JP5325882B2 - 治療用化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2007年8月2日に出願された米国仮特許出願第60/953,660号の優先権を主張し、この米国仮特許出願は本明細書中に参考として援用される。
アントラキノン、アクリジン、カチオン性ポルフィリン、ペリレン、チジウム(thidium)誘導体、フルオレノン、五環系アクリジニウム塩、フルオロキノフェノキサジンおよびその他特定の種々雑多な多環式化合物を含む多様な一連の化合物は、G−四重鎖DNAを安定化することが報告されている。これらの化合物のほとんどは、G−四重鎖対二重鎖DNAに対する選択性を殆どまたは全く有さない。
FおよびGのうちの一方はXであり、他方はC(R2)であり、
各Xは、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線は、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’は、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
Raは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NRfRgまたは−C(=O)NRfRgで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、NRfRgおよびNRfRg(C1〜C6)アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
RbおよびRcは、それぞれ水素を表すか、あるいはRbおよびRcは、一緒になって結合または−O−を表し、
RdおよびReは、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRdは水素を表し、Reは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
Rb’およびRc’は、それぞれ水素を表すか、あるいはRb’およびRc’は、一緒になって結合または−O−を表し、
Rd’およびRe’は、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRd’は水素を表し、Re’は、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RfおよびRgのそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRfおよびRgは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RjおよびRkのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRjおよびRkは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RmおよびRnのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRmおよびRnは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、NRoRpまたは−C(=O)NRqRrで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C1〜C4)アルキルはNRoRpで場合によって置換されており、
RoおよびRpのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRoおよびRpは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RqおよびRrのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRqおよびRrは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Rsは水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RtおよびRuのそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであるか、あるいはRtおよびRuは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する]
またはその塩
である、本発明の化合物が提供される。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の化合物:
[式中、
AおよびBのうちの一方は−CH(R b )CH(R c )C(R d )(R e )−であり、
AおよびBのうちの他方は、
−CH(R a )NHC(=O)−または−CH(R b’ )CH(R c’ )C(R d’ )(R e’ )−であり、
FおよびGのうちの一方はXであり、他方はC(R 2 )であり、
各Xは、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線は、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’は、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
R a は、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 1 〜C 6 )アルコキシまたは(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 2 〜C 6 )アルケニル、(C 1 〜C 6 )アルコキシおよび(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、OH、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NR f R g または−C(=O)NR f R g で場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )アルキル、NR f R g およびNR f R g (C 1 〜C 6 )アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
R b およびR c は、それぞれ水素を表すか、あるいはR b およびR c は、一緒になって結合または−O−を表し、
R d およびR e は、一緒になって(=O)を表すか、あるいはR d は水素を表し、R e は、水素、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシ、NR j R k 、CH 2 C(=O)OR s またはCH 2 C(=O)NR m R n を表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R b’ およびR c’ は、それぞれ水素を表すか、あるいはR b’ およびR c’ は、一緒になって結合または−O−を表し、
R d’ およびR e’ は、一緒になって(=O)を表すか、あるいはR d’ は水素を表し、R e’ は、水素、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシ、NR j R k 、CH 2 C(=O)OR s またはCH 2 C(=O)NR m R n を表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R f およびR g のそれぞれは、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルカノイルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR f およびR g は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R j およびR k のそれぞれは、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR j およびR k は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R m およびR n のそれぞれは、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR m およびR n は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R 1 、R 2 およびR 3 のそれぞれは、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルキルおよび(C 1 〜C 6 )アルコキシは、OH、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルチオ、アリール、NR o R p または−C(=O)NR q R r で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C 1 〜C 4 )アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C 1 〜C 4 )アルキルはNR o R p で場合によって置換されており、
R o およびR p のそれぞれは、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR o およびR p は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R q およびR r のそれぞれは、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR q およびR r は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R s は水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R t およびR u のそれぞれは、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルカノイルであるか、あるいはR t およびR u は、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する]
またはその塩。
(項目2)
AおよびBのうちの一方が−CH(R b )CH(R c )C(R d )(R e )−であり、
AおよびBのうちの他方が、
−CH(R a )NHC(=O)−または−CH(R b’ )CH(R c’ )C(R d’ )(R e’ )−であり、
FおよびGの一方がXであり、他方がC(R 2 )であり、
各Xが、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線が、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’が、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
R a が、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシまたは(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシおよび(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、OH、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NR f R g または−C(=O)NR f R g で場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、(C 1 〜C 6 )アルキル、NR f R g およびNR f R g (C 1 〜C 6 )アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
R b およびR c が、それぞれ水素を表すか、あるいはR b およびR c が、一緒になって結合または−O−を表し、
R d およびR e が、一緒になって(=O)を表すか、あるいはR d が水素を表し、R e が、水素、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシ、NR j R k 、CH 2 C(=O)OR s またはCH 2 C(=O)NR m R n を表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R b’ およびR c’ が、それぞれ水素を表すか、あるいはR b’ およびR c’ が、一緒になって結合または−O−を表し、
R d’ およびR e’ が、一緒になって(=O)を表すか、あるいはR d’ が水素を表し、R e’ が、水素、ヒドロキシ、(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシ、NR j R k 、CH 2 C(=O)OR s またはCH 2 C(=O)NR m R n を表し、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルカノイルオキシは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R f およびR g のそれぞれが、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR f およびR g が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R j およびR k のそれぞれが、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR j およびR k が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R m およびR n のそれぞれが、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR m およびR n が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R 1 、R 2 およびR 3 のそれぞれが、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキル、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルキルおよび(C 1 〜C 6 )アルコキシは、OH、(C 1 〜C 6 )アルコキシ、(C 1 〜C 6 )アルキルチオ、アリール、NR o R p または−C(=O)NR q R r で場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C 1 〜C 4 )アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C 1 〜C 4 )アルキルはNR o R p で場合によって置換されており、
R o およびR p のそれぞれが、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR o およびR p が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R q およびR r のそれぞれが、独立に、水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されているか、あるいはR q およびR r が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R s が水素または(C 1 〜C 6 )アルキルであり、該(C 1 〜C 6 )アルキルは、1個または複数のNR t R u で場合によって置換されており、
R t およびR u のそれぞれが、独立に、水素、(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 1 〜C 6 )アルカノイルであるか、あるいはR t およびR u が、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
nおよびn’がそれぞれ3を表す、項目1または項目2に記載の化合物。
(項目4)
式:
から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
式(Ia’):
から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
式(Ig’):
から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
式(Ih’):
から選択される、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
各XがOである、項目1から7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
各R 1 が水素である、項目1から8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
各R 2 が水素である、項目1から9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R a が、水素、メチル、イソプロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヨードベンジル、4−アミノベンジルおよび4−(2−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ)ベンジルから選択され、
