/methylalkohol : 1) .
Výtěžek : 464 mg (25 % teorie) ,
Rť(I, 10:1) = 0,9
MS (Cl): m/z = 336 (M+H)* 'H-NMR (200 MHz, [DJDMSO): 8,33 (d, IH); 8,22 (d, IH); 4,98 (m, IH); 4,35 (m, 3H); 4,12 (dd, IH); 2,80 (s, 3H); 2,28 (t, 2H); 1,50 (sextett, 2H); 0,80 (t,
3H).
Příklad 3 <(>5R) -5-hydroxymethyl-3 - (2-methylthiazolo[ 5,4-b]pyridin-6-y 1)oxazolidin-2-on
H3C
OH
424 mg (1,26 mmol) sloučeniny z příkladu 2 ve 30 ml methylalkoholu se smísí se 35 mg (0,1 mmol) uhličitanu česného a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se potom smísí s ethylesterem kyseliny octové, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného a vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se odtáhne ve vakuu.
Výtěžek : 245 mg (73 % teorie)
R-f (I. 301) = 0.43
MS(CI): m/z = 266 (M+Hf ’Η-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,33 (d, 1H); 8.25 (d, IH); 5,23 (t, IH);
4,75 (mv IH); 4,25 (t, IH); 4,05 (dd, IH); 3,65 (m, 2H); 2,S0 (s, 3H).
Přík lad 4
5-methansulfonyloxy-3-(3-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on-6-yl)-oxazolidin-2-on
O-SO2-CHj
Směs 3.0 g (113 mmol) sloučeniny z příkladu 1 a 2,7 ml (19,2 mmol) triethylaminu ve 120 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C smísí s 1,4 ml (18,1 mmol) chloridu kyseliny methansulfonové a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . Potom se směs vlije do 1,2 1 ledové vody, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a petroletherem a za vysokého vakua se usuší nad oxidem fosforečným.
Výtěžek : 3,1 g (80 % teorie) ,
Rt(I, 10:1) = 0,58 'H-NMR (200 MHz, [DJDMSO); δ = 8,22 (d, IH); 8,02 (d, IH); 5,05 (m, IH);
4,45 - 4,60 (m, 2H); 4,23 (ζ IH); 3,70 (dd, IH); 3,30 (s, 3H); 3,32 (s, 3H). ....
Analogicky jako je popsáno v příkladě 4 se získá sloučenina, uvedená v tabulce 1 .
Tabulka 1
Př. sloučenina výtěžek (% teor.) Rf MS (CI) m/z (M+Hf
5 η·®αΧλ OSO.CH, 90 0,5- (I, 20:1) 344
Příklad 6
-azidomethyl -3 - (3-methyloxazolo[ 4,5-b ] pyridin-2 (3H) -on-6-yl)-oxazolidin-2-on
Roztok 2,95 g (8,6 mmol) sloučeniny z příkladu 4 a 0,62 g (9,5 mmol) azidu sodného ve 150 ml dimethylformamidu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 90 °C . Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, dimethylf ormamid se ve vakuu odtáhne, získaný zbytek se smísí s vodou a ethylesterem kyseliny octové, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného, načež se rozpouštědlo ve vakuu odtáhne.
Výtěžek : 2.2 g (88 % teorie) .
Rť (I, 20: l) = 0,55 'H-NMR (200 MHz. [DJDMSO): δ = 8,25 (d, IH); 8,05 (d, IH); 4,92 (m, IH); 4,15 (t, IH); 3,32 (dd, IH); 3,15 - 3,30 (m, 2H); 3,30 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 6 se vyrobí sloučenina, uvedená v nás Ledující tabulce 2 .
