CN101460495A - 具有杂环的新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开下式(I)表示的新的噁唑烷酮衍生物和含噁唑烷酮衍生物的抗菌剂。(I)[在式中，环A可为取代的或稠合的，并且表示(A－1)至少3个N原子的至少7－元单环杂环，(A－2)含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6－元单环杂环，或者(A－3)含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7－元单环杂环；X1表示单键、－O－、－S－、－NR2－、－CO－、－CS－、－CONR3－、－NR4CO－、－SO2NR5－、－NR6SO2－(其中R2－R6独立表示氢或低级烷基)，或低级亚烷基或低级亚烯基，其中前述任一基团可以插入；环B表示任选取代的碳环或杂环；R1表示氢或可结合至噁唑烷酮抗菌剂的噁唑烷酮环5－位上的有机基团]。

Description

具有杂环的新化合物
发明领域
[0001]
本发明涉及具有杂环，优选具有7-元杂环的三氮杂环庚烷(triazepane)和氧杂二氮杂环庚烷(oxadiazepane)衍生物的新化合物。本发明也涉及具有这样的7-元杂环的噁唑烷酮衍生物、含有它们的药用组合物(如，抗微生物剂)，及其合成的中间体。
发明背景
[0002]
多种具有抗微生物活性的噁唑烷酮衍生物为本领域已知，如在以下文献中公开的，例如，美国专利号6255304(专利文件1)、美国专利号6218413(专利文件2)、美国专利号6362189(专利文件3)、美国专利号6342513(专利文件4)、美国专利号6537986(专利文件5)、WO2000/032599(专利文件6)、WO99/24428(专利文件7)、WO97/10223(专利文件8)、WO97/09328(专利文件9)、美国专利号5523403(专利文件10)、WO95/07271(专利文件11)、WO2004/014392(专利文件12)、美国专利号6956040(专利文件13)、美国专利号6734307(专利文件14)、WO2002/006278(专利文件15)、WO2003/008389(专利文件16)、WO2003/007870(专利文件17)、WO2005/058888(专利文件18)、WO2004/096221(专利文件19)、欧洲专利公布号EP697412A(专利文件20)、WO2000/027830(专利文件21)、日本专利公布号11-322729(专利文件22)、日本专利公布号9-221476(专利文件23)、WO95/34540(专利文件24)、WO002560(专利文件25)、WO99/64417(专利文件26)、欧洲专利号657440B(专利文件27)、WO2005/019213(专利文件28)、日本专利公布号2005-524660(专利文件29)、美国专利号6239152(专利文件30)、美国申请公布号2005/4174A1(专利文件31)、日本专利公布号2003-513885(专利文件32)、WO99/37630(专利文件33)、日本专利公布号2003-519141(专利文件34)、日本专利公布号2000-204084(专利文件35)、日本专利公布号11-322729(专利文件36)、日本专利公布号11-158164(专利文件37)、WO2004/101552(专利文件38)、WO2004/026848(专利文件39)、WO2003/11859(专利文件40)、WO2004/002967(专利文件41)。
[0003]
特别是，如在WO95/07271(专利文件11)中公开的(S)-N-[[3-氟代-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(“利奈唑胺(linezolid)”)，具有有效的针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素肠球菌(VRE)的抗微生物活性，并且已经被批准和上市作为VRE抗感染药物。
[0004]
三氮杂环庚烷衍生物也是已知的(专利文件42、专利文件43、专利文件44、非专利文件1)，但未公开其抗微生物活性。
[0005]
此外，多种喹诺酮或新喹诺酮抗微生物剂已知为抗微生物药物。然而，经由其侧链与三氮杂环庚烷衍生物结合的这样的化合物尚未报道。
[0006]
[专利文件1]美国专利号6255304
[专利文件2]美国专利号6218413
[专利文件3]美国专利号6362189
[专利文件4]美国专利号6342513
[专利文件5]美国专利号6537986
[专利文件6]WO2000/032599
[专利文件7]WO99/24428
[专利文件8]WO97/10223
[专利文件9]WO97/09328
[专利文件10]美国专利号5523403
[专利文件11]WO95/07271
[专利文件12]WO2004/014392
[专利文件13]美国专利号6956040
[专利文件14]美国专利号6734307
[专利文件15]WO2002/006278
[专利文件16]WO2003/008389
[专利文件17]WO2003/007870
[专利文件18]WO2005/058888
[专利文件19]WO2004/096221
[专利文件20]欧洲专利公布号EP697412A
[专利文件21]WO2000/027830
[专利文件22]日本专利公布号11-322729
[专利文件23]日本专利公布号9-221476
[专利文件24]WO95/34540
[专利文件25]WO002560
[专利文件26]WO99/64417
[专利文件27]欧洲专利号657440B
[专利文件28]WO2005/019213
[专利文件29]日本专利公布号2005-524660
[专利文件30]美国专利号6239152
[专利文件31]美国申请公布号2005/4174A1
[专利文件32]日本专利公布号2003-513885
[专利文件33]WO99/37630
[专利文件34]日本专利公布号2003-519141
[专利文件35]日本专利公布号2000-204084
[专利文件36]日本专利公布号11-322729
[专利文件37]日本专利公布号11-158164
[专利文件38]WO2004/101552
[专利文件39]WO2004/026848
[专利文件40]WO2003/11859
[专利文件41]WO2004/002967
[专利文件42]英国专利号1543081
[专利文件43]欧洲专利号358749
[专利文件44]美国专利号4801706
[非专利文件1]Dissertationes Pharmaceuticae et Pharmacologicae(1972)，24(4)，385-390
发明公开
[本发明要解决的问题]
[0007]
仍有开发具有广谱微生物的强抗微生物活性的抗微生物剂的需求。另外，需要新
的有效对抗现行使用的抗微生物剂的耐药株的抗微生物剂。本发明提供用作抗微生物剂的、新的噁唑烷酮衍生物及其药学上可接受的盐，以及包含作为活性成分的同样的化合物的抗微生物药物。更优选的是，本发明提供具有良好溶解性和药动学等的化合物。还更优选的是，本发明提供具有与常规抗微生物剂相比减少的副作用的化合物。
[0008]
本发明也提供新的喹诺酮抗微生物剂。本发明还提供用作药物的新的化合物。还有，本发明提供这样的化合物的合成的中间体。
[解决问题的方法]
[0009]
本发明人发现具有抗微生物活性的新的噁唑烷酮衍生物。还有，本发明人发现具有杂环，诸如三氮杂环庚烷衍生物、氧杂二氮杂环庚烷衍生物等的、具有抗微生物活性的新化合物及其中间体。本发明基于上述发现而得以完成。
[0010]
(1)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式1]
Figure A200780020112D00161
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环；
前提条件是，该化合物不是以下的化合物：
[化学式2]
Figure A200780020112D00162
其中Ph是苯基。
[0011]
(2)依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中任选取代的环B的取代基是选自以下的1个或多个取代基：卤代、硝基、氨基、以氨基保护基团保护的氨基、任选取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺、任选取代的烷基、低级烷氧基、羟基亚氨基、任选取代的噁唑烷酮、任选取代的异噁唑和任选取代的杂环基(优选5-或6-元的)。
[0012]
(3)由下式表示的、依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式3]
Figure A200780020112D00171
其中
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环B1是由1个或多个卤原子任选取代的苯环；
R10是-NO2或-NHP3；
P3是氢或氨基保护基团。
[0013]
(4)由下式表示的、依据(1)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式4]
Figure A200780020112D00172
其中
P1是氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环；
[0014]
(5)依据(1)、(2)或(4)中任一项的化合物，其中环B是取代的喹啉环。
[0015]
(6)依据(5)的化合物，其中环B是喹诺酮抗微生物化合物或新喹诺酮抗微生物化合物的基团并且在7-位连接。
[0016]
(7)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式5]
Figure A200780020112D00181
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
R10、R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、卤代、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或者R12和R13与它们相邻的原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
[0017]
(8)依据(7)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10是氢，R11是卤代，R12是低级烷氧基，R13是环烷基，R14是氢，R15是羧基或低级烷氧基羰基。
[0018]
(9)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式6]
Figure A200780020112D00191
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
[0019]
(10)由下式表示的、依据(9)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式7]
其中
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
[0020]
(11)依据(9)的化合物，其中P1和P2独立为氨基保护基团和R11是氢。
[0021]
(12)下式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
[化学式8]
Figure A200780020112D00201
其中
环A是
(A-1)含至少3个N原子的至少7-元单环杂环；
(A-2)含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环；或
(A-3)含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环，其中所述单环杂环是被任选取代的，以及所述单环杂环与另一个环任选稠合，
X1是单键，或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-的含杂原子的基团，其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基，或各自被前述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环的5-位上的有机基团。
[0022]
(13)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少3个N原子的至少7-元单环杂环(A-1)。
[0023]
(14)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环(A-2)。
[0024]
(15)依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环(A-3)。
[0025]
(16)由下式表示的、依据(12)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[化学式9]
Figure A200780020112D00211
其中
Y1是NRb、O或S；
Rb和Ra独立为氢或选自取代基组S1的取代基，所述取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基羰基、环烷硫基羰基、芳硫基羰基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基磺酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成，或者
Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基所取代；
p、q和r独立为0-3的整数，条件是当Y1是NRb或S时，则p+q+r≥4，当Y1是O时，则p+q+r≥3。
X1是单键或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基)的含杂原子的基团，或各自任选被前述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环的5-位上的有机基团。
[0026]
(17)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
[0027]
(18)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢，Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
[0028]
(19)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基。
[0029]
(20)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；Y1是NRb；Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
[0030]
(21)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O。
[0031]
(22)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；Y1是O。
[0032]
(23)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是S。
[0033]
(24)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或酰基；Y1是S。
[0034]
(25)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q+r＝4。
[0035]
(26)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2。
[0036]
(27)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是单键。
[0037]
(28)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环。
[0038]
(29)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环。
[0039]
(30)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是被1个或2个卤素取代的苯环。
[0040]
(31)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选取代的氨基亚甲基或任选取代的羟基亚甲基。
[0041]
(32)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是取代的氨基亚甲基。
[0042]
(33)依据(12)或(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)。
[0043]
(34)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb；Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
[0044]
(35)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
[0045]
(36)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
[0046]
(37)依据(36)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Rb是-COCH2OH或-CONH-(任选取代的杂环基)。
[0047]
(38)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
[0048]
(39)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成被氧代任选取代的5-或6-元杂环，并且所述杂环上的其它位置被任选取代或稠合；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
[0049]
(40)依据(39)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A1由下式表示：
[化学式10]
Figure A200780020112D00251
其中环H是任选取代的单环杂环。
[0050]
(41)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
[0051]
(42)依据(16)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
[0052]
(43)依据(42)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基)或-CONHC(＝NH)N(CH3)2。
[0053]
(44)包含依据(1)-(43)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。
[0054]
(45)包含依据(1)-(43)中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的抗微生物剂。
[0055]
如由式(I)代表的，噁唑烷酮衍生物在结构上以环A为特征，所述环A为至少6-元或7-元的，优选7-元的杂环，其经由一个碳环或杂环和任选的间隔基结合至噁唑烷酮环3位的N原子上。
[0056]
在另一个实施方案中，本发明化合物以其具有三氮杂环庚烷骨架为特征。
[0057]
在进一步的实施方案中，本发明化合物以其具有氧杂二氮杂环庚烷骨架为特征，其中三氮杂环庚烷骨架中的1个N原子被O原子替代。
[本发明的作用]
[0058]
本发明的噁唑烷酮衍生物、三氮杂环庚烷衍生物和氧杂二氮杂环庚烷衍生物被用作药用活性成分(如，抗微生物剂)或其合成的中间体。还有，本发明的噁唑烷酮衍生物对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有有效的抗微生物活性。特别是，该化合物表现出广谱的、对抗耐药性革兰氏阳性细菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎球菌(PRSP)的抗微生物活性。更优选的是，本发明化合物有效对抗耐利奈唑胺(LZD-R)有机体。本发明化合物更优选显示良好的溶解性或可吸收性，使其可通过注射给药。还更优选的是，本发明化合物减低与常规抗微生物剂(如，利奈唑胺)相关的副作用，诸如骨髓抑制、单胺氧化酶(MAO)抑制活性、神经毒性。降低的MAO抑制是优选的，因为副作用，诸如多巴胺、5-羟色胺等的代谢抑制、血压升高、烦躁不安(agitation)等与这样的抑制有关。另外，优选的本发明化合物还显示良好的药动学特性，诸如CYP抑制、PK特性、血浆稳定性。
[0059]
还有，本发明化合物，其中三氮杂环庚烷骨架或氧杂二氮杂环庚烷骨架与喹诺酮骨架连接，显示针对多种细菌的潜在的抗微生物活性。尤其是，该化合物显示与市售的新喹诺酮抗微生物药(如，环丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相同或更好(如，大于4倍)的、针对包括VRE(耐万古霉素肠球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)的多种细菌的抗微生物活性。
[0060]
因而，由于具有作为部分结构的三氮杂环庚烷骨架、氧杂二氮杂环庚烷骨架或其类似结构，本发明化合物显著改善其药理活性、药动学和/或副作用并且作为药用化合物非常有用。
[0061]
再有，本发明的具有三氮杂环庚烷骨架、氧杂二氮杂环庚烷骨架的合成的中间体，用于制备包括抗微生物剂的多种药用化合物。
[实施本发明的最好模式]
[0062]
以下描述本文使用的术语。每一个术语，单独或与另一个术语联合，具有以下含义，除非另有特别所指。
[0063]
在取代基组S1中的针对术语“任选取代的”的取代基，选自氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的低级烷基羰基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、任选取代的低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、低级烷基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基等。
[0064]
用于任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烷基氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基和任选取代的杂环羰基的取代基的实例，包括氨基、硝基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、吗啉代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基等。
[0065]
术语“低级烷基”指C1-C6直链或支链单价烃基。例如，甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基等。
[0066]
术语“低级亚烷基”指C1-C6直链或支链亚烷基且包括亚甲基、亚乙基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、五亚甲基、己基亚甲基等。
[0067]
术语“低级亚烯基”指在以上定义的“低级亚烷基”中具有一个或多个双键的、2-6个碳原子直链或支链基团，并且包括，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。
[0068]
术语“碳环”指芳基、环烷基或环烯基，并且包括环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、苯、萘等。5-至7-元环是优选的，而6-元环是尤其优选的。
[0069]
如本文使用的术语“杂环”和“杂环基”指其中上述“碳环”中的碳原子被独立选自N原子、氧原子或硫原子的至少1个杂原子置换的环。例如，用于该术语的实例有杂芳基、杂环等。
[0070]
术语“单环杂环”指其环中含有选自N原子、氧原子或硫原子的至少1个杂原子的芳族环基或非芳族环基。
[0071]
术语“杂芳基”指单环芳族杂环基团或稠合的芳族杂环基团。单环芳族杂环基团指由环中任选含1-4个O、S、P和/或N原子的、并且在任何可取代的位置上具有结合位置的5-至8-元芳环产生的基团。稠合的芳族杂环基团指这样的基团，其中环中任选含1-4个O、S、P和/或N原子的5-至8-元芳环与1-4个5-至8-元芳族碳环或其它的5-至8-元芳族杂环稠合，并且在任何可取代的位置上具有结合位置。“杂芳基”的实例包括呋喃基(如，2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(如，2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(如，1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(如，1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(如，1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(如，1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-4-基)、四唑基(如，1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(如，2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(如，3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(如，2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(如，3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(如，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(如，3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(如，2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(如，3-呋咱基)、吡嗪基(如，2-吡嗪基)、噁二唑基(如，1，3，4-噁二唑-2-基)、苯并呋喃基(如，2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(如，2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4--苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(如，1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基(如，2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、8-苯并噁唑基)、喹喔啉基(如，2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(如，3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(如，2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(如，2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(如，1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(如，1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基(puryl)、蝶啶基(如，2-蝶啶基、4-蝶啶基、6-蝶啶基、7-蝶啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(如，1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(如，1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、酚嗪基(如，1-酚嗪基、2-酚嗪基)或吩噻嗪基(如，1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3吩噻嗪基、4吩噻嗪基)等。
[0072]
术语“杂环”指在环中具有至少1个N、O和/或S原子并且在任何可取代的位置具有结合位置的非芳族杂环基。术语“非芳族杂环基”指含1个或多个S、O或N原子的基团，由5-至7-元非芳族环或其稠合环产生，其中2个或更多个这样的环稠合。“杂环”的实例包括1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷子基(pyrrolidino)、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶子基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、哌嗪子基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基等。术语“非芳族杂环基”可为饱和的或非饱和的，只要其是非芳族的。
[0073]
术语“环烷基”包括3-8个碳原子的环烷基。“环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
[0074]
术语“芳基”指单环或稠合的芳烃。“芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
[0075]
术语R1的“可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环5-位上的有机基团”指可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环5-位上的的任何有机基团，所述化合物已知在以上“发明背景”节中所列的专利中公开，可由本领域技术人员合成，或可在以后公开。这样的有机基团包括任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基、任选取代的环烯基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、任选取代的氨甲酰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的氨基等。对于“任选取代的”的取代基的实例包括任选取代的氨基、任选取代的羟基、低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷基磺酰基氧基、卤代、羧基、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基。对于任选取代的氨基的取代基的实例包括如以下描述的-COR7或-CSR8、低级烷基磺酰基、低级烷基氨基磺酰基、低级烷基、低级烷基羰基氨基。
[0076]
优选地，R1是任选取代的烷基(取代基：任选取代的氨基、任选取代的羟基、叠氮基、卤代、-NCS等)，更优选地，任选取代的氨基亚甲基或任选取代的羟基亚甲基，还更优选的是取代的氨基亚甲基，尤其更优选的是-CH2NHCOR7或-CH2NHCSR8。R7可为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环(优选含氮的5-至7-元环)、低级烷基氨基、低级烷基磺酰基或任选取代的苯基，优选任选取代的低级烷基。所述氨基、低级烷基、杂环或苯基的优选取代基包括卤代、羟基、低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、低级烷基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基，优选卤代、羟基、低级烷氧基，更优选卤素(如，F)。特别优选地，R7是被卤素任选取代的低级烷基(如，-CH3、-CHF2)。
R8可为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环(优选含氮的5-至7-元环)、低级烷基氨基或任选取代的苯基，优选任选取代的低级烷氧基。所述低级烷氧基的优选取代基是卤代、羟基、低级烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基，优选卤素(如，F)。更优选地，R8是低级烷氧基(如，-OCH3)。
[0077]
任选取代的羟基亚甲基的取代基的实例包括R7。
[0078]
“低级烷基羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2，2，2-三氟代乙基羰基、乙氧基羰基甲基羰基等。
[0079]
“环烷基羰基”的实例包括环丙基羰基、环己基羰基等。
[0080]
“低级烷氧基羰基”的实例包括甲基氧基羰基、乙基氧基羰基、正-丙基氧基羰基、异-丙基氧基羰基、正-丁基氧基羰基、叔-丁基氧基羰基、正-戊基氧基羰基等。
[0081]
“芳基羰基”的实例包括苯甲酰基、萘基羰基等。
[0082]
在“任选取代的碳环”、“任选取代的杂环”、“任选取代的低级烷基”、“任选取代的低级烷基羰基”、“任选取代的环烷基羰基”、“任选取代的低级烷氧基羰基”、“任选取代的芳基羰基”、“任选取代的杂环羰基”、“任选取代的氨甲酰基”等被取代的情况下，其可在任何位置被相同或不同的选自以下取代基组B的取代基取代。取代基组B包括，例如，羟基、羧基、卤素(F、Cl、Br、I)、卤代烷基(如，CF3、CH2CF3、CH2CCl3等)、卤代烷氧基(如，CF3)、烷基(如，甲基、乙基、异丙基、叔丁基等)、烯基(如，乙烯基)、炔基(如，乙炔基)、环烷基(如，环丙基)、环烯基(如，环丙烯基)、烷氧基(如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)、烯基氧基(如，乙烯基氧基、烯丙基氧基等)、烷氧基羰基(如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基等)、羧基、氨甲酰基、硝基、亚硝基、任选取代的氨基(如，烷基氨基(如，甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、用氨基保护基团保护的氨基等)、酰基氨基(如，乙酰基氨基、苯甲酰基氨基等)、任选取代的酰胺基、芳烷基氨基(如，苄基氨基、三苯甲游基氨基)、羟基氨基等)、叠氮基、芳基(如，苯基等)、芳烷基(如，苄基等)、氰基、异硫氰酸基(isothiocyano)、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基(isothiocyanato)、巯基、烷硫基(如，甲硫基等)、烷基磺酰基(如，甲烷磺酰基、乙烷磺酰基)、任选取代的氨甲酰基(如，烷基氨甲酰基，诸如甲基氨甲酰基、乙基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基等)、氨磺酰基、酰基(如，甲酰基、乙酰基等)、甲酰基、甲酰基氧基、卤代甲酰基、草酰基(oxalo)、硫代甲酰基、硫代羧基、二硫代羧基、硫代氨甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、叠氮基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代、任选取代的烷基、低级烷氧基、任选取代的噁唑烷酮和任选取代的异噁唑或在以下实施例中公开的取代基。
[0083]
对于“氨基保护基”，可使用本领域熟悉的任何氨基保护基，并且优选，其可为低级烷氧基羰基(如，叔丁氧羰基)、任选取代的芳基烷氧基羰基(如，苄氧羰基、对硝基苄氧羰基)、低级烷基。
[0084]
本发明的第一个实施方案涉及新的下式化合物，其具有7-元单环杂环结构，优选1，2，5-三氮杂环庚烷(在此之后被称为“三氮杂环庚烷”)或1-氧杂-2，5-二氮杂环庚烷(在此之后被称为“氧杂二氮杂环庚烷”)，即三氮杂环庚烷衍生物和氧杂二氮杂环庚烷衍生物：
[化学式11]
其中
Y1是NP2或O，优选为N；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。P1和P2优选为如以下对化合物(I)定义的Ra和Rb。
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
每一基团的实例为如下对化合物(I)所述。
[0085]
环B是任选取代的或稠合的苯环或任选取代的杂环。杂环意为如上定义的杂环并且可为单环或稠合的环。当环B是苯环时，优选由下式表示：
[化学式12]
Figure A200780020112D00351
优选地，取代基Rb1至Rb5选自氢、卤代、硝基、氨基、由氨基保护基团保护的氨基、任选取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺基、任选取代的烷基、低级烷氧基、任选取代的噁唑烷酮、任选取代的异噁唑、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、低级烷氧基羰基、低级烷基氨基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基。
[0086]
在一个优选的实施方案中，Rb1、Rb2、Rb和Rb5中的任何1个或2个是氢。
[0087]
在一个优选的实施方案中，Rb4是硝基、氨基、由氨基保护基团保护的氨基或任选取代的噁唑烷酮。
[0088]
在一个优选的实施方案中，Rb5、Rb1和Rb2分别是如下定义的R10、R11和R12。
[0089]
在一个优选的实施方案中，2个彼此相邻的取代基，诸如Rb1和Rb5、Rb5和Rb4、Rb4和Rb3或Rb3和Rb2，与相邻的碳原子结合在一起，形成任选取代的单环的、优选4-至7-元的碳环或杂环。所述杂环优选具有1-3个O、S和/或N原子。更优选地，其至少具有1个N原子。对于所述碳环或杂环的取代基的实例包括如用于对Rb1-Rb5、氧代描述的取代基以及如下描述的对于R13、R14和R15的取代基。
[0090]
在一个优选的实施方案中，环B是抗微生物化合物的主链，并且包括，例如喹啉环、喹诺酮骨架、β-内酰胺骨架(如，头孢环(cephem)、头孢烷(cepham)环、碳青霉烯(carbapenem)环、碳青霉烷(carbapenam)环)、糖肽骨架(如，万古霉素、替考拉宁(teicoplanin))、大环内酯骨架(如，红霉素、serotomycin、替利霉素)、四环素骨架，和结合至噁唑烷酮抗微生物药物(如，利奈唑胺)的噁唑烷酮环的苯环。通过使7-元杂环结构连接至所述化合物的主链，本发明的抗微生物化合物可改善其抗微生物活性和药动学并且减少其副作用。
[0091]
所述化合物的一个优选的实施方案由下式表示：
[化学式13]
Figure A200780020112D00361
其中
P1和P2是氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
环B1是具有1个或多个卤原子的、任选取代的苯环。
R10是-NO2、-NHP3或其它反应性官能团(如，-OH、-COOR，其中R是氢或羧基保护基团、-SH)；
P3是氢或氨基保护基团。
[0092]
以上化合物作为用于生产噁唑烷酮抗微生物剂的中间体是有用的，特别是如下描述的化合物(I)。
[0093]
当环B是取代的喹啉环，优选喹诺酮抗微生物化合物或新喹诺酮抗微生物化合物的基团时，所述化合物如下表示。这样喹诺酮或新喹诺酮抗微生物化合物的的实例包括，例如，诺氟沙星(NFLX)、氧氟沙星(OFLX)、托氟沙星(TFLX)、氟罗沙星(FLRX)、环丙沙星(CPFX)、司帕沙星(SPFX)、左氧氟沙星(LVFX)、加替沙星(GFLX)、帕珠沙星(PFLX)。在本案中，优选环B结合至喹啉环的7-位上。
[化学式14]
Figure A200780020112D00371
其中
Y1是NP2或O，优选为NP2；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
更优选地，P2是氢，P1是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷羰基(取代基的实例：羟基、低级烷氧基、乙酰基、氨基、低级烷基氨基、卤代、羧基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、杂环)。
R10至R15独立为氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、卤代、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；或者R12和R13与它们邻近的原子结合在一起，形成任选取代的杂环，优选5-或6-元杂环(取代基的实例：低级烷基、羧基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、环烷基)。
[0094]
更优选地，R10是氢，R11是卤代，R12是低级烷氧基，R13是环烷基，R14是氢，R15是羧基或低级烷氧基羰基。
[0095]
本发明还涉及下式化合物：
[化学式15]
Figure A200780020112D00381
其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团。
R11是氢、酰基或氨基保护基团，前提是排除-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
[0096]
这样的化合物在用作制备具有下式7-元杂环部分的多种化合物(如，抗微生物剂、抗病毒剂、抗肥胖剂、CNS疾病治疗剂、抗炎剂)的中间体是有用的：
[化学式16]
Figure A200780020112D00382
[0097]
在另一个实施方案中，本发明提供下式的噁唑烷酮衍生物：
[化学式17]
Figure A200780020112D00391
[0098]
(实施方案1)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少3个氮原子的至少7-元单环杂环，优选含3个氮原子的7-元单环杂环。3个氮原子的位置不限，并且优选地，2个N原子处于邻近的位置。还有，环A和X1可在任何位置上相互结合，并且优选地，环A中的1个N原子与X1连接。更优选的是，以下基团是作为例证的。
[化学式18]
Figure A200780020112D00392
Y1是NRb。
p、q和r独立为0-3的整数；p+q+r≥4，并且优选p+q+r＝4。更优选，p＝0，q＝r＝2。
环A1可再被除了Ra和Rb之外的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)所取代；
[0099]
还更优选的是，环A1以下式表示：
[化学式19]
Figure A200780020112D00393
Rb和Ra独立为氢或选自取代基组S1的取代基，并且优选地，其中之一是氢而其它的是选自取代基组S1的取代基，或两者均为选自取代基组S1的取代基。
[0100]
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基羰基、环烷硫基羰基、芳硫基羰基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基磺酰基和任选取代的氨基磺酰基组成。
[0101]
用于取代基组S1中的“任选取代的”取代基，可选自氨基、任选取代的低级烷基氨基、任选取代的低级烷基羰基氨基、卤代、卤代低级烷基、低级烷基、任选取代的低级烷氧基(如，卤代低级烷氧基)、羧基、氧代、羟基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、任选取代的苯基羰基氨基、任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基等。
[0102]
适于所述任选取代的芳基、任选取代的芳基氧基、任选取代的芳基羰基、任选取代的芳基烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环低级烷基、任选取代的杂环羰基的取代基的实例，包括氨基、硝基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、吗啉代等。
[0103]
Ra优选为氢或低级烷基(如，甲基)。
[0104]
Rb优选为氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基，更优选地，为任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基。
[0105]
适于所述任选取代的低级烷基的取代基的实例，优选包括羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、氨基、任选取代的低级烷基氨基、低级烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、羟基氨基、低级烷氧基氨基、卤代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的苯基羰基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基)、任选取代的杂环氧基、任选取代的杂环羰基和氧代。适于所述任选取代的低级烷基氨基的取代基的实例，包括卤代、羟基、低级烷氧基、氨基、羧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基)和苯基。适于所述任选取代的苯基或杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。
[0106]
适于所述任选取代的甲酰基的取代基的实例，优选包括任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、任选取代的低级烷氧基羰基、羧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元的)、任选取代的杂环氧基(优选5-至6-元的)和任选取代的环烷基。适于所述任选取代的氨基的取代基的实例，包括羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基、任选取代的杂环基(取代基：低级烷基、低级烷氧基、羟基、羧基、氨基、硝基、低级烷基氨基、羟基低级烷基；杂环基优选为5-至6-元的，更优选芳族杂环基(如，三唑、四唑、吡啶基))、任选取代的杂环低级烷基、单-或二-低级烷基氨基、-C(＝NH)N(CH3)2。适于所述任选取代的低级烷氧基的取代基的实例，包括任选取代的芳基(如，苯基)。适于所述任选取代的苯基或杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。适于所述任选取代的环烷基的取代基的实例，包括低级烷基羰基、低级烷氧基羰基。
[0107]
适于所述任选取代的低级烷基羰基的取代基的实例，优选包括羟基、任选取代的低级烷氧基(取代基：卤代、羧基、羟基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元的芳族杂环基))、氰基、氨基、羟基氨基、低级烷氧基氨基、任选取代的低级烷基氨基(取代基：卤代、羧基、羟基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元的芳族杂环基))、环烷基氨基、低级烷基羰基氧基、低级烷氧基羰基、任选取代的低级烷基羰基氨基、任选取代的苯基羰基氨基、羧基、卤代、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元的杂环基)、任选取代的杂环氧基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、低级烷基磺酰基氨基和氧代，并且优选地为，羟基、氨基、低级烷基羰基氨基和任选取代的苯基羰基氨基。更优选地，适于所述任选取代的低级烷基羰基的取代基的实例，包括-COCH3、-COCH2CH3、-COCH2OH、-COCH2NH2，尤其优选的是-COCH2OH。适于所述任选取代的苯基和任选取代的杂环基的取代基的实例，包括氨基、卤代、羟基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氧基、硝基和吗啉代。
[0108]
适于所述“任选取代的异噁唑”、“任选取代的杂环基(优选5-至6-元)的取代基的实例，包括为化合物(I)中R1定义的基团。
[0109]