R b およびR c が、一緒に結合であり、
R d が水素であり、
R e が、水素、ヒドロキシ、CH 2 C(=O)OCH 3 、CH 2 C(=O)N(CH 3 ) 2 またはCH 2 C(=O)NHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、
項目1から5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R b’ およびR c’ が、一緒に結合であり、
R d’ が水素であり、
R e’ が、水素、ヒドロキシ、CH 2 C(=O)OCH 3 もしくはCH 2 C(=O)N(CH 3 ) 2 、またはCH 2 C(=O)NHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 である、
項目1から5および項目11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R a がアルキルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R a がイソプロピルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R a が(C 1 〜C 6 )アルキルまたは(C 2 〜C 6 )アルケニルであり、ここで、各(C 1 〜C 6 )アルキルおよび(C 2 〜C 6 )アルケニルは、NR f R g で場合によって置換されている、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R a が、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルまたは4−アミノブチルである、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R d およびR e が水素である、項目1から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
またはその塩である、項目1に記載の化合物。
(項目19)
またはその塩である、項目1に記載の化合物。
(項目20)
またはその塩である、項目1に記載の化合物。
(項目21)
項目1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
(項目22)
癌を治療するための治療法であって、そのような療法を必要とする哺乳動物に、有効量の項目1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む治療法。
(項目23)
G−四重鎖DNAを安定化するための方法であって、該G−四重鎖DNAを項目1から20のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩と接触させるステップを含む方法。
(項目24)
医学的療法において使用するための、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目25)
哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
(項目26)
癌の予防的または治療的処置において使用するための、項目1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目27)
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、項目25に記載の使用。
(項目28)
前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、項目26に記載の化合物。
別段の記載がない限り、下記の定義が使用される。ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシ等は直鎖および分岐鎖両方の基を指すが、プロピル等の個々の基への言及は、直鎖基、具体的に言及されているイソプロピル等の分岐鎖異性体のみを包含する。アリールは、フェニル基、または少なくとも1個の環が芳香族である約9〜10個の環原子を有するオルト縮合二環式炭素環基を指す。ヘテロアリールは、酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含み、残りは炭素である5または6環員を含有する、芳香族複素環を指し、この環は、ベンゼン環または別の5もしくは6員のヘテロ芳香環と場合によってオルト縮合している。
FおよびGのうちの一方はXであり、他方はC(R2)であり、
各Xは、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線は、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’は、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
Raは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NRfRgまたは−C(=O)NRfRgで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C6)アルキル、NRfRgおよびNRfRg(C1〜C6)アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
RbおよびRcは、それぞれ水素を表すか、あるいはRbおよびRcは、一緒になって結合または−O−を表し、
RdおよびReは、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRdは水素を表し、Reは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
Rb’およびRc’は、それぞれ水素を表すか、あるいはRb’およびRc’は、一緒になって結合または−O−を表し、
Rd’およびRe’は、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRd’は水素を表し、Re’は、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RfおよびRgのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRfおよびRgは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RjおよびRkのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRjおよびRkは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RmおよびRnのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRmおよびRnは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、NRoRpまたは−C(=O)NRqRrで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C1〜C4)アルキルはNRoRpで場合によって置換されており、
RoおよびRpのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRoおよびRpは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RqおよびRrのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRqおよびRrは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Rsは水素または(C1〜C6)アルキルであり、その(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RtおよびRuのそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであるか、あるいはRtおよびRuは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する]
またはその塩
を含む。
縮合およびメタセシスを介する大環状アゾールの調製