Tabulka 2
Př. sloučenina výtěžek (% teor.) MS (CI) m/z (M+H)r
7 '•TaXá 96 0,71 Λ 291
Příklade
5-aminomethyl-3-(3-methoxyoxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on-6-yl)-oxazolidin-2-on
2,15 g (7,4 mmol) sloučeniny z příkladu 6 a 200 ml Pd-C (10%) se míchá v 50 ml tetrahydrofuranu a 50 ml methylalkoholu po dobu jedné hodiny pod vodíkovou atmosférou (0,101 MPa) . Po dokončení reakce se katalysátor odfiltruje, rozpouštědlo se odtáhne a získaný zbytek se usuší za vysokého vakua.
Výtěžek : 1,96 g (kvantitativní) ,
Rf (1,5.1) = 0,17
MS (Cl). m/z = 282' (M+NHf) lH-NMR (200 MHz, [DJDMSO): δ = 8,21 (d, IH); 8,06 (d, IH); 4,63 (m, 1H); 4,09(t, IH); 3,90 (dd, IH); 3,32 (s, 3H); 3,30 - 3,45 (bs, 2H).
Příklad 9 (5S)- 5-aminomethyl-3-(2-methylthiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl)~ oxazolidin-2-on-hydrochlorid
xHCI
NH,
Roztok 210 mg (0.72 mmol) sloučeniny z příkLadu 7 v 5 ml dimethoxyethanu (DME) se při teplotě 50 °C po kapkách smísí s 0,1 ml (0,84 mmol) trimethylfosfitu a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě 50 °C . Potom se znovu přidá 0,1 ml (0,84 mmol) trimethy1fosfi tu, míchá se dalších 30 minut a reakční směs se smíchá s 0,4 ml (2,5 mmol) 6 N kyseliny chlorovodíkové a míchá se další 2 hodiny při teplotě 60 °C . Potom se nechá reakční směs zchladnout na teplotu místnosti, smísí se s ethylesterem kyseliny octové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, spojené organické fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu hořečnatého a rozpouštědlo se ve vakuu odtáhne. Získaný zbytek se vyjme do diethyletheru a smísí se s přebytkem 1 M etherické kyseliny chlorovodíkové. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se diethyletherem a vysuší se. Výtěžek : 105 mg (49 % teorie) , *H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): δ = 8,32 (d, IH); 8,23 (d, IH); 4,97 (m, IH); 4,36 (t, IH); 4,03 (dd, IH); 3,25 (m, 2H); 2,80 (s, 3H).
v
Přikladlo
5-(acetylaminomethyl-3-(3-methyloxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-on-6-yl)-oxazolidin-2-on
K roztoku 150 mg (0,57 mmol) sloučeniny z příkladu 9 a 126 ml (0,91 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C přidá 61 μΐ (0.86 mmol) acetylchloridu a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C . reakční směs se potom dá do 110 ml ledové vody, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. získaný zbytek se krystaluje z malého množství dichlormethanu.
Výtěžek : 46 mg (27 % teorie) ,
Rt· (I, 20:1) = 0,16 ' MS (CI): m/z = 324 (M+NH^ 51 H-NMR (200 MHz, [D6]DMSO): δ = 8,21 (bt, IH, NH); 8,15 (d, IH); 8,02 (d, IH); 4,74 (m, IH); 4,15 (t, IH); 3,73 (dd, IH); 3,33 (s, 3H); 1,82 (s, 3H).
Analogicky jako je popsáno v příkladě 10 se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce 3 .
- 3f> Tabulka
O
NH-R11
Př. A R“ Konfíg, C-5 výtěžek (% teor. Rf MS (CI) ηι/ι (Μ-ΗΓ)'
u ch, 0 R.S 61 0.31 (1. 10:1) 333
12 CH, •ixx 0 R.S 57 0,29 (I, 10:1) 321
13 •/IX 0 H R.S 23 0,44 (t 10:1) 323
14 -IIX Á„, S 49 0,25 (I, 10:1) 307

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY advokář «29 3& PftAHA i Háfcvd 2
    1. Heteroatom obsahující cyklopentanopyridyl-xazolidinony obecného vzorce I •yad
    JAiOiNiSVlA > OHSAOlSAWOHd | avyo !
    ve krerém
    A značí zbytek vzorce l 6; i k l , i
    0150a |
    R 8 Π ft 0 , přičemž
    E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR^ , přičemž r4 značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo atom halogenu.
    - 58 2
    R značí vodíkový atom, cykloalkylkarbonylovou nebo cykloalkylovou skupinu se vždy 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem halogenu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR6R7 , přičemž
    6 7
    R a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými i atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy,
    D značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -NR5 , přičemž
    R má význam uvedený výše pro R . a je s ním stejný nebo různý,
    T značí kyslíkový atom nebo atom síry a
    RX značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR10RX1 , přičemž r8 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu hydroxyskupiny,
    R9 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná přímou nebo , rozvětvenou alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovýk
    P mi atomy a ř
    V R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy nebo ochrannou skupinu aminoskupiny, nebo
    R 1® nebo iT značí skupinu vzorce -CO-R12 ,
    -CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
    -so2-r9 , přičemž
    17 17’ v «
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyk skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem halogenu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^rI^ , přičemž
    1 A i 7
    R1 a R1 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo pětičlenný aromatický heterocyklus s až 3 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a/nebo kyslík,
    R1^ a R14 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a ·
    R15 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu.
    a jejich soli.
  2. 2. Cyklopentanopyridyl-xazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    A značí zbytek vzorce
    R2 přičemž
    E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR4 , přičemž
    R4 značí vodíkový atom, nebo atom fluoru, chloru nebo bromu,
    R značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylóvou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cykloheptylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou. atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -NR5R^ , přičemž
    A 7
    R a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    D značí kyslíkový atom, atom síry nebo skupinu
    -NR5 , přičemž
    5 - 2
    R má význam uvedený výše pro Rx a je s ním stejný nebo různý,
    T značí kyslíkový atom nebo atom síry a
    Rl značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR^R11 , přičemž .. ,
    R8 značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu ,
    R9 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo tolylovou skupinu a
    R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy, terč.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
    R nebo R22 značí skupinu vzorce -CO-R12 ,
    -CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
    -so2-r9 , přičemž
    R a K jsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popři64 pádě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NRX^RX7 ’ přičemž
    16 17
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo isoxazylovou skupinu, furylovou skupinu, thienylovou skupinu, pyrrylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu,
    RX3 a RX4, jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy a značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s. až 3 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
  3. 3. Cyklopentanopyridyl-xazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    A značí zbytek vzorce ro
    Λ’ přičemž
    E, G, L a M jsou stejné nebo různé a alespoň jeden z těchto substituentů značí dusíkový atom a ostatní značí zbytek -CR^ , přičemž značí vodíkový atom nebo atom fluoru,
    R značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu nebo cyklohexylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu, přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkoxykarbonylovou nebo alkylthio-skupinou se vždy až 3 uhlíkovými atomy.
    A Ύ nebo skupinou vzorce -NR°R' , přičemž
    6 7
    R a R' jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom. cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo thioalkylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy,
    D značí kyslíkový atom nebo atom síry,
    T značí kyslíkový atom a
    R1 značí azidoskupinu, hydroxyskupinu nebo skupinu vzorce -OR8 , O-SO2R9 nebo -NR10R1:L , přičemž o
    R značí přímou nebo rozvětvenou acylovou skupinu' s až 5 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu,
    R značí methylovou skupinu, ethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo toluoylovou skupinu a,
    R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí cyklopropylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou
    R 10 * .·# nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 5 uhlíkovými atomy, terc.-butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, nebo
    11 12 nebo R značí skupinu vzorce -CO-R
    -CS-R12’ , P(0)(OR13)(OR14) nebo
    -so2-r9 , přičemž
    12 12’
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinu s až 5 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzyloxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 5 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou, atomem fluoru, chloru nebo bromu nebo trifluormethylovou skupinou, nebo přímou nebo rozvětvenou thioalkylovou nebo acylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR^^R12 , přičemž
    Rlť* a R1? jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 3 uhlíkovými atomy, nebo isoxazylovou skupinu, furylovou skupinu, oxazolylovou skupinu nebo imidazolylovou skupinu,
    Rl5 a rI^ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu a
    R^5 značí methylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, a jejich soli.