Ra和Rb可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环，优选5-至7-元环。所述杂环可为稠合环。在这样的杂环上的取代基的实例，包括任选取代的氨基(如，低级烷基氨基、乙酰基氨基)、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基、任选取代的苯基或杂环基等。优选Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成1个或2个被氧代任选取代的5-至6-元杂环D，其中所述杂环D在另一个位置上被取代基R任选取代。所述取代基R选自低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环烷基、任选取代的苯基或杂环基(优选5-至6-元芳族杂环基；取代基的实例：羧基、氨基、卤代、低级烷氧基、卤代低级烷基)、任选取代的苯基低级烷基、任选取代的杂环低级烷基、酰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷基磺酰基、羟基、卤代、氨基、低级烷基氨基、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基等。所述杂环D还与5-至6-元任选取代的碳环或任选取代的杂环(如，如下的环H)任选稠合。优选地，适于所述碳环或杂环的取代基的实例，包括羧基、氨基、任选取代的乙酰基氨基(取代基：羧基、羟基、氨基、吗啉代)、卤素。优选地，在这种情况下，环A1形成如下的稠环：
[化学式20]
Figure A200780020112D00431
其中环D如上定义；环H独立为任选取代的单环杂环；R是如上定义的取代基；N是1或2。
[0110]
优选地，环H是任选取代的5-至6-元环，更优选是芳族杂环，还更优选是含氮芳族杂环(如，吡啶环、嘧啶环、吡嗪环)。适于所述环H的取代基的实例，包括低级烷基、羟基、羧基、低级烷氧基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的乙酰基氨基(取代基：羟基、羧基、氨基、低级烷氧基)、杂环基羰基氨基(优选杂环基是5-至6-元脂环)。
[0111]
(实施方案2)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少2个氮原子和至少1个氧原子的至少6-元单环杂环，并且优选为含2个氮原子和1个氧原子的6-或7-元单环杂环。氮原子和氧原子的位置不限，且优选，1个氮原子和氧原子处于邻近的位置上。还有，环A可在任何位置连接至X1，且优选，环A的1个N原子连接至X1。更优选地，以下基团为示例性的。
[化学式21]
Figure A200780020112D00441
Y1是O，并且其它变量如在以上实施方案1中定义。
p、q和r独立为0-3的整数，p+q+r≥3，优选p+q+r＝3或4，更优选为4。还更优选p＝0和q＝r＝2。
环A1可被不是Ra的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)进一步取代。优选地，环A1以下式表示：
[化学式22]
更优选地，Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷硫基、任选取代的苯基硫脲、任选取代的杂环基硫基(优选5-至6-元环)、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、-C(＝NH)NH2、任选取代的氨基硫代羰基、氨基磺酰基或低级烷基氨基磺酰基，并且优选为氢或任选取代的甲酰基。
优选地，适于在Ra中“任选取代的”取代基是羟基、任选取代的氨基、羧基、卤代、任选取代的低级烷氧基(取代基：羟基、羧基、低级烷氧基、氨基、卤素)、环烷基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基氨基、任选取代的或稠合的杂环基(优选5-至6-元环基)、任选取代的或稠合的杂环基羰基、任选取代的或稠合的苯基、任选取代的或稠合的苯基羰基、任选取代的或稠合的苯氧基。适于所述任选取代的氨基的取代基的实例，包括任选取代的低级烷基(取代基：卤代、羧基、羟基、低级烷氧基、氨基、亚氨基、任选取代的杂环基(优选5-至6-元环))、环烷基、任选取代的或稠合的杂环基(优选5-至6-元环，稠合环诸如苯环)、羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烷基羰基、任选取代的苯基羰基和任选取代的杂环羰基。适于所述任选取代的苯基、任选取代的杂环基的取代基的实例，包括羟基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基、低级烯基氧基、低级烯基氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、卤代、羧基、硝基、苯基、杂环基(优选5-至6-元环)、任选取代的低级烷基(取代基：羟基、氨基、卤代、羧基)。
[0112]
(实施方案3)
在本发明的一个实施方案中，式I的环A是含至少2个氮原子和至少1个硫原子的至少7-元单环杂环，优选为含2个氮原子和1个硫原子的7-元单环杂环。这些氮原子和硫原子的位置不限，且优选，1个N原子和S原子处于邻近的位置上。还有，环A可在任何位置连接至X1，且优选，环A的1个N原子连接至X1。更优选地，以下基团为示例性的。
[化学式23]
Figure A200780020112D00461
其中Y1是S，并且其它变量如在以上实施方案1中定义。
p、q和r独立为0-3的整数，p+q+r≥4，优选p+q+r＝4。更优选地，p＝0和q＝r＝2。
环A1可被不是Ra的取代基(如，羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤素)进一步取代。优选地，环A1以下式表示：
[化学式24]
Figure A200780020112D00462
Ra的实例包括如上在实施方案2中定义的基团，并且更优选是氢、任选取代的低级烷基或酰基(如，任选取代的低级烷基羰基；取代基优选是羟基)。
[0113]
再有，如上定义的环A可与另一个环稠合。
[0114]
在其中环A是稠合环的情况下，其可与1-4个5-至8-元碳环(5-至8-元芳族碳环)和/或其它的5-至8-元杂环(环中任选含1-4个O、S和/或N原子)稠合。对于将与环A稠合的环而言，5-至6-元环是优选的。
[0115]
适于所述稠合环的取代基的实例，包括氨基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基等。
[0116]
更优选地，化合物(I)包括以下的化合物：
[化学式25]
Figure A200780020112D00471
环A1如在以上实施方案1-3中定义。
[0117]
下面描述结构中的其它变量。
X1是单键或任何间隔基(spacer)部分。适于这样的间隔基的实例，包括选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2至R6独立为氢或低级烷基)的含杂原子的基团，或各自任选被所述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基。在所述含杂原子的基团中间隔的位置不受限制，但其可在形成低级亚烷基或低级亚烯基的碳原子之间。也可在低级亚烷基或低级亚烯基的碳原子与环A1或环B之间进行间隔。所述含杂原子的基团的长度不限，且优选为1-3个原子。更优选地，X1是单键。低级亚烷基优选为C1-C3，低级亚烯基优选为C2-C3。
[0118]
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环。优选地，其可为任选取代的碳环，更优选5-至6-元环，尤其优选的是6-元环，还更优选的是任选取代的苯环。
[0119]
适于环B的取代基的实例包括氨基、低级烷基氨基、卤代、卤代低级烷基、卤代低级烷氧基、低级烷基、低级烷氧基、羧基、氧代、羟基等，且优选为卤素。这样的取代基的数量优选1-4个，更优选1-2个。
[0120]
在环B是杂环时，其优选5-至6-元环，更优选芳族杂环(如吡啶)。
优选地，环B以下式表示：
[化学式26]
Figure A200780020112D00481
其中Y2和Y3独立为氢或卤素，优选其中至少一个是卤代，更优选地，其两个都是卤素(如，F)。
[0121]
R1如上定义，更优选为取代的氨基亚甲基，但是除了这些特具体基团外的多种取代基在化合物的抗微生物活性方面是有希望的。
[0122]
以下描述化合物(I-1)的优选实施方案。
(1)Y1是NRb；Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7(R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
[0123]
更优选地，
(2)Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基或任选取代的低级烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是任选取代的苯环(取代基优选为1个或2个卤素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
[0124]
更优选地，Rb的实例包括氢、任选取代的低级烷基(优选地，取代基选自羟基、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、任选取代的低级烷基氨基、卤代、氨甲酰基、低级烷基氨甲酰基、硝基、环烷基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基，且更优选的是羟基、低级烷氧基、羧基，以及还更优选的是羟基)，以及任选取代的甲酰基(优选地，取代基是任选取代的氨基、任选取代的低级烷氧基、羧基、任选取代的苯基或任选取代的杂环基(优选5-至6-元的；诸如噁二唑、异噁唑、三唑、四唑))。
[0125]
还更优选地，
(3)Rb是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基，优选5-至6-元环)或任选取代的低级烷氧基羰基。
[0126]
在另一个优选的实施方案中，
(3)Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的或稠合的杂环，优选5-至7-元环；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环，优选为任选取代的苯环(取代基：卤素)；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
[0127]
更优选地，如上定义的Ra和Rb与它们邻近的N原子结合在一起，形成被1个或2个氧代任选取代的5-或6-元杂环D，其中所述杂环D在其它位置被任选取代。在这种情况下，环A1形成以上由式(A-1)至(A-6)，更优选的是式(A-1)表示的杂环。如上定义的环H优选是任选取代的5-或6-元环，更优选芳族杂环，还更优选含氮芳族杂环(如，吡啶环、嘧啶环、吡嗪环)。
[0128]
在还一个优选的实施方案中，
(5)Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环，更优选的是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)；环A1可被不是Ra和Rb的取代基所取代。
[0129]
(6)Y1是O；Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷氧基)。
[0130]
优选地，适于任选取代的甲酰基的取代基是任选取代的氨基。适于任选取代的低级烷基羰基的取代基优选是羟基。
[0131]
更优选地，Ra是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基，优选5-至6-元环)、-CONHC(＝NH)N(CH3)2或任选取代的低级烷氧基羰基。
[0132]
化合物(I)特别以可贡献改善抗微生物活性、水溶性、药动学、安全性等的环A为特征。
[0133]
可依照如在流程I和II中显示的方法制备本发明化合物s。在反应中使用的试剂和条件可被本领域专业技术人员适当选用，例如，依照在日本专利公布号7-508665中的描述书。
[0134]
[化学式27]
流程I
其中环A、X1和环B如上定义，Ph是苯基，MS是甲烷磺酰基，Z是苄氧羰基。
[0135]
在步骤1中，依照适当的还原方法，诸如，例如，使用催化剂诸如氧化铂、雷尼镍(Raney nickel)、钯炭等的氢化还原，或者使用铁粉与盐酸、乙酸等的反应方法，使化合物a的硝基还原得到化合物b。化合物a是商业上可获得的或可易于由本领域专业技术人员从商业上可获得的试剂制备。
[0136]
在步骤2中，化合物b在适当的有机溶剂中用二碳酸二叔丁酯进行氨基甲酸酯改性(urethanated)，或在碱诸如三乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等的存在下，在水或有机溶剂诸如丙酮、甲醇、四氢呋喃或其组合溶剂中，用苄氧基碳酰氯进行氨基甲酸酯改性。然后，在适当的质子惰性有机溶剂，诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中，在从-78℃至溶剂的回流温度的温度范围下，用碱诸如正丁基锂处理，随后与缩水甘油丁酸酯反应得到化合物c。
[0137]
此外，可依照以下的流程II，将在以上流程I中获得的化合物c进一步转化为化合物g。
[化学式28]
流程II
Figure A200780020112D00521
[0138]
在步骤3中，在碱诸如三乙胺的存在下，于有机溶剂诸如二氯甲烷、四氢呋喃等中，在从冰冷至溶剂的回流温度的温度范围下，使化合物c与甲烷磺酰氯反应，得到化合物d。
[0139]
在步骤4中，于有机溶剂诸如四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中，在从冰冷至溶剂的回流温度的温度范围下，使化合物d与叠氮钠反应，得到化合物e。
[0140]
在步骤5中，依照适当的还原方法，例如用催化剂诸如氧化铂、钯炭等的氢化还原法，使化合物e的叠氮基还原，得到化合物f。
[0141]
在步骤6中，在碱性溶剂诸如吡啶中，使用适当的无水酸诸如乙酸酐，使化合物f酰化，得到化合物g。
[0142]
任选地，可用在噁唑烷酮环的5-位上的任何取代基进一步修饰如上得到的化合物，得到多种噁唑烷酮衍生物。也可进一步修饰环A、环B和X1。这样的修饰在本领域专业技术人员的水平范围内并且易于由本领域专业技术人员实现。
[0143]
在任何中间体具有在以上合成中的反应过程中是反应性的基团(如，-OH、-NH2、-COOH)时，可在反应前将这样的基团进行适当的保护。例如，依据Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第2版；John Wiley & Sons：New York(1991)，可用适当的保护基团，诸如叔-丁氧基羰基和苄氧基羰基保护，然后易于在此后的适当时间去除。
[0144]
本发明还提供包含作为活性成分的本发明化合物或其药学上可接受的盐或其水合物的药用组合物。基于所述化合物的抗微生物活性，这样的药用组合物的实例包括抗微生物药物。当本发明化合物用于治疗时，以有效治疗量将该化合物、其盐或其溶剂合物给予遭受感染的动物，包括人。给药途径可为口服或胃肠外。为此目的，将本发明化合物或其盐与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合，并且整合成为胶囊剂或压制成片剂。或者，该组合物可呈现为诸如散剂和颗粒剂的剂型。对于胃肠外给药，配制成适于皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌肉注射等的水溶液剂或混悬剂。该组合物还可作为栓剂、局部用制剂、滴眼剂等提供。本发明化合物的药学上可接受的盐的实例包括与无机碱、氨、有机碱、无机酸、有机酸、碱性氨基酸、卤离子等所成的盐或分子内盐。所述无机碱的实例包括碱金属(Na、K等)、碱土金属(Ca、Mg等)。有机碱的实例包括三甲胺、三乙胺、胆碱、普鲁卡因、乙醇胺等。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有机酸的实例包括对-甲苯磺酸、甲烷磺酸、蚁酸、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸等。氨基酸的实例包括赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、组氨酸等。以上盐可为溶剂合物。
[0145]
可以依照常规方法制备的固体或液体剂型，诸如片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、溶液剂、糖浆剂、菱形锭剂、舌下含片和其它剂型，实施口服给药。如果需要，可将适于口服给药的单位剂型微囊化。还有，可对这样的制剂施用包衣或包埋于聚合物或蜡中，以延长活性期或者提供缓释形式。
[0146]
可以依照常规方法制备的液体剂型，诸如可注射的溶液剂和混悬剂，实施胃肠外给药。其中，口服给药和通过注射的静脉给药是优选的。当然，对于给药而言，应该以适宜于这样的给药的剂型实施。
[0147]
就口服给药而言，优选剂量一般是每天约10mg至4000mg，优选100mg至2000mg。就胃肠外给药而言，优选剂量是每天约10mg至4000mg，优选50mg至2000mg。
[0148]
虽然以下的实施例、试验实施例和制剂实施例进一步描述了本发明，但本发明不应受这些实施例、试验实施例和制剂实施例的限制。因此，通过参考，并且在需要时修订以上的总体描述和以下的实施例，选择反应中适宜的起始原料、试剂和条件，本领域专业技术人员应能易于制备本发明任何化合物。
在制备和实施例中使用的缩写具有以下含义。
Ac＝乙酰基，Et＝乙基，Me＝甲基，Ph＝苯基，Boc＝叔丁氧羰基，Cbz＝苄氧羰基，Bn＝苄基。
[0149]
实施例1
化合物12和13的制备
[化学式29]
Figure A200780020112D00551
[0150]
a.化合物3
向茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；1.2714g，31.79mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤3次。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(50cm3)。于室温下加入化合物1(3.6313g，13.64mmol)然后在此温度下搅拌30分钟。然后于室温下逐滴加入化合物2(5.6310g，15.22mmol)，然后在此温度下搅拌20分钟。将该混合物倾入水(200cm3)中，随后加入乙酸乙酯(100cm3)用于分离，并用乙酸乙酯提取2次，用水洗涤1次和用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次，经无水硫酸钠干燥。在滤去干燥试剂后，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：从20％→40％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物3(4.9678g，10.47mmol)。得率：77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.48(9H，t-Bu)，3.21-4.32(8H)，5.03-5.25(2H，m，CH2Ph)，6.74-6.85(1H，m)，7.22-7.42(5H，m)，和7.84-7.95(2H，m).
[0151]
b.化合物4
将化合物3(4.9678g，10.47mmol)溶解于乙醇(200cm3)中，加入SnCl2·2H2O(13.0278g，57.73mmol)。将该混合物加热至80-90℃并搅拌2小时。在此温度下，将NaBH4(0.2778g，7.34mmol)溶解于乙醇(10cm3)中，并将该溶液缓慢逐滴加入并再搅拌1小时。在大约2/3的乙醇去除后，小心加入饱和的碳酸氢钠水溶液直至不产生任何泡泡。用乙酸乙酯提取该混合物4次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。在滤去干燥试剂后，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：10％→20％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物4(1.6021g，3.60mol)。还有，得到已经去除其中Boc-基团的化合物(M＝344.38，1.6304g，4.73mmol，45％)。得率：34％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.32-1.50(9H，Boc)，3.00-3.58(8H，m)，3.90-4.24(2H，m)，5.05-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.30-6.45(2H，m)，6.72-6.82(1H，m)，和7.28-7.37(5H，m，CH2Ph).
[0152]
c.化合物5
将化合物4(1.6021g，3.60mmol)溶解于甲醇(20cm3)中，并加入碳酸钠(0.5856g，5.53mmol)和Boc2O(1.1708g，5.36mmol)。于室温下将该混合物搅拌17小时。通过加入水(30cm3)和乙酸乙酯(50cm3)使该混合物分离，随后用乙酸乙酯洗涤2次，经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，50g，洗脱剂：10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物5(1.8683g，3.43mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.52(18H，Boc)，3.10-3.52(6H，m)，3.95-4.28(2H，m)，5.05-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.38(1H，brs，NHBoc)，6.77-6.89(2H，m)，和7.21-7.36(6H，m).
[0153]
d.化合物6
使于干燥的四氢呋喃(20cm3)中的化合物5(1.8683g，3.43mmol)经历芳基取代并且冷却至78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；2.5cm3，3.85mmol)，然后在此温度下搅拌10分钟。缓慢逐滴加入溶解于无水四氢呋喃(3cm3)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(0.6084g，4.22mmol)，使该混合物冷却至室温并搅拌20分钟。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取该混合物5次，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物(2.2370g)。将该残余物溶解于甲醇(20cm3)中，加入碳酸钾(5.0776g，36.74mmol)并于室温下搅拌6小时。加入水(30cm3)，并用乙酸乙酯提取该混合物5次，并经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷→2％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物6(1.5838g，3.01mmol)。得率：88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，2.59(1H，br，OH)，3.16-3.40(6H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.89-4.27(5H，m)，4.68-4.78(1H，m，CH2CHCH2OH)，5.06-5.30(2H，m，CH2Ph)，6.83-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.27-7.46(6H，m).
[0154]
e.化合物7
于0℃下，向已经冷却至0℃并用无水二氯甲烷(3cm3)稀释的化合物6(1.5834g，3.01mmol)、三乙胺(0.65cm3，4.62mmol)和无水二氯甲烷(30cm3)溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.3cm3，3.88mmol)并搅拌20分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(50cm3)，用三氯甲烷提取该混合物3次，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物(1.9525g)。将该残余物溶解于二甲基甲酰胺(15cm3)中，加入叠氮钠(0.5870g，9.03mmol)并于80-90℃下搅拌2小时。加入水(50cm3)，用乙酸乙酯提取该混合物3次。用水和饱和的氯化钠水溶液顺序洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，得到残余物。经硅胶柱层析(BW-200，40g，洗脱剂：25％→30％→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物7(1.5894g，2.79mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.47(9H，Boc)，3.18-4.28(12H，m)，4.73-4.83(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.85-6.93(1H，m)，7.02-7.13(1H，m)，和7.28-7.45(6H，m).
[0155]
f.化合物8
于室温下，将化合物7(1.5894g，2.79mmol)溶于四氢呋喃(20cm3)中，随后加入三苯基膦(1.1128g，4.240mmol)和水(1cm3)，并于室温下(16小时)和在60℃下(2小时)搅拌该混合物。在确认消耗掉起始原料后，去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：乙酸乙酯→5％→15％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物8(1.4394g，2.65mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(9H，Boc)，2.95(1H，dd，J＝5.8，13.7Hz)，3.11(1H，dd，J＝4.0，13.7Hz)，3.16-3.59(6H，m)，3.76-3.84(1H，m)，3.94-4.27(3H，m)，4.62-4.72(1H，m，CH2CHCH2N3)，5.06-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.84-6.92(1H，m)，7.03-7.14(1H，m)，和7.25-7.48(6H，m).
[0156]
g.化合物9
于室温下，将化合物8(1.4394g，2.65mmol)溶于吡啶(20cm3)中，随后加入乙酸酐(2.0cm3)，并搅拌1小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：0％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物9(1.4769g，2.52mmol)。得率：95％。
[0157]
h.化合物10
将化合物9(1.1139g，1.902mmol)溶解于5％乙醇(50cm3)中，随后小心加入10％Pd/C(0.2073g)用于H2取代，然后于室温下搅拌该混合物90小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：0％→2％→4％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物10(0.8159g，1.807mmol)。得率：95％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.38(9H，brs，Boc)，2.03(3H，s，ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，brs，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
[0158]
i.化合物11
于室温下，将化合物10(0.2016g，0.477mmol)溶解于吡啶(5cm3)中，随后加入乙酸酐(3cm3)并搅拌18小时。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，15g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷→4％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物11(0.2055g，0.416mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.48(9H，s，Boc)，2.03(3H，s，NHAc)，2.05(3H，s，NNAc)，3.08-3.78(10H，m)，4.01(1H，dt，J＝3.0，9.1Hz)，4.25-4.40(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.08(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，brd，J＝9Hz)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0159]
j.化合物12
将化合物11(0.1462g，0.296mmol)溶解于二氯甲烷(5cm3)中，随后加入三氯乙酸(1cm3)并于室温下搅拌2小时。加入饱和的碳酸钾水溶液以调节至中性pH，随后用三氯甲烷提取5次。并经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂并去除溶剂。使残余物经硅胶柱层析(BW-200，15g，洗脱剂：0％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物12(0.1034g，0.263mmol)。得率：89％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97(3H，s，NNAc)，2.03(3H，s，NHAc)，3.06-3.14(1H，m)，3.16-3.23(1H，m)，3.34-3.44(3H，m)，3.54-3.80(6H，m)，3.88-3.94(1H，m)，4.01(1H，t，J＝8.8Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.08-6.16(1H，br)，6.84-6.93(1H，m)，6.96-6.75(1H，m)，和7.37-7.48(1H，m).
[0160]
k.化合物13
将-2氨基噻唑(135.6mg，1.354mmol)溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后于0℃下加入三光气(138.1mg，0.465mmol)。逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.846mmol)后，加入化合物10(154.4mg，0.342mmol)。使该混合物冷却至室温并搅拌75小时。加入10％柠檬酸水溶液(20cm3)并用三氯甲烷提取2次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，除去溶剂，然后将残余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后加入三氟乙酸(1.0cm3)并于室温下搅拌24小时。用饱和的碳酸钠水溶液中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，10g，洗脱剂：1％→3％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物13(80mg，0.168mmol)。得率：49％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，ac)，3.22-4.25(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.73(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.84-7.03(3H，m)，7.33-7.43(2H，m)，和9.84(1H，s，N＝C-NHC＝O).
[0161]
实施例2
化合物24的制备
[化学式30]
Figure A200780020112D00611
[0162]
a.化合物16
于0℃下，向于甲醇(80cm3)和水(40cm3)中的商业上可获得的二(氯乙基)胺单水合物(5.7974g，32.48mmol)和碳酸钠(3.6300g，34.25mmol)的混悬液中，缓慢逐滴加入氯代甲酸苄酯(6.0cm3，33.77mmol)，并在此温度下将该混合物搅拌3小时。去除一半甲醇，加入水(50cm3)，随后用二氯甲烷提取数次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩，得到含化合物14作为主要产物的残余物(10.674g)。向另一个茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；2.0544g，51.36mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)和取代的芳基。冷却至0℃后，加入化合物15(4.1983g，18.07mmol)并于此温度下搅拌10分钟。将含化合物14的上述残余物(10.674g)溶解于二甲基甲酰胺(20cm3)中并逐滴加至该混合物中，并且在一边冷却至室温时温和地搅拌41小时。将该混合物倾入水(400cm3)中，并用乙酸乙酯提取3次和用水提取1次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤。经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：15％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到7.1642g的以含7-元环化合物(5-Cbz衍生物)作为主要产物的所需残余物。将该残余物溶解于甲醇(120cm3)和二氯甲烷(40cm3)中，随后加入10％Pd/C(0.7241g)用于H2取代并在此温度下搅拌23小时。经硅藻土过滤后，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂：乙酸乙酯→甲醇:三乙胺:二氯甲烷＝10:2:88)纯化，得到化合物16(3.4838g，11.56mmol)。得率：64％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43-1.51(18H，Boc×2)，2.96-3.54(6H，m)，and3.98-4.26(2H，m)，和6.62(1H，brs，NH).
[0163]
b.化合物17
将化合物16(5.6532g，18.76mmol)溶解于CH3CN(40cm3)中，随后加入碳酸钾(2.8864g，20.88mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(3.5675g，22.50mmol)，并将该混合物于回流下加热19小时。向该混合物中加入水(50cm3)，然后用乙酸乙酯提取该混合物4次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，然后使残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：10％→20％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到固体化合物17(5.0881g，12.02mmol)。得率：64％
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，3.12-3.45(2H，m)，3.66-4.31(6H，m)，6.53(1H，d，J＝9.6Hz)，8.23(1H，dd，J＝2.8，9.6Hz)，和9.04(1H，m).
[0164]
c.化合物18
将化合物17(5.2346g，12.36mmol)溶解于乙醇(100cm3)中，随后加入10％Pd/C(1.4253g)，得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并在室温下搅拌3.5小时。
在通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：30％→50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物18(4.7463g，12.06mmol)。得率：98％。
[0165]
d.化合物19
将化合物18(4.7463g，12.06mmol)溶解于丙酮(40cm3)和水(20cm3)中，随后加入碳酸钠(1.7605g，16.61mmol)和氯代甲酸苄酯(2.60cm3，14.63mmol)，并在室温下搅拌1小时。去除丙酮，并加入乙酸乙酯(100cm3)以使相分离。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，90g，洗脱剂：10％→35％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物19(6.2841g，11.91mmol)。
[0166]
e.化合物20
将化合物19(6.2841g，11.91mmol)溶解于无水四氢呋喃(50cm3)中，随后经历芳基取代并冷却至-78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.58M于正己烷中；8.0cm3，12.64mmol)，随后在此温度下搅拌5分钟。缓慢滴加入无水四氢呋喃(2cm3)于中的(R)-缩水甘油丁酸酯(1.9001g，13.18mmol)，冷却至室温后，将该混合物搅拌21小时。加入水(50cm3)并用乙酸乙酯提取该混合物4次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，残余物经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：50％→100％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物20(4.0759g，8.258mmol)。得率：69％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.75(1H，brs，OH)，3.10-4.26(12H，m)，4.69-4.79(1H，m)，6.53(1H，d，J＝9.3Hz)，7.82-7.92(1H，m)，和8.07-8.12(1H，m).
[0167]
f.化合物21
于0℃下，向化合物20(4.0759g，8.26mmol)、三乙胺(1.8cm3，12.81mmol)和无水二氯甲烷(80cm3)的混合物中，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.8cm3，10.34mmol)并在0℃下搅拌20分钟。将饱和的碳酸氢钠水溶液(50cm3)加至该混合物中以分离该相，并用三氯甲烷提取水层2次。合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂。将残余物(4.8528g)溶解于二氯甲烷(40cm3)中，随后加入叠氮钠(1.0125g，15.57mmol)并在40-50℃下搅拌15小时。加入水(150cm3)并用乙酸乙酯提取3次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，并去除溶剂。将残余物(4.4467cm3)溶解于四氢呋喃(40cm3)中，随后于室温下加入三苯基膦(3.2983g，12.58mmol)和水(2.0cm3)，并于50℃下将该混合物搅拌2小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂：乙酸乙酯→15％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物21(3.8884g，7.89mmol)。得率：96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
[0168]
g.化合物22
将吡啶(1.0cm3)和乙酸酐(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物21(1.0932g，2.219mmol)中，并于室温下搅拌该混合物25小时。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，40g，洗脱剂：50％乙酸乙酯/正己烷→3％甲醇/乙酸乙酯→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物22(0.9087g，1.700mmol)。得率：77％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
[0169]
h.化合物23
将三氟乙酸(1.0cm3)加至二氯甲烷(10cm3)中的化合物22(0.2444g，0.457mmol)中，并于室温下搅拌该混合物3小时。去除溶剂，将残余物溶解于二氯甲烷(10cm3)中，随后加入三乙胺(0.5cm3)和二氯甲烷(2cm3)中的BnOCH2COCl(0.1293g，0.700mmol)，并于室温下搅拌21小时。加入水(20cm3)和用10％甲醇/三氯甲烷提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，使残余物经硅胶柱层析(BW-200，10g，洗脱剂：3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物23(0.1010g，0.209mmol)。得率：46％。
[0170]
i.化合物24
将10％Pd/C(0.0981g)加至乙醇(5cm3)中的化合物23(0.1010g，0.209mmol)中，得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌64小时。通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)经硅胶柱层析(BW-200，80g，洗脱剂：3％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物24(0.0190g，0.0484mmol)。得率：23％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
[0171]
实施例3
化合物35-36的制备
[化合物31]
Figure A200780020112D00661
[0172]
a.化合物26
将于二乙醇胺(19.40g，184.5mmol)中的3，4，5-三氟硝基苯(25)(3.6970g，23.32mmol)于110-120℃下搅拌2小时。加水(50cm3)并用乙酸乙酯提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：1％→2％→5％→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物26(7.5182g，28.67mmol)。得率：87％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.41(2H，brs，OH×2)，3.47-3.58(4H，m)，3.69-3.81(4H，m)，和7.80(2H，d，J＝9.1Hz).
[0173]
b.化合物27
于0℃下，向化合物26(7.5182g，28.67mmol)、三乙胺(10.0cm3，71.15mmol)和无水二氯甲烷(100cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(5.0cm3，64.60mmol)并于0℃下搅拌1小时。加入饱和的碳酸氢钠水溶液(100cm3)以使相分离。用三氯甲烷提取水层3次，合并有机层并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂，并使残余物(4.8528g)经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：20％→50％乙酸乙酯/正己烷→1％→2％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物27(11.9906g，28.66mmol)。得率：100％。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.00(6H，s，Ms×2)，3.71-3.76(4H，m)，4.29-4.34(4H，m)，和7.83(2H，d，J＝9.1Hz).
[0174]
c.化合物28
向茄形烧瓶中装填NaH(60％于矿物油中；2.4320g，60.80mmol)并用正己烷(5cm3×3)洗涤。减压下去除残余的正己烷后，加入二甲基甲酰胺(80cm3)。于室温下加入化合物1(7.5056g，28.19mmol)，并在此温度下搅拌该混合物30分钟。于室温下逐滴加入于二甲基甲酰胺(30cm3)中的化合物27(11.9906g，28.66mmol)，并在此温度下搅拌20分钟。将该混合物倾入水(400cm3)中，随后用乙酸乙酯提取4次，用水提取2次，和用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，真空下浓缩溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：10％→20％→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物28(6.3121g，12.82mmol)。得率：45％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，3.23-3.77(6H，m)，3.96-4.25(2H，m)，5.08-5.31(2H，m，OCH2Ph)，7.30-7.39(5H，m)，和7.77(2H，d，J＝9.9Hz).
[0175]
d.化合物29
将化合物28(6.3121g，12.82mmol)溶解于乙醇(100cm3)和水(1cm3)的合并溶液中。向该溶液中加入10％Pd/C(0.6837g)得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌41小时。通过硅藻土过滤后，去除溶剂。使残余物(0.8354g)溶解于丙酮(60cm3)和水(30cm3)中，并在该混合物中加入碳酸钠(3.2019g，30.21mmol)和氯代甲酸苄酯(5.0cm3，28.14mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。去除丙酮，加入水(100cm3)和乙酸乙酯(100cm3)以使相分离。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：10％→15％→30％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物29(7.2419g，12.14mmol)。得率：95％。
[0176]
e.化合物30
使在无水四氢呋喃(60cm3)中的化合物29(7.2419g，12.14mmol)经历芳基取代并冷却至-78℃。向该溶液中，缓慢逐滴加入n-BuLi(1.54M于正己烷中；8.8cm3，13.55mmol)。然后，在此温度下，搅拌分钟。然后缓慢逐滴加入无水四氢呋喃(2cm3)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(1.9622g，13.61mmol)，并冷却至室温和搅拌20分钟。将水(50cm3)加入该混合物中，用乙酸乙酯提取该混合物5次，经无水硫酸钠干燥。滤去干燥试剂，去除溶剂。使残余物(8.9592g)溶解于甲醇(50cm3)中并加入碳酸钾(5.0460g，36.51mmol)。将该混合物于室温下搅拌1小时。去除甲醇，加入水(50cm3)和用乙酸乙酯提取5次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：50％→1％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到化合物30(5.5651g，9.89mmol)。得率：81％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.36(9H，s，Boc)，2.81(1H，t，J＝6.3Hz，CH2OH)，3.03-4.16(12H，m)，4.68-4.78(1H，m)，5.07-5.32(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，br d，J＝9Hz)，和7.28-7.40(5H，m).
[0177]
f.化合物31
于0℃下，向化合物30(5.5651g，9.89mmol)、三乙胺(2.0cm3，14.23mmol)和无水二氯甲烷(50cm3)的溶液中，逐滴加入甲烷磺酰氯(1.0cm3，12.92mmol)并于0℃下搅拌15分钟。加入甲醇(1cm3)和饱和的碳酸氢钠水溶液(30cm3)以使相分离。用三氯甲烷提取水层2次，合并有机层，并经无水硫酸钠干燥。过滤后，去除溶剂。使残余物溶解于二甲基甲酰胺(50cm3)中，加入叠氮钠(1.0848g，16.69mmol)并于40-500℃搅拌16小时。将水(100cm3)加至该混合物中，用乙酸乙酯提取3次，用饱和的氯化钠水溶液洗涤1次。在经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，100g，洗脱剂：20→30→50％乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到化合物31(5.7033g，9.71mmol)。得率：98％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，3.05-4.20(12H，m)，4.74-4.84(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.12(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
[0178]
g.化合物32
于室温下，将于四氢呋喃(50cm3)中的化合物31和三苯基膦(3.9751g，15.16mmol)和水(1.0cm3)加在一起，并于50℃下搅拌16小时。去除溶剂，并使残余物经硅胶柱层析(BW-200，120g，洗脱剂：乙酸乙酯→10％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物32(5.0795g，9.05mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.37(9H，s，Boc)，2.88-4.18(12H，m)，4.63-4.73(1H，m)，5.08-5.33(2H，m，OCH2Ph)，7.13(2H，brd，J＝9Hz)，和7.30-7.40(5H，m).
[0179]
h.化合物33
将于吡啶(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和乙酸酐(3.0cm3)加在一起，并于室温下搅拌1小时。去除溶剂，并将使残余物溶解于乙醇(20cm3)和水(2cm3)的合并的液体中，随后加入10％Pd/C(0.5584g)以得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌44小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：1％→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物33(0.7821g，1.666mmol)。得率：96％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，ac)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.57-3.75(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m)，6.12(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0180]
i.化合物34
将于甲醇(5cm3)中的化合物32(0.9751g，1.736mmol)和三乙胺(1.0cm3)及(1.0cm3)加在一起，并于室温下搅拌该混合物1小时。去除溶剂，并使残余物溶解于乙醇(20cm3)和水(4cm3)的合并的液体中，并加入10％Pd/C(0.4436g)以得到混悬液。使该混悬液经历氢取代，并于室温下搅拌42小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：2％→3％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物34(0.7005g，1.386mmol)。得率：93％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.49(9H，s，Boc×2)，3.02-3.08(2H，m)，3.23-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.73(4H，m)，3.79-3.90(1H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77-4.87(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，和6.99-7.12(3H，m).
[0181]
j.化合物35
于0℃下，将于二氯甲烷(10cm3)中的3-氨基-5-甲基异噁唑(103.5mg，1.06mmol)和三光气(104.5mg，0.352mmol)加在一起，然后逐滴加入三乙胺(0.4cm3，2.85mmol)，并于该温度下搅拌该混合物10分钟。在此温度下，加入化合物33(87.4mg，0.187mmol)，冷却至室温并搅拌24小时。将10％柠檬酸水溶液(20cm3)加至该混合物中，用三氯甲烷提取该混合物3次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂。去除溶剂，并将使残余物溶解于二氯甲烷(5cm3)中，随后加入三氟乙酸(0.5cm3)，并于室温下搅拌该混合物16小时。用10％碳酸钠水溶液(20cm3)中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，8g，洗脱剂：2％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物35(81.5mg，0.165mmol)。得率：88％。
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，ac)，2.38(3H，s，C＝C-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-4.03(6H，m)，4.77-4.88(1H，m)，6.21-6.33(1H，br，NHC＝O)，6.65(1H，s，Me-C＝CH)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.14(1H，s，NHAr).
[0182]
k.化合物36
于室温下，将于二氯甲烷(3cm3)中的化合物34(78.9mg，0.156mmol)和三乙胺(0.05cm3，0.356mmol)加在一起，并加入于二氯甲烷(1cm3)中的BnOCH2COCl(36.5mg，0.198mmol)，并搅拌1小时。加入少量的甲醇，然后加入水(20cm3)，并用三氯甲烷提取2次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。并将使残余物溶解于乙醇(5cm3)，随后加入10％Pd/C(88.9mg)并经历H2取代，并于室温下搅拌122小时。经硅藻土过滤后，去除溶剂。将使残余物溶解于二氯甲烷(5cm3)，随后加入三氯甲烷(0.5cm3)，并于室温下搅拌21小时。用10％碳酸钠水溶液(30cm3)中和该混合物，并用10％甲醇/三氯甲烷提取4次。经无水硫酸钠干燥后，滤去干燥试剂，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(BW-200，8g，洗脱剂：1％→2％→5％甲醇/三氯甲烷)纯化，得到化合物36(61.2mg，0.132mmol)。得率：85％。
1HNMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O).
[0183]
依照如在以上描述的实施例中的方法，制备结构和物理数据如下的实施例4-103的化合物。
[0184]
实施例4
[化学式32]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(1H，s，Ac)，2.53(6H，s，Me×2)，3.15-3.21(4H，m)，3.36-3.43(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.74-6.82(1H，br，NHAc)，6.80-6.87(1H，m)，6.96-7.03(1H，m)，和7.31-7.38(1H，m).
[0185]
实施例5
[化学式33]
Figure A200780020112D00731
1H NMR(CDCl3)δ 1.09(3H，t，J＝7.1Hz，NCH2CH3)，2.03(3H，s，Ac)，2.53(3H，s，NMe)，2.72(2H，q，J＝7.1Hz)，3.12-3.27(4H，m)，3.34-3.42(4H，m)，3.55-3.76(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.25(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.82-6.90(1H，m)，6.98-7.04(1H，m)，和7.32-7.40(1H，m).
[0186]
实施例6
[化学式34]
Figure A200780020112D00732
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.19(3H，s，NAc)，2.57(3H，NMe)，2.84-2.99(2H，m)，3.16-3.77(8H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.24-4.34(1H，m)，4.69-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.28(1H，br，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.97-7.03(1H，m)，和7.38-7.47(1H，m).
[0187]
实施例7
[化学式35]
Figure A200780020112D00741
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.92(1H，dd，J＝7.8，12.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝8.2，14.0Hz)，3.28-3.53(5H，m)，3.60(1H，dt，J＝6.1，14.6Hz)，3.68(1H，dd，J＝3.3，6.1Hz)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.02(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.53(1H，m)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.19(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.90-6.98(1H，m)，7.00-7.06(1H，m)，和7.33-7.58(1H，m).
[0188]
实施例8
[化学式36]
Figure A200780020112D00742
1H NMR(CDCl3)δ 2.17(3H，s，Ac)，2.51(3H，s，NMe)，2.87-2.97(1H，m)，3.06-3.16(1H，m)，3.28-3.52(5H，m)，3.70(1H，dd，J＝6.1，9.1Hz)，4.03-4.24(3H，m)，4.45-4.55(1H，m)，4.89-4.99(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，6.89-7.08(2H，m)，和7.33-7.71(11H，m).
[0189]
实施例9
[化学式37]
Figure A200780020112D00743
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.64(1.5H，s，NMe)，2.77(1.5H，s，NMe)，2.82-3.77(11H，m)，3.94-4.05(2H，m)，4.70-4.81(1H，m，CH2CHCH2NHAc)，5.09-5.29(2H，m，CH2Ph)，6.14(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.81-6.92(1H，m)，6.97-7.04(1H，m)，和7.2@5-7.44(6H，m).
[0190]
实施例10
[化学式38]
Figure A200780020112D00751
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(9H，s，Boc)，2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.76(9H，m)，3.95-4.27(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，5.06-5.28(2H，m，CH2Ph)，6.13(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.07(1H，m)，和7.30-7.44(6H，m).
[0191]
实施例11
[化学式39]
Figure A200780020112D00752
1H NMR(CDCl3)δ 1.38(9H，br s，Boc)，2.03(3H，s，Ac)，3.08-3.16(2H，m)，3.40-3.48(2H，m)，3.53-3.77(8H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.81(1H，m)，6.45(1H，brs，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.0Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，和7.36(1H，dd，J＝2.4，15.1Hz).
[0192]
实施例12
[化学式40]
Figure A200780020112D00761
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.20-3.79(11H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.77(1H，br)，5.95(1H，br，NNH)，6.39(1H，br，NHAc)，6.84-6.95(1H，m)，6.98-7.15(2H，m)，和7.2@5-7.41(5H，m).
[0193]
实施例13
[化学式41]
Figure A200780020112D00762
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，3.10-3.77(9H，m)，3.95-4.26(5H，m)，4.39-4.69(4H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.10-6.25(1H，br，NHAc)，6.97(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.30-7.39(5H，m，CH2Ph)，和7.41(1H，br d，J＝15Hz).
[0194]
实施例14
[化学式42]
Figure A200780020112D00763
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.02(2H，t，J＝4.7Hz)，3.14-3.78(9H，m)，3.97-4.26(5H，m)，4.49-4.63(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.06(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02-7.09(1H，m)，和7.4@2-7.50(1H，m).
[0195]
实施例15
[化学式43]
Figure A200780020112D00771
1H NMR(CDCl3)δ 2.52(6H，s，Me×2)，3.12-3.20(4H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.59-3.78(3H，m)，4.01(1H，t，J＝9.0Hz)，4.11(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.82(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.4，14.8Hz)，和7.35(1H，br s，NH).
[0196]
实施例16
[化学式44]
Figure A200780020112D00772
1H NMR(CDCl3)δ 3.10-3.62(9H，m)，3.74-4.30(10H，m)，4.68-4.79(1H，m)，5.05(1H，t，J＝6.0Hz)，5.60(1H，t，J＝6.0Hz，NH)，7.04-7.16(2H，m)，7.40-7.50(1H，m)，和8.08(1H，t，J＝6.0Hz).
[0197]
实施例17
[化学式45]
Figure A200780020112D00773
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(9H，m)，3.91-4.05(3H，m)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.72-4.81(1H，m)，6.27(1H，br s，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.06(1H，m)，和7.37-7.46(1H，m).
[0198]
实施例18
[化学式46]
Figure A200780020112D00781
1H NMR(CDCl3)δ 2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和7.3@6-7.45(1H，m).
[0199]
实施例19
[化学式47]
Figure A200780020112D00782
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.23(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.81-3.89(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，5.61(1H，br s，NHH)，6.38(1H，br，s，NHH)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，ddd，J＝0.8，2.5，9.1Hz)，和7.2@8-7.42(2H，m).
[0200]
实施例20
[化学式48]
Figure A200780020112D00783
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.12-3.78(11H，m)，3.81-4.01(2H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，AB)，4.71-4.81(1H，m)，6.14(1H，br)，6.76(1H，br t，J＝5.5Hz)，6.86-6.93(1H，m)，6.98-7.07(1H，m)，和7.2@2-7.46(6H，m).
[0201]
实施例21
[化学式49]
Figure A200780020112D00791
1H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.94-4.12(20H，m)，4.66-4.86(1H，m)，6.85-7.08(2H，m)，7.35-7.45(1H，m)，和7.95-8.10(1H，br，NHAc).
[0202]
实施例22
[化学式50]
Figure A200780020112D00792
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.13-3.76(19H，m)，4.00(1H，t，J＝8.9Hz)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.19(1H，br s，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz).
[0203]
实施例23
[化学式51]
[0204]
实施例24
[化学式52]
Figure A200780020112D00801
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，NHAc)，2.80(3H，d，J＝4.8Hz，MeNH-C＝O)，3.10-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.26-6.42(2H，br，MeNH-C＝O和NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和7.3@5-7.45(1H，m).
[0205]
实施例25
[化学式53]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.86(6H，s，NMe2)，3.12-4.06(12H，m)，4.71-4.81(1H，m，NCH2CHCH2)，6.25(1H，br s，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0206]
实施例26
[化学式54]
Figure A200780020112D00803
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.05-3.11(4H，m)，3.43-3.50(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.89-6.99(1H，br，NHAc)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.34(1H，dd，J＝2.5，15.1Hz).
[0207]
实施例27
[化学式55]
Figure A200780020112D00811
1H NMR(CDCl3)δ 1.46(18H，s，Boc×2)，3.17-3.78(9H，m)，3.92-4.23(5H，m)，4.55(2H，s，CH2Ph)，4.69-4.80(1H，m)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-7.14(2H，m)，和7.2@6-7.42(6H，m).
[0208]
实施例28
[化学式56]
Figure A200780020112D00812
1H NMR(CDCl3)δ 2.40(1H，br s，OH)，3.10-4.04(10H，m)，4.15-4.36(2H，m)，4.65-4.78(1H，m)，4.95-5.20(4H，m，CH2Ph××2)，6.68(1H，d，J＝7.8Hz)，和7.15-7.45(2H，m).
[0209]
实施例29
[化学式57]
Figure A200780020112D00813
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(s，Ac，a1)，2.00(s，Ac，a2)，3.22-4.34(m，b1)，4.66-4.77(m，b2)，4.96-5.18(m，b3)，6.63-6.71(m，c1)，7.17-7.34(m，c2).积分比例；a1+a2：b1：b2：b3：c1：c2+c3＝3：13：1：4：3：11.
[0210]
实施例30
[化学式58]
Figure A200780020112D00821
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.44-3.51(4H，m)，3.57-3.80(3H，m)，4.03(1H，t，J＝8.9Hz)，4.13-4.18(4H，m)，4.73-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，5.99(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.11(1H，br d，J＝9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.6，14.0Hz)，7.76-7.80(2H，m)，和8.69-8.73(2H，m).
[0211]
实施例31
[化学式59]
Figure A200780020112D00822
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.05-3.14(2H，m)，3.28-3.48(6H，m)，3.68(1H，dd，J＝6.3，9.2Hz)，3.73-3.82(2H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m)，4.98(2H，d，J＝6.3Hz，NCH2N)，5.36(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.15(2H，m)，7.44(1H，dd，J＝2.5，15.6Hz)，7.57-7.66(4H，m)，8.23(1H，t，J＝6.0Hz)，8.79(1H，s，N-CH＝C)，8.88(1H，t，J＝6.0Hz)，和9.07(1H，s).
[0212]
实施例32
[化学式60]
Figure A200780020112D00831
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(6H，s，Ac×2)，3.00-4.15(16H，m)，4.64-4.76(2H，m)，5.49(1H，t，J＝6.1Hz)，7.00-7.24(3H，m)，7.40-7.63(2H，m)，7.98(1H，t，J＝9.1Hz)，8.23(2H，br s)，和8.84(1H，s).
[0213]
实施例33
[化学式61]
Figure A200780020112D00832
1H NMR(CDCl3)δ 2.00(3H，s，Ac)，3.08-3.76(9H，m)，3.92-4.21(5H，m)，4.38-4.80(7H，m)，6.52(1H，br s，NHAc)，6.84(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.25-7.43(11H，m).
[0214]
实施例34
[化学式62]
Figure A200780020112D00833
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.38(3H，s，芳基-Me)，3.22-4.04(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.20(1H，br s，NHAc)，6.63(1H，s，CH＝CMe)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.10(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0215]
实施例35
[化学式63]
Figure A200780020112D00841
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，3.10-3.16(1H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.41-3.45(2H，m)，3.55-3.86(6H，m)，3.96-4.05(1H，m)，4.71-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.32(1H，br s，NHAc)，6.81-6.93(1H，m)，6.97-7.06(1H，m)，7.36-7.43(1H，m)，7.89(0.5H，s，CHO)和8.33(0.5H，s，CHO).
[0216]
实施例36
[化学式64]
Figure A200780020112D00842
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.23-3.45(6H，m)，3.56-3.78(4H，m)，3.91-4.05(2H，m)，4.44(2H，s，CH2Cl)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.30(1H，br s，NHAc)，6.85-6.93(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.38-7.46(1H，m).
[0217]
实施例37
[化学式65]
Figure A200780020112D00851
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.09-3.22(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.52-3.77(6H，m)，3.89-3.94(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.83-6.92(1H，m)，6.98-7.06(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
[0218]
实施例38
[化学式66]
Figure A200780020112D00852
1H NMR(DMSO-d6)δ 1.83(3H，s，Ac)，2.92-3.72(11H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.64-4.74(1H，m，CH2CHCH2)，4.96(1H，t，J＝6.1Hz)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，和8.24(1H，t，J＝6.1Hz).
[0219]
实施例39
[化学式67]
Figure A200780020112D00853
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.59(6H，s，NMe2)，3.11-3.19(2H，m)，3.34-3.41(4H，m)，3.52-3.78(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m，CH2CHCH2)，6.46(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，s，NHNMe2)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0220]
实施例40
[化学式68]
Figure A200780020112D00861
[0221]
实施例41
[化学式69]
1H NMR(CDCl3)δ 0.68-0.96(4H，m)，1.62-1.67(1H，m)，2.03(3H，s，Ac)，3.06-3.44(5H，m)，3.55-3.95(6H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m，CH2CHCH2)，6.18(1H，br，NHAc)，6.89(1H，br t，J＝9Hz)，7.01(1H，br t，J＝9Hz)，和7.41(1H，br t，J＝15Hz).
[0222]
实施例42
[化学式70]
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.09-3.17(2H，m)，3.33-3.42(2H，m)，3.50-3.91(8H，m)，3.96(1H，t，J＝8.9Hz)，4.30(2H，d，J＝6.0Hz，NH CH2-Aryl)，4.68-4.77(1H，m，CH2CHCH2)，6.53-6.67(3H，m)，6.75(1H，t，J＝6.1Hz)，6.83-6.91(2H，m)，6.99(1H，br d，J＝9Hz)，7.04-7.11(1H，m)，和7.37(1H，dd，J＝2.8，14.8Hz).
[0223]
实施例43
[化学式71]
Figure A200780020112D00871
1H NMR(CDCl3)δ 3.17-3.25(2H，m)，3.32-3.47(4H，m)，3.57-4.00(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.86-7.07(3H，m)，和7.36-7.44(1H，m).
[0224]
实施例44
[化学式72]
Figure A200780020112D00872
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.97-3.76(11H，m)，4.06(1H，t，J＝8.8Hz)，4.19(2H，s，CH2OH)，4.62-4.75(1H，m)，7.02(1H，t，J＝9.9Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，9.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝2.5，15.7Hz)，8.24(1H，t，J＝5.8Hz)，和8.32(1H，s).
[0225]
实施例45
[化学式73]
[0226]
实施例46
[化学式74]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.09(6H，s，AcN-NAc)，3.14-3.26(4H，m)，3.43-3.54(2H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.79-4.05(1H，m)，4.48-4.60(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.25(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，和7.41(1H，dt，J＝14.6，2.5Hz).
[0227]
实施例48
[化学式75]
Figure A200780020112D00882
1H NMR(CDCl3)δ 1.40-1.52(18H，Boc×2)，3.05-4.36(20H，m)，4.68-4.78(1H，m)，4.96-5.20(5H，m)，6.67(2H，br d，J＝8.8Hz)，和7.17-7.35(12H，m).
[0228]
实施例49
[化学式76]
Figure A200780020112D00883
1H NMR(CDCl3)δ 1.36-1.43(18H，Boc×2)，3.12-4.36(16H，m)，4.69-4.79(1H，m)，4.96-5.20(4H，m)，5.34-5.52(1H，m)，6.60-6.70(5H，m)，和7.02-7.38(14H，m).
[0229]
实施例50
[化学式77]
Figure A200780020112D00891
[0230]
实施例51
[化学式78]
Figure A200780020112D00892
[0231]
实施例52
[化学式79]
Figure A200780020112D00893
1H NMR(CDCl3)δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，1.99(3H，s，Ac)，3.15-3.25(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.57-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝8.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz，O CH2CH3)，4.69-4.79(1H，m)，6.72(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.86(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94-7.03(1H，m)，和7.37(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0232]
实施例53
[化学式80]
1H NMR(CDCl3)δ 1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.47(3H，s，Ac)，3.20-3.47(6H，m)，3.70-4.20(6H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80-4.91(1H，m)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.08(1H，m)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0233]
实施例54
[化学式81]
Figure A200780020112D00902
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.20-3.76(10H，m)，3.95-4.15(2H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.30-6.40(1H，br)，6.48(1H，dd，J＝1.7，3.6Hz)，6.86-7.03(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.6，14.8Hz)，和7.53(1H，s).
[0234]
实施例55
[化学式82]
Figure A200780020112D00903
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.02-4.12(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.38(1H，br s，NHAc)，和6.82-7.44(7H，m).
[0235]
实施例56
[化学式83]
Figure A200780020112D00911
1H NMR(CDCl3)δ 1.96(3H，s，Ac)，3.16-3.76(11H，m)，3.97(1H，t，J＝8.8Hz)，4.69-4.79(1H，m)，5.87(1H，br s)，和6.81-7.38(7H，m).
[0236]
实施例57
[化学式84]
Figure A200780020112D00912
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.65-3.69(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，4.03(1H，t，J＝9.1Hz)，4.38-4.47(4H，m)，4.75-4.85(1H，m)，6.82(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.99(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，5.0Hz).
[0237]
实施例58
[化学式85]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.24(3H，s，芳基-Me)，3.24-4.05(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.03(1H，s)，6.35(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.90(1H，t，J＝9.0Hz)，7.00-7.06(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.29(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0238]
实施例59
[化学式86]
Figure A200780020112D00921
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.23-4.03(12H，m)，4.71-4.80(1H，m)，6.42(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0239]
实施例60
[化学式87]
Figure A200780020112D00922
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，2.37(3H，s，芳基-Me)，3.24-4.04(12H，m)，4.70-4.81(1H，m)，6.40(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，6.48(1H，s)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，br dd，J＝3，9Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.7，14.4Hz)，和9.33(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0240]
实施例61
[化学式88]
Figure A200780020112D00931
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.26-4.08(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz)，6.87-7.81(5H，m)，7.68-7.81(2H，m)，和9.96(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0241]
实施例62
[化学式89]
Figure A200780020112D00932
1H NMR(CDCl3)δ 3.11-3.18(2H.m)，3.35-3.43(4H，m)，3.53-3.78(6H，m)，3.84-4.02(2H，m)，4.41(2H，AB)，4.68-4.78(1H，m)，6.76(1H，t，J＝6.0Hz，CHCH2NHC＝O)，6.84-7.05(2H，m)，7.20-7.45(6H，m)，和7.74(1H，t，J＝6.3Hz，NH CH2Ph).
[0242]
实施例63
[化学式90]
Figure A200780020112D00933
[0243]
实施例64
[化学式91]
Figure A200780020112D00941
1H NMR(DMSO-d6)δ 2.95-4.11(13H，m)，4.20(2H，s)，4.63-4.74(1H，m)，6.98-7.14(2H，m)，7.44(1H，br d，J＝16Hz)，和8.26(1H，br t，J＝6Hz).
[0244]
实施例65
[化学式92]
Figure A200780020112D00942
1H NMR(CDCl3)δ 2.16(3H，s，Ac)，3.13-4.10(12H，m)，4.78-4.88(1H，m)，4.93(2H，s，CH2OAC)，6.04(1H，s，CHCl2)，6.50-6.57(1H，m)，7.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.73(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，和8.09(1H，d，J＝2.8Hz).
[0245]
实施例66
[化学式93]
Figure A200780020112D00943
1H NMR(CDCl3)δ 3.00-4.10(12H，m)，4.34(2H，AB，CH2OH)，4.79-4.88(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.52-6.58(1H，m)，7.11(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.77-7.82(1H，m)，和8.08-8.11(1H，m).
[0246]
实施例67
[化学式94]
Figure A200780020112D00951
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.88-4.26(12H，m)，4.63-4.75(1H，m)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.86-7.96(1H，m)，和8.06-8.12(1H，m).
[0247]
实施例68
[化学式95]
Figure A200780020112D00952
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，2.03(3H，s，Ac)，3.10-4.26(12H，m)，4.73-4.82(1H，m)，6.02(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.76-7.83(1H，m)，和8.07-8.11(1H，m).
[0248]
实施例69
[化学式96]
1H NMR(CDCl3)δ 1.43(18H，s，Boc×2)，3.10-4.26(12H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.98(1H，s，CHCl2)，6.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.28(1H，brs，NHC＝O)，7.72-7.81(1H，m)，和8.06-8.11(1H，m).
[0249]
实施例70
[化学式97]
Figure A200780020112D00961
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，NHAc)，2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.63-3.78(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.34(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
[0250]
实施例71
[化学式98]
Figure A200780020112D00962
1H NMR(CDCl3)δ 2.10(3H，s，OAC)，3.06-3.52(6H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.79-3.89(1H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.19(2H，AB，CH2OAC)，4.40-4.50(2H，m)，4.78-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.97-7.10(1H，br，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
[0251]
实施例72
[化学式99]
Figure A200780020112D00963
1H NMR(CDCl3)δ 1.02-1.15(3H，m，CH3CH2C＝O)，2.02(3H，s，Ac)，2.20(1H，q，J＝7.6Hz，CH3CHHC＝O)，2.58(1H，q，J＝7.6Hz，CH3CHHC＝O)，3.05-3.13(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.30-3.45(3H，m)，3.56-3.78(5H，m)，3.86-4.05(2H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.64-6.76(1H，br，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，6.96-7.04(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
[0252]
实施例73
[化学式100]
Figure A200780020112D00971
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.04-3.39(6H，m)，3.54-4.05(6H，m)，3.92(2H，s，CH2Ph)，4.70-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.78-7.05(2H，m)，和7.13-7.42(6H，m).
[0253]
实施例74
[化学式101]
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.16-3.21(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.45(3H，s，OMe)，3.60-4.02(6H，m)，4.35(2H，s，CH2OMe)，4.71-4.82(1H，m)，6.70(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0254]
实施例75
[化学式102]
Figure A200780020112D00981
1H NMR(CDCl3)δ 1.99(3H，s，Ac)，3.21-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.56-4.01(6H，m)，4.68-4.79(1H，m)，4.94(2H，s，CH2OPh)，6.70-7.03(6H，m)，7.22-7.29(2H，m)，和7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0255]
实施例76
[化学式103]
1H NMR(CDCl3)δ 1.25(3H，t，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，Ac)，2.45-2.93(4H，m)，3.06-3.78(10H，m)，3.86-3.92(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13(2H，q，J＝7.5Hz，CH3CH2O)，4.72-4.82(1H，m)，6.56(1H，br s，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.97-7.05(1H，m)，和7.34-7.45(1H，m).
[0256]
实施例77
[化学式104]
1H NMR(CDCl3)δ 2.38(3H，s，芳基-Me)，3.16-3.24(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.76(2H，m)，3.78-3.91(2H，m)，3.98(1H，t，J＝6.0Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.64(1H，s，Me-C＝CH)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.15(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0257]
实施例78
[化学式105]
Figure A200780020112D00991
1H NMR(CDCl3)δ 3.44-3.50(4H，m)，3.61-3.77(2H，m)，3.87(1H，ddd，J＝3.3，6.6，14.6Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.13-4.19(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.84(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.00(1H，t，J＝9.0Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，9.0Hz)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.9Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz，)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
[0258]
实施例79
[化学式106]
1H NMR(CDCl3)δ 3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
[0259]
实施例80
[化学式107]
Figure A200780020112D01001
1H NMR(CDCl3)δ 3.39-3.51(4H，m)，3.60-3.77(2H，m)，3.86(1H，ddd，J＝3.2，6.6，14.2Hz)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39-4.48(4H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.90-7.02(1H，br，NHAc)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.06-7.11(2H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.5，13.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.55(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
[0260]
实施例81
[化学式108]
Figure A200780020112D01002
1H NMR(CDCl3)δ 2.04(3H，s，Ac)，3.38-3.50(4H，m)，3.64-3.71(2H，m)，3.78(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.50(4H，m)，4.76-4.86(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，7.07(1H，dd，J＝4.8，7.8Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.8Hz).
[0261]
实施例82
[化学式109]
Figure A200780020112D01003
1H NMR(CDCl3)δ 3.38-3.49(4H，m)，3.65-3.80(2H，m)，3.83(1H，ddd，J＝3.9，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.49(4H，m)，5.96(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07(1H，dd，J＝4.7，8.0Hz)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.53(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，8.16(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz).
[0262]
实施例83
[化学式110]
Figure A200780020112D01011
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.37-3.44(2H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.5，9.1Hz)，3.84-3.95(1H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，br t，J＝6Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.52(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.87(1H，br s，芳基-NHC＝O).
[0263]
实施例84
[化学式111]
Figure A200780020112D01012
1H NMR(CDCl3)δ 3.18-3.26(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.62-3.74(2H，m)，3.78-3.96(2H，m)，4.02-4.10(2H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.09(2H，d，d＝10.7Hz)，7.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.85(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0264]
实施例85
[化学式112]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.19-3.27(2H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.62-3.70(3H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.95-4.04(2H，m)，4.73-4.83(1H，m)，6.43(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝4.8Hz)，和8.42(2H，d，J＝4.8Hz).
[0265]
实施例86
[化学式113]
Figure A200780020112D01022
1H NMR(CDCl3)δ 3.19-3.28(2H，m)，3.33-3.44(4H，m)，3.61-3.74(3H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.5，6.3，14.6Hz)，3.96(1H，t，J＝6.3Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.14(1H，br，芳基-NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，d，J＝5.0Hz)，和8.43(2H，d，J＝5.0Hz).
[0266]
实施例87
[化学式114]
Figure A200780020112D01031
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.18-3.30(2H，m)，3.36-3.46(4H，m)，3.55-3.77(3H，m)，3.87-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.28(1H，br t，J＝6Hz，NHAc)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.00(1H，d，J＝1.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，8.23(1H，d，J＝1.6Hz)，和9.22(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0267]
实施例88
[化学式115]
Figure A200780020112D01032
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.30-3.42(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.9，9.1Hz)，3.82-3.94(1H，m)，3.96-4.04(2H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.36(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，7.02(1H，d，J＝1.7Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz)，和9.26(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0268]
实施例89
[化学式116]
Figure A200780020112D01033
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.25(3H，s，Aryl-Me)，3.18-3.26(2H，m)，3.29-3.42(4H，m)，3.62-3.70(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.80-3.94(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.07(1H，t，J＝6.1Hz)，4.74-4.84(1H，m)，6.03(1H，s，O-C＝CH)，6.48(1H，t，J＝6.3Hz，NHAc)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0269]
实施例90
[化学式117]
Figure A200780020112D01041
1H NMR(CDCl3)δ 2.26(3H，s，芳基-Me)，3.20-3.27(2H，m)，3.30-3.43(4H，m)，3.61-4.09(6H，m)，4.78-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz)，6.24(1H，s，O-C＝CH)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和9.34(1H，s，芳基-NHC＝O).
[0270]
实施例91
[化学式118]
Figure A200780020112D01042
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，3.10-3.22(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.34-3.42(2H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.75(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.88-3.93(2H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.75-4.85(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
[0271]
实施例92
[化学式119]
Figure A200780020112D01051
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，2.84-2.92(1H，m)，3.26-3.32(1H，m)，3.36-3.41(1H，m)，3.49-3.54(1H，m)，3.58-3.86(6H，m)，3.95-4.08(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.73-6.82(1H，m，NHAc)，6.84-7.04(2H，m)，7.27-7.85(3H，m)，和8.55(1H，br d，J＝5Hz).