分析を実施して、核酸の二重鎖、三重鎖および四重鎖形態を結合し、熱的に安定化する作用物質の能力を決定することができる。この目的のために、核酸のUV吸光度をHXDVの不在下および存在下における温度の関数としてモニターする。二重鎖および三重鎖核酸の融解は、概して、260nmでの濃色シフト(hyperchromic shift)に関連し、一方、四重鎖核酸の融解は、295nmでの淡色シフト(hypochromic shift)に関連する。よって、二重鎖および三重鎖の温度依存性の吸光度を260nmでモニターし、対応する四重鎖吸光度を295nmでモニターする。ST DNA、p(rA)・p(rU)、p(rA)・p(dT)、p(dA)・2p(dT)、p(rA)・2p(rU)、d(T2AG3)4およびr(UG4U)を、DNA二重鎖、RNA二重鎖、ハイブリッドDNA・RNA二重鎖、DNA三重鎖、RNA三重鎖、DNA四重鎖およびRNA四重鎖の代表的モデルとしてそれぞれ使用する。すべてのUV融解研究は、カリウムイオンの存在下、pH7.5で行う。
温度依存性の吸収実験は、熱電気制御のセルホルダーが装備されたAVIVモデル14DS分光光度計(Aviv Biomedical、Lakewood、NJ)で行う。すべての吸光度研究に1.0cmの経路長を有する石英セルを使用する。温度依存性の吸収プロファイルを、260(二重鎖および三重鎖の場合)または295(四重鎖の場合)nmのいずれかにおいて、5秒の平均化時間で取得する。温度を0.5℃増分で上昇させ、試料を各温度設定で1.5分間平衡化させる。四重鎖融解研究において、d(T2AG3)4、9AP、15APおよび21APの濃度はストランド中5μM(ヌクレオチド中120μM)であり、一方、r(UG4U)の濃度はストランド中20μM(ヌクレオチド中120μM)である。二重鎖および三重鎖融解研究において、核酸濃度は、塩基対中15μM(ヌクレオチド中30μM)または塩基トリプル中15μM(ヌクレオチド中45μM)であり、HXDV濃度は、存在する場合、15μMである。すべてのUV融解実験用の緩衝液は、10mMのEPPS(pH7.5)を含有する。加えて、十分なKClを各溶液に添加して、総K+濃度を、d(T2AG3)4およびp(rA)・p(dT)に対して150mM、r(UG4U)に対して2mM、ST DNAに対して50mM、p(dA)・2p(dT)に対して250mM、またはp(rA)・2p(rU)に対して20mMのいずれかにする。UV融解実験においてそれらを使用する前に、すべての核酸溶液を90℃で5分間予熱し、4時間かけて室温にゆっくり冷却する。
細胞株は、それらの相対的なテロメラーゼ活性に関するデータ、多様な器官部位、利用可能な比較データ、および無胸腺ヌードマウスにおいて固形腫瘍を形成するそれらの能力を含む1つまたは複数の要因に基づいて選択する。MTTアッセイの利点は、細胞毒性/細胞増殖抑制活性を容易に決定できることである。細胞を37℃で4日間培養し、続いてMTT(3−[4,5−ジメチルチオゾール(dimethylthiozol)−2−イル]−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド(Sigma)(0.1mg/ml)を添加する。細胞をMTTで3時間処理し、次いで100μlの100%DMSOに溶解する。マイクロプレートリーダー(BIO−RAD製のモデル3550UV)を使用して、OD570における吸光度を計測する。MTT値を、Cellfectin単独で処理した細胞のOD570に対して正規化する。各化合物のストック溶液を調製する。MTTアッセイは、分光分析および96ウェルプレートを使用して実施する。MTTアッセイ化合物を使用して、式1の代表的な化合物である化合物258を、種々の細胞株に対して評価した。化合物258は、マウス白血病P388(IC50=45nM)、ヒトリンパ芽球腫RPMI8402(IC50=25nM)およびヒト上咽頭癌KB3−1(IC50=25nM)に対して強力な細胞毒性活性を示す。
本発明の代表的化合物の調製
本明細書に記載されているものと同様の手順を使用して、下記の本発明の代表的化合物を調製できる。
化合物258の合成
化合物259の合成
リシンテルオキサゾール中間体309の合成
本発明の化合物を調製するために使用され得るリシンテルオキサゾール中間体は、次のように調製できる。
HRMS (FAB)m/z, C29H33N5O9Li (M+Li)の計算値 602.2433; 実測値 602.2436。
エチルアミンテルオキサゾール中間体409の合成
本発明の化合物を調製するために使用され得るエチルアミンテルオキサゾール中間体は、次のように調製できる。
a.化合物401の合成
下記は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式Iの化合物(「化合物X」)を含有する代表的な医薬剤形を説明するものである。
Claims (28)
- 式(I)の化合物:
AおよびBのうちの一方は−CH(Rb)CH(Rc)C(Rd)(Re)−であり、
AおよびBのうちの他方は、
FおよびGのうちの一方はXであり、他方はC(R2)であり、
各Xは、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線は、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’は、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
Raは、水素、(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C1〜C6)アルキル、(C2〜C6)アルケニル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NRfRgまたは−C(=O)NRfRgで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、NRfRgおよびNRfRg(C1〜C6)アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
RbおよびRcは、それぞれ水素を表すか、あるいはRbおよびRcは、一緒になって結合または−O−を表し、
RdおよびReは、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRdは水素を表し、Reは、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
Rb’およびRc’は、それぞれ水素を表すか、あるいはRb’およびRc’は、一緒になって結合または−O−を表し、
Rd’およびRe’は、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRd’は水素を表し、Re’は、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RfおよびRgのそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRfおよびRgは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RjおよびRkのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRjおよびRkは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RmおよびRnのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRmおよびRnは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R1、R2およびR3のそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、NRoRpまたは−C(=O)NRqRrで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C1〜C4)アルキルはNRoRpで場合によって置換されており、
RoおよびRpのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRoおよびRpは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RqおよびRrのそれぞれは、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRqおよびRrは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Rsは水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RtおよびRuのそれぞれは、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであるか、あるいはRtおよびRuは、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する]
またはその塩。 - AおよびBのうちの一方が−CH(Rb)CH(Rc)C(Rd)(Re)−であり、
AおよびBのうちの他方が、
FおよびGの一方がXであり、他方がC(R2)であり、
