NO327010B1

NO327010B1 - Oksazolidinon og/eller isoksazolin anvendelse derav som antibakterielle midler, farmasoytisk sammensetning og fremgangsmate for fremstilling derav

Info

Publication number: NO327010B1
Application number: NO20041428A
Authority: NO
Inventors: Michael Lingard Swain; Stuart Dennett Mills; Michael Barry Gravestock; Neil James Hales; Sheila Irene Hauck
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2001-09-11
Filing date: 2004-04-05
Publication date: 2009-04-06
Also published as: RU2004111285A; DK1427711T3; EP1427711B1; CO5560609A2; NZ531621A; CA2459766A1; US20100137243A1; IS7175A; DE60205030T2; MXPA04002303A; PT1427711E; PL369183A1; CN1639136A; HUP0401005A3; US7396847B2; HUP0401005A2; IL160739A0; HK1065789A1; NO20041428L; KR20040044886A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører antibiotiske forbindelser som omfatter substituerte oksazolidinon og/eller isoksazolinringer. Oppfinnelsen angår videre fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse som terapeutiske midler og farmasøytiske sammensetninger som inneholder dem.

Det internasjonale mikrobiologiske samfunnet fortsetter å uttrykke alvorlige bekymringer når det gjelder det forhold at utvikling av antibiotisk resistens kan resultere i stammer overfor hvilke tilgjengelige antibakterielle midler per i dag vil være ineffektive. Generelt kan bakterielle patogener klassifiseres som enten Gram-positive eller Gram-negative patogener. Antibiotiske forbindelser med effektiv aktivitet både overfor Gram-positive og Gram-negative patogener, anses generelt å ha et bredt aktivitetsspekter. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen anses som effektiv overfor både Gram-negative og Gram-positive patogener.

Gram-positive patogener, for eksempel stafylokokker, enterokokker, sreptokokker og mycobakterier er særlig viktig fordi utvikling av resistente stammer som både er vanskelig å behandle og vanskelig å utrydde fra sykehusmiljø idet de er etablerte. Eksempler på slike stammer er meticillinresistent stafylokokkus (MRSA), metilinresistent koagulase negativ stafylokokker (MRCNS), penicillinresistent streptokokkus pneumoniae og multippel resistent entrokokki feacium.

Det viktigste kliniske effektive antibiotikum for behandling av slike resistente Gram-positive patogener er vancomycin. Vancomycin er et glykopeptid, og er assosiert med nefrotoksisitet og ototoksisitet. Videre, og mest viktig, opptrer antibakteriell resistens ovenfor vancomycin og andre glycopeptider i tillegg. Den resistensen øker i jevn hastighet, og gjør disse midlene mindre og mindre effektiv ved behandling av Gram-positive patogener. Det er også nå økende resistens som opptrer ovenfor midler slike som P-lactamer, kinoloner og makrolider anvendt ved behandling av øver respirasjonstraktinfeksjoner, også forårsaket av visse Gram-negative stammer som inkluderer H.influensa og M.catarrhalis.

Visse antibakterielle midler som inneholder en oksazolidinonring har blitt beskrevet i litteraturen (for eksempel Walter A. Gregory et al. i J. Med. Chem. 1990, 33,2569-2578 og 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al i J. Med. Chem. 1992, 35,1156-1165).-Bakteriell resistens ovenfor kjente antibakterielle midler kan for eksempel utvikles ved (i) evolusjon av aktive bindingsseter i bakterie som gjør en tidligere aktiv farmakofor mindre effektiv eller overflødig, og/eller (ii) utvikling av midler for kjemisk å deaktivere en gitt farmakofor og/eller (iii) utvikling av refiuksveier. Derfor er det et pågående behov for å finne nye antibakterielle midler med en fordelaktig farmakologisk profil, særlig forbindelser som inneholder mye mer potente farmakoforer.

Det er beskrevet en klasse potensielle bifarmakoforer antibiotiske midler som inneholder to substituerte oksazolidinon og/eller isoksazolinringer som har anvendelig aktivitet overfor Gram-positive patogener som inkluderer MRSA og MRCNS og, særlig ovenfor forskjellige stammer som fremviser resistens og ovenfor vancomycin og/eller linezolid og ovenfor E.aeciumstammer resistente både ovenfor aminoclykosider og klinisk anvendtge pMactamer, men også ovenfor fastidiøse Gram-negativstammer slike som H.influenzae, M.catarrhalis, mycoplasma spp. og chlamydialstammer. Det er anvendt begrepet "bipharmacophoric" for å indikere at de to substituerte oksazolidinon og/eller isoksazolinfarmakoforene kan uavhengig binde til farmakoforbindingsseter hvor setene kan være tilsvarende eller forskjellig, hvor tilsvarende eller forskjellige seter kan okkuperes simultant eller ikke-simultant i en enkelt organisme, eller hvor den relaktive viktigheten til forskjellig bindingsmoduser til tilsvarende eller forskjellige seter kan variere mellom to organismer av forskjellig art.

Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

hvori (I) C er en biaryldel C-C" hvor C og C" er uavhengig aryl eller heteroarylringer slik at det sentrale fragmentet C er representert av en hvilken som helst av gruppene D til L nedenfor: hvori gruppene D til L kan være bundet til ringene A og B i en hvilken som helst orientering; hvori A og B er uavhengig utvalgt fra

hvori i) og/eller ii) er bundet som vist i (I) via en 3-posisjon til gruppen C og substituert i 5-posisjon som vist i (I) med -CH2-Ria og -Cffe-Rib;

R2a, R2b, R3a og Rsb er uavhengig hydrogen eller fluor;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -OSi(tri-(l-6C)alkyl) (hvori 3(1-6C)alkylgruppene er uavhengig utvalgt fra alle mulige (l-6C)alkylgrupper),

-NR5C(=W)R4, -OC(=0)R4,

hvori W er O;

R4er(l-8C)alkyl;

hvori a) HET-1 er en C-bundet 5-leddet heteroarylring som inneholder 2 til 4 heteroatomer uavhengig utvalgt fra N, O og S, hvilken ring er eventuelt substituert på et ledig karbonatomr med 1 eller 2 substituenter uavhengig utvalgt fra (l-4C)alkyl;

hvori i b)

HET-2 er en N-bundet 5-leddet, fullt eller delvis umettet heterosyklisk ring, som inneholder enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogenatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom utvalgt fra O og S sammen med et eventuelt ytterligere nitrogenatom; hvilket ring er en substituert på et C-atom ved en okso- eller tiooksogruppe; og/eller hvilken ring er eventuelt substituert på et hvilket som helst tilgjengelig C-atom med 1,2 eller 3 substituenter uavhengig utvalgt fra (l-4C)alkyl; og hvori ved hver forekomst alkyl, i substituentene på HET-1 og HET-2, eller i R4 eventuelt er substituert med en, to, tre eller flere F, Cl eller CN;

R5 er hydrogen eller -CO2R8, hvor Rg Cl-6 alkyl;

forutsatt at når gruppen C er gruppe I eller gruppe J, og begge gruppene A og B er oksazolidinoner og oksazolidonene (A eller B), som er bundet til pyridylgruppen i C bærer en substituent henholdsvis (Ria-CH2 eller Rib-CH2) som enten er en hydroksy-metylgruppe eller en acetoksygruppe, da er oksazolidinonet (B eller A) bundet til fenylgruppen i C ikke substituert med en acetamidometylgruppe (henholdsvis Rib-CH2 eller Ri a-CH2).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori i gruppene D til L, R2a, R2b, R3a og R3b er: uavhengig hydrogen eller fluor når det er bundet til en fenylring, og hydrogen når det er bundet til en fenyl- eller pyridylring;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -NHC(=W)R4, -OC(=0)R4,

hvori W er O;

R4er(l-8C)alkyl;

hvori i b)

R5 er hydrogen eller -CO2R8, hvor Rg Cl-6 alkyl.

I denne beskrivelsen er HET-1 som en C-bundet 5-leddet heteroarylring inneholdende 2 til 4 heteroatomer uavhengig utvalgt fra N, O og S, fullt umettede ringsystemer.

I denne beskrivelsen kan HET-2 som en N-bundet 5-leddet heterosyklisk ring være en fullt eller delvis umettet heterosyklisk ring, forutsatt at det er noen grad av umettethet i ringen.

Særlige eksempler på 5-leddet heteroarylringer som inneholder 2 til 4 heteroatomer uavhengig utvalgt fra N, O og S (uten O-O-, O-S- eller S-S-bindinger) er pyrazol, inmidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oksazol, isoksazol, tiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol, 1,3,4-oksadiazol, isotiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol og 1,2,3-tiadiazol.

Særlige eksempler på 6-leddede heteroaryl ringsystemer inneholdende opp til tre nitrogen heteroatomer er pyrimidin, pyridazin, pyrazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin og 1,3,5-triazin.

Særlige eksempler på N-bundede 5-leddede fullt eller delvis umettede heterosykliske ringer som inneholder enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogen heteroatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom utvalgt fra O og S sammen med et eventuelt ytterligere nitrogenheteroatom inkluderer for eksempel pyrazol, imidazol, 1,2,3-triazol (foretrukket 1,2,3-triazol-l-yl), 1,2,4-triazol (foretrukket 1,2,4-triazol-l-yl) ogtetrazol (foretrukket tetrazol-2-yl) og furazan.

Særlige eksempler på N-bundede 6-leddede dihydro-heteroarylringer som inneholder opptil tre nitrogen heteroatomer totalt (som inkluderer bindingsheteroatomet) inkluderer di-hydroversjoner av pyrimidin, pyridazin, pyrazin, 1,2,3-triazin, 1,2,4-triazin, 1,3,5-triazin og pyridin.

Særlige eksempler på halogensubstituerte alkylsubstituenter i HET-1 og HET-2 er monofluormetyl, difluormetyl og trifluormetyl.

I denne beskrivelsen inkluderer begrepet "alkyl" rette eller forgrenede strukturer. For eksemel inkluderer (l-4C)alyl propyl og isopropyl. Imidlertid er referanser til

individuelle alkylgrupper slik som "propyl" spesifikk for kun den rettkjedede versjonen, og referanser til individuelle forgrenede alkylgrupper slik som "isopropyl" er spesifikk kun for den forgrenede versjonen. I denne beskrivelsen inkluderer begrepene "alkenyl" og "cykloalkenyl" alle posisjonelle og geometriske isomerer. I denne beskrivelsen er begrepet "aryl" en usubstituert karbosyklisk aromatisk gruppe, særlig fenyl, 1- og 2-naftyl.

Det vil følge bestemte og foretrukne verdier for visse substituenter og grupper som er referert til i denne beskrivelsen. Disse verdiene skal anvendes hensiktsmessig med en hvilken som helst av definisjonene og utførelsesformene beskrevet tidligere, eller i det følgende. For å unngå tvil representerer hver angitt type et bestemt og uavhengig aspekt av foreliggende oppfinnelse.

Eksempler på (l-4C)a!kyl inkluderer metyl, etyl, propyl og isoproyl; eksempler på (1-6C)aIkyl inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl og heksyl; eksempler på (2-4C)alkenyl inkluderer vinyl, propenyl, allyl, butenyl; eksempler på (1-4C)alkanoyl inkluderer acetyl og propionyl; eksempler på (l-5C)alkoksykarbonyl inkluderer metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl og pentoksykarbonyl; eksempler på (l-4C)alkoksy inkluderer metoksy, etoksy og propoksy; eksempler på (1-4C)alkylamino inkluderer metylamino, etylamino og propylamino; eksempler på di-(l-4C)alkylamino inkluderer dimetylamino, metyletylamino og etylpropylamino; eksempler på (l-4C)alkyltio inkluderer metyltio og etyltio; eksempler på (3-6C)cykloalkyl inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; eksempler på (3-6C)cykloalkenyl inkluderer cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl og cykloheksenyl; eksempler på (l-8C)alkylaryl inkluderer benzyl; eksempler på halogengrupper inkluderer fluor, klor og brom.

Egnede farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjonssalter slike som metansulfonat, fumarat, hydroklorid, citrat, maleat, tartrat og (mindre foretrukket) hydrobromid. Også egnet er saltet dannet med formet fosforsyre og svovelsyre. I et annet aspekt er egnede basesalter slik som et alkalimetallsalt, for eksempel natrium, et jordalkalimetallsalt, for eksemel kalsium eller magnesium, et organiske aminsalt, for eksemel trietylamin, morfolin, N-metylpiperidin, N-etylpiperidin, procain, dibenzylamin, N,N-dibenzyletylamin, tris-(2-hydroksyetyl)amin, N-metyl d-glucamin og aminosyrer slik som lysin. Det kan være mer enn et kation eller anion avhengig av antall ladede funksjonene eller anionene. Et foretrukket farmasøytisk akseptabelt salt er natriumsaltet.

i

Imidlertid, for å lette isolering av salt iløpet av fremstillingen, kan salter som er mindre løselig i det valgte løsemiddelet være foretrukket, mens farmasøytisk akseptable salter ikke er det.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i form av et prodrug som brytes ned i dyre- eller menneskekroppen for å gi en forbindelse ifølge oppfinnelsen. Et prodrug kan anvendes for å forandre eller forbedre den fysiske og/eller farmakokinesiske profilen til morfrobindelsen og kan dannes når morforbindelsen inneholder en egnet gruppe eller substiutent som kan derivatiseres for å danne et prodrug. Eksempler på prodrug inkluderer in-vivo-hydrolyserbare estere av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forskjellige former for prodrug er kjent i litteraturen, for eksempel se:

a) Design of Prodrugs, redigert av H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) og "Methods in Enzymology", volum 42, side 309-396, redigert av K. Widder, et al. (Acadmic Press, 1985); b) Lærebok i legemiddeldesign og utvikling, redigert av Krogsgaard-Larsen og H. Bundgaard, kapittel 5 "Design and Application of Prodrugs", av H. Bundgaard, side 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, "Advanced Drug Delivery Reviews", 8,1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al. "Journal of Pharmaceutical Sciences", 77,285 (1988); og

e) N. Kakeya, et al., "Chem Pharm Bull", 32,692 (1984).

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har et kiralsenter på begge C-5-posisjonene til

oksazolidon og/eller isoxazolinringene. Den farmasøytisk aktive diastereomeren har formelen (IA):

Foreliggende oppfinnelse inkluderer den rene diastereomeren angitt ovenfor (beskrevet heri som "bis (5R)" eller blandinger av bis (5R) og bis (5S) diastereomerene, for eksempel en racemisk blanding, eller diastereomere hvori en ring har 5R-konfigurasjon og den andre har 5S )('(5R, 5'S) og (5S, 5'R)'). Hvis en blanding av enantiomerer anvendes (enten blanding av bis (5R) pluss bis (5S) eller blanding av (5R, 5'S) pluss

(5S, 5'R)), vil en større mengde (avhenge av andel enantiomerer) kreves for å oppnå samme effekt som samme mengde av den farmasøytisk aktive enantiomeren. Enantiomeren angitt ovenfor er generelt bis (5R) enantiomeren (avhengig av Ria, Rib,

A og B), selv om visse forbindelser (avhenger av Ria, Rib, A og B) for eksempel er bis (5S) enantiomerer, eller (5R, 5'S) enantiomeren. For å lette forståelsen er eksempel 1 og 2 vist nedenfor hvor sidekjeden her gjør at den foretrukne forbindelsen (som vist) er bis (5S) og bis (5R) enantiomeren, respektivt.

Eksempel 1; r5St5S,)- N-( 3- f4,- r5-( acetvlaminometvn- 2- okso- oksazolidin- 3- vll- 2. 2,-difluor- bifenvl- 4- vU- 2- okso- oksazolidin- 5- ylmetvn- acetamid

Eksempel 2; Eddiksvre ( 5R, 5R,)- 3-[ 4,-[ 5-( acetvlaminometvl)- 2- okso- oksazolidin- 3-vll- 2, 2,- difluor- bifenyl- 4- vU- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetvlester

Videre kan noen forbindelser ifølge oppfinnelsen ha andre kirale sentere. Det er å forstå at forbindelsen omfatter alle slike optiske og diastereoisomere, og racemiske blandinger, som fremviser antibakteriell aktivitet. Det er godt kjent i litteraturen hvordan optisk aktivie former fremstilles (for eksempel ved oppløsning av den racemiske formel ved rekrystallisasjonsteknikker, ved kiralsyntese, ved enzymatisk oppløsning, ved biotransformasjon eller ved kromatografisk separasjon) og hvordan den antibakterielle aktiviteten bestemmes som beskrevet i det følgende.

Oppfinnelsen angår alle tautomere former av forbindelser ifølge oppfinnelsen som fremviser antibakteriell aktivitet.

Det er også å forstå at hvis forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere i solvatiserte så godt som i ikke-solvatiserte former slik som for eksempel hydratiserte former. Det er å forstå at oppfinnelsen omfatter alle slike solvatiserte former som fremviser antibakteriell aktivitet.

Det er også å forstå at viss forbindelser ifølge oppfinnelsen kan fremvise polymorfisme, og at oppfinnelsen omfatter alle slike fonner som fremviser antibakteriell aktivitet.

Slik det er angitt tidligere har det blitt funnet et bredt spekter av forbindelser som har god aktivitet ovenfor et spekter av Gram-positive patogener som inkluderer organismer kjente for å være resistente ovenfor de mest vanlige anvendte antibiotiske midlene, sammen med aktiviete ovenfor fastidious Gram-negative patogener slike som H.influenzae, M.catarrhailis, Mycoplasma og Chlamydiastammer. Følgende forbindelser fremviser foretrukne farmasøytiske og/eller fysiske og/eller farmakokinetiske egenskaper.

Forbindelser av formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori C er utvalgt fra en hvilken som helst av gruppene D til L representerer separate og uavhengige aspekter av foreliggende oppfinnelse.

Særlig foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori substituentene A, B, Ria, Rib, R2a, R2b, R3a og R3b og andre substituenter nevnt ovenfor har verdier som beskrevet tidligere, eller en hvilken som helst av følgende verdi (som kan anvendes hvis hensiktsmessig ved en hvilken som helst av definisjonene og utførelsesformene beskrevet tidligere eller i det følgende): I en utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser som definert heri i formel (I), hvori gruppe C er gruppe D (to fenylringer).

I en annen utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser som definert heri i formel (I), hvori gruppe C er en gruppe E og R2a er hydrogen.

I en annen utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser som definert heri i formel (I), hvori gruppe C er gruppe H og R2a og R2b er hydrogen.

I en annen utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser med formel (I) hvori gruppen C er en gruppe utvalgt fra D, E, F, G, H, I og J som definert heri.

I en annen utførelsesform er det tilveiebragt forindelser med formel (I) hvori gruppen C er en gruppe utvalgt fra D, E, F, G; H, K og L som definert heri.

I en annen utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser med formel (I) hvori gruppen C er en gruppe utvalgt fra D, E, F, G og H som definert heri.

I en ytterligere utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser med formel (I) hvori gruppen C er en gruppe utvalgt fra D, E, G og I som definert heri.

I en ytterligere utførelsesform er det tilveiebragt forbindelser med formel (I) hvori gruppen C er en gruppe utvalgt fra D, E, J og I som definert heri. Foretruket er C D eller

E.

I en utførelsesform er foretrukket både A og B oksazolidinonringer.

I en annen utførelsesform er foretrukket enten A eller B en oksazolidinonring og den andre er en isoksazolinring.

I en annen utførelsesform er foretrukket både A og B isoksazolinringer.

Foretrukket er Itø og R2b hydrogen, og en av R3a og R3b er hydrogen, og den andre fluor. Mer foretrukket er R2a og R2b hydrogen og både R3a og R3b er fluor.

I en annen utførelsesform er R2a og R3a begge fluor, R2b og Rjb er begge hydrogen.

I en ytterligere utførelsesform er R2a, R2b, R3a og R3b utvalgt for å tilveiebringe forbindelser med tre fluoratomer tilstede på de sentrale fenylringene.

I en utførelsesform, når C er E, F, G, H, I, J eller L, er R2a, R2b, R3a og R^ b alle hydrogen.

I et aspekt, når gruppe C er gruppe I eller gruppe J, og både A og B er oksazolidinoner, da er oksazolidonet bundet til fenylgruppen i C ikke substituert metylacetamid. I et tidligere aspekt, når gruppe C i gruppe I eller gruppe J og både A og B er oksazolidoner og oksazolidonet (B eller A) bundet til fenylringen i C er substituert med en acetamidometylgruppe (Rib-Ctfe eller Ria-CH2, respektivt), da bærer oksazolidinonet (A eller B) som er bundet til pyridylgruppen i C en substituent (Ria-Ctk eller Rib-CH2, respektivt) som er utvalgt fra

som tidligere definert.

I en utførlesesform er Ria og Rib uavhengig utvalgt fra hydroksy,

-NCH(=W)R4, -OC(=0)R4 og

hvori W, R5 og R6 er som definert nedenfor, R4 er utvalgt fra (l-4C)alkyl.

I en annen utførelsesform er Ri a og Rib uavhengig utvalgt fra hydroksy,

-NCH(=W)R4, -OC(=0)R4 og

hvor W, R4, R5, R6 og R7 er som definert nedenfor, når R4 er (l-4C)alkyl.

I en annen utførelsesform er Ria og Rib uavhengig utvalgt fra hydroksy,

-NHC(=W)R4, -0C(=0)R4 og

hvori W, R4, R5, R6 og R7 er som definert nedenfor, hvor R4 er (l-4C)alkyl.

Særlige verdier for R5 (som kan anvendes hvis hensiktsmessig med en hvilken som helst av definisjonen og utførelsesformene beskrevet heri og i det følgende) er hydrogen og tert-butoksykarbonyl. Mer spesielt er R5 hydrogen.

Foretrukket er Ria og Rib uavhengig utvalgt fra hydroksy, -NHCO(l-4C)alkyl,

-OCO(l-4C)alkyl, -HN-HET-1- og HET-2.

Mer foretrukket er Ria og Rib uavhengig utvalgt fra -NHCO(l-4C)alkyl, -HN-HET-1 - og HET-2.

I en utførelsesform er Rta og Rib utvalgt fra hydroksy og NHCOMe.

I en ytterligere utførelsesform er Ria utvalgt fra hydroksy, -NHCO(l-4C)alkyl (særlig

-NHCOMe) og -OCO(l-4C)alkyl (særlig -OCOMe) og R(b er HET-2.

I en ytterligere utførelsesform er Ria utvalgt fra hydroksy, -NHCO(l-4C)alkyl (særlig - NHCOMe) og-OCO(l-4C)alkyl (særlig-OCOMe) ogR,b er-HN-HET-1.

I en ytterligere utførelsesform er Ria og Rib begge -NHCO(l-4C)alkyl (særlig - NHCOMe) eller HET-2 (særlig 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl).

I en ytterligere utførelsesform er Ria -NHCO(l-4C)alkyl (særlig -NHCOMe) og Rib er HET-2 (særlig 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl).

I en ytterligere utførelsesform er Ria og Rib uavhengig utvalgt fra hydroksy, acetamido, 1,2,3-triazol-l-yl, metyl-1,2,3-triazol-l-yl og isoksazolylamino.

I en ytterligere utførelsesform er HET-1 og HET-2 usubstituerte. Når substituert er foretrukne substituenter utvalgt fra (l-4C)alkyl, særlig metyl, og trifluormetyl.

Foretrukket er HET-1 og HET-2 som 5-leddede ringer, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

I et aspekt er HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl substituert, foretrukket med metyl eller trifluormetyl.

En foretrukket klasse av forbindelser er formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidonringer;

R.2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor;

Ria og Rib er begge uavhengig utvalgt fra hydroksy og -NHCOMe.

En annen foretrukken klasse av forbindelser er med formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidonringer;

R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor;

Ria er hydroksy og Rib er HET-2, særlig 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert).

En annen foretrukket klasse av forbindelser er med formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidonringer;

Ria er acetamido og Rib er HET-2, særlig 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert).

En annen foretrukken klasse av forbindelser er med formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidinonringer;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra -NH-HET-1 og HET-2, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert) eller tetrazol-2-yl.

En annen foretrukken klasse av forbindelser er med formel (I) hvori en av A og B er en oksazolidolring og den andre er en isoksazolinring;

R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller en er fluor;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -NHCOMe, -NH-HET-1 og HET-2, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert) eller tetrazol-2-yl.

En annen foretrukken klasse av forbindelser er med formel (I) hvori en av A og B er en oksazolidinonring og den andre er en isoksazolinring;

R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller fluor;

Ria og Rib er uavhengig valgt fra hydroksy, -NHCOMe, -NH-HET-1 og HET-2, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert) eller tetrazol-2-yl.

en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy og -NHCOMe.

En armen foretrukken klasse av forbindelser er med formel (I) med to sentrale fenylringer A og B hvor begge er oksazolidonringer;

en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen;

Ria er hydroksy og Rjb er HET-2, særlig 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert).

En annen foretrukken klasse av forbindelser er formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidonringer;

en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen;

En annen foretrukken klasse av forbindelser er formel (I) med to sentrale fenylringer hvori A og B begge er oksazolidinonringer;

en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra -NH-HET-1 og HET-2, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazoldj-l-yl (eventuelt substituert) eller tetrazol-2-yl.

En annen foretrukken klasse av forbindelser er formel (I) hvori en av A og B er en oksazolidinonring og den andre er en isoksazolinring;

en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen;

Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 og HET-2, særlig HET-1 som isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 som 1,2,3-triazol-l-yl (eventuelt substituert) eller tetrazol-2-yl.

Særlige forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer hver enkelt forbindelse beskrevet i eksemplene, særlig

(5S, 5S')-N-(3-(4'-[5-(acetylamino-metyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2,2'-difluor-bifenyl-4-yl} -2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl)-acetamid;

N-[((5S,5'RS)-3-[4'-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid;

(5R,5RS')-3-[2-fluor-4'-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl} -5-( 1H-1,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -oksazolidin-2-on;

N-{((5S)-3-[4'-[(5R)-5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid;

N-{((5S)-3-[4'-[(5S)-5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid og

(5R)-3-(3-fluor-4-{5-[5-(hydroksy^

(1H-1,2,3 -tirazol-1 -ylmetyl)-1,3 -oksazolidin2-on.

