DE10034624A1 - Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren - Google Patents

Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren

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DE10034624A1
DE10034624A1 DE2000134624 DE10034624A DE10034624A1 DE 10034624 A1 DE10034624 A1 DE 10034624A1 DE 2000134624 DE2000134624 DE 2000134624 DE 10034624 A DE10034624 A DE 10034624A DE 10034624 A1 DE10034624 A1 DE 10034624A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von durch den Tumor Necrosis Faktor (TNF) ausgelösten Wirkungen wie z. B. Arteriosklerose.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl oxa­ zolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von durch den Tumor Necrosis Faktor (TNF) ausge­ lösten Wirkungen wie z. B. Arteriosklerose.
Tumor necrosis factor α (TNFα) ist ein proinflammatorisches Zytokin mit athero­ gener Wirkung. Proinflammatorische Zytokine sind Proteine, die als entzündungs­ fördernde Botenstoffe nach einem Stimulus in bestimmten Gewebszellen gebildet werden.
TNFα ist ein Zytokin, das auch bei vielen krankhaften Entzündungsreaktionen in besonderem Maße eine Progression der Entzündung fördert. Im Extremfall, wenn TNFα vermehrt in die Blutzirkulation ausgeschüttet wird, trägt TNFα zur Ausprä­ gung lebensbedrohender Zustände, wie beispielsweise dem septischen Schock, der disseminierten intravasalen Koagulation oder der Kachexie, bei. Bei lokal begrenzter Ausschüttung von TNFα fördert es Entzündungsprozesse, die auf das Gewebe, in dem es gebildet wird, beschränkt bleiben.
In jüngster Zeit wurde berichtet, dass TNFα eine besondere Bedeutung bei der Pro­ gression entzündlicher Prozesse in der arteriellen Gefäßwand hat. In diesem Zusam­ menhang ist die die Arteriosklerose fördernde (atherogene) Wirkung von TNFα in mehreren Untersuchungen belegt worden. Es konnte nachgewiesen werden, dass TNFα in arteriosklerotischem Gewebe vermehrt gebildet wird.
(T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, S15-S19, 1997; M. Kaartinen et al. Circula­ tion 94, 2787-2792, 1996) und die Wirkung von TNFα auf Zellen der Gefäßwand (Endothelzellen, Glattmuskelzellen), und insbesondere die Wirkung von TNFα auf Zellen der arteriosklerotischen Gefäßwand, die zusätzlich noch Monozyten, naive Makrophagen, Schaumzellen und Lymphozyten enthält, ist mannigfach untersucht und beschrieben worden:
TNFα löst die Bildung von Zelladhäsionsmolekülen insbesondere auf Endothelzellen aus, wie z. