KR20080110877A - 헤테로환을 갖는 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ로 나타내는 신규 옥사졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 항균제를 제공한다.
[A환은 치환되어도, 환이 축합되어 있더라도 좋은, (A-1) 적어도 3개의 N원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환; (A-2) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 O원자를 함유하는, 적어도 6원의 단환성 헤테로환; 또는 (A-3) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 S원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환이고, X1은 단일 결합, 또는 -O-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 또는 -NR6SO2-(여기서, R2~R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬), 또는 이들의 기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이고, B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 헤테로환; R1은 수소, 또는 옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합가능한 유기 잔기].
Description
본 발명은 헤테로환을 갖는 신규 화합물, 바람직하게는 7원 헤테로환을 갖는 트라이아제페인 유도체, 옥사다이아제페인 유도체에 관한 것이다. 또한 상기 7원 헤테로환 등을 갖는 옥사졸리디논 유도체, 이것을 함유하는 의약 조성물(예: 항균제), 및 그들의 합성 중간체에 관한 것이다.
항균활성을 갖는 다양한 옥사졸리디논 유도체가 상기 기술분야에서 알려져있다. 예컨대, 옥사졸리디논계 화합물을 개시한 문헌으로서는, 미국 특허 제6255304호(특허 문헌 1), 미국 특허 제6218413호(특허 문헌 2), 미국 특허 제6362189호(특허 문헌 3), 미국 특허 제6342513호(특허 문헌 4), 미국 특허 제6537986호(특허 문헌 5), 국제 공개 번호 WO 2000/032599(특허 문헌 6), 국제 공개 번호 WO 99/24428(특허 문헌 7), 국제 공개 번호 WO 97/10223(특허 문헌 8), 국제 공개 번호 WO 97/09328(특허 문헌 9), 미국 특허 제5523403호(특허 문헌 10), 국제 공개 번호 WO 95/07271(특허 문헌11), 국제 공개 번호 WO 2004/014392(특허 문헌 12), 미국 특허 제6956040호(특허 문헌 13), 미국 특허 제6734307호(특허 문헌 14), 국 제 공개 번호 WO 2002/006278(특허 문헌 15), 국제 공개 번호 WO 2003/008389(특허 문헌 16), 국제 공개 번호 WO 2003/007870(특허 문헌 17), 국제 공개 번호 WO 2005/058888(특허 문헌 18), 국제 공개 번호 WO 2004/096221(특허 문헌 19), 유럽 특허 출원 공개 EP 697412 A(특허 문헌 20), 국제 공개 번호 WO 2000/027830(특허 문헌 21), 일본 특허 공개 평11-322729호(특허 문헌 22), 일본 특허 공개 평 9-221476호(특허 문헌 23), 국제 공개 번호 WO 95/34540(특허 문헌 24), 국제 공개 번호 WO 002560(특허 문헌 25), 국제 공개 번호 WO 99/64417(특허 문헌 26), 유럽 특허 EP 657440 B(특허 문헌 27), 국제 공개 번호 WO 2005/019213(특허 문헌 28), 일본 특허 공표 2005-524660(특허 문헌 29), 미국 특허 제6239152호(특허 문헌 30), 미국 특허 출원 공개 제2005/4174 A1(특허 문헌 31), 일본 특허 공표 제2003-513885호(특허 문헌 32), 국제 공개 번호 WO 99/37630(특허 문헌 33), 일본 특허 공표 제2003-519141호(특허 문헌 34), 일본 특허 공개 제2000-204084호(특허 문헌 35), 일본 특허 공개 제11-322729호(특허 문헌 36), 일본 특허 공개 제 11-158164호(특허 문헌 37), 국제 공개 번호 WO 2004/101552(특허 문헌 38), 국제 공개 번호 WO 2004/026848(특허 문헌 39), 국제 공개 번호 WO 2003/11859(특허 문헌 40), WO 2004/002967(특허 문헌 41)을 들 수 있다.
특히, WO 95/07271(특허 문헌 11)에 기재된 (S)-N-[[3-[3-플루오로-4-(4-몰포리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리딘일]메틸]아세트아마이드(「리네졸리드」)는 메티시린 내성 황색 포도구균(MRSA)이나 반코마이시 내성 장구균(VRE)에 대한 높은 항균활성을 갖고, VRE감염증약으로서 승인되어, 현재 시판되고 있다.
또한, 트라이아자사이클로헵테인 유도체는 공지된 것이지만, 이들의 항균작용은 개시되어 있지 않다 (특허 문헌 42, 특허 문헌 43, 특허 문헌 44, 비특허 문헌 1).
또한, 항균제로서 다양한 퀴놀론계 또는 뉴퀴놀론계 항균제가 공지되어 있다. 그러나, 측쇄 부분에 트라이아자사이클로헵테인 유도체가 결합한 화합물은 보고되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 미국 특허 제6255304호
특허 문헌 2: 미국 특허 제6218413호
특허 문헌 3: 미국 특허 제6362189호
특허 문헌 4: 미국 특허 제6342513호
특허 문헌 5: 미국 특허 제6537986호
특허 문헌 6: 국제 공개 번호 WO 2000/032599
특허 문헌 7: 국제 공개 번호 WO 99/24428
특허 문헌 8:국제 공개 번호 WO 97/10223
특허 문헌 9: 국제 공개 번호 WO 97/09328
특허 문헌 10: 미국 특허 제5523403호
특허 문헌 11: 국제 공개 번호 WO 95/07271
특허 문헌 12: 국제 공개 번호 WO 2004/014392
특허 문헌 13: 미국 특허 제6956040호
특허 문헌 14: 미국 특허 제6734307호
특허 문헌 15: 국제 공개 번호 WO 2002/006278
특허 문헌 16: 국제 공개 번호 WO 2003/008389
특허 문헌 17: 국제 공개 번호 WO 2003/007870
특허 문헌 18: 국제 공개 번호 WO 2005/058888
특허 문헌 19: 국제 공개 번호 WO 2004/096221
특허 문헌 20: 유럽 특허 출원 공개 EP 697412 A
특허 문헌 21: 국제 공개 번호 WO 2000/027830
특허 문헌 22: 일본 특허 공개 평11-322729호
특허 문헌 23: 일본 특허 공개 평9-221476호
특허 문헌 24: 국제 공개 번호 WO 95/34540
특허 문헌 25: 국제 공개 번호 WO 002560
특허 문헌 26: 국제 공개 번호 WO 99/64417
특허 문헌 27: 유럽 특허 EP 657440 B
특허 문헌 28: 국제 공개 번호 WO 2005/019213
특허 문헌 29: 일본 특허 공표 제2005-524660호
특허 문헌 30: 미국 특허 제6239152호
특허 문헌 31: 미국 특허 출원 공개 제2005/4174 A1
특허 문헌 32: 일본 특허 공표 제2003-513885호
특허 문헌 33: 국제 공개 번호 WO 99/37630
특허 문헌 34: 일본 특허 공표 제2003-519141호
특허 문헌 35: 일본 특허 공개2000-204084호
특허 문헌 36: 일본 특허 공개 평11-322729호
특허 문헌 37: 일본 특허 공개 평11-158164호
특허 문헌 38: 국제 공개 번호 WO 2004/101552
특허 문헌 39: 국제 공개 번호 WO 2004/026848
특허 문헌 40: 국제 공개 번호 WO 2003/11859
특허 문헌 41: 국제 공개 번호 WO 2004/002967
특허 문헌 42: 영국 특허 제1543081호
특허 문헌 43: 유럽 특허 제358749호
특허 문헌 44: 미국 특허 제4801706호
비특허 문헌 1: Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae(1972), 24(4), 385-390
(발명의 개시)
(발명이 해결하고자 하는 과제)
항균활성이 강하고, 여러 가지 세균에 대하여 광범위한 항균활성을 갖는 항균제의 개발은 여전히 요망되고 있다. 또한, 현재 사용되고 있는 항균제에 대한 내성균에도 유효한, 새로운 항균제의 개발도 필요하다. 본 발명은 항균제로서 유용한 신규 옥사졸리디논계 화합물 및 그 의약적으로 허용되는 염, 및 그들을 유효성분으로 하는 항균제를 제공한다. 보다 바람직하게 본 발명은 용해성, 체내 동태 등의 양호한 화합물을 제공한다. 더 바람직하게 본 발명은 종래의 항균제의 부작용을 저감한 안전한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 신규한 퀴놀론계 항균제를 제공한다. 또한, 본 발명은 의약으로서 유용한 신규 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 합성 중간체를 제공한다.
(과제를 해결하기 위한 수단)
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 항균활성을 갖는 신규 옥사졸리디논 유도체를 발견하였다. 또한, 항균활성 등을 갖는 헤테로환을 갖는 신규 화합물, 바람직하게는 트라이아자사이클로헵테인 유도체, 옥사다이아제페인 유도체 등, 또는 그들의 중간체를 발견하고, 이하에 나타내는 본 발명을 완성하였다.
(1) 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
Y1은 NP2 또는 O이고;
P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있으며;
치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로환기로 이루어지고;
B환은 치환되어도 좋고 축합되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이다]
단, 이하의 화합물을 제외한다.
(Ph는 페닐)
(2) B환에 있어서의「치환되어도 좋다」의 치환기가, 할로젠, 나이트로, 아미노, 아미노 보호기로 보호된 아미노, 치환되어도 좋은 아마이드, 폼일, 카복실, 카복스아마이드, 치환되어도 좋은 알킬기, 저급알콕시, 하이드록시이미노, 치환되 어도 좋은 옥사졸리디논, 치환되어도 좋은 아이속사졸, 및 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는, 5 또는 6원)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기인, 상기 (1)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(3) 하기 식으로 표시되는, 상기 (1)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
P1 및 P2는 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있고;
B1환은 1 또는 2 이상의 할로젠원자에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며;
R10은 -NO2 또는 -NHP3이고;
P3은 수소 또는 아미노 보호기이다]
(4) 하기 식으로 표시되는 상기 (1)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
P1은 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이고;
치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로환기로 이루어지며;
B환은 치환되어도 좋고 축합되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이다]
(5) B환이 치환 퀴놀린환인, 상기 (1), (2) 또는 (4)기재의 화합물.
(6) B환이 퀴놀론계 항균성 화합물 또는 뉴퀴놀론계 항균성 화합물의 잔기이고, 결합위치가 7위치인, 상기 (5)기재의 화합물.
(7) 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
Y1은 NP2 또는 O이고;
P1 및 P2는, 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있으며;
R10~R15는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬저급알킬, 할로젠, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 아미노, 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기를 나타내고; 또한 R12 및 R13은 인접원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있다]
(8) R10이 수소이고, R11이 할로젠이며, R12가 저급알콕시이고, R13이 사이클로알킬이며, R14가 수소, R15가 카복시 또는 저급알콕시카보닐인, 상기 (7)기재의 화합 물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(9) 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
Y1은 NP2 또는 O이고;
P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 아실기 또는 아미노 보호기이며;
R11은 수소, 아실기 또는 아미노 보호기(단, -CO(CH2)3-CO2H, -Ph 및 -CH2Ph(Ph:페닐)을 제외한다)이다]
(10) 하기 식으로 표시되는 상기 (9)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
(상기 식에서,
P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 아실기 또는 아미노 보호기이고;
R11은 수소, 아실기 또는 아미노 보호기(단, -CO(CH2)3-CO2H, -Ph 및 -CH2Ph(Ph:페닐)을 제외한다)이다)
(11) P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고, R11은 수소인, 상기 (9)기재의 화합물.
(12) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
A환은,
(A-1) 적어도 3개의 N원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환;
(A-2) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 O원자를 함유하는, 적어도 6원의 단환성 헤테로환; 또는
(A-3) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 S원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환이고,
상기 단환성 헤테로환은 치환되어도 좋고, 또한 상기 단환성 헤테로환에는 환이 더 축합되어도 좋으며,
X1은 단일 결합, 또는 -O-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 및 -NR6SO2-(여기서, R2~R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 함유기, 또는 상기 헤테로원자 함유기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이고,
B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이고;
R1은 수소, 또는 옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합가능한 유기 잔기이다]
(13) A환은 (A-1) 적어도 3개의 N원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환인, 상기 (12)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(14) A환은 (A-2) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 O원자를 함유하는, 적어도 6원의 단환성 헤테로환인, 상기 (12)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(15) A환은 (A-3) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 S원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환인, 상기 (12)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(16) 하기 화학식 I-1로 표시되는 상기 (12)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,
Y1은 NRb, O 또는 S이고;
Rb 및 Ra는, 각각 독립적으로 수소 또는 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이고, 상기 치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오카보닐, 사이클로알킬싸이오카보닐, 아릴싸이오카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 설폰일, 치환되어도 좋은 아미노설폰일, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로사이클기로 이루어지거나, 또는
Rb 및 Ra는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하며;
A1환은 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋고;
p, q 및 r은 각각 독립적으로 0~3의 정수이며,
단,
Y1이 NRb 또는 S인 경우, p+q+r≥4이고,
Y1이 O인 경우, p+q+r≥3이며;
X1은 단일 결합, -O-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 및 -NR6SO2-(여기서, R2~R6는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 함유기, 또는 상기 헤테로원자 함유기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이고,
B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이며;
R1은 수소, 또는 옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합가능한 유기 잔기이다]
(17) Y1이 NRb이고, Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(18) Ra가 수소이고, Y1이 NRb이고, Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(19) Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이고, Rb가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(20) p가 0이고; Y1이 NRb이고; Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하는, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(21) Y1이 O인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(22) Ra가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고; Y1이 O인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(23) Y1이 S인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(24) Ra이 수소 또는 아실이고; Y1이 S인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(25) p가 0이고, q+r=4인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(26) p이 0이고, q=r=2인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(27) X1이 단일 결합인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(28) B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(29) B환이 치환되어도 좋은 벤젠환인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(30) B환이 1 또는 2개의 할로젠으로 치환된 벤젠환인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(31) R1이 치환되어도 좋은 아미노메틸렌 또는 치환되어도 좋은 하이드록시메틸렌인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(32) R1이 치환 아미노메틸렌인, 상기 (12) 또는 (16) 기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(33) R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급 알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐), 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)인, 상기 (12) 또는 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(34) Y1이 NRb이고; Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이며; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(35) Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이며, Rb가 수소 또는 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고; p가 O이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(36) Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이며, Rb가 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고; p가 0이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 1개 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(37) Rb가 -COCH2OH, 또는 -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기)인, 상기 (36)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(38) p가 0이고, q=r=2이며; Y1이 NRb이고, Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치 환되어도 좋은 페닐) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(39) p가 0이고, q=r=2이며; Y1이 NRb이고, Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 옥소에 의해서 치환되어도 좋은 5원 또는 6원의 헤테로환을 형성하고, 상기 헤테로환의 그 외의 부분은 더 치환되어 있거나 또는 축합되어 있더라도 좋으며; X1이 단일 결합이고; B환이 1 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(40) A1환이 하기 화학식 A-1로 표시되는 기인, 상기(39)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서, H환은 치환되어도 좋은 단환성 헤테로환]
(41) Y1이 O이고; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고, B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물
(42) Y1이 O이고; Ra가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일이며; p가 0이고, q=r=2이고; X1이 단일 결합이며; B환이 1 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이고; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어 있다더라도 좋은 저급알킬옥시)인, 상기 (16)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(43) Ra가 -COCH2OH, -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기), 또는 -CONHC(=NH)N(CH3)2인, 상기 (42)기재의 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(44) 상기 (1)~(43)중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약조성물.
(45) 상기 (1)~(43)중 어느 하나에 기재된 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 항균제.
본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 상기 화학식 I에 나타낸 바와 같이, A환으로서 정의되는 적어도 6원 또는 7원, 바람직하게는 7원의 헤테로환이, 원하는 스페이서 및 1개의 탄소환 또는 헤테로환을 통해서 옥사졸리디논 환의 3위치의 질소원자에 결합하고 있는 것을 구조상의 특징으로 한다.
또한, 다른 바람직한 태양으로서, 본 발명의 화합물은 트라이아자사이클로헵테인 골격을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한 다른 태양으로서, 본 발명의 화합물은 트라이아자사이클로헵테인 골격의 N원자 하나가 O원자로 변환된 옥사다이아제페인 골격을 갖는 것을 특징으로 한다.
(발명의 효과)
본 발명의 옥사졸리디논 유도체, 트라이아자사이클로헵테인 유도체, 옥사다 이아제페인 유도체는, 여러 가지 의약활성성분(예: 항균제) 또는 그 합성 중간체로서 유용하다. 또한, 본 발명의 옥사졸리디논 유도체는 그램양성균 및 그램음성균에 대하여 강한 항균활성을 갖는다. 특히 메티시린 내성 황색 포도구균(MRSA), 반코마이시 내성 장구균(VRE), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP)을 포함하는 약제 내성 그램양성균에 대하여 광범한 항균활성을 나타낸다. 보다 바람직한 본 발명 화합물은 리네졸리드 내성균(LZD-R)에도 유효하다. 보다 바람직한 본 발명 화합물은 주사약으로서 투여 가능한 양호한 용해성을 갖고, 또는 양호한 경구흡수성을 갖는다. 더 바람직한 본 발명 화합물은, 종래의 항균제(예: 리네졸리드) 등에서 우려되는 부작용(예: 골수억제, 모노아민 옥시다제(MAO) 저해활성, 신경독성)이 저감되고 있다. MAO저해에 의해, 도파민·세로토닌 등의 대사억제, 혈압상승·흥분 등의 부작용이 우려되기 때문에, 그 경감은 바람직하다. 또한, 바람직한 본 발명 화합물은 그 외의 체내 동태면(예: CYP 저해, PK 프로파일, 플라즈마 안정성)도 양호하다.
퀴놀론 골격에 트라이아자사이클로헵테인 골격 또는 옥사다이아제페인 골격이 결합한 본 발명 화합물도 역시, 여러 가지 세균에 대하여 강한 항균작용을 나타낸다. 특히 VRE(반코마이시 내성 장구균), MRSA(메티시린 내성 황색 포도구균)를 포함하는 여러 가지 세균에 대하여, 시판되는 뉴퀴놀론계 항균제(예: 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신)와 동등 또는 그 이상(예컨대, 4배 이상)의 강한 항균활성을 나타낸다.
이와 같이 본 발명 화합물은 부분 구조로서 트라이아자사이클로헵테인 골격, 옥사다이아제페인 골격 또는 그들과 유사 구조를 갖음으로써, 약리 활성, 체내 동 태, 및/또는 부작용의 면이 현저하게 개선되어 있기 때문에, 의약화합물로서 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 트라이아자사이클로헵테인 골격, 옥사다이아제페인 골격을 갖는 합성 중간체는, 항균제를 포함하는 여러 가지 의약화합물의 제조에 유용하다.
(발명을 실시하기 위한 최선의 형태)
본 명세서에서 사용하는 용어를 이하에 설명한다. 각 용어는 단독으로 또는 다른 용어와 병용하여, 특별히 기재하지 않는 한 이하의 의미를 갖는다.
치환기군 S1에 있어서의「치환되어도 좋다」의 치환기로서는, 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 저급알킬카보닐아미노, 치환되어도 좋은 페닐카보닐아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 아릴옥시, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 아르알킬, 치환되어도 좋은 아르알킬옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 나이트로, 사이클로알킬 등으로부터 선택된다.
치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 아릴옥시, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 아르알킬, 치환되어도 좋은 아르알킬옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐에 있어서의 치환기로서는, 아미노, 나이트로, 저급알킬아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시, 저급알킬카보닐, 저급알콕시카보닐, 모폴리노, 카밤오일, 저급알킬카밤오일 등이 예시된다.
「저급알킬」이란, C1~C6의 직쇄 또는 분지쇄의 1가의 탄화수소기를 의미한다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, 아이소헥실 등을 들 수 있다.
「저급알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C1~C6 알킬렌을 의미하고, 메틸렌, 에틸렌, 트라이메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 펜타메틸렌 또는 헥사메틸렌 등을 들 수 있다.
「저급알켄일렌」이란, 상기「저급알킬렌」에 1개 또는 그 이상의 이중결합을 갖는 탄소수 2~6개의 직쇄상 또는 분지상의 기를 의미하고, 예컨대, 바이닐렌, 프로펜일렌 또는 뷰텐일렌 등을 들 수 있다.
「탄소환」이란, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일을 의미하고, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 벤젠, 나프탈렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 5~7원 환, 특히 바람직하게는 6원 환이다.
본 명세서 중, 「헤테로환」 및 「헤테로사이클기」란, 상기「탄소환」의 환을 구성하는 탄소원자가 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 독립적으로 선택되는 적어도 1개의 헤테로원자로 치환된 환을 의미하고, 예컨대, 헤테로아릴, 헤테로사이클 등을 들 수 있다.
「단환성 헤테로환」이란, 질소원자, 산소원자 또는 황원자로부터 임의로 선택되는 헤테로원자를 환 내에 적어도 1개 포함하고 있는 방향족 환식기 및 비방향족 환식기를 의미한다.
「헤테로아릴」이란, 단환방향족 헤테로사이클기 및 축합방향족 헤테로사이클기를 의미한다. 단환방향족 헤테로사이클기는 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자를 환 내에 1~4개 포함하고 있더라도 좋은 5~8원의 방향환으로부터 유도되는, 치환이능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있더라도 좋은 기를 의미한다. 축합방향족 헤테로사이클기는 산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 환 내에 1~4개 포함하고 있더라도 좋은 5~8원의 방향환이, 1~4개의 5~8원의 방향족탄소환 또는 다른 5~8원의 방향족 헤테로환과 축합되어 있는, 치환이능한 임의의 위치에 결합손을 갖고 있더라도 좋은 기를 의미한다. 예컨대, 퓨릴(예컨대, 2-퓨릴, 3-퓨릴), 싸이엔일(예컨대, 2-싸이엔일, 3-싸이엔일), 피롤릴(예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 이미다졸릴(예컨대, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 트라이아졸릴(예컨대, 1,2,4-트라이아졸-1-일, 1,2,4-트라이아졸릴-3-일, 1,2,4-트라이아졸-4-일), 테트라졸릴(예컨대, 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴, 5-테트라졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 아이속사졸릴(예컨대, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴), 싸이아졸릴(예컨대, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 5-싸이아졸릴), 싸이아다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴(예컨대, 3-아이소싸이아졸릴, 4-아이소싸이아졸릴, 5-아이소싸이아졸릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리다진일(예컨대, 3-피리다진일, 4-피리다진일), 피리미딘일(예컨대, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일, 5-피리미딘일), 퓨라잔일(예컨대, 3-퓨라잔일), 피라진일(예컨대, 2-피라진일), 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,3,4-옥사다이아졸-2-일), 벤조퓨릴(예컨대, 2-벤조[b]퓨릴, 3-벤조[b]퓨릴, 4-벤조[b]퓨릴, 5-벤조[b]퓨릴, 6-벤조[b]퓨릴, 7-벤조[b]퓨릴), 벤조싸이엔일(예컨대, 2-벤조[b]싸이엔일, 3-벤조[b]싸이엔일, 4-벤조[b]싸이엔일, 5-벤조[b]싸이엔일, 6-벤조[b]싸이엔일, 7-벤조[b]싸이엔일), 벤즈이미다졸릴(예컨대, 1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴), 다이벤조퓨릴, 벤조옥사졸릴(예컨대, 2-벤조옥사졸릴, 4-벤조옥사졸릴, 5-벤조옥사졸릴, 6-벤조옥사졸릴, 7-벤조옥사졸릴, 8-벤조옥사졸릴), 퀴녹살릴(예컨대, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 6-퀴녹살린일), 신놀린일(예컨대, 3-신놀린일, 4-신놀린일, 5-신놀린일, 6-신놀린일, 7-신놀린일, 8-신놀린일), 퀴나졸릴(예컨대, 2-퀴나졸린일, 4-퀴나졸린일, 5-퀴나졸린일, 6-퀴나졸린일, 7-퀴나졸린일, 8-퀴나졸린일), 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 프탈라진일(예컨대, 1-프탈라진일, 5-프탈라진일, 6-프탈라진일), 아이소퀴놀릴(예컨대, 1-아이소퀴놀릴, 3-아이소퀴놀릴, 4-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 6-아이소퀴놀릴, 7-아이소퀴놀릴, 8-아이소퀴놀릴), 퓨릴, 프테리딘일(예컨대, 2-프테리딘일, 4-프테리딘일, 6-프테리딘일, 7-프테리딘일), 카바졸릴, 페난트리딘일, 아크리딘일(예컨대, 1-아크리딘일, 2-아크리딘일, 3-아크리딘일, 4-아크리딘일, 9-아크리딘일), 인돌릴(예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 아이소인돌릴, 페나진일(예컨대, 1-페나진일, 2-페나진일) 또는 페노싸이아진일(예컨대, 1-페노싸이아진일, 2-페노싸이아진일, 3-페노싸이아진일, 4-페노싸이아진일) 등을 들 수 있다.
「헤테로사이클」이란, 환 내에 질소원자, 산소원자, 및/또는 황원자를 적어도 1개 갖는, 치환이 가능한 임의의 위치에 결합손을 갖는 비방향족 헤테로사이클기를 의미한다. 「비방향족 헤테로사이클기」란, 임의로 선택되는, 산소원자, 황원자 또는 질소원자를 환 내에 1개 이상 포함하는 비방향족의 5~7원 환 또는 그들이 2개 이상 축합된 환으로부터 유도되는 기를 포함한다. 예컨대, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디노, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 1-이미다졸린일, 2-이미다졸린일, 4-이미다졸린일, 1-이미다졸리딘일, 2-이미다졸리딘일, 4-이미다졸리딘일, 1-피라졸린일, 3-피라졸린일, 4-피라졸린일, 1-피라졸리딘일, 3-피라졸리딘일, 4-피라졸리딘일, 피페리디노, 2-피페리딜, 3-피페리딜, 4-피페리딜, 피페라지노, 2-피페라진일, 2-모폴린일, 3-모폴린일, 모폴리노, 테트라하이드로피란일 등을 들 수 있다. 한편,「비방향족 헤테로사이클기」는 비방향족이면 포화이더라도 좋고, 불포화이더라도 좋다.
「사이클로알킬」이란, 탄소 원자수가 3~8개인 사이클로알킬을 포함한다. 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 들 수 있다.
「아릴」이란, 단일환 또는 축합환의 방향족 탄화수소를 포함한다. 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다.
R1로 표시되는「옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합 가능한 유기 잔기」란, 상기 배경기술의 항목에 기재된 특허 등에 개시된 공지의 또는 당업자에게 합성가능하거나, 또는 앞으로 발견될 옥사졸리디논계 항균 화합물의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합할 수 있는 임의의 유기 잔기를 의미하고, 예컨대, 치환되어도 좋은 알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 알켄일, 치환되어도 좋은 사이클로알켄일, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 헤테로아릴, -CN, 치환되어도 좋은 카밤오일, 치환되어도 좋은 저급알콕시카보닐, 치환되어도 좋은 아미노 등이 예시된다. 이들의 치환되어도 좋다는 것에 따른 치환기로서는, 치환되어도 좋은 아미노, 치환되어도 좋은 하이드록시, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 저급알킬카보닐, 저급알킬설폰일옥시, 할로젠, 카복시, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬카보닐, 저급알콕시카보닐, 카밤오일, 저급알킬카밤오일 등이 예시된다. 치환되어도 좋은 아미노의 치환기로서는, 하기의 -COR7 또는 -CSR8, 저급알킬설폰일, 저급알킬아미노설폰일, 저급알킬, 저급알킬카보닐아미노가 예시된다.
R1으로서 바람직하게는, 치환되어도 좋은 알킬(치환기: 치환되어 이더라도 좋은 아미노, 치환되어도 좋은 하이드록시, 아지도, 할로젠, -NCS 등)이고, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 아미노메틸렌 또는 치환되어도 좋은 하이드록시메틸렌이다. 더 바람직하게는 치환 아미노메틸렌이다. 보다 바람직하게는 -CH2NHCOR7 또는 -CH2NHCSR8이다. R7은 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알콕시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환(바람직하게는 함질소 5~7원 환), 저급알킬아미노, 저급알킬설폰일 또는 치환되어도 좋은 페닐이고, 바람직하게는 치환되어도 좋은 저급알킬이다. 상기 아미노, 저급알킬, 헤테로환, 또는 페닐 상의 치환기로서, 바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 저급알콕시, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 페닐옥시, 저급알킬, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬설폰일이고, 바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 저급알콕시, 보다 바람직하게는 할로젠(예: F)이다. R7은 특히 바람직하게는, 할로젠으로 치환되어도 좋은 저급알킬(예: -CH3, -CHF2)이다. R8은 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환(바람직하게는 함질소 5~7원 환), 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐이고, 바람직하게는 치환되어도 좋은 저급알킬옥시이다. 상기 저급알킬옥시 상의 치환기로서 바람직하게는 할로젠, 하이드록시, 저급알콕시, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 페닐옥시이고, 바람직하게는 할로젠(예: F)이다. R8은 보다 바람직하게는, 저급알킬옥시(예:-OCH3)이다.
또한, 치환되어도 좋은 하이드록시메틸렌의 치환기로서는 R7이 예시된다.
「저급알킬카보닐」로서는 예컨대, 아세틸, 프로피온일, 뷰티릴, 아이소뷰티릴, 발레릴, 아이소발레릴, 피발로일, 헥산오일, 옥탄오일, 메톡시에틸카보닐, 2,2,2-트라이플루오로에틸카보닐, 에톡시카보닐메틸카보닐 등을 들 수 있다.
「사이클로알킬카보닐」로서는 예컨대, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐 등을 들 수 있다.
「저급알킬옥시카보닐」로서는 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, n-뷰틸옥시카보닐, t-뷰틸옥시카보닐, n-헵틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「아릴카보닐」로서는 벤조일, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다. 「치환되어도 좋은 탄소환」,「치환되어도 좋은 헤테로환」,「치환되어도 좋은 저급알킬」,「치환되어도 좋은 저급알킬카보닐」,「치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐」,「치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐」,「치환되어도 좋은 아릴카보닐」,「치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐」,「치환되어도 좋은 카밤오일」등이 치환기를 갖는 경우, 1개 또는 그 이상의 각각 동일하거나 또는 다른, 이하의 치환기군 B로부터 선택되는 기로 임의의 위치가 치환되어도 좋다. 치환기군 B의 예로서는: 예컨대, 하이드록시, 카복시, 할로젠(F, Cl, Br, I), 할로알킬(예컨대, CF3, CH2CF3, CH2CCl3 등), 할로알콕시(예컨대, CF3), 알킬(예컨대, 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸 등), 알켄일(예컨대, 바이닐), 알킨일(예컨대, 에틴일), 사이클로알킬(예컨대, 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예컨대, 사이클로프로펜일), 알콕시(예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시 등), 알켄일옥시(예컨대, 바이닐옥시, 알릴옥시 등), 알콕시카보닐(예컨대, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐 등), 카복시, 카복스아마이드, 나이트로, 나이트로소, 치환되어도 좋은 아미노(예컨대, 알킬아미노(예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 아미노 보호기로 보호된 아미노 등), 아실아미노(예컨대, 아세틸아미노, 벤조일아미노 등), 치환되어도 좋은 아마이드, 아르알킬아미노(예컨대, 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노 등), 아지도, 아릴(예컨대, 페닐 등), 아르알킬(예컨대, 벤질 등), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아네이토, 싸이오사이아네이토, 아이소싸이오사이아네이토, 머캅토, 알킬싸이오(예컨대, 메틸싸이오 등), 알킬설폰일(예컨대, 메테인설폰일, 에테인설폰일), 치환되어도 좋은 카밤오일(예컨대, 알킬카밤오일(예컨대, 메틸카밤오일, 에틸카밤오일, 다이메틸카밤오일 등)등), 설팜오일, 아실(예컨대, 폼일, 아세틸 등), 폼일, 폼일옥시, 할로폼일, 옥살로, 싸이오폼일, 싸이오카복시, 다이싸이오카복시, 싸이오카밤오일, 설피노, 설포, 설포아미노, 하이드라지노, 아지도, 유레이도, 아미디노, 구아니디노, 프탈이미드, 옥소, 치환되어도 좋은 알킬기, 저급알콕시, 치환되어도 좋은 옥사졸리디논, 및 치환되어도 좋은 아이속사졸 또는 하기의 실시예로 표시되는 여러 가지 치환기가 예시된다.