  4. 4. Cyklopentanopyridyl-xazolidinony podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém je oxazolidinonový zbytek připojen v poloze 5 nebo 6 dusík obsahujícího kruhu.
  5. 5. Způsob výroby cyklopentanopyridyl-xazolidinonů podle nároku 1 obecného vzorce I , vyznačující se tím, že se (A) nechají reagovat sloučeniny obecných vzorců II nebo III
    A-N=C=O (II) nebo A-CO-N3 (III) ve kterých má A výše uvedený význam, s kombinací bromid lithný/(C^Hg)^P(O) a s epoxidy obecného vzorce IV ve kterém
    Q značí acyloxyskupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base, a v případě, že R1 = OH se typickým zmýdelněním esteru nebo typickou reesterifikací uvolní hydroxylová funkce, nebo se (B) nbechají reagovat sloučeniny obecného vzorce V
    A-NH-CO2-X (V) ve kterém má A výše uvedený význam a
    X značí typickou ochrannou skupinu, výhodně benzylovou skupinu, v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, jako je například lithium-alkylen, lithium-N-alkylamid nebo lithium-N-silylalkylamid, výhodně N-butyllithium, s epoxidy obecného vzorce IV , nebo (C) v případě, že = OH , se nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce III odštěpením dusíku v alkoholech na sloučeniny obecného vzorce Va
    A-NH-C02-Y (Va) ve kterém má A výše uvedený význam a
    Y značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, výhodně n-butylovou skupinu, a ve druhém kroku se stejně jako je popsáno v odstavci (A) nechá reagovat v inertních rozpouštědlech za přítomnosti base, výhodně lithium-N-alkylamidů nebo lithium-N-silylalkylamidů nebo n-butyllithia s epoxidy obecného vzorce; IV nebo se (D) sloučeniny obecného vzorce V nejprve převedou reakcí s allylbromidem v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti,base na sloučeniny obecného vzorce VI
    V a-n-co2-x
    X (VI) ve kterém mají A a X výše uvedený význam.
    a potom se za použití systému oxid osmičeLý/n-methylmorfolin-N-oxid vyrobí sloučen iny obecného vzorce VII
    A-N-CO^X
    I (VII)
    OH
    I br.
    %.
    Π 1
    ).
    A·.
    I ve kterém mají A a X výše uvedený význam, a v posledním kroku se provede cyklisace za použití base v acetonitrilu, výhodně uhličitanu draselného, nebo se (E) sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)
    A-NH-CH ve kterém má A výše uvedený význam, nechají reagovat buď přímo s kyselinami a diethylesterem kyseliny uhličité, nebo se nejprve vyrobí reakcí sloučenin óbecného vzorce VIII s kyselinami sloučeniny obecného vzorce IX
    OH
    A-NH-CH
    OH (IX) i
    ve kterém má A výše uvedený význam.