I et ytterligere aspekt av å tilveiebringe foreliggende oppfinnelse for fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det vil forstås at i noen av følgende fremgangsmåter kan noen substituenter kreve beskyttelse for å hindre deres uønskede reaksjon. Fagmannen vil se når slik beskyttelse er påkrevet, og hvordan slike beskyttende grupper kan settes på plass og senere fjernes.

For eksempler på skiftende grupper se en av de mange generelle oppslagsverkene innen området, for eksempel "Protective Groups in Organic Synthesis" av Theodora Green (utgiver: John Wiley & Sons). Beskyttende grupper kan fjernes ved en hvilken som helst passende fremgangsmåte som beskrevet i litteraturen eller kjent for fagmannen som hensiktsmessig for å fjerne den beskyttende gruppen det er snakk om, hvor slike fremgangsmåter velges for å bevirke fjerning av den beskyttende gruppen med minimal forstyrrelse av grupper ellers i molekylet.

Således, hvis reaktantene for eksempel inkluderer grupper slik som amino, karboksy eller hydroksy, kan man ønske å beskytte gruppen i noen av reaksjonene nevnt heri.

En passende beskyttende gruppe for en amino- eller alkylaminogruppe er for eksmepel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe slik som acetyl, alkoksykarbonylgruppe, for eksempel en metoksykarbonyl, etoksykarbonyl eller t-butoksykarbonylgruppe, en arylmetoksykarbonylgruppe, for eksempel benzyloksykarbonyl, eller en aroylgruppe, for eksempel benzoyl.

Avbeskyttelsesbetingelsene for de beskyttende gruppene ovenfor varierer nødvendigvis med valg av beskyttende grupper. Således kan for eksempel en acylgruppe slik som en alkanoyl eller alkoksykarbonylgruppe eller en aroylgruppe fjernes for eksempel ved hydrolyse med en passende base slik som alkalimetalhydroksid, for eksempel litium eller natriumhydroksid. Alternativt kan en acylgruppe slik som en t-butoksykarbonylgruppe fjernes for eksmepel ved behandling med en passende syre slik som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre eller trifluoreddiksyre og en arylmetoksykarbonylgruppe slik som benzyloksykarbonylgruppe kan for eksempel fjernes ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-karbon, eller ved behandling med Lewissyre for eksempel bor tris(trifluoracetat). En egnet alternativ beskyttende gruppe for en primær aminogruppe er for eksempel en ftaloylgruppe som kan fjernes ved behandlingm ed en alkylamino, for eksempel dimetylaminopropylamin, eller med hydrazin.

En egnet beskyttende gruppe for en hydroksygruppe er for eksempel en acylgruppe, for eksempel en alkanoylgruppe slik som acetyl, en aroylgruppe, for eksempel benzoyl, eller enarylmetylgruppe, for eksempel benzyl. Avbeskyttingsbetingelsene for de beskyttende gruppene ovenfor vil nødvendigvis variere med valg av beskyttende gruppe. Således kan for eksempel en azylgruppe slik som alkanoyl eller en aroylgruppe fjernes, for eksempel ved hydrolyse med en egnet base slik som et alkalimetallhydroksid, for eksempel litium eller natriumhydroksid. Alternativt kan en arylmetylgruppe slik som benzylgruppe fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-karbon.

En egnet beskyttende gruppe for en karboksygruppe er for eksempel en forestringsgruppe, for eksempel en metyl- eller en etylgruppe som kan fjernes for eksempel ved hydrolyse med en base slik som natriumhydroksid, for eksempel en t-butylgruppe som kan fjernes for eksempel ved behandling med en syre, for eksempel en organisk syre slik som trifluoreddiksyre, eller for eksempel en benzylgruppe som kan fjernes for eksempel ved hydrogenering over en katalysator slik som palladium-på-karbon. Harpikser kan også anvendes som en beskyttende gruppe.

De beskyttende gruppene kan fjernes på et passende stadium i syntesen ved anvendelse av vanlige teknikker kjente i kjemisk litteratur.

En forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent for å være anvendbar for fremstilling av kjemisk relaterte forbindelser. Slike fremgangsmåter, når de anvendes for å reinstille en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav er tilveiebragt som et ytterligere trekk ved foreliggende oppfinnelse, og er illustrert ved følgende representative eksempler.

Nødvendige utgangsmaterialer kan oppnås ved standard fremgangsmåter innen organisk kjemi (se for eksempel Advanced Organic Chemistry (Wiley-Interscience), Jerry March). Fremstillingen av slike utgangsmaterialer er beskrevet i ledsagende ikke-begrensende eksempler. Alternativt blir nødvendig utgangsmateriale oppnådd med analoge fremgangsmåter med de som er illustrert som er innenfor kunnskapen til fagmannen. Informasjon når det gjelder fremstilling av nødvendige utgangsmaterialer eller relaterte forbinelser (som kan tilpasses for å danne nødvendige utgangsmaterialer) kan også finnes i visse patentsøknadpublikasjoner, hvori innholdet av relevante prosessdeler av disse er innbefattet heri med referanse; for eksempel WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 00-21960; WO 01-40222.

Fagmannen i organisk kjemi vil være i stand til å anvende og tilpasse informasjonen i og referert til i referansene ovenfor, og ledsagende eksempler deri og også eksemplene heri, for å oppnåd nødvendige utgangsmaterialer og produkter. For eksempel vil fagmannen innen kjemi være i stand til å anvende læren heri for forbindelser med formel (I) hvori to sentrale fenylgrupper er tilstede (det er når gruppe C er gruppe D) for å fremstille forbindelser hvori gruppe C er en hvilken som helst av gruppene E til L som definert tidligere. Tilsvarende, i fremgangsmåten registrert nedenfor, vil fagkjemikeren være i stand til å anvende læren som er nødvendig for å fremstille forbindelser hvori både ring A og B er isoksazolin og de forbindelsene hvori en av ringene A og B er isoksazolin, og den andre er oksazolidinon.

Således tilveiebringer foreliggende oppfinnelse også at forbindelsen ifølge oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable salter derav kan fremstilles ved en fremgangsmåte (a) til (d) som følger (hvori variablene er som definert ovenfor med mindre annet er angitt).

a) ved å modifisere en substituent på, eller introdusere en substituent til en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen ved anvendelse av standardkjemi (se for eksempel

Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees); for eksempel: kan en hydroksygruppe omdannes til en siloksygruppe; en acylamino- eller tioacylaminogruppe, for eksempel en acetamidgruppe (eventuelt substituert eller beskyttet på amidonitrogenatomet); til en acyloksygruppe, for eksempel en acetoksygruppe; en heterocyklylaminogruppe (eventuelt substituert eller beskyttet på amino-nitrogenatomet), for eksempel en isoksazol-3-ylaminogruppe eller en l,2,5-tiadiazol-3-ylaminogruppe; en heterocyklylgruppe bundet gjennom notrigen (eventuelt substituert på et karbon forskjellig fra et karbonatom tilstøtende bindingsnitrogenatomet), for eksempel en eventuelt 4-substituent 1,2,3-triazol-l-yl-gruppe; eller en amidinogruppe, for eksempel en l-(N-cyanoimino)etylaminogruppe; slike omdanninger av hydroksygruppen finner sted direkte (for eksempel ved acylering eller Mitsunobu-reaksjon) eller gjennom intermediater av ett eller flere derivater (for eksempel et mesylat eller et azid); en acyloksygruppe kan omdannes til en hydroksygruppe eller til grupper som kan oppnås fra en h<y>droksygruppe (enten direkte eller gjennom intermediat av en hydroksygruppe); en silyloksygruppe kan omdannes til en hydroksygruppe til grupper som kan oppnås fra en hydroksygruyppe (enten direkte eller gjennom intermediatet av en hydroksygruppe);

en acylaminogruppe eller tioacylaminogruppe kan omdannes til en annen acylaminogruppe eller tioacylaminogruppe; til en heterocyklylaminogruppe (eventuelt substituert eller beskyttet på amino-nitrogenatomet); en heterocyklylgruppe bundet

gjennom nitrogen (eventuelt substiutert på et karbon forskjellig fra et karbon tilstøtende bindingen til nitrogenatomet), for eksempel en eventuelt 4-substituert 1,2,3-triazol-1-yl-gruppe; eller amidinogruppe; slik omdanninger av acylaminogruppen finner sted direkte eller gjennom intermediatet av ett eller flere derivater slik som en aminogruppe;

en heterocyklylaminogruppe (eventuelt substituert eller beskyttet på et aminonitrogenatom) kan omdannes til en annen heterocyklylaminogruppe (eventuelt substituert eller beskyttet på aminonitrogenatomet) ved refunksjonalisering, for eksempel ved beskytting eller avbeskytting, av aminonitrogenatomet, ved introduksjon av en ny ringsubstituent, eller ved refunksjonalisering av en eksisterende ringsubstituent; eller

en heterocyklylgruppe bundet gjennom nitrogen (eventuelt substituert på et karbon forskjellig fra et karbonatom tilstøtende bindingsnitrogen ringatomet) kan omdannes til en annen heterocyklylgruppe bundet gjennom nitrogenet (eventuelt substituert på et karbon forskjellig fra et karbonatom tilstøtende bindingsnitrogenringatomet) ved introduksjon av en ny ringsubstitent eller ved refunksjonalisering av en eksisterende ringsubstituent, for eksempel ved å modifisere 4-substituenten til en 4-substituert, 1,2,3-triazol- 1 -yl-gruppe.

For eksempel er eksempler på fremgangsmåtene for å omdanne en hydroksygruppe til en eventuelt substituert triazolgruppe illustrert ved skjema:

og et eksempel tatt fra områder med regioselektive fremgangsmåter som skjer under svært milde betingelser er illustrert i følgende skjema som viser Cu(I)-katalysator cykloaddisjon i vandig alkoholisk løsning ved omgivelsestemperaturer av azider og terminale alkyner for å gi 4-substituert 1,2,3-triazoler (V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin og K.B.Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 2002,41,2596-2599): b) ved reaksjon mellom to molekyler av en forbindelse med formel (II) (hvori X er en utgående gruppe anvendelig ved palladiumkobling, for eksempel boronat, trimetyltinn, iod og brom) slik at en aryl-aryl, heteroaryl-aryl eller heteroaryl-heteroarylbinding erstatter de to aryl-X- eller heteroaryl-X-bindingene. Slike fremgangsmåter er nå godt kjente, se for eksempel S.P.Stanforth, "Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis", Tetrahedron, 54 1998,263-303.

Den utgående gruppen X kan være lik eller forskjellig i de to molekylene i formel (II).

For eksempel

Tilsvarende kan denne kjemien anvendes på to ikke-tilsvarende molekyler med formel (II), for eksempel de hvori ring A ikke er den samme som ring B, hvori X er passende utvalgt for å muliggjøre usymmetrisk kobling slik at en aryl-aryl, heteroaryl-aryl eller heteroaryl-heteroarylbinding erstatter to forskjellige aryl-X- eller heteroaryl-X-bindinger.

For eksempel

Videre kan denne kjemien også anvendes på to ikke-tilsvarende molekyler med formel (II), for eksempel de hvori ringen C ikke er den samme som ringen C", hvori X er passende utvalgt for å muliggjøre usymmetrisk kobling slik at en aryl-aryl, heteroaryl-aryl eller heteroaryl-heteroarylbinding erstatter to forskjellige aryl-X- eller heteroaryl-X-bindinger. For eksempel c) ved reaksjon mellom et (hetero)biarylderivat (III) karbamat med et passende substituert oksiran for å danne en oksazolidinonring ved den uutviklede arylposisjon.

Variasjoner i denne prosessen hvori karbamatet erstattes med et isocyanat eller med et amin og/eller hvori oksiran erstattes med et ekvivalent reagens X-CH2CH(0-eventuelt beskyttet)CH2Ria hvori X er en erstatningsgruppe er også kjent fra litteraturen.

For eksempel

d) ved reaksjon med et (hetero)biarylderivat (IV) for å danne en isoksazolinring ved den uutviklede arylposisjonen.

Variasjoner i denne prosessen hvori det reaktive intermediatet (et nitriloksid IV") oppnås forskjellig enn ved oksidasjon av et oksim (IV') er kjent i litteraturen. For eksempel, gir oksidasjon av et passende substituert bifenylkarboksaldehydoksim under nærvær av et passende substiutert allylderivat et isoksazolin ved ønsket struktur.

Fjerning av eventuelle beskyttende grupper, dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt er innenfor kunnskapen til fagmannen innen organisk kjemi ved anvendelse av standardteknikker.

Når en eventuelt aktiv form av en forbindelse ifølge opprinnelsen er påkrevet kan den oppnås ved å utføre en av fremgangsmåtene ovenfor ved anvendelse av et eventuelt aktivt utgangsmateriale (formet for eksempel ved asymmetrisk induksjon av et passende reaksjonstrinn), eller ved oppløsning av en racemisk form av oppfinnelsen eller intermediat ved anvendelse av standard fremgangsmåte, eller ved kromatografisk separasjon av diastereomerer (når produsert). Enzymatiske teknikker kan også anvendes for fremstilling av optisk aktive forbindelser og/eller intermediater.

Tilsvarende, når en ren regioisomer av en forbindelse ifølge oppfinnelsen er påkrevet, kan den oppnås ved å utføre en av fremgangsmåtene ovenfor ved anvendelse av en ren regioisomer som et utgangsmateriale, eller ved oppløsning av en danning av regioisomerer eller intermediater ved anvendelse av standardfremgangsmåter.

I henhold til et ytterligere trekk av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse som et medikament.

Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament ved frembringelse av en antibakteriell effekt hos et varmblodig dyr, slik som mennesket.

Derfor i et ytterligere aspekt av foreliggende oppfinnelse er det tilveiebragt en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

De farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan administreres på standardmåte for sykdomstilstander som det er ønsket å behandle, for eksempel ved oral, rektal eller parenteral administrasjon. For disse formålene kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen formuleres ved hjelp av midler kjent i litteraturen til for eksempel en form av tabletter, kapsler, vandige eller oljeløsninger eller suspensjoner, (lipid)emulsjoner, dispergerbare pulvere, stikkpiller, salver, kremer, aerosoler (eller sprayer), dråper og sterile injiserbare vandige eller oljeløsninger eller suspensjoner.

I tillegg til forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan den farmasøytiske sammensetning ifølge oppfinnelsen også inneholde eller bli koadministrert (samtidig, sekvensielt eller separat) med ett eller flere kjente legemidler utvalgt fra andre klinisk anvendelige antibakterielle midler (for eksempel (3-lactamer eller aminoglykosider) og/eller andre antiinfektive midler (for eksempel et antifungal triazol eller amfotericin). Disse kan inkludere karbapenemer, for eksempel meropenem eller imipnem, for å gjøre den terapeutiske effekten bredere. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også inneholde eller koadministrere baktericidal/permeabilitetsøkende protein(BPI)produkter eller efflukspumpeinhibitorer for å forbedre aktiviteten ovenfor Gram-negative bakterier og bakterieresistente ovenfor antimikrobielle midler.

En egnet farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen er egnet for oral administrasjon i enhetsdoseform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 1 mg og 1 g av en forbindelse, foretrukket mellom 100 mg og 1 g av en forbindelse. Særlig foretrukket er en tablett eller kapsel som inneholder mellom 50 mg og 800 mg av en forbindelse av oppfinnelsen, særlig i området 100 mg til 500 mg.

I et annet aspekt er en farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen en som er egnet for intravenøs, subkutant eller intramuskulær reaksjon, for eksempel en injeksjon som inneholder mellom 0.1 % vekt/volum og 50 % vekt/volum (mellom 1 mg/ml og 500 mg/ml) av en forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Hver pasient kan for eksempel motta en daglig intravenøs, subkutant eller intravenøs dose 0.5 mgkg"<1> til 20 mgkg"<1> av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, hvor sammensetningen administreres 1 til 4 ganger daglig. I en annen utførelsesform blir en daglig dose på 5 mgkg"<1> til 20 mgkg"<1> av en forbindelse ifølge oppfinnelsen administrert. Den intravenøse, subkutante eller intramuskulære dosen kan gis ved hjelp av en bolusinjeksjon. Alternativt kan den intravenøse dosen gis ved kontinuerlig fusjon iløpet av en tidsperiode. Alternativt kan hver pasient motta en daglig oral dose som kan være tilnærmet ekvivalent med den daglige parenterale dosen, hvor sammensetningen administreres 1 til 4 ganger daglig.

En farmasøytisk sammensetning som doseres intravenøst kan inneholde fordelaktig (for eksempel for å øke stabiliteten) et egnet baktericid, antioksidant eller reduksjonsmiddel, eller et egnet sekveseringsmiddel.

I andre farmasøytiske sammensetninger, prosesser, fremgangsmåter, anvendelser og medisinske fremstillingstrekk som er nevnt ovenfor, gjelder alternativet og foretrukne utførelsesformer av forbindelser ifølge oppfinnelsen beskrevet heri også.

Antibakteriell aktivitet:

De farmasøytisk akseptable forbindelser ifølge oppfinnelsen er anvendelige antibakterielle midler som har et godt aktivitetsspekter in vitro ovenfor standard Gram-positive organismer, for å screene for aktivitet ovenfor patogene bakterier. Verdt å merke seg er at de farmasøytisk akseptable forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser aktivitet ovenfor enterococci, pneumococci og methicillinresistente stammer av S.aureus og kogulasenegative stafylokokker, sammen med heamofilus og moraksellastammer. Det antibakterielle spekteret og potensen til en bestemt forbindelse kan bestemmes i et standard testsystem.

De (antibakterielle)egenskapene til forbindelsen ifølge opprinnelsen kan også demonstreres og fastslås in vivo i vanlige tester, for eksempel oral og/eller intravenøs dosering av en forbindelse til et varmblodig pattedyr ved anvendelse av standardteknikker.

Følgende resultater ble oppnådd på et standard in vitro testsystem. Aktivitetene beskrevet som minimum inhiberingskonsentrasjon (MIC) bestemmes ved agarfortynnet teknikk med en inokolumstørrelse på IO<4> CFU/flekk. Typisk er forbindelser aktive i området 0.01 til 256 ug/ml.

Stafylokokker ble testet på agar, ved anvendelse av en inoculum på IO<4> CFU7flekk og en inkubasjonstemperatur på 37°C i 24 timer - standard testbetingelser for ekspresjon av meticillinresistens.

Streptokokki og enterokokki ble testet på agar supplementert med 5% defibrinert hesteblod, en inoculum på IO<4> CFU/flekk og en inkuberingstemperatur på 37°C i en atmosfære på 5% karbondioksid i 48 timer - blod kreves for vekst av noen av testorganismene. Fastidious Gram-negative organismer ble testet i Mueller-Hinton buljong, supplementert med hemin og NAD, dyrket aerobisk i 24 timer ved 37°C og med en innokulum på 5x10<4> CFU/brønn.

For eksempel ble følgende resultater oppnådd for forbindelsen i eksempel 1:

Visse intermediater og/eller referanseeksempler beskrevet i det følgende er innenfor omfanget av oppfinnelsen, og kan også fremvise den anvendelige aktivitet, og er tilveiebragt som et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen blir nå illustrert, men ikke begrenset til, eksempler hvori, med mindre annet er angitt: (i) erstatninger utføres ved rotasjonsfordampning i vakuum og opparbeidingsprosedyrer ble utført etter fjerning av restfaststoff ved filtrering; (ii) operasjoner utføres ved omgivelsestemperatur som typisk er i området 18-26°C, og uten eksplosjon av luft med mindre annet er angitt, og med mindre fagmannen ellers vil arbeide under en inert atmosfære; (iii) kolonnekromatografi (ved flashprosedyre) ble anvendt for å rense forbindelser og ble utført på Merck Kieselgel silica (Art. 9385) med mindre annet er angitt; (iv) utbytte gitt for illustrasjon har ikke nødvendigvis det som maksimalt kan oppnås; (v) struktur til sluttproduktene ifølge oppfinnelsen ble generelt bekreftet med NMR og massespektralteknikker [protonmagnetisk resonansspektra med generelt bestemt i DSMO-d6 med mindre annet er angitt, ved anvendelse av Varian Gemini 2000-spektrometer som opererte ved en feltstyrke på 300 MHz; eller et Bruker AM250 spektrometer som opererte ved en feltstyrke på 250 MHz; kjemiske skift rapportert i deler per million nedfelts fra

tetrametylsilan som en indre standard (8 skala) og toppmultiplisiteter er vist således: s, singel; d, dublett; AB eller dd, dublett av dubletter; dt, dublett av tripletter; dm, dublett av multipletter; t, triplett, m, multiplett; br, bred; fast-atom bombardement (FAB) massespektraldata ble generelt oppnådd ved anvendelse av et platformspektrometer (levert av Micromass) som ble kjørt i elektrospray og hensiktsmessig ble enten positive ionedata eller negative ionedata samlet opp]; optiske rotasjoner ble bestemt ved 589 nm ved 20°C i for 0.1M løsninger i metanol ved anvendelse av et Perkin Eimer Polarimeter 341;

(vi) hvert intermediat ble renset til standarden som kreves for etterfølgene trinn, og ble karakterisert tilstrekkelig detaljert til å bekrefte at den angitte strukturen var korrekt; renheten ble bestemt ved HPLC, TLC eller NMR og identiteten ble bestemt ved infrarød spektroskopi (IR), massespektroskopi eller NMR-spektroskopi hvis hensiktsmessig;

(vii) hvori følgende forkortelser ble anvendt:

DMF er N,N-dimetylformamid; DMA er N,N-dimetylacetamid; TLC er tynnskiktkromatografi; HPLC er høytrykksvæskekromatografi; MPLC er middelstrykk væskekromatografi; DMSO er dimetylsulfoksid; CDCI3 er deuterert kloroform; MS er massespektrometri; ESP er elektrospray, EI er elektronstøt; CI er kjemisk ionisasjon; APCI er atmosfæretrykk kjemisk ionisasjon; EtOAc er etylacetat; MeOH er metanol; fosforyl er (HO)2-P(0)-0-; fosfiryl er (HO)2-P-0-; Bleach er "Clorox" 6.15% natriumhypoklorit;

(viii) temperaturer er angitt som °C.

Syntese av hyppig anvendte intermediater vil nå bli beskrevet, fulgt av eksempler.

|" 3-( 4- brom- fenvl)- 4, 5- dihydro- isoksazol- 5- vll- metanol

4-brom-benzaldehydoksim (162 g, 789.9 mmol) og allylalkohol (130.5 ml) ble tilsatt til tetrahydrofuran (1000 ml) og deretter ble blekevæske (5305 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, og omrørt i 3 timer. Precipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 300 ml) for å gi det ønskede produktet (137 g).

NMR ( DMSO- dfi1 8: 3.12 (dd, 1H); 3.32 (dd, 1H); 3.49 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 4.92 (t, 1H); 7.57 (d, 2H); 7.62 (d, 2H).

Metansulfonsyre 3-( 4- brom- fenvl)- 4. 5- dihvdro- isoksa2ol- 5- vlmetvlester

[3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metanol (84.3 g, 328 mmol) ble tilsatt til vannfritt diklormetan (500 ml) etterfulgt vet tilsetting av trietylamin (64.1 ml, 459.2 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetting av metansulfonylklorid (30.65 ml, 396 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C og deretter ble vandig natriumbikarbonat (200 ml) tilsatt. Etter ytterligere ekstraksjon ved diklormetan

(2 x 200 ml), ble de organiske skiktene kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (110 g).

NMR ( DMSO- djO 8: 3.08 (s, 3H); 3. 27 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 5.02 (m, 1H); 7.53 (m, 4H).

5- azidometvl- 3-( 4- brom- fenvlV4, 5- dihvdro- isoksazol

Metansulfonsyre 3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetylester (55 g, 164.2 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (200 ml) fulgt av tilsetning av natriumazid (21.4 g, 328.4 mmol). Blandingen ble varmet til 75°C i 6 timer, og deretter tilsatt til vandig natriumklorid (300 ml) fulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (52 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.25 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.61 (m, 2H); 4.96 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.71 (d, 2H).

[ 3-( 4- brom- fenvl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vll- metylamin

5-azidometyl-3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol (52 g, 184.4 mmol) ble oppløst i diklormetan:metanol:vann 16:5:1 (440 ml) fulgt av tilsetning av 200 gram polystyrenbundet trifenylfosfinharpiks (1.6 mmol per gram). Blandingen ble rørt i 16 timer og filtrert. Harpiksen ble vasket med diklormetan (200 ml) og metanol (100 ml), og deretter ble løsemidlene konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (47 g). NMR ( DMSO- d^ 8:3.75 (m, 2H); 3.25 (dd, !H); 3.44 (dd, 1H); 4.69 (m, 1H); 7.62 (d, 2H); 7.68 (d, 2H). N-[ 3-( 4- brom- fenvlV4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvl1- acetamid

[3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamino (10 g, 39.1 mmol) og trietylamin (8.2 ml, 58.6 mmol) ble tilsatt til vannfritt diklormetan (100 ml), og avkjølt til 0°C. Acetylklorid (3.0 ml, 43.6 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer fulgt av tilsetting av etylacetat (200 ml). Presipitatet ble samlet opp, vasket med vann (2 x 100 ml), og til slutt med etyleter (2 x 50 ml) som ga det ønskede produktet (6.9 g).

NMR fDMSO- d^ 8: 1.84 (s, 3H; 3.13 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.47 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 7.6 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 8.16 (t, 1H).