「아미노 보호기」로서는 당업자에게 주지된 아미노 보호기가 사용되지만, 바람직하게는 저급알콕시카보닐(예: t-뷰톡시카보닐), 치환되어도 좋은 아르알킬옥시카보닐(예: 벤질옥시카보닐, p-나이트로벤질옥시카보닐), 저급알킬이다.
본 발명의 제 1 태양은, 이하의 식으로 표시되는, 7원의 단환성 헤테로환구조(바람직하게는 1,2,5-트라이아자사이클로헵테인(이하, 「트라이아제페인」이라고도 약칭한다) 또는 1-옥사-2,5-다이아자사이클로헵테인(이하, 「옥사다이아제페인」이라고도 약칭한다))을 갖는 신규 화합물, 즉 트라이아제페인 유도체 및 옥사다이아제페인 유도체에 관한 것이다.
Y1은 NP2 또는 O이고, 바람직하게는 N이다.
P1 및 P2는, 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있다. P1 및 P2는 바람직하게는 하기의 화합물 I에 있어서의 Ra 및 Rb의 경우에 준한다.
치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로환기로 이루어진다.
각 기의 구체예는 하기의 화합물 I에서의 설명과 같다.
B환은 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이다. 헤테로환은 상기 헤테로환을 의미하고, 단일환이더라도 축합환이더라도 좋다. B환이 벤젠환인 경우, 바람직하게는 이하에 나타낸 구조이다.
Rb1~Rb5로 표시되는 치환기는, 바람직하게는 수소, 할로젠, 나이트로, 아미노, 아미노 보호기로 보호된 아미노, 치환되어도 좋은 아마이드, 폼일, 카복실, 카복스아마이드, 치환되어도 좋은 알킬기, 저급알콕시, 치환되어도 좋은 옥사졸리디논, 치환되어도 좋은 아이속사졸, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬저급알킬, 저급알콕시카보닐, 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로사이클기로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
바람직한 태양 중 하나는, Rb1, Rb2, Rb3, 및 Rb5 중 어느 하나 또는 둘은 할로젠이다.
바람직한 태양 중 하나는, Rb4는 나이트로, 아미노, 아미노 보호기로 보호된 아미노, 또는 치환되어도 좋은 옥사졸리디논이다.
바람직한 태양 중 하나는, Rb5, Rb1, 및 Rb2는 각각 하기의 R10, R11, 및 R12이다.
바람직한 태양 중 하나는, 서로 인접하는 2개의 치환기(Rb1 및 Rb5; Rb5 및 Rb4; Rb4 및 Rb2; 또는 Rb3 및 Rb2)는 인접하는 탄소원자와 함께, 치환되어도 좋은 단환성(바람직하게는 4~7원)의 탄소환 또는 헤테로환을 형성한다. 상기 헤테로환은 바람직하게는 O, S, 및/또는 N원자를 1~3개 함유한다. 보다 바람직하게는 적어도 N원자를 1개 함유한다. 상기 탄소환 또는 헤테로환 상의 치환기로서는 Rb1~Rb5로 표시되는 치환기, 옥소, 하기의 R13, R14, 및 R15로 표시되는 치환기가 예시된다.
바람직한 태양 중 하나는, B환은 항균성 화합물의 주골격이고, 예컨대, 퀴놀린환, 퀴놀론 골격, β-락탐 골격(예: 세펨환, 세팜환, 카바페넴환, 카바페남환), 글리코펩타이드 골격(예: 반코마이신, 테이코프라닌), 마크로라이드 골격(예: 에리스로마이신, 세로토마이신, 테리스로마이신), 테트라사이클린골격, 및 옥사졸리디논계 항균제(예: 리네졸리드)의 옥사졸리디논 환에 결합하는 벤젠환이 예시된다. 상기 7원 헤테로환 구조가 이러한 항균성 화합물의 주골격에 결합하는 것에 의해 항균작용이나 체내 동태의 개선, 부작용의 경감 효과가 기대된다.
상기 화합물이 바람직한 태양 중 하나는 이하의 식으로 표시된다.
(상기 식에서,
P1 및 P2는 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있고,
B1환은 1 또는 2 이상의 할로젠원자에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며;
R10은 -NO2, -NHP3, 또는 그 외의 반응성작용기(예: -OH, -COOR(R는 수소, 또는 카복시보호기), -SH)이고;
P3은 수소 또는 아미노 보호기이다)
상기 화합물은 특히 하기 화합물 I 등의 옥사졸리디논계 항균제의 제조 중간체로서 유용하다.
또한, B환이 치환 퀴놀린환, 바람직하게는 퀴놀론계 항균성 화합물 또는 뉴퀴놀론계 항균성 화합물의 잔기인 경우, 이하에 나타내는 화합물이 예시된다. 상기 퀴놀론계 또는 뉴퀴놀론계 항균제로서는 예컨대, 노플록사신(NFLX), 오플록사신(OFLX), 토스플록사신(TFLX), 플레록사신(FLRX), 시프로플록사신(CPFX), 스파르플록사신(SPFX), 레보플록사신(LVFX), 가티플록사신(GFLX), 파주플록사신(PFLX) 등을 들 수 있다. 이 경우, B환의 결합위치는 바람직하게는 퀴놀린환의 7위치이다.
[상기 식에서,
Y1은 NP2 또는 O, 바람직하게는 NP2이고;
P1 및 P2는, 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있고,
보다 바람직하게는 P2는 수소이고, P1은 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐(치환기의 예: 하이드록시, 저급알콕시, 아세틸, 아미노, 저급알킬아미노, 할로젠, 카복시, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 헤테로환)이며,
R10~R15는 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬저급알킬, 할로젠, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 아미노, 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기를 나타낸다; 또한, R12 및 R13은 인접원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환(바람직하게는 5 또는 6원 환)을 형성할 수도 있다(치환기: 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 및 사이클로알킬)]
보다 바람직하게는, R10이 수소이고, R11이 할로젠이며, R12가 저급알콕시이고, R13이 사이클로알킬이며, R14가 수소이고, R15가 카복시 또는 저급알콕시카보닐이다.
또한, 본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물에 관한 것이다:
(상기 식에서,
Y1은 NP2 또는 O이고;
P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 아실기 또는 아미노 보호기이며;
R11은 수소, 아실기 또는 아미노 보호기(단, -CO(CH2)3-CO2H, -Ph 및 -CH2Ph(Ph:페닐)을 제외한다)이다)
상기 화합물은, 예컨대, 하기 식으로 표시되는 7원 헤테로환을 부분구조로서 갖는 여러 가지 화합물(예: 항균제, 항바이러스제, 항비만제, 중추치료제, 항염증제)의 제조 중간체로서 유용하다:
또한, 본 발명은 다른 태양으로서, 이하에 나타내는 옥사졸리디논 유도체를 제공한다.
(태양 1) 본 발명의 일 태양에서는, 상기 화학식 I의 A환이 적어도 3개의 질소원자를 함유하는 적어도 7원의 단환성 헤테로환이고, 바람직하게는 3개의 질소원자를 함유하는 7원의 단환성 헤테로환이다. 질소원자의 위치는 임의이지만, 바람직하게는 2개의 질소원자가 인접한다. 또한, A환의 X1과의 결합위치도 임의이지만, 바람직하게는 1개의 N원자가 X1과 결합한다. 보다 바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다:
Y1은 NRb이다.
p, q 및 r는 각각 독립적으로 0~3의 정수이고, p+q+r≥4이며, 바람직하게는 p+q+r=4이다. 보다 바람직하게는 p=0, q=r=2이다.
A1환은 Ra 및 Rb 이외의 치환기(예: 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 할로젠)에 의해서 더 치환되어도 좋다.
A1환은 더 바람직하게는 이하의 식으로 표시된다.
Rb 및 Ra는, 각각 독립적으로 수소 또는 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이다. 바람직하게는 한쪽이 수소이고, 다른 쪽이 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이거나, 모두 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이다.
치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오카보닐, 사이클로알킬싸이오카보닐, 아릴싸이오카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 설폰일 및 치환되어도 좋은 아미노설폰일로 이루어진다.
치환기군 S1에 있어서의「치환되어도 좋다」의 치환기로서는, 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알콕시(예: 할로젠화저급알콕시), 카복시, 옥소, 하이드록시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 치환되어도 좋은 페닐카보닐아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 아릴옥시, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 아르알킬, 치환되어도 좋은 아르알킬옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 나이트로, 사이클로알킬 등로부터 선택된다.
치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 아릴옥시, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 아르알킬, 치환되어도 좋은 아르알킬옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐에 있어서의 치환기로서는, 아미노, 나이트로, 저급알킬아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시, 저급알킬카보닐, 저급알콕시카보닐, 모폴리노 등이 예시된다.
Ra는 바람직하게는 수소 또는 저급알킬(예: 메틸)이다.
Rb는 바람직하게는 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이다.
치환되어도 좋은 저급알킬의 치환기로서는, 바람직하게는 하이드록시, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬아미노, 저급알킬카보닐아미노, 사이클로알킬카보닐아미노, 하이드록시아미노, 저급알콕시아미노, 할로젠, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 나이트로, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 페닐옥시, 치환되어도 좋은 페닐카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 방향족 헤테로사이클기), 치환되어도 좋은 헤테로사이클옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 옥소가 예시된다. 치환되어도 좋은 저급알킬아미노의 치환기로서는, 할로젠, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 카복시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 방향족 헤테로사이클기),페닐이 예시된다. 치환되어도 좋은 페닐 또는 헤테로사이클기의 치환기로서는, 아미노, 할로젠, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 나이트로, 모폴리노가 예시된다.
치환되어도 좋은 폼일의 치환기로서는, 바람직하게는 치환되어도 좋은 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 카복시, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 페닐옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원), 치환되어도 좋은 헤테로사이클 옥시(바람직하게는 5~6원), 치환되어도 좋은 사이클로알킬이 예시된다. 상기 치환되어도 좋은 아미노의 치환기로서는, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(치환기: 저급알킬, 저급알콕시, 하이드록시, 카복시, 아미노, 나이트로, 저급알킬아미노, 하이드록시저급알킬; 헤테로사이클기는 바람직하게는 5~6원, 보다 바람직하게는 방향족 헤테로사이클기(예: 트리아졸, 테트라졸, 피리딜)), 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 모노 또는 다이저급알킬아미노, -C(= NH)N(CH3)2가 예시된다. 치환되어도 좋은 저급알킬옥시의 치환기로서는 치환되어도 좋은 아릴(예: 페닐)이 예시된다. 치환되어도 좋은 페닐 또는 헤테로사이클기의 치환기로서는 아미노, 할로젠, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 나이트로, 모폴리노가 예시된다. 치환되어도 좋은 사이클로알킬의 치환기로서는 저급알킬카보닐, 저급알콕시카보닐이 예시된다.
치환되어도 좋은 저급알킬카보닐의 치환기로서는, 바람직하게는 하이드록시, 치환되어도 좋은 저급알콕시(치환기: 할로젠, 카복시, 하이드록시, 치환되어도 좋은 페닐 또는 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 방향족 헤테로사이클기)), 사이아노, 아미노, 하이드록시아미노, 저급알콕시아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬아미노(치환기: 할로젠, 카복시, 하이드록시, 치환되어도 좋은 페닐 또는 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 방향족 헤테로사이클기)), 사이클로알킬아미노, 저급알킬카보닐옥시, 저급알콕시카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐아미노, 치환되어도 좋은 페닐카보닐아미노, 카복시, 할로젠, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 페닐옥시, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 헤테로사이클기), 치환되어도 좋은 헤테로사이클 옥시, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 저급알킬설폰일아미노, 옥소가 예시되고, 바람직하게는 하이드록시, 아미노, 저급알킬카보닐아미노, 치환되어도 좋은 페닐카보닐아미노이다. 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐로서 보다 바람직하게는, -COCH3, -COCH2CH3, -COCH2OH, -COCH2NH2, 특히 바람직하게는 -COCH2OH가 예시된다. 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기의 치환기로서는 아미노, 할로젠, 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐옥시, 나이트로, 모폴리노가 예시된다.
상기 「치환되어도 좋은 아이속사졸」,「치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5 또는 6원)」의 치환기로서는, 예컨대, 화합물 Ⅰ의 R1과 같은 기가 예시된다.
또한 Ra 및 Rb는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환, 바람직하게는 5~7원 환을 형성할 수도 있다. 상기 헤테로환은 더 축합되어 있더라도 좋다. 헤테로환 상의 치환기로서는, 치환되어도 좋은 아미노(예: 저급알킬아미노, 아세틸아미노), 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시, 치환되어도 좋은, 페닐 또는 헤테로사이클기 등이 예시된다. Ra 및 Rb는 바람직하게는 인접하는 N원자와 함께, 1개 또는 2개의 옥소에 의해서 치환되어도 좋은 5 또는 6원의 헤테로환 D를 형성하고, 상기 헤테로환 D의 그 외의 부분은 치환기 R로 더 치환되어도 좋다. 치환기 R로서는, 저급알킬, 저급알켄일, 저급알킨일, 저급알콕시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은, 페닐 또는 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 방향족 헤테로사이클기; 치환기의 예: 카복시, 아미노, 할로젠, 저급알콕시, 할로젠화저급알킬), 치환되어도 좋은 페닐저급알킬, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 저급알킬, 아실, 카복시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬설폰일, 하이드록시, 할로젠, 아미노, 저급알킬아미노, 카밤오일, 저급알킬카밤오일 등으로부터 선택된다. 또한, 상기 헤테로환 D는 치환되어도 좋은 5~6원의 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환(예; 이하의 H환)과 축합되어 있더라도 좋다. 상기 탄소환 또는 상기 헤테로환 상의 치환기로서, 바람직하게는 카복시, 아미노, 치환되어도 좋은 아세틸아미노(치환기: 카복시, 하이드록시, 아미노, 모폴리노), 할로젠이 예시된다. 이 경우, A1환은 바람직하게는 이하에 나타내는 축합환기를 형성한다.
(상기 식에서, D환은 상기와 같고, H환은 각각 독립적으로 치환되어도 좋은 단환성 헤테로환; R는 상기 치환기, n은 1 또는 2)
H환은 바람직하게는 치환되어도 좋은 5~6원 환이고, 보다 바람직하게는 방향족 헤테로환, 더 바람직하게는 N원자함유 방향족 헤테로환(예: 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환)이다. H환 상의 치환기로서는, 저급알킬, 하이드록시, 카복시, 저급알콕시, 아미노, 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 아세틸아미노(치환기: 하이드록시, 카복시, 아미노, 저급알콕시), 헤테로사이클 카보닐아미노(헤테로환은 바람직하게는 5~6원의 지방족환)가 예시된다.