[0272]
实施例93
[化学式120]
Figure A200780020112D01052
1H NMR(CDCl3)δ 2.01(3H，s，Ac)，3.46-3.82(9H，m)，3.96-4.15(2H，m)，4.46-4.57(1H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.0Hz，NHAc)，和6.91-8.58(9H，m).
[0273]
实施例94
[化学式121]
1H NMR(CDCl3)δ 2.03(3H，s，Ac)，2.32(3H，s，N-Me)，2.54-2.68(4H，m)，2.76-2.93(4H，m)，3.12-3.20(2H，m)，3.33-3.40(4H，m)，3.56-3.88(5H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.54(1H，t，J＝6.1Hz，NHAc)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，9.1Hz)，7.19(1H，s，N-NHC＝O)，和7.39(1H，dd，J＝2.4，14.6Hz).
[0274]
实施例95
[化学式122]
Figure A200780020112D01061
1H NMR(CDCl3)δ 2.02(3H，s，Ac)，3.17-3.26(2H，m)，3.36-3.44(4H，m)，3.54-3.77(4H，m)，3.84-3.93(1H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.54(2H，AB，Ar CH2N)，4.71-4.81(1H，m)，6.38(1H，t，J＝6.2Hz，NHAc)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，9.1Hz)，7.16(1H，dd，J＝4.9，7.8Hz)，7.24(1H，t，J＝5.8Hz，CH2NHC＝O)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(1H，dd，J＝2.2，14.6Hz)，7.64(1H，dt，J＝1.9，7.8Hz)，和8.54(1H，br d，J＝5Hz).
[0275]
实施例96
[化学式123]
Figure A200780020112D01062
1H-NMR于CDCl3：δ 2.02(3H，s)，3.22(2H，t，6Hz)，3.56(1H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.74(1H，m)，3.78(2H，t，6Hz)，4.00(1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，6.07(1H，bt)，6.73(2H，d，9Hz)，7.31(2H，d，9Hz)
[0276]
实施例97
[化学式124]
Figure A200780020112D01071
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.58(1H，m)，3.76(5H，m)，4.01(3H，m)，4.12(2H，t，6Hz)，4.29(2H，bs)，4.75(1H，m)，5.97(1H，bt)，6.72(2H，d，9Hz)，7.36(2H，d，9Hz)
[0277]
实施例98
[化学式125]
Figure A200780020112D01072
1H-NMR于CDCl3：δ 3.22(2H，t，6Hz)，3.60-3.84(2H，m)，3.68(2H，t，6Hz)，3.78(2H，t，6Hz)，4.06(1H，t，9Hz)，4.78(1H，m)，5.95(1H，s)，6.73(2H，d，9Hz)，7.00(1H，bt)，7.30(2H，d，9Hz)
[0278]
实施例99
[化学式126]
[0279]
实施例100
[化学式127]
Figure A200780020112D01081
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.27(2H，t，6Hz)，3.56(2H，t，6Hz)，3.57-3.74(4H，m)，3.93(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.75(1H，m)，5.79(1H，bs)，5.93(1H，bt)，6.91(1H，t，9Hz)，7.03(1H，dd，3，9Hz)，7.86(1H，dd，3，9Hz)
[0280]
实施例101
[化学式128]
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，3.08(1H，bs)，3.52(4H，m)，3.58-3.76(2H，m)，4.01(3H，m)，4.13(2H，t，6Hz)，4.33(2H，s)，4.75(1H，m)，5.96(1H，bs)，6.90(1H，t，9Hz)，7.05(1H，dd，3，9Hz)，7.43(1H，dd，3，9Hz)
[0281]
实施例102
[化学式129]
Figure A200780020112D01083
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，2.59(3H，s)，2.93(2H，t，6Hz)，3.55-3.69(3H，m)，3.73(4H，t，6Hz)，3.95(2H，t，6Hz)，4.01(1H，t，9Hz)，4.73(1H，m)，6.00(1H，bt)，6.73(2H，d，10Hz)，7.31(2H，d，10Hz)
[0282]
实施例103
[化学式130]
Figure A200780020112D01091
1H-NMR于CDCl3：δ 2.03(3H，s)，2.65(3H，s)，2.96(2H，t，6Hz)，3.55(3H，t，6Hz)，3.61(2H，t，6Hz)，3.69-3.75(3H，m)，3.94(2H，t，6Hz)，4.00(1H，t，9Hz)，4.74(1H，m)，5.93(1H，bt)，6.89(1H，t，10Hz)，7.02(1H，dd，10，4Hz)，7.35(1H，dd，10，4Hz)
[0283]
实施例104
[化学式131]
[0284]
实施例105
[化学式132]
Figure A200780020112D01093
[0285]
实施例106
[化学式133]
Figure A200780020112D01094
[0286]
实施例107
[化学式134]
Figure A200780020112D01101
[0287]
实施例108
[化学式135]
Figure A200780020112D01102
[0288]
实施例109
[化学式136]
Figure A200780020112D01103
[0289]
实施例110
[化学式137]
[0290]
实施例111
[化学式138]
Figure A200780020112D01105
[0291]
实施例112
[化学式139]
Figure A200780020112D01111
[0292]
实施例113
[化学式140]
Figure A200780020112D01112
[0293]
实施例114
[化学式141]
Figure A200780020112D01113
[0294]
实施例115
[化学式142]
Figure A200780020112D01114
[0295]
实施例116
[化学式143]
Figure A200780020112D01115
[0296]
实施例117
[化学式144]
[0297]
实施例118
[化学式145]
[0298]
实施例119
[化学式146]
Figure A200780020112D01123
[0299]
实施例120
[化学式147]
Figure A200780020112D01124
[0300]
实施例121
[化学式148]
Figure A200780020112D01131
[0301]
实施例122
[化学式149]
[0302]
实施例123
[化学式150]
Figure A200780020112D01133
[0303]
实施例124
[化学式151]
Figure A200780020112D01134
[0304]
实施例125
[化学式152]
Figure A200780020112D01135
[0305]
实施例126
[化学式153]
Figure A200780020112D01141
[0306]
实施例127
[化学式154]
Figure A200780020112D01142
[0307]
实施例128
[化学式155]
Figure A200780020112D01143
[0308]
实施例129
[化学式156]
Figure A200780020112D01144
[0309]
实施例130
[化学式157]
Figure A200780020112D01145
[0310]
实施例131
[化学式158]
[0311]
实施例132
[化学式159]
[0312]
实施例133
[化学式160]
Figure A200780020112D01153
[0313]
实施例134a
[化学式161]
[0314]
实施例134b
[化学式162]
Figure A200780020112D01161
[0315]
实施例135
[化学式163]
Figure A200780020112D01162
[0316]
实施例136
[化学式164]
Figure A200780020112D01163
[0317]
实施例137
[化学式165]
Figure A200780020112D01164
[0318]
实施例138
[化学式166]
Figure A200780020112D01165
[0319]
实施例139
[化学式167]
Figure A200780020112D01171
[0320]
实施例140
[化学式168]
Figure A200780020112D01172
[0321]
实施例141
[化学式169]
Figure A200780020112D01173
[0322]
实施例142
[化学式170]
Figure A200780020112D01174
[0323]
实施例143
[化学式171]
Figure A200780020112D01175
[0324]
实施例144
[化学式172]
Figure A200780020112D01181
[0325]
实施例145
[化学式173]
Figure A200780020112D01182
[0326]
实施例146
[化学式174]
[0327]
实施例147
[化学式175]
Figure A200780020112D01184
[0328]
实施例148
[化学式176]
Figure A200780020112D01185
[0329]
实施例149
[化学式177]
[0330]
实施例150
[化学式178]
[0331]
实施例151
[化学式179]
[0332]
实施例152
[化学式180]
Figure A200780020112D01194
[0333]
实施例153
[化学式181]
Figure A200780020112D01195
[0334]
实施例154
[化学式182]
[0335]
实施例155
[化学式183]
Figure A200780020112D01202
[0336]
实施例156
[化学式184]
Figure A200780020112D01203
[0337]
实施例157
[化学式185]
Figure A200780020112D01204
[0338]
实施例158
[化学式186]
Figure A200780020112D01205
[0339]
实施例159
[化学式187]
Figure A200780020112D01211
[0340]
实施例160
[化学式188]
[0341]
实施例161
[化学式189]
Figure A200780020112D01213
[0342]
实施例162
[化学式190]
Figure A200780020112D01214
[0343]
实施例163
[化学式191]
Figure A200780020112D01215
[0344]
实施例164
[化学式192]
Figure A200780020112D01221
[0345]
实施例165
[化学式193]
Figure A200780020112D01222
[0346]
实施例166
[化学式194]
Figure A200780020112D01223
[0347]
实施例167
[化学式195]
[0348]
实施例168
[化学式196]
Figure A200780020112D01225
[0349]
实施例169
[化学式197]
Figure A200780020112D01231
[0350]
实施例170
[化学式198]
Figure A200780020112D01232
[0351]
实施例171
[化学式199]
Figure A200780020112D01233
[0352]
实施例172
[化学式200]
Figure A200780020112D01234
[0353]
实施例173
[化学式201]
[0354]
实施例174
[化学式202]
Figure A200780020112D01241
[0355]
实施例175
[化学式203]
Figure A200780020112D01242
[0356]
实施例176
[化学式204]
[0357]
实施例177
[化学式205]
Figure A200780020112D01244
[0358]
实施例178
[化学式206]
[0359]
实施例179
[化学式207]
Figure A200780020112D01251
[0360]
实施例180
[化学式208]
Figure A200780020112D01252
[0361]
实施例181
[化学式209]
Figure A200780020112D01253
[0362]
实施例182
[化学式210]
Figure A200780020112D01254
[0363]
实施例183
[化学式211]
Figure A200780020112D01255
[0364]
实施例184
[化学式212]
Figure A200780020112D01261
[0365]
实施例185
[化学式213]
Figure A200780020112D01262
[0366]
实施例186
[化学式214]
Figure A200780020112D01263
[0367]
实施例187
[化学式215]
Figure A200780020112D01264
[0368]
实施例188
[化学式216]
Figure A200780020112D01265
[0369]
实施例189
[化学式217]
Figure A200780020112D01271
[0370]
实施例190
[化学式218]
Figure A200780020112D01272
[0371]
实施例191
[化学式219]
Figure A200780020112D01273
[0372]
实施例192
[化学式220]
Figure A200780020112D01274
[0373]
实施例193
[化学式221]
Figure A200780020112D01275
[0374]
实施例194
[化学式222]
[0375]
实施例195
[化学式223]
Figure A200780020112D01282
[0376]
实施例196
[化学式224]
Figure A200780020112D01283
[0377]
实施例197
[化学式225]
Figure A200780020112D01284
[0378]
实施例198
[化学式226]
Figure A200780020112D01291
[0379]
实施例199
[化学式227]
Figure A200780020112D01292
[0380]
实施例200
[化学式228]
Figure A200780020112D01293
[0381]
实施例201
[化学式229]
Figure A200780020112D01294
[0382]
实施例202
[化学式230]
Figure A200780020112D01295
[0383]
实施例203
[化学式231]
Figure A200780020112D01301
[0384]
实施例204
[化学式232]
Figure A200780020112D01302
[0385]
实施例205
[化学式233]
Figure A200780020112D01303
[0386]
实施例206
[化学式234]
Figure A200780020112D01304
[0387]
实施例207
[化学式235]
Figure A200780020112D01311
[0388]
实施例208
[化学式236]
[0389]
实施例209
[化学式237]
Figure A200780020112D01313
[0390]
实施例210
[化学式238]
Figure A200780020112D01314
[0391]
实施例211
[化学式239]
Figure A200780020112D01315
[0392]
实施例212
[化学式240]
Figure A200780020112D01321
[0393]
实施例213
[化学式241]
Figure A200780020112D01322
[0394]
实施例214
[化学式242]
Figure A200780020112D01323
[0395]
实施例215
[化学式243]
Figure A200780020112D01324
[0396]
实施例216
[化学式244]
Figure A200780020112D01325
[0397]
实施例217
[化学式245]
[0398]
实施例218
[化学式246]
Figure A200780020112D01332
[0399]
实施例219
[化学式247]
[0400]
实施例220
[化学式248]
Figure A200780020112D01334
[0401]
实施例221
[化学式249]
Figure A200780020112D01335
[0402]
实施例222
[化学式250]
Figure A200780020112D01341
[0403]
实施例223
[化学式251]
Figure A200780020112D01342
[0404]
实施例224
[化学式252]
[0405]
实施例225
[化学式253]
[0406]
实施例226
[化学式254]
Figure A200780020112D01345
[0407]
实施例227
[化学式255]
Figure A200780020112D01351
[0408]
实施例228
[化学式256]
Figure A200780020112D01352
[0409]
实施例229
[化学式257]
[0410]
实施例230
[化学式258]
Figure A200780020112D01354
[0411]
实施例231
[化学式259]
Figure A200780020112D01355
[0412]
实施例232
[化学式260]
[0413]
实施例233
[化学式261]
Figure A200780020112D01362
[0414]
实施例234
[化学式262]
Figure A200780020112D01363
[0415]
实施例235
[化学式263]
Figure A200780020112D01364
[0416]
实施例236
[化学式264]
Figure A200780020112D01365
[0417]
实施例237
[化学式265]
[0418]
实施例238
[化学式266]
Figure A200780020112D01372
[0419]
实施例239
[化学式267]
[0420]
实施例240
[化学式268]
Figure A200780020112D01374
[0421]
实施例241
[化学式269]
Figure A200780020112D01381
[0422]
实施例242
[化学式270]
Figure A200780020112D01382
[0423]
实施例243
[化学式271]
Figure A200780020112D01383
[0424]
实施例244
[化学式272]
Figure A200780020112D01384
[0425]
实施例245
[化学式273]
[0426]
实施例246
[化学式274]
[0427]
实施例247
[化学式275]
Figure A200780020112D01392
[0428]
实施例248
[化学式276]
[0429]
实施例249
[化学式277]
Figure A200780020112D01394
[0430]
实施例250
[化学式278]
[0431]
实施例251
[化学式279]
Figure A200780020112D01401
[0432]
实施例252
[化学式280]
Figure A200780020112D01402
[0433]
实施例253
[化学式281]
Figure A200780020112D01403
[0434]
实施例254
[化学式282]
Figure A200780020112D01404
[0435]
实施例255
[化学式283]
Figure A200780020112D01411
[0436]
实施例256
[化学式284]
Figure A200780020112D01412
[0437]
实施例257
[化学式285]
Figure A200780020112D01413
[0438]
实施例258
[化学式286]
Figure A200780020112D01414
[0439]
实施例259
[化学式287]
Figure A200780020112D01415
[0440]
实施例260
[化学式288]
Figure A200780020112D01421
[0441]
实施例261
[化学式289]
Figure A200780020112D01422
[0442]
实施例262
[化学式290]
Figure A200780020112D01423
[0443]
实施例263
[化学式291]
Figure A200780020112D01424
[0444]
实施例264
[化学式292]
Figure A200780020112D01425
[0445]
实施例265
[化学式293]
Figure A200780020112D01431
[0446]
实施例266
[化学式294]
Figure A200780020112D01432
[0447]
实施例267
[化学式295]
[0448]
实施例268
[化学式296]
Figure A200780020112D01434
[0449]
实施例269
[化学式297]
Figure A200780020112D01441
[0450]
实施例270
[化学式298]
Figure A200780020112D01442
[0451]
实施例271
[化学式299]
[0452]
实施例272
[化学式300]
Figure A200780020112D01444
[0453]
实施例273
[化学式301]
Figure A200780020112D01445
[0454]
实施例274
[化学式302]
Figure A200780020112D01451
[0455]
实施例275
[化学式303]
Figure A200780020112D01452
[0456]
实施例276
[化学式304]
Figure A200780020112D01453
[0457]
实施例277
[化学式305]
[0458]
实施例278
[化学式306]
[0459]
实施例279
[化学式307]
Figure A200780020112D01461
[0460]
实施例280
[化学式308]
Figure A200780020112D01462
[0461]
实施例281
[化学式309]
[0462]
实施例282
[化学式310]
Figure A200780020112D01464
[0463]
实施例283
[化学式311]
Figure A200780020112D01465
[0464]
实施例283
[化学式312]
[0465]
实施例285
[化学式313]
Figure A200780020112D01472
[0466]
实施例286
[化学式314]
Figure A200780020112D01473
[0467]
实施例287
[化学式315]
Figure A200780020112D01474
[0468]
实施例288
[化学式316]
[0469]
实施例289
[化学式317]
Figure A200780020112D01481
[0470]
实施例290
[化学式318]
Figure A200780020112D01482
[0471]
实施例291
[化学式319]
Figure A200780020112D01483
[0472]
实施例292
[化学式320]
Figure A200780020112D01484
[0473]
实施例293
[化学式321]
Figure A200780020112D01485
[0474]
实施例294
[化学式322]
Figure A200780020112D01491
[0475]
实施例295
[化学式323]
[0476]
实施例296
[化学式324]
Figure A200780020112D01493
[0477]
实施例297
[化学式325]
Figure A200780020112D01494
[0478]
实施例298
[化学式326]
Figure A200780020112D01495
[0479]
实施例299
[化学式327]
[0480]
实施例300
[化学式328]
Figure A200780020112D01502
[0481]
实施例301
[化学式329]
[0482]
实施例302
[化学式330]
Figure A200780020112D01504
[0483]
实施例303
[化学式331]
Figure A200780020112D01505
[0484]
实施例304
[化学式332]
Figure A200780020112D01511
[0485]
实施例305
[化学式333]
Figure A200780020112D01512
[0486]
实施例306
[化学式334]
Figure A200780020112D01513
[0487]
实施例307
[化学式335]
Figure A200780020112D01514
[0488]
实施例308
[化学式336]
Figure A200780020112D01515
[0489]
实施例309
[化学式337]
Figure A200780020112D01521
[0490]
实施例310
[化学式338]
[0491]
实施例311
[化学式339]
Figure A200780020112D01523
[0492]
实施例312
[化学式340]
Figure A200780020112D01524
[0493]
实施例313
[化学式341]
Figure A200780020112D01525
[0494]
实施例314
[化学式342]
Figure A200780020112D01531
[0495]
实施例315
[化学式343]
[0496]
实施例316
[化学式344]
[0497]
实施例317
[化学式345]
Figure A200780020112D01534
[0498]
实施例318
[化学式346]
Figure A200780020112D01535
[0499]
实施例319
[化学式347]
Figure A200780020112D01541
[0500]
实施例320
[化学式348]
Figure A200780020112D01542
[0501]
实施例321
[化学式349]
Figure A200780020112D01543
[0502]
实施例322
[化学式350]
Figure A200780020112D01544
[0503]
实施例323
[化学式351]
Figure A200780020112D01545
[0504]
实施例324
[化学式352]
[0505]
实施例325
[化学式353]
Figure A200780020112D01552
[0506]
实施例326
[化学式354]
[0507]
实施例327
[化学式355]
Figure A200780020112D01554
[0508]
实施例328
[化学式356]
Figure A200780020112D01561
[0509]
实施例329
[化学式357]
Figure A200780020112D01562
[0510]
实施例330
[化学式358]
Figure A200780020112D01563
[0511]
实施例331
[化学式359]
Figure A200780020112D01564
[0512]
实施例332
[化学式360]
Figure A200780020112D01565
[0513]
实施例333
[化学式361]
Figure A200780020112D01571
[0514]
实施例334
[化学式362]
Figure A200780020112D01572
[0515]
实施例335
[化学式363]
Figure A200780020112D01573
[0516]
实施例336
[化学式364]
Figure A200780020112D01574
[0517]
实施例337
[化学式365]
Figure A200780020112D01581
[0518]
实施例338
[化学式366]
Figure A200780020112D01582
[0519]
实施例339
[化学式367]
Figure A200780020112D01583
[0520]
实施例340
[化学式368]
Figure A200780020112D01584
[0521]
实施例341
[化学式369]
Figure A200780020112D01585
[0522]
实施例342
[化学式370]
Figure A200780020112D01591
[0523]
实施例343
[化学式371]
Figure A200780020112D01592
[0524]
实施例344
[化学式372]
[0525]
实施例345
[化学式373]
[0526]
实施例346
[化学式374]
Figure A200780020112D01601
[0527]
实施例347
[化学式375]
Figure A200780020112D01602
[0528]
实施例348
[化学式376]
Figure A200780020112D01603
[0529]
实施例349
[化学式377]
Figure A200780020112D01604
[0530]
实施例350
[化学式378]
Figure A200780020112D01605
[0531]
实施例351
[化学式379]
Figure A200780020112D01611
[0532]
实施例352
[化学式380]
Figure A200780020112D01612
[0533]
实施例353
[化学式381]
Figure A200780020112D01613
[0534]
实施例354
[化学式382]
Figure A200780020112D01614
[0535]
实施例355
[化学式383]
[0536]
实施例356
[化学式384]
Figure A200780020112D01621
[0537]
实施例357
[化学式385]
[0538]
实施例358
[化学式386]
Figure A200780020112D01623
[0539]
实施例359
[化学式387]
Figure A200780020112D01624
[0540]
实施例360
[化学式388]
[0541]
实施例361
[化学式389]
Figure A200780020112D01632
[0542]
实施例362
[化学式390]
Figure A200780020112D01633
[0543]
实施例363
[化学式391]
Figure A200780020112D01634
[0544]
实施例364
[化学式392]
Figure A200780020112D01635
[0545]
实施例365
[化学式393]
Figure A200780020112D01641
[0546]
实施例366
[化学式394]
Figure A200780020112D01642
[0547]
实施例367
[化学式395]
Figure A200780020112D01643
[0548]
实施例368
[化学式396]
Figure A200780020112D01644
[0549]
实施例369
[化学式397]
Figure A200780020112D01645
[0550]
实施例370
[化学式398]
Figure A200780020112D01651
[0551]
实施例371
[化学式399]
Figure A200780020112D01652
[0552]
实施例372
[化学式400]
Figure A200780020112D01653
[0553]
实施例373
[化学式401]
Figure A200780020112D01654
[0554]
实施例374
[化学式402]
Figure A200780020112D01655
[0555]
实施例375
[化学式403]
Figure A200780020112D01661
[0556]
实施例376
[化学式404]
Figure A200780020112D01662
[0557]
实施例377
[化学式405]
[0558]
实施例378
[化学式406]
Figure A200780020112D01664
[0559]
实施例379
[化学式407]
Figure A200780020112D01671
[0560]
实施例380
[化学式408]
Figure A200780020112D01672
[0561]
实施例381
[化学式409]
Figure A200780020112D01673
[0562]
实施例382
[化学式410]
Figure A200780020112D01674
[0563]
实施例383
[化学式411]
Figure A200780020112D01675
[0564]
实施例384
[化学式412]
Figure A200780020112D01681
[0565]
实施例385
[化学式413]
[0566]
实施例386
[化学式414]
Figure A200780020112D01683
[0567]
实施例387
[化学式415]
Figure A200780020112D01684
[0568]
实施例388
[化学式416]
Figure A200780020112D01691
[0569]
实施例389
[化学式417]
[0570]
实施例390
[化学式418]
Figure A200780020112D01693
[0571]
实施例391
[化学式419]
Figure A200780020112D01694
[0572]
实施例392
[化学式420]
Figure A200780020112D01695
[0573]
实施例393
[化学式421]
Figure A200780020112D01701
[0574]
实施例394
[化学式422]
Figure A200780020112D01702
[0575]
实施例395
[化学式423]
Figure A200780020112D01703
[0576]
实施例396
[化学式424]
Figure A200780020112D01704
[0577]
实施例397
[化学式425]
Figure A200780020112D01705
[0578]
实施例398
[化学式426]
Figure A200780020112D01711
[0579]
实施例399
[化学式427]
Figure A200780020112D01712
[0580]
实施例400
[化学式428]
Figure A200780020112D01713
[0581]
实施例401
[化学式429]
Figure A200780020112D01714
[0582]
实施例402
[化学式430]
Figure A200780020112D01715
[0583]
实施例403
[化学式431]
Figure A200780020112D01721
[0584]
实施例404
[化学式432]
Figure A200780020112D01722
[0585]
实施例405
[化学式433]
[0586]
实施例406
[化学式434]
Figure A200780020112D01724
[0587]
实施例407
[化学式435]
[0588]
实施例408
[化学式436]
Figure A200780020112D01732
[0589]
实施例409
[化学式437]
Figure A200780020112D01733
[0590]
实施例410
[化学式438]
Figure A200780020112D01734
[0591]
实施例411
[化学式439]
[0592]
实施例412
[化学式440]
Figure A200780020112D01741
[0593]
实施例413
[化学式441]
Figure A200780020112D01742
[0594]
实施例414
[化学式442]
Figure A200780020112D01743
[0595]
实施例415
[化学式443]
Figure A200780020112D01744
[0596]
实施例416
[化学式444]
Figure A200780020112D01745
[0597]
实施例417
[化学式445]
[05978]
实施例418
[化学式446]
[0599]
实施例419
[化学式447]
Figure A200780020112D01753
[0600]
实施例420
[化学式448]
Figure A200780020112D01754
[0601]
实施例421
[化学式449]
Figure A200780020112D01755
[0602]
实施例422
[化学式450]
Figure A200780020112D01761
[0603]
实施例423
[化学式451]
Figure A200780020112D01762
[0604]
实施例424
[化学式452]
[0605]
实施例425
[化学式453]
Figure A200780020112D01764
[0606]
实施例426
[化学式454]
[0607]
实施例427
[化学式455]
[0608]
实施例428
[化学式456]
Figure A200780020112D01773
[0609]
实施例429
[化学式457]
Figure A200780020112D01774
[0610]
实施例430
[化学式458]
Figure A200780020112D01775
[0611]
实施例431
[化学式459]
Figure A200780020112D01781
[0612]
实施例432
[化学式460]
[0613]
实施例433
[化学式461]
Figure A200780020112D01783
[0614]
实施例434
[化学式462]
Figure A200780020112D01784
[0615]
实施例435
[化学式463]
Figure A200780020112D01785
[0616]
实施例436
[化学式464]
Figure A200780020112D01791
[0617]
实施例437
[化学式465]
Figure A200780020112D01792
[0618]
实施例438
[化学式466]
Figure A200780020112D01793
[0619]
实施例439
[化学式467]
Figure A200780020112D01794
[0620]
实施例440
[化学式468]
[0621]
实施例441
[化学式469]
Figure A200780020112D01801
[0622]
实施例442
[化学式470]
Figure A200780020112D01802
[0623]
实施例443
[化学式471]
Figure A200780020112D01803
[0624]
实施例444
[化学式472]
Figure A200780020112D01804
[0625]
实施例445
[化学式473]
Figure A200780020112D01805
[0626]
实施例446
[化学式474]
[0627]
实施例447
[化学式475]
[0628]
实施例448
[化学式476]
Figure A200780020112D01813
[0629]
实施例449
[化学式477]
Figure A200780020112D01814
[0630]
实施例450
[化学式478]
Figure A200780020112D01815
[0631]
实施例451
[化学式479]
Figure A200780020112D01821
[0632]
实施例452
[化学式480]
Figure A200780020112D01822
[0633]
实施例453
[化学式481]
[0634]
实施例454
[化学式482]
Figure A200780020112D01824
[0635]
实施例455
[化学式483]
Figure A200780020112D01825
[0636]
实施例456
[化学式484]
Figure A200780020112D01831
[0637]
实施例457
[化学式485]
Figure A200780020112D01832
[0638]
实施例458
[化学式486]
Figure A200780020112D01833
[0639]
实施例459
[化学式487]
[0640]
实施例460
[化学式488]
Figure A200780020112D01841
[0641]
实施例461
[化学式489]
[0642]
实施例462
[化学式490]
Figure A200780020112D01843
[0643]
实施例463
[化学式491]
Figure A200780020112D01844
[0644]
实施例464
[化学式492]
Figure A200780020112D01845
[0645]
实施例465
[化学式493]
[0646]
实施例466
[化学式494]
Figure A200780020112D01852
[0647]
实施例467
[化学式495]
[0648]
实施例468
[化学式496]
Figure A200780020112D01854
[0649]
实施例469
[化学式497]
Figure A200780020112D01861
[0650]
实施例470
[化学式498]
Figure A200780020112D01862
[0651]
实施例471
[化学式499]
Figure A200780020112D01863
[0652]
实施例472
[化学式500]
Figure A200780020112D01864
[0653]
实施例473
[化学式501]
Figure A200780020112D01865
[0654]
实施例474
[化学式502]
Figure A200780020112D01871
[0655]
实施例475
[化学式503]
Figure A200780020112D01872
[0656]
实施例476
[化学式504]
Figure A200780020112D01873
[0657]
实施例477
[化学式505]
Figure A200780020112D01874
[0658]
实施例478
[化学式506]
[0659]
实施例479
[化学式507]
Figure A200780020112D01881
[0660]
实施例480
[化学式508]
[0661]
实施例481
[化学式509]
Figure A200780020112D01883
[0662]
实施例482
[化学式510]
Figure A200780020112D01884
[0663]
实施例483
[化学式511]
Figure A200780020112D01891
[0664]
实施例484
[化学式512]
Figure A200780020112D01892
[0665]
实施例485
[化学式513]
Figure A200780020112D01893
[0666]
实施例486
[化学式514]
[0667]
实施例487
[化学式515]
Figure A200780020112D01895
[0668]
实施例488
[化学式516]
Figure A200780020112D01901
[0669]
实施例489
[化学式517]
[0670]
实施例490
[化学式518]
Figure A200780020112D01903
[0671]
实施例491
[化学式519]
Figure A200780020112D01904
[0672]
实施例492
[化学式520]
Figure A200780020112D01905
[0673]
实施例493
[化学式521]
Figure A200780020112D01911
[0674]
实施例494
[化学式522]
Figure A200780020112D01912
[0675]
实施例495
[化学式523]
[0676]
实施例496
[化学式524]
Figure A200780020112D01914
[0677]
实施例497
[化学式525]
Figure A200780020112D01921
[0678]
实施例498
[化学式526]
Figure A200780020112D01922
[0679]
实施例499
[化学式527]
Figure A200780020112D01923
[0680]
实施例500
[化学式528]
Figure A200780020112D01924
[0681]
实施例501
[化学式529]
[0682]
实施例502
[化学式530]
Figure A200780020112D01931
[0683]
实施例503
[化学式531]
Figure A200780020112D01932
[0684]
实施例504
[化学式532]
Figure A200780020112D01933
[0685]
实施例505
[化学式533]
Figure A200780020112D01934
[0686]
实施例506
[化学式534]
Figure A200780020112D01935
[0687]
实施例507
[化学式535]
Figure A200780020112D01941
[0688]
实施例508
[化学式536]
Figure A200780020112D01942
[0689]
实施例509
[化学式537]
Figure A200780020112D01943
[0690]
实施例510
[化学式538]
Figure A200780020112D01944
[0691]
实施例511
[化学式538]
Figure A200780020112D01951
[0692]
实施例512
[化学式540]
Figure A200780020112D01952
[0693]
实施例513
[化学式541]
Figure A200780020112D01953
[0694]
实施例514
[化学式542]
Figure A200780020112D01954
[0695]
实施例515
[化学式543]
Figure A200780020112D01955
[0696]
实施例516
[化学式544]
[0697]
实施例517
[化学式545]
Figure A200780020112D01962
[0698]
实施例518
[化学式546]
Figure A200780020112D01963
[0699]
实施例519
[化学式547]
Figure A200780020112D01964
[0700]
实施例520
[化学式548]
Figure A200780020112D01971
[0701]
实施例521
[化学式549]
Figure A200780020112D01972
[0702]
实施例522
[化学式550]
[0703]
实施例523
[化学式551]
Figure A200780020112D01974
[0704]
实施例524
[化学式552]
Figure A200780020112D01975
[0705]
实施例525
[化学式553]
Figure A200780020112D01981
[0706]
实施例526
[化学式554]
Figure A200780020112D01982
[0707]
实施例527
[化学式555]
Figure A200780020112D01983
[0708]
实施例528
[化学式556]
Figure A200780020112D01984
[0709]
实施例529
[化学式557]
Figure A200780020112D01985
[0710]
实施例530
[化学式558]
Figure A200780020112D01991
[0711]
实施例531
[化学式559]
Figure A200780020112D01992
[0712]
实施例532
[化学式560]
Figure A200780020112D01993
[0713]
实施例533
[化学式561]
Figure A200780020112D01994
[0714]
实施例534
[化学式562]
Figure A200780020112D01995
[0715]
实施例535
[化学式563]
Figure A200780020112D02001
[0716]
实施例536
[化学式564]
Figure A200780020112D02002
[0717]
实施例537
[化学式565]
Figure A200780020112D02003
[0718]
实施例538
[化学式566]
Figure A200780020112D02004
[0719]
实施例539
[化学式567]
Figure A200780020112D02011
[0720]
实施例540
[化学式568]
Figure A200780020112D02012
[0721]
实施例541
[化学式569]
[0722]
实施例542
[化学式570]
Figure A200780020112D02014
[0723]
实施例543
[化学式571]
Figure A200780020112D02015
[0724]
实施例544
[化学式572]
Figure A200780020112D02021
[0725]
实施例545
[化学式573]
Figure A200780020112D02022
[0726]
实施例546
[化学式574]
Figure A200780020112D02023
[0727]
实施例547
[化学式575]
[0728]
实施例548
[化学式576]
Figure A200780020112D02025
[0729]
实施例549
[化学式577]
Figure A200780020112D02031
[0730]
实施例550
[化学式578]
Figure A200780020112D02032
[0731]
实施例551
[化学式579]
Figure A200780020112D02033
[0732]
实施例552
[化学式580]
Figure A200780020112D02034
[0733]
实施例553
[化学式581]
[0734]
实施例554
[化学式582]
Figure A200780020112D02041
[0735]
实施例555
[化学式583]
Figure A200780020112D02042
[0736]
实施例556
[化学式584]
Figure A200780020112D02043
[0737]
实施例557
[化学式585]
Figure A200780020112D02044
[0738]
实施例558
[化学式586]
[0739]
实施例559
[化学式587]
Figure A200780020112D02051
[0740]
实施例560
[化学式588]
Figure A200780020112D02052
[0741]
实施例561
[化学式589]
Figure A200780020112D02053
[0742]
实施例562
[化学式590]
Figure A200780020112D02054
[0743]
实施例563
[化学式591]
[0744]
实施例564
[化学式592]
Figure A200780020112D02061
[0745]
实施例565
[化学式593]
Figure A200780020112D02062
[0746]
实施例566
[化学式594]
Figure A200780020112D02063
[0747]
实施例567
[化学式595]
Figure A200780020112D02064
[0748]
实施例568
[化学式596]
Figure A200780020112D02071
[0749]
实施例569
[化学式597]
Figure A200780020112D02072
[0750]
实施例570
[化学式598]
Figure A200780020112D02073
[0751]
实施例571
[化学式599]
Figure A200780020112D02074
[0752]
实施例572
[化学式600]
Figure A200780020112D02075
[0753]
实施例573
[化学式601]
Figure A200780020112D02081
[0754]
实施例574
[化学式602]
Figure A200780020112D02082
[0755]
实施例575
[化学式603]
Figure A200780020112D02083
[0756]
实施例576
[化学式604]
Figure A200780020112D02084
[0757]
实施例577
[化学式605]
Figure A200780020112D02085
[0758]
实施例578
[化学式606]
[0759]
实施例579
[化学式607]
[0760]
实施例580
[化学式608]
Figure A200780020112D02093
[0761]
实施例581
[化学式609]
Figure A200780020112D02094
[0762]
实施例582
[化学式610]
Figure A200780020112D02101
[0763]
实施例583
[化学式611]
[0764]
实施例584
[化学式612]
Figure A200780020112D02103
[0765]
实施例585
[化学式613]
[0766]
实施例586
[化学式614]
Figure A200780020112D02105
[0767]
实施例587
[化学式615]
Figure A200780020112D02111
[0768]
实施例588
[化学式616]
[0769]
实施例589
[化学式617]
Figure A200780020112D02113
[0770]
实施例590
[化学式618]
[0771]
实施例591
[化学式619]
Figure A200780020112D02121
[0772]
实施例592
[化学式620]
[0773]
实施例593
[化学式621]
[0774]
实施例594
[化学式622]
Figure A200780020112D02124
[0775]
实施例595
[化学式623]
Figure A200780020112D02125
[0776]
实施例596
[化学式624]
Figure A200780020112D02131
[0777]
实施例597
[化学式625]
[0778]
实施例598
[化学式626]
Figure A200780020112D02133
[0779]
实施例599
[化学式627]
[0780]
实施例600
[化学式628]
Figure A200780020112D02135
[0781]
实施例601
[化学式629]
Figure A200780020112D02141
[0782]
实施例602
[化学式630]
Figure A200780020112D02142
[0783]
实施例603
[化学式631]
Figure A200780020112D02143
[0784]
实施例604
[化学式632]
Figure A200780020112D02144
[0785]
实施例605
[化学式633]
Figure A200780020112D02151
[0786]
实施例606
[化学式634]
Figure A200780020112D02152
[0787]
实施例607
[化学式635]
Figure A200780020112D02153
[0788]
实施例608
[化学式636]
Figure A200780020112D02154
[0789]
实施例609
[化学式637]
Figure A200780020112D02155
[0790]
实施例610
[化学式638]
Figure A200780020112D02161
[0791]
实施例611
[化学式639]
[0792]
实施例612
[化学式640]
Figure A200780020112D02163
[0793]
实施例613a
[化学式641]
Figure A200780020112D02164
[0794]
实施例613b
[化学式642]
[0795]
实施例614
[化学式643]
Figure A200780020112D02171
[0796]
实施例615
[化学式644]
[0797]
实施例616
[化学式645]
Figure A200780020112D02173
[0798]
实施例617
[化学式646]
Figure A200780020112D02174
[0799]
实施例618
[化学式647]
Figure A200780020112D02175
[0800]
实施例619
[化学式648]
Figure A200780020112D02181
[0801]
实施例620
[化学式649]
Figure A200780020112D02182
[0802]
实施例621
[化学式650]
Figure A200780020112D02183
[0803]
实施例622
[化学式651]
Figure A200780020112D02184
[0804]
实施例623
[化学式652]
Figure A200780020112D02185
实施例624
[化学式653]
Figure A200780020112D02191
[0806]
实施例625
[化学式654]
Figure A200780020112D02192
[0807]
实施例626
[化学式655]
Figure A200780020112D02193
[0808]
实施例627
[化学式656]
Figure A200780020112D02194
[0809]
实施例628
[化学式657]
Figure A200780020112D02195
[0810]
实施例629
[化学式658]
Figure A200780020112D02201
[0811]
实施例630
[化学式659]
Figure A200780020112D02202
[0812]
实施例631
[化学式660]
[0813]
实施例632
[化学式661]
Figure A200780020112D02204
[0814]
实施例633
[化学式662]
Figure A200780020112D02205
[0815]
实施例634
[化学式663]
Figure A200780020112D02211
[0816]
实施例635
[化学式663]
Figure A200780020112D02212
[0817]
实施例636
[化学式665]
Figure A200780020112D02213
[0818]
实施例637a
[化学式666]
Figure A200780020112D02214
[0819]
实施例637b
[化学式667]
Figure A200780020112D02221
[0820]
实施例638
[化学式668]
Figure A200780020112D02222
[0821]
实施例639
[化学式669]
[0822]
实施例640
[化学式670]
Figure A200780020112D02224
[0823]
实施例641
[化学式671]
Figure A200780020112D02225
[0824]
实施例642
[化学式672]
Figure A200780020112D02231
[0825]
实施例643
[化学式673]
Figure A200780020112D02232
[0826]
实施例644
[化学式674]
Figure A200780020112D02233
[0827]
实施例645
[化学式675]
Figure A200780020112D02234
[0828]
实施例646
[化学式676]
Figure A200780020112D02241
[0829]
实施例647
[化学式677]
Figure A200780020112D02242
[0830]
实施例648
[化学式678]
Figure A200780020112D02243
[0831]
实施例649
[化学式679]
Figure A200780020112D02244
[0832]
实施例650
[化学式680]
Figure A200780020112D02245
[0833]
实施例651
[化学式681]
Figure A200780020112D02251
[0834]
实施例652
[化学式682]
Figure A200780020112D02252
[0835]
实施例653
[化学式683]
Figure A200780020112D02253
[0836]
实施例654
[化学式684]
Figure A200780020112D02254
[0837]
实施例655
[化学式685]
Figure A200780020112D02261
[0838]
实施例656
[化学式686]
Figure A200780020112D02262
[0839]
实施例657
[化学式687]
Figure A200780020112D02263
[0840]
实施例658
[化学式688]
Figure A200780020112D02264
[0841]
实施例659
[化学式689]
Figure A200780020112D02265
[0842]
实施例660
[化学式690]
Figure A200780020112D02271
[0843]
实施例661
[化学式691]
Figure A200780020112D02272
[0844]
实施例662
[化学式692]
Figure A200780020112D02273
[0845]
实施例663
[化学式693]
[0846]
实施例664
[化学式694]
Figure A200780020112D02281
[0847]
实施例665
[化学式695]
[0848]
实施例666
[化学式696]
Figure A200780020112D02283
[0849]
实施例667
[化学式697]
Figure A200780020112D02284
[0850]
实施例668
[化学式698]
Figure A200780020112D02285
[0851]
实施例669
[化学式699]
Figure A200780020112D02291
[0852]
实施例670
[化学式700]
Figure A200780020112D02292
[0853]
实施例671
[化学式701]
Figure A200780020112D02293
[0854]
实施例672
[化学式702]
Figure A200780020112D02294
[0855]
实施例673
[化学式703]
Figure A200780020112D02301
[0856]
实施例674
[化学式704]
Figure A200780020112D02302
[0857]
实施例675
[化学式705]
[0858]
实施例676
[化学式706]
Figure A200780020112D02304
[0859]
实施例677
[化学式707]
Figure A200780020112D02305
[0860]
实施例678
[化学式708]
Figure A200780020112D02311
[0861]
实施例679
[化学式709]
Figure A200780020112D02312
[0862]
实施例680
[化学式710]
[0863]
实施例681
[化学式711]
Figure A200780020112D02314
[0864]
实施例682
[化学式712]
Figure A200780020112D02315
[0865]
实施例683
[化学式713]
[0866]
实施例684
[化学式714]
Figure A200780020112D02322
[0867]
实施例685
[化学式715]
Figure A200780020112D02323
[0868]
实施例686
[化学式716]
Figure A200780020112D02324
[0869]
实施例687
[化学式717]
Figure A200780020112D02331
[0870]
实施例688
[化学式718]
Figure A200780020112D02332
[0871]
实施例689
[化学式719]
Figure A200780020112D02333
[0872]
实施例690
[化学式720]
Figure A200780020112D02334
[0873]
实施例691
[化学式721]
Figure A200780020112D02335
[0874]
实施例692
[化学式722]
Figure A200780020112D02341
[0875]
实施例693
[化学式723]
Figure A200780020112D02342
[0876]
实施例694
[化学式724]
Figure A200780020112D02343
[0877]
实施例695
[化学式725]
Figure A200780020112D02344
[0878]
实施例696
[化学式726]
Figure A200780020112D02351
[0879]
实施例697
[化学式727]
[0880]
实施例698
[化学式728]
Figure A200780020112D02353
[0881]
实施例699
[化学式729]
Figure A200780020112D02354
[0882]
实施例700
[化学式730]
Figure A200780020112D02355
[0883]
实施例701
[化学式731]
Figure A200780020112D02361
[0884]
实施例702
[化学式732]
Figure A200780020112D02362
[0885]
实施例703
[化学式733]
Figure A200780020112D02363
[0886]
实施例704
[化学式734]
Figure A200780020112D02364
[0887]
实施例705
[化学式735]
[0888]
实施例706
[化学式736]
[0889]
实施例707
[化学式737]
Figure A200780020112D02373
[0890]
实施例708
[化学式738]
Figure A200780020112D02374
[0891]
实施例709
[化学式739]
Figure A200780020112D02375
[0892]
实施例710
[化学式740]
Figure A200780020112D02381
[0893]
实施例711
[化学式741]
Figure A200780020112D02382
[0894]
实施例712
[化学式742]
Figure A200780020112D02383
[0895]
实施例713
[化学式743]
Figure A200780020112D02384
[0896]
实施例714
[化学式744]
Figure A200780020112D02385
[0897]
实施例715
[化学式745]
Figure A200780020112D02391
[0898]
实施例716
[化学式746]
Figure A200780020112D02392
[0899]
实施例717
[化学式747]
Figure A200780020112D02393
[0900]
实施例718
[化学式748]
Figure A200780020112D02394
[0901]
实施例719
[化学式749]
Figure A200780020112D02395
[0902]
实施例720
[化学式750]
Figure A200780020112D02401
[0903]
实施例721
[化学式751]
Figure A200780020112D02402
[0904]
实施例722
[化学式752]
Figure A200780020112D02403
[0905]
实施例723
[化学式753]
Figure A200780020112D02404
[0906]
实施例724
[化学式754]
Figure A200780020112D02411
[0907]
实施例725
[化学式755]
Figure A200780020112D02412
[0908]
实施例726
[化学式756]
Figure A200780020112D02413
[0909]
实施例727
[化学式757]
Figure A200780020112D02414
[0910]
实施例728
[化学式758]
Figure A200780020112D02415
[0911]
实施例729
[化学式759]
Figure A200780020112D02421
[0912]
实施例730
[化学式760]
Figure A200780020112D02422
[0913]
实施例731
[化学式761]
Figure A200780020112D02423
[0914]
实施例732
[化学式762]
Figure A200780020112D02424
[0915]
实施例733
[化学式763]
Figure A200780020112D02425
[0916]
实施例734
[化学式764]
Figure A200780020112D02431
[0917]
实施例735
[化学式765]
Figure A200780020112D02432
[0918]
实施例736
[化学式766]
Figure A200780020112D02433
[0919]
实施例737
[化学式767]
Figure A200780020112D02434
[0920]
实施例738
[化学式768]
Figure A200780020112D02435
[0921]
实施例739
[化学式769]
Figure A200780020112D02441
[0922]
实施例740
[化学式770]
[0923]
实施例741-743
[化学式771]
Figure A200780020112D02443
(2＝-COO CH2Ph；Ph＝苯基)
[0924]
化合物(44)的合成
于室温下，向于DMF(40ml)中的羟基胺-BOC化合物(4.01g)的溶液中，逐滴加入60％NaH(2.61g)，同时产生泡腾。15分钟后，缓慢滴加于DMF(40ml)中的甲磺酰基化合物(11.59g)，并于室温下搅拌15分钟。将温度升至100-110℃并继续小心地搅拌另外15分钟。反应后，减压下去除溶剂，加入NH4Cl水溶液并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂，残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化，得到无色油样化合物(44)(6.11g，62％)。
44：无色油；
               1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.48(s，9H)，3.56-3.75(m，6H)，3.94-4.05(m，2H)，5.14(s，2H)，7.32(s，5H)；IR(CHCl3)vmax1693cm-1；MS e/m 277(3)，206(3)，115(10)，101(29)，91(99)，57(100).
[0925]
化合物(45)的合成
向于甲醇(70ml)中的氧杂二氮杂环庚烷化合物(44，6.84g)的溶液中，加入10％Pd/C(1.01g)，使其经历氢化6小时。反应后，过滤该混合物，去除溶剂，残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(9:1))纯化，自乙醇中再结晶得到无色非晶型化合物(45)(2.80g，68％)。
45：无色非晶型物mp：156.5-157.5℃(EtOH)(分解的)；1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.41-3.53(m，4H)，3.99(t，6，2H)，4.32(t，5，2H))；IR(KBr)vmax1705，1667cm-1；MS e/m 202(M+，1)，129(9)，99(12)，72(17)，57(100)，43(86).
[0926]
化合物(46)的合成
向于乙腈(60ml)中的胺化合物(45，6.84g)和3，4，5-三氟硝基苯(3.11g)的溶液中，加入碳酸钾(3.19g)，并于回流下使该混合物加热15小时。反应后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂，使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化。从己烷中再结晶得到3.31g(52％)黄色针样结晶样化合物(46)。
46：黄色针样结晶物mp：87-88℃(己烷)；
                                                1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax1678cm-1；MS e/m 359(M+，0.3)，303(1)，286(1)，256(4)，201(7)，172(7)，57(100).
[0927]
化合物(47)的合成
向于甲醇(40ml)中的硝基化合物(46，2.90g)的溶液中，加入10％Pd/C(646mg)，使该混合物经历氢化2小时。反应后，过滤混合物，去除溶剂。干燥后，将碳酸钾(4.6g)加入于THF(50ml)中的残余物和苄氧甲酰氯(3.0ml)的溶液中，并使该溶液搅拌15小时。反应后，加入冰水，并用氯仿提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化。自氯仿-己烷中再结晶得到3.19g(85％)无色棱镜样化合物(47)。
47：无色棱镜样物mp：100-101℃(CHCl3-己烷)；
                                                     1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.63-3.71(m，4H)，3.84(t，6，2H)，4.13(t，5，2H)，7.72-7.84(m，2H)；IR(KBr)vmax1731，1687cm-1；MS e/m 463(M+，4)，334(4)，305(4)，225(6)，197(6)，165(14)，108(10)，91(91)，79(12)，57(100).
[0928]
化合物(48)的合成
向于THF(10ml)中的苄氧甲酰基化合物(47，363mg)的溶液中，加入1.54M BuLi己烷溶液(0.6ml)，并于-78℃、氩气氛下进行搅拌。10分钟后，加入于THF(2ml)中的(R)-缩水甘油丁酸酯(241mg)，并在此温度下搅拌10分钟，且于室温下再搅拌19小时。反应后，加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。用碳酸钾(173mg)加入在甲醇(10ml)中的残余物中，并搅拌15分钟。加入NH4Cl水溶液并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(9:1))纯化，得到291mg(87％)无色浆样化合物(48)。
48：无色浆样物；
                  1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.71-3.82(m，3H)，3.90-4.02(m，3H)，4.07(t，5，2H)，4.70-4.79(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1752，1705，1690cm-1；MS e/m 429(M+，6)，326(5)，299(9)，271(17)，242(11)，168(10)，154(8)，57(100).
[0929]
化合物(49)的合成
向于氯仿(10ml)中的羟基化合物(48，364mg)和三乙胺(0.5ml)的无色溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.2ml)，并于冰冷下搅拌15分钟。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1)提取。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到409mg(95％)无色浆样化合物(49)。
49：无色浆样物；
                   1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.11(s，3H)，3.33-3.45(m，4H)，3.77(t，6，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.07(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.43(dd，12，3.5，1H)，4.53(dd，12，3，1H)，4.96(dddd，9，6，3.5，3，1H)，7.07-7.18(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1760，1702，1688cm-1；MS e/m 507(M+，6)，404(4)，378(10)，349(10)，335(16)，320(10)，180(12)，79(9)，57(100).
[0930]
化合物(50)的合成
向于DMF(3ml)中的甲磺酰基化合物(49，406mg)和18-冠-6(77mg)的溶液中，加入NaN3(213mg)，并加热至100-110℃。1小时后，去除溶剂。加入水，用氯仿提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经柱层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到360mg(99％)无色胶样化合物(50)。
50：无色胶；
           1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.34-3.44(m，4H)，3.60(dd，13.5，4，1H)，3.71-3.85(m，4H)，4.01-4.13(m，3H)，4.78-4.88(m，1H)，7.08-7.19(m，2H)；IR(CHCl3)vmax2105，1757，1690cm-1；MS e/m 454(M+，5)，404(4)，325(4)，267(5)，154(11)，57(100).
[0931]
化合物(51)的合成
将于THF(5ml)和水(0.5ml)中的叠氮基化合物(50，101mg)和三苯基膦(123mg)的合并的溶液于回流下加热。1小时后，去除溶剂。用乙酸酐(0.25ml)逐滴加入氯仿(10ml中的干燥的残余物和三乙胺(1ml)中，并搅拌1小时。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用氯仿-甲醇(9:1)提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到101mg(97％)无色胶样化合物(51)。
51：无色胶；
                  1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，2.03(s，3H)，3.34-3.43(m，4H)，3.60-3.71(m，2H)，3.72-3.81(m，3H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.07(t，5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，6.99(brt，6，NH)，7.04-7.15(m，2H))；IR(CHCl3)vmax1750，1673cm-1；MS e/m 470(M+，14)，367(6)，341(9)，312(10)，298(10)，239(14)，183(9)，180(13)，154(9)，57(100).
[0932]
化合物(52)的合成
将于THF(10ml)和水(1ml)中的叠氮基化合物(50,633mg)和三苯基膦(579mg)的合并的溶液于回流下加热。30分钟后，去除溶剂。用CHF2COOEt(1ml)逐滴加入甲醇(10ml中的干燥的残余物和三乙胺(2ml)中，并搅拌3小时。反应后，去除溶剂。使残余物经柱层析(氯仿-甲醇(19:1))纯化，得到587mg(83％)无色胶样化合物(52)。
52：无色胶；
                1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.51(s，9H)，3.33-3.43(m，4H)，3.63-3.82(m，5H)，4.02-4.11(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，5.96(t，54，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.65-7.84(br，NH)；IR(CHCl3)vmax1758，1706cm-1；MS e/m506(M+，5)，403(4)，377(9)，348(9)，334(12)，319(7)，180(11)，57(100).
[0933]
实施例741
化合物(53)的合成
[化学式772]
Figure A200780020112D02501
于室温下，向于氯仿(10ml)中的BOC化合物(51，73mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.5ml)并搅拌15小时。反应后，加入饱和的NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，得到41mg(71％)无色玻璃样化合物(53)。
53：无色玻璃样物；
             1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.22(t，6，2H)，3.40(brt，6，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(dd，6，4.5，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.79(dddd，9，6.5，4.5，4.5，1H)，6.68(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1749，1669cm-1；MS e/m 370(M+，17)，341(11)，312(18)，298(15)，256(11)，239(21)，195(14)，183(16)，180(25)，168(14)，126(8)，85(11)，56(100)，43(72).
[0934]
实施例742
化合物(54)的合成
[化学式773]
Figure A200780020112D02502
于室温下，向于氯仿(5ml)中的BOC化合物(52，36mg)的溶液中，逐滴加入三氟乙酸(0.3ml)并搅拌15小时。反应后，加入饱和的NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，并用醚研磨，得到22mg(76％)无色粉末样化合物(54)。
54：无色粉末；
                  1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.66(ddd，14.56.5，6.5，1H)，3.70(dd，9，6.5，1H)，3.83(ddd，14.5，6.5，3，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.26(brt，6，NH)，7.00-7.11(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1755，1706cm-1；MS e/m 406(M+，13)，388(8)，377(22)，361(10)，348(27)，334(31)，319(14)，195(14)，180(25)，168(20)，154(21)，56(100).
[0935]
实施例743
化合物(55)的合成
[化学式774]
Figure A200780020112D02511
向于氯仿(5ml)中的氨基化合物(53，41mg)和三乙胺(0.3ml)的溶液中，加入乙酸基乙酰基氯(0.1ml)，并将该混合物于冰冷下搅拌20分钟。反应后，加入NaHCO3水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。用K2CO3(99mg)加至于甲醇(5ml)溶液中的残余物中，并搅拌该混合物30分钟。反应后，加入NH4Cl水溶液，并用甲醇-氯仿(1:9)提取该混合物。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。使残余物经制备型薄层层析(甲醇-氯仿(1:9))纯化，并用醚研磨，得到18mg(38％)无色粉末样化合物(55)。
55：无色粉末；
                       1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.41(t，5，2H)，3.47(t，5.5，2H)，3.61-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.95(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.12(t，5，2H)，4.36(s，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.39(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)；IR(CHCl3)vmax1753，1662cm-1；MS e/m 428(M+，9)，384(23)，323(10)，309(15)，298(13)，239(12)，213(12)，183(16)，180(14)，169(23)，85(26)，56(100)，44(28)，43(33).
[0936]
实施例744
[化学式775]
Figure A200780020112D02521
1H NMR(CDCl3)δ＝0.13-0.19(2H，m)，0.44-0.54(2H，m)，0.84-0.96(1H，m)，2.62(3H，s，N-N-CH3)，2.67(2H，d，J＝6.6Hz，环丙基-CH2N-N)，3.12-3.17(2H，m)，3.20-3.26(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.77-4.13(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.78(1H，t，J＝5.9Hz)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
[0937]
实施例745
[化学式776]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.02-3.08(2H，m)，3.12-3.17(2H，m)，3.25-3.31(2H，m)，3.33-3.40(2H，m)，3.91(2H，s，杂环-CH2N)，3.92(3H，s，杂环-OCH3)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.71(1H，d，J＝8.5Hz)，6.83(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.4Hz).
[0938]
实施例746
[化学式777]
Figure A200780020112D02531
1H NMR(CDCl3)δ＝0.01-0.07(2H，m)，0.35-0.42(2H，m)，0.68-0.80(1H，m)，2.68(2H，d，J＝6.5Hz，环丙基-CH2N-N)，3.15-3.21(2H，m)，3.26-3.41(6H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，杂环-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.67(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.90(1H，br d，J＝7Hz)，和8.27(1H，m).
[0939]
实施例747
[化学式778]
Figure A200780020112D02532
1H NMR(CDCl3)δ＝2.61(3H，s，N-N-CH3)，3.09-3.14(2H，m)，3.17-3.22(2H，m)，3.32-3.39(4H，m)，3.60-4.14(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.05(2H，s，杂环-CH2N)，4.88-4.98(1H，m)，6.52(1H，d，J＝3.6Hz)，6.76(1H，t，J＝6.1Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，d，J＝3.6Hz).
[0940]
实施例748
[化学式779]
Figure A200780020112D02541
1H NMR(CDCl3)δ＝2.63(3H，s，N-N-CH3)，3.14-3.43(8H，m)，3.61-4.15(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，s，杂环-CH2N)，4.87-4.97(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.49(1H，s，S-CH＝C)
[0941]
实施例749
[化学式780]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.53(6H，s，CH3N-NCH3)，3.15-3.21(4H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.60-3.86(2H，m)，3.91-4.11(2H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.85(1H，t，J＝9.3Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.17(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.34(1H，br d，J＝15Hz).
[0942]
实施例750
[化学式781]
Figure A200780020112D02551
1H NMR(CDCl3)δ＝2.60(6H，s，CH3N-NCH3)，3.10-3.16(4H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.94-4.13(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0943]
实施例751
[化学式782]
Figure A200780020112D02552
1H NMR(CDCl3)δ＝2.94-3.52(9H，m)，3.58-4.16(8H，m)，4.37(2H，br s)，4.74-4.84(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99-7.16(2H，m)，和7.36-7.45(1H，m)
[0944]
实施例752
[化学式783]
Figure A200780020112D02561
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.00-4.04(12H，m)，4.33(2H，s，CH2OH)，4.73-4.83(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.51-6.57(1H，m)，7.75-7.82(1H，m)，和8.09-8.12(1H，m).
[0945]
实施例753
[化学式784]
Figure A200780020112D02562
1H NMR(CDCl3)δ＝3.11-3.19(2H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.63-3.90(5H，m)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.79-4.90(1H，m)，5.95(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，t，J＝6.2Hz，NHC＝O)
[0946]
实施例754
[化学式785]
Figure A200780020112D02571
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.48(6H，m)，3.64-3.73(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.2，9.1Hz)，3.90-4.15(3H，m)4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，br s，CH2OH)，4.85-4.96(1H，m)，6.73(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，和7.41(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0947]
实施例755
[化学式786]
Figure A200780020112D02572
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.18(2H，m)，3.26-3.32(2H，m)，3.35-3.41(2H，m)，3.69-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.39(2H，s，CH2OH)，4.88-4.98(1H，m)，6.76(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
[0948]
实施例756
[化学式787]
Figure A200780020112D02581
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.17-3.25(2H，m)，3.43-3.54(4H，m)，3.62-3.71(3H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.3，9.1Hz)，3.93-3.99(1H，m)，4.01(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37(2H，s，CH2OH)，4.76-4.86(1H，m)，6.17(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.64(1H，br t，J＝9Hz)，和7.05(1H，br t，J＝9Hz).
[0949]
实施例757
[化学式788]
Figure A200780020112D02582
1H NMR(CDCl3)δ＝1.76-1.88(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，1.93(3H，s，CH3C＝O)，1.99(3H，s，CH3C＝O)，2.36 & 2.65(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.92-3.82(13H，m)，3.96(1H，t，J＝9.1Hz)，4.71-4.81(1H，m)，6.40-6.55(1H，br，NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
[0950]
实施例758
[化学式789]
Figure A200780020112D02591
1H NMR(CDCl3)δ＝1.82-1.97(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.39 & 2.68(2H，t，J＝7.1Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.96-4.10(16H，m)，4.74-4.84(1H，m)，6.54(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0951]
实施例759
[化学式790]
Figure A200780020112D02592
1H NMR(CDCl3)δ＝1.84-1.98(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.42 & 2.71(2H，t，J＝6.9Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.93(3H，s，CH3SO2)，2.93-3.85(13H，m)，3.97(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.81(1H，m)，5.38 & 5.40(1H，t，J＝5.8Hz，NHCH2CH2CH2C＝O)，6.59(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，和7.06(2H，d，J＝10.7Hz).
[0952]
实施例760
[化学式791]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.78-1.92(2H，m，NHCH2CH2CH2C＝O)，2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35-2.65(6H，m)，2.96-3.85(17H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.78(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0953]
实施例761
[化学式792]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.60-2.67(1H，m)，2.90-3.86(14H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.44(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.7，7.8Hz)，7.58(1H，br d，J＝8Hz)，8.44(1H，d，J＝4.7Hz)，和8.50(1H，br s).
[0954]
实施例762
[化学式793]
Figure A200780020112D02603
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.52-2.64(4H，m，O[CH2CH2]2N)，2.98-3.84(17H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
[0955]
实施例763
[化学式794]
Figure A200780020112D02611
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.33 & 2.36 & 2.40(3H，s，CH3N)，2.51-2.75(8H，m，CH3N[CH2CH2]2N)，2.98-3.83(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.59(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0956]
实施例764
[化学式795]
Figure A200780020112D02612
1H NMR(CDCl3)δ＝0.37-0.48(4H，m)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.18-2.27(1H，m)，2.99-3.87(13H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.74-4.83(1H，m)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
[0957]
实施例765
[化学式796]
Figure A200780020112D02621
[0958]
实施例766
[化学式797]
Figure A200780020112D02622
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.30-2.39(1H，m)，2.53(1H，t，J＝6.6Hz)，2.62-2.68(1H，m)，2.91-2.97(1H，m)，3.18-4.05(12H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.29(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.81-7.04(2H，m)，和7.37-7.45(1H，m)
[0959]
实施例767
[化学式798]
Figure A200780020112D02623
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13(2H，m)，3.39(2H，m)，3.46(4H，m)，3.60 and 3.95(2H，m，N-CH2CH-O)，3.85(2H，m，O-CHCH2NH)，4.01(3H，s，CH3O)，4.09and4.11(4H，m，NH3CH2CO)，4.78(1H，m，O-CHCH2)，6.61(1H，s，NHCS)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)，和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
[0960]
实施例768
[化学式799]
Figure A200780020112D02631
1H NMR(DMSO-d6)δ＝3.01(2H，m)，3.21(2H，m)，3.27(2H，m)，3.60(2H，m)，3.71and3.83(2H，m，N-CH2CH-O)，3.75(2H，m，O-CHCH2NH)，3.88(3H，s，CH3O)，4.12(2H，m，NH3CH2CO)，4.90(1H，m，O-CHCH2)，6.56(3H，s，NH3Cl)，7.26(1H，s，芳族的-CFCH)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)，8.09(2H，br，NH2Cl)和9.59(1H，br，NHCS).
[0961]
实施例769
[化学式800]
Figure A200780020112D02632
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.24-3.32(2H，m)，3.36-3.42(2H，m)，3.83-4.20(6H，m)，4.38(2H，AB，HOCH2C＝O)，4.82-4.93(1H，m)，6.61(2H，br s，NH2)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.12(1H，br t，J＝6Hz，CH2NHC＝S).
[0962]
实施例770
[化学式801]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.42(1H，s，NH2)，1.47(1H，s，NH2)，3.05(2H，m)，3.26(2H，m)，3.31(2H，m)，3.83(2H，m)，3.63 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，4.95(1H，m，O-CHCH2)，5.48(1H，s，NHCS)，7.18(1H，s，芳族的-CFCH)，and 7.22(1H，s，芳族的-CFCH).
[0963]
实施例771
[化学式802]
Figure A200780020112D02642
1H NMR(CDCl3)δ＝1.14 & 1.17(3H，t，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2个构象异构体)，2.35 & 2.60(2H，q，J＝7.4Hz，CH3CH2C＝O，2个构象异构体)，2.96-4.12(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.05(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
[0964]
实施例772
[化学式803]
Figure A200780020112D02651
1H NMR(CD3OD)δ＝2.95-3.15(2H，dd，C6H5CH2)，3.06(2H，m)，3.25(2H，m)，3.40(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，3.90(2H，m，O-CHCH2NH)，3.90-4.00 and 4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，3.95(3H，s，CH3O)，4.77-4.90(1H，m，NH2CH-CO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.20-7.40(5H，m，C6H5)，7.30(1H，s，芳族的-CFCH)和7.34(1H，s，芳族的-CFCH).
[0965]
实施例773
[化学式804]
Figure A200780020112D02652
1H NMR(CD3OD)δ＝1.00-1.20(6H，d+d，CH3CH)，1.52-1.54(1H，m，CH3CH)，3.17(2H，m)，3.30(2H，m)，3.42(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.95(3H，s，CH3O)，3.96 and 4.14(2H，m，N-CH2CH-O)，4.80-4.85(1H，m，NH3CHCO)，4.95-5.00(1H，m，O-CHCH2)，7.21(1H，s，芳族的-CFCH)和7.25(1H，s，芳族的-CFCH).
[0966]
实施例774
[化学式805]
1H NMR(CD3OD)δ＝1.96(3H，s，CH3CONH)，3.30-3.32(2H，m)，3.35-3.43(4H，m)，3.55(2H，d，COCH2CN)，3.79 and 4.11(2H，dd+dd，N-CH2CH-O)，3.94(4H，m)，4.52(2H，m，NHCO)，4.70-4.90(1H，m，O-CHCH2)，7.05-7.20(2H，m，芳族的-CHCH)，和7.50(1H，dd，芳族的-CFCH).
N-08
[0967]
实施例775
[化学式806]
Figure A200780020112D02662
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.03-3.10(2H，m)，3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.77(3H，s，CH3O)，3.99(1H，t，J＝8.8Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.32(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
[0968]
实施例776
[化学式807]
Figure A200780020112D02671
1H NMR(CDCl3)δ＝1.29(3H，t，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.58-3.76(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz，CH3CH2O)，4.73-4.83(1H，m)，6.33(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
[0969]
实施例777
[化学式808]
Figure A200780020112D02672
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.90(11H，m)，3.99(1H，t，J＝9.0Hz)，4.73-4.83(1H，m)，6.22(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.97-7.08(1H，br s，NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝4.7，8.2Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.44-8.50(2H，m).
[0970]
实施例778
[化学式809]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.90(12H，m)，4.77-4.88(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2C＝O)，6.97-7.08(1H，brs，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.0，8.0Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.51(2H，m).
[0971]
实施例779
[化学式810]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-4.14(12H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝4.7，8.3Hz)，7.56(1H，br d，J＝8Hz)，和8.43-8.52(2H，m).
[0972]
实施例780
[化学式811]
Figure A200780020112D02691
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.54-3.75(6H，m)，3.68(3H，s，CH3OC＝O)，3.83(1H.ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.06(1H，t，J＝9.1Hz)，4.80(1H，ddt，J＝3.3，9.1，6.3Hz，CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，dd，J＝1.8，9.2Hz)，7.22(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，和7.32(1H，dd，J＝1.8，14.8Hz).
[0973]
实施例781
[化学式812]
Figure A200780020112D02692
1H NMR(CD3OD)δ＝3.13-3.18(2H，m)，3.34-3.39(2H，m)，3.48-3.54(2H，m)，3.70-3.97(6H，m)，3.86(3H，s，CH3OC＝O)，4.14(1H，t，J＝9.1Hz)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.04(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O).
[0974]
实施例782
[化学式813]
Figure A200780020112D02701
1H NMR(CDCl3)δ＝3.04-3.09(2H，m)，3.25-3.30(2H，m)，3.38-3.45(2H，m)，3.62-3.69(2H，m)，3.77(3H，s，CH3OC＝O)，3.77-4.12(4H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.96(1H，br t，J＝8Hz)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0975]
实施例783
[化学式814]
Figure A200780020112D02702
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02-3.08(2H，m)，3.24-3.30(2H，m)，3.37-3.45(2H，m)，3.57-3.63(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.93-4.14(3H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.08(2H，d，J＝10.7Hz).
[0976]
实施例784
[化学式815]
Figure A200780020112D02711
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.93-4.11(12H，m)，4.74-4.85(1H，m)，6.42-6.53(1H，m，NHC＝O)，7.06-7.15(2H，m)，7.54-7.62(1H，m)，和8.13-8.21(2H，m).
[0977]
实施例785
[化学式816]
Figure A200780020112D02712
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(3H，s，CH3C＝O)，2.97(6H，s，CH3NCH3)，3.18-3.24(2H，m)，3.44-3.50(2H，m)，3.53-3.82(7H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.69-4.79(1H，m)，6.55-6.65(4H，m)，6.89(1H，t，J＝9.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.20(1H，brs，NHC＝O)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[0978]
实施例786
[化学式817]
Figure A200780020112D02721
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(3H，s，CH3C＝O)，3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.46-3.52(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，3.72(1H，dd，J＝6.6，9.1Hz)，3.90-4.02(3H，m)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.48(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.97(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.33(1H，br t，J＝8Hz)，和7.76(1H，br s).
[0979]
实施例787
[化学式818]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.10-3.17(2H，m)，3.29-3.36(2H，m)，3.47-3.53(2H，m)，3.60-3.73(2H，m)，3.79-4.00(3H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，t，J＝53.8Hz，CHF2)，6.85(1H，br t，J＝8Hz)，6.98(1H，br d，J＝8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.34(1H，br t，J＝8Hz)，和7.78(1H，br s).
[0980]
实施例788
[化学式819]
Figure A200780020112D02731
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.08-3.14(2H，m)，3.29-3.35(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.50-3.88(13H，m)，4.00(1H，t，J＝9.0Hz)，4.75-4.85(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.58(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
[0981]
实施例789
[化学式820]
Figure A200780020112D02732
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00 & 2.01(3H，2个单峰，CH3C＝O)，3.04-4.02(19H，m)，4.36-4.46(1H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.13-6.23(1H，m，NHC＝O)，6.79-7.15(3H，m)，和7.47-8.54(2H，m).
[0982]
实施例790
[化学式821]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.94 & 1.95(3H，2个单峰，CH3C＝O)，2.25 & 2.28(3H，2个单峰，CH3-N)，2.35-2.50(4H，m)，2.96-3.93(15H，m)，4.65-4.76(1H，m)，6.29-6.39(1H，m，NHC＝O)，6.72 & 6.85(1H，two dd peaks，J＝4.4，7.4Hz)，6.96-7.05(2H，m)，7.42 & 7.62(1H，2个dd峰，J＝1.9，7.4Hz)，和8.16 & 8.23(1H，2个dd峰，J＝1.9，4.4Hz).
[0983]
实施例791
[化学式822]
Figure A200780020112D02742
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，2.35(3H，s，CH3N)，2.51(4H，t-样，J＝5Hz)，3.10-3.18(2H，m)，3.28-3.35(2H，m)，3.43-3.49(2H，m)，3.56-3.75(9H，m)，3.98(1H，t，J＝9.0Hz)，4.72-4.82(1H，m)，6.16(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.62(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.70-7.85(1H，br)，和8.51(1H，brs).
[0984]
实施例792
[化学式823]
Figure A200780020112D02751
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
[0985]
实施例793
[化学式824]
Figure A200780020112D02752
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.01(3H，s，NHC＝O)，3.28-3.42(4H，m)，3.46-3.53(2H，m)，3.58-3.66(2H，m)，3.74(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.02-4.10(2H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，br d，J＝9Hz)，7.07(1H，t，J＝4.5Hz)，7.42(1H，br d，J＝15Hz)，7.51(1H，d，J＝4.5Hz)，和8.05(1H，br s).
[0986]
实施例794
[化学式825]
1H NMR(CDCl3)δ＝1.60-1.74(1H，m)，1.98-2.12(1H，m)，2.86(2H，br s，NH2)，3.06-3.13(2H，m)，3.23-3.39(5H，m)，3.50-3.85(8H，m)，3.93-4.14(2H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.07(2H，d，J＝10.7Hz).
[0987]
实施例795
[化学式826]
Figure A200780020112D02762
1H NMR(CD3OD)d＝3.14(4H，m)，3.49(4H，m)，3.89(2H，m，O-CHCH2NH)，3.94(3H，s，CH3O)，4.10(2H，m，N-CH2CH-O)，4.93(1H，m，O-CHCH2)，6.70(1H，s，NHCS)，7.01(1H，br，芳族的--N-CHCH-)，7.21(2H，s+s，芳族的-CFCH)和7.66(1H，br，芳族的-N-CHCH-)
[0988]
实施例796
[化学式827]
Figure A200780020112D02771
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.20-3.46(6H，m)，3.63-3.71(2H，m)，3.73(1H，dd，J＝6.8，9.1Hz)，3.86-3.96(1H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.14(1H，t，J＝6.0Hz)，4.73-4.84(1H，m)，6.37(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.75(1H，s，N＝CH-S).
[0989]
实施例797
[化学式828]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.24-3.31(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.56-3.77(3H，m)，3.83-4.04(3H，m)，3.92(3H，s，OMe)，4.72-4.81(1H，m)，6.13(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，6.78(1H，d，J＝11.3Hz)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.03(1H，dd，J＝2.0，9.1Hz)，7.23-7.31(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，br d，J＝11Hz)，和8.71(1H，s，NH-环庚三烯酚酮).
[0990]
实施例798
[化学式829]
Figure A200780020112D02781
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.23-3.48(6H，m)，3.56-3.78(3H，m)，3.90-4.05(3H，m)，4.71-4.81(1H，m)，6.47(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝O)，6.86-7.05(3H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz)，7.64(1H，ddd，J＝1.9，7.7，8.5Hz)，8.11(1H，d，J＝8.5Hz)，8.22(1H，br d，J＝5Hz)，和9.22(1H，s，NH-杂环).
[0991]
实施例799
[化学式830]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.24-3.31(2H，m)，3.38-3.46(4H，m)，3.59-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.32(1H，t，J＝6.5Hz，NHC＝S)，7.36-7.44(4H，m)8.41(2H，d-样，J＝5Hz)，和8.84(1H，s，NH-杂环).
[0992]
实施例800
[化学式831]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.27(2H，m)，3.33-3.43(4H，m)，3.61-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.85(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.44(2H，br d，J＝5Hz)，8.43(2H，br d，J＝5Hz)，和8.87(1H，s，NH-杂环).
[0993]
实施例801
[化学式832]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.31(2H，m)，3.34-3.48(4H，m)，3.59-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.96(1H，m)，6.86(1H，d，J＝3.6Hz)，6.90(1H，t，J＝8.8Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.36(1H，d，J＝3.6Hz)，7.40(1H，dd，J＝2.5，14.3Hz)，和9.85(1H，br s，NH-杂环).
[0994]
实施例802
[化学式833]
Figure A200780020112D02801
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.16(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，6.71(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.88(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.37(1H，d，J＝3.6Hz)，和9.83(1H，br s，NH-杂环).
[0995]
实施例803
[化学式834]
Figure A200780020112D02802
1H NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.34(2H，m)，3.38-3.44(2H，m)，3.45-3.50(2H，m)，3.82(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.14(5H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.85-4.95(1H，m)，6.70(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.92(1H，t，J＝8.8Hz)，7.05(1H，br d，J＝9Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.37-7.46(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和9.95(1H，br s，NH-杂环).
[0996]
实施例804
[化学式835]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.29(2H，m)，3.31-3.38(2H，m)，3.39-3.47(2H，m)，3.81(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.86-4.15(5H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.97(1H，m)，6.80(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.21-7.33(1H，m)，7.40(1H，br t，J＝8Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.79(1H，d，J＝8.0Hz)，和10.00(1H，br s，NH-杂环).
[0997]
实施例805
[化学式836]
Figure A200780020112D02812
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-3.47(6H，m)，3.59-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.98(1H，m)，6.74(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.74(1H，s，N＝CH-S)，和10.09(1H，s，NH-杂环).
[0998]
实施例806
[化学式837]
Figure A200780020112D02821
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.19(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.72-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，5.42(2H，brs，H2NC＝O)，7.05(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，和7.11(2H，d，J＝10.7Hz).
[0999]
实施例807
[化学式838]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.30(6H，s，CH3NCH3)，2.48(2H，t，J＝6.3Hz，Me2NCH2)，3.07-3.15(2H，m)，3.26-3.38(6H，m)，3.64-4.10(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.72(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.29(1H，br t，J＝6Hz).
[1000]
实施例808
[化学式839]
Figure A200780020112D02831
1H NMR(CDCl3)δ＝3.20-4.11(12H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.07(1H，t-样，J＝6Hz，NHC＝S)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝4.7，8.4Hz)，8.14(1H，br d，J＝8Hz)，8.24(1H，br d，J＝5Hz)，8.51(1H，br s)，和8.74(1H，s，杂芳基-NHC＝O).
[1001]
实施例809
[化学式840]
Figure A200780020112D02832
1H NMR(CDCl3)δ＝1.69-1.84(1H，m)，2.00-2.58(3H，m)，2.47(3H，s，N-CH3)，2.68-2.86(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.61-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.47(1H，m，CHNHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，d，J＝7.7Hz，CHNHC＝O)，6.94(1H，t-like，J＝6Hz，NHC＝S)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
[1002]
实施例810
[化学式841]
Figure A200780020112D02841
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.28-3.36(4H，m)，3.75-4.08(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝5.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.17(1H，ddd，J＝1.1，4.9，7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝5.8Hz)，7.32(1H，d，J＝7.5Hz)，7.48(1H，t，J＝6.2Hz)，7.65(1H，dt，J＝1.9，7.5Hz)，和8.54(1H，ddd，J＝1.1，1.9，4.9Hz).
[1003]
实施例811
[化学式842]
Figure A200780020112D02842
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.14(2H，m)，3.28-3.37(4H，m)，3.59-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.55-6.92(5H，m)，和7.03-7.14(3H，m).
[1004]
实施例812
[化学式843]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.75-2.87(4H，m)，3.08-3.15(2H，m)，3.25-3.32(4H，m)，3.64-4.12(10H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.31(1H，s，N-NHC＝O)，和7.45(1H，t，J＝5.9Hz，NHC＝S).
[1005]
实施例813
[化学式844]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.30-3.37(2H，m)，3.40-3.46(2H，m)，3.51-3.57(4H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.78-4.13(8H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m)，6.51(1H，t，J＝4.7Hz)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.32(2H，d，J＝4.7Hz).
[1006]
实施例814
[化学式845]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.47(3H，s，CH3-杂芳基)，3.05-3.14(2H，m)，3.25-3.36(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.26(2H，d，J＝6.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.88-4.98(1H，m)，6.21(2H，br s，杂芳基-NH2)，6.82(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.14(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.96(1H，s).
[1007]
实施例815
[化学式846]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.56(3H，s，CH3-杂芳基)，3.10-3.19(2H，m)，3.29-3.37(4H，m)，3.63-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.56(2H，d，J＝5.9Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.92(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.16(1H，t，J＝6.0Hz)，8.39(1H，s)，和8.52(1H，s).
[1008]
实施例816
[化学式847]
Figure A200780020112D02871
1H NMR(CDCl3)δ＝2.23(3H，s，CH3-C＝C-)，3.05-3.14(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.62-4.12(6H，m)，3.73(3H，CH3-N-N＝C)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，5.98(1H，s，Me-C＝CH-C)，6.80(1H，t，J＝6.0Hz)，6.89(1H，t，J＝6.0Hz)，和7.09(2H，d，J＝10.7Hz).
[1009]
实施例817
[化学式848]
Figure A200780020112D02872
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.62-4.13(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.86(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz).
[1010]
实施例818
[化学式849]
Figure A200780020112D02881
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.16(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.60-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.1Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.81(1H，t，J＝6.0Hz)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.2Hz)，7.87(1H，br d，J＝8Hz)，和8.67(1H，br s).
[1011]
实施例819
[化学式850]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.17(2H，m)，3.30-3.41(4H，m)，3.65-4.13(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.51(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77(1H，t，J＝6.0Hz)，6.93(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，和8.02(2H，d，J＝8.5Hz).
[1012]
实施例820
[化学式851]
Figure A200780020112D02891
1H NMR(CDCl3)δ＝2.93(6H，s，CH3NCH3)，3.04-3.12(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.58-4.09(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.32(2H，d，J＝5.8Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.96(1H，m)，6.67(1H，t，J＝6.0Hz)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(2H，d，J＝8.8Hz).
[1013]
实施例821
[化学式852]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.18(2H，m)，3.29-3.41(4H，m)，3.60-4.10(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.87-4.97(1H，m)，4.93(2H，d，J＝6.0Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，6.94(1H，t，J＝6.0Hz)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.39(1H，d，J＝4.4Hz)，7.60(1H，t-样，J＝8Hz)，7.73(1H，t-样，J＝8Hz)，8.07(1H，br d，J＝8Hz)，8.11(1H，br d，J＝8Hz)，和8.88(1H，d，J＝4.4Hz).
[1014]
实施例822
[化学式853]
Figure A200780020112D02901
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.62-4.10(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.90(1H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，t，J＝6.0Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.00(2H，d，J＝8.3Hz)，和8.64(1H，s).
[1015]
实施例823
[化学式854]
Figure A200780020112D02902
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-4.12(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.42(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.21(1H，d，J＝3.0Hz)，6.32(1H，dd，J＝1.9，3.0Hz)，6.76(2H，brt，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.36(1H，d，J＝1.9Hz).
[1016]
实施例824
[化学式855]
Figure A200780020112D02911
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.27-3.38(4H，m)，3.65-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.77-6.86(2H，m)，6.92-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.20(1H，dd，J＝1.4，4.9Hz).
[1017]
实施例825
[化学式856]
1H NMR(CDCl3)δ＝2.00(1H，s，CH3C＝O)，3.10-3.20(2H，m)，3.34-3.43(4H，m)，3.55-3.92(5H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.42(2H，d，J＝6.2Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.83(1H，m)，6.84-6.93(2H，m)，7.01(1H，br d，J＝9Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.06(1H，t，J＝6.1Hz)，7.24(1H，dd，J＝5.0，7.4Hz)，7.38(1H，br d，J＝15Hz)，7.64(1H，br d，J＝7Hz)，8.48(1H，br d，J＝5Hz)，和8.54(1H，br s).
[1018]
实施例826
[化学式857]
Figure A200780020112D02921
1H NMR(CDCl3)δ＝3.12-3.20(2H，m)，3.36-3.45(4H，m)，3.57-3.94(5H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.43(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.75-4.86(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.83(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.8，9.1Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.8，14.6Hz)，7.65(1H，brd，J＝7Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.4，4.7Hz)，和8.55(1H，d，J＝1.4Hz).
[1019]
实施例827
[化学式858]
Figure A200780020112D02922
1H NMR(CDCl3)δ＝2.01(1H，s，CH3C＝O)，3.08-3.15(2H，m)，3.27-3.37(4H，m)，3.60-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44(2H，d，J＝6.2Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.73-4.82(1H，m)，6.89(1H，t，J＝6.1Hz)，6.91(1H，t，J＝6.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝4.9，7.6Hz)，7.68(1H，br d，J＝8Hz)，8.49(1H，br d，J＝5Hz)，和8.56(1H，br s).
[1020]
实施例828
[化学式859]
Figure A200780020112D02931
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.45(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.87(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.87(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.22-7.40(2H，m)，7.67(1H，br d，J＝8Hz)，8.50(1H，dd，J＝1.5，4.7Hz)，和8.57(1H，d，J＝1.5Hz).
[1021]
实施例829
[化学式860]
Figure A200780020112D02932
1H NMR(CDCl3)δ＝3.07-3.15(2H，m)，3.28-3.38(4H，m)，3.60-3.87(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.1Hz)，4.41(2H，d，J＝6.3Hz，杂芳基-CH2NHC＝O)，4.77-4.84(1H，m)，5.93(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，6.88(1H，t，J＝6.1Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.6Hz)，7.29(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.5，8.2Hz)，和8.33(1H，d，J＝2.5Hz).
[1022]
实施例830
[化学式861]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-4.12(20H，m)，4.35(2H，d，J＝6.0Hz，芳基-CH2NHC＝O)，4.86-4.97(1H，m)，6.71(1H，t，J＝6.0Hz)，6.79(1H，t，J＝6.0Hz)，6.88(2H，d，J＝8.9Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.24(2H，d，J＝8.9Hz)
[1023]
实施例831
[化学式862]
Figure A200780020112D02942
1H NMR(CDCl3)δ＝3.05-3.13(2H，m)，3.27-3.36(4H，m)，3.63-4.11(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，d，J＝6.0Hz，杂环-CH2NHC＝O)，4.87-4.97(1H，m)，6.40(1H，br s)，6.63(1H，t，J＝6.1Hz)，6.97(1H，t，J＝6.1Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.37(2H，br s).
[1024]
实施例832
[化学式863]
Figure A200780020112D02951
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.02-3.13(2H，m)，3.08(6H，s，CH3NCH3)，3.26-3.38(4H，m)，3.56-3.85(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.8Hz)，4.28(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-杂环)，4.72-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.24(1H，t，J＝6.0Hz)，6.51(1H，d，J＝8.8Hz)，6.65(1H，t，J＝5.8Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝2.5，8.8Hz)，和8.10(1H，d，J＝2.5Hz).
[1025]
实施例833
[化学式864]
1H NMR(CD3OD)δ＝2.38(3H，s，heterc杂环-CH3)，2.55(3H，s，杂环-CH3)，3.26-3.40(6H，m)，3.81-3.92(5H，m)，3.94(3H，s，CH3OC＝S)，4.10(1H，t，J＝9.1Hz)，4.26(2H，s，NHCH2-杂环)，4.90-5.00(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，和7.23(2H，d，J＝11.0Hz).
[1026]
实施例834
[化学式865]
Figure A200780020112D02961
1H NMR(CDCl3)δ＝3.18-3.25(2H，m)，3.32-3.38(4H，m)，3.75-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.72(2H，d，J＝5.8Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.74(1H，t，J＝5.8Hz)，7.10(2H，d，J＝10.4Hz)，7.19(1H，t，J＝5.0Hz)，7.38(1H，t，J＝6.0Hz)，和8.72(2H，d，J＝5.0Hz).
[1027]
实施例835
[化学式866]
Figure A200780020112D02962
1H NMR(CDCl3)δ＝1.97-2.03(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.38(4H，m)，3.42-3.50(4H，m，NCH2CH2CH2CH2N)，3.65-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.37(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.30(1H，s)，6.48(1H，d，J＝5.2Hz)，6.81(2H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.09(1H，d，J＝5.2Hz).
[1028]
实施例836
[化学式867]
Figure A200780020112D02971
1H NMR(CDCl3)δ＝3.09-3.17(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.46-3.54(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.65-4.12(6H，m)，3.78-3.86(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.36(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.59(1H，s)，6.62(1H，d，J＝5.2Hz)，6.76(1H，br t，J＝6Hz)，6.84(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，和8.14(1H，d，J＝5.2Hz).
[1029]
实施例837
[化学式868]
Figure A200780020112D02972
1H NMR(CDCl3)δ＝2.43(3H，s，杂环-CH3)，3.01-3.08(2H，m)，3.24-3.38(4H，m)，3.40(3H，s，杂环-CH2OCH3)，3.60-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.27(2H，br s，杂环-NH2)，4.41(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-杂环)，4.60(2H，s，杂环-CH2OCH3)，4.88-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.57(1H，br t，J＝6Hz)，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.88(1H，s).
[1030]
实施例838
[化学式869]
Figure A200780020112D02981
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.20(2H，m)，3.32-3.41(4H，m)，3.72-4.14(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.70(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.75(1H，br t，J＝6Hz)，7.05(1H，br t，J＝6Hz)，7.11(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(1H，br d，J＝9Hz)，8.00(1H，s)，8.09(1H，d，J＝8.6Hz)，和8.82-8.86(2H，m).
[1031]
实施例839
[化学式870]
Figure A200780020112D02982
1H NMR(CDCl3)δ＝2.97-3.05(2H，m)，3.22-3.33(4H，m)，3.48-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.40(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.69-6.80(2H，m)，7.06(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.7，7.4Hz)，8.08(1H，br s)，8.26(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.47(1H，brs).
[1032]
实施例840
[化学式871]
Figure A200780020112D02991
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08-3.15(2H，m)，3.29-3.38(4H，m)，3.64-4.16(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.29(3H，s，N＝N-N-CH3)，4.60(2H，br d，J＝6Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88-6.98(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.5Hz)，7.44-7.54(2H，m)，和7.94(1H，s).
[1033]
实施例841
[化学式872]
Figure A200780020112D02992
1H NMR(CDCl3)δ＝3.08.-3.15(2H，m)，3.29-3.39(4H，m)，3.60-4.16(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.46(1H，dd，J＝1.7，2.5Hz)，6.75(1H，brt，J＝6Hz)，6.85(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝1.7Hz)，和7.911H，d，J＝2.5Hz).
[1034]
实施例842
[化学式873]
Figure A200780020112D03001
1H NMR(CDCl3)δ＝2.28(3H，s，CH3N)，2.08-2.80(8H，m)，3.06-3.20(2H，m)，3.26-3.38(4H，m)，3.49(2H，br s，NCH2Ph)，3.66-3.12(6H，m)，3.99(3H，s，CH3OC＝S)，4.41(2H，br s，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.26(1H，br t，J＝6Hz).
[1035]
实施例843
[化学式874]
Figure A200780020112D03002
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，杂环-CH3)，3.08-3.15(2H，m)，3.26-3.37(4H，m)，3.65-4.16(6H，m)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.44(2H，d，J＝6.0Hz，NHCH2-杂环)，4.87-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.01(1H，s)，6.81(1H，br t，J＝6Hz)，6.90(1H，br t，J＝6Hz)，和7.10(2H，d，J＝10.7Hz).
[1036]
实施例844
[化学式875]
1H NMR(CDCl3+DMSO-d6)δ＝2.97(3H，d，J＝4.0Hz，NHCH3)，3.15-3.29(4H，m)，3.34-3.41(2H，m)，3.76-3.82(2H，m)，3.82-4.04(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，7.12(2H，d，J＝10.5Hz)，8.16(1H，br t，J＝6Hz)，和9.85(1H，br s).
[1037]
实施例845
[化学式876]
Figure A200780020112D03012
1H NMR(CDCl3)δ＝2.40(3H，s，杂环-CH3)，3.03-3.11(2H，m)，3.21-3.28(2H，m)，3.31-3.37(2H，m)，3.68-4.12(6H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.90-5.00(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，4.99(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，6.87(1H，br t，J＝6Hz)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.25-7.36(2H，m)，7.73(1H，br d，J＝10Hz)，和8.59(1H，br d，J＝7Hz).
[1038]
实施例846
[化学式877]
Figure A200780020112D03021
1H NMR(CDCl3)δ＝2.95-3.02(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，3.11-3.18(2H，m)，3.30-3.39(4H，m)，3.64-4.12(6H，m)，3.71-3.78(4H，m，NCH2CH2OCH2CH2N)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.52(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-杂环)，4.88-4.98(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.93-7.00(2H，m)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，7.50(2H，br d，J＝8Hz)，和7.70(2H，br d，J＝8Hz).
[1039]
实施例847
[化学式878]
Figure A200780020112D03022
1H NMR(CDCl3)δ＝3.16-3.24(2H，m)，3.31-3.38(4H，m)，3.65-4.10(6H，m)，3.93 & 3.95(6H，s，杂环-OCH3×2，2个构象异构体)，4.01(3H，s，CH3OC＝S)，4.50 & 4.51(2H，d，J＝5.5Hz，NHCH2-杂环，2个构象异构体)，4.89-4.99(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73&7.18(1H，br t，J＝6Hz，2个构象异构体)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz).(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.73 & 7.18(1H，br t，J＝6Hz，2个构象异构体)，5.91(1H，br s)，7.10(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.45(1H，br t，J＝6Hz).
[1040]
实施例848
[化学式879]
Figure A200780020112D03031
1H NMR(CDCl3)δ＝3.19-3.26(2H，m)，3.37-3.43(4H，m)，3.59-3.67(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.59(2H，d，J＝5.6Hz，NHCH2-杂环)，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.79(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.90(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，br d，J＝9Hz)，7.14-7.30(2H，m)，7.39(1H，dd，J＝2.8，14.7Hz)，和8.26-8.30(1H，m).
[1041]
实施例849
[化学式880]
手性
Figure A200780020112D0304154606QIETU
1H NMR(CDCl3)δ＝2.45(6H，s，CH3-杂芳基-×2)，3.24-3.32(2H，m)，3.39-3.47(4H，m)，3.61-3.68(2H，m)，3.78-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.60(2H，d，J＝5.4Hz，NHCH2-杂芳基)，4.85-4.95(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.72(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，6.89(1H，s)，6.91(1H，t，J＝9.1Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.38(1H，t，J＝5.4Hz，NHCH2-杂芳基)，和7.40(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[1042]
实施例850
[化学式881]
手性
Figure A200780020112D0304154640QIETU
1H NMR(CDCl3)δ＝3.15-3.23(2H，m)，3.35-3.45(4H，m)，3.62-3.71(2H，m)，3.78-4.11(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.50(2H，d，J＝6.2Hz，NHCH2-芳基)，4.86-4.96(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.85-6.95(2H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.17(1H，t，J＝6.2Hz)，7.32-7.49(3H，m)，7.55(1H，br d，J＝8Hz)，7.64(1H，s)，8.09(1H，s)，和8.57(1H，s).
[1043]
实施例851
[化学式882]
手性
Figure A200780020112D0305154756QIETU
1H NMR(CDCl3)δ＝2.39(3H，s，CH3-杂芳基)，3.14-3.22(2H，m)，3.35-3.42(4H，m)，3.63-3.75(2H，m)，3.78-4.12(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.55(2H，d，J＝6.1Hz，NHCH2-杂芳基)，4.86-4.97(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.88(1H，t，J＝9.1Hz)，6.94(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝S)，7.01(1H，dd，J＝2.5，9.1Hz)，7.11(1H，t，J＝6.1Hz，NHCH2-杂芳基)，和7.38(1H，dd，J＝2.5，14.6Hz).
[1044]
实施例852
[化学式883]
Figure A200780020112D03061
1H NMR(CDCl3)δ＝3.43-3.50(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.91-4.21(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.87-4.98(1H，m)，6.96-7.13(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.5，15.0Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.70(2H，d，J＝4.7Hz).
[1045]
实施例853
[化学式884]
Figure A200780020112D03062
1H NMR(CDCl3)δ＝3.42-3.49(4H，m)，3.84(1H，dd，J＝7.1，9.1Hz)，3.90-4.19(7H，m)，4.01(3H，s，OMe)，4.88-4.99(1H，m)，6.79(1H，t，J＝6.3Hz，NHC＝S)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，7.79(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
[1046]
实施例854
[化学式885]
1H NMR(CDCl3)δ＝3.41-3.50(4H，m)，3.63-3.76(2H，m)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，6.3，14.6Hz)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.10-4.16(4H，m)，4.79-4.89(1H，m)，5.94(1H，t，J＝54.1Hz，CHF2)，7.07-7.15(1H，br，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，7.78(2H，d，J＝4.7Hz)，和8.71(2H，d，J＝4.7Hz).
[1047]
实施例855
[化学式886]
Figure A200780020112D03072
1H NMR(CDCl3)δ＝3.38-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.37-4.48(4H，m)，4.88-4.98(1H，m)，6.95(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝S)，7.00(1H，t，J＝9.1Hz)，7.05-7.12(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝2.5，14.0Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.54(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
[1048]
实施例856
[化学式887]
Figure A200780020112D03081
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.50(4H，m)，3.62-4.14(4H，m)，4.00(3H，s，CH3OC＝S)，4.34-4.49(4H，m)，4.88-5.01(1H，m)，7.02-7.19(4H，m)，8.17(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz)
[1049]
实施例857
[化学式888]
Figure A200780020112D03082
1H NMR(CDCl3)δ＝2.55(1H，br t，J＝6Hz，OH)，3.38-3.50(4H，m)，3.77(1H，ddd，J＝3.6，7.1，12.6Hz)，3.95-4.06(3H，m)，4.37-4.48(4H，m)，4.72-4.81(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
[1050]
实施例858
[化学式889]
Figure A200780020112D03091
1H NMR(CDCl3)δ＝3.02(3H，s，CH3SO2)，3.38-3.52(4H，m)，3.84-3.95(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.54(6H，m)，4.89-4.99(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.8Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
[1051]
实施例859
[化学式890]
Figure A200780020112D03092
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.58(1H，dd，J＝7.1，10.7Hz，CHHBr)，3.65(1H，dd，J＝3.8，10.7Hz，CHHBr)，3.83(1H，dd，J＝5.8，9.1Hz)，4.12(1H，t，J＝9.1Hz)，4.37-4.48(4H，m)，4.84-4.95(1H，m)，7.07(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.18(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.7，4.7Hz).
[1052]
实施例860
[化学式891]
Figure A200780020112D03101
1H NMR(CDCl3)δ＝3.39-3.51(4H，m)，3.87-4.15(4H，m)，4.37-4.52(4H，m)，4.85-4.95(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝4.7，7.7Hz)，7.17(2H，d，J＝10.7Hz)，8.18(1H，dd，J＝1.6，7.7Hz)，和8.53(1H，dd，J＝1.6，4.7Hz).
[1053]
实施例861
[化学式892]
Figure A200780020112D03102
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.36-3.48(4H，m)，3.61-3.77(3H，m)，3.99(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.45(4H，m)，4.73-4.83(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.11(1H，br t，J＝6Hz)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.12(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.45(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz).
[1054]
实施例862
[化学式893]
Figure A200780020112D03111
1H NMR(CDCl3)δ＝3.30-3.40(4H，m)，3.54-3.83(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.28-4.39(4H，m)，4.72-4.82(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.87(1H，t，J＝59.0Hz，CHF2)，6.96(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.07(2H，d，J＝10.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz)，和8.39(1H，dd，J＝1.4，2.5Hz).
[1055]
实施例863
[化学式894]
Figure A200780020112D03112
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.37-3.49(4H，m)，3.63-3.82(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.35-4.46(4H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.38(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，8.26(1H，br s)，和8.54(1H，br s)
[1056]
实施例864
[化学式895]
Figure A200780020112D03121
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，2.98(6H，s，CH3NCH3)，3.35-3.52(4H，m)，3.63-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.32(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.45(1H，d，J＝3.0Hz)，和8.24(1H，d，J＝3.0Hz).
[1057]
实施例865
[化学式896]
Figure A200780020112D03122
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.79(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.75-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.19(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.2Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.2Hz).
[1058]
实施例866
[化学式897]
Figure A200780020112D03131
1H NMR(CDCl3)δ＝3.35-3.52(4H，m)，3.61-3.90(3H，m)，4.07(1H，t，J＝9.1Hz)，4.20-4.35(4H，m)，4.79-4.88(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.94(1H，t，J＝54.0Hz，CHF2)，7.01(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.13(2H，d，J＝10.7Hz)，7.46(1H，d，J＝2.8Hz)，和8.13(1H，d，J＝2.8Hz).
[1059]
实施例867
[化学式898]
Figure A200780020112D03132
1H NMR(CDCl3)δ＝2.05(3H，s，CH3C＝O)，3.40-3.52(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.7，6.1Hz)，3.79(1H，dd，J＝6.7，9.1Hz)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.44-4.50(4H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.47(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.14(2H，d，J＝10.7Hz)，8.47(1H，d，J＝8.8Hz)，和8.48(1H，d，J＝8.8Hz).
[1060]
实施例868
[化学式899]
Figure A200780020112D03141
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.44-3.52(4H，m)，3.62-3.78(3H，m)，4.00(1H，t，J＝9.1Hz)，4.40-4.45(2H，m)，4.61-4.66(2H，m)，4.74-4.84(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，5.93(1H，br t，J＝6Hz，NHC＝O)，7.16(2H，d，J＝10.7Hz)，和7.92(1H，s).
[1061]
实施例869
[化学式900]
Figure A200780020112D03142
1H NMR(CDCl3)δ＝2.02(3H，s，CH3C＝O)，3.30-4.01(12H，m)，4.72-4.82(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz，NHC＝O)，7.08(2H，d，J＝10.7Hz)，7.49(1H，brs)，7.60(1H，br d，J＝8Hz)，7.76(1H，dt，J＝1.7，7.7Hz)，和8.53(1H，br d，J＝8Hz).
[1062]
实施例870
[化学式901]
Figure A200780020112D03151
1H NMR(CDCl3)δ＝2.03(3H，s，CH3C＝O)，3.05-3.13(2H，m)，3.25-3.32(2H，m)，3.40-3.47(2H，m)，3.64-3.79(3H，m)，3.93-4.04(3H，m)，4.75-4.85(1H，m，NCH2CHCH2NHC＝O)，6.36(1H，brt，J＝6Hz，NHC＝O)，7.09(2H，d，J＝10.7Hz)，7.29(1H，s)，和11.46(1H，br s，CO2H).
[1063]
实施例871
[化学式902]
Figure A200780020112D03152
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(br t，5.5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5，2H)，3.52-3.62(m，2H)，3.68(s，3H)，3.75(dd，9，7.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.72-4.82(m，1H)，5.65(br t，6，NH)，7.01-7.14(m，2H)
[1064]
实施例872
[化学式903]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，3.94-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.00(br t，6，NH)，7.02-7.13(m，2H)
[1065]
实施例873
[化学式904]
Figure A200780020112D03162
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.00(s，3H)，3.19-3.30(m，2H)，3.30-3.46(m，2H)，3.46-3.56(m，3H)，3.92(t，5.5，2H)，3.92(dd，9，6.5，1H)，4.03(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，7.06-7.17(m，2H)
[1066]
实施例874
[化学式905]
Figure A200780020112D03171
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.64-3.81(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.77-4.86(m，1H)，5.79(br s，NH)，6.65(br t，6，NH)，7.02-7.12(m，2H)，8.28(d，2，1H)
[1067]
实施例875
[化学式906]
Figure A200780020112D03172
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.73(d，5，3H)，3.22(br t，5，2H)，3.39(br t，5，2H)，3.48(br t，5.5，2H)，3.56(ddd，15，6，3，1H)，3.70(ddd，15，6，4.5，1H)，3.83-3.92(m，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.75-4.84(m，1H)，5.51(br q，5，NH)，5.98(br t，6，NH)，7.01-7.12(m，2H)；
[1068]
实施例876
[化学式907]
Figure A200780020112D03181
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.22(t，5.5，2H)，3.40(t，5.5，2H)，3.49(t，5.5，2H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.64(dd，12，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.11(dd，9，9，1H)，4.88(dddd，9，7，6，4，1H)，5.74(br s，NH)，7.05-7.16(m，2H)
[1069]
实施例877
[化学式908]
Figure A200780020112D03182
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.22(br t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.43-3.54(m，4H)，3.88(dd，9，6，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.76-4.86(m，1H)，5.44(br s，NH)，7.03-7.14(m，2H)
[1070]
实施例878
[化学式909]
Figure A200780020112D03191
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(s，3H)，3.23(t，5，2H)，3.41(t，5，2H)，3.50(t，5，2H)，3.85-3.93(m，3H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.42(dd，12，4，1H)，4.51(dd，12，3.5，1H)，4.89-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
[1071]
实施例879
[化学式910]
Figure A200780020112D03192
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ3.21(t，5，2H)，3.39(brt，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.90(t，5.5，2H)，3.74-3.88(m，3H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.85-4.94(m，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，6.94(dd，8，1，1H)，7.01-7.12(m，2H)，7.39(ddd，8，8，1.5，1H)，7.68(dd，8，1.5，1H)；
[1072]
实施例880
[化学式911]
Figure A200780020112D03201
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.06(t，5.5，2H)，3.54-3.78(m，9H)，3.72(s，3H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.00(t，6，2H)，4.70-4.80(m，1H)，6.41(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.34(dd，15.5，2.5，1H)
[1073]
实施例881
[化学式912]
Figure A200780020112D03202
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.14(br t，5.5，2H)，3.55-3.71(m，6H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.88(brt，5.5，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.01(br dd，9，2.5，1H)，7.33(dd，15.5，2.5，1H)，7.44(dd，7.5，7.5，2H)，7.56(dddd，7.5，7.5，1，1，1H)，7.96(dd，7.5，1，2H)；
[1074]
实施例882
[化学式913]
Figure A200780020112D03211
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.94(s，6H)，2.96(t，5.5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.76(br t，5.5，2H)，3.81(s，2H)，3.91-4.12(m，4H)，4.00(s，3H)，4.86-4.95(m，1H)，6.70(A2B2，J＝9，2H)，6.84(br t，6，NH)，6.99-7.11(m，2H)，7.24(A2B2，J＝9，2H)；
[1075]
实施例883
[化学式914]
Figure A200780020112D03212
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.11(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.90(brt，5.5，2H)，3.94-4.14(m，4H)，4.00(s，3H)，4.10(s，2H)，4.86-4.96(m，1H)，6.79-6.94(m，3H)，7.00-7.15(m，2H+NH)，7.20(ddd，8.5，8.5，1.5，1H)，9.29(br s，OH)；
[1076]
实施例884
[化学式915]
Figure A200780020112D03221
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.06(t，5.5，2H)，3.38-3.48(m，4H)，3.65(t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.88(s，2H)，3.91-4.12(m，3H)，4.03(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，7.00-7.14(m，2H+NH)，7.27(dd，7.5，5，1H)，7.74(ddd，7.5，1.5，1.5，1H)，8.52(dd，5，1.5，1H)，8.62(d，1.5，1H)；
[1077]
实施例885
[化学式916]
Figure A200780020112D03222
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.02(t，5.5，2H)，3.36-3.46(m，4H)，3.67(br t，5.5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.80(s，2H)，3.93(s，3H)，3.96-4.11(m，3H)，4.00(s，3H)，4.87-4.97(m，1H)，6.72(d，8.5，1H)，6.99-7.11(m，2H+NH)，7.64(dd，8.5，2.5，1H)，8.12(d，2.5，1H)
[1078]
实施例886
[化学式917]
Figure A200780020112D03231
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.42(br t，5.5，2H)，3.74-3.86(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.95(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(d，0.5，1H)，6.98-7.09(m，2H)，7.48(br t，6，NH)，7.64(d，0.5，1H)；
[1079]
实施例887
[化学式918]
Figure A200780020112D03232
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.03(t，5，2H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67(s，3H)，3.76-3.87(m，3H)，3.92-4.10(m，3H)，3.90(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.86(d，1，1H)，6.98-7.10(m，2H)，7.39(d，1，1H)，7.50(br t，6，NH)；
[1080]
实施例888
[化学式919]
Figure A200780020112D03241
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.07(t，5.5，2H)，3.40-3.50(m，4H)，3.76-3.85(m，3H)，3.94-4.12(m，3H)，3.98(s，2H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.57(d，3.5，1H)，6.95(br t，6，NH)，7.01-7.13(m，2H)，7.30(d，3.5，1H)，7.50(br t，6，NH)；
[1081]
实施例889
[化学式920]
Figure A200780020112D03242
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.59(s，3H)，2.93(t，6，2H)，3.55-3.69(m，3H)，3.73(t，6，4H，)，3.95(t，6，2H)，4.01(t，9，1H)，4.73(m，1H)，6.00(bt，NH)，6.73(d，10，2H)，7.31(d，10，2H)；
[1082]
实施例890
[化学式921]
Figure A200780020112D03251
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.65(s，3H)，2.96(t，6，2H)，3.55(t，6，3H)，3.61(t，6，2H)，3.69-3.75(m，3H)，3.94(t，6，2H)，4.00(t，9，1H)，4.74(m，1H)，5.93(bt，NH)，6.89(t，10，1H)，7.02(dd，10，4，1H)，7.35(dd，10，4，1H)
[1083]
实施例891
[化学式922]
Figure A200780020112D03252
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.68(s，3H)，2.93(t，5.5，2H)，3.40(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.95-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.99(br s，NH)，7.00-7.12(m，2H)；
[1084]
实施例892
[化学式923]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.34(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.48-3.57(m，4H)，3.57-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.36(q，7，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.91(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，3，1H)，7.42(dd，15，3，1H)；
[1085]
实施例893
[化学式924]
Figure A200780020112D03262
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.28(t，7，3H)，2.02(s，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.55-3.71(m，2H)，3.56(s，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，4.01(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.16(t，5，2H)，4.20(q，7，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.37(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.04(br dd，9，2.5，1H)，7.41(dd，15，2.5，1H)；
[1086]
实施例894
[化学式925]
Figure A200780020112D03271
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.26(t，7，3H)，2.02(s，3H)，2.65(br t，7，2H)，2.79(br t，7，2H)，3.45-3.56(m，4H)，3.56-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(q，7，2H)，4.18(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.67(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
[1087]
实施例895
[化学式926]
Figure A200780020112D03272
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 2.19(s，3H)，3.48-3.58(m，4H)，3.62(dd，14.5，6.5，1H)，3.73(dd，14.5，4，1H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.97(t，5.5，2H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.22(t，5，2H)，4.81(dddd，9，6.5，6.5，4，1H)，4.88(s，2H)，5.95(t，54，1H)，6.93(dd，9，9，1H)，7.05(br dd，9，2.5，1H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
[1088]
实施例896
[化学式927]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，3H)，3.41-3.50(m，4H)，3.73(dd，9，7，1H)，3.81(s，2H)，3.95-4.05(m，5H)，4.71-4.80(m，1H)，6.38(br t，6，NH)，6.85(dd，9，9，1H)，7.02(br dd，9，2.5，1H)，7.20-7.34(m，5H)，7.39(dd，15，2.5，1H)；
[1089]
实施例897
[化学式928]
Figure A200780020112D03282
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.19(s，3H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.79-4.91(m，1H)，4.89(s，2H)，5.95(t，54，1H)，7.46(brt，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)；
[1090]
实施例898
[化学式929]
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 2.01(s，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.54-3.68(m，4H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.92(t，5.5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，7.07-7.17(m，2H)；
[1091]
实施例899
[化学式930]
Figure A200780020112D03292
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.47(m，4H)，3.62-3.85(m，2H)，3.65(brs，2H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.11(t，5，2H)，4.79-4.89(m，1H)，5.94(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.83(br s，NH)；
[1092]
实施例900
[化学式931]
Figure A200780020112D03301
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 2.74(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.47(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.69-3.78(m，4H)，3.90(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.13(t，5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，7.05-7.16(m，2H).
[1093]
实施例901
[化学式932]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.46(s，9H)，3.37-3.47(m，4H)，3.67(ddd，14.5，6，6，1H)，3.72(dd，9，6.5，1H)，3.82(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.90(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.11-4.18(m 4H)，4.79-4.89(m，1H)，5.35(br s，NH)，5.94(t，54，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.34(br t，6，NH)；
[1094]
实施例902
[化学式933]
Figure A200780020112D03311
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(s，9H)，2.71(t，5.5，2H)，3.36-3.48(m，6H)，3.68(ddd，14.5，6，6，1H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.81(ddd，14.5，6，3.5，1H)，3.89(t，5.5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.80-4.90(m，1H)，5.28(br s，NH)，5.95(t，54，1H)，7.03-7.14(m，2H)，7.60(br t，6，NH)；
[1095]
实施例903
[化学式934]
Figure A200780020112D03312
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.48(m，4H)，3.66(br s，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.92(t，5.5，2H)，3.96-4.07(m，3H)，4.00(s，3H)，4.11(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.18(br s，NH)；
[1096]
实施例904
[化学式935]
Figure A200780020112D03321
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.07(s，3H)，3.41(br t，5，2H)，3.45(br t，5，2H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，3H)，4.00(s，3H)，4.14(t，5，2H)，4.17(br t，5，2H)，4.25(d，4.5，2H)，4.89-4.99(m，1H)，6.45(br s，NH)，7.02(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)
[1097]
实施例905
[化学式936]
Figure A200780020112D03322
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.69(t，6，2H)，3.06(t，6，2H)，3.37-3.46(m，4H)，3.83(dd，9，7，1H)，3.91(t，5.5，2H)，3.94-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.12(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.03-7.14(m，2H)；
[1098]
实施例906
[化学式937]
Figure A200780020112D03331
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.41-3.53(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.42(d，4，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.85(br t，6，NH)，6.87(ddd，8，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.37(brs，NH)，7.40(ddd，8，8，1.5，1H)，7.52(dd，8，1.5，1H)；
[1099]
实施例907
[化学式938]
Figure A200780020112D03332
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.20(s，3H)，3.39-3.48(m，4H)，3.54(ddd，15，6.5，5.5，1H)，3.63(ddd，15，6.5，4，1H)，3.69(s，3H)，3.75(dd，9，7，1H)，3.92(m，2H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.78(dddd，9，7，5.5，4，1H)，4.89(s，2H)，5.20(br t，6.5，NH)，7.07-7.18(m，2H)；
[1100]
实施例908
[化学式939]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37-3.47(m，4H)，3.49-3.72(m，2H)，3.64(brs，2H)，3.69(s，3H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.11(br t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，5.49(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)；
[1101]
实施例909
[化学式940]
Figure A200780020112D03342
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 201(s，3H)，3.40-3.53(m，4H)，3.53-3.67(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.96(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(br dd，8，8，1H)，6.97(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8，8，1.5，1H)，7.65(dd，8，1.5，1H)；
[1102]
实施例910
[化学式941]
Figure A200780020112D03351
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.41-3.63(m，6H)，3.68(s，3H)，3.77(dd，9，7，1H)，3.97(t，6，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.24(t，5，2H)，4.43(s，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.91(ddd，8.5，8，1，1H)，6.97(dd，8.5，1，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.41(ddd，8.5，8，1.5，1H)，7.64(dd，8，1.5，1H)；
[1103]
实施例911
[化学式942]
Figure A200780020112D03352
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.16(s，3H)，3.45-3.56(m，4H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，3.98(t，5，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.14(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.89(dd，9，9，1H)，7.03(brdd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
[1104]
实施例912
[化学式943]
Figure A200780020112D03361
[1105]
实施例913
[化学式944]
Figure A200780020112D03362
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.24(ddd，8.5，8.5，5，1H)，1.73(ddd，6.5，6.5，5，1H)，2.02(s，3H)，2.10(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，2.47(ddd，8.5，8.5，6.5，1H)，3.38-3.71(m，6H)，3.64(s，3H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.87-4.08(m，2H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.19(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.57(brt，6，NH)，6.88(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
[1106]
实施例914
[化学式945]
Figure A200780020112D03371
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.79-0.88(m，2H)0.96-1.03(m，2H)，(s，3H)，2.12-2.23(m，1H)，3.49(t，6，2H)，3.56(t，5，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.75(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.05(m，3H)，4.72-4.82(m，1H)，6.52(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.03(br dd，9，2.5，1H)，7.40(dd，15，2.5，1H)；
[1107]
实施例915
[化学式946]
Figure A200780020112D03372
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.36-3.47(m，4H)，3.60-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6，1H)，3.80(s，3H)，3.83(t，5.5，2H)，3.97(dd，9，9，1H)，4.74-4.83(m，1H)，6.36(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)；
[1108]
实施例916
[化学式947]
Figure A200780020112D03381
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1)50℃)δ 1.99(s，3H)，3.46-3.59(m，5H)，3.63(dd，14.5，3.5，1H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.96(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.11(br s，2H)，4.70-4.79(m，1H)，6.90-7.23(m，4H)，7.25-7.47(m，3H)；
[1109]
实施例917
[化学式948]
Figure A200780020112D03382
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，3H)，3.36(br s，2H)，3.47(br s，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.90-4.11(m，6H)，3.99(s，3H)，4.86-4.96(m，1H)，7.05(br t，6，NH)，7.04-7.16(m，2H)，7.19(br d，8，1H)，7.28(ddd，7.5，7.5，1，1H)，7.45(ddd，8，7.5，2，1H)，7.51(brd，7.5，1H).
[1110]
实施例918
[化学式949]
Figure A200780020112D03391
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39(t，5.5，2H)，3.52(t，5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.17(m，7H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6，88(br t，6，NH)，7.00(dd，8.5，1，1H)，7.06-7.18(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，11.24(br s，OH)；
[1111]
实施例919
[化学式950]
Figure A200780020112D03392
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.63(dd，14.5，6，1H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.75(dd，14.5，3.5，1H)，4.04(t，5，2H)，4.06(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.77-4.87(m，1H)，5.93(t，54，1H)，6.88(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，7.99(dd，8，1.5，1H)；
[1112]
实施例920
[化学式951]
Figure A200780020112D03401
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.29(s，9H)，3.36(br t，4.5，2H)，3.44-3.51(m，4H)，3.80(dd，9，7，1H)，3.92-4.03(m，3H)，3.99(s，3H)，4.07(br t，5，2H)，4.85-4.95(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.61(s，2H)；
[1113]
实施例921
[化学式952]
Figure A200780020112D03402
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.69-0.83(m，2H)，0.85-1.01(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)，3.38(t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.65-3.72(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.13(t，5.5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，6，53(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.38(ddd，8.5，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.25(br s，OH)；
[1114]
实施例922
[化学式953]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38(t，5.5，2H)，3.51(t，5，2H)，3.61-3.80(m，2H)，3.76(dd，9，6.5，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.76-4.86(m，1H)，6，83(br t，6，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.03(dd，8，1.5，1H)，8.26(d，2，1H)，11.19(br s，OH)；
[1115]
实施例923
[化学式954]
Figure A200780020112D03421
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.74(d，5，3H)，3.38(t，5，2H)，3.51(t，5.5，2H)，3.55(ddd，15，6，3，1H)，3.69(ddd，15，6，4.5，1H)，3.87(dd，9，7，1H)，3.98(dd，9，9，1H)，4.03(br t，5，2H)，4.12(br t，5.5，2H)，4.73-4.82(m，1H)，5.22(br q，5，NH)，5.71(br t，6，NH)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.37(ddd，8，8，1.5，1H)，8.02(dd，8，1.5，1H)，11.17(br s，OH)；
[1116]
实施例924
[化学式955]
Figure A200780020112D03422
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.81(s，6H)，3.32-3.60(m，6H)，3.88(dd，9，6，1H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(br t，5.5，2H)，4.76-4.85(m，1H)，5.33(br s，NH)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，6.99(dd，8，1，1H)，7.07-7.17(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.24(br s，OH)；
[1117]
实施例925
[化学式956]
Figure A200780020112D03431
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40(br t，5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.57(dd，11，6.5，1H)，3.64(dd，11，4，1H)，3.84(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.10(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.83-4.93(m，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(dd，8，1，1H)，7.10-7.21(m，2H)，7.36(ddd，8，8，2，1H)，8.06(dd，8，2，1H)，11.29(br s，OH)；
[1118]
实施例926
[化学式957]
Figure A200780020112D03432
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.10(s，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.53(br t，5.5，2H)，3.89(dd，9，6，1H)，4.04(t，5，2H)，4.09(dd，9，9，1H)，4.14(t，5.5，2H)，4.88-4.97(m，1H)，4.42(dd，12，3.5，1H)，4.50(dd，12，3.5，1H)，6.86(ddd，8，8，1，1H)，7.00(br d，8，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.38(ddd，8，8，1.5，1H)，8.01(dd，8，1.5，1H)，11.29(br s，OH)；
[1119]
实施例927
[化学式958]
Figure A200780020112D03441
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.67(br t，4.5，2H)，3.50(br t，5.5，2H)，3.74-3.84(m，2H)，3.91(ddd，15，6，3.5，1H)，4.02(t，5.5，2H)，4.05(dd，9，9，1H)，4.09-4.15(m，2H)，4.84-4.94(m，1H)，6.82(ddd，8，8，1，1H)，6.85(ddd，8，8，1，1H)，6.96(dd，8，1，1H)，6.98(dd，8，1，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.29-7.42(m，2H)，7.48(dd，8，1.5，1H)，8.04(dd，8，1.5，1H)，11.23(br，OH)；
[1120]
实施例928
[化学式959]
Figure A200780020112D03442
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.47(t，5，2H)，3.57(t，6，2H)，3.61-3.73(m，2H)，3.76(dd，9，7，1H)，3.93(br s，2H)，4.02(dd，9，9，1H)，4.16(br s，2H)，4.73-4.82(m，1H)，6.55(br t，6，NH)，6.92(dd，9，9，1H)，7.06(br dd，9，2.5，1H)，7.42(dd，15.5，2.5，1H)；
[1121]
实施例929
[化学式960]
Figure A200780020112D03451
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.37(brt，4.5，2H)，3.51(br t，5.5，2H)，3.80-3.98(m，5H)，4.08(dd，9，9，1H)，4.11(br7，5.5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.56(brt，6，NH)，7.38(dd，8，5，1H)，7.40(dd，8，5，1H)，8.07(ddd，8，2，1.5，1H)，8.14(ddd，8，2，1.5，1H)，8.69(dd，5，1.5，1H)，8.72(dd，5，1.5，1H)，9.00(d，2，1H)，9.06(d，2，1H)；
[1122]
实施例930
[化学式961]
Figure A200780020112D03452
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，3.52-3.71(m，6H)，3.75(dd，9，7，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.14(br t，5.5，2H)，4.23(t，5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.47(br t，6，NH)，6.52(dd，3.5，2，1H)，6.91(dd，9，9，1H)，7.03(dd，9，3，1H)，7.19(d，3.5，1H)，7.40(dd，15，3，1H)，7.60(d，2，1H)；
[1123]
实施例931
[化学式962]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.02(s，3H)，2.95(s，6H)，3.47-3.59(m，4H)，3.59-3.69(m，2H)，3.69-3.80(m，3H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.10(t，5，2H)，4.71-4.81(m，1H)，6.52(brt，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.01(brdd，9，2.5，1H)，7.38(dd，14.5，2.5，1H)；
[1124]
实施例932
[化学式963]
Figure A200780020112D03462
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.45-3.76(m，4H)，3.82(dd，9，6.5，1H)，3.93(br t，5.5，2H)，3.96-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.21(t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，6.71(br，NH)，7.07-7.19(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.32(dd，5，1.5，1H)，8.54(d，3，1H)；
[1125]
实施例933
[化学式964]
Figure A200780020112D03471
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.43(t，7，3H)，3.46-3.55(m，4H)，3.81(br t，5.5，2H)，3.95-4.15(m，3H)，4.01(s，3H)，4.28(t，5，2H)，4.38(q，7，2H)，4.88-4.97(m，1H)，6.64(br t，6，NH)，7.02(ddd，8，8，1，1H)，7.06-7.17(m，2H)，7.52(ddd，8，8，2，1H)，8.05(dd，8，2，1H)，8.62(br d，8，1H)；
[1126]
实施例934
[化学式965]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.85(d，5，3H)，3.40(br t，5，2H)，3.47(br t，5.5，2H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.93-4.15(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，5.84(br q，5，NH)，7.00(br t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)；
[1127]
实施例935
[化学式966]
Figure A200780020112D03481
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.98(s，6H)，3.38-3.50(m，4H)，3.73(br t，5.5，2H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.95-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.14(m，2H+NH)；
[1128]
实施例936
[化学式967]
Figure A200780020112D03482
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.63(s，6H)，3.38(br t，5.5，2H)，3.46(br t，5，2H)，3.78(br t，5.5，2H)，3.85(dd，9，6.5，1H)，3.96-4.10(m，5H)，4.00(s，3H)，4.90-5.00(m，1H)，6.62(br s，NH)，7.04-7.16(m，2H)，7.21(br t，6，NH)；
[1129]
实施例937
[化学式968]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.44-3.54(m，4H)，3.57-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.02(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.63(br t，6，NH)，7.05-7.17(m，2H)，7.27(dd，8，5，1H)，7.90(br s，NH)，8.11(ddd，8，3，1.5，1H)，8.30(dd，5，1.5，1H)，8.56(d，3，1H)；
[1130]
实施例938
[化学式969]
Figure A200780020112D03492
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.34-3.50(m，4H)，3.74-3.90(m，3H)，3.94-4.12(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.99(m，1H)，7.05-7.17(m，2H)；
[1131]
实施例939
[化学式970]
Figure A200780020112D03501
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.79(br t，5.5，2H)，3.84(dd，9，7，1H)，3.92-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.88-4.99(m，1H)，7.04-7.15(Im，2H)
[1132]
实施例940
[化学式971]
Figure A200780020112D03502
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.47(m，4H)，3.76-3.84(m，2H)，3.79(s，3H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.94-4.11(m，5H)，4.00(s，3H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03-7.16(m，2H+NH)，8.39(br s，NH)；
[1133]
实施例941
[化学式972]
Figure A200780020112D03511
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.38-3.48(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.97-4.12(m，3H)，4.01(s，3H)，4.19(br t，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
[1134]
实施例942
[化学式973]
Figure A200780020112D03512
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.44-3.52(m，4H)，3.82(dd，9，7，1H)，3.92(br t，5.5，2H)，3.95-4.11(m，3H)，3.97(s，3H)，4.00(s，3H)，4.19(t，5，2H)，4.89-4.98(m，1H)，7.03(brt，6，NH)，7.05-7.16(m，2H)，7.47(d，1，1H)，8.33(br s，NH)，8.44(d，1，1H)；
[1135]
实施例943
[化学式974]
Figure A200780020112D03521
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.38-3.49(m，4H)，3.78-3.86(m，3H)，3.96-4.16(m，5H)，4.00(s，3H)，4.47(s，2H)，4.88-3.98(m，1H)，6.33(t，6，NH)，7.03-7.14(m，2H)，7.27(dd，8，4.5，1H)，7.47(br t，6，NH)，7.69(ddd，8，2，1，1H)，8.52(dd，4.5，1，1H)，8.57(d，2，1H)；
[1136]
实施例944
[化学式975]
Figure A200780020112D03522
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.24(s，3H)，3.40(br t，5.5，2H)，3.45(br t，5.5，2H)，3.67-3.86(m，3H)，3.73(s，3H)，3.95-4.10(m，3H)，4.00(s，3H)，4.37(d，6，2H)，4.88-3.98(m，1H)，5.97(s，1H)，6.25(t，6，NH)，7.02-7.14(m，2H)，7.24(br t，6，NH)；
[1137]
实施例945
[化学式976]
Figure A200780020112D03531
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.01(s，6H)，3.36-3.44(m，4H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.93-4.09(m，5H)，4.00(s，3H)，4.14(brt，5，2H)，4.88-4.98(m，1H)，7.02-7.13(m，2H)，7.29(br t，6，NH)；
[1138]
实施例946
[化学式977]
Figure A200780020112D03532
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 1.33(t，7，3H)，3.38-3.48(m，4H)，3.79-3.91(m，3H)，4.00(s，3H)，4.07-4.11(m，3H)，4.15(t，5，2H)，4.26(q，7，2H)，4.90-5.00(m，1H)，7.14(br t，6，NH)，7.06-7.17(m，2H)，8.00(br s，NH)；
[1139]
实施例947
[化学式978]
Figure A200780020112D03533
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.40-3.49(m，8H)，3.78-3.88(m，6H)，3.96-4.10(m，6H)，4.00(s，6H)，4.13(t，5，4H)，4.89-4.99(m，2H)，7.01-7.14(m，4H+NH)；
[1140]
实施例948
[化学式979]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.36-3.48(m，4H)，3.64(dd，14.5，6，1H)，3.70-3.83(m，4H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)；
[1141]
实施例949
[化学式980]
Figure A200780020112D03542
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.62(s，6H)，3.37(br t，5，2H)，3.45(brt，5，2H)，3.64-3.83(m，5H)，4.04-4.16(m，3H)，4.84-4.94(m，1H)，5.36(br s，NH2)，7.08-7.19(m，2H)；
[1142]
实施例950
[化学式981]
Figure A200780020112D03551
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.39-3.52(m，4H)，3.58(dd，12，7，1H)，3.65(dd，12，4，1H)，3.80-3.92(m，3H)，3.90(br t，5，2H)，4.07(dd，9，9，1H)，4.78-4.88(m，1H)，5.95(t，54，1H)，7.04-7.16(m，2H)；
[1143]
实施例951
[化学式982]
Figure A200780020112D03552
1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD(9：1))δ 3.40-3.50(m，4H)，3.82(br t，2H)，3.91(dd，9，6，1H)，4.11(t，5，2H)，4.13(dd，9，9，1H)，4.44(dd，12，4，1H)，4.53(dd，12，3.5，1H)，4.96(dddd，9，6，4，3.5，1H)，5.65(br s，NH)，7.09-7.20(m，2H)；
[1144]
实施例952
[化学式983]
Figure A200780020112D03553
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，2.94(s，3H)，3.55-3.78(m，9H)，4.01(dd，9，9，1H)，4.13(t，5.5，2H)，4.72-4.82(m，1H)，6.21(br t，6，NH)，6.90(dd，9，9，1H)，7.05(dd，9，2.5，1H)，7.38(dd，15，2.5，1H)；
[1145]
实施例953
[化学式984]
Figure A200780020112D03561
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.61-3.69(m，2H)，3.73(dd，9，6.5，1H)，3.99(dd，9，9，1H)，4.04(t，5.5，2H)，4.73-4.83(m，1H)，6.18(br t，6，NH)，7.04-7.15(m，2H)；
[1146]
实施例954
[化学式985]
Figure A200780020112D03562
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.04(s，6H)，3.44-3.54(m，4H)，3.59(t，5.5，2H)，3.81(dd，9，7，1H)，3.97-4.12(m，5H)，4.01(s，3H)，4.88-4.98(m，1H)，7.04-7.15(m，2H)；
[1147]
实施例955
[化学式986]
Figure A200780020112D03571
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.40(br t，6，NH)，3.37-3.49(m，4H)，3.58-3.70(m，2H)，3.74(dd，9，6.5，1H)，3.94-4.03(m，3H)，4.13(t，5，2H)，4.74-4.83(m，1H)，5.78(dd，10.5，2，1H)，6.46(dd，17，2，1H)，6.80(dd，17，10.5，1H)，7.04-7.15(m，2H)
[1148]
实施例956
[化学式987]
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.03(s，3H)，3.47(t，5.5，2H)，3.59-3.70(m，4H)，3.75(t，5.5，2H)，3.75(dd，9，6，1H)，4.00(dd，9，9，1H)，4.18(t，5，2H)，4.74-4.84(m，1H)，6.41(brs，NH)，6.91(A2B2，J＝9.5，2H)，7.06-7.17(m，2H)，8.16(A2B2，J＝9.5，2H).
[1149]
实验实施例1
对以上实施例的化合物进行抗微生物活性实验。
(实验方法)
依据由CLSI(临床和实验室标准化研究所)推荐的标准方法，检验对抗不同株细菌的最小抑制浓度(MIC：μg/ml)。通过用DMSO进行2倍(系列)稀释从于DMSO(1280μg/mL)中的测试化合物溶液中制备样品。以5％的浓度将样品加至细菌混悬液中，测定MIC。将已调节阳离子浓度的水解酪蛋白胨肉汤(Mueller Hinton Broth)用于本实验的培养基中。接种浓度为约5×105CFU/mL。
(结果)
本发明化合物显示强的抗微生物活性，在对抗多个株细菌方面，诸如VRE(耐万古霉素肠球菌)、VISA(万古霉素中介的金黄色葡萄球菌)，与利奈唑胺、万古霉素相当，或更强(4倍或更多)。例如，针对细菌诸如金黄色葡萄球菌(S.aureus)FDA 209P、金黄色葡萄球菌(S. aureus)smith、金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC 700787、粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212、粪肠球菌(E.faecalis)SR7914、屎肠球菌(E. faecium)SR7917而言，工作实施例(working examples)的化合物(如，实施例81、82、83、84、85、86和91)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
[1150]
实施例957
喹诺酮化合物的合成
依据以下方法制备其中在式I中环B是喹诺酮的本发明化合物。
7-双(羟基乙基)氨基化合物(62)
[化学式988]
Figure A200780020112D03581
将二乙醇胺(4.20g，40mmol)加至二氟代复合物(61)(686mg，2.0mmol)中并于搅拌下加热至60℃。在经TLC检测不存在化合物61后，加入水使其溶解，并用稀盐酸中和该溶液至pH6-7。用氯仿提取该溶液，用水洗涤并干燥。去除溶剂，得到黄色固体(820mg)。将该黄色固体溶解于氯仿中，加入预先制备的于乙醚中的重氮甲烷溶液。
经TLC确定羧酸消失后，除去溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKOGEL B0，40ml，氯仿至2-5％甲醇/氯仿)纯化，得到所需282mg(36％)的7-双(羟基乙基)氨基化合物(62)和269mg(43％)二氟化合物(63)。
62：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.93(m，2H)，1.18(m，2H)，3.43(br t，5.1，4H)，3.74(br t，5.1，4H)，3.89(s，3H)，3.92(m，1H)，3.92(s，3H)，7.95(d，12.3，1H)，8.64(s，1H).
63：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.05(m，2H)，1.22(m，2H)，3.93(s，3H)，3.99(m，1H)，4.09(d，1.8，3H)，8.05(dd，10.2，8.4，1H)，8.63(s，1H).
[1151]
实施例958
7-双(甲烷磺酰基氧基乙基)氨基化合物(64)
[化学式989]
于冰冷却、搅拌下，向氨基化合物(62，282mg，0.7mmol)的溶液中，逐滴加入乙腈(15ml)中的三乙胺(0.5ml)和甲烷磺酰氯(0.5ml)。在经检测不存在起始原料后，将该溶液倾入稀盐酸中，用氯仿提取。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)纯化，得到397mg(定量)的黄色油样7-双(甲烷磺酰基氧基乙基)氨基化合物(64)。
64：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.87(m，2H)，1.18(m，2H)，2.96(s，6H)，3.79(brt，5.1，4H)，3.87(s，3H)，3.92(m，1H)，3.93(s，3H)，4.34(br t，5.2，4H)，7.95(d，12.3，1H)，8.65(s，1H).
[1152]
实施例959
7-双BOC三氮杂环庚基化合物(65)
[化学式990]
Figure A200780020112D03601
于氩气氛下，用正己烷洗涤60％NaH(92mg，2.3mmol)并悬浮于DMF(5ml)中。于冰冷下，逐滴加入于DMF(5ml)中的双-Boc-肼(243mg，1.04mmol)并于此温度下搅拌5分钟和于室温下再搅拌10分钟。于冰冷下，向得到的浅黄色溶液中逐滴加入于DMF(10ml)中的甲磺酰基化合物(64，480mg，0.87mmol)，于室温下搅拌30分钟，随后在边搅拌下加热至80-90℃。在经检测不存在起始原料后，减压下去除溶剂。加入稀盐酸水溶液，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至2％甲醇/氯仿)纯化，得到195mg(38％)的黄色油样三氮杂环庚基化合物(65)。
65：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H).
[1153]
实施例960
7-双三氮杂环庚基化合物(66)
[化学式991]
于冰冷下，向于甲醇(10ml)中的双Boc三氮杂环庚基化合物(65，114mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(5ml)，并于室温下搅拌该溶液4小时。反应后，用稀盐酸调节pH至4，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤并干燥后，去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，加入TFA(1ml)。将该混合物静置过夜。去除溶剂和从甲醇-乙醚中再结晶，得到83mg黄色针样结晶样的标题化合物(46)。
66：黄色针样结晶样物mp：169-172℃(MeOH-Et2O)；
1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ 1.02-1.11(m，4H)，3.63(m，4H)，3.72(s，3H)，4.16(m，1H)，7.77(d，12，1H)，8.71(s，1H).
[1154]
实施例961
7-双-三氮杂-环庚基化合物的单乙酰基衍生物(67)
[化学式992]
Figure A200780020112D03612
向于二氯甲烷(2ml)中的双-Boc-三氮杂-环庚基化合物(65，72mg，0.12mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并将该混合物静置过夜。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤并干燥，并去除溶剂。将残余物(52mg)溶解于氯仿(5ml)中，加入乙酸酐(15μmL，1.5eq.)并于室温下搅拌10分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤，干燥，并去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，30ml，氯仿至1-4％甲醇/氯仿)纯化，得到34mg(64％)的单乙酰基甲酯化合物。
于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的单乙酰基甲酯化合物(34mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌30分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(1ml)中，并加入TFA(1ml)。将该混合物静置过夜。去除溶剂，残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至5％甲醇/氯仿)纯化，并从甲醇-己烷中再结晶，得到25mg(76％)如浅橙色针样结晶的标题化合物(67)。
67：浅橙色针样结晶mp：193-196℃(MeOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.13 & 2.25(s，3H)，3.09-3.72(m，7.5H)，3.73 & 3.74(s，3H)，3.92(m，1H)，4.56(m，0.5H)，7.92(d，12，1H)，8.60(s，1H).
[1155]
实施例962
7-双-三氮杂-环庚基化合物的单羟基乙酰基衍生物(69)
[化学式993]
Figure A200780020112D03621
向于二氯甲烷(2ml)中的双-BOC-三氮杂-环庚基化合物(65，100mg，0.18mmol)溶液中，加入TFA(2ml)，并搅拌30分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤并干燥，去除溶剂。并将残余物(70mg)溶解于氯仿(5ml)中，并于室温下加入乙酸基乙酰基氯(18μmL，1.5eq.)并搅拌5分钟。加入碳酸氢钠溶剂，用氯仿提取，用水洗涤，干燥，并去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，20ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)纯化，得到19mg(19％)的单乙酸基乙酰基甲基酯化合物(68)。
68：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，2.14(s，3H)，3.09-3.90(m，8H)，3.73 & 3.76(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，5.00(s，2H)，7.93(d，12，1H)，8.61(s，1H).
于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的单乙酸基乙酰基甲基酯化合物(48，27mg)溶液中，加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌该溶液10分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物从乙醇-己烷中再结晶，得到10mg(42％)如浅橙色针样结晶的标题化合物(69)。
69：浅橙色针样结晶mp：157-159℃(EtOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 1.00(m，2H)，1.22(m，2H)，3.23-3.90(m，8H)，3.77(s，3H)，4.03(m，1H)，7.93(d，12，1H)，8.84(s，1H).
[1156]
实施例963
7-BOC-二氮杂氧基环庚基化合物(70)
[化学式994]
Figure A200780020112D03631
于氩气氛下，用正己烷洗涤60％ NaH(96mg，2.4mmol)并悬浮于DMF(3ml)中。逐滴加入于DMF(5ml)中的N-BOC羟基胺(106mg，0.8mmol)并于室温下搅拌10分钟。于冰冷下，向得到的浅黄色溶液中逐滴加入于DMF(3ml)中的甲磺酰基化合物(64，430mg，0.78mmol)，并用2小时在边搅拌下加热至70-80℃。在经检测不存在起始原料后，用乙酸乙酯稀释该混合物，用水洗涤并干燥后，去除溶剂。残余物经硅胶柱层析(WAKO GEL B0，40ml，氯仿至1％甲醇/氯仿)纯化，得到88mg(23％)的橙色油样标题化合物(70)。
70：1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 0.94(m，2H)，1.15(m，2H)，1.48-1.49(br s，18H)，3.27-3.38(m，4H)，3.60-3.70(m，3H)，3.74(s，3H)，3.92(s，3H)，3.92(m，1H)，4.16(m，1H)，7.95(d，12.3，1H)，8.60(s，1H).
[1157]
实施例964
7-二氮杂氧基环庚基化合物(71)
[化学式995]
Figure A200780020112D03641
向于二氯甲烷(1ml)中的N-BOC-二氮杂氧基环庚基化合物(50，88mg)溶液中，加入TFA(1ml)，并于室温下搅拌10分钟。加入甲苯，去除溶剂。于冰冷下，向于甲醇(2ml)中的残余物溶液中加入10％氢氧化钾水溶液(2ml)，并于室温下搅拌该溶液10分钟。反应后，用稀盐酸调节pH至5-6，并用氯仿提取该溶液。用水洗涤和干燥后，去除溶剂。将残余物(80mg)从乙醇-乙醚中再结晶，得到如橙色针样结晶的标题化合物(71)。
71：橙色针样结晶mp：222-224℃(MeOH-己烷)；
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝1.01(m，2H)，1.22(m，2H)，3.66(t，J＝6Hz，4H)，3.83(t，J＝6Hz，4H)，3.88(s，3H)，4.06(m，1H)，7.94(d，J＝12Hz，1H)，8.86(s，1H).
[1158]
实验实施例2
本发明的喹诺酮化合物的抗微生物活性
依据在实验实施例1中的方法，对本发明的喹诺酮化合物进行抗微生物活性实验。
(结果)
本发明的喹诺酮化合物显示强的抗微生物活性，在对抗多个株细菌方面，诸如VRE(耐万古霉素肠球菌)、MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)，与商业上可获得的新喹诺酮抗微生物剂(如，环丙沙星、加替沙星、莫西沙星)相当，或更强(4倍或更多)。例如，针对细菌诸如金黄色葡萄球菌(S.aureus)FDA209P、金黄色葡萄球菌(S.aureus)SR3637、粪肠球菌(E.faecalis)ATCC 29212、粪肠球菌(E.faecalis)SR7914而言，实施例960的化合物(66)、实施例964的化合物(71)的MIC值(μg/ml)相同或小于1。
[1159]
实施例965
化合物88的合成
[化学式996]
Figure A200780020112D03661
化合物82和83
向50cm3的茄形烧瓶中装填化合物81(3.1291g，10.38mmol)、4-氟苯甲醛(1.9321g，15.57mmol)和K2CO3(2.9080g，21.04mmol)，加入吡啶(10cm3)得到混悬液。于边搅拌下将该混悬液加热88小时。去除吡啶得到残余物，然后将H2O(100cm3)加入其中，用AcOEt提取3次，用饱和的NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。
使得到的残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：5％→10％→50％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到化合物82(0.7581g，1.87mmol)和化合物83(0.3143g，1.03mmol)。
也得到其中甲酰基被氧化的化合物82和83的代表性的羧基化合物。
得率：18％(化合物82)，10％(化合物83)，回收未反应的化合物81(65％)。
化合物82：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.33 & 1.36 & 1.41(18H，构象异构体的3个单峰，t-Bu×2)，3.14-3.91(6H，m)，4.10-4.32(2H，m)，6.77(2H，d，J＝9.1Hz)，7.74(2H，d，J＝9.1Hz)，和9.75(1H，s，CHO)
化合物83：
1H NMR(CDCl3)δ＝1.20(9H，s，t-Bu)，3.09(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70(2H，t，J＝5.2Hz)，3.70-3.86(4H，m)，4.82(1H，brs，NH)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，和9.73(1H，s，CHO).
[1160]
实施例966
化合物84
向装填化合物82(1.2082g，2.98mmol)的100cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(1cm3)和MeOH(10cm3)以制备溶液。向该溶液中加入HONH2·HCl(0.3584g，5.16mmol)，并将该混合物于室温下搅拌21小时。去除吡啶和MeOH后，加入H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到含化合物84作为主要产物的残余物(1.1838g)。
[1161]
实施例967
化合物85
向装填含化合物84作为主要产物的残余物(1.1838g)的100cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(3cm3)和CH2Cl2(15cm3)以使其溶解。于0℃下，向该溶液中加入HCS(0.5020g，3.76mmol)，并将该混合物于此温度下搅拌3小时并再于室温下搅拌15小时。将H2O(50cm3)和AcOEt(100cm3)加入该残留物中以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到含化合物85作为主要产物的残余物。
[1162]
实施例968
化合物86
向装填含化合物85作为主要产物的残余物(1.1838g)的100cm3的茄形烧瓶中，加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)和CH2Cl2(20cm3)以使其溶解。于室温下，向该溶液中加入烯丙醇(0.40cm3，5.85mmol)，并在此温度下搅拌24小时。使通过去除溶剂得到的残余物经历硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：AcOEt→5％MeOH/CH2Cl2)纯化，但是存在含大量副产物的流分。因此，仅收集含化合物86的流分。
1HNMR(CDCl3)δ＝1.34-1.42(18H，t-Bu)，2.19(1H，br s，OH)，3.13-3.86(10H)，4.09-4.28(2H)，4.74-4.86(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.53(2H，d，J＝8.8Hz).
[1163]
实施例969
化合物87
使以上的含化合物86的流分浓缩成残余物(1.0953g)，然后将其溶解于CH2Cl2(20cm3)中，并加入Et3N(0.80cm3，5.69mmol)。于0℃下，逐滴加入于CH2Cl2(5cm3)中的MsCl(0.40cm3，5.17mmol)，并温热至室温和搅拌2.5小时。
用饱和的NaHCO3水溶液(30cm3)猝灭反应，用CH2Cl2提取4次，用饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤和浓缩，得到残余物(1.2848g)。将该残余物溶解于DMF(20cm3)中，加入NaN3(0.6000g，9.23mmol)并于60℃下搅拌3小时，并于室温下再搅拌40小时。向该溶液加入H2O(50cm3)和AcOEt(40cm3)以使相分离，并用AcOEt提取水层1次。用H2O洗涤合并的有机层1次和饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，残余物经历硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→80％AcOEt/正己烷)纯化，得到0.3171g(0.632mmol)的化合物87。
得率(得自82)：21％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.34-1.48(18H，t-Bu)，3.06-3.86(10H)，4.07-4.28(2H)，4.78-4.91(1H，m)，6.65-6.73(2H，m)，和7.44-7.56(2H，m).
[1164]
实施例970
化合物8的合成
向装填化合物87(0.3171g，0.623mmol)的50cm3的茄形烧瓶中，加入THF(3cm3)以使其溶解。于室温下，向该溶液中加入Ph3P(0.2525g，0.963mmol)和H2O(0.20cm3，11.1mmol)，并于室温下搅拌52小时。使通过去除溶剂得到的残余物经硅胶柱层析(BW-200，30g，洗脱剂：50％→100％AcOEt/正己烷→10％MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.2413g(0.507mmol，80％)的胺。
将胺(0.2413g，0.507mmol)装填入50cm3的茄形烧瓶中，加入吡啶(5cm3)以使其溶解。于室温下，加入Ac2O(2.0cm3)并在此温度下搅拌15小时。去除溶剂，得到如化合物88的残余物(0.2556g)。
得率：78％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.27-1.41(18H，t-Bu)，1.90(3H，s，Ac)，2.80-3.68(10H)，4.02-4.20(2H)，4.66-4.78(1H，m)，6.10(1H，t，J＝6.0Hz)，6.63(2H，d，J＝8.8Hz)，和7.42(2H，d，J＝8.8Hz).
[1165]
实施例971
化合物94的合成
[化学式997]
Figure A200780020112D03701
化合物91
将装填入200cm3的茄形烧瓶中的NaH(60％于矿物油中；3.4311g，85.8mmol)用正己烷洗涤3次。减压下去除残余的正己烷后，加入DMF(150cm3)。于室温下加入化合物90(10.26g，34.2mmol)，然后在此温度下搅拌该混合物10分钟。然后于室温下向该混合物中逐滴加入于DMF(50cm3)中的化合物89(9.8497g，40.7mmol)，然后在此温度下搅拌该混合物18小时。将该混合物倾入H2O(500cm3)中，用AcOEt提取3次，用水洗涤1次和用饱和的NaCl水溶液洗涤1次，经无水Na2SO4干燥。过滤和浓缩。
将得到的残留物经硅胶柱层析(BW-200，150g，洗脱剂：10％→20％→30％→50％AcOEt/正己烷)纯化，得到3.9235g(8.36mmol)的化合物91。
得率：25％。
1H NMR(CDCl3)δ＝1.31-1.43(9H，t-Bu)，3.08-3.74(6H)，4.00-4.28(2H)，4.98-5.24(4H，m，CH2Ph)，和7.20-7.38(10H，m).
[1166]
实施例972
化合物93和94向装填化合物91(3.9235g，8.36mmol)和10％Pd/C(0.7777g)的500cm3的茄形烧瓶中，加入MeOH(60cm3)和CH2Cl2(20cm3)，得到混悬液。使该混悬液经历H2取代并搅拌7天。通过硅藻土过滤反应物，浓缩滤液得到粗产物(92)。将该粗产物(2.2861g)溶解于MeCN(50cm3)中，加入K2CO3(3.3520g，24.25mmol)和3，4-二氟硝基苯(3.6271g，22.80mmol)，并在边搅拌下将该混合物加热14小时。加入H2O(50cm3)，用AcOEt提取该混合物5次，用饱和的NaCl水溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤和浓缩。将得到的经硅胶柱层析(BW-200,60g，洗脱剂：10％→20％→30％→40％AcOEt/正己烷)纯化，得到化合物93(0.5019g，1.47mmol)和化合物94(0.4347g，0.91mmol)。
得率：18％(化合物93)，11％(化合物94)。
化合物93：
          1H NMR(CDCl3)δ＝1.45(9H，s，t-Bu)，3.00-3.14(2H)，3.36-3.74(7H)，7.48(1H，t＝9.1Hz)，和7.84-8.01(2H，m).
化合物94：
         1HNMR(CDCl3)δ＝1.53-1.57(9H，t-Bu)，3.38-5.76(8H)，6.61(2H，t，J＝8.6Hz)，和7.84-8.01(4H，m).
[1167]
实施例973
化合物103的合成
[化学式998]
Figure A200780020112D03711
化合物102
向于氯仿(25ml)中的BOC化合物(101，1.01g)溶液中，加入三氟乙酸(2ml)并于室温下搅拌19小时。
反应后，加入饱和的Na2HCO3，用氯仿-甲醇(9:1)提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(1:1))纯化，得到526mg(74％)的无色浆样化合物(102)。
102：无色浆样物；
                1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.09(t，5.5，1H)，3.14(t，5.5，1H)，3.54-3.70(m，4H)，3.82(t，5.5，1H)，3.91(t，5.5，1H)，5.16(s，2H)，5.84(br，NH)，7.29-7.40(m，5H)
[1168]
实施例974
化合物103
向于乙腈(12ml)中氨基化合物(102，321mg)和3，4，5-三氟硝基苯(487mg)的溶液中，加入K2CO3(561mg)，并在边搅拌下将该混合物加热21小时。反应后，加入NH4Cl水溶液，用氯仿-甲醇(9:1)提取该混合物。干燥(Na2SO4)后，去除溶剂。使残余物经硅胶层析(己烷-乙酸乙酯(2:1))纯化，在第一流分中得到45mg(8％)的浅黄色糖果样化合物(103)，和用己烷-乙酸乙酯(1:1)回收在洗脱液中的258mg(80％)的起始原料。
103：浅黄色糖果样物；
                                   1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.55(br t，5.5，1H)，3.62(br t，5.5，1H)，3.70-3.81(m，4H)，4.01(t，5.5，1H)，4.09(t，5.5，1H)，5.19(s，2H)，7.31-7.39(m，5H)，7.75-7.84(m，2H)
[工业上的适用性]
[1169]
本发明化合物用作药用活性成分或在合成其的中间体。具体地，本发明化合物用作基于其抗微生物活性的抗微生物剂。

Claims (45)

1.一种下式的化合物：
[化学式1]
Figure A200780020112C00021
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环；
前提条件是，该化合物不是以下的化合物：
[化学式2]
其中Ph是苯基。
2.依据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B被选自以下的一个或多个取代基所取代：卤代、硝基、氨基、以氨基保护基团保护的氨基、任选取代的酰胺基、甲酰基、羧基、甲酰胺、任选取代的烷基、低级烷氧基、羟基亚氨基、任选取代的噁唑烷酮、任选取代的异噁唑和任选取代的杂环基(优选5-或6-元的)。
3.以下式表示的依据权利要求1的化合物：
[化学式3]
Figure A200780020112C00031
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
P1和P2为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环B1是由一个或多个卤原子任选取代的苯环；
R10是-NO2或-NHP3；
P3是氢或氨基保护基团。
4.以下式表示的依据权利要求1的化合物：
[化学式4]
Figure A200780020112C00032
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
P1是氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团；
取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基、环烷硫基、芳硫基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环(低级)烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成；
环B是任选取代的和任选稠合的苯环或任选取代的杂环。
5.依据权利要求1、2或4的任一项的化合物，其中环B是取代的喹啉环。
6.依据权利要求5的化合物，其中环B是喹诺酮抗微生物化合物或新喹诺酮抗微生物化合物的基团并且在7-位连接。
7.一种下式的化合物：
[化学式5]
Figure A200780020112C00041
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、选自取代基组S1的取代基或氨基保护基团，或者P1和P2可与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
R10、R11、R12、R13、R14和R15独立为氢、低级烷基、环烷基、环烷基低级烷基、卤代、低级烷氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基、低级烷基氨基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基，或者R15和R13与它们相邻的原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
8.依据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R10是氢，R11是卤代，R12是低级烷氧基，R13是环烷基，R14是氢，R15是羧基或低级烷氧基羰基。
9.一种下式的化合物：
[化学式6]
Figure A200780020112C00051
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Y1是NP2或O；
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，
条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
10.以下式表示的依据权利要求9的化合物：
[化学式7]
Figure A200780020112C00052
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
P1和P2独立为氢、酰基或氨基保护基团；
R11是氢、酰基或氨基保护基团，
条件是不包括-CO(CH2)3-CO2H、-Ph和-CH2Ph(Ph：苯基)。
11.依据(9)的化合物，其中P1和P2独立为氨基保护基团并且R11是氢。
12.一种下式的化合物：
[化学式8]
Figure A200780020112C00053
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
环A是
(A-1)含至少3个N原子的至少7-元单环杂环；
(A-2)含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环；或
(A-3)含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环，其中所述单环杂环被任选取代，以及所述单环杂环任选与另一个环稠合，
X1是单键，或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-的含杂原子的基团，其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基，或各自被所述含杂原子的基团任选间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环的5-位上的有机基团。
13.依据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少3个N原子的至少7-元单环杂环(A-1)。
14.依据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个O原子的至少6-元单环杂环(A-2)。
15.依据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A是含至少2个N原子和至少1个S原子的至少7-元单环杂环(A-3)。
16.以下式表示的依据权利要求12的化合物：
[化学式9]
Figure A200780020112C00061
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Y1是NRb、O或S；
Rb和Ra独立为氢或选自取代基组S1的取代基，所述取代基组S1由任选取代的低级烷基、任选取代的环烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的环烷基羰基、任选取代的低级烷氧基羰基、任选取代的芳基羰基、任选取代的杂环羰基、任选取代的氨甲酰基、低级烷硫基羰基、环烷硫基羰基、芳硫基羰基、任选取代的低级烷基磺酰基、任选取代的苯基磺酰基、任选取代的芳族杂环基磺酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的芳基和任选取代的杂环基组成，或者
Ra和Rb与它们连接的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；
环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基取代；
p、q和r独立为0-3的整数，条件是当Y1是NRb或S时，则p+q+r≥4，当Y1是O时，则p+q+r≥3。
X1是单键或选自-O-、-S-、-NR2-、-CO-、-CS-、-CONR3-、-NR4CO-、-SO2NR5-和-NR6SO2-(其中R2、R3、R4、R5和R6独立为氢或低级烷基)的含杂原子的基团，或被所述含杂原子的基团间隔的低级亚烷基或低级亚烯基；
环B是任选取代的碳环或任选取代的杂环；
R1是氢或可结合至噁唑烷酮抗微生物剂中的噁唑烷酮环5-位上的有机基团。
17.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
18.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢，Y1是NRb，Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基。
19.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基。
20.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；Y1是NRb；Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环。
21.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O。
22.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；Y1是O。
23.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是S。
24.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或酰基；Y1是S。
25.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q+r＝4。
26.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2。
27.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X1是单键。
28.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环。
29.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是任选取代的苯环。
30.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环B是被1个或2个卤素取代的苯环。
31.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选取代的氨基亚甲基或任选取代的羟基亚甲基。
32.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是取代的氨基亚甲基。
33.依据权利要求12或16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-CH2NHCOR7(其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)或-CH2NHCSR8(其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基)。
34.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是NRb；Rb是氢或选自如上定义的取代基组S1的取代基；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
35.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
36.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是氢或低级烷基；Y1是NRb，Rb是氢或任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷基羰基或任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
37.依据权利要求36的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Rb是-COCH2OH或-CONH-(任选取代的杂环基)。
38.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成任选取代的杂环；X1是单键；环B是任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Ru之外的取代基进一步取代。
39.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中p是0；q＝r＝2；Y1是NRb，Ra和Rb与它们相邻的N原子结合在一起，形成被氧代任选取代的5-或6-元杂环，并且所述杂环上的其它位置被任选取代或稠合；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
40.依据权利要求39的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中环A1由下式表示：
[化学式10]
Figure A200780020112C00101
其中环H是任选取代的单环杂环。
41.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；p是0；q+r＝4；X1是单键；环B是任选取代的苯环或任选取代的5-至7-元芳族杂环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基、环烷基、任选取代的杂环、低级烷基氨基或任选取代的苯基；环A1可被除了Ra和Rb之外的取代基进一步取代。
42.依据权利要求16的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y1是O；Ra是氢、任选取代的低级烷基、任选取代的甲酰基、任选取代的低级烷基羰基、任选取代的氨甲酰基；p是0；q＝r＝2；X1是单键；环B是被1个或2个卤素任选取代的苯环；R1是-CH2NHCOR7，其中R7是任选取代的低级烷基，或-CH2NHCSR8，其中R8是任选取代的低级烷氧基。
43.依据权利要求42的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Ra是-COCH2OH、-CONH-(任选取代的杂环基)或-CONHC(＝NH)N(CH3)2。
44.一种药用组合物，其包含依据权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
45.一种抗微生物剂，其包含依据权利要求1-43中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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