    a potom se cyklisují za přítomnosti pomocného prostředku a/nebo kyseliny v inertních rozpouštědlech, nebo se (F) nejprve nechají reagovat heterocyklické aminy A-NH2 se sloučeninou obecného vzorce IV na sloučeninu obecného vzorce IX a potom se eyklisuje za použití karbonyldiimidazol/methylenchloridu, (Et2O)2CO nebo fosgenu, difosgenu nebo trifosgenu, jako je popsáno v odstavci (Ε) , nebo se (G) nejprve převedou sloučeniny obecného vzorce Ia
    OH (Ia) ve kterém má A výše uvedený význam, reakcí s chloridy kyseliny alkylsulfonové s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo kyseliny fenylsulfonové v inertních rozpouštědlech a za přítomnosti base, na odpovídající sloučeniny obecného vzorce Ib
    O (Ib)
    -\^,OSO2R9 ve kterém mají A a R9 výše uvedený význam, potom se vyrobí reakcí s azidem sodným v inertních rozpouštědlech azidy obecného vzorce Ic 't
    O (Ic) ve kterém má A výše uvedený význam, v dalším kroku se reakcí s (C-^-C^-Oj^-P nebo PPh^ , výhodně s (ΟΗβΟ)^Ρ v inertních rozpouštědlech a s kyselinami převedou na aminy obecného vzorce Id jí
    O (Id) ve kterém má A výše uvedený význam, a reakcí s acetanhydridem nebo s jinými acylačními činidly obecného vzorce X
    R18 - CO - R12 (X) , * * 12 ve kterem ma R výše uvedený význam a
    R značí atom halogenu, výhodně chloru, nebo zbytek
    -OCOR12, se v inertních rozpouštědlech vyrobí sloučeniny obecného vzorce Ie (le) .NH-CO-R ve kterém mají A a R výše uvedený význam, a v opřípadě, že R1 = NR^-CSR12 se sloučeniny obecného vzorce Id nechají reagovat s ethyldithiokarboxylátem a triethylaminem a v případě, že R1 = NR12-CS-NRX^R17 , nechají se reagovat s thioisokyanáty.
  6. 6. Cyklopentanopyridyl-xazolidinony obecného vzorce I podle nároku 1 pro použití při potírání nemocí.
  7. 7. Použití cyklopentanopyridyl-xazolidinonů obecného vzorce I podle nároku 1 proi výrobu léčiv. ;
  8. 8. Léčivo, obsahující cyklopentanopyridyl-xazolidinony obecného vzorce I podle nároku 1 .
CZ97158A 1996-01-18 1997-01-17 Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof CZ15897A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601627A DE19601627A1 (de) 1996-01-18 1996-01-18 Heteroatomhaltige Cyclopentanopyridyl-Oxazolidinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ15897A3 true CZ15897A3 (en) 1997-08-13

Family

ID=7783042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97158A CZ15897A3 (en) 1996-01-18 1997-01-17 Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5869659A (cs)
EP (1) EP0785201A1 (cs)
JP (1) JPH09202787A (cs)
KR (1) KR970059170A (cs)
AU (1) AU1012397A (cs)
BG (1) BG101139A (cs)
BR (1) BR9700716A (cs)
CA (1) CA2195177A1 (cs)
CZ (1) CZ15897A3 (cs)
DE (1) DE19601627A1 (cs)
EE (1) EE9700020A (cs)
HU (1) HU9700152D0 (cs)
IL (1) IL120016A0 (cs)
MA (1) MA24062A1 (cs)
NO (1) NO970210L (cs)
PL (1) PL317985A1 (cs)
SG (1) SG50001A1 (cs)
SK (1) SK6997A3 (cs)
TN (1) TNSN97010A1 (cs)
TR (1) TR199700039A2 (cs)
ZA (1) ZA97393B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7002020B1 (en) 1998-01-23 2006-02-21 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
EP1049682A1 (en) 1998-01-23 2000-11-08 Versicor, Inc. Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
US6562844B2 (en) 1998-01-23 2003-05-13 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone combinatorial libraries, compositions and methods of preparation
IL140084A0 (en) * 1998-06-05 2002-02-10 Astra Ab Oxazolidinone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL147503A0 (en) * 1999-07-28 2002-08-14 Upjohn Co Oxazolidinone compounds and methods of preparation and use thereof
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6514529B2 (en) 2000-03-22 2003-02-04 Pharmacia & Upjohn Company Oxazolidinone tablet formulation
MY127336A (en) * 2000-03-22 2006-11-30 Upjohn Co Container for linezolid iv solution
GB0009803D0 (en) * 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6544991B2 (en) 2000-06-30 2003-04-08 Pharmacia & Upjohn Company Compositions and methods for treating bacterial infections
US6423844B1 (en) 2001-06-06 2002-07-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Process for making 1,2,4-triazolo[4,3-a][1,3,5]triazine-3,5,7-triamine
AR038536A1 (es) * 2002-02-25 2005-01-19 Upjohn Co N-aril-2-oxazolidinona-5- carboxamidas y sus derivados
US7141588B2 (en) * 2002-02-25 2006-11-28 Pfizer, Inc. N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
EP1539745B1 (en) * 2002-08-12 2006-03-29 Pharmacia & Upjohn Company LLC N-aryl-2-oxazolidinones and their derivatives
US7141570B2 (en) * 2002-11-21 2006-11-28 Pharmacia & Upjohn Company N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
CA2515311A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Antibacterial agents
BRPI0407304A (pt) * 2003-02-07 2006-01-10 Warner Lambert Co Agentes antibacterianos
US7012088B2 (en) * 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
US20040204463A1 (en) * 2003-04-01 2004-10-14 Harris Christina Renee N-aryl-2-oxazolidinone-5-carboxamides and their derivatives
US7304050B2 (en) * 2003-09-16 2007-12-04 Pfizer Inc. Antibacterial agents
WO2005082900A2 (en) * 2004-01-28 2005-09-09 Pharmacia & Upjohn Company Llc Oxazolidinone amidoximes as antibacterial agents
US20080262056A1 (en) * 2004-08-06 2008-10-23 Pfizer Inc Oxindole Oxazolidinones as Antibacterial Agents
KR20140104060A (ko) 2006-10-19 2014-08-27 시그날 파마소티칼 엘엘씨 헤테로아릴 화합물, 이들의 조성물 그리고 단백질 키나아제 억제제로서의 이들의 용도
US8110578B2 (en) 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
RU2557242C2 (ru) 2009-10-26 2015-07-20 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы получения и очистки гетероарильных соединений
CA2852921C (en) 2011-10-19 2023-10-10 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
BR112014013332B1 (pt) 2011-12-02 2022-09-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Composições farmacêuticas de 7-(6-(2-hidroxi-propan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4- metoxicicloexil)-3,4-diidropirazino [2,3-b]pirazin-2(1h)-ona, uma forma sólida dessa e métodos de seu uso
AU2013202305B2 (en) 2012-02-24 2015-03-12 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
CA2897985A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Signal Pharmaceuticals, Llc Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CA2909625C (en) 2013-04-17 2021-06-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Combination therapy comprising a tor kinase inhibitor and a 5-substituted quinazolinone compound for treating cancer
TWI656875B (zh) 2013-04-17 2019-04-21 美商標誌製藥公司 藉二氫吡并吡治療癌症
ES2744198T3 (es) 2013-04-17 2020-02-24 Signal Pharm Llc Formulaciones farmacéuticas, procesos, formas sólidas y procedimientos de uso relacionados con 1-etil-7-(2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3, 4 dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona
CN105392499B (zh) 2013-04-17 2018-07-24 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包含tor激酶抑制剂和胞苷类似物的组合疗法
NZ629469A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
CA2908353C (en) 2013-04-17 2021-11-02 Signal Pharmaceuticals, Llc Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
CN105339008A (zh) 2013-04-17 2016-02-17 西格诺药品有限公司 用于治疗癌症的包括tor激酶抑制剂和n-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的组合疗法
US9604939B2 (en) 2013-05-29 2017-03-28 Signal Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-YL)pyridin-3-YL)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-B]pyrazin-2(1H)-one, a solid form thereof and methods of their use
ES2823756T3 (es) 2014-04-16 2021-05-10 Signal Pharm Llc Métodos para tratar el cáncer usando terapia de combinación de inhibidores de quinasa TOR
US9718824B2 (en) 2014-04-16 2017-08-01 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one, and a coformer, compositions and methods of use thereof
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
NZ629796A (en) 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
CA2955009A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods of treating a cancer using substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof
ES2959860T3 (es) 2017-06-22 2024-02-28 Celgene Corp Tratamiento del carcinoma hepatocelular caracterizado por la infección por el virus de la hepatitis B

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4705799A (en) * 1983-06-07 1987-11-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl benzenes useful as antibacterial agents
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4985429A (en) * 1987-10-09 1991-01-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4942183A (en) * 1987-10-16 1990-07-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl aroylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5254577A (en) * 1988-07-29 1993-10-19 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
EP0609905B1 (en) 1988-09-15 2001-06-06 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY 3-(Nitrogen substituted)phenyl-5beta-amidomethyloxazolidin-2-ones
JP2679745B2 (ja) * 1989-06-29 1997-11-19 明治製菓株式会社 アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JP2669579B2 (ja) 1991-10-23 1997-10-29 エーザイ株式会社 オキサゾリドン誘導体
DE4332384A1 (de) 1993-09-23 1995-03-30 Merck Patent Gmbh Adhäsionsrezeptor-Antagonisten III
TW286317B (cs) 1993-12-13 1996-09-21 Hoffmann La Roche
DE4425612A1 (de) * 1994-07-20 1996-04-04 Bayer Ag 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
ZA97393B (en) 1997-07-17
TR199700039A2 (tr) 1997-08-21
DE19601627A1 (de) 1997-07-24
NO970210D0 (no) 1997-01-17
EP0785201A1 (de) 1997-07-23
KR970059170A (ko) 1997-08-12
SK6997A3 (en) 1997-09-10
TNSN97010A1 (fr) 2005-03-15
PL317985A1 (en) 1997-07-21
US5869659A (en) 1999-02-09
HU9700152D0 (en) 1997-03-28
EE9700020A (et) 1997-08-15
BG101139A (en) 1998-04-30
NO970210L (no) 1997-07-21
BR9700716A (pt) 1998-10-06
MA24062A1 (fr) 1997-10-01
AU1012397A (en) 1997-07-24
MX9700388A (es) 1997-07-31
CA2195177A1 (en) 1997-07-19
IL120016A0 (en) 1997-04-15
SG50001A1 (en) 1998-06-15
JPH09202787A (ja) 1997-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ15897A3 (en) Hetero atom containing cyclopentanepyridyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
CZ12997A3 (en) Pyrido-annelated and thienyl- and furanyl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
SK15897A3 (en) Substituted oxazolidinones, process for producing them, their use and pharmaceutical composition containing these substances
CZ187395A3 (en) Five-membered heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
JP3967401B2 (ja) ヘテロ原子−含有ベンゾシクロペンタン−オキサゾリジノン
CZ34197A3 (en) Heteroaryl-oxazolidinones, process of their preparation, their use and pharmaceutical composition containing thereof
SK5897A3 (en) 2-oxo and 2-thio-1,2-dihydroquinolinyl-oxazolidinones, method for producing them, their use and pharmaceutical composition containing same
CZ187295A3 (en) Six-membered nitrogen-containing heteroaryl-oxazolidinones, their use and medicaments in which said compounds are comprised
MXPA97000886A (en) New oxazolidinones sustitui
JPH0841057A (ja) ベンゾフラニル−およびベンゾチエニルオキサゾリジノン類
MXPA97000885A (es) Nuevas heteroariloxazolidinonas
BG99833A (bg) Бензоксазолилови и бензотиазолилови оксазолидинони,метод за тяхното получаване и приложението им като лекарствени средства
EP2367820B1 (en) Novel antimicrobial agents
DE19649095A1 (de) Neue Heteroaryl-Oxazolidinone
MXPA97000388A (en) Ciclopentanopiridil-oxazolidinones that containheteroate
KR100856745B1 (ko) 헤테로 고리 및 헤테로아로마틱 고리가 치환 또는 융합된피리딘을 포함하는 옥사졸리디논 유도체 및 그의 제조방법
MXPA97000421A (en) Tienil- and furanil- oxazolidinones piridocondensa
MXPA97000419A (en) 2-oxo and -tio-1, 2-dihydroquinolinyl-oxazolidine