(태양 2) 본 발명의 일 태양에서는, 상기 화학식 I의 A환이 적어도 2개의 질소원자와 적어도 1개의 산소원자를 함유하는 적어도 6원의 단환성 헤테로환이고, 바람직하게는 2개의 질소원자와 1개의 산소원자를 함유하는 6원 또는 7원의 단환성 헤테로환이다. 질소원자 및 산소원자의 위치는 임의이지만, 바람직하게는 1개의 질소원자와 산소원자가 인접한다. 또한, A환의 X1과의 결합위치도 임의이지만, 바람직하게는 1개의 N원자가 X1과 결합한다. 보다 바람직하게는 이하의 기를 들 수 있다:
Y1은 0이다. 그 외의 기호나 치환기의 정의는 상기(태양 1)에 준한다.
p, q 및 r는 각각 독립적으로 0~3의 정수이고, p+q+r≥3이며, 바람직하게는 p+q+r=3 또는 4, 바람직하게는 4이다. 보다 바람직하게는 p=0, q=r=2이다.
A1환은 Ra 이외의 치환기(예: 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 할로젠)에 의해서 더 치환되어도 좋다.
A1환은 바람직하게는 이하의 식으로 표시된다.
보다 바람직하게는, Ra는 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬싸이오, 치환되어도 좋은 페닐싸이오, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 싸이오(바람직하게는 5~6원 환), 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, -C(=NH)NH2, 치환되어도 좋은 아미노싸이오카보닐, 아미노설폰일, 저급알킬아미노설폰일이고, 바람직하게는 수소 또는 치환되어도 좋은 폼일이다.
Ra가 치환되어도 좋다는 것에 있어서의 치환기는, 바람직하게는 하이드록시, 치환되어도 좋은 아미노, 카복시, 할로젠, 치환되어도 좋은 저급알콕시(치환기: 하이드록시, 카복시, 저급알콕시, 아미노, 할로젠), 사이클로알킬, 저급알킬카보닐, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐아미노, 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 환식기), 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 페닐, 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 페닐카보닐, 치환되어도 좋고 축합되어 있더라도 좋은 페닐옥시이다. 치환되어도 좋은 아미노의 치환기로서는, 치환되어도 좋은 저급알킬(치환기: 할로젠, 카복시, 하이드록시, 저급알콕시, 아미노, 이미노, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 환)), 사이클로알킬, 치환되어도 좋고, 축합되어 있더라도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 환, 축합환의 예: 벤젠환), 하이드록시, 저급알콕시, 저급알콕시카보닐, 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 페닐카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐이 예시된다. 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기의 치환기로서는, 하이드록시, 저급알콕시, 저급알콕시카보닐, 저급알켄일옥시, 저급알켄일옥시카보닐, 아미노, 저급알킬아미노, 할로젠, 카복시, 나이트로, 페닐, 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 환), 치환되어도 좋은 저급알킬(치환기: 하이드록시, 아미노, 할로젠, 카복시)이 예시된다.
(태양 3) 본 발명의 일 태양에서는, 상기 화학식 I의 A환이 적어도 2개의 질소원자와 적어도 1개의 황원자를 함유하는 적어도 7원의 단환성 헤테로환이고, 바람직하게는 2개의 질소원자와 1개의 황원자를 함유하는 7원의 단환성 헤테로환이다. 질소원자 및 황원자의 위치는 임의이지만, 바람직하게는 1개의 질소원자와 황원자가 인접한다. 또한, A환의 X1과의 결합위치도 임의이지만, 바람직하게는 1개의 N원자가 X1과 결합한다. 보다 바람직하게는 예컨대, 이하의 기를 들 수 있다:
상기 식에서, Y1은 S이다. 그 외의 기호나 치환기의 정의는 상기 (1)의 태양에 준한다.
p, q 및 r은, 각각 독립적으로 0~3의 정수이고, p+q+r≥4이며, 바람직하게는 p+q+r=4이다. 보다 바람직하게는 p=0, q=r=2이다.
A1환은 Ra 이외의 치환기(예: 하이드록시, 저급알킬, 저급알콕시, 할로젠)에 의해서 더 치환되어도 좋다.
A1환은 바람직하게는 이하의 식으로 표시된다.
Ra로서는, 상기 태양 2의 Ra와 같은 기가 예시되고, 보다 바람직하게는 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 또는 아실(예: 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐; 치환기는 바람직하게는 하이드록시)이다.
상기 A환은 모두, 환이 더 축합되어 있더라도 좋다.
상기 A환이 축합환인 경우, 1~4개의 5~8원의 탄소환(5~8원의 방향족탄소환) 및/또는 다른 5~8원의 헤테로환(산소원자, 황원자, 및/또는 질소원자를 환 내에 1~4개 포함하고 있더라도 좋다)이 축합되어 있더라도 좋다. 축합되는 환은 5원 또는 6원의 환이 바람직하다.
축합환 상의 치환기로서는, 아미노, 저급알킬아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시 등이 예시된다.
화합물 Ⅰ는 보다 바람직하게는 이하의 화합물을 포함한다.
A1환은 상기 태양 1~3을 포함한다.
이하, 그 외의 부분구조에 대하여 설명한다.
X1은 단일 결합 또는 임의의 스페이서 부분이다. 스페이서로서는 -0-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 및 -NR6SO2-(여기서, R2~R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬이다)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자함유기, 또는 상기 헤테로원자 함유기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이 예시된다. 상기 헤테로원자함유기의 개재 위치는 한정되지 않고, 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌을 구성하는 탄소원자 사이에 존재할 수도 있다. 또한, 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌을 구성하는 탄소원자와, A1환 또는 B환의 사이에 존재할 수도 있다. 헤테로원자함유기의 수는 임의이지만, 바람직하게는 1~3원자분이다. X1은 보다 바람직하게는 단일 결합이다. 저급알킬렌은 바람직하게는 C1~C3, 저급알켄일렌은 바람직하게는 C2~C3이다.
B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이다. 바람직하게는 치환되어도 좋은 탄소환이고, 보다 바람직하게는 5~7원 환, 특히 바람직하게는 6원 환이고, 더 바람직하게는 치환되어도 좋은 벤젠환이다.
B환 상의 치환기로서는, 아미노, 저급알킬아미노, 할로젠, 할로젠화저급알킬, 할로젠화저급알콕시, 저급알킬, 저급알콕시, 카복시, 옥소, 하이드록시 등이 예시되지만, 바람직하게는 할로젠이다. 치환기수는 바람직하게는 1~4개, 보다 바람직하게는 1~2개이다.
B환이 헤테로환인 경우, 바람직하게는 5~7원 환이고, 보다 바람직하게는 방향족 헤테로환(예: 피리딘)이다.
B환은 바람직하게는 이하의 식으로 표시된다.
(상기 식에서, Y2 및 Y3은 각각 독립적으로 수소 또는 할로젠. 바람직하게는 적어도 어느 하나는 할로젠, 보다 바람직하게는 모두 할로젠(예: F)이다)
R1은 상기와 같고, 보다 바람직하게는 치환 아미노메틸렌이지만, 그 외의 여러 가지 치환기이더라도 항균활성은 기대된다.
화합물 I-1의 바람직한 태양을 이하에 나타낸다.
(1) Y1이 NRb이고; Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이며; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋다.
보다 바람직하게는,
(2)Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이며, Rb가 수소 또는 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일 또는 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐이고; p가 0이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환이며(치환기는 바람직하게는 1개 또는 2개의 할로젠); R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋다.
보다 바람직하게는, Rb가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬(치환기는 바람직하게는 하이드록시, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬아미노, 할로젠, 카밤오일, 저급알킬카밤오일, 나이트로, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 페닐 또는 치환되어도 좋은 헤테로사이클기로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 하이드록시, 저급알콕시, 카복시이고, 더 바람직하게는 하이드록시이다), 또는 치환되어도 좋은 폼일(치환기는 바람직하게는 치환되어도 좋은 아미노, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 카복시, 치환되어도 좋은 페닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원; 예: 옥사졸, 아이소옥사졸, 트라이아졸, 테트라졸))이 예시된다.
더 바람직하게는,
(3) Rb가 -COCH2OH, -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는 5~6원 환)), 또는 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐이다.
또한, 다른 바람직한 태양은,
(4) Ra 및 Rb는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋고, 축합되어 있더라도 좋은 헤테로환, 바람직하게는 5~7원 환을 형성하고; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이고, 바람직하게는 치환되어도 좋은 벤젠환(치환기: 할로젠); R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이며; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋다.
보다 바람직하게는, Ra 및 Rb는 상기와 같고, 인접하는 N원자와 함께, 1개 또는 2개의 옥소에 의해서 치환되어도 좋은 5 또는 6원의 헤테로환 D를 형성하고, 상기 헤테로환 D의 그 외의 부분은 더 치환되어도 좋다. 이 경우, A1환은 예컨대 상기 A-1~A-6으로 표시되는 헤테로환을 형성하고, 보다 바람직하게는 A-1으로 표시되는 헤테로환이다. H환은 상기와 같이 바람직하게는, 치환되어도 좋은 5~6원 환이고, 보다 바람직하게는 방향족 헤테로환, 더 바람직하게는 N원자 함유 방향족 헤테로환(예: 피리딘환, 피리미딘환, 피라진환)이다.
또한, 다른 바람직한 태양은,
(5) Y1이 O이고; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환, 보다 바람직하게는 치환되어도 좋은 벤젠환; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이며; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋다.
(6) Y1이 O이고; Ra가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐이며; p가 0이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 1개 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이다.
치환되어도 좋은 폼일의 치환기는, 바람직하게는 치환되어도 좋은 아미노이다. 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐의 치환기는 바람직하게는 하이드록시이다.
보다 바람직하게는, Ra가 -COCH2OH, -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기, 바람직하게는 5~6원 환), -CONHC(=NH)N(CH3)2, 또는 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐이다.
화합물 I는, 특히 A환 부분이 최대의 특징이고, 항균활성, 수용성, 체내 동태, 안전성 등의 개선에 기여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 반응식 I 및 Ⅱ에 예시하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 반응에 이용하는 시약 및 조건은 예컨대, 일본 특허 공개 평7-508665호의 기재에 따라서 당업자가 적절하게 선택할 수 있다.
상기 식에서, A환, X1및 B환은 상기와 같은 의의이고, Ph는 페닐기, Ms는 메 테인설폰일기, Z는 벤질옥시카보닐기를 나타낸다.
공정 1에 있어서, 식 a의 화합물을 적당한 환원방법, 예컨대, 산화백금, 레이니니켈, 팔라듐탄소 등의 촉매를 이용한 수소화환원법, 철분과 염산, 아세트산 등을 이용한 환원법 등의 방법에 의해, 나이트로기를 환원하여, 식 b의 화합물을 얻는다. 식 a의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 상업적으로 입수가능한 시약을 이용하여 당업자가 용이하게 조제할 수 있다.
공정 2에 있어서, 식 b의 화합물을 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 적당한 유기용매를 이용하여, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트로 우레탄화하거나, 물 또는 아세톤, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 이용하여, 트라이에틸아민, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 염기 존재하에서 벤질옥시카보닐 클로라이드를 이용하여 우레탄화한다. 이어서, 테트라하이드로퓨란, N, N-다이메틸폼아마이드 등의 적당한 비프로톤성 유기용매 중, -78℃에서부터 용매의 가열 환류온도까지의 범위에서, n-뷰틸리튬 등의 염기로 처리한 후, 글리시딜 뷰티레이트와 반응시킴으로써, 식 c의 화합물을 얻는다.
또한, 상기 반응식 I에서 수득된 식 c의 화합물을, 또한 이하의 반응식 Ⅱ에 따라서 식 g의 화합물로 변환하여도 좋다.
공정 3에 있어서, 식 c의 화합물을, 메테인설폰일 클로라이드를 이용하여, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 등의 유기용매 중, 트라이에틸아민 등의 염기존재하에서, 빙냉하에서 용매의 가열 환류 온도까지의 범위에서 반응하는 것에 의해, 식 d의 화합물을 얻는다.
공정 4에 있어서, 식 d의 화합물을 아자이드화 나트륨을 이용하여, 테트라하이드로퓨란, N, N-다이메틸폼아마이드 등의 유기용매 중, 빙냉하에서부터 용매의 가열 환류 온도까지의 범위에서 반응하는 것에 의해, 식 e의 화합물을 얻는다.
공정 5에 있어서, 식 e의 화합물을 적당한 환원 방법, 예컨대, 산화백금, 팔라듐 탄소 등의 촉매를 이용한 수소화 환원법, 또는 트라이페닐포스핀 및 물을 이용한 방법으로 아지도기를 환원하여, 식 f로 표시되는 화합물을 얻는다.
공정 6에 있어서, 식 f의 화합물을, 무수아세트산 등의 적당한 무수산을 이 용하여, 피리딘 등의 염기성용매 중 아실화하는 것에 의해, 식 g로 표시되는 화합물을 얻는다.
소망에 의해, 상기의 방법에 따라서 수득된 화합물은, 옥사졸리디논 환의 5위치를 임의의 치환기로 더 수식하는 것에 의해, 여러 가지의 옥사졸리디논 유도체를 얻을 수 있다. 또한, A환, B환, X1 부분을 더 수식하여도 좋다. 이러한 수식은 당업자의 기술의 범위 내이고, 당업자가 용이하게 수행할 수 있다.
상기의 합성에 있어서, 중간체에 작용기(예: -OH, -NH2, -COOH)가 존재하는 경우에는, 소망에 의해 반응 전에 적절히 보호해 두면 좋다. 예컨대, 그린, 티·더블유; 왓츠, 피.지.엠. 「유기합성에 있어서의 보호기」(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd ed,; John Wiley & Sons: New York(1991))의 기재에 따라서, t-뷰톡시카보닐기나 벤질옥시카보닐기 등의 적당한 보호기로 보호하고, 적당한 시점에서 용이하게 제거할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다. 의약조성물로서는 예컨대, 본 발명 화합물의 항균활성에 근거하여, 항균제를 들 수 있다. 본 발명 화합물을 치료 목적으로 이용하는 경우에는, 본 발명 화합물, 그 염, 또는 그들의 용매화물을, 감염증에 걸려있는 인간을 포함하는 동물에게 치료유효량을 투여한다. 투여경로는 경구 또는 비경구 중 어느 것이라도 좋다. 이를 위해서는 본 발명 화합물 또는 그 염을, 제약적으로 허용할 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합하 여, 캡슐에 충전하거나, 정제로 타정한다. 또는, 분말제, 과립제 등의 제형이라도 좋다. 또한, 비경구투여를 위해서는 피하 주사, 정맥 주사, 복강내 주사, 근육 주사 등에 적합한 수용액 또는 현탁액으로 한다. 또한, 좌제, 외용제, 점안제 등으로서도 이용할 수 있다.
본 발명 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 무기염기, 암모니아, 유기염기, 무기산, 유기산, 염기성아미노산, 할로젠이온 등에 의해 형성되는 염 또는 분자내 염이 예시된다. 상기 무기염기로서는 알칼리 금속(Na, K 등), 알칼리 토금속(Ca, Mg 등), 유기염기로서는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 콜린, 프로카인, 에탄올아민 등이 예시된다. 무기산으로서는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 예시된다. 유기산으로서는 p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 포름산, 트라이플루오로아세트산, 말레산 등이 예시된다. 염기성 아미노산으로서는 라이신, 알긴, 오르니틴, 히스티딘 등이 예시된다. 또한, 염은 용매화물이더라도 좋다.
경구투여는 보통의 방법에 따라서 조제한 고형 또는 액상의 용량단위, 예컨대, 정제, 분말제, 캡슐제, 과립제, 현탁제, 액제, 시럽제, 드롭제, 설하정, 기타 제형에 의해서 행할 수 있다. 필요에 따라, 경구투여를 위한 용량단위처방은 마이크로 캡슐화하여도 좋다. 이 처방은 또, 피복을 하거나, 고분자·왁스 등 중에 파뭍거나 함으로써 작용시간의 연장이나 지속방출을 초래할 수도 있다.