1 - r3-( 4- brom- fenvl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- l H- f 1. 2. 31triazol

5-azidometyl-3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol (12.3 g, 43.6 mmol) og bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (23.6 ml, 218.1 mmol) ble tilsatt til dioksan (200 ml), oppvarmet ved 100°C og rørt i seks timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum fulgt av tilsetting av etyleter (200 ml). Presipitatet ble samlet opp og vasket med etyleter (3 x 20 ml) og tørket under nitrogen som ga det ønskede produktet (8.8 g). NMR ( DMSO- d*) 8: 3.31 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 4.68 (m, 2H); 5.19 (m, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.69 (d, 2H); 7.76 (d, 1H); 8.17 (d, 1H). l- r3-( 4- brom- fenvl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- 4- metyl- lH-[ l, 2, 31triazol

[3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-rnetylamin (10 g, 39.1 mmol) og diisopropyletylamin (33.9 ml, 195.3 mmol) ble tilsatt i vannfritt metanol (100 ml) fulgt av tilsetting av N'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonylhydrazid (14.9 g, 50.8 mmol). Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og deretter ble etylacetat tilsatt. Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 50 ml) for å gi det ønskede produktet (4.49 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 2.23 (s, 3H); 3.28 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.67 (d, 2H); 7.86 (s, 1H).

f3-( 4- brom- 3- fluor- fenvl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vll- metanol

4-brom-3-fluor-benzaldehydoksim (55.7 g, 265.3 mmol) og allylalkohol (44 ml) ble tilsatt til tetrahydrofuran (300 ml), og deretter ble blekvæske (1791 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer fulgt av ekstraksjon med tetrahydrofuran (2 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (66 g).

NMR fDMSO- dO 8: 3.23 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.05 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.6 (d, 1H); 7.81 (t, 1H).

Metansulfonsyre 3-( 4- brom- 3- lfuor- fenvl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvlester

[3-(4-brom-3-fluor-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metanol (30 g, 112.4 mmol) ble tilsatt til vannfritt diklormetan (300 ml) etterfulgt av tilsetting av trietylamin (21.8 ml, 157.3 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetting av metan

sulfonylklorid (10.4 ml, 134.8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C og deretter ble vandig natriumbikarbonat (100 ml) tilsatt. Etter ytterligere ekstraksjon med diklormetan (2 x 100 ml), ble de organiske skiktene kombinert, tørket over natriumsulfat, og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (38.7 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.15 (s, 3H); 3.18 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 4.29 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.76 (t, 1H).

5- azidometvl- 3-( 4- brom- 3- fluor- fenvlV4. 5- dihvdro- isoksazol

Metansulfonsyre 3-(4-brom-3-fluor-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetylester (38.6 g, 111.9 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (100 ml) etterfulgt av tilsetting av natriumazid (14.5 g, 223.8 mmol). Blandingen ble varmet til 75°C i fem timer, og deretter tilsatt til vandig natriumklorid (200 ml) fulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (31 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.23 (dd, 1H); 3.52 (dd, 1H); 3.6 (m, 2H); 4.99 (m, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.82 (t, 1H).

r3-( 4- brom- 3- fluor- fenvl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vll- metvlamin

5-azidometyl-3-(4-brom-3-fluor-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol (31 g, 106.2 mmol) ble oppløst i diklormetan:metanol:vann 16:5:1 (215 ml) fulgt av tilsetting av 100 g polystyrenbundet trifenylfosfinharpiks (1.6 mmol per gram). Blandingen ble rørt i 16 timer og filtrert. Harpiksen ble vasket med diklormetan (100 ml) og metanol (50 ml), og deretter ble løsemidlene konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (27.9 g). NMR fDMSO- dsl 8: 2.73 (m, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.82 (t, 1H).

N-[ 3-( 4- brom- 3- fluor- fenvl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetyll- acetami

[3-(4-brom-3-fluor-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamin (9 g, 33.8 mmol) og trietylamin (7 ml, 50.8 mmol) ble tilsatt til vannfri diklormetan (100 ml) og avkjølt til 0°C. Acetylklorid (2.8 ml, 40.6 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer fulgt av tilsetting av etylacetat (200 ml). Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 50 ml) som ga det ønskede produktet (5 g).

NMR ( DMSO- dg) 8: 1.83 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3.28 (m, 2H); 3.48 (dd, 1H); 4.81 (m, 1H; 7.45 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.82 (t, 1H); 8.16 (m, 1H).

l-[ 3-( 4- brom- 3- fluor- fenvl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- 4- metvl- lH- ri, 2. 31triazol

[3-(4-brom-3-fluor-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamin (9 g, 33.8 mmol) og diisopropyletylamin (21.8 ml, 169.5 mmol) ble tilsatt til vannfri metanol (100 ml) fulgt av tilsetting avN'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonylhydrazin (12.9 g, 43.9 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i fire timer, og deretter ble etylacetat tilsatt. Precipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 50 ml) for å gi det ønskede produktet (3.89 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.05 (s, 3H); 3.07 (dd, 1H); 3.4 (dd, 1H), 4.38 (m, 2H); 4.97 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.62 (t, 1H); 7.67 (s, 1H).

5- brom- pyridin- 2- karbaldehvd oksim

5-brom-pyridin-2-karbaldehyd (60 g, 322 mmol) ble tilsatt til metanol (700 ml) og deretter ble vann tilsatt (700 ml) fulgt av tilsetting av hydroksylamin hydroklorid (28 g, 403 mmol). Natriumkarbonat (20.5 g, 193.2 mmol) i vann (200 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Vann (500 ml) ble deretter tilsatt, og presipitatet filtrert og vasket med vann (2 x 300 ml) som ga det ønskede produktet (60

g)<.>

NMR fDMSO- dfi) 8: 7.75 (d, 1H); 8.09 (t, 2H); 8.72 (s, 1H); 11.84 (s, 1H).

[3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metanol

5-brom-pyridin-2-karbaldehyd oksim (60 g, 298.5 mmol) og allylalkohol (49.7 ml) ble tilsatt til tetrahydrofuran (200 ml), og deretter ble blekemiddel (2016 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i fire timer fulgt av ekstraksjon med tetrahydrofuran (2 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriusulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (38.8 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.2 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 4.8 (m, 1H); 5.02 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.8 (s, 1H).

Metansulfonsyre 3-( 5- brom- pvridin- 2- vl)- 4. 5- dihydro- isoksazol- 5- vlmetvlester

[3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metanol (38.8 g, 150.5 mmol) ble tilsatt til vannfri diklormetan (200 ml) fulgt av tilsetting av trietylamin (29.2 ml, 210.7 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetting av metansulfonylklorid (12.3 ml, 180.6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved 0°C, og deretter ble vandig natriumbikarbonat (100 ml) tilsatt. Etter ytterligere ekstraksjon med diklormetan (2 x 100 ml), ble de organiske skiktene kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (30.5 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.24 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.85 (d, lH);8.18(d, 1H);8.82 (s, 1H).

5- azidometvl- 3-( 5- brom- pvridin- 2- vlV4, 5- dihvdro- isoksazol

Metansulfonsyre 3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetylester (30.5 g, 90.77 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (50 ml) fulgt av tilsetting av natriumazid (11.8 g, 181.5 mmol). Blandingen ble varmet til 75°C i fem timer, og deretter ble vandig natriumklorid (100 ml) tilsatt fulgt av ekstraksjon med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (15 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.24 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.55 (m, 2H); 5.04 (m, 1H); 7.85 (d, 1H); 8.81 (d, 1H); 8.82 (s, 1H).

r3-( 5- brom- pvridin- 2- yl')- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vll- metvlamin

5-azidometyl-3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol (4.4 g, 115.6 mmol) ble løst i diklormetan:metanol:vann 16:5:1 (88 ml) fulgt av tilsetting av 25 gram polystyren bundet til trifenylfosfinharpiks (1.6 mmol per gram). Blandingen ble rørt i 16 timer og filtrert. Harpiksen ble vasket med diklormetan (50 ml) og metanol (25 ml), og deretter ble løsemidlene konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (3 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 1.55 (s, 2H); 2.76 (m, 2H); 3.29 (dd, 1H); 3.43 (dd, 1H); 4.72 (m, 1H); 7.88 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.82 (s, 1H).

N-\ 3 -( 5 - brom- p yridin- 2- vl)- 4. 5 - dihvdro- isoksazol- 5 - vlmetvll - acetamid

5-azidometyl-3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol (3 g, 10.6 mmol) og tioEddiksyre (10 ml) ble kombinert og rørt i 52 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrer i vakeum, og deretter ble etylacetat (20 ml) tilsatt. Det resulterende precipitatet ble filtrert og vasket med etylacetat (2 x 20 ml) og ga det ønskede produktet (1.8 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.25 (s, 3H); 3.12 (dd, 1H); 3.22 (t, 2H); 3.41 (dd, 1H); 4.53 (m, 1H); 7.79 8d, 1H); 8.09 (dd, 2H); 8.82 (s, 1H).

l- r3-( 5- brom- pvridin- 2- vlV4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetyll- lH- 1. 2. 3- tri

5-azidometyl-3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol (1 g, 3.5 mmol) og bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1 ml) ble kombinert med dioksan (2 ml) og blandingen ble gjort gjenstand for mikrobølgebestråling i en Smith Personl Synthesizer i 900 sekunder ved 125°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert over vakeum og etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert og vasket med etylacetat (2 x 5ml) for å gi det ønskede produktet (417 mg).

NMR ( DMSO- d, ;) 8: 3.36 (dd, 1H); 3.62 (dd, 1H); 4.6 (m, 2H); 5.25 (m, 1H); 7.75 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.8 (s, 1H).

l-[ 3-( 5- brom- pvridin- 2- vn- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- 4- metvl- lH- 1. 2, 3- triazol

[3-(5-brom-pyridin-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamino (3.4 g, 13.3 mmol) og diisopropyletylamin (11.8 ml, 66.3 mmol) ble tilsatt til vannfri metanol (25 ml) fulgt av tilsetning avN'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonylhydrazid (5.1 g, 17.3 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i fire timer, og deretter ble etylacetat tilsatt. Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 25 ml) for å gi det ønskede produktet (793 mg).

NMR ( DMSO- d^ 8:1.98 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H); 3.36 (dd, 1H); 4.37 (m, 2H); 4.95 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.55 (d, 1H).

r3-( 5- brom- tien- 2- vl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vll- metanol

5-brom-tiofen-2-karbaldehydoksim (40.2 g, 195.2 mmol) og allylalkohol (32.4 ml) ble tilsatt til tetrahydrofuran (200 ml) og deretter blekevæske (1318 ml) tilsatt.

Reaksjonsblandingen ble rørt i fire timer fulgt av ekstraksjon med tetrahydrofuran (2 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i våkum som ga det ønskede produktet (19 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.95 (dd, 1H); 3.15 (dd, 1H); 3.27 (m, 2H); 4.5 (m, 1H); 4.85 (t, 1H); 7.00 (d, lFf); 7.08 (d, 1H).

Metansulfonsyre 3-( 5- brom- tien- 2- yl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvlester

[3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metanol (10.7 g, 40.6 mmol) ble tilsatt til vannfri diklormetan (200 ml) fulgt av tilsetting av trietylamin (7.9 ml, 56.9 mmol). Løsningen ble avkjølt til 0°C fulgt av dråpevis tilsetting av metansulfonylklorid (3.8 ml, 48.7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i to timer ved 0°C, og deretter ble vandig natrium bikarbonat (100 ml) tilsatt. Etter ytterligere ekstraksjon med diklormetan (2 x 100 ml) ble de organiske skiktene kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (9 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.25 (s, 3H); 3.28 (dd, 1H); 3.57 (dd, 1H); 4.36 (m, 2H); 5.05 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.32 (d, 1H).

5- azidometvl- 3-( 5- brom- tien- 2- vl)- 4, 5- dihydro- isoksazol

Metansulfonsyre 3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-ylmetylester (9 g, 26.4 mmol) ble tilsatt til dimetylformamid (25 ml) fulgt av tilsetting av natriumazid (3.4 g, 52.8 mmol). Blandingen ble varmet til 75°C i fem timer, og deretter tilsatt til vandig natriumklorid (100 ml) fulgt at ekstraksjon med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (7.4 g).

NMR ( DMSO- d/ 0 8: 3.01 (dd, 1H); 3.3 (dd, 1H); 3.42 (d, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.14 (d, 1H); 7.78 (s, 1H).

r3-( 5- brom- tien- 2- vlV4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vl1- rnetvlamin

5-azidometyl-3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol (5 g, 17.4 mmol) ble løst i diklormetan:metanol:vann 16:5:1 (88 ml) fulgt av tilsetting av 20 gram polystyrenbundet trifenylfosfinresin (1.6 mmol per gram). Blandingen ble rørt i 16 timer og filtrert. Harpiksen ble vasket med diklormetan (50 ml) og metanol (25 ml), og deretter ble løsemidlene konsentrert i vakeum som ga det ønskede produktet (4.3 g). NMR ( DMSO- d^ 8: 2.55 (m, 2H); 3.01 (dd, 1H); 3.2 (dd, 1H); 4.46 (m, 1H); 6.99 (d, 1H); 7.12 (d, 1H). N- r3-( 5- brom- tien- 2- vl')- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- acetamid

[3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamin (2.1 g, 8 mmol) og trietylamin (1.7 ml, 12 mmol) ble tilsatt til vannfri diklormetan (50 ml) og avkjølt til 0°C. Acetylklorid (0.670 ml, 9.6 mmol) ble deretter dråpevis tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer fulgt av tilsetting av etylacetat (100 ml). Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 25 ml) som ga det ønskede produktet (1.2 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 1.86 (s, 3H); 3.15 (dd, 1H); 3,3 (m, 2H); 3.55 (dd, 1H); 4.8 (m, 1H); 7.2 (d, 1H); 7.35 (d, 1H), 8.2 (t, 1H).

l- r3- r5- brom- tien- 2- vl)- 4. 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetyll- lH- 1. 2. 3- triazol

5-azidometyl-3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol (500 mg, 1.74 mmol) og bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (1 ml) ble kombinert med dioksan (2 ml) og gjort til gjenstand for mikrobølgebestråling i en Smith Personal Synthesizer i 900 sekunder ved 125°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum, og etylacetat (5 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert og vasket med etylacetat (2x5 ml) og ga det ønskede produktet (234 mg).

NMR ( DMSO- dO 8: 3.28 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.66 (m, 2H); 5.18 (m, 1H)M; 7.24 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.17 (s, 1H).

l- r3-( 5- brom- tien- 2- vl)- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- vlmetvll- 4- metyl- lH- 1. 2. 3- triazol

[3-(5-brom-tien-2-yl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]-metylamin (2.2 g, 8.4 mmol) og diisopropyletylamin (7.3 ml, 42 mmol) ble tilsatt til vandig metanol (50 ml) fulgt av

tilsetting av N'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonhydrazid (3.2 g, 10.9 mmol). Deres reaksjonsblanding ble rørt ved romtemperatur i fire timer, og deretter ble etylacetat tilsatt. Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann (2 x 25 ml) som ga det ønskede produktet (793 mg).

NMR ( DMSO- dft) 8: 2.23 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 4.55 (m, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.23 (d, 1H); 7.33 (d, 1H)., 7.83 (s, 1H).

( 5R)- 3-( 5- bromopvird- 2- vl)- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- vllmetyl metansulfonat

(5R)-3-(5-brompyird-2-yl)-5-(hydroksymetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (15.4 g, 56.4 mm) ble løst i metylenklorid (150 ml). Trietylamin (8.00 g, 78.9 mm) ble tilsatt og løsningen ble avgasset. Metansulfonylklorid (7.75 g, 67.7 mm) ble dråpevis tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 4 timer. Blandingen ble fortynnet med vandig natriumbikarbonat, og forbindelsen ble ekstrahert ved anvendelse av metylenklorid. Det

organiske skiktet ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet som ga et lyst orange faststoff (21.24 g).

MS ( ESP) : 352 (MH<+>) for CioHuBrN205S

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.27 (s, 3H); 3.94 (dd, 1H); 4.28 (t, 1H); 4.54 (dq, 2H)M; 5.05 (m, 1H); 8.07-8.09 (m, 2H); 8.53 (s, 1H).

( 5RV5-( azidometvl>3-( 5- brompvrid)- 2- vl)- 1, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(5-brompyrid-2-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl metansulfonat (21.24 g, 56.4 mm), ble løst i N,N-dimetylformamid (200 ml). Natriumazid (7.33 g, 113 mm) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 75°C i 16.5 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat, vasket med natriumbikarbonat fulgt av vann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet i vakeum som ga et lysegult faststoff (16.8 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.78 (dq, 2H); 3.88 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.93 (m, 1H); 8.08 (m, 2H); 8.51 (s, 1H).

( 5R)- 3-( 5- brompvrid- 2- vlV5-( 1H- 1. 2. 3- triazol- l - vlmetvlV 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-5-(azidometyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (5.60 g, 18.7 mm) ble løst i 1,4-dioksan (12 ml). Bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (10.3 g, 112 mm) ble tilsatt og den gule løsningen ble rørt ved 100°C i 16 timer. Den brune løsningen ble konsentrert og residuet renset med flashkromatografi eluert med etylacetat. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga det ønskede produktet (4.36 g) som en beige faststoff.

MS ( ESP') : 324 (MH<+>) for Ci iHi0BrN5O2

NMR ( DMSO- d^ 8: 4.23 (m, 1H); 4.53 (dd, 1H); 5.09-5.11 (m, 2H); 5.40 (m, 1H); 8.00 (s, 1H); 8.21 (d, 1H); 8.30 (dd, 1H); 8.40 (s, 1H); 8.74 (d, 1H).

N- ( IY5SV3 -( 5- brompyrid- 2- vl)- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- vllmetvl I acetamid

(5R)-5-(azidometyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (5.60 g, 18.7 mm) ble løst i tioEddiksyre (10 ml) som ga en gul løsning. Løsningen ble avgasset og rørt ved

romtemperatur i 20 timer. Den tykke slurryen ble konsentrert, og det ønskede produktet ble krystallisert fra aceton (100 ml) som ga produktet som et lysegult faststoff (3.25 g).

MS ( ESP) : 315 (MH<+>) for CnHi2BrN303

NMR ( DMSO- dft) 8:1.84 (s, 3H); 3.453-3.46 (m, 2H); 3.86 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 8.08 (s, 2H); 8.25 (t, 1H); 8.52 (s, 1H).

( 5S)- 5-( aminometvl)- 3-( 5- brompvrid- 2- vl)- 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-5-(azidometyl)-3-(5-brompyrid-2-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (5.60 g, 18.7 mm) ble løst i acetonitril:vann (100:10 ml). Trifenylfosfin (5.42 (g, 20.7 mm) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble avgasset og rørt ved romtemperatur i 48 timer. Den lysegule væsken ble konsentrert, og residuet renset ved flashkromatografi eluert med etylacetat og deretter 6% metanol i etylacetat. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga det ønskede produktet som et lysegult faststoff (4.54 g).

MS ( ESP) : 272 (MH<+>) for C9HioBrN302.

NMR ( DMSO- dfil 8: 1.7 (s, 2H); 2.85 (dq, 2H); 3.95 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.65 (m, 1H); 8.05-8.10 (m, 2H); 8.51 (m, 1H).

( 5R)- 3-( 5- brompvrid- 2- vl)- 5- r( 4- metvl- l H- 1. 2. 3- triazol- 1 - vl) metvll- 1. 3- oksazolin- 2- on

(5S)-5-8aminometyl)-3-(5-brompyird-2-yl)-l,3-oksazolidin-2-one (4.54 g, 16.7 mm) ble løst i metanol (100 ml). Diisopropyletylamin (5.86 g, 20.9 mm) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Toluensulfonsyre 2-(2,2-diklor-l-metyletyliden)hydrazid (5.86 g, 20.9 mm) ble tilsatt som ga en orange løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten, mens den sakte ble varmet til romtemperatur. Det ønskede produktet presipiterte som et gult faststoff (4.10 g) og ble filtrert.

MS ( ESP) : 338 (MH<+>) for CuH^BrNsCh.

NMR ( DMSO- dft) 5: 2.24 (s, 3H); 3.99 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.78-4.80 (m, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.87 (s, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.08 (dd, 1H); 8.52 (d, 1H).

(5R)-3-(4-iodfenyl)-5-(l H-l ,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l ,3-oksazolidin-2-on

(5R)-5-(azidometyl)-3-(4-iodpefnyl)-l,3-oksazolidin-2-on (10.0 g, 29.1 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (100 ml). Bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dien (9.4 ml, 87.2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 100°C i 24 timer. Løsningen ble avkjølt og renset med silikaflashkromatografi med 1-10% metanol i diklormetan som eluent for å gi 7.2 g av det ønskede produkt.

MS ( ESP) : 370.96 (MH<+>) for C12H11IN4O2.

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.88 (dd, 1H); 4.22 (t, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 7.31 (d, 2H); 7.70 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.16 (s, 1H).

( 5S)- 5-( aminometvl)- 3-( 4- iodfenyl)- l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-5-(azidometyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (8.0 g, 23.2 mmol) ble løst i acetonitril (160 ml) og vann (16 ml). Trifenylfosfin (7.3 g, 27.9 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten. De flyktige forbindelsene ble rørt etter konsentrering i vakeum, og det resulterende residuet fordelt mellom vann (200 ml) og diklormetan (200 ml). Det vandige skiktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml) og tørket over natriumsulfat. Det urene materialet ble renset med flashkromatografi på silikagel med 0 - 10% metanol i diklormetan som eluent som ga det ønskede produktet (6.0 g). ' H- NMR ( DMSO- d*) 5: 1.73 (br s, 2H); 2.82 (m, 2H); 3.83 (dd, 1H); 4.04 (t, 1H); 4.61 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.72 (d, 2H). ( 5R)- 3-( 4- iodfenvlV5- r( 4- metvl4H4. 2. 3- tirazol- l- vl) metvll- 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5S)-5-(aminometyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (6.0 g, 18.9 mmol) ble løst I metanol (150 ml, c = 0.1M) og avkjølt til 0°C. Diisopropyletylamin (13.1 ml, 75.4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonen rørt ved 0°C i 5 minutter; toluensulfonsyre 2-(2,2-diklor-l-metyletyliden)hydrazid ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen rørt over natten. De flyktige forbindelsene ble konsentrert i vakeum, diklormetan ble tilsatt og noe produkt krystallisert ved løsningen; resten av residiet ble renset ved flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av 0-5% metanol i diklormetan som eluent. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga 5.5 g av det ønskede produktet. MS ( ESP) : 384.98 (MH") for C13H13IN4O2.

NMR ( DMSO- d*) 8: 2.22 (s, 3H); 3.86 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.75 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.33 (d, 2H); 7.72 (d, 2H); 7.86 (s, 1H).

( 5R)- 5-( azidometvl)- 3 -( 4- iodfenvD- 1. 3 - oksazolidin- 2- on

[(5R)-3-(4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl metansulfonat (27 g, 68 mmol) ble løst i dimetylacetamid (300 ml). Natriumazid (13.1 g, 202 mmol) ble forsiktig tilsatt, og løsningen ble varmet ved 80°C i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat (500 ml), vasket med vann (2 x), saltvann, og tørket under natriumsulfat. Flashkromatografi med 0-1% metanol i diklormetan som eluent ga det ønskede produktet (19 g).

MS ( ESP) : 344.93 (MFT1") for C10H9IN4O2.

NMR ( DMSO- dft) 8: 3.74 (overlapping m, 3H); 4.12 (t, 1H); 4.89 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.74 (d, 2H).

r( 5R)- 3-( 4- iodfenvl)- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- vl] metvl metansulfonat

[(5R)-3-fenyl-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl metansulfonat (41 g, 152 mmol) ble oppløst i kloroform/acetonitril (250/250 ml). Sølv trifluoracetat (50 g, 228 mmol) ble tilsatt fulgt av porsjonsvis tilsetting av iod (58 g, 228 mmol). Etter røring av reaksjonsblandingen over natten ble sølviodid filtrert fra, og filtratet ble vasket med løsninger av 5% natriumtiosulfat (2 x 500 ml), mettet natriumbikarbonat (500 ml), salt og tørket over magnesiumsulfat. Den tørkede løsningen ble fordampet, som ga det ønskede produktet som et gult faststoff (32 g) som ble anvendt uten ytterligere rensing. MS ( ESP) : 397.93 ( Mit) for CnHi2IN05S. ' H- NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.25 (s, 3H); 3.80 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.49 (m, 2H); 5.00 (m, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.74 (d, 2H). r( 5R)- 3- fenyl- 2- okso- l , 3- oksazolidin- 5- vllmetvl metansulfonat

W.A.Gregory et al., J.Med.Chem., 32,1673-1681 (1989).

[ 5R)- 5-( hvdroksvmetyl)- 3-( 4- iodfenvl)- 1. 3- oksa2olidin- 2- on

M.B. Gravestock, WO 99/64417. r( 5R")- 3-( 4- iodfenyl)- 2- okso- l . 3- oksazolidin- 5- vllmetyl acetat

W.A.Gregory et al., J.Med.Chem., 33, 2569-2578 (1990).

[( 5R)- 3- fenvl- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vl] metvlacetat

W.A.Gregory et al, J.Med.Chem., 32,1673-1681 (1989).

EKSEMPLER

Eksempel 1: ( 5S, 5) S)- N-( 3-( 4,- f5-( acetvlaminometv^- 2- okso- oksazolidin- 3- vll- 2<2,-difluor- bifenvl- 4- vU- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetyl)- acetamid

(5S)-N-[3-(3-fluor-4-iod-fenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl]acetamid (150 mg, 0.4 mm, se Upjohn WO 94-13649) og tetrabutylammoniumbromid (129 mg, 0.4 mm) ble rørt i en blanding av N,N-dimetylformamid (0.5 ml) og trietylamin (210 mg, 2 mm), og blandingen ble avgasset ved bobling av nitrogen. Palladium(II)acetat (8 mg, 0.04 mm) ble tilsatt, og hele blandingen ble varmet til 70°C i 18 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med mettet natriumbikarbonat (2.x 20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Residuet ble renset med kromatografi på en 10 g silika Mega Bond Elut®-kolonne, eluert med en gradient økende i polaritet fra 0 til 100% etylacetat i diklormetan, og deretter 0 til 20% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga ønsket produkt (47 mg), etter triturering med litt metanol.

MS ( ESP) : 503 (MH<+>) for C24H24F2N4O6.

NMR ( DMSO- d*) 8:1.84 (s, 6H); 3.43 (t, 4H); 3.79 (dd, 2H); 4.18 (t, 2H); 4.76 (m, 2H); 7.44 (overlappende m, 4H); 7.59 (m, 2H); 8.22 (t, 2H).

Eksempel 2: Eddiksyre ( 5R, 5' R)- 3-[ 4 V5- acetoksvmetvl- 2- okso- oksazolidin- 3- yQ-2, 2,- difluor- bifenvl- 4- vll- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetylester

Ved anvendelse av i det vesentlige fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1, men ved å starte fra Eddiksyre (5R)-3-(3-fluor-4-iod-fenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (3.79 g, 10 mm) ga dette tittelforbindelsen (0.94 g) etter kromatografi.

MS ( ESP) : 505 (MH<+>) for C24H22F2N2O8.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.05 (s, 6H); 3.89 (dd, 2H); 4.21 8t, 2H); 4.28 (dd, 2H); 4.35 (dd, 2H); 4.98 (m, 2H); 7.47 (overlappende m, 4H); 7.60 (m, 2H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger:

Eddiksyre ( 5R)- 3-( 3- fluorfenvl)- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetylester (5R)-3-(3-fiuorfenyl)-5-hydroksymetyloksazolidin-2-on (40 g, 0.189 M, se Upjohn WO 94-13649) ble suspendert ved røring i tørr diklormetan (400 ml) under nitrogen.Trietylamin (21 g, 0.208 M) og 4-dimetylaminopyridin (0.6 g, 4.9 mm) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetting av Eddiksyreanhydrid (20.3 g, 0.199 M) i 30 minutter, og røring fortsatte ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Mettet vandig natriumbikarbonat (250 ml) ble tilsatt, de organiske fasene ble separert, vasket med 2% natriumdihydrogenfosfat, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og fordampet som ga det ønskede produkt (49.6 g) som en olje.

MS ( ESP) : 254 (MH<+>) for Ci2Hi2FN04.

NMR ( CDCU) 8: 2.02 (s, 3H); 3.84 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.25 (dd, 1H); 4.32 (dd, 1H); 4.95 (m, 1H); 6.95 (td,lH); 7.32 (d, 1H); 7.43 (t, 1H); 7.51 (d, 1H).

Eddiksyre ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetylester Eddiksyre (5R)-3-(3-fluorfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (15.2 g, 60 mm) ble løst i en blanding av kloroform (100 ml) og acetonitril (100 ml) under nitrogen, og sølv trifluoracetat (16.96 g, 77 mm) ble tilsatt. lod (18.07 g, 71 mm) ble tilsatt i porsjoner iløpet av 30 minutter til den kraftig rørte løsningen, og røringen fortsatte ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Idet reaksjonen ikke var fullstendig ble en ytterligere porsjon trifluoracetat (2.64 g, 12 mm) tilsatt, og røring fortsatte i 18 timer. Etter filtrering ble blandingen tilsatt til natriumtiosulfatløsning (3%, 200 ml) og diklormetan (200 ml), og den organiske fasen separert og vasket med natrium tiosulfat (200 ml), mettet vandig natrium bikarbonat (200 ml), salt (20 ml), tørket (magnesiumsulfat), filtrert og fordampet. Det urene produktet ble suspendert i isoheksan (100 ml), og tilstrekkelig dietyleter ble tilsatt for å løse ut de brune urenhetene under røring i 1 time. Filtrering ga det ønskede produktet (24.3 g) som et kremaktig faststoff.

MS ( ESP) : 380 (MH<+>) for Ci2HnFIN04.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.03 (s, 3H); 3.82 (dd, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.24 (dd, 1H); 4.30 8dd, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.55 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H).

Eksempel 3: ( 5R, 5, R)- 4, 4,- bis-( 5- hvdroksvmetvl- 2- okso- oksazolidin- 3- vl)- 2, 2,-difluorbifenyl

Eddiksyre (5R, 5,R)-3-[4'-(5-acetoksymetyl-2-okso-oksazolidin-3-yl)-2,2'-difluor-bifenyl-4-yl]-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (940 mg, 1.86 mm) ble rørt I en blanding av metanol (70 ml) og diklormetan (60 ml), kaliumkarbonat (600 mg, 4.34 mm) ble deretter tilsatt og røring fortsatte ved omgivelsestemperatur i 20 minutter. Etter nøytralisering med tilsetting av minimummengde Eddiksyre ble blandingen fortynnet med vann (50 ml), og det organiske løsemiddelet fordampet for å gi en vandig suspensjon. Det faste stoffet ble filtrert, vasket med vann og litt dietyleter, og blandingen ble tørket som ga det tørkede produktet (740 mg).

MS ( ESP) : 421 (MH<+>) for C2oHi8F2N206.

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.59 (m, 2H); 3.70 (m, 2H); 3.88 (dd, 2H); 4.13 (t, 2H); 4.73 (m, 2H); 5.21 (t, 2H); 7.47 (s, 4H); 7.61 (dd, 2H).

Eksempel 4: ( 5S, 5, S)- 4, 4,- bis-( 5- isoksazol- 3- ylaminometvl- 2- okso- oksazolidin- 3-vl)- 2. 2'- dilfuorbifenvl

N-(5R, 5'R)-(3 {4'-[5-N-(tert-butoksykarbonyl)isoksazol-3-ylamino-metyl)-2-okso-oksazolidin-3 -yl]-2,2' -difluor-1,1 '-bifenyl-4-yl} -2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl)N-isoksazol-3-yl-karbaminsyre tert-butylester (150 mg, 0.2 mm) ble oppløst i diklormetan (5 ml), behandlet med trifluoreddiksyre (5 ml), blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble behandlet med fortynnet vandig ammoniakk, ekstrahert med etylacetat (20 ml), det organiske skiktet ble vasket med vann (10 ml), saltvann (10 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Residuet ble renset med kromatografi på en 10 g silika Mega Bond Elut®-kolonne, eluert med en gradient økende i polaritet fra 0 til 10% metanol i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga tittelproduktet (39 mg).

MS ( negative ESP) : 597 (M-H<->) for C26H22F2N606 + HCOOH

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.46 (t, 4H); 3.86 (dd, 2H); 4.21 (t, 2H); 4.91 (m, 2H); 6.01 (d, 2H); 6.55 (t, 2H); 7.44 (overlappende m, 4H); 7.61 (dd, 2H); 8.39 (d, 2H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 5- hvdroksvmetvloksazolidin- 2- on Eddiksyre (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (30 g, 79 mm) ble behandlet med kaliumkarbonat (16.4 g, 0.119 mm) i en blanding av metanol (800 ml) og diklormetan (240 ml) ved omgivelsestemperatur i 25 minutter, og deretter ble blandingen umiddelbart nøytralisert ved tilsetting av Eddiksyre (10 ml) og vann (500 ml). Presipitatet ble filtrert, vasket med vann og løst i diklormetan (1.21), løsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonat, og tørket (magnesiumsulfat). Filtrering og fordamping ga det ønskede produktet (23 g).

MS ( ESP) : 338 (MH<+>) for Ci0H9FINO3

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.53 (m, 1H); 3.67 (m, 1H); 3.82 (dd, 1H); 4.07 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 5.20 (t, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.81 (t, 1H).

Metansulfonsyre ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetylester (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-(hydroksymetyl)oksazolidin-2-on (6.07 g, 18 mm) i tørr diklormetan (200 ml) under nitrogen ble behandlet med trietylamin (2.54 g, 25 mm), og metansulfonylklorid (2.47 g, 22 mm) kjørt dråpevis iløpet av 30 minutter ved 0°C. Etter røring i 2 timer ved 0°C ble blandingen fortynnet med vann (200 ml), det organiske skitet separert, vasket med saltsyre (2N, 100 ml), natriumbikarbonatløsning (5%, 100 ml), saltvann (100 ml) og tørket (magnesiumsulfat). Residuet ble etter fordamping løst i minimum mengde diklormetan, og overskudd isoheksan tilsatt for å presipitere det ønskede produktet (7.05 g).

MS ( ESP) : 416 (MH<+>) for CnHnFIN05S.

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.26 (s, 3H); 3.81 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.46 (d, 1H); 4.53 (dd, 1H); 5.01 (m, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H).

N-( 5R)-[ 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetvllN- isoksazol- 3- vl-carbaminsyre tert- butylester

Til natriumhydrid (60% i olje, 9.04 mm) suspendert i tørr N,N-dimetylformamid (10 ml) ble det under nitrogen tilsatt N-isoksazol-3-yl-karbaminsyre tert-butylester (1.66 g, 9.04 mm) i N,N-dimetylformamid (10 ml) dråpevis ved omgivelsestemperatur. Metansulfonsyre (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetylester (2.5 g, 6.02 mm) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt sakte, og blandingen ble varmet til 75°C i to timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vandig natriumbikarbonat (5%, 300 ml), og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet, og det urene produktet renset med kromatografi på en 50 g silika Mega Bond Elut®-kolonne, eluert med diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga tittelforbindelsen (1.73 g).

MS ( ESP) : 504 (MH<+>) for Ci8Hi9FIN305.

NMR ( DMSO- dft) 8: 1.47 (s, 9H); 3.84 (dd, 1H); 3.96 (dd, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.99 (dd, 1H); 4.99 (m, 1H); 6.83 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H); 7.82 (dd, 1H); 8.79 (d, 1H).

N-( 5R)- f3-( 3- fluor- 4- trimetvlstannanvIfenvn- 2- okso- oksazolidin- 5- vImetvllN-isoksazol- 3- vl- karbaminsyre tert- butylester

N-(5R)-[3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl]N-isoksazol-3-yl-karbaminsyre tert-butylester (1.44 g, 2.86 mm) i vannfri dioksan (150 ml) ble avgasset med bobbling av nitrogen og en løsning av heksametylditin (svakt molekvivalent overskudd) i dioksan (50 ml) ble tilsatt, fulgt av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0.1 mol.ekviv.). Blandingen ble varmet til 110°C i 20 timer, avkjølt, filtrert gjennom celite og løsemiddelet fordampet. Residiet ble renset med kromatografi på en 50 g silika Mega Bond Elut®-kolonne eluert med en gradient fra 0% til 100% diklormetan i isoheksan. Relevante fraksjoner ble kombinert som ønsket produkt (1.2 g).

NMR ( DMSO- d*) 8: 0.33 (s, 9H); 1.50 (s, 9H); 3.86 (dd, 1H); 4.00 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.28 (dd, 1H); 5.02 (m, 1H); 6.87 (d, 1H); 7.10 (dd, 1H); 7.43 (overlappende m, 2H); (8.82 (d, 1H).

N-( 5R. 5, R)-( 3-( 4- f5- N-( tert- butoksvkarbonvnisoksazol- 3- ylaminometvn- 2- okso-oksazolidin- 3- vll- 2, 2'- difluor- bifenvl- 4- vU- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetyl) N- - isoksazo- 3- yl- karbaminsyre tert- butylester N-(5R)-[3-(3-fluor-4-1rimetylstarmyl-fenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl]N- - isoksazol-3-yl-karbaminsyre tert-butylester (540 mg, 1 mm) og kopper(I)iodide (0.2 mol.ekv.) ble suspendert i tørr N,N-dimetylformamid (3 ml) og avgasset ved bobling av nitrogen. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0.05 mol.ekv) ble tilsatt, og blandingen ble varmet under nitrogen ved 70°C i 18 timer. Etter avkjøling ble en løsning av kaliumfluorid (10%, 10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt i 15 minutter. Etter fortynning med vann (50 ml), ble det organiske materialet ekstrahert med etylacetat (40 ml), det organiske skiktet vasket med vann (2 x 20 ml), saltvann (20 ml), tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Residuet ble renset med kromatografi på en 20 g silika Mega Bond Elut®-kolonne, eluert med en gradient økende i polaritet fra 0 til 100% etylacetat i diklormetan. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga tittelproduktet (191 mg).

NMR ( DMSO- d^ 8:1.50 (s, 18H); 3.91 (dd, 2H); 4.01 (dd, 2H); 4.38 (overlappende m, 4H): 5.04 (m, 2H); 6.86 (d, 2H); 7.49 (m, 4H); 7.60 (dd, 2H); 8.81 (d, 2H).

Eksempel 5: f( 5R. 5, RSV3- i2- fluor- 4,- f5,-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vll- U^ ifenvM- vU^- okso- l^- oksazolidin- S- vn metylacetat

Til en løsning av [(5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metylacetat (500 mg, 1.32 mm, se Upjohn WO 94-13649) og diklor[l,l'-bis(difenylfosfinyl)-ferrocen]palladium(II)diklormetanaddukt (32 mg, 0.04 mm) i tetrahydrofuran (6 ml) ble det tilsatt trietylamin (0.55 ml, 3.96 mm) fulgt av pinacolboran (0.57 ml, 3.96 mm). Blandingen ble rørt under nitrogen ved 65°C. Etter 16 timer, ble vann (600 ul), kaliumkarbonat (547 mg, 3.96 mm), palladium(II)acetat (15 mg, 0.07 mm), 2-(di-t-butylfosfinyl)bifenyl (79 mg, 0.26 mm) og [3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yljmetanol (280 mg, 1.09 mm, se Pharmacia & Upjohn WO 98-07708), tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt ved 65°C i ca 36 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert to ganger med etylacetat. De kombinerte organiske fraksjoner ble vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat og fordampet. Residuet ble renset på silikagel med 75% etylacetat/heksaner som ga 38 mg av det ønskede produktet.

Ms ( APCI) : 429 (M+l) for C22H21FN2O6.

NMR ( DMSO- dg) 8: 2.07 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H(; 3.46 (dd, 1H); 3.53-3.56 (m, 2H); 3.91 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.29-4.37 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 4.99-5.04 (m, 2H); 7.49 8dd, 1H); 7.63-7.67 (m, 4H); 7.78 (d, 2H).

Eksempel 6: N- K( 5S. 5, RSV3-( 4,- r5-(( rtert- butvl( dimetvnsilvlloksv) metvn- 4t5-dihvdroisoksazol- 3- vl1- lJ'- bifenyl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5-vDmetvllacetamid

N-({(5S)-2-okso-3-[4-trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-^^ (800 mg, 2.01 mm), (5RS)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (746 mg, 2.01 mm), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroform addukt (83 mg, 0.080 mm) og tri-2-furylfosfin (37 mg, 0.16 mm) ble plassert under nitrogen. Tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt, og løsningen ble varmet til 65°C i 16 timer. Ytterligere tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (42 mg, 0.04 mm) og tri-2-furylfosfin (18 mg, 0.08 mm) ble tilsatt og løsningen ble rørt i ytterligere 25 timer ved 65°C. Løsningen ble avkjølt, adsorbert direkte på silikagel og kromatografert med ren etylacetat som ga 870 mg av ønsket produkt.

MS ( APCD: 524 (M+l) for C28H37N305Si.

NMR ( DMSO- dg) 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.45-3.47 (m, 3H); 3.73-3.83 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.78 8m, 2H); 7..61-7.80 (m, 8H); 8.28 (t, 1H).

Intermediatene ble fremstilt som følger:

( 5RSV3-( 4- bromfenvn- 5-(([ tert- butvl( dimetvnsilvlloksv>metvn- 4. 5-dih<y>droisoksazol

(5RS)-[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (6.0 g, 0.023 M, se Pharmacia & Upjohn WO 98-07708), trietylamin (3.9 ml, 0.028 M) og 4-(dimetylamino)pyridin (0.56 g, 4.58 mm), ble kombinert i diklormetan (36 ml). En

løsning av tert-butyldimetylsilylklorid (1 M i diklormetan, 26 ml, 0.028 M) ble tilsatt, og den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den resulterende blandingen ble helt over i vann og ekstrahert i diklormetan. De kombinerte organiske fraksjoner ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og fordampet. Det rene materialet ble renset med kromatografi på silikage ved anvendelse av 50% etylacetat/heksan som ga 8.4 g av ønsket produkt.

MS ( APCI) : 371 (M+l) for Ci0Hi0BrNO2.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.39 (m, 1H); 3.72 (m, 2H); 4.80 (m, IN); 7.60-7.68 (m, 4H).

5-({[ tert- butvl( dimetvl) silvlloksv) metvn- 3- f4-( trimetvlstannvnfenvll- 4, 5-dihydroisoksazol

For fremstilling av denne foribndelse, se eksempel 8.

Eksempel / : N-((( 5S, 5, RS)- 3-( 4,-[ 5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-lJ'- bifenyl- 4- vU- 2- okso- l J- oksazolidin- 5- yl) meMlaceatmid

Til en løsning avN-[((5S, 5'RS)-3-{4'-{5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3 -yl] -1,1' -bifenyl-4-yl} -2-okso-1,3 -oksazolidin-5 -yl)metyl] acetamid (790 mg, 1.51 mm) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt 1.5 ml av IM tetrabutylamminoumfluoridløsning i tetrahydrofuran. Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 45 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt, og det faste produktet presipitert. De faste stoffene ble rekrystallisert fra aceton for å gi tittelproduktet (153 mg).

MS ( APCI) : 410 (M+l) for C22H23N3O5.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.86 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.43-3.49 (m, 3H); 3.53-3.56 (m, 2H); 3.81 (m, 1H); 4.18 (m, 1H); 4.72-4.80 (m, 2H); 5.02 (t, 1H); 7.63-7.85 (m, 8H); 8.27 (t, 1H).

Eksempel 8: tert- butvl N-(( 5R. 5, RS)- 3-( 4,- f5-( irtert-butvl( dimetvl) silvlloksv} metvn- 4- 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- 2- lfuor- l, l,- bifenyl- 4-vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vl) metyl N-( isoksazol- 3- vOkarbamat

N-(5R)- [3 -(3 -fluor-4-iodfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl] -N-ylmetyl] -N-isoksazol-3-yl karbaminsyre tertbutylester (580 mg, 1.15 mm),

tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) 849Y7 mg, 0.052 mm) og tri-2-furylfosfin (21 mg, 0.090 mm) ble plassert i en kolbe. De faste stoffene ble avgasset, og plassert under nitrogen. Vannfri dioksan (6 ml) ble tilsatt. Den resulterende purpurfargede løsningen ble vannet til 100°C. Iløpet av minutter ble løsningen brun, og en løsning av 5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (733 mg, 1.61 mm) i dioksan (2 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt ved 100°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, adsorbert på silikagel og kromatografert på 20% etylacetat/heksaner som ga det ønskede produktet (636 mg).

MS ( APCD: 567 (M+l-100) for C34H43FN407Si - C5H902 (BOC-gruppe).

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.07 8s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.49 (dd, 1H); 3.75 (dq, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.03 8dd, 1H); 4.27-4.34 (m, 2H); 4.81 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.89 (br s, 1H); 7.48-7.78 (m, 7H); 8.65 (d, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger: f5RS)- 5- f( rtert- buWlfdimervnsilvlloksvlmetvn- 3- f4-( trimetvIstannvnfenvll4. 5-dihydroisoksazol

(5RS)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (3.0 g, 8.10 mm) ogbis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (285 mg, 0.41 mm) ble plassert under nitrogen. Vandig dioksan (30 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C. Heksametylditin (3.00 g, 9.16 mm) ble tilsatt og den resulterende løsning ble rørt ved 90°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og løsemiddelet fordampet. Residuet ble

renset med kromatografi på silikagel eluert med heksan og deretter 5% etylacetat/heksaner som ga det ønskede produktet (3.4 g).

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.24 (s, 9H); 0.83 (s, 9H); 3.18 (m, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.72 8m, 2H); 4.78 (m, 1H); 7.54-7.62 (m, 4H).

Eksempel 9: tert- butvl N-(( 5R. 5, RSV3-( 2- lfuor- 4,- f5-( hvdroksvmetvn- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vll- lJ,- bifenvl- 4- vll- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- yl) met<y>l N-( isoksazol- 3- vl) karbamat

Til en løsning av tert-butyl N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4-5-dihydroisoksazol-3-yl]-2-fluor-l,r-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl) metyl N-(isoksazol-3-yl)karbamat (620 mg, 0.93 mm) i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt en 1M-Iøsning av tetrabutylammoniumfluorid I tetrahydrofuran (1.00 ml, 1.00 mm). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Vann (ca 50 ml) ble tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltvann, tørket (magnesiumsulfat) og fordampet. Residuet ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av 75% etylacetat/heksaner som ga det ønskede produktet som et hvitt faststoff (477 mg).

MS ( APCD: 553 (M+l) for C28H29FN4O7.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.52 (s, 9H); 4.99 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.54-3.57 (m, 2H); 3.94 (dd, 1H); 4.03 (dd, 1H); 4.27-4.34 (m, 2H); 4.76 8m, 1H); 5.01-5.08 (m, 2H); 6.90 (br s, 1H); 7.48-7.79 (m, 7H); 8.85 (d, 1H).

Eksempel 10: ( 5S. 5, RSV3-( 2- fluor- 4,- f5- hvdroksvmetvl)- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vll- U^ bifenvM- vD- S- fnsoksazol- S- vlaminolmetvn- l^- oksazolidin- Z- on

Til en løsning av tert-butyl N-((5R,r,RS)-3-{2-fluor-4'-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l '-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl) metyl N-(isoksazol-3-yl)karbamat (474 mg, 0.86 mm) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (5 ml) og løsningen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Løsemiddelet ble fordampet og residiet renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av 75% etylacetat/heksaner til 100% etylacetat som ga det ønskede produktet, 227 mg.

MS ( APCI) : 453 (M+l) for C23H21FN4O5.

NMR ( DMSO- dg) 8: 3.25 (dd, 1H); 3.43-3.55 (m, 5H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.92-5.02 (m, 2H); 6.03 (d, 1H): 6.59 (t, 1H); 7.46-7.78 (m, 7H); 8.42 (d, 1H).

Eksempel 11: ( 5R<5, R)- 4. 4,- bis-( 5-( lH- 1. 2. 3- triazoI- l- vl) metvl- 2- okso- oksazolidin-3- vl)- 2. 2'- dilfuor- bifenvl

En omrørt blanding av (5R)-3-(3-fluor-4-(trimetylstannyl)fenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (425 mg, 1.0 mmol), 2-brom-5-cyano-tiazol (189 mg, 1.0 mmol og kobber(I)iodide i dimetylformamid (5 ml) ble overstrømmet med en langsom strøm av nitrogen i 20 min., og deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (58 mg, 0.05 mmol) tilsatt. Den rørte reaksjonsblanding ble holdt ved 60°C under en atmosfære av nitrogen i 5 timer. Den rørte reaksjonsblandingen ble behandlet med vandig kaliumfiuorid (10%, 20 ml) og deretter rørt i 30 min. og behandlet med etylacetat (20 ml). Precipitatet ble isolert ved filtrering som ga fraksjon A som urent produkt. Den organiske fasen ble separert, tørket (MgSC«4), behandlet med silikagel (500 mg) og fordampet under redusert trykk som ga et fritt faststoff. Det faste stoffet ble tilført en silikagelkolonne og eluert med diklormetan-metanol (0% -10% metanolgradient) som ga en ytterligere fraksjon B av urent produkt). Fraksjonene A og B ble løst i DMSO (6 ml total), kombinert og renset med omvendt fase hplc som ga det ønskede produktet (18 mg).

MS ( ESP) : 523 (MH<+>) for C24H2oF2N804.

tø- NMR ( DMSO- d*) 8: 3.95 (dd, 2H); 4.26 (t, 2H); 4.86 (d, 4H); 5.18 (m, 2H); 7.39 (d, 2H); 7.47 (m, 2H); 7.53 (m, 2H); 7.78 (s, 2H); 8.19 8s, 2H).

Intermediatet for denne forbindelse ble fremstilt som følger: ( 5R)- 3- r3- fluor- 4-( trimetvlstannvnfenvn- 5-( lH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvn- 1. 3-oksazolidin- 2- on En blanding av (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (5.39 g, 13.9 mmol) og heksametylditin (5 g, 15.3 mmol) i dioksan (50 ml) ble under en atmosfære av nitrogen behandlet med diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (487 mg, 0.69 mmol), og deretter rørt ved 90°C under en atmosfære av nitrogen i 90 minutter. Silikagel (5 g) ble tilsatt, og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Restpulver ble plassert på toppen av silikagekolonnen (100 g) og eluert (1% metanol i diklormetan til 2.5% metanol i diklormetangradient) som ga det ønskede produktet (4.545 g).

MS ( ESP) : 423, 425, 427 (MH<+>) for Ci5H19FN402Sn.

' H- NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.32 (s, 9H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.85 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.33 (dd, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.78 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).

Eksempel 12: ( SRVS- U- fluor^^ rS^ hvdroksvmetvD^. S- dihvdroisoksazol- S- vll-l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- f( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvll- 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3- {4'-[5-( {[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl} -2-fluor-l,l'-bifenyl-4-yl}-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-^

(283 mg, 0.5 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (5 ml) ved romtemperatur. En 1M-løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0.5 ml, 0.5 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum og deretter ble diklormetan (50 ml) tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (50 ml), separert, tørket (magnesiumsulfat), filtrert og deretter konsentrert i vakeum på silika (2 ml). Denne blandingen ble deretter gjort til gjenstand for kromatografi (silikagel 10 g bondelut; 0 til 6% metanol/diklormetan) som ga 150 mg (66%) av den ønskede forbindelsen.

MS ( ESP1: 452.28 for C23H22FN5O4.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.25 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.79 (d, 2H); 5.03 (t, 1H); 5.17 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.62 til 7.66 (m, 3H); 7.77 (d, 2H); 7.90 (s, 1H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

3-( 4- bromfenvl)- 5-(( ftert- butvl( dimetvnsilvlloksvlmetvn- 4. 5- dihydroisoksazol

[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (4.44 g, 17 mmol) ble løst i en blanding av trietylamin (2.9 ml, 19 mmol) og diklormetan (100 ml). Den resulterende

løsning ble avkjølt til 0°C, og deretter ble en 1M-Iøsning av tert-butyldimetylsilylklorid (19 ml) i diklormetan tilsatt dråpevis iløpet av 5 minutter. 4-dimetylaminopyridin (0.423 g, 3.4 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. En andre porsjon tert-butyldimetylsilylklorid (19 ml) i diklormetan og trietylamin (2.9 ml, 19 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum og deretter gjenoppløst i diklormetan (200 ml) og vasket me vann (200 ml). Diklormetanskiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakeum på silikage (5 ml). Blandingen ble deretter gjort til gjenstand for kolonnekromatografi (50 g silikagel bond elut: 0% til 50% etylacetat/heksaner) som ga 5.405 g (84%) av den ønskede forbindelse som hvite krystaller.

MS ( APCD: (M+H)<+> 370 & 372 for Ci6H24BrN02Si.

NMR ( DMSO- d*) 8: 0.0 (s, 3H); 0.02 (s, 3H); 0.78 (s, 9H), 3.13 (dd, 1H); 3.39 8dd, 1H); 3.64 (m, 1H); 3.66 (dd, 1H); 4.75 (m, 1H); 7.59 (dd, 4H).

5-(([ tert- butvl( dimetvnsilvUoksvlmetvl)- 3- r4-( trimetvlstannvl) fenyll- 4, 5-dih<y>droisoksazol

3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (5.403 g, 14.6 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (50 ml). Løsningen ble plassert under en atmosfære av argon. Heksametylditin (5.26 g, 16 mmol) ble tilsatt, fulgt av bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0.512 g, 0.73 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 90°C i 90 minutter under en argonatmosfære. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og deretter ble det urene produktet gjenoppløst i etylacetat (100 ml). Silikagel (5 ml) ble tilsatt, og blandingen konsentrert i vakeum. Blandingen ble deretter gjort til gjenstand for kolonnekromatografi (50 g silikagel bond elut: 0% til 50% etylacetat/heksaner) som ga 4.893 g (74%) av ønsket forbindelse som en fargeløs olje. MS ( APCI) : (M+H)<+> 452.23,453.24,454.24,455.24,456.24,457.24,458.24 & 460.25 for Ci3H33N02SiSn.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.05 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.30 (s, 9H); 0.84 (s, 9H); 3.17 (dd, 1H); 3.39 (dd, 1H); 3.60 til 3.77 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 7.59 (dd, 4H).

( 5R)- 3-( 4>- f5-(( rtetr- burvl( dimetvl) silvlloksv) metvl)- 4. 5- dihydroisoksazol- 3- vll- 2-fluor- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5-[( 4- metvl- lh- 1. 2, 3- triazol- l- yl) metvll- 1. 3- oksazolidin- 2-on

5 -({[tert-butyl (dimetyl) silyl] oksy} metyl)-3 - [4-(trimetylstannyl)fenyl] -4,5-dihydroisoksazol (436 mg, 0.96 mmol), (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (386 mg, 0.96 mmol) og 2-trifurylfosfin (22 mg, 0.096 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (10 ml), og reaksjonsblandingen ble plassert under en argonatmosfære. Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroform adduct (50 mg, 0.05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i 16 timer ved 90°C. En andre porsjon av 5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy]metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (436 mg, 0.96 mmol), 2-trifurylfosfin (22 mg, 0.096 mmol) og tris(dibenylidinaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (50 mg, 0.05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 20 timer ved 90°C. Silikagel (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakeum. Blandingen ble renset med kolonnekromatografi (20 g silikagel bond elut: 30% til 100% etylacetat/heksaner) som ga 283 mg (52%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 566.39 for C29H36FN504Si

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 2.25 8s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.70 til 3.80 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 5.05 (m, 3H); 5.16 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.62 til 7.66 (m, 3H); 7.77 (d, 2H); 7.90 (s, 1H).

Eksempel 13: N- i(( 5S)- 3-( 2- fluor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vll- l. l^ bifenvM- vU^- okso- l^- oksazolidin- S- vnmetvllacetamid

N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-2-fluor-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid (164 mg, 0.3 mmol) ble løst i tetrahdyrofuran (5 ml) ved romtemperatur. En løsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (IM; 0.3 ml, 0.3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 30 minutter. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og deretter ble diklrometan (2 ml) tilsatt. Rensing ved kromatografi (Si02 10 g bond elut; 0% til 6% metanol/diklormetan) ga et hvitt faststoff. Det ble vasket med vann (50 ml) som ga 37.9 mg (29%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 428.24 for C22H22FN305

NMR ( DMSO- dft) 8: 1.86 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 3.46 (m, 3H); 3.54 (m, 2H); 3.81 (dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.78 (m, 2H); 5.03 (t, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.62 til 7.68 8m, 4H); 7.77 (d, 2H);8.28(t, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

N4(( 5S)- 3-( 4,- a[ tert- burvl( dimervnsilvloksv) mervlV4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- 2-fluor- l, l)- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vl) metvnacetamid

5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (427 mg, 0.94 mmol), N-{[(5S)-3-{3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}acetamid (355 mg, 0.96 mmol) og 2-trifluorfosfin (22 mg, 0.094 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (10 ml), og reaksjonsblandingen ble plassert under en argonatmosfære. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (49 mg, 0.05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i 16 timer ved 90°C. En andre porsjon av 5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (427 mg, 0.94 mmol), 2-trifurylfosfin (22 mg, 0.094 mmol) og tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (49 mg, 0.05 mmo) ble tilsatt, og reaksjonsblandigen ble rørt i ytterligere 20 timer ved 90°C. Silikagel (2 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakeum. Rensing ved kolonnekromatografi (20 g silikagel bond elut: 30% til 100% etylacetat/heksan) ga 170 mg (30%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 542.42 for C28H36FN505Si

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 8s, 3H), 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.49 (dd, 1H); 3.70 til 3.83 (m, 3H); 4.20 (t, 1H); 4.80 (m, 2H); 7.45 (dd, 1H); 7.62 til 7.66 (m, 4H); 7.77 (d, 2H); 8.28 (t, 1H).

Eksempel 14: N- l( 4-( 2- fluor- 4'- f( 5R)- 5-( hvdroksvmetvn- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3-vll- lJ^ bifenyM- vll^^- dihydroisoksazol- S- vnmetyllacetamid

N-({3-[3-lfuor-4-(trimetylstamyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl^

(600 mg, 1.5 mmol), (5S)-5-(hydroksymetyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (319 mg, 1.0 mmol) og 2-trifurylfosfin (23 mg, 0.1 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (10 ml), og reaksjonsblandingen ble plassert under en argonatmosfære.

Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (52 mg, 0.05 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved 90°C. Silikagel (0.5 g) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakeum. Rensing med kolonnekromatografi (10 g silikagel bond elut: 0% til 5% metanol/diklormetan) ga et offwhite faststoff. Dette ble løst i dimetylsulfoksid (0.5 ml) og renset med omvendt fase preparativ HPLC ved anvendelse av en gradient fra 20% acetonitril/vann til 70% acetonitril/vann som ga 3.7 mg av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 428.31 for C22H22FN3O5.

NMR fDMSO- d^ 8:1.83 (s, 3H); 3.16 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.49 8dd, 1H); 3.58 (dd, 1H; 3.79 (dd, 1H; 3.89 (q, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.23 (br s, 1H); 7.53 til 7.59 (m, 2H); 7.61 til 7.67 (m, 3H); 7.70 til 7.73 (d, 2H); 8.15 (t, 1H).

Følgende eksempler ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte med eksempel 14 ovenfor:

Eksempel 15: N-(( 3-( 2. 2,- difluor- 4,-(( 5RV5r( 4- metvl- lH- 1. 2, 3- triazol- l- vnmetvin-2- okso- l<3- oksazolidin- 3- vn- l. l,- biofenyl- 4- vU- 4. 5- dihvdroisoksazol- 5-vDmetvllacetamid

Utbytte = 51 mg.

MS ( APCD: (M+H)<+> 511.2 for C25H24F2N6O4

NMR ( DMSO- d^ 8: 1.83 (s, 3H); 2.23 (s, 3H); 3.17 (dd, 1H); 3.29 (t, 2H); 3.50 (d, 1H); 3.94 (q, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.79 (m, 1H); 5.14 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.50 til 7.62 (m, 5H); 7.89 (s, 1H); 8.15 (t, 1H).

Eksempel 16: N- f( 3-( 2. 2'- difluor- 4,-(( 5R. S)- 5- acetamidometvl- 4. 5-dihvdroisoksazol- 5- vll- l, l,- bifenvl- 4- vl}- 4. 5- dihydroisoksazol- 5- vl) metvnacetamid

Utbytte = 10 mg.

MS ( APCD: (M+H)<+> 471.2 for C24H24F2N4O4

NMR ( DMSO- d^ 8: 1.83 (s, 6H); 3.17 (dd, 2H); 3.29 (t, 4H); 3.50 (dd, 2H); 4.80 (m, 2H); 7.55 til 7.65 (m, 6H); 8.16 (t, 2H).

Intermediatene for disse forbindelsene ble fremstilt som følger.

F3-( 4- brom- 3- fluorvenvl)- 4. 5- dihydroisoksazol- 5- vllmetansulfonat

[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (7.668 g, 28 mmol) ble løst i en blanding av trietylamin (4.68 ml, 35 mmol) og diklormetan (100 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og deretter ble metansulfonylklorid (2.38 ml, 31 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 minutter, og deretter varmet til romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt, og deretter ble det organiske skiktet separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakeum som 9.85 g av ønsket forbindelse. MS ( APCD: (M+H)+ 352,08 & 354.08 for CnHnBrFN04S 5-( azidomervl)- 3-( 4- brom- 3- fluorfenvD- 4, 5- dihydroisoksazol

[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metansulfonat (9.85 g, 28 mmol) ble løst i tørr DMF (100 ml). Natriumazid (2.73 g, 42 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 80°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakeum, og deretter azetropisk desilert med xylen (20 ml). Det urene produktet ble løst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (100 ml). Det organiske skiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakeum som ga 8.046 av ønsket forbindelse.

MA ( APCI) : (M+H)<+> 299.0 & 301.0 for Ci0H8BrFN4O

NMR ( CDCh) 8: 3.09 til 3.14 (d, 1H); 3.31 til 3.41 (m, 2H); 3.49 til 3.52 (dd, 1H); 4.88 (m, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7.53 (dd, 1H).

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.23 (dd, 1H); 3.49 til 3.46 (m, 3H); 4.98 (m, 1H); 7.4 (dd, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.83 (dd, 1H).

f3-( 4- brom- 3- fluorfenvl)- 4. 5- dihvdroisoksazol- 5- vllmetvlamin

5-(azidometyl)-3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol (8.046 g, 26.9 mmol) ble løst i en blanding av acetonitril (40 ml) og vann (4 ml). Trifenylfosfin 88.48 g, 32.3 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Rekasjonsblandingen ble deretter helt på en silikagelkromatografisk kolonne (400 ml). Produktet ble eluert med 10% til 20% vann/acetonitril, og deretter frysetørket som ga 2.67 g av ønsket forbindelse.

MS ( APCI) : (M+H)<+>273.0 & 275.0 for Ci0H10BrFN2O

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.73 (m, 2H); 3.26 (dd, 1H); 3.41 (dd, 1H); 3.25 til 3.50 (br s, 2H); 4.72 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.78 (t, 1H).

N-{[ 3-( brom- 3- fluorfenvl)- 4, 5- dihydroisoksazol- 5- vUmetvUacetamid

[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metylamin (1.583 g, 5.8 mmol) ble løst i en blanding av pyridin (4.7 ml, 58 mmol) og diklormetan (50 ml). Eddiksyre

anhydrid (2.74 ml, 29 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt ved romtemperatur i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Vann (100 ml) ble tilsatt, og deretter ble det organiske skiktet separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakeum på silikagel (1 g). Denne ble gjort gjenstand for kolonnekromatografi (silikagel bond elut: 40% til 100% etylacetat/heksaner) som ga 1.303 g av ønsket forbindelse.

MS ( APCD: (M+H)<+> 315.0 & 317.0 for Ci2Hi2BrFN202.

NMr ( DMSO- d^ 8: 1.83 (s, 3H); 3.14 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.47 (dd, 1H); 4.79 (m, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.83 (t, 1H); 8.16 (t, 1H).

N-({ 3-[ 3- lfuor- 4-( trimetvlstannvDfenyll- 4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vnmetvUacetamid

N-{[3-(brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl}acetamid (1.303 g, 4.13 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (20 ml). Løsningen ble plassert under en argonatmosfære. Heksametylditin (1.49 g, 4.55 mmol) ble tilsatt fulgt av (trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0.216 g, 0.31 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i 4 timer under argonatmosfære. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og deretter ble det urene produktet gjenoppløst i etylacetat (100 ml). Silikage (5 ml) ble tilsatt, og blandingen konsentrert i vakeum. Denne ble deretter gjort til gjenstand for kolonnekromatografi (20 g silikagel bond elut: 0% til 100% etylacetat/heksaner) ga 1.201 g (73%) av ønsket forbindelse som et hvitt faststoff.

MS ( APCD: (M+Hf 397.21, 398.21, 399.21,400.21,401.15,402.15 & 403.15 for Ci5H2iFN202Sn.

NMR ( DMSO- d*) 8: 0.36 (s, 9H); 1.83 (s, 3H); 3.13 (dd, 1H); 3.28 (t, 2H); 3.45 (dd, 1H); 4.76 (m, 1H); 7.36 (dd, 1H); 7.77 (br d, 1H); 7.53 (dd, 1H); 8.15 (t, 1H).

Eksempel 17: N-([( 5S)-( 2. 2,- dilfuor- 4,-( 5- r4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vU- l, l,- bifenyl- 4- vD- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5-vllmetvUacetamid 1 -({3-[3-fiuor-4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dm^ 1H-1,2,3-triazol (427 mg, 1.0 mmol), N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}acetamid (254 mg, 0.67 mmol) og 2-trifurylfosfin (16 mg, 0.067 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (10 ml), og reaksjonsblandingen plassert under en argonatmosfære. Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) kloroformaddukt (35 mg, 0.033 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i 16 timer ved 90°C uner en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble kolonnekromatografert (20 g silikag bond elut: 0% til 50% metanol/diklormetan) som ga 19 mg (5%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 511.30 for C25H24F2N6O4

NMR ( DMSO- d^ 8:1.86 (s, 3H); 2.24 (s, 3H); 3.32 (m, 1H); 3.46 (m, 2H); 3.64 (dd, 1H); 3.81 8dd, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.60 8m, "H); 4.79 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.47 til 7.66 (m, 6H); 7.88 (s, 1H); 8.28 8t, 1H).

Følgende eksempel ble fremstilt ved tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 17 ovenfor.

Eksempel 18: l-( f3-( 2. 2,- difluor- 4,- r( 5R. S)- 5-( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvn-4, 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- U,- bifenvl- 4- vU- 4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vllmetvl)- 4-metvl- lH- 1. 2. 3- triazol

Utbytte = 49 mg

MS ( ESP+ 1: (M+H)<+> 519.32 for C26H24F2N8O2

NMR ( DMSO- d^ 8: 2.25 (s, 6H); 3.33 (m, 2H); 3.36 (dd, 2H); 4.61 (m, 4H); 5.19 (m, 2H); 7.62 (m, 6H); 7.88 (s, 2H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

l-( f3-( 4- brom- 3- fluorfenvn- 4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vllmetvll- 4- metyl- lH- l, 2, 3-triazol

[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksa2;ol-5-yl]metylarriin (0.856 g, 3.1 mmol) ble løst i en blanding av diisopropyletylamin (2.18 ml, 12.5 mmol) og tørr metanol (10 ml). N'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonylhydrazid (1.16 g, 3.1 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen rørt i 16 timer under en nitrogenatmosfære. Silikagel (4 ml) ble tilsatt, og blandingen konsentrert i vakeum. Blandingen ble deretter renset ved kolonnekromatografi (20 g silikagel bond elut: 60% til 100% etylacetat/heksaner) som ga 0.834 g (78%) av ønsket forbindelse som et hvitt faststoff.

MS ( APCI) : (M+H)<+> 339.0 & 341.0 for Ci3Hi2BrFN40

NMR ( DMSO- ds) 8: 2.22 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.57 8m, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.62 (dd, 1H); 7.82 (t, 1H); 7.86 (s, 1H).

l-({ 3-[ 3- lfuor- 4-( trimetvlstannvnfenvll- 4<5- dihvdroisoksazol- 5- vUmetvl)- 4- metvl-lH- 1. 2. 3- triazol

1 - {[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl}-4-metyl-lH-l ,2,3-triazol (1.33 g, 3.9 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (20 ml). Løsningen ble plassert under en argonatmosfære. Heksametylditin (1.41 g, 4.3 mmol) ble tilsatt fulgt av bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid (0.138 g, 0.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i 3 timer under en argonatmosfære. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og det urene produktet gjenoppløst i etylacetat (100 ml). Silikagel (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble konsentrert i vakeum. Blandingen ble renset med kolonnekromatografi (20 g silika bond elut: 50% til 100% etylacetat/heksaner) som ga 0.855 g (52%) av den ønskede forbindelsen som et hvitt faststoff.

MS ( APCD: (M+H)<+> 421.34,422.34,423.34, 424.34, 425.34 & 426.44 for Ci6H2iFN40sn

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.36 (s, 9H); 2.23 (s, 3H); 3.27 (dd, 1H); 3.58 (dd, 1H); 4.58 (m, 2H); 5.14 (m, 1H); 7.34 (q, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.52 (dd, 1H); 7.86 (s, 1H).

Eksempel 19: N- f(( 5S)- 3-( 2. 2,- difluor- 4,-[ 5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol-3- vll- l, l,- bifenvl- 4- vl|- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vDmetyllacetamid

N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-2,2' -difluor-1,1' -bifenyl-4-yl} -2-okso-1,3 -oksazolidin-5-yl)metyl] acetamid (416 mg, 0.74 mmol) ble løst i diklormetan (25 ml) ved romtemperatur. En 1M-Iøsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (0.82 ml, 0.82 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt i 300 minutter. Vann (50 ml) ble tilsatt, og diklormetanskiktet separert og tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakeum på silika (2 ml). Blandingen ble renset med kromatografi (20 g silikagel bond elu: 0% til 6% metanol/diklormetan) som ga 125 mg (38%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 446.27 for C22H21F2N3O5.

NMR ( DMSOÆ- djO 8:1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.45 (m, 3H); 3.51 til 3.59 (m, 2H); 3.81 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.76 til 4.81 8m, 2H); 5.04 (t, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.53 til 7.58 (dd, 2H); 7.59 til 7.66 (m, 3H); 8.28 (t, 1H).

Følgende eksempler ble fremstilt ved tilsvarende fremgangsmåte som i eksempel 19 ovenfor.

Eksempel 20: ( 5RV3-( 2. 2'- difluor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vI1- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 1. 3- oksazolidin- 2- on

Utbytte = 29 mg (7%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 470.31 for C23H21F2N5O4

NMR ( DMSO- d^ 8: 2.25 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.51 til 3.59 (m, 2H); 3.95 (q, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.76 til 4.82 (m, 3H); 5.04 (t, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.52 til 7.64 (m, 5H); 7.91 (s, 1H).

Eksempel 21: ( 5R)- 3-( 2, 2,- dilfuor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vll- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5-( lH- l, 2. 3- triazol- l- vlmetvn- 13- oksazolidin- 2- on

Utbytte =137 mg

Ms ( ESP+) : (M+H)<+> 456.28 for C22HUF2N5O4

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.51 til 3.59 (m, 2H); 3.98 (q, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.04 (t, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.52 til 7.64 (m, 5H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (d, 1H).

Eksempel 22: tert- butvl N-(( 5R)- 3-( 2. 2,- difluor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vll- l, r- bifenvl- 4- vl)- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vl) metvlN-( isoksazoI- 3- vDkarbamat

Utbytte =186 mg (67%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 571.27 for C28H28F2N407

NMR ( DMSO- d^ 8: 1.52 (s, 9H); 3.25 (dd, 1H); 3.47 (dd, 1H); 3.51 til 3.60 (m, 2H); 3.94 (q, 1H); 4.04 (m, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.34 (d, 1H); 4.79 (m, 1H); 5.05 (t, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.55 til 7.58 (m, 2H); 7.59 til 7.66 (m, 3H); 8.85 (d, 1H).

Eksempel 23: ( 5RV3-( 2,- fluor- 4>- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-l. l^ bifenvM- vU- S- fhvdroksymetvn- l^- oksazolidin- S- on

Utbytte = 76 mg (23%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 387.24 for C2oHi9FN205

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.25 (dd, 1H); 3.46 (dd, 1H); 3.51 til 3.57 (m, 2H); 3.59 til 3.63 (m, 1H); 3.70 til 3.74 (m, 1H); 3.91 (q, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.72 til 4.82 (m, 2H); 5.04 (t, 1H); 5.25 (t, 1H); 7.57 til 7.61 (m, 2H); 7.64 til 7.67 (m, 3H); 7.71 til 7.75 (m, 2H).

Eksempel 24: N-[(( 5SV3-( 2,- fluor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vn- l, l,- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vl) metyllacetamid

Utbytte =149 mg (61%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 428.31 for C22H22FN3O5

NMR ( DMSO- dft) 8:; 1.85 (s,3H); 3.24 (dd, 1H); 3.42 til 3.48 (m, 3H); 3.50 til 3.58 (m, 2H); 3.81 (q, 1H); 4.19 (t, 1H); 4.75 til 4.88 (m, 2H); 5.03 (t, 1H); 7.56 til 7.60 (m, 2H); 7.63 til 7.67 (m, 3H); 7.68 til 7.70 (m, 3H); 8.27 (t, 1H).

Eksempel 25: ( 3-[ 2, 2,- difluor- 4,-( 5- hvdroksvmetvl- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 3- vl)-lJ>- bifenvl- 4- vll- 4, 5- dihvdro- isoksazol- 5- yl) metanol

Utbytte = 45 mg (60%)

MS ( ES? +) : (M+H)<+> 389.25 for C20H18F2N2O4

NMR ( DMSO- dg) 8: 3.26 (dd, 2H); 3.47 (dd, 2H); 3.51 til 3.59 (m, 4H); 4.79 (m, 2H); 5.04 (t, 2H); 7.59 til 7.67 (m, 6H).

Intermediatene for eksemplene 10 til 25 ble fremstilt som følger.

3-( 4- brom- 3- fluorfenvl)- 5-(( ftert- butyl( dimetvnsilvlloksvlmetvn- 4, 5-dih<y>droisoksazol

[3-(4-brom-3-fluorfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (7.518 g, 27.4 mmol) ble løst i en blanding av trietylamin (4.59 ml, 33.0 mmol) og diklormetan (100 ml). Den resulterende løsning ble avkjølt til 0°C og deretter ble en 1M-Iøsning av tert-butyldimetylsilylklorid (30.2 ml) i diklormetan tilsatt dråpevis iløpet av 30 minutter. 4-

dimetylaminopyridin (0.67 g, 5.48 mmol) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemeratur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann (200 ml). Diklormetanskiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakeum som ga 9.263 g (87%) av ønsket forbindelse som en fargeløs olje.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 388 & 390 for C16H23BrFN02Si

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.82 (s, 9H); 3.19 (dd, 1H); 3.44 (dd, 1H); 3.68 til 3.78 (m, 2H); 4.82 8m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.47 (t, 1H).

5-(( ftert- butvl( dimetvnsilvlloksv) metvn- 3-[ 3- fluor- 4-( trimetvlstannvnfenvll- 4, 5-dihydroisoksazol

3-(4-brom-3-fluorfenyl)-5-(([tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (5.403 g, 14.6 mmol) ble løst i tørr 1,4-dioksan (50 ml). Løsningen ble plassert under argonatmosfære. Heksametylditin (5.26 g, 16 mmol) ble tilsatt fulgt av bis(trifenylfosfin)palladium (II) klorid (0.512 g, 0.73 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i 90 minutter under en argonatmosfære. Løsemiddelet ble fjernet i vakeum, og deretter ble det urene produktet gjenoppløst i etylacetat (100 ml). Silikagel (5 ml) ble tilsatt, og blandingen konsentrert i vakeum. Deretter ble blandingen gjort til gjenstand for kolonnekromatografi (50 g silikagel bond elut: 0% til 50% etylacetat/heksaner) som ga 4.893 g (74%) av ønsket forbindelse som en fargeløs olje.

MS ( APCD: (M+H)<+> 471, 472,473, 474 & 475 for Ci3H32FN02SiSn

NMR ( DMSO- ds) 8: 0.05 (s, 3H); 0.07 (s, 3H); 0.35 (t, 9H); 0.83 (s, 9H); 3.17 (dd, 1H); 3.42 (dd, 1H); 3.68 til 3.77 (m, 2H); 4.79 (m, 1H); 7.35 (dd, 1H); 7.47 til 7.53 (m, 2H).

N- r(( 5S)- 3-{ 4,- r5-( i[ tert- butvl( dimetvnsiIvnoksvlmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vn-2, 2,- difluor- l, l'- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- yl) metvllacetamid

N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}acetamid 8378 mg, 1.0 mmol) og kobber (I) iodide (39 mg, 0.2 mmol) ble løst i tørr l-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml), og reaksjonsblandingen ble plassert under argonatmosfære. Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (58 mg, 0.05 mmol) ble tilsatt fulgt av en løsning av 5 -({[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy} metyl)-3 - [3 -fluor-4-(trimetylstannyl)fenyl] -4,5 - dihydroisoksazol (525 mg, .1.1 mmol) i l-metyl-2-pyrrolidinon (2 ml), og reaksjonsblandingen ble rørt i 16 timer ved 90°C. Vann (20 ml) og etylacetat (2 ml) ble tilsatt, og det uløselige materialet filtrert fra. Etylacetatskiktet ble separert, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og deretter konsentrert i vakeum på silikagel (2 g). Den ble renset ved kolonnekromatografi (20 g silikagel bond elut: 25% til 100% etylacetat/heksaner) som ga 416 mg (74%) av ønsket forbindelse.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 560.38 for C28H35F2N305Si

NMR fDMSO- d^ 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.42 til 3.51 (m, 3H); 3.72 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.79 (m, 1H); 4.84 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.52 til 7.68 8m, 5H); 8.28 (t, 1H).

Følgene intermediateksempler ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende den som ble anvendt for intermediateksempelet ovenfor.

( 5RV3-( 4,-[ 5-(( rtert- butvlfdimetvnsilvlloksvlmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-2. 2,- difluor- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- f( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 1. 3-oksazolidin- 2- on

Utbytte = 512 mg (88%)

MS ( ESP+") : (M+H)<+> 584.42 for CagHBsFaNsCUSi

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 2.71 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.95 (q, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.79 (d, 2H); 4.84 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.51 til 7.68 (m, 5H); 7.91 (s, 1H).

Følgende intermediateksempler ble fremstilt ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempelet ovenfor, men ved anvendelse av 0.4 mmol kobber(I)iodid og 0.1 mmol tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0).

( 5RV3-( 4,- f5-(( ftert- buWl( dimervnsilvl1oksv) meWlV4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vti- 2. 2-difluor- l. l,- bifenvl- 4- vl)- 5- aH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvn- 1. 3- oksazolidin- 2- on

Utbytte = 355 mg (62%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 570.40 for CigHasF^NsCUSi

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (d, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.99 (q, 1H); 4.32 (t, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.88 (d, 2H); 5.20 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.51 til 7.68 (m, 5H); 7.80 (d, 1H); 8.21 (d, 1H).

Tert- butvlN-( f5R)- 3-{ 4,- r5-( irtert- butvl( dimetvnsilvlloksy} metvn- 4, 5-dihvdroisoksazol- 3- vn- 2, 2,- dilfuor- l, l,- bifenvl- 4- vl)- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5-vDmetyl N-( isoksazol- 3- vl) karbamat

Utbytte = 333 mg (49%)

MS ( ESP+ 1: (M+H)<+> 685.46 for C34H42F2N407Si

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H); 0.85 (s, 9H); 1.52 (s, 9H); 3.24 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.72 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.01 til 4.07 (m, 2H); 4.30 (t, 1H); 4.84 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 6.90 (s, 1H); 7.50 til 7.66 (m, 6H); 8.85 (d, 1H).

( 5R) Q-! 4M5-(( Ftert- butvl( dimetvnsilvn^ fluor- U^- bifenvM- vU- S- fhvdroksvmetvn- U- oksazoldin^- on

Utbytte = 422 mg (84%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 501.36 for C^HssF^OsSi

NMR ( DMSO- oy) 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H), 0.85 (s, 9H); 3.23 (dd, 1H); 3.48 (dd, 1H); 3.60 (dd, 1H); 3.71 (dd, 2H); 3.78 (dd, 1H); 3.91 (q, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 5.26 (br s, 1H); 7.56 til 7.70 (m, 5H); 7.73 (d, 2H).

N-[(( 5SV3- r4^ f5-( irtert- burvl( dimetvnsilvl1oksv) mervn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-2,- fluor- l, l)- bifenvl- 4- vl}- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vnmetvnacetamid

Utbytte = 310 mg (57%)

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 501.36 for C28H36FN305Si

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.06 (s, 3H); 0.08 (s, 3H): 0.85 8s, 9H); 1.86 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.45 til 3.51 (m, 3H); 3.71 (dd, 1H); 3.78 (dd, 1H); 3.82 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.83 (m, 1H); 7.56 til 7.71 (m, 7H); 8.28 (t, 1H).

3-{ 4,- f5-({[ tert- butvl( dimetv^ silvlloksv} metvl)- 4, 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- 2<2,-difluor- 1, 1 *- bifenyl- 4- vU- 5- f tert- butvl( dimetvl) silvll oksymetvl- 4, 5-dihydroisoksazol

Utbytte = 128 mg

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 617.48 for C32H46F2N204Si2

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.06 (s, 6H); 0.08 (s, 6H); 0.85 (s, 18H); 3.24 (dd, 2H); 3.9

(dd, 2H); 3.72 (dd, 2H); 3.79 (dd, 2H); 4.84 (m, 2H); 7.59 til 7.67 (m, 6H).

Eksempel 26: ( 5S, 5, S)- N-( 3-( 4,- f5-( acetvlamino- metvn- 2- okso- oksazolidin- 3- vll-bifenvl- 4- vU- 2- okso- oksazolidin- 5- vlmetyl- acetamid

N-({(5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidm^

(0.36 g, 1 mm, N-{[(5S)-3-(4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}acetamid (0.40 g, 1.2 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.037 g, 0.040 mm) og tri-2-furylfosfin (0.019,0.080 mm) ble innveid i en kolbe og avgasset, l-metyl-2-pyrolidinon (3 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet til 90°C i 21 timer. Den sorte løsningen ble fortynnet med l-metyl-2-pyrrolidinon (10 ml) og filtrert gjennom celite, og det brune båndet som migrerte gjennom laget ble samlet opp. Vann ble tilsatt til løsningen som forårsaket at et lysebrunt faststoff presipiterte. Blandingen ble filtrert, og avkjølt i kjøleskap i 2 timer som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff (0.037

g)<->

MS ( ESP) : 467 (MH<+>) for C24H26N4O6

NMR ( DMSO- dft) 8: 1.77 (s, 6H); 3.37 (t, 4H); 3.72 (t, 2H); 4.10 8t, 2H); 4.67-4.69 8m, 2H); 7.55 (d, 4H); 7.65 (d, 4H); 8.20 (t, 2H).

Eksempel 27: ( 5R. 5' R)- 3- r2. 2,- dilfuor- 4,-( 5- r4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazolvl- l- vlmetvll-2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- vll- l. l,- bifenvl- 4- vll- 5- r( 4- metvl- lH- l, 2. 3- triazol- l-ylmetyll - 1, 3- oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 26, men ved å starte fra (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.40 g, 1.00 mm) og (5R)-3-[3-fluor-4-(trimetylstannyl)fenyl]-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.53 g, 1.20 mm), ga tittelforbindelsen som et brunt faststof (0.50 g).

MS ( ESP) : 551 (MH<+>) for C26H24F2N8O4

NMR ( DMSO- d*) 8: 2.25 (s, 6H); 3.95 (dd, 2H); 4.30 (t, 2H); 4.80 8d, 4H); 5.16 (m, 2H); 7.41 (dd, 2H); 7.49 8m, 2H); 7.57 (m, 2H); 7.90 (s, 2H).

Intermediatene for eksempel 27 fremstilles som følger.

( 5R)- 3- r3- lfuor- 4-( trimetvlstannvnfenvll- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll-l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-tirazol-l-yl)metyl]-on (5.12 g, 12.7 mm) og bis(trifenylfosfln)palladium (II) klorid (0.45 g, 0.05 mm) ble plassert i en kolbe og avgasset. Dioksan (50 ml) ble tilsatt fulgt av heksametylditin (5.00 g, 15.3 mm) og reaksjonsblanding ble avgasset. Den orangebrune blandingen ble varmet til 90°C i 20 timer, avkjølt og adsorbert på silikagel. Residuet ble renset med flashkromatografi ved anvendelse av 50% heksaner/etylacetat til etylacetat. Relevante fraksjoner ble kombinert som ga det ønskede produktet som et brunt faststoff (3.91 g).

MS ( ESP) : 440 (MH<+>) for C16H21FN4Q2S11

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.09 (t, 9H); 2.00 (s, 3H); 3.65 (dd, 1H); 4.00 (t, 1H); 4.53 (d, 2H); 4.88 (m, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.11 (dd, 1H); 7.18 (dd, 1H); 7.64 (s, 1H).

( 5R)- 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvn- 1. 3-oksazolidin- 2- on

Sølv trifluoroacetat (0.52 g, 2.35 mm) ble tilsatt til en løsning av (5R)-3-(3-fluorfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.50 g, 1.81 mm) i diklormetan (15 ml). lod (0.55 g, 2.17 mm) ble tilsatt iløpet av 1.5 timer, og reaksjonsblandingen ble rørt over natten. Etter 16 timer ble de faste stoffene fjernet ved filtrering, og ytterligere sølv trifluoracetat (0.38 g, 1.72 mm) og iod (0.27 g, 1.06 mm) ble tilsatt. Etter ytterligere 24 timer ble reaksjonsblandingen filtrert. Filterkaken ble vasket med metanol. Metanolfiltratet ble konsentrert under vakeum som ga 0.31 g av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 403 (M+l) for C13H12FIN4O2

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.24 (s, 3H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.76 (d, 2H); 5.12 (m, 1H); 7.17 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.84 (t, 1H); 7.88 (s, 1H).

( 5R)- 3-( 3- lfuorfenvn- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 1. 3- oksazolidin- 2- on

N,N-diisopropyletylamin (3.20 ml, 18.35 mm) ble tilsatt til en løsning av (5S)-5-(aminometyl)-3-(3-fluorfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (0.77 g, 3.57 mm; se Dong Pharmaceuticals WO 0194342 i vannfritt metanol (25 ml). Løsningen ble avkjølt til 0°C, ogN'-[2,2-diklor-l-metyletyliden]-4-metylbenzensulfonhydrazid (1.28 g, 4.58 mm) ble tilsatt. Løsningen ble varmet ved romtemperatur og rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under vakeum og kromatografert på silikagel ved anvendelse av 2% metanol/diklormetan for å gi 0.71 g av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 277 (M+l) for C13H13FN4O2

NMR ( DMSO- d*) 8: 2.24 (s, 3H); 3.90 (dd, 1H); 4.25 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.13 (m, 1H); 6.99 (m, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.42-7.48 (m, 2H); 7.89 (s, 1H).

Eksempel 28: ( 5RV5-( hvdroksvmetvn- 3- l4'- f( 5R)- 2- okso- 5-( lH- 1. 2. 3- triazol- l-vlmetvn- l, 3- oksazolidin- 3- vll- l, r- bifenyl- 4- vl}- l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (0.39 g, 1.00 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0) (0.037 g, 0.040 mm) og tri-2-furylfosfin (0.0199,0.080 mm) ble innveid i en kolbe og avgasset, l-metyl-2-pyrrolidinon 83 ml) ble tilsatt, og kolben ble avgasset. (5R)-5-({tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.71 g, 1.50 mm) ble tilsatt, og kolben ble avgasset. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 90°C i 22 timer. Den sorte blandingen ble adsorbert på silikagel og kromatografert ved anvendelse av etylacetat som ga et oljeaktig faststoff (1.78 g) som ble løst i DMSO og renset ved anvendelse av reversfase HPLC,(acetonitril-vann-l% trifluoreddiksyre). Den beskyttende tert-butyldimetylsilylgruppen ble fjernet iløpet av omvendt faserensingen som ga produktet direkte som et lysegult faststoff (0.98 g).

MS ( APCI negativ) : 436 (MH<+>) for C22H21N5O5

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.44 (dd, 1H); 3.55 (dd, 1H); 3.73 (t, 1H); 3.79 (t, 1H); 3.98 (t, 1H); 4.14 (t, 1H); 4.57 (m, 1H); 4.72 (d, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.41 (d, 2H); 7.51 (d, 2H); 7.54-7.57 (m, 4H); 7.63 (s, 1H); 8.04 (s, 1H).

Intermediatene (5R)-5-({tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy]metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on er beskrevet i eksempel 29, intermediatet (5R)-3-(4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on er et av intermediatene beskrevet før eksempel 1.

Eksempel 29: ( 5R)- 5-(|[ tert- butvl( dimetvnoksv) metvn- 3-( 4,- i[ 5R)- 5- r( 4- metvl- lH-l^^- triazol- l- vDmetvll^- okso- U- oksazolidin- S- vll- U^ bifenvM- vD- l^-oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 28, men med utgangspunkt i (5R)-3-(4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.34 g, 1.00 mm) ga dette tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0.016 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.18 (s, 3H); 3.76-3.87 (m, 4H); 4.11 (t, 1H); 4.23 (t, 1H); 4.72 (d,2H); 5.06 (m, 2H); 7.49-7.52 (m, 2H); 7.59-7.66 (m, 6H); 7.83 (s, 1H).

Intermediatene for eksempel 29 kan fremstilles som følger.

( 5R)- 5-( irtert- butvl( dimetvnsilvlloksv) metvn- 3- r4-( trimetvlstannvnfenvll- 1. 3-oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av fremgangsmåte beskrevet for (5R)-3-[3-fiuor-4-(trimetylstannyl)fenyl]-5-[(4-metyl-1H-1,2,3-triazol-l -yl)metyl]-1,3-oksazolidin-2-on (over), men med utgangspunkt i (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (2.45 g, 5.66 mm) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter kromatografi, ved anvendelse av heksaner og deretter 20% etylacetat/heksaner (1.50 g).

MS ( ESP) : 471 (MH<+>) for CigHssNOsSiSn

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.00 (s, 6H); 0.21 (s, 9H); 0.75 (s, 9H); 3.68-3.75 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.05 (t, 1H); 4.70 (m, 1H); 7.41-7.48 (m, 4H).

( 5R)- 5-(| ftert- butvl( dimervnsilvnoksv) metvn- 3-( 4- iodfenvl)- 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-5-(hydroksymetyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (2.00 g, 1.00 mm) ble løst i metylenklorid (12 ml). N,N-dimetylaminopyridin (0.76 g, 7.52 mm) og trietylamin (0.76 g, 7.52 mm) ble tilsatt, og løsningen ble avgasset. En 1N-Iøsning av tert-butyldimetylsilylklorid i metylenklorid (7 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 16 timer. Den gule løsningen ble fortynnet med vann, og produktet ble ekstrahert ved anvendelse av metylenklorid (3 x 200 ml). Det organiske skiktet ble tørket (magnesiumsulfat), filtrert og konsentert fom ga det ønskede produktet som et lysegult faststoff (2.54 g).

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.00 (s, 6H); 0.74 (s, 9H); 3.69-3.73 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 7.36 (d, 2H); 7.67 (d, 2H).

Eksempel 30: ( 5R)- 5-({ ftert- butvl( dimetvnsilvlloksv) metvn- 3-( 2,- lfuor- 4,- l( 5R)- 5-r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvn- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- vU- l. l,- bifenvl- 4-yl)- l, 3- oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 28, men med utgangspunkt i (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3 -(4-iodfenyl)-1,3-oksazolidin-2-on (0.43 g, 1.00 mm) og tilsetting av (5R)-3-[3-fluor-4-(trimetylstannyl)fenyl]-5-[(4-metyl-lH-l ,2,3-triazol-l -yl)metyl]-l ,3-oksazolidin-2-on (0.66 g, 1.50 mm) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0.025 g).

NMR ( DMSO- dg) 8: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.17 (s, 3H); 3.82-3.87 (m, 2H); 4.11-4.23 (m, 2H); 4.68-4.73 (m, 4H); 5.03-5.09 8m, 2H); 7.31-7.45 (m, 2H); 7.52-7.70 (m, 4H); 7.60-7.62 (d, 2H); 7.81-7.82 (m, dH).

Eksempel 31: N-[(( 5SV3-( 4,- rf5RV5-(( ftert- butvl( dimetvnsilvlloksvlmetvn- 2- okso-l, 3- oksazolidin- 2- vn- 2, 2,- dilfuor- l, l,- bifenvl- 4- vll- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5-vDmetvll acetamid

Ved anvendelse av samme fremgangsmåte som i eksempel 28, men med utgangspunkt I N- {[(5S)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-1,3-oksazolidin-5-yl]metyl]acetamid (0.38 g, 1.00 mm) og ved tilsetting av (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[3-fluor-4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.73 g, 1.50 mm) ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (0.334 g).

NMr ( DMSO- d^ 8: 0.00 (s, 6H); 0.74 (s, 9H); 1.79 (s, 3H); 3.38.3.39 (t, 2H); 3.70-3.83 (m, 4H); 4.10-4.14 (m, 2H); 4.70-4.76 8m, 2H); 7.37-7.42 (m, 3H); 7.56 (t, 2H); 8.20 (t, 1H).

Intermediatene for eksempel 31 kan fremstilles som følger.

( 5R)- 5-(([ tert- butvl( dimetvnsilvlloksv>metvn- 3- f3- lfuor- 4-( trimetvlstannvnfenvll-l, 3- oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet ovenfor (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(triimetylstarmyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-2-on, men ved å starte fra (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (1.97 g, 4.37 mm) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff etter kromatografi ved anvendelse av heksan og deretter 20% etylacetat/heksaner (1.75 g).

MS ( ESP) : 489 (MH<+>) for Ci9H32FN03SiSn

NMR ( DMSO- dfi) 6: 0.00 (s, 6H); 0.27 8s, 9H); 0.74 (s, 9H), 3.69-3.76 (m, 2H); 3.83 (d, 1H); 4.06 (t, 1H); 4.74 (m, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.34-7.39 (m, 2H).

( 5R)- 5-( frtert- butvl( dimetvl) silvlloksvlmetvl)- 3-( 3- fluor- 4- iodfenvl)- 1. 3-oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som ble anvendt for (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(4-iodfenyl)-l,3-oksazolidin-2-on (over), men med utgangspunkt i (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-(hydroksymetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (2.0 g, 1.0 mm) ga tittelforbindelsen som et lysegult faststoff etter kromatografi ved anvendelse av 50% etylacetat/heksane (1.94 g).

MS ( ESP) : 452 (MH)<+> for Ci6H23FIN03Si

NMR ( DMSC- d*) 8: 0.00 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 3.69-3.72 (m, 2H); 3.84 (d, 1H); 4.08 (t, 1H); 4.76 8m, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.78 (t, 1H).

Eksempel 32: ( 5R)- 3-| 2- fluor- 4,-[( 5R)- 5-( hvdroksvmetyl)- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3-vll- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvn- lt3- oksazolidin- 2- on

(5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(4'-{[5R)-5-{[4-metyl-lH-l,2,3-triazol-1 -yl)metyl] -2-okso-1,3 -oksazolidin-3 -yl} -1,1' -bifenyl-4-yl)-1,3 -oksaozlidin-2-

on (0.016 g, 0.030 mm) ble suspendert i tetrahydrofuran (0.5 ml) og en 1N-Iøsning av tetrabutylamminoumfluorid i tetrahydrofuran (0.03 ml) ble tilsatt. Reaksjonssblandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Den uklare suspensjonen ble konsentrert som et hvitt residie.

MS ( APCI negativ) : 468 (MH<+>) for C23H22FN5O5

NMR ( DMSO- dft) 8: 2.28 8s, 3H); 3.65 (t, 1H); 3.71 (dd, 1H); 3.96 (m, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.29-4.34 (m, 2H); 4.74-4.77 (m, 1H); 4.82-4.83 (d, 2H); 5.15-5.18 (m, 1H); 7.61-7.62 (d, 2H); 7.70-7.76 (m, 6H); 7.94 (s, 1H).

Eksempel 33: ( 5R)- 5-( hvdroksvmetvl)- 3-( 4,-(( 5R)- 5-[( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- tirazol- 2-vl) metvn- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- vU- U,- bifenvl- 4- vl)- l, 3- oksaozIidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som i eksempel 32, men med utgangspunkt i (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl}-l,l'-bifenyl-4-yl)-l,3-oksazolidin-2-on (0.025 g, 0.043 mm) ga tittelforbindelsen som et hvitt residie.

MS ( ESP) : 448 (MF<f>) for C23H23N505

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.26 (s, 3H); 3.59-3.68 (dq, 2H); 3.78 (t, 1H); 3.95-4.02 (m, 2H); 4.12 (t, 1H); 4-28-4.33 (q, 1H); 4.72-4.73 (m, 1H); 4.80-4.81 (d, 2H); 5.16-5.19 (m, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.56-7.60 (m, 4H); 7.70-7.72 (d, 2H); 7.93 (s, 1H).

Eksempel 34: ( 5R) 3-( 4,- r5-( irtert- burvl( dimetvl) silvlloksvlmetvl)- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vIl- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- f( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvll-l, 3- oksazolidin- 2- on

5-( {[tert-butyl(dimetyl)silyl] oksy} metyl)-3 - [4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (0.70 g, 1.6 mmol), (5R)-3-(4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.5 g, 1.29 mmol), tri-2-furylfosfin (0.06 g, 0.26 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0.12 g, 0.13 mmol) ble løst i 1.4-dioksan (5 ml) og avgasset tre ganger. Blandingen ble så varmet til 90°C og rørt i 18 timer. LCMS indikerte at reaksjonen ennå ikke var fullstendig slik at den bla avkjølt og ytterligere (0.12 g, 0.13 mmol) av tris(dibenzylidenaceton) palladium (0) ble tilsatt, blandingen avgasset og gjenoppvarmet til 110°C i 3 timer, og 25°C i 40 timer. Løsningen ble konsentrert i vakeum og renset med silikaflashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.2 g av ønsket produkt som et gult faststoff. MS ( ESP) 548.45 (MH+) for C29H37N504Si

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 0.05 8d, 6H); 0.83 (s, 9H); 2.24 (s, 3H); 3.22 (m, 1H); 3.46 (m, 1H); 4.77 (m, 4H); 5.12 (m, 1H); 7.36 (s, 1H); 7.58 (m, 4H); 7.74 (m, 6H); 7.88 (s, 1H).

Utgangsmaterialet for eksempel 34 ble fremstilt som følger.

l-({ 3- f4-( trimervlstannvl) fenvll- 4, 5- dihydroisoksazol- 5- vUmetvl)- lH- 1. 2. 3- triazol

l-{[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl}-lH-l,2,3-triazol (3.7 g, 12.1 mmol) og trans-diklorbis(trifenylfosfin)palladium (II) ble løst i 1,4-dioksan (50 ml), og løsningen ble avgasset tre ganger. Heksametylditin (5 g, 15.3 mmol) ble tilsatt, og løsningen avgasset. Løsningen ble rørt og varmet til 90°C i 16 timer. Den sorte reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og celitten ble vasket med metanol. Metanolskiktet ble konsentrert i vakeum og deretter renset med silika flashkromatografi med 1.5-3% metanol i diklormetan som eluent som ga 4.6 g av tittelforbindelsen.

MS ( ESP) 393.06 (M+2H+) for Ci5H2oN4Osn

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 0.03 (s, 9H); 3.25 (dd, 1H); 3.59 (dd, 1H); 4.64 (m, 2H); 5.15 (m,lH); 7.56 (s, 4H)M 7.72 (s, 1H); 8.14 (s, 1H).

Eksempel 35: f5RV5-( lH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvn- 3-( 4,- r5-( lH- 1. 2J- triazol- l-vlmetvn- 4, 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- lJ,- bifenvl- 4- vU- l, 3- oksazolidin- 2- on

l-({3-[4-(trimetylstarmyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-lH-l,^

(0.33 g, 0.84 mmol), (5R)-3-(4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (0.26 g, 0.8 mmol) og tri-2-furylfosfin (0.033 g, 0.14 mmol) ble løst I 1,4-dioksan (6 ml) og avgasset tre ganger. Tris(dibenzylidenaceton) palladium (0)

(0.064 g, 0.07 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble anvendt tre ganger. Løsningen ble rørt og varmet ved 110°C i 3 timer og deretter ved 25°C i 40 timer. LCMS viste at reaksjonen ikke var fullstendig slik at ytterligere (0.09 g, 0.1 mmol) av tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset og deretter varmet til 90°C i 6 timer, og ved 25°C i 12 timer. Blandingen ble konsentret i vakeum og dretter renset ved silikaflashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.05 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 471.31 (MH<+>) for C24H22N8O3.

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 3.64 (m, 2H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (m, 1H); 4.68 (s, 2H); 4.86 (d,2H); 5.17 (m,2H); 7.6 (d, 2H), 7.75 (m, 8H); 8.17 (d,2H).

Eksempel 36: ( 5R)- 3-( 2- fluor- 4,- f5-( lH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvl)- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vll- l. l,- bifenvl- 4- vU- 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvll-l, 3- oksazolidin- 2- on

l-({3-[4-(1ximetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-lH-l,2,3-triazol (0.33 g, 0.84 mmol), (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.27 g, 0.69 mmol) og tri-2-furylfosfih (0.033 g, 0.14 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (6 ml) og avgasset tre ganger.

Tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0.064 g, 0.07 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble avgasset tre ganger. Løsningen ble rørt og varmet til 110°C i tre timer, og deretter ved 25°C i 40 timer. LCMS viste at reaksjonen ikke var fullstendig, slik at ytterligere (0.09 g, 0.1 mmol) av tris (dibenzylidenaceton)palladium (0) ble tilsatt, og blandingen ble avgasset og deretter varmet til 90°C i 6 timer, og 25°C i 12 timer. Blandingen ble konsentrert i vakeum, og deretter renset med silikaflashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.223 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 503.23 (MH+) for C25H23FN1JO3

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 2.24 (s, 3H); 3.63 (dd, 1H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (m, 1H); 4.67 (m, 2H); 4.78 (d, 2H); 5.17 (m, 2H); 7.40 (dd, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.65 (mm, 7H); 7.89 (s, 1H); 8.16 (s, 1H).

Eksempel 37: ( 5R)- 3-{ 4,-[ 5-( i[ tert- butvl( dimervnsilvlloksvlmetvn- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vlM. l'- bifenvl- 4- vU- 5-( lH- 1. 2. 3- triazol- l- vlmetvn- 1. 3-oksazolidin- 2on

5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (0.5 g, 1.1 mmol), (5R)-3-(4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksaszolidin-2-on (0.49 g, 1.32 mmol), og tri-2-furylfosfin (0.051 g, 0.22 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (6 ml) og avgasset tre ganger. Tris(dibenzylidenaceton)palladium (0)

(0.1 g, 0.11 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble avgasset tre ganger. Løsningen ble rørt og varmet til 90°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakeum og deretter renset ved silikagel flashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.24 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 534.42 (MH+) for C28H35N504Si

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 0.06 (d, 6H); 0.83 (s, 9H); 3.22 (dd, 1H); 3.46 (m, 1H); 3.73 (dd, 2H); 4.80 (overlappende m, 4H); 5.16 (m, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.75 (m, 7H);8.19(m, 1H).

Eksempel 38: N- r(( 5SV3-( 2- lfuor- 4,- r5-( lH- l, 2, 3- triazol- l- vlmetvn- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vll- l, l,- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5-yl) metvllacetamid

1 -({3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-1 H-l ,2,3-triazol (0.62 g, 1.58 rrmiol),N-{[(5S)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yljmetyl}acetamid (0.5 g, 1.32 mmol) og tri-2-furylfosfin (0.08 g, 0.34 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (6 ml) og avgasset tre ganger. Tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0.16 g, 0.18 mmol) ble tilsatt, og løsningen ble avgasset tre ganger. Løsningen ble rørt og

varmet til 90°C i 18 timer. Blandingen ble konsentrert i vakeum, og deretter renset med silikafiashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.20 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 479.32 (MH+) for C24H23FN604

' H- NMR ( DMSO- d*) 8:1.85 (s, 3H); 3.36 (overlappende m, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.63 (m, 1H); 3.80 (m, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.67 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.19 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H); 7.69 (mm, 7H); 8.16 (s, 1H); 8.25 (t, 1H).

Eksempel 39: ( 5R)- 3-( 4,- r5-( hvdroksvmetvl)- 4, 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- l. l,-bifenvhl- 4- vl|- 5-[( 4- mervl- lH- l, 2, 3- triazol- l- vl) metvll- l<3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-{4'-[5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-5-[(4-metyl-lH-l,2,3-tirazol-l-yl)metyl]-l,3-oksazolidin-2-on (0.2 g, 0.37 mmol) ble tilsatt som et faststoff, og reaksjonen ble rørt ved 25°C i 1.5 timer. Blandingenble så fortynnet med etylacetat (50 ml) og helt over i vann. Skiktene ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert tre ganger med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket over natriumsulfat og konsentrert i vakeum. Den resulterende gule oljen ble renset med flashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent, som ga 0.025 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 434.32 (MH+) for C23H23N5O4

' H- NMR ( DMSC- oV) 8: 2.24 (s, 3H); 3.21 (dd, 1H); 3.40 (m, 1H); 3.53 (m, 1H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.72 (overlappende m, 1H); 4.77 (d, 2H); 5.00 (t, 1H); 5.12 (m, 1H); 7.60 (d, 2H); 7.75 (m, 7H); 7.88 (s, 1H).

Eksempel 40: ( 5R) 0-[ 4M5-( hvdroksvmervlM. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll- l. r-bifenvl- 4- vU- 5-( lH- l, 23- triazol- l- vlmetv0- l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-{4'45-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (0.24 g, 0.45 mmol) ble løst i THF (5 ml) ved 25°C. Tetrabutylamminoumfluorid 3. H20 (0.138 g, 0.495 mmol) ble tilsatt som et faststoff, og reaksjonsblandingen ble rørt til 25°C i 1.5 timer. Blandingen ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml), og helt over i vann. Skiktene ble separert, og det vandige skiktet ekstrahert tre ganger med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske skiktene ble kombinert, tørket og natriumsulfat og konsentrert i vakeum. Den resulterende gule oljen ble renset med silikaflashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent, som ga 0.05g av ønsket produkt.

MS ( ESP) 420.30 (MH+) for C22H21N5O4

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 3.21 (dd, 1H); 3.42 (m, 2H); 3.53 (m, 1H); 3.95 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.73 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 4.99 (t, 1H); 5.16 (m, 1H), 7.59 (d, 1H); 7.75 (m, 8H); 8.19 (s, 1H).

Eksempel 41: N-( f( 5S. 5, RS)- 3-( 2- fluor- 4,-( 5- r( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll-4, 5- dihvdroisoksazol- 3- vU- l<l,- bifenyl- 4- vn- 2- okso- l<3- oksazolidin- 5-vll metvll acetamid

(5S)-N-[3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl]acetamid (336 mg, 1.00 mm), tris(dibenzylidinaceton)dipalladium (0) (36 mg, 0.039 mm) og tri-2-furylfosfin 819 mg, 0.082 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under

argon. Vannfri N-metylpyrrolidinon (5 ml) ble tilsatt, og den resulterende purpurfargede løsningen ble brun iløpet av minutter. 4-metyl-l-({3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-lH-l,2,3-triazol (486 mg, 1.20 mm) ble tilsatt (og løsningen ble avgasset igjen). Løsningen ble varmet til 90°C i ca 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite, og vann ble tilsatt til filtratet for å presipitere det urene produktet. Det urene materialet ble renset med reversfasekromatografi ved anvendelse av en eterbundet fenylfasekolonne med polar endelukking (250 x 50 mm, 10u). Den mobile fasen var vann 0.1% trifluoreddiksyre/acetonitril med 0.1% trifluoreddiksyre. Den organiske fasen ble økt fra 20.95% iløpet av 35 minutter med strømningshastighet på 100 ml/min. Prøveoppsamling ble overvåket ved 254 nm. Totalt 97 mg av ønsket produkt ble oppnådd.

MS ( ESP) : 493 (M+l) for CasffeFNeA.

NMR ( DMSO- dft) 8: 1.84 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.43-3.45 (m, overlappende med vann, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.79 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.77 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.60-7.74 (m, 6H); 7.86 (s, 1H); 8.26 (t, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

4- meryl- l-(( 3-[ 4-( trimetvlstannvnfenvl1- 4. 5- dihvdroisoksazol- 5- vUmetyl)- lH- l<2, 3-triazol

1 -{[3-(4-brom-fenyl)-4,5-dihydro-isoksazol-5-yl]metyl}-4-metyl-lH-1,2,3-triazol (1.78 g, 5.55 mm), ble oppløst i 1,4-dioksan (20 ml). Bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (195 mg, 0.28 mm) ble tilsatt, og løsningen ble avgasset. Heksametylditin (2.00 g, 6.10 mm) ble tilsatt, og den resulterende løsning ble varmet ved 90°C i ca 20 timer. Reaksjonsblandingen ble adsorbert på silikagel og kromatografert med 50% etylacetat/heksaner som ga 1.83 g av ønsket produkt.

MS ( ESP) : 405,406,407 (M+l) for Ci6H22N4OSn.

NMR ( DMSO- d*) 8: 0.28 (s, 9H); 2.21 (s, 3H); 3.23 (dd, 1H); 3.56 (dd, 1H); 4.54-4.57 (m, 2H); 5.09 (m, 1H); 7.56 (s, 4H); 7.84 (s, 1H).

Eksempel 42: ( 5R, 5, RSV3-( 2- fluor- 4,-( 5- r( 4- metvI- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 4, 5-dihvdroisoksazol- 3- vU- l, l'- bifenvl- 4- vn- 5-( hvdroksvmetvn- l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R,5'RS)-5-({[tert-butyl(dimetyl)sn^^^ 1,2,3 -triazol-1 -yl)metyl] -4,5 -dihydroisoksazol-3 -yl} -1,1' -bifenyl-4-yl)-1,3 -oksazolidin-2-on (90 mg, 0.16 mm) ble løst i tetrahydrofuran (5 ml) og en IM.-løsning av tetrabutylammoniumfluorid i THF (0.2 ml, 0.19 mm) ble tilsatt. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen helt over i etylacetat og vasket med vann. Fasene ble separert, og den organiske fasen ble konsentrert under vakeum. Det urene produktet ble renset med omvendt fasekromatografi ved anvendelse av C8-kolonne (100 x 21.2 mm, 5u). Mobilfasen var vann med 0.1% trifluoreddiksyre/acetonitril med 0.1% trifluoreddiksyre. Den organiske fasen ble økt fra 20-50% iløpet av 14 minutter med en strømningshastighet på 20 ml/min., og ble overvåket med en bølgelengde på 280 nm som ga 59 mg av tittelproduktet.

MS ( APCI) : 452 M+l) for C23H22FN5O3.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.22 (s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.56-3.76 (overlappende m, 3H); 3.86 (dd,lH); 4.14 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.74 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.60-7.67 (m, 4H); 7.72 (d, 2H); 7.83 (s, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

( 5R. 5, RS)- 5-(( rtert- butvl( dimetvl) silvlloksv^ metvl)- 3-( 2- nuor- 4,-( 5- r( 4- metvl- lH-l, 2, 3- triazol- l- vl) metvll- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vlj- U,- bifenyl- 4- vl)- l, 3-oksazolidin- 2- on

Fremgangsmåten i eksempel 41 ble anvendt, men med utgangspunkt i (5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-l ,3-oksazolidin-2-on (180 mg, 0.40 mm), og 4-metyl-l-({3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-lH-1,2,3-triazol (194 mg, 0.58 mm). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite. Vann ble tilsatt for å presipitere produktet som ble adsorbert på silikagel og kromatografert med 50% etylacetat/diklormetan som ga 95 mg av tittelproduktet. MS ( APCD: 566 (M+l) for C29H36FN504Si.

NMR ( DMSO- d*) 8: 0.03 (s, 6H); 0.75 (s, 9H); 2.17 8s, 3H); 3.24 (overlappende med løsningsmiddel, 1H); 3.57 (dd, 1H); 3.70-3.86 (overlappende m, 3H); 4.12 (t, 1H); 4.49-4.57 (m, 2H); 4.76 (m, 1H); 5.07 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.55-7.68 (m, 6H); 7.81 (s, 1H).

Eksempel 43: ( 5R. 5, RSV3-( 2- fluor- 4,-[ 5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3-vn- lJ>bifenvl- 4- vU- 5-( lH- l, 2. 3- triazol- l- vlmetvn- l, 3- oksazolidin- 2- on

Ved anvendelse av i det vesentlige samme fremgangsmåte som beskrevet for eksempel 41, men med utgangspunkt i (5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (412 mg, 1.06 mm), og 5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-3-[4(trimetylstannyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol (579 mg, 1.27 mm) ga produktet som en silyleter. Rensing med omvendt fasekromatografi ved anvendelse av vann med 0.1% trifluoreddiksyre/acetonitril med 0.1% trifluoreddiksyre som en mobilfase fjernet samtidig den silylbeskyttende gruppen som ga 84 mg av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 438 (M+l) for C22H20FN5O4.

NMR ( DMSO- d*) 8: 3.24 (dd, 1H); 3.45 (dd, 1H); 3.49-3.59 (m, 2H); 3.97 (m, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.76 (m, 1H); 4.88-4.89 (m, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.21 (m, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.56-7.66 (overlappende m, 4H); 7.76-7.79 (overlappende m, 3H); 8.2 (s, 1H).

Eksempel 44: N- f(( 5S)- 3-( 4,- r( 5R)- 5-( hvdroksvmetvl)- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-l, r- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- okszolidin- 5- vl) metyllacetamid

En løsning av tetrabutylamminoumfluorid i THF (IM, 0.69 ml, 0.69 mm) ble tilsatt til en løsning av N-[((5S)-3-[4'-[(5R)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3 -yl] -1,1' -bifenyl-4-yl} -2-okso-1,3 -oksazolidin-5 -yl)metyl] acetamid (300 mg, 0.57 mm) i THF (5 ml). Etter ca 2 timer ble etylacetat tilsatt, og den resulterende suspensjonen ble filtrert. Filterkaken ble vasket med vann og etylacetat som ga 140 mg av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 410 (M+l) for C22H23N3O4.

NMR ( DMSO- d*) 8: 1.84 (s, 3H); 3.22 (dd, !H); 3.41-3.49 (m, 3H); 3.50-3.53 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.70-4.77 (m, 2H); 5.00 (m, 1H); 7.64-7.78 (overlappende m, 8H); 8.26 (t, 1H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

N- r(( 5S)- 3- i4,- r( 5R)- 5-(( ftert- burvl( dimervl) silvl1oksv) metvn- 4. 5- dihvdroisoksazoI-3- yll - U '- bifenyl- 4- vU- 2- okso- l , 3- oksazolidin- 5- vl) metvll acetamid

Fremgangsmåten i eksempel 41, men med utgangspunkt i N-({(5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (476 mg, 1.20 mm) og (5R)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (370 mg, 1.00 mm) ble anvendt som ga det ønskede produkt etter 7 timer ved 90°C. Rensing med kromatografi på silikagel ved anvendelse av 90% etylacetat/heksaner ga 398 mg av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 524 (M+l) for Qs^NsOsSi.

NMR ( DMSO- dft) 8: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.84 (s, 3H); 3.20 (dd, 1H); 3.40-3.47 (m, 3H); 3.68-3.81 (overlappende m, 3H); 4.17 (m, 1H); 4.72-4.80 (m, 2H); 7.64-7.78 (m, 8H); 8.26 (t, 1H).

( 5R)- 3-( 4- bromfenvl)- 5-(([ tert- butvl( dimetvl) silvlloksv) metvl)- 4. 5-dihydroisoksazol

Fremstillingen av (5R)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol fra (5R)-[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol var den samme som den som er vist i eksempel 6 for racematet. Tittelproduktet ble oppnådd i 99% utbytte. De analytiske dataene var også ikke adskillbare fra de for racematet.

Racemisk [3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanolblanding ble separert ved anvendelse av en Chiracel OJ-kolonne (500 mm x 50 mm, 10 u) ved anvendelse av 30% isopropanol i heksan med en 100 ml/min. strømningshastighet. Separasjonen ble overvåket ved 254 nm. Den første toppen ble angitt som R-konfigurasjon. [ad] = 126.8°.

Tildeling av absolutt stereokjemi ble gjort ved sammenligning av rotasjonstegn og elueringsrekkefølgen til analoge forbindelser (D.P.Curran et al., " Tet. Letters", 1998, 29(29), 3555-3558; C.Ticozzi og A. Zanarotti, " Tet. Letters", 1994, 35(40), 7421-7424).

Eksempel 45: N-((( 5S)- 3-( 4,- f( 5S)- 5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vn-l<l,- bifenvl- 4- vU- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- vnmetvllacetamid

Fremstillingen av tittelforbindelsen var analog med den som er vist i eksempel 44 unntatt at N-{((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol-3 -yl] -1,1' -bifenyl-4-yl} -2-okso-1,3 -oksazolidin-5-yl)metyl] acetamid (200 mg, 0.38 mm) ble anvendt som startmateriale. Det urene produktet ble rekrystallisert fra N-metyl-pyrrolidinon og bann somda ga 41 mg av tittelproduktet. MS ( ESP) : 410 (M+l) for C22H23N3O4.

NMR ( DMSO- d«) 8: 1.84 (s, 3H); 3.22 (dd, 1H); 3.41-3.49 (m, 3H); 3.50-3.53 (m, 2H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.70-4.77 (m, 2H); 5.00 (br s, 1H); 7.64-7.78 (overlappende m, 8H);8.26 (t, 1H).

Intermediatene for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

N- r(( 5Sy3-( 4M( 5S)- 5-({ rtert- burvK^ 3- vll- l, l,- bifenvl- 4- vU- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vnmetvl1acetamid

Fremgangsmåten i eksempel 41, men med utgangspunkt i N-({(5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (476 mg, 1.20 mm) og (5S)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol (370 mg, 1.00 mm) ble anvendt som ga det ønskede produktet til ca 20 timer ved 90°C. Rensing med kromatografi på silikagel ved anvendelse av 90% etylacetat/heksaner ga 284 mg av tittelproduktet.

MS ( ESP) : 524 (M+l) for Cigl^NBOsSi.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 0.04 (s, 3H); 0.06 (s, 3H); 0.83 (s, 9H); 1.84 (s, 3H); 3.26 (dd, 1H); 3.40-3.47 8m, 3H); 3.70-3.81 (overlappende m, 3H); 4.17 (t, 1H); 4.74-4.77 (m, 2H); 7.64-7.78 (m, 8H); 8.26 (t, 1H).

( 5S)- 3-( 4- bromfenvl)- 5-({ ftert- butvl( dimetvl) silvlloksvlmetvl)- 4, 5- dihvdroisoksazol

Fremstillingen av (5S)-3-(4-bromfenyl)-5-({[tert-butyl(dimetyl)silyl]oksy}metyl)-4,5-dihydroisoksazol fra (5S)-3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol var den samme som vist i eksempel 6 for racematet. Tittelproduktet ble oppnådd i 97% utbytte. Analytiske data var også ikke adskillbare fra de racemate.

Racemisk [3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydr6isoksazol-5-yl]metanolblanding ble separert ved anvendelse av en Chiracel OJ-kolonne (500 mm x 50 mm, lOjo.) ved anvendelse av 30% isopropanol i heksan med en 100 ml/min. strømningshastighet. Separasjonen ble overvåket ved 254 nm. Den andre toppen ble tildelt S-konfigurasjonen [cto] = +103.8.

Tildelingen av den absolutte stereokjemien ble gjort med sammenligning av rotasjonstegn, og elueringsrekkefølgen til analoge forbindelser (D.P. Curran et al., " Tet. Letters", 1998,29(29), 3555-3558; C. Ticozzi og A. Zanarotti, " Tet. Letters", 1994, 35(40), 7421-7424).

Eksempel 46: ( 5S)- 3-( 2- fluor- 4,- 5- f( 4- metvn- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vl|- lJ,- bifenvl- 4- vl)- 5-[( isoksazol- 3- vlamino) metvn- 1. 3-oksazolidinon- 2- on

Til en løsning av tert-butyl N-[(5R)-3-(2-fluor-4'-{5-[(4-metyl)-lH-l,2,3-triazol-l-yl)metyl] -4,5-dihydroisoksazol-3 -yl} -1,1' -bifenyl-4-yl)-2-okso-1,3 -oksazolidin-5-yl]metyl N-(isoksazol-3-yl) karbamat (41 mg, 0.067 mm) i diklormetan (lml) ble det tilsatt trifluoreddiksyre (0.5 ml). Etter ca 30 min. ble løsningen konsentrert over vakeum som ga 33 mg av tittelforbindelsen.

MS ( ESP) : 518 (M+l) for C26H24FN7O4.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.23 (s, 3H); 3.30 (dd, 1H); 3.43-3.50 (m, 2H); 3.62 (dd, 1H); 3.87 (dd, 1H); 4.21 (t, 1H); 4.54-4.62 (m, 2H); 4.92 (m, 1H); 5.13 (m, 1H); 6.01 (s, 1H); 7.43-7.49 (m, 2H); 7.60-7.64 (m, 3H); 7.23 (d, 2H); 7.87 (s, 1H); 8.39 (s, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

Tert- butvlN- r( 5R)- 3-( 2- fluor- 4,- i5- r( 4- metvn- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vnmetvll- 4. 5-dihvdroisoksazol- 3- vl|- l, l,- bifenvl- 4- vl)- 2- okso- 1. 3- oksaozlidin- 5- vllmetyl N-( isoksazol- 3- vOkarbamat

Fremgangsmåten i eksempel 41, men med utgangspunkt i 4-metyl-l-({3-[4-(trimetylstarmyl)fenyl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metyl)-lH-l,2,3-triazol (729 mg, 1.80 mm) og N-(5R)-[3-(3-fluor-4-iodfenyl)-2-okso-l,3-oksaozlidin-5-ylmetyl]-N-isoksazol-3-yl karbaminsyre tert-butylester (755 mg, 1.50 mm) ble anvendt. Totalt 269 mg av tittelproduktet ble oppnådd etter rensing med omvendt fasekromatografi ved anvendelse av eterbundet fenylfasekolonne med polar endelukking (250 x 50 mm, 10u). Mobilfasen var vann med 0.1% trifluoreddiksyre/acetonitril med 0.1% trifluoreddiksyre. Den organiske fasen ble økte fra 20-95% iløpet av 35 minutter med en strømningshastighet på 100 ml/min, og prøveoppsamling ble overvåket ved 280 nm. MS ( ESP) : 618 (M+l) for C31H32FN7O6.

NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.51 (s, 9H); 2.08 8s, 3H); 3.32 (dd, 1H); 3.64 (dd, 1H); 3.93 (dd, 1H); 4.02 (dd, 1H); 4.27-4.33 (m, 2H); 4.56-4.63 (m, 2H); 5.06 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.48 (dd, 1H); 7.62-7.75 (overlappende m, 6H); 7.75 (s, 1H), 8.55 (d, 1H).

Eksempel 47 [ 4'-( 4,-(( 5S)- 5-[( acetvlamino) metvn- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3- vU-l, l,- bifenvl- 4- vl)- 4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vllmetvl di- tert- butylfosfat

[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl di-tert-butylfosfat (0.25 g, 0.55 mmol), N-({(5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (0.25 g, 0.66 mmol), tri-2-furylfosfin (0.026 g, 0.11 mmol) og tris(dibenzylidenaceton)palladium (0) (0.05 g, 0.55 mmol) ble løst i 1,4-dioksan (5 ml), og avgasset tre ganger. Blandingen ble varmet til 90°C og rørt i 5 timer, og deretter rørt ved 25°C i 12 timer. Løsningen ble konsentrert i vakeum og renset med silikaflashkromatografi med 5-10% metanol i diklormetan som eluent som ga 0.12 g det ønskede produktet somet gulaktig hvitt skum.

MS ( ESP) : 490.21 [(M+ 3H+ - (2t-Bu)] (beregnet masse = 489.43) og 602.35 (MH+) for C30H40N3O8P.

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 1.4 (d, 18H); 1.84 (s, 3H); 3.25 (dd, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.57 (dd, 1H); 3.81 (dd, 1H); 3.99 (m, 2H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.94 (m, 1H); 7.65 (d, 2H); 7.76 (m, 6H); 8.26 (t, 1H).

Fosfatintermediatet for eksempel 47 ble fremstilt som følger.

f3-( 4- bromfenvl)- 4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vllmetyl di- tert- butvlfosfat

[3-(4-bromfenyl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (2.5 g, 9.8 mmol) ble løst i diklormetan (100 ml). Til løsningen ble di-tert-butyl-N,N-dietylfosforoamidit (3.3 ml, 11.7 mmol) og lH-tetrazol (1.2 (g, 17.6 mmol) tilsatt sekvensielt. Etter 1.5 timers røring ved romtemperatur ble løsningen avkjølt til 0°C og m-klorperbenzosyre (70%; 3.6 g, 14.7 mmol) ble tilsatt. Etter 1.5 timer ble reaksjonsblandingen varmet i romtemperatur; en natriumbisulfitløsning ble tilsatt og blandingen ble rørt i ca 5 minutter. Etter fortynning med diklormetan ble det vandige skiktet ekstrahert mer diklormetan (2x), og de kombinerte organiske fasene ble vasket med mettet natriumbikarbonatløsning og satvann, tørket over magnesiumsulfat. Det urene residuet ble renset med kromatografi på silikagel ved anvendelse av 0-5% metanol i diklormetan som eluent, som ga 4.1 g av det ønskede produkt.

MS ( ESP) : 336.06 (M- 2tBu + 3H<+>) (beregnet = 336.08) for Ci8H27BrN05P.

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 1.38 (d, 18H); 3.22 (dd, 1H); 3.53 (dd, 1H); 3.98 (m, 2H); 4.93 (m,lH); 7.64 (q,4H).

Eksempel 48: ^-^'-{( SS^- S- rracenlamino^ metvll- Z- okso- lJ- oksazolidin- a- vn- l. r-bifenvl- 4- vl)- 4, 5- dihydroisoksazol- 5- vll metyl dihydrogenfosfat

[3-(4'-{(5S)-5-[(acetylamino)metyl]-2-okso-l,3-oksazolidin-3-yl}-l,l'-bifenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl di-tert-butylfosfat (95 mg, 0.16 mmol) ble løst i diklormetan (1 ml) og trifluoreddiksyre (0.1 ml) ble tilsatt. Løsningen ble rørt i 1 time ved omgivelsestemperatur, og deretter konsentrert i vakeum. Diklormetan ble tilsatt, og de flyktige forbindelsene ble fjernet i vakeum. Dette ble gjentatt to ganger med diklormetan og fem ganger med dietyleter. Et matt gult faststoff ble oppnådd (78 mg) som korresponderer med løselig produkt.

MS ( ESP) : 490.21 (MH+) for C22H24N3O8P

' H- NMR ( DMSO- d*) 8: 1.84 (s, 3H); 3.28 (dd, 1H); 3.44 (t, 2H); 3.54 (dd, 1H); 3.80 (dd, 1H); 3.94 (m, 2H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 7.66 (d, 2H); 7.76 (m, 6H); 8.26 (t, 1H).

r3-( 4,-( f5SV5- f( acervlamino) metvll- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 3- vU- l. l,- bifenvl- 4- vn-4, 5- dihvdroisoksazol- 5- vll metyl disodiumfosfat

[3-(4'- {(5S)-[(acetylamnio)metyl]-2-okso-l ,3-oksazolidin-3-yl}-l ,1 '-bifenyl-4-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl dihydrogenfosfat (78 mg) ble suspendert i vann (15 ml). pH ble sakte justert fra «pH 3.5 til «pH 7.5 ved anvendelse av en løsning og mettet natriumbikarbonat. Vannet ble fjernet ved lyofilisasjon som resulterte i 130 mg hvitt faststoff (ønsket produkt + overskudd natriumbikarbonat). Eksempel 49: N-( r( 5SV3-( 5- r5-( hydroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vlltien- 2-vl| fenvO- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vllmetvUacetamid

N-({5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (500 mg, 1.26 mm), [3-(5-bromtien-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (330 mg, 1.26 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-kloroformaddukt (130 mg, 0.126 mm) og tri-2-furylfosfln (58 mg, 0.252 mm) ble plassert i en kolbe. De faste stoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfri dioksan (10 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (220 mg).

MS ( ESP) : 416 (M+l) for C20H21N3O5S

NMR ( DMSO- d*) 8: 1.84 (s, 3H); 3.18-3.51 (m, 6H); 3.80 (t, 1H); 4.15 (t, 1H); 4.73 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.75 (d, 2H); 8.25 (t, 1H).

Eksempel 50: ( 5R)- 3-( 4-( 5-[ 5-( hvdroksvmetvl)- 4, 5- dihvdriosksazol- 3- vlltien- 2-vUfenvl)- 5-( lH- l, 2. 3- triazol- l- vlmeryl)- l, 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3K4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-okszolidin-2-on (214 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. De faste stoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfri dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (100 mg).

MS ( APCI) : 426 (M+l) for C20H19N5O4S

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.18-3.57 (m, 5H); 3.94 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.84 (d, 2H); 5.16 (m, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.53 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.76 (s, 1H); 8.18 (s, 1H).

Intermediatet for denne forbindelsen ble fremstilt som følger.

( 3- f5-( trimetvlstannvl) tien- 2- vll- 4, 5- dihydroisoksazol- 5- vUmetanol

[3-(5-bromtien-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (3.7 g, 14.10 mm) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (593 mg, 0.847 mm) ble plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (50 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C. Heksametylditin (5.00 g, 15.53 mm) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble rørt ved 90°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og løsemiddelet ble fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga det ønskede produktet (2.5 g).

MS ( APCI) : 347 (M+l) for CnHi7N02SSn

NMR ( DMSO- dV) 8: 0.36 (s, 9H); 3.19 (dd, 1H); 3.40 (dd, 1H); 3.49 (br t, 2H); 4.70 (m, 1H); 4.98 (t, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.41 (d, 1H).

Eksempel 51: ( 5R)- 3-( 4- f5-[ 5-( hvdroksvmetvl)- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vlltien- 2-vUfenvn- 5- r( 4- metvI- lH- l, 2, 3- triazol- l- vnmetvIl- 1. 3- okszolidin- 2- on

N-{[(5S)-343-fluor-4-iodfen<y>l)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]met<y>l}acetamid(273 mg, 0.72 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (250 mg, 0.72 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-kloroformaddukt (75 mg, 0.072 mm) og tri-2-furylfosfin (34 mg, 0.145 mm) ble plassert i en kolbe. De faste stoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfri dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (180 mg).

MS ( APCD: 434 (M+l) for C2oH2oN305SF

NMR ( DMSO- d*) 8: 1.84 (s, 3H); 3.19-3.52 (m, 6H); 3.79 (dd, 1H); 4.17 (t, 1H); 4.76 (m, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.41-7.44 (m, 2H); 7.56 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.87 (t, 1H); 8.24

(UH).

Eksempel 53: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-( 5- f5-( hvdroksvmetvl)- 4. 5- dihydroisoksazol- 3-vlltien- 2- vUfenvD- 5-( lH- l, 2, 3- triazol- l- vlmetyl)- l<3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(3-lfuor-4-iodfenyl)-5-(lH-l,2,3-triazol-l-ylmetyl)-l,3-oksazolidin-2-on(280 mg, 0.72 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (250 mg, 0.72 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-kloroformaddukt (75 mg, 0.072 mm) og tri-2-furylfosfin (34 mg, 0.145 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset, og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og

løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (170 mg).

MS ( APCI) : 444 (M+l) for C20H18N5O4SF

NMR ( DMSO- dj) 8: 3.19-3.52 (m, 6H); 3.95 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.09 (m, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.36-7.40 (m, 2H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.77 (s, 1H); 7.86 (t, 1H); 8.18 (s, 1H).

Eksempel 54: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-{ 5-[ 5-( hvdroksvmetvl)- 4, 5- dihydroisoksazol- 3-vlltien- 2- vUfenvl)- 5-[( 4- metvl- lH- 1. 2. 3- triazol- l- vl) metvll- 1. 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3 -(3 -fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)metyl] -1,3-oksazolidin-2-on (232 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium (0)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (160 mg).

MS ( APCD: 458 (M+l) for C21H20N5O4SF

NMR ( DMSO- d*) 8: 2.23 (s, 3H); 3.18-3.52 (m, 4H); 3.92 (dd, 1H); 4.30 (t, 1H); 4.69-4.84 (m, 3H); 5.01 (t, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.37-7.40 (m, 2H); 7.57-7.67 (m, 2H); 7.84-7.94 (m, 2H).

Eksempel 55: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-{ 5-[ 5-( hvdroksvmeryl)- 4, 5- dihvdroisoksazol- 3-yll tien- 2- vl| fenvl)- 5-( hvdroksvmetvl)- l , 3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(3-fluor-4-iodfenyl)-5-(hydroksymetyl)-l,3-oksazolidin-2-on (195 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium (O)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (60 mg).

MS ( APCI) : 393 (M+l) for C18H17N2O5SF

NMR ( DMSO- dg) 8: 3.19-3.72 (m, 9H); 3.88 (dd, 1H); 4.16 (t, 1H); 4.75 (m, 2H); 7.40 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.63 (dd, 1H); 7.86 (t, 1H).

Eksempel 56: N-(|(( 5S)- 3- f4-( 5- l5-[( acetylamino) metyll- 4, 5- dihvdroisoksazoI- 3-vlltien- 2- vl) fenvll- 2- okso- 1. 3- oksazolidin- 5- vUmetvUacetamid

N-({5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (500 mg, 1.25 mm), N-{[3-(5-bromtien-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metyl}acetamid (382 mg, 1.26 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-klororformaddukt (130 mg, 0.126 mm) og tri-2-furylfosfin (58 mg, 0.252 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (85 mg).

MS ( APCI) : 457 (M+l) for C22H24N405S

NMR ( DMSO- d*) 8: 1.83 (s, 6H); 3.13-3.52 (m, 6H); 3.80 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.75 (m, 2H); 5.08 (m, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.59 (d, 2H); 7.73 (d, 2H); 8.15 (t, 1H); 8.25 (t, 1H).

Eksempel 57: N- fSRl- S- fS- IS- fS- fhvdroksvmetvn^^ S- dihydroisoksazol- S- vlltien- I-vl} pvrid- 2- vl)- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 5- vlmetylacetamid

N-({5S)-3-(5-brompyrid-2-yl)-2-okso-l ,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (181 mg, 0.58 mm), {[3-(5-(tirmetylstannyl)tien-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol}(200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-klororformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfIn (278 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (118 mg).

MS ( APCI) : 417 (M+l) for C19H20N4O5S

NMR ( DMSO- dft) 8: 1.83 (s, 3H); 3.21-3.52 (m, 6H); 3.89 (dd, 1H); 4.24 (t, 1H); 4.76 8m, 2H); 5.03 (m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 8.15 (m, 2H); 8.26 (t, 1H); 8.74 (m, 1H).

Eksempel 58: ( 5R)- 3-( 5-{ 5- f5-( hvdroksvmetvI)- 4, 5- dihydroisoksazol- 3- vlltien- 2-vUpvrid- 2- vl)- 5-( lH- l, 2, 3- triazol- l- vlmetvl)- l<3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(3 -brompyrid-2-yl)-5-( 1H-1,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -oksazolidin-2-on (187 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium (O)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (99 mg).

MS ( APCD: 427 (M+l) for Ci9Hi8N604S

NMR ( DMSC- riy) 8: 3.19-3.52 (m, 4H); 4.06 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 4.75 (m, 1H); 4.87 (d, 2H); 5.02 (m, 1H); 5.17 8m, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.76 (s, 1H); 8.03 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.16 (s, 1H); 8.74 (d, 1H).

Eksempel 59: ( 5R)- 3-( 5-( 5-[ 5-( hvdroksvmetvl)- 4, 5- dihydroisoksazol- 3- vlltien- 2-vUpvrid- 2- vn- 5- r( 4- mervl- lH- 1. 2<3- triazol- l- vnmetvll- 1. 3- okszolidin- 2- on

(5R)-3-(5-brompyrid-2-yl)-5-[(4-metyl-1H-1,2,3-triazol-1 -yl)metyl]-l ,3-oksazolidin-2-on (195 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium (0)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (72 mg).

MS ( APCD: 441 (M+l) for Ci9Hi8N604S

NMR ( DMSO- d^ 8: 2.22 (s, 3H); 3.19-3.52 (m, 4H); 4.02 (dd, 1H); 4.34 (t, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.83 (d, 2H); 5.15 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 7.86 (s, 1H); 8.04 (d, 1H); 8.15 (m, 1H); 8.73 (d, 1H).

Eksempel 60: N-{ f( 5S)- 3-( 4-( 2- 15-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vllpvrid-5- yUfenvO- 2- okso- 13- oksazolidin- 5- yllmetvUacetamid

N-({5S)-2-okso-3-[4-(trimetylstannyl)fenyl]-l,3-oksazolidin-5-yl}metyl)acetamid (300 mg, 0.76 mm), [3-(5-(brompyridin-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol}(194 mg, 0.76 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-klororformaddukt (78 mg, 0.076 mm) og tri-2-furylfosfin (35 mg, 0.152 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (83 mg).

MS ( APCI) : 411 (M+l) for C2iH22N405

NMR ( DMSO- dfi) 8:1.85 (s, 3H); 3.25 -3.58 (m, 6H); 3.81 (dd, 1H); 4.18 (t, 1H); 4.77 (m, 2H); 5.01 (m, 1H); 7.68 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.95 (d, 1H); 8.18 (dd, 1H); 8.25 (t, 1H); 8.98 (d, 1H).

Eksempel 61: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-( 2-[ 5-( hvdroksvmetvl)- 4<5- dihydroisoksazol- 3-vllpvrid- 5- vUfenvl- 5-[( 4- metvl- lH- l, 2. 3- triazol- l- vl) metyll- l<3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3-(3 -fluor-4-iodfenyl)-5-[(4-metyl-1H-1,2,3 -triazol-1 -yl)metyl] -1,3-oksazolidin-2-on (236 mg, 0.58 mm), {3-[5-(trimetylstannyl)tien-2-yl]-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (200 mg, 0.58 mm), tris(dibenzylidenaceton) dipalladium (0)-kloroformaddukt (60 mg, 0.058 mm) og tri-2-furylfosfin (27 mg, 0.116 mm) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormetan som ga tittelforbindelsen (70 mg).

MS ( APCI) : 453 (M+l) for C22H21N6O4F

NMR ( DMSO- dfi) 8: 2.23 (s, 3H); 3.25-3.54 (m, 4H); 3.94 (dd, 1H); 4.29 (t, 1H); 4.77 (d, 2H); 4.84 (m, 1H); 5.01 (m, 1H); 5.16 (m, 1H); 7.42 (dd, 1H); 7.58 (dd, 1H); 7.70 (t, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 8.05 (m, 1H); 8.83 (d, 1H).

Intermediatet for forbindelsen ble fremstilt som følger.

( 3-[ 5-( trimietvlstannvl) pvrid- 2- vn- 4, 5- dihydroisoksazoI- 5- vl} metanol

[3-(5-brompyird-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl]metanol (3.6 g, 14.0 mm) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (982 mg, 1.4 mm) ble plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (50 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet ved 90°C. Heksametylditin (5.00 g, 15.4 mm) ble tilsatt, og den resulterende løsningen ble rørt ved 90°C i 16 timer. Løsningen ble avkjølt og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 5% metanol i diklormaten som ga det ønskede produktet (2.0 g).

MS ( APCD: 341 (M+l) for Ci2Hi8N202Sn

NMR ( DMSO- d^ 8: 0.33 (s, 9H); 3.36 (dd, 1H); 3.43 (dd, 1H); 3.54 (m, 2H); 4.74 (m, 1H); 4.98 (m, 1H); 7.92 (dd, 1H); 8.10 (dd, 1H); 8.98 (d, 1H).

Eksempel 62: N-( f( 5S)- 3-( 5,-( 5- f( acetvlamino) metvll- 2- okso- l, 3- oksazolidin- 3- vU-2, 2'- bitien- 5- vl- 2- okso- 2, 3- oksazolidin- 5- vllmetvUacetamid

tert-butylN-acetylN-{[(5S)-3-(5-iodtien-2-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl]karbamat (233 mg, 0.50 mm), 4-(trimetylstannyl)pyridine (143 mg, 0.060 mm), diklorbis(trifenylfosfin)palladium(II) (63 mg, 0.089 mm) og trietylamin (0.170 ml) ble plassert i en kolbe. Faststoffene ble avgasset og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og suspensjonen ble varmet til 60°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, og løsemiddelet fordampet. Residuet ble kromatografert på silikagel eluert med 55% etylacetat i heksan som ga tittelforbindelsen (51 mg). Denne forbindelsen ble løst i diklormetan (5 ml), og deretter behandlet med trifluoreddiksyre (1 ml). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Løsemiddelet ble fordampet, og residuet ble gjenfordampet med diklormetan som ga det ønskede produktet som et fast stoff (28 mg). M. P. : 257-260°C.

MS ( APCD: 479 (M+l) for C2oH22N406

NMR ( DMSO- dfi) 8: 1.46 (s, 3H); 3.06 (br t, 2H); 3.35 (m, 1H); 3.74 (t, 1H); 4.46 (m, 1H); 6.07 (d, 1H); 6.60 8d, 1H); 7.86 (brt, 1H).

Tert-butylN-acetylN-{[(5S)-3-(5-iodtien-2-yl)-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl]metyl}karbamat anvendt i denne reaksjonen kan fremstilles ved beskyttelse med en tert-butoksykarbonylgruppe av N-((5S)-[3-(5-iodtien-2-yl)-2-okso-l ,3-oksazolidin-5-yl]metyl)acetamid [Riedl, Bemd; Haebich, Dieter; Stolle; Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm, Klaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller, Klaus; Werling, Hans-Otto. Fremstilling av 3-heteroaryl-2-oksazolidinoner som antibakterielle midler. EP 693491 Al (1996)].

De følgende eksempler ble fremstilt ved en tilsvarende fremgangsmåte med det som er beskrevet i eksempel 19 ovenfor:

Eksempel 63: ( 5SV3-( 2. 2, difluor- 4,- r5-( hvdroksvmetvn- 4. 5- dihvdroisoksazol- 3- vll-1. 1 ,- bifenvl- 4- vU- 5-[( isoksazol- 3- vlamino) metvU- l , 3- oksazolidin- 2- on

Utbytte = 22 mg.

MS ( ESP+) : (M+H)<+> 471.31 for C23H20F2N4O5

NMR ( DMSO- d^ 8: 3.20 (dd, 1H); 3.41 til 3.52 (m, 4H); 3.57 (dd, 1H); 3.85 (q, 1H); 4.20 (t, 1H); 4.77 (m, 1H); 4.91 (m, 1H); 6.03 (d, 1H); 6.59 (t, 1H); 7.43 (dd, 1H); 7.48 til 7.57 (m, 3H); 7.59 til 7.65 (m, 2H); 8.33 (d, 1H).

Eksempel 64

Følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder en forbindelse ifølge oppfinnelsen, en in-vivo-hydroliserbar ester eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som inkluderer et farmasøytisk akseptabelt salt av en in-vivo-hydrolyserbar ester (heretter forbindelse X), for terapeutisk eller profilaktisk anvendelse hos mennesket. Buffere, farmasøytisk akseptable sulfaktanter, olje eller koløsemidler slik som polyetylenglycol, polypropylenglycol, glycerol eller etanol, glidemidler (slik som silisiumdioksid) eller komplekseirngsmidler slik som cyklodekstrin (for eksempel, hydroksypropyl, (3-cyklodekstrin eller sulfobutyleter p-cyklodekstrin) kan anvendes for å lette formuleringen. I tillegg kan forbedringer i vandig løselighet oppnås for eksempel ved konjugasjon av en forbindelse ifølge oppfinnelsen slik som fosfolipid (slik som et (fosfo)kolinderivat) for å danne en micellar emulsjon.

Bemerk: Formuleringene ovenfor kan oppnås ved vanlig fremgangsmåter kjente i farmasøytisk litteratur, for eksempel som beskrevet i "Remington": "The Science & Practice of Pharmacy", volum I & II (redaktør A.R.Gennaro (Chairman) et al; Utgiver: Mack Publishing Companym, Easton, Pennsylvania; 19. utgave - 1995) og "Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design" (redaktør M.E.Aulton; Utgiver: Churchill Livingstone; første gang utgitt 1988). Tablettene (a)-(d) kan (polymer)belegges ved vanlige metoder, for eksempel for å tilveiebringe et enterisk belegg av celluloseacetatftalat.

Eksempel 65: ( 5R)- 3-( 3- fluor- 4-( 6-( 5- hvdroksvmetyl- 4, 5- dihvdroisoksazol- 3-vl) pvridin- 3- vnfenvl)- 5-( lH- l, 2, 3- triazol- l- vlmetvn- lt3- oksazolidin- 2- on

(5R)-3 -(3 -fluor-4-iodfenyl)-5 -(1H-1,2,3 -tirazol-1 -ylmetyl)-1,3-oksazolidin-2-on (342 mg, 0.88 mm), 3-[5-(tirmetylstannyl)pyirdin-2-yl)-4,5-dihydroisoksazol-5-yl}metanol (300 mg, 0.88 mm), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (O)-kloroformaddukt (91 mg, 0.088 mm, 0.1 ekv.) og tri-2-furylfosfin (41 mg, 0.176 mm, 0.2 ekv.) ble plassert i en kolbe. Innholdet i kolben ble avgasset, og plassert under nitrogen. Vannfritt dioksan (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble varmet til 90°C i 5 timer og deretter avkjølt i romtemperatur. Løsemiddel ble fordampet under redusert trykk, og residuet renset med kromatografi (silikagel; eluering med 5% metanol i diklormetan) som ga tittelforbindelsen (170 mg).

MS ( APCI) : 439 (M+l) for C2iH,9N604F

NMR ( DMSO- dfi) 8: 3.42-3.54 (m, 4H); 3.96 (dd, 1H); 4.31 (t, 1H); 4.80 (m, 1H); 4.86 (d, 2H); 5.00 (brs, 1H); 5.20 (m, 1H); 7.41 (dd, 1H); 7.57 (dd, 1H); 7.69 (t, 1H); 7.77 (s, 1H); 7.98-8.07 (m, 2H); 8.19 (s, 1H); 8.82 (brs, 1H).

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvori (I) C er en biaryldel C-C" hvor C og C" er uavhengig aryl eller heteroarylringer slik at det sentrale fragmentet C er representert av en hvilken som helst av gruppene D til L nedenfor: hvori gruppene D til L kan være bundet til ringene A og B i en hvilken som helst orientering; hvori A og B er uavhengig utvalgt fra hvori i) og/eller ii) er bundet som vist i (I) via en 3-posisjon til gruppen C og substituert i 5-posisjon som vist i (I) med -CH2-Ria og -CH2-Rib; R2a, R2b, R3a og R3b er uavhengig hydrogen eller fluor; RiaogRib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -OSi(tri-(l-6C)alkyl) (hvori 3 (1-6C)alkylgruppene er uavhengig utvalgt fra alle mulige (l-6C)alkylgrupper), - NR5C(=W)R4, -OC(=0)R4, hvori W er O; R4er(l-8C)alkyl; hvori a) HET-1 er en C-bundet 5-leddet heteroarylring som inneholder 2 til 4 heteroatomer uavhengig utvalgt fra N, O og S, hvilken ring er eventuelt substituert på et ledig karbonatomr med 1 eller 2 substituenter uavhengig utvalgt fra (l-4C)alkyl; hvori i b) HET-2 er en N-bundet 5-leddet, fullt eller delvis umettet heterosyklisk ring, som inneholder enten (i) 1 til 3 ytterligere nitrogenatomer eller (ii) et ytterligere heteroatom utvalgt fra O og S sammen med et eventuelt ytterligere nitrogenatom; hvilket ring er en substituert på et C-atom ved en okso- eller tiooksogruppe; og/eller hvilken ring er eventuelt substituert på et hvilket som helst tilgjengelig C-atom med 1,2 eller 3 substituenter uavhengig utvalgt fra (l-4C)alkyl; og hvori ved hver forekomst alkyl, i substituentene på HET-1 og HET-2, eller i R4 eventuelt er substituert med en, to, tre eller flere F, Cl eller CN; R5 er hydrogen eller -CO2R.8, hvor Rs Cl-6 alkyl; forutsatt at når gruppen C er gruppe I eller gruppe J, og begge gruppene A og B er oksazolidinoner og oksazolidonene (A eller B), som er bundet til pyridylgruppen i C bærer en substituent henholdsvis (Ria-CH2 eller Rib-CH2) som enten er en hydroksy-metylgruppe eller en acetoksygruppe, da er oksazolidinonet (B eller A) bundet til fenylgruppen i C ikke substituert med en acetamidometylgruppe (henholdsvis Rib-CH2 eller Ria-CH2).

2. Forbindelse ifølge krav 1 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer gruppe D; R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy, -NHCO(l-4)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 og HET-2- er som definert i krav 1.

3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, eller farmasøytisk akseptable salt derav, karakterisert ved atCeren gruppe D; R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra hydroksy-, NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 og HET-2 er som definert i krav 1.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at en av A og B er oksazolidinonring og andre er en isoksazolring.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at C er en gruppe D; A og B er begge oksazolidonringer; R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor; Ri a og Rib er uavhengig utvalgt fra -NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazol, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer gruppe D; en av A eller B er en oksazolidinonring, og det andre er en isoksazolinring; R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra -NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

7. Forbindelse ifølget kravene 5 eller 6, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl substituert med metyl eller trifluormetyl.

8. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer utvalgt fra gruppene E, J og I; A og B er begge oksazolidonringer; enten er R2a og R2b begge hydrogen eller begge er fluor; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra -NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

9. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer utvalgt fra gruppene E, J og I; A og B er begge oksazolidonringer og de andre er en isoksazolinring; R2a og R2b er begge hydrogen; enten er R3a og R3b begge hydrogen eller begge fluor; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra - NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

10. Forbindelse ifølge kravene 8 eller 9, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at HET-1 er 1,2,3-triazol-l-yl substituert med metyl eller trifluormetyl.

11. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer utvalgt fra gruppene E, J og I; A og B er begge oksazolidonringer; en av R.2a, R.2b, R3a og R3b er fluor, og de andre er hydrogen; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra - NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

12. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved atCer utvalgt fra gruppene E, J og I; A og B er begge oksazolidonringer og den andre er en isoksazolinring; en av R2a, R2b, R3a og R3b er fluor og de andre er hydrogen; Ria og Rib er uavhengig utvalgt fra - NHCO(l-4C)alkyl, -NH-HET-1 og HET-2, hvori HET-1 er isoksazolyl, 1,2,5-tiadiazolyl eller isotiazolyl og HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl eller tetrazol-2-yl.

13. Forbindelse ifølge krav 11 eller 12, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at HET-2 er 1,2,3-triazol-l-yl substituert med metyl eller trifluormetyl.

14. Forbindelse, karakterisert ved at den er utvalgt fra: (5S, 5S')-N-(3-(4'-[5-(acetylamino-metyl)-2-okso-oksazolidin-3-yl]-2,2'-difluor-bifenyl-4-yl}-2-okso-oksazolidin-5-ylmetyl)-acetamid; N-[((5S,5'RS)-3-[4'-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-1,3 -oksazolidin-5 -yl)metyl] acetamid; (5R,5RS')-3-[2-fluor-4'-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-5-(lH-l ,2,3 -triazol-1 -ylmetyl)-1,3 -oksazolidin-2-on; N-{((5S)-3-[4'-[(5R)-5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]-l,l'-bifenyl-4-yl}-2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid; N-{((5S)-3-[4'-[(5S)-5-(hydroks^ 2-okso-l,3-oksazolidin-5-yl)metyl]acetamid og (5R)-3-(3-fluor-4-{5-[5-(hydroksymetyl)-4,5-dihydroisoksazol-3-yl]tien-2-yl}fenyl)-5-(1 H-l ,2,3-tirazol-l -ylmetyl)-1,3-oksazolidin2-on; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

15. Forbindelse ifølge oppfinnelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at det anvendes som et medikament.

16. Anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, eller farmasøytisk akseptabelt salt derav, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved fremstilling av en antibakteriell effekt hos et varmblodig dyr.

17. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge oppfinnelsen ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 14, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer.

18. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter en av fremgangsmåtene (a) til (d): (a) ved å modifisere en substituent i, eller introdusere en substituent på en annen forbindelse ved anvendelse av standardkjemi; (b) ved reaksjon mellom to molekyler av en forbindelse med formel (II) (hvori X er en utgående gruppe anvendelig i palladiumkobling) slik at en aryl-aryl-, heteroaryl-aryl- eller heteroaryl-heteroarylbinding erstatter de to aryl-X eller heteroaryl-X-bindingene; (c) ved reaksjon mellom et (hetero)biarylderivat(III)karbamat med et passende substituert oksiran for å danne en oksazolidonring ved den ikke-utviklede arylposisjonen; eller ved variasjoner i denne fremgangsmåten hvori karbomatet erstattes med et isocyanat eller med etamin og/eller hvori oksiran erstattes med ekvivalent reagens X-CH2CH(0-eventuelt beskyttet)CH2Ria hvor X er en utgående gruppe; (d) ved reaksjon met et (hetero)biarylderivat (IV) for å danne en isoksazolinring ved den ikke-utviklede arylposisjon, eller ved variasjoner av denne fremgangsmåten hvori det reaktive intermediatet (et nitriloksid IV") oppnås forskjellig fra oksidasjon av et oksim (IV),