各Xが、独立に、NH、SまたはOであり、
FおよびGを含有する環中の点線が、該環中に2個の二重結合が存在することを示し、その位置は、FおよびGについて選択される値によって決まり、
nおよびn’が、それぞれ独立に、1、2、3、4および5を表し、但し、nとn’の和は6であり、
Raが、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシまたは(C1〜C6)アルカノイルオキシを表し、ここで、各(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシおよび(C1〜C6)アルカノイルオキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、NRfRgまたは−C(=O)NRfRgで場合によって置換されており、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、(C1〜C6)アルキル、NRfRgおよびNRfRg(C1〜C6)アルキル−から独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、
RbおよびRcが、それぞれ水素を表すか、あるいはRbおよびRcが、一緒になって結合または−O−を表し、
RdおよびReが、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRdが水素を表し、Reが、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
Rb’およびRc’が、それぞれ水素を表すか、あるいはRb’およびRc’が、一緒になって結合または−O−を表し、
Rd’およびRe’が、一緒になって(=O)を表すか、あるいはRd’が水素を表し、Re’が、水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルカノイルオキシ、NRjRk、CH2C(=O)ORsまたはCH2C(=O)NRmRnを表し、ここで、各(C1〜C6)アルカノイルオキシは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RfおよびRgのそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRfおよびRgが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RjおよびRkのそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRjおよびRkが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RmおよびRnのそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRmおよびRnが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
R1、R2およびR3のそれぞれが、独立に、水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、各(C1〜C6)アルキルおよび(C1〜C6)アルコキシは、OH、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキルチオ、アリール、NRoRpまたは−C(=O)NRqRrで場合によって置換されており、ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、ハロゲン原子および(C1〜C4)アルキルから独立に選択される1または2個の置換基で場合によって置換されており、ここで、(C1〜C4)アルキルはNRoRpで場合によって置換されており、
RoおよびRpのそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRoおよびRpが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
RqおよびRrのそれぞれが、独立に、水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されているか、あるいはRqおよびRrが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成し、
Rsが水素または(C1〜C6)アルキルであり、該(C1〜C6)アルキルは、1個または複数のNRtRuで場合によって置換されており、
RtおよびRuのそれぞれが、独立に、水素、(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アルカノイルであるか、あるいはRtおよびRuが、それらが結合した窒素と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノまたはアゼピノ環を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - nおよびn’がそれぞれ3を表す、請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 各XがOである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R1が水素である、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 各R2が水素である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、水素、メチル、イソプロピル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、ベンジル、4−ヒドロキシベンジル、4−ヨードベンジル、4−アミノベンジルおよび4−(2−N,N−ジメチルアミノエチルアミノ)ベンジルから選択され、
RbおよびRcが、一緒に結合であり、
Rdが水素であり、
Reが、水素、ヒドロキシ、CH2C(=O)OCH3、CH2C(=O)N(CH3)2またはCH2C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2である、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - Rb’およびRc’が、一緒に結合であり、
Rd’が水素であり、
Re’が、水素、ヒドロキシ、CH2C(=O)OCH3もしくはCH2C(=O)N(CH3)2、またはCH2C(=O)NHCH2CH2N(CH3)2である、
請求項1から5および請求項11のいずれか一項に記載の化合物。 - Raがアルキルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raがイソプロピルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが(C1〜C6)アルキルまたは(C2〜C6)アルケニルであり、ここで、各(C1〜C6)アルキルおよび(C2〜C6)アルケニルは、NRfRgで場合によって置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- Raが、アミノメチル、2−アミノエチル、3−アミノプロピルまたは4−アミノブチルである、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- RdおよびReが水素である、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 癌を治療するための組成物であって、有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物。
- G−四重鎖DNAを安定化するための組成物であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の式Iの化合物またはその塩を含む組成物。
- 医学的療法において使用するための組成物であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 哺乳動物における癌の治療に有用な薬剤の製造のための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 癌の予防的または治療的処置において使用するための組成物であって、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
- 前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項25に記載の使用。
- 前記癌が、鼻咽頭癌、乳癌、膵癌、白血病、急性白血病、卵巣癌、結腸癌、頭頸部癌である、請求項26に記載の組成物。
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