비경구투여는 보통의 방법에 의해서 조제된 액상용량단위형태, 예컨대, 용액이나 현탁액 형태의 주사제를 이용함으로써 행할 수 있다. 이들 투여방법 중, 경구투여, 주사에 의한 정맥내 투여가 바람직하다. 투여에 있어서는 이들 투여방법에 적합한 제형으로 투여되는 것은 물론이다.
용량은 경구투여의 경우, 보통, 1일당 약 10mg~4000mg, 바람직하게는 100mg~2000mg으로 할 수 있다. 또한 비경구투여의 경우에는 1일당 약 10mg~4000mg, 바람직하게는 50mg~2000mg이 적당하다.
이하의 실시예, 시험예 및 제제예에 의해 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예, 시험예 및 제제예만에 한정되는 것이 아니다. 따라서, 상기의 일반적 설명 및 이하의 실시예의 구체적 설명을 참조하면서, 출발화합물, 반응시약 및 반응조건 등을 적절히 선택하여, 필요에 따라 이들 방법에 적절한 수식 내지는 변형을 가함으로써, 당업자는 본 발명의 화합물을 어느 것이라도 용이하게 제조할 수 있다. 한편, 제조예 및 실시예에서 이용한 약어는 이하의 의미를 갖는다.
Ac=아세틸기, Et=에틸기, Me=메틸기, Ph=페닐기, Boc=t-뷰톡시카보닐기, Cbz=벤질옥시카보닐기, Bn=벤질기.
실시예 1
화합물 12 및 13의 제조
a. 화합물 3
가지형 플라스크에 NaH(미네랄 오일 중 60%; 1.2714g, 31.79mmol)을 넣고, n-헥세인으로 세 번 세정하였다(5㎤×3). 잔존하는 n-헥세인을 감압하에서 증발시키고, 다이메틸폼아마이드(50㎤)를 가하였다. 실온에서 화합물 1(3.6313g, 13.64mmol)을 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 다음으로 화합물 2(5.6310g, 15.22mmol)를 실온에서 적가하고, 같은 온도에서 20시간동안 교반하였다. 물(2OO㎤) 속에 주입하고, 아세트산에틸(1OO㎤)을 더하여 분액한 다음, 아세트 산에틸로 두 번 추출하고, 물로 한 번, 포화염화나트륨수용액으로 한 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 120g, 용리액: 20%→40% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 3을 4.9678g(10.47mmol) 수득하였다. 수율:77%
b. 화합물 4
화합물 3(4.9678g, 10.47mmol)을 에탄올(200㎤)에 녹이고, 거기에 SnCl2·2H2O(13.0278g, 57.73mmol)를 가하고, 8O~9O℃로 가열하여 2시간동안 교반하였다. 그 다음에 같은 온도에서 NaBH4(0.2778g, 7.34mmol)를 에탄올(10㎤)에 녹인 용액을 천천히 적가하고, 1시간동안 더 교반하였다. 에탄올의 3분의 2정도를 증류, 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 조심스럽게 발포하지 않게 될 때까지 가하고, 아세트산에틸로 네 번 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 80g, 용리액:10%→20%→50%→100% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 4를 1.6021g(3.60mo1) 수득하였다. 또한, Boc기가 제거된 화합물(M=344.38, 1.6304g, 4.73mmol, 45%)도 수득하였다. 수율 :34%
c. 화합물 5
화합물 4(1.6021g, 3.60mmol)를 메탄올(20㎤)에 녹이고, 탄산나트륨(0.5856g, 5.53mmol) 및 Boc2O(1.1708g, 5.36mmol)을 가하고, 실온에서 17시간동안 교반하였다. 물(3O㎤), 아세트산에틸(5O㎤)을 가하여 분액하고, 아세트산에틸로 두 번 더 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 50g, 용리액:10%→20%→30% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 5를 1.8683g(3.43mmol)을 수득하였다. 수율:95%
d. 화합물 6
화합물 5(1.8683g, 3.43mmol)을 건조 테트라하이드로퓨란(20㎤)에 녹이고, 아릴치환하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중의 1.54M 용액; 2.5㎤, 3.85mmol)을 천천히 적가하고, 적가 종료 후, 같은 온도에서 10분간 교반하 였다. 그 다음에 건조 테트라하이드로퓨란(3㎤)에 녹인 (R)-글리시딜뷰티레이트(0.6084g, 4.22mmol)을 천천히 적가하고, 실온으로 되돌려 20시간동안 교반하였다. 물(30㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사(2.237Og)를 수득하였다. 이 잔사를 메탄올(20㎤)에 녹이고, 탄산칼륨(5.0776g, 36.74mmol)을 가하여 실온에서 6시간동안 교반하였다. 물(30㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액:50%→100% 아세트산에틸/n-헥세인→2% 메탄올/다이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 6을 1.5838g(3.01mmol) 수득하였다. 수율:88%
e. 화합물 7
화합물 6(1.5834g, 3.01mmol), 트라이에틸아민(0.65㎤, 4.62mmol) 및 건조 다이클로로메테인(3O㎤)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 건조 다이클로로메테인(3㎤)으로 희석한 메테인설폰일 클로라이드(0.3㎤, 3.88mmol)을 적가하고, 0℃에서 20분간 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액(50㎤)을 가하여 트라이클로로메테인으로 세 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하여, 잔 사(1.9525g)를 수득하였다. 이 잔사를 다이메틸폼아마이드(15㎤)에 녹이고, 아자이드화 나트륨(0.5870g, 9.03mmol)을 가하여 8O~9O℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(50㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액의 순으로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 수득하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 40g, 용리액:25%→30%→50% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 7을 1.5894g(2.79mmol)을 수득하였다. 수율:93%
f. 화합물 8
화합물 7(1.5894g, 2.79mmol)을 테트라하이드로퓨란(20㎤)에 녹이고, 실온에서 트라이페닐포스핀(1.1128g, 4.240mmol) 및 물(1㎤)을 가하고, 실온에서 16시간동안 교반하고, 60℃ 전후로 가열하여 2시간동안 더 교반하였다. 원료 소실을 확인한 후, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액:아세트산에틸→5%→15% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 8을 1.4394g(2.65mmol) 수득하였다. 수율:95%
g. 화합물 9
화합물 8(1.4394g, 2.65mmol)을 피리딘(20㎤)에 녹이고, 무수 아세트산(2.0㎤)을 넣고, 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액:0%→3%→5% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 9를 1.4769g(2.52mmol) 수득하였다. 수율:95%
h. 화합물 10
화합물 9(1.1139g, 1.902mmol)를 95% 에탄올(50㎤)에 녹이고, 10% Pd/C(0.2073g)를 가하여 조심스럽게 H2 치환하고, 그대로 실온에서 90시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액:0%→2%→4% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 10을 0.8159g(1.807mmol) 수득하였다. 수율:95%
i. 화합물 11
화합물 10(0.2016g, 0.477mmol)을 피리딘(5㎤)에 녹이고, 무수 아세트산(3㎤)을 가하여 실온에서 18시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사 를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 15g, 용리액:50%→100% 아세트산에틸/n-헥세인→4% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 11을 0.2055g(0.416mmol) 수득하였다. 수율:93%
j. 화합물 12
화합물 11(0.1462g, 0.296mmol)을 다이클로로메테인(5㎤)에 녹이고, 트라이플루오로 아세트산(1㎤)을 가하여 실온에서 2시간동안 교반하였다. 거의 중성이 될 때까지 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고, 트라이클로로메테인으로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 15g, 용리액:0%→5%→10% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 12를 0.1034g(0.263mmol) 수득하였다. 수율:89%
k. 화합물 13
2-아미노싸이아졸(135.6mg, 1.354mmol)을 다이클로로메테인(10㎤)에 녹이고, 0℃에서 트라이포스젠(138.1mg, 0.465mmol)을 가하고, 트라이에틸아민(0.4㎤, 2.846mmol)을 천천히 더 적가하고, 화합물 10(154.4mg, 0.342mmol)을 가하고, 실온으로 되돌려 75시간동안 교반하였다. 10% 시트르산수용액(20㎤)을 가하고, 트라이클로로메테인으로 두 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 다이클로로메테인(1O㎤)에 녹이고, 트라이플루오로아세트산(1.O㎤)을 가하여 실온에서 24시간동안 교반하였다. 포화탄산나트륨수용액으로 중화하고, 10% 메탄올/트라이클로로메테인으로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 10g, 용리액:1%→3%→5% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 13을 80.Omg(0.168mmol) 수득하였다. 수율:49%
실시예 2
화합물 24의 제조
a. 화합물 16
시판 중인 비스(클로로에틸)아민 1수화물(5.7974g, 32.48mmol)과 탄산나트륨(3.6300g, 34.25mmol)의, 메탄올(80㎤)과 물(40㎤)의 현탁액에, 0℃에서, 벤질클로로포르메이트(6.0㎤, 33.77mmol)를 천천히 적가하고, 같은 온도에서 3시간동안 교반하였다. 메탄올을 절반 정도 증류 제거하고, 물(50㎤)을 가하고, 다이클로로메테인으로 네 번 추출하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 농축하여, 화합물 14가 주성분인 잔사(10.674g)를 수득하였다. 별도의 가지형 플라스크에 NaH(미네랄 오일 중 60%; 2.0544g, 51.36mmol)을 넣고, n-헥세인으로 세 번(5㎤×3) 세정하였다. 잔존하는 n-헥세인을 감압하에 증발시키고, 다이메틸폼아마이드(8O㎤)를 가하여 아릴 치환하였다. O℃로 냉각하고, 화합물 15(4.1983g, 18.07mmol)를 가하고, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 그 다음에 다이메틸폼아마이드(20㎤)에 화합물 14를 주성분으로 하는 잔사(10.674g)를 녹이고, 이것을 적가하고, 천천히 실온으로 되돌리면서 41시간동안 교반하였다. 물(400㎤) 중에 주입하고, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 물로 한 번, 포화염화나트륨수용액으로 세정하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 150g, 용리액:15%→20%→30% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하고, 원하는 7원 환 화합물(5위치 Cbz체)이 주성분인 잔사를 7.1642g 수득하였다. 이 잔사를 메탄올(120㎤) 및 다이클로로메테인(40㎤)에 녹이고, 10% Pd/C(0.7241g)를 가하여 H2 치환하여, 실온에서 23시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과 후, 여과액을 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 100g, 용리액: 아세트산에틸→메탄올: 트라이에틸아민/다이클로로메테인=1O:2:88)로 정제하여, 화합물 16을 3.4838g(11.56mmol)수득하였다. 수율:64%
b. 화합물 17
화합물 16(5.6532g, 18.76mmol)을 CH3CN(40㎤)에 녹이고, 탄산칼륨(2.8864g, 20.88mmol) 및 2-클로로-5-나이트로피리딘(3.5675g, 22.50mmol)을 가하여 19시간동안 가열 환류하였다. 물(50㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 네 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 120g, 용리액: 10%→20%→30% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하고, 고형의 화합물 17을 5.0881g(12.02mmol) 수득하였다. 수율:64%
c. 화합물 18
화합물 17(5.2346g, 12.36mmol)을 에탄올(100㎤)에 녹이고, 10% Pd/C(1.4253g)를 가하여 현탁액으로 한 후에 수소 치환하고, 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사(0.8354g)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 80g, 용리액: 30%→50%→100% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 18을 4.7463g(12.06mmol) 수득하였다. 수율: 98%
d. 화합물 19
화합물 18(4.7463g, 12.06mmol)을 아세톤(40㎤) 및 물(20㎤)에 녹이고, 탄산나트륨(1.7605g, 16.61mmol) 및 벤질클로로포메이트(2.60㎤, 14.63mmol)를 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 아세톤을 증류 제거하고, 아세트산에틸(1OO㎤)을 가하여 분액하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 90g, 용리액:10%→35% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 19를 6.2841g(11.91mmol) 수득하였다.
e. 화합물 20
화합물 19(6.2841g, 11.91mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(50㎤)에 녹이고, 아릴 치환하여 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-BuLi(1.58M 용액(n-헥세인 중); 8.0㎤, 12.64mmol)을 천천히 적가하고, 적가를 종료한 후, 같은 온도에서 5분간 교반하였다. 그 다음에 건조 테트라하이드로퓨란(2㎤)에 녹인 (R)-글리시딜 뷰티레이트(1.9001g, 13.18mmol)을 천천히 적가하고, 실온으로 되돌려서 21시간동안 교반하였다. 물(5O㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 네 번 추출하고, 포화염화나트륨수용액으로 한 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 80g, 용리액: 50%→100% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 20을 4.0759g(8.258mmol) 수득하였다. 수율:69%
f. 화합물 21
화합물 20(4.0759g, 8.26mmol), 트라이에틸아민(1.8㎤, 12.81mmol) 및 건조 다이클로로메테인(8O㎤)을 넣고, 0℃로 냉각한 후, 메테인설폰일 클로라이드(O.8㎤, 10.34mmol)을 적가하고, O℃에서 20분간 교반하였다. 포화탄산수소나트륨수용액(50㎤)을 더하여 분액하고, 또한 수층을 트라이클로로메테인으로 두 번 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사(4.8528g)를 다이메틸폼아마이드(40㎤)에 녹이고, 아자이드화 나트륨(1.0125g, 15.57mmol)을 가하여 4O~5OO℃에서 15시간동안 교반하였다. 물(150㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 한 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사(4.4467g)를 테트라하이드로퓨란(40㎤)에 녹이고, 실온에서 트라이페닐포스핀(3.2983g, 12.58mmol) 및 물(2.0㎤)을 가하고, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 100g, 용리액: 아세트산에틸→15% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 21을 3.8884g(7.89mmol) 수득하였다. 수율:96%
g. 화합물 22
화합물 21(1.0932g, 2.219mmol)을 다이클로로메테인(10㎤)에 녹이고, 피리딘(1.0㎤) 및 무수아세트산(1.O㎤)을 가하여 실온에서 25시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 40g, 용리액:50% 아세트산에틸/n-헥세인→3% 메탄올/아세트산에틸→3% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 22를 0.9087g(1.700mmol) 수득하였다. 수율:77%
h. 화합물 23
화합물 22(0.2444g, 0.457mmol)를 다이클로로메테인(10㎤)에 녹이고, 트라이플루오로아세트산(1.O㎤)을 가하여 실온에서 3시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 다이클로로메테인(10㎤)에 녹이고, 트라이에틸아민(0.5㎤) 및 다이클로로메테인(2㎤)에 녹인 BnOCH2COCl(0.1293g, 0.700mmol)를 가하여 실온에서 21시간동안 교반하였다. 물(20㎤)을 가하고, 10% 메탄올/트라이클로로메테인으로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 10g, 용리액: 3% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 23을 0.101Og(0.209mmol) 수득하였다. 수율:46%
i. 화합물 24
화합물 23(0.1010g, 0.209mmol)을 에탄올(5㎤)에 녹이고, 10% Pd/C(0.0981g)를 가하여 현탁액으로 한 후에 수소 치환하고, 실온에서 64시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 행하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사(0.8354g)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 80g, 용리액: 3%→10% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 24를 0.019Og(0.0484mmol) 수득하였다. 수율:23%
실시예 3
화합물 35 및 36의 제조
a. 화합물 26
시판 중인 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(25)(3.6970g, 23.32mmol)을 다 이에탄올아민(19.40g, 184.5mmol)에 녹여서 110~120℃에서 2시간동안 교반하였다. 물(50㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 150g, 용리액: 1%→2%→5%→10% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 26을 7.5182g(28.67mmol) 수득하였다. 수율:87%
b. 화합물 27
화합물 26(7.5182g, 28.67mmol), 트라이에틸아민(10.0㎤, 71.15mmol) 및 건조 다이클로로메테인(1OO㎤)의 용액을 O℃로 냉각한 후, 메테인설폰일 클로라이드(5.O㎤, 64.60mmol)을 적가하고, O℃에서 1시간동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액(10O㎤)을 가하여 분액하고, 또한 수층을 트라이클로로메테인으로 세 번 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사(4.8528g)를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 150g, 용리액: 20%→50% 아세트산에틸/n-헥세인→1%→2% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 27을 11.9906g(28.66mmol) 수득하였다. 수율:100%
c. 화합물 28
가지형 플라스크에 NaH(미네랄 오일 중 60%; 2.4320g, 60.80mmol)를 넣고, n-헥세인으로 세 번 세정하였다(5㎤×3). 잔존하는 n-헥세인을 감압하에서 증발시키고, 다이메틸폼아마이드(80㎤)를 가하였다. 실온에서 화합물 1(7.5056g, 28.19mmol)을 가하고, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 그 다음에 다이메틸폼아마이드(30㎤)에 녹인 화합물 27(11.9906g, 28.66mmol)을 실온에서 적가하고, 같은 온도에서 20시간동안 교반하였다. 물(400㎤) 중에 주입하고, 아세트산에틸로 네 번 추출하고, 물로 두 번, 포화염화나트륨수용액으로 한 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과한 후, 용매를 감압 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 150g, 용리액: 10%→20%→50% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 28을 6.3121g(12.82mmol) 수득하였다. 수율:45%
d. 화합물 29
화합물 28(6.3121g, 12.82mmol)을 에탄올(100㎤)과 물(1㎤)의 혼합액에 녹이고, 10% Pd/C(0.6837g)를 가하여 현탁액으로 한 후에 수소 치환하고, 실온에서 41시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사(0.8354g)을 아세톤(60㎤) 및 물(30㎤)에 녹이고, 탄산나트륨(3.2019g, 30.21mmol) 및 벤질클로로포메이트(5.0㎤, 28.14mmol)를 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 아세톤을 증류하고, 물(1OO㎤) 및 아세트산에틸(1OO㎤)을 가하여 분액하여 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 120g, 용리액: 10%→15%→30% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 29를 7.2419g(12.14mmol) 수득하였다. 수율:95%
e. 화합물 30
화합물 29(7.2419g, 12.14mmol)를 건조 테트라하이드로퓨란(60㎤)에 녹이고, 아릴 치환하고 -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-BuLi(n-헥세인 중의 1.54M 용액; 8.8㎤, 13.55mmol)을 천천히 적가하고, 적가를 종료한 후, 같은 온도에서 5분간 교반하였다. 다음으로 건조 테트라하이드로퓨란(2㎤)에 녹인 (R)-글리시딜뷰티레이트(1.9622g, 13.61mmol)를 천천히 적가하고, 실온으로 되돌려서 2O시간동안 교반하였다. 물(5O㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사(8.9592g)를 메탄올(50㎤)에 녹이고, 탄산칼륨(5.0460g, 36.51mmol)을 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 메탄올을 증류 제거하고, 물(5O㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 다섯 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 120g, 용리액: 50%→1% 메탄올/아세트산에틸)로 정제하여, 화합물 30을 5.5651g(9.89mmol) 수득하였다. 수율:81%
f. 화합물 31
화합물 30(5.5651g, 9.89mmol), 트라이에틸아민(2.0㎤, 14.23mmol) 및 건조 다이클로로메테인(5O㎤)의 용액을 0℃로 냉각한 후, 메테인설폰일 클로라이드(1.O㎤, 12.92mmol)을 적가하고, O℃에서 15분간 교반하였다. 메탄올(1㎤) 및 포화탄산수소나트륨수용액(3O㎤)을 더하여 분액하고, 또한 수층을 트라이클로로메테인으로 두 번 추출하고, 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 다이메틸폼아마이드(50㎤)에 녹이고, 아자이드화 나트륨(1.0848g, 16.69mmol)을 가하여 4O~5O℃에서 16시간동안 교반하였다. 물(100㎤)을 가하고, 아세트산에틸로 세 번 추출하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 한 번 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과한 후, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 100g, 용리액: 20→30→50% 아세트산에틸/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 31을 5.7033g(9.71mmol) 수득하였다. 수율:98%
g. 화합물 32
화합물 31을 테트라하이드로퓨란(50㎤)에 녹이고, 실온에서 트라이페닐포스핀(3.9751g, 15.16mmol) 및 물(1.0㎤)을 가하고, 50℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 120g, 용리액: 아세트산에틸→10% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 32를 5.0795g(9.05mmol) 수득하였다. 수율:93%
h. 화합물 33
화합물 32(0.9751g, 1.736mmol)를 피리딘(5㎤)에 녹이고, 무수아세트산(3.0㎤)을 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 에탄올(2O㎤)과 물(2㎤)의 혼합액에 녹이고, 10% Pd/C(0.5584g)를 가하여 현탁액으로 한 후에 수소 치환하고, 실온에서 44시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액: 1%→3% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 33을 0.7821g(1.666mmol) 수득하였다. 수율:96%
i. 화합물 34
화합물 32(0.9751g, 1.736mmol)를 메탄올(5㎤)에 녹이고, 트라이에틸아민(1.0㎤) 및 다이플루오로아세트산에틸(1.O㎤)을 가하여 실온에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 에탄올(20㎤)과 물(4㎤)의 혼합액에 녹이고, 10% pd/C(0.4436g)를 가하여 현탁액으로 한 후에 수소 치환하고, 실온에서 42시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과를 하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용리액: 2%→3% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 34를 0.7005g(1.386mmol) 수득하였다. 수율:93%
j. 화합물 35
3-아미노-5-메틸아이속사졸(103.5mg, 1.06mmol)을 다이클로로메테인(10㎤)에 녹이고, O℃에서 트라이포스젠(104.5mg, 0.352mmol)을 가하고, 트라이에틸아민(0.4㎤, 2.85mmol)을 천천히 더 적가하고, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 같은 온도에서 화합물 33(87.4mg, 0.187mmol)을 가하고, 실온으로 되돌려서 24시간동안 교반하였다. 10% 시트르산수용액(2O㎤)을 가하고, 트라이클로로메테인으로 세 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 다이클로로메테인(5㎤)에 녹이고, 트라이플루오로아세트산(O.5㎤)을 가하여 실온에서 16시간동안 교반하였다. 10% 탄산나트륨수용액(2O㎤) 으로 중화하고, 10% 메탄올/트라이클로로메테인으로 네 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 8g, 용리액: 2%→5% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 35를 81.5mg(0.165mmol) 수득하였다. 수율:88%
k. 화합물 36
화합물 34(78.9mg, 0.156mmol)을 다이클로로메테인(3㎤)에 녹이고, 실온에서 트라이에틸아민(0.05㎤, 0.356mmol) 및 다이클로로메테인(1㎤)에 녹인 BnOCH2COCl(36.5mg, 0.198mmol)을 가하여 1시간동안 교반하였다. 메탄올을 극소량 가하고, 물(20㎤)을 가하여 트라이클로로메테인으로 두 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하였다. 수득된 잔사를 에탄올(5㎤)에 녹이고, 10% Pd/C(88.9mg)를 가하여 H2치환하고, 실온에서 122시간동안 교반하였다. 셀라이트 여과한 후, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 다이클로로메테인(5㎤)에 녹이고, 트라이플루오로아세트산(O.5㎤)을 가하여 실온에서 21시간동안 교반하였다. 10% 탄산나트륨 수용액(3O㎤)으로 중화하고, 10% 메탄올/트라이클로로메테인으로 네 번 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 건조제를 여과하고, 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피(BW-200, 8g, 용리액: 1%→2%→5% 메탄올/트라이클로로메테인)로 정제하여, 화합물 36을 61.2 mg(0.132mmol) 수득하였다. 수율:85%
상기 실시예와 같은 방법에 따라서 실시예 4로부터 실시예 103의 화합물을 수득하였다. 구조 및 물성을 이하에 나타낸다.
실시예 4
실시예 5
실시예 6
실시예 7
실시예 8
실시예 9
실시예 10
실시예 11
실시예 12
실시예 13
실시예 14
실시예 15
실시예 16
실시예 17
실시예 18
실시예 19
실시예 20
실시예 21
실시예 22
실시예 23
실시예 24
실시예 25
실시예 26
실시예 27
실시예 28
실시예 29
실시예 30
실시예 31
실시예 32
실시예 33
실시예 34
실시예 35
실시예 36
실시예 37
실시예 38
실시예 39
실시예 40
실시예 41
실시예 42
실시예 43
실시예 44
실시예 45
실시예 46
실시예 48
실시예 49
실시예 50
실시예 51
실시예 52
실시예 53
실시예 54
실시예 55
실시예 56
실시예 57
실시예 58
실시예 59
실시예 60
실시예 61
실시예 62
실시예 63
실시예 64
실시예 65
실시예 66
실시예 67
실시예 68
실시예 69
실시예 70
실시예 71
실시예 72
실시예 73
실시예 74
실시예 75
실시예 76
실시예 77
실시예 78
실시예 79
실시예 80
실시예 81
실시예 82
실시예 83
실시예 84
실시예 85
실시예 86
실시예 87
실시예 88
실시예 89
실시예 90
실시예 91
실시예 92
실시예 93
실시예 94
실시예 95
실시예 96
실시예 97
실시예 98
실시예 99
실시예 100
실시예 101
실시예 102
실시예 103
실시예 104
실시예 105
실시예 106
실시예 107
실시예 108
실시예 109
실시예 110
실시예 111
실시예 112
실시예 113
실시예 114
실시예 115
실시예 116
실시예 117
실시예 118
실시예 119
실시예 120
실시예 121
실시예 122
실시예 123
실시예 124
실시예 125
실시예 126
실시예 127
실시예 128
실시예 129
실시예 130
실시예 131
실시예 132
실시예 133
실시예 134a
실시예 134b
실시예 135
실시예 136
실시예 137
실시예 138
실시예 139
실시예 140
실시예 141
실시예 142
실시예 143
실시예 144
실시예 145
실시예 146
실시예 147
실시예 148
실시예 149
실시예 150
실시예 151
실시예 152
실시예 153
실시예 154
실시예 155
실시예 156
실시예 157
실시예 158
실시예 159
실시예 160
실시예 161
실시예 162
실시예 163
실시예 164
실시예 165
실시예 166
실시예 167
실시예 168
실시예 169
실시예 170
실시예 171
실시예 172
실시예 173
실시예 174
실시예 175
실시예 176
실시예 177
실시예 178
실시예 179
실시예 180
실시예 181
실시예 182
실시예 183
실시예 184
실시예 185
실시예 186
실시예 187
실시예 188
실시예 189
실시예 190
실시예 191
실시예 192
실시예 193
실시예 194
실시예 195
실시예 196
실시예 197
실시예 198
실시예 199
실시예 200
실시예 201
실시예 202
실시예 203
실시예 204
실시예 205
실시예 206
실시예 207
실시예 208
실시예 209
실시예 210
실시예 211
실시예 212
실시예 213
실시예 214
실시예 215
실시예 216
실시예 217
실시예 218
실시예 219
실시예 220
실시예 221
실시예 222
실시예 223
실시예 224
실시예 225
실시예 226
실시예 227
실시예 228
실시예 229
실시예 230
실시예 231
실시예 232
실시예 233
실시예 234
실시예 235
실시예 236
실시예 237
실시예 238
실시예 239
실시예 240
실시예 241
실시예 242
실시예 243
실시예 244
실시예 245
실시예 246
실시예 247
실시예 248
실시예 249
실시예 250
실시예 251
실시예 252
실시예 253
실시예 254
실시예 255
실시예 256
실시예 257
실시예 258
실시예 259
실시예 260
실시예 261
실시예 262
실시예 263
실시예 264
실시예 265
실시예 266
실시예 267
실시예 268
실시예 269
실시예 270
실시예 271
실시예 272
실시예 273
실시예 274
실시예 275
실시예 276
실시예 277
실시예 278
실시예 279
실시예 280
실시예 281
실시예 282
실시예 283
실시예 284
실시예 285
실시예 286
실시예 287
실시예 288
실시예 289
실시예 290
실시예 291
실시예 292
실시예 293
실시예 294
실시예 295
실시예 296
실시예 297
실시예 298
실시예 299
실시예 300
실시예 301
실시예 302
실시예 303
실시예 304
실시예 305
실시예 306
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실시예 732
실시예 733
실시예 734
실시예 735
실시예 736
실시예 737
실시예 738
실시예 739
실시예 740
실시예 741~743
(Z=-COOCH2Ph; Ph=페닐)
화합물 44의 합성
하이드록실아민-BOC 화합물(4.01g)의 DMF 용액(40ml)에 60% NaH(2.61g)를 실온에서 포션와이즈에 가하는, 그 때 잔거품이 발생한다. 15분 후, 메실화합물(11.59g)의 DMF용액(40ml)을 천천히 적하하고, 실온에서 15분간 교반한다. 100~110℃로 온도를 올리고, 조심스럽게 15분간 더 교반한다. 반응 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하고, NH4Cl 수용액을 가하고, 아세트산에틸로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(2:1))로 정제한다. 무색 유상의 화합물 44를 6.11g(62%) 수득하였다.
화합물 45의 합성
옥사다이아제페인 화합물(44, 6.84g)의 메탄올 용액(70ml)에 10% Pd-C(1.01g)를 가하고, 6시간동안 수소 첨가를 행한다. 반응 후, 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(9:1))로 정제한다. 에탄올으로부터 재결정하여, 무색 비정질상의 화합물 45를 2.80g(68%) 수득하였다.
화합물 46의 합성
아민화합물(45, 6.84g)과, 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(3.11g)의 아세토나이트릴 용액(60ml)에 탄산칼륨(3.19g)을 가하고, 15시간 가열 환류한다. 반응 후, NH4Cl수용액을 가하여, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4)후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(2:1))로 정제한다. 헥세인으로부터 재결정하여, 황색 침상 결정의 화합물 46을 3.31g(52%) 수득하였다.
화합물 47의 합성
나이트로 화합물(46, 2.90g)의 메탄올 용액(40ml)에 10% Pd-C(646mg)를 가하고, 2시간동안 수소 첨가를 행한다. 반응 후, 여과하고, 여과액의 용매를 증류 제거한다. 건조 잔사와 카보벤즈옥시 클로라이드(3.0ml)의 THF 용액(50ml)에 탄산칼륨(4.6g)을 가하고, 15시간동안 교반한다. 반응 후 얼음물을 가하고, 클로로폼으로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(2:1))로 정제한다. 클로로폼-헥세인으로부터 재결정하여, 무색 프리즘 결정의 화합물 47을 3.19g(85%) 수득하였다.
화합물 48의 합성
카보벤즈옥시 화합물(47, 363mg)의 THF 용액(10ml)에 1.54M BuLi 헥세인용액(0.60ml)을 가하고, 아르곤 분위기 하에 -78℃에서 교반한다. 10분 후, (R)-글리시딜뷰티레이트(241mg)의 THF 용액(2ml)을 첨가하고, 같은 온도에서 10분간, 실온에서 19시간 더 교반한다. 반응 후 NH4Cl수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사의 메탄올용액(10ml)에 탄산칼륨(173mg)을 가하고, 15분간 교반한 후, NH4Cl수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(9:1))로 정제한다. 무색 시럽형상의 화합물 48을 291mg(87%) 수득하였다.
화합물 49의 합성
하이드록시 화합물(48, 364mg)과 트라이에틸아민(0.5ml)의 클로로폼용액(10ml)에 메테인설폰일 클로라이드(0.2ml)를 가하고, 빙냉하에서 15분간 교반한다. 반응 후, NaHCO3 수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1))로 정제한다. 무색 시럽상의 화합물 49를 409mg(95%) 수득하였다.
화합물 50의 합성
메실 화합물(49, 406mg)과 18-크라운-6(77mg)의 DMF 용액(3ml)에 NaN3(213mg)을 가하고, 100-110℃로 가열한다. 1시간 후, 용매를 증류 제거하여, 물을 가하고, 클로로폼으로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1))로 정제한다. 무색 검상의 화합물 5O을 360mg(99%) 수득하였다.
화합물 51의 합성
아지도 화합물(50, 101mg)과 트라이페닐포스핀(123mg)의 THF(5ml)와 물(0.5ml)의 혼합용액을 가열 환류한다. 1시간 후, 용매를 증류 제거하여, 건조 잔사와 트라이에틸아민(1ml)의 클로로폼 용액(10ml)에 무수 아세트산(0.25ml)을 적하하고, 1시간동안 교반한다. 반응 후, NaHCO3 수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4)후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1))로 정제한다. 무색 검상의 화합물 51을 101mg(97%) 수득하였다.
화합물 52의 합성
아지도 화합물(50, 633mg)과 트라이페닐포스핀(579mg)의 THF(10ml)와 물(1ml)의 혼합용액을 가열 환류한다. 30분 후, 용매를 증류 제거하여, 건조 잔사와 트라이에틸아민(2ml)의 메탄올 용액(10ml)에 CHF2COOEt(1ml)를 적하하고, 3시간동안 교반한다. 반응 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올(19:1))로 정제한다. 무색 검상의 화합물 52를 587mg(83%) 수득하였다.
실시예 741
화합물 53의 합성
BOC 화합물(51, 73mg)의 클로로폼 용액(10ml)에 트라이플루오로아세트 산(0.5ml)을 적하하고, 15시간동안 실온에서 교반한다. 반응 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 메탄올-클로로폼(1:9)으로 추출한다. 수세 건조(Na2SO4) 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로폼(1:9))로 정제한다. 무색 유리상 물질의 화합물 53을 41mg(71%) 수득하였다.
실시예 742
화합물 54의 합성
BOC 화합물(52, 36mg)의 클로로폼 용액(5ml)에 트라이플루오로아세트산(0.3ml)을 적하하고, 15시간동안 실온에서 교반한다. 반응 후, 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 메탄올-클로로폼(1:9)으로 추출한다. 수세 건조(Na2SO4) 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로폼(1:9))로 정제한다. 에터에 의해 분말화시키고, 무색 분말형상 물질의 화합물 54를 22mg(76%) 수득 하였다.
실시예 743
화합물 55의 합성
아미노 화합물(53, 41mg)과 트라이에틸아민(0.3ml)의 클로로폼(5ml)용액에 아세톡시아세틸 클로라이드(O.1ml)을 가하고, 빙냉하에서 20분간 교반하였다. 반응 후 NaHCO3 수용액을 가하고, 메탄올-클로로폼(1:9)으로 추출한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사의 메탄올 용액(5ml)에 K2CO3(99mg)을 가하고, 30분간 교반한다. 반응 후 NH4Cl 수용액을 가하고, 메탄올-클로로폼(1:9)으로 추출한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(메탄올-클로로폼(1:9))로 정제한다. 에터에 의해 분말화시키고, 무색 분말상의 화합물 55를 18mg(38%) 수득하였다.
실시예 744
실시예 745
실시예 746
실시예 747
실시예 748
실시예 749
실시예 750
실시예 751
실시예 752
실시예 753
실시예 754
실시예 755
실시예 756
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실시예 758
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실시예 760
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실시예 792
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실시예 794
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실시예 799
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실시예 801
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실시예 814
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실시예 826
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실시예 829
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실시예 897
실시예 898
실시예 899
실시예 900
실시예 901
실시예 902
실시예 903
실시예 904
실시예 905
실시예 906
실시예 907
실시예 908
실시예 909
실시예 910
실시예 911
실시예 912
실시예 913
실시예 914
실시예 915
실시예 916
실시예 917
실시예 918
실시예 919
실시예 920
실시예 921
실시예 922
실시예 923
실시예 924
실시예 925
실시예 926
실시예 927
실시예 928
실시예 929
실시예 930
실시예 931
실시예 932
실시예 933
실시예 934
실시예 935
실시예 936
실시예 937
실시예 938
실시예 939
실시예 940
실시예 941
실시예 942
실시예 943
실시예 944
실시예 945
실시예 946
실시예 947
실시예 948
실시예 949
실시예 950
실시예 951
실시예 952
실시예 953
실시예 954
실시예 955
실시예 956
시험예 1
상기 실시예에 기재된 화합물의 항균활성에 대하여 조사하였다.
(시험방법)
CLSI(clinical and labatory standards institute)에 의해 추장되고 있는 표준법에 준하여, 여러 가지 세균에 대한 최소발육저지농도(MIC:μg/ml)를 측정하였다.
검체는 시험화합물을 DMSO에 용해하여 1280μg/mL의 용액으로 한 후, DMSO에 의해 2배 계열희석함으로써 조제하였다. 검체를 세균현탁액에 5% 농도로 가하고, MIC를 측정하였다. 시험배지로서 양이온 농도를 조정한 Mueller Hinton Broth를 이용하였다. 접종원 농도는 모두 약 5×105CFU/mL로 하였다.
(결과)
본 발명 화합물은 VRE(반코마이시 내성 장구균), VISA(반코마이신 저감수성 MRSA)을 포함하는 여러 가지 세균에 대하여 리네졸리드나 반코마이신과 동등 또는 그 이상(예컨대 4배 이상)의 강한 항균활성을 나타내었다. 예컨대, 실시예 81, 82, 83, 84, 85, 86 및 91의 화합물 등은 S. aureus FDA 209P, S. aureus smith, S. aureus ATCC 700787, E. faecalis ATCC 29212, E. faecalis SR7914, E. faecium SR7917 등의 세균에 대하여 MIC값(μg/mL)이 1 이하였다.
실시예 957
퀴놀론계 화합물의 합성
상기 화학식 I의 B환이 퀴놀론인 본 발명 화합물을 이하의 방법에 따라서 제조하였다.
7-비스(하이드록시에틸)아미노 화합물 62
다이플루오로 착체(61) 686mg(2.0mmol)에 다이에탄올아민 4.20g(40mmol)을 가하고, 60℃로 가열 교반하였다. 61의 소실을 TLC로 확인한 후, 물을 가하여 용해하고, 희석염산으로써 중화하여 pH 6~7로 하였다. 클로로폼으로 추출하고, 수세 건조 후, 용매를 증류 제거하여 황색 고형물(820mg)을 수득하였다. 황색 고형물을 클로로폼에 용해하고, 사용시 조정한 다이아조메테인의 에터 용액을 첨가한다. TLC로 카복실산의 소실을 확인하고, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 40m1, 클로로폼~2~5% 메탄올/클로로폼)로 정제하여, 원하는 7-비스(하이드록시에틸)아미노 화합물 62를 282mg(36%), 다이플루오로 화합물 63을 269mg(43%) 수득하였다.
실시예 958
7-비스(메테인설폰일옥시에틸)아미노 화합물 64
아미노 화합물(62, 282mg, 0.7mmol), 트라이에틸아민(0.5ml)을 아세토나이트릴 15ml에 용해하고, 빙냉교반하에 메테인설폰일 클로라이드(0.5ml)를 적하하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 희석염산 수용액에 투입하고, 클로로폼으로 추출하였다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 30ml, 클로로폼~2% 메탄올/클로로폼)로 정제하고, 황색 유상물의 7-비스(메테인설폰일옥시에틸)아미노 화합물 64를 397mg(quant.) 수득하였다.
실시예 959
7-비스 BOC 트라이아자사이클로헵틸 화합물 65
60% NaH(92mg, 2.3mmol)를 n-헥세인으로 세정하고, 아르곤 분위기 하에서 DMF(5ml)에 현탁하였다. 빙냉하에서 비스 BOC 하이드라진(243mg, 1.04mmol)의 DMF(5ml)용액을 적하하고 그대로 5분, 이어서 실온에서 10분간 한다. 생성한 담황색 용액에 빙냉하에서 메실 화합물(64, 480mg, 0.87mmol)의 DMF(10ml)용액을 적하하고, 실온에서 30분, 80~90℃에서 가열 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여, 희석염산수를 가하고, 클로로폼으로 추출한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 40ml, 클로로폼~2% 메탄올/클로로폼)로 정제하여, 황색 유상물의 트라이아자사이클로헵틸 화합물 65를 195mg(38%) 수득하였다.
실시예 960
7-비스 트라이아자사이클로헵틸 화합물 66
비스 BOC 트라이아자사이클로헵틸 화합물(65, 114mg)의 메탄올(10ml) 용액에 빙냉하에서 10% 수산화칼륨 수용액(5ml)을 가하고, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응 후, 희석염산으로 pH4로 하고, 클로로폼 추출을 한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 다이클로로메테인(1ml)에 용해하고, TFA(1ml)를 가하고 밤새 방치하였다. 용매를 증류 제거하고, 메탄올-에터로부터 재결정하여, 황색 침상 결정의 표기화합물 46을 83mg 수득하였다.
실시예 961
7-비스 트라이아자사이클로헵틸 화합물의 모노아세틸 유도체 67
비스 BOC 트라이아자사이클로헵틸 화합물(65, 72mg, 0.12mmol)의 다이클로로메테인(2ml) 용액에 TFA(2ml)를 가하고 밤새 방치하였다. 탄산수소나트륨 용매를 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 수세 건조 후 용매를 증류 제거한다. 잔사(52mg)를 클로로폼(5ml)에 용해하고, 무수아세트산(15μmL, 1.5eq.)을 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 용매를 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 수세 건조 후 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 30ml, 클로로폼~1~4% 메탄올/클로로폼)로 정제하고, 모노아실메틸에스터 화합물을 34mg(64%) 수득하였다.
모노아실메틸에스터 화합물(34mg)의 메탄올(2ml)용액에 빙냉하에서 10% 수산화칼륨 수용액(2ml)을 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 후, 희석염산으로 pH5-6으로 하고, 클로로폼 추출을 한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 다이클로로메테인(1ml)에 용해하고, TFA(1ml)를 가하여 밤새 방치하였다. 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 20ml, 클로로폼~5% 메탄올/클로로폼)로 정제하고, 메탄올-헥세인으로부터 재결정하여, 담주황색 침상 결정의 표기화합물 67을 25mg(76%) 수득하였다.
실시예 962
7-비스 트라이아자사이클로헵틸 화합물의 모노하이드록시아세틸 유도체 69
비스 BOC 트라이아자사이클로헵틸 화합물(65, 100mg, 0.18mmol)의 다이클로로메테인(2ml)용액에 TFA(2ml)를 가하여 30분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 용매를 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 수세 건조 후 용매를 증류한다. 잔사(70mg)를 클로로폼(5ml)에 용해하고, 아세톡시아세틸 클로라이드(18μmL, 1.5eq.)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 탄산수소나트륨 용매를 가하고, 클로로폼으로 추출하고, 수세 건조 후 용매를 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 20m1, 클로로폼~1% 메탄올/클로로폼)로 정제하고, 모노아세톡시아세틸메틸에스터 화합물 68을 19mg(19%) 수득하였다.
모노아세톡시아세틸메틸에스터 화합물(48, 27mg)의 메탄올(2ml)용액에 빙냉 하에서 10% 수산화칼륨 수용액(2ml)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 후, 희석염산으로 pH 5~6으로 하고, 클로로폼 추출을 한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사를 에탄올-헥세인으로부터 재결정하여 담주황색 침상 결정의 표기화합물 69를 10mg(42%) 수득하였다.
실시예 963
7-BOC 다이아자옥시사이클로헵틸 화합물 7O
60% NaH(96mg, 2.4mmol)를 n-헥세인으로 세정하고, 아르곤 분위기하에서 DMF(3ml)에 현탁하였다. 빙냉하에서 N-BOC 하이드록실아민(106mg, 0.8mmol)의 DMF(5ml) 용액을 적하하고 그대로 10분간 교반한다. 생성된 담황색 용액에 빙냉하에서 메실 화합물(64, 430mg, 0.78mmol)의 DMF(3ml) 용액을 적하하고, 70~80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 아세트산에틸로 희석하고, 수세 건조 후 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(WAKO 젤 B0, 40ml, 클로로폼~1% 메탄올/클로로폼)로 정제하여, 주황색 유상물의 표기화합물 7O을 88mg(23%) 수득하였다.
실시예 964
7-다이아자옥시사이클로헵틸 화합물 71
N-BOC 다이아자옥시사이클로헵틸 화합물(50, 88mg)의 다이클로로메테인(1ml)용액에 TFA(1ml)를 가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 톨루엔을 가하여 용매를 증류 제거한다. 잔사의 메탄올(2ml) 용액에 빙냉하에서 10% 수산화칼륨 수용액(2ml)을 가하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 후, 희석염산으로 pH5~6으로 하고, 클로로폼 추출을 한다. 수세 건조 후, 용매를 증류 제거한다. 잔사(80mg)를 메탄올-에터로부터 재결정하여 주황색 침상 결정의 표기화합물 71을 수득하였다.
시험예 2
본 발명의 퀴놀론계 화합물의 항균활성
시험예 1의 방법에 따라서, 본 발명 퀴놀론계 화합물의 항균활성을 조사하였다.
(결과)
본 발명 화합물은 VRE(반코마이시 내성 장구균), MRSA(메티시린 내성 황색 포도구균)을 포함하는 여러 가지 세균에 대하여, 시판 중인 뉴퀴놀론계 항균제(예: 시프로플록사신, 가티플록사신, 목시플록사신)와 동등 또는 그 이상(예컨대 4배 이상)의 강한 항균활성을 나타내었다. 예컨대, 실시예 960의 화합물(66), 실시예 964의 화합물(71)은 S. aureus FDA 209P, S. aureus SR3637, E. faecalis ATCC 29212, E. faecalis SR7914 등의 세균에 대하여 MIC값(㎍/mL)이 1이하였다.
실시예 965
화합물 88의 합성
화합물 82 및 83
50㎤의 가지형 플라스크에 화합물 81(3.129g, 10.38mmol), 4-플루오로벤즈알데하이드(1.9321g, 15.57mmol), K2CO3(2.9080g, 21.04mmol)을 넣고, 피리딘(1O㎤)을 가하여 현탁액으로 하였다. 이것을 88시간동안 가열 환류하였다. 피리딘을 증류하여 수득된 잔사에 H2O(100㎤)를 가하고, AcOEt로 세 번 추출하고, 포화 NaCl수용액으로 세정한 후, Na2SO4로 건조하고, 여과, 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용출액; 5%→10%→50% AcOEt/n-헥세인→10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 화합물 82(0.7581g, 1.87mmol) 및 화합물 83(0.3143g, 1.03mmol)을 수득하였다. 또한, 화합물 82 및 83의 폼일기가 산화된 카복실체도 각각 미량으로나마 얻어졌다.
수율:18%(화합물 82), 10%(화합물 83), 미반응의 화합물 81을 65% 회수
실시예 966
화합물 84
100㎤의 가지형 플라스크에, 화합물 82(1.2082g, 2.98mmol)을 넣고, 피리딘(1㎤)과 MeOH(10㎤)로 용액으로 하였다. HONH2.HCl(0.3584g, 5.16mmol)를 가하고, 실온에서 21시간동안 교반하였다. 피리딘, MeOH를 증류 제거한 후, 잔사에 H2O(50㎤) 및 AcOEt(1OO㎤)을 가하고, 분액하며 또한 수층을 AcOEt로 한 번 추출하고, 합 친 유기층을 H2O로 한 번, 포화 NaCl수용액으로 한 번 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 농축하여 화합물 84가 주성분인 잔사(1.1838g)를 수득하였다.
실시예 967
화합물 85
100㎤의 가지형 플라스크에, 화합물 84가 주성분인 잔사(1.1838g)를 넣고, 피리딘(3㎤) 및 CH2Cl2(15㎤)에 녹여 용액으로 하였다. 여기에 0℃에서 NCS(0.5020g, 3.76mmol)를 가하고, 같은 온도에서 3시간동안 교반한 후에 실온에서 15시간동안 교반하였다. 잔사에 H2O(50㎤) 및 AcOEt(10O㎤)을 가하고, 분액하며 또한 수층을 AcOEt로 한 번 추출하고, 합친 유기층을 H2O로 한 번, 포화 NaCl수용액으로 한 번 세정하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 농축하여 화합물 85가 주성분인 잔사를 수득하였다.
실시예 968
화합물 86
100㎤의 가지형 플라스크에, 화합물 85가 주성분인 잔사(1.1838g)를 넣고, Et3N(0.80㎤, 5.69mmol) 및 CH2Cl2(20㎤)에 녹여 용액으로 하였다. 여기에 실온에서 알릴알코올(0.40㎤, 5.85mmol)을 가하고, 같은 온도에서 24시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용출액; AcOEt→5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하려고 하였지만, 부생성물이 많고, 화합물 86을 포함하는 분획물만을 회수하였다.
실시예 969
화합물 87
상기 화합물 86을 포함하는 분획물을 농축한 것(1.0953g)을, CH2Cl2(20㎤)에 녹여 용액으로 하고, 그것에 Et3N(0.80㎤, 5.69mmol)을 가하였다. 0℃에서 MsCl(0.40㎤, 5.17mmol)을 CH2Cl2(5㎤)에 녹인 것을 적하하고, 실온으로 되돌려서 2.5시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO3수용액(30㎤)으로 퀀칭하고, CH2Cl2로 네 번 추출하고, 포화 NaCl수용액으로 한 번 세정하고, Na2SO4에서 건조한 후, 여과, 농축하여 잔사(1.2848g)를 수득하였다. 이것을 DMF(20㎤)에 녹이고, NaN3(0.6000g, 9.23mmol)을 가하여 60℃로 3시간동안 교반한 후에 실온에서 40시간동안 교반하였다. H2O(50㎤) 및 AcOEt(40㎤)을 가하여 분액하고, 또한 수층을 AcOEt로 한 번 추출하고, 합친 유기층을 H2O로 한 번, 포화 NaCl수용액으로 한 번씩 세정하고, Na2SO4로 건조하며, 여과, 농축하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용출액; 50%→80% AcOEt/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 87을 0.3171g(0.632mmol) 수득하였다.
82로부터의 수율: 21%
실시예 970
화합물 88의 합성
50㎤의 가지형 플라스크에 화합물 87(0.3171g, 0.632mmol)을 넣고, THF(3㎤)에 녹여서 용액으로 하였다. 여기에 실온에서 Ph3P(0.2525g, 0.963mmol) 및 H2O(0.20㎤, 11.1mmol)를 가하고, 실온에서 52시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 30g, 용출액; 50%→100% AcOEt/n-헥세인→10% MeOH/CHCl3)로 정제하고, 아민체를 0.2413g(0.507mmol, 80%) 수득하였다. 50㎤의 가지형 플라스크에 아민체(0.2413g, 0.507mmol)를 넣고, 피리딘(5㎤)에 녹여서 용액으로 하였다. 여기에 실온에서 Ac2O(2.0㎤)를 가하고, 같은 온도에서 15시간동안 교반하였다. 용매를 증류 제거하여, 수득된 잔사(0.2556g)를 화합물 88로 하였다.
수율: 78%
실시예 971
화합물 94의 합성
화합물 91
200㎤의 가지형 플라스크에 NaH(미네랄 오일 중 60%; 3.4311g, 85.8mmol)를 넣고, n-헥세인으로 세 번 세정하였다. 잔존하는 n-헥세인을 감압하에서 증발시키고, DMF(150㎤)를 가하였다. 실온에서 화합물 90(10.26g, 34.2mmol)을 가하고, 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 그 다음에, DMF(50㎤)에 녹인 화합물 89(9.8497g, 40.7mmol)를 실온에서 적하하고, 같은 온도에서 18시간동안 교반하였다. H2O(500㎤) 중에 주입하고, AcOEt으로 세 번 추출하고, 물로 한 번, 포화 NaCl수용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과, 농축하였다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 150g, 용출액; 10%→20%→30%→50% AcOEt/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 91을 3.9235g(8.36mmol) 수득하였다.
수율: 25%
실시예 972
화합물 93 및 94
500㎤의 가지형 플라스크에 화합물 91(3.9235g, 8.36mmol), 10% Pd/C(0.7777g)를 넣고, MeOH(60㎤)와 CH2Cl2(20㎤)를 가하여 현탁액으로 하였다. 이것을 H2치환하고, 7일간 교반하였다. 반응용액을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과액을 농축하고 조생성물(92)로 하였다. 이 조생성물(2.2861g)을 MeCN(50㎤)에 녹이고, K2CO3(3.3520g, 24.25mmol), 3,4-다이플루오로나이트로벤젠(3.6271g, 22.80mmol)를 넣어 14시간동안 가열 환류하였다. H2O(50㎤)를 가하고, AcOEt로 다섯 번 추출하고, 포화 NaCl수용액으로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 여과, 농축하였다. 수득된 잔사를 실라카 젤 컬럼 크로마토그래피(BW-200, 60g, 용출액; 10%→20%→30%→40% AcOEt/n-헥세인)로 정제하여, 화합물 93을 0.5019g(1.47mmol), 화합물 94를 0.4347g(0.91mmol) 수득하였다.
수율: 18%(화합물 93), 11%(화합물 94)
실시예 973
화합물 103의 합성
화합물 102
BOC 화합물(101, 1.01g)의 클로로폼 용액(25ml)에 트라이플루오로아세트산(2ml)을 첨가하고, 실온에서 19시간동안 교반한다. 반응 후 포화 NaHCO3 수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 젤 크로마토그래피(헥세인-아세트산에틸(1:1))로 정제한다. 무색 시럽형상의 화합물 102를 526mg(74%) 수득하였다.
실시예 974
화합물 103
아미노 화합물(102, 321mg)과 3,4,5-트라이플루오로나이트로벤젠(487mg)의 아세토나이트릴 용액(12ml)에 K2CO3(561mg)을 가하고, 21시간동안 가열 환류한다. 반응 후, NH4Cl 수용액을 가하고, 클로로폼-메탄올(9:1)로 추출한다. 건조(Na2SO4) 후 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(헥세인-아세트산에 틸(2:1))로 정제한다. 처음 유출부에서 담황색 사탕상 물질의 화합물 103을 45mg(8%) 수득하였다. 헥세인-아세트산에틸(1:1) 유출부로부터 원료를 258mg(80%) 회수하였다.
본 발명 화합물은 의약활성성분 또는 그 합성 중간체로서 유용하다. 특히 본 발명 화합물은 항균활성을 갖기 때문에, 항균제로서 유용하다.
Claims (45)
- 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,Y1은 NP2 또는 O이고;P1 및 P2는, 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있으며;치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로환기로 이루어지고;B환은 치환되어도 좋고 축합되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이며;단, 이하의 화합물을 제외한다.
(Ph는 페닐)] - 제 1 항에 있어서,B환이, 할로젠, 나이트로, 아미노, 아미노 보호기로 보호된 아미노, 치환되어도 좋은 아마이드, 폼일, 카복실, 카복스아마이드, 치환되어도 좋은 알킬기, 저급알콕시, 하이드록시이미노, 치환되어도 좋은 옥사졸리디논, 치환되어도 좋은 아이속사졸, 및 치환되어도 좋은 헤테로사이클기(바람직하게는, 5 또는 6원)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 치환기에서 치환되어 있는, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 1 항에 있어서,하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,P1 및 P2는, 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있고;B1환은 1 또는 2 이상의 할로젠원자에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며;R10은 -NO2 또는 -NHP3이고;P3은 수소 또는 아미노 보호기이다] - 제 1 항에 있어서,하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,P1은 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이고;치환기군 S1은, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오, 사이클로알킬싸이오, 아릴싸이오, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 저급알킬, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로환기로 이루어지고;B환은, 치환되어도 좋고 축합되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이다] - 제 1 항, 제 2 항, 및 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,B환이 치환 퀴놀린환인 화합물.
- 제 5 항에 있어서,B환이 퀴놀론계 항균성 화합물 또는 뉴퀴놀론계 항균성 화합물의 잔기이고, 결합 위치가 7위치인 화합물.
- 하기 화학식 I-3으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,Y1은 NP2 또는 O이고;P1 및 P2는, 각각 독립적으로 수소, 치환기군 S1 및 아미노 보호기로부터 선택되는 치환기이거나, 또는 P1 및 P2는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있으며;R10~R15는, 각각 독립적으로 수소, 저급알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬저급알킬, 할로젠, 저급알콕시, 카복시, 저급알콕시카보닐, 아미노, 저급알킬아미노, 치환되어도 좋은 아릴, 치환되어도 좋은 헤테로사이클기를 나타내고; 또한 R12 및 R13은 인접원자와 함께 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성할 수도 있다] - 제 7 항에 있어서,R10이 수소이고, R11이 할로젠이며, R12가 저급알콕시이고, R13이 사이클로알킬이고, R14이 수소이며, R15가 카복시 또는 저급알콕시카보닐인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,Y1은 NP2 또는 O이고;P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 아실기 또는 아미노 보호기이며;R11은 수소, 아실기 또는 아미노 보호기(단, -CO(CH2)3-CO2H,-Ph 및 -CH2Ph(Ph:페닐)을 제외한다)이다] - 제 9 항에 있어서,하기 식으로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,P1 및 P2는 각각 독립적으로 수소, 아실기 또는 아미노 보호기이고;R11은 수소, 아실기 또는 아미노 보호기(단, -CO(CH2)3-CO2H, -Ph 및 -CH2Ph(Ph:페닐)을 제외한다)이다] - 제 9 항에 있어서,P1 및 P2는 각각 독립적으로 아미노 보호기이고, R11은 수소인 화합물.
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,A환은,(A-1) 적어도 3개의 N원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환;(A-2) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 O원자를 함유하는, 적어도 6원의 단환성 헤테로환; 또는(A-3) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 S원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환이고,상기 단환성 헤테로환은 치환되어도 좋고, 또한 상기 단환성 헤테로환에는 환이 더 축합되어 있더라도 좋으며,X1은 단일 결합, 또는 -O-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 및 -NR6SO2-(여기서, R2~R6은 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬임)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 함유기, 또는 상기 헤테로원자 함유기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이고,B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이며;R1은 수소, 또는 옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합가능한 유기 잔기이다] - 제 12 항에 있어서,A환은 (A-1) 적어도 3개의 N원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항에 있어서,A환은 (A-2) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 O원자를 함유하는, 적어도 6원의 단환성 헤테로환인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항에 있어서,A환은 (A-3) 적어도 2개의 N원자와 적어도 1개의 S원자를 함유하는, 적어도 7원의 단환성 헤테로환인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항에 있어서,하기 식 I-1로 표시되는 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서,Y1은 NRb, O 또는 S이고;Rb 및 Ra는, 각각 독립적으로 수소 또는 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이고, 상기 치환기군 S1은 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 사이클로알킬카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시카보닐, 치환되어도 좋은 아릴카보닐, 치환되어도 좋은 헤테로사이클 카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일, 저급알킬싸이오카보닐, 사이클로알킬싸이오카보닐, 아릴싸이오카보닐, 치환되어도 좋은 저급알킬설폰일, 치환되어도 좋은 페닐설폰일, 치환되어도 좋은 방향족 헤테로사이클 설폰일, 치환되어도 좋은 아미노설폰일, 치환되어도 좋은 아릴, 및 치환되어도 좋은 헤테로사이클기로 이루어지거나, 또는Rb 및 Ra는 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하며;A1환은 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어 있어도 좋고;p, q 및 r은 각각 독립적으로 0~3의 정수이며,단,Y1이 NRb 또는 S인 경우, p+q+r≥4이고,Y1이 O인 경우, p+q+r≥3이며;X1은 단일 결합, -O-, -S-, -NR2-, -CO-, -CS-, -CONR3-, -NR4CO-, -SO2NR5-, 및 -NR6SO2-(여기서, R2~R6는 각각 독립적으로 수소 또는 저급알킬임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 함유기, 또는 상기 헤테로원자 함유기가 개재되어 있더라도 좋은 저급알킬렌 또는 저급알켄일렌이고,B환은 치환되어도 좋은 탄소환 또는 치환되어도 좋은 헤테로환이며;R1은 수소, 또는 옥사졸리디논계 항균제의 옥사졸리디논 환의 5위치에 결합가능한 유기 잔기이다] - 제 16 항에 있어서,Y1이 NRb이고, Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra가 수소이고, Y1이 NRb이고, Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra가 수소 또는 저급알킬이고, Y1이 NRb이며, Rb가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,p가 0이고; Y1이 NRb이며; Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하는, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Y1이 O인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고, Y1이 O인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Y1이 S인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra이 수소 또는 아실이고, Y1이 S인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,p가 0이고, q+r=4인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,p가 0이고, q=r=2인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,X1이 단일 결합인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,B환이, 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,B환이 치환되어도 좋은 벤젠환인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,B환이 1 또는 2개의 할로젠으로 치환된 벤젠환인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,R1이, 치환되어도 좋은 아미노메틸렌 또는 치환되어도 좋은 하이드록시메틸렌인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,R1이 치환 아미노메틸렌인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 12 항 또는 제 16 항에 있어서,R1이 -CH2NHCOR7(R7이, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐), 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Y1이 NRb이고; Rb가 수소 또는 상기 치환기군 S1으로부터 선택되는 치환기이며; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이고, Rb가 수소 또는 치환되어도 좋 은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이며; p가 O이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,Ra가 수소 또는 저급알킬이고; Y1이 NRb이며, Rb가 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐 또는 치환되어도 좋은 카밤오일이고; p가 0이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 1개 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 36 항에 있어서,Rb가 -COCH2OH, 또는 -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기)인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,p가 0이고, q=r=2이며; Y1이 NRb이고, Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 치환되어도 좋은 헤테로환을 형성하며; X1이 단일 결합이고; B환이 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 16 항에 있어서,p가 0이고, q=r=2이며; Y1이 NRb이고, Ra 및 Rb가 인접하는 N원자와 함께, 옥소에 의해서 치환되어도 좋은 5원 또는 6원의 헤테로환을 형성하고, 상기 헤테로환 의 그 외의 부분은 더 치환되어 있거나 또는 축합되어 있더라도 좋으며; X1이 단일 결합이고; B환이 1개 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬옥시)인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 39 항에 있어서,A1환이 하기 식 A-1로 표시되는 기인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물:
[상기 식에서, H환은 치환되어도 좋은 단환성 헤테로환] - 제 16 항에 있어서,Y1이 O이고; p가 0이고, q+r=4이며; X1이 단일 결합이고, B환이 치환되어도 좋은 벤젠환 또는 치환되어도 좋은 5~7원의 방향족 헤테로환이며; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클 로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 저급알킬옥시, 사이클로알킬, 치환되어도 좋은 헤테로환, 저급알킬아미노 또는 치환되어도 좋은 페닐)이고; A1환이 Ra 및 Rb 이외의 치환기에 의해서 더 치환되어도 좋은, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물
- 제 16 항에 있어서,Y1이 O이고; Ra가 수소, 치환되어도 좋은 저급알킬, 치환되어도 좋은 폼일, 치환되어도 좋은 저급알킬카보닐, 치환되어도 좋은 카밤오일이며; p가 0이고, q=r=2이며; X1이 단일 결합이고; B환이 1개 또는 2개의 할로젠에 의해서 치환되어도 좋은 벤젠환이며 ; R1이 -CH2NHCOR7(R7이 치환되어도 좋은 저급알킬) 또는 -CH2NHCSR8(R8이 치환되어 있다더라도 좋은 저급알킬옥시)인, 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 42 항에 있어서,Ra가 -COCH2OH, -CONH-(치환되어도 좋은 헤테로사이클기), 또는 -CONHC(=NH)N(CH3)2인 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
- 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약조성물.
- 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 그 제약상 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 항균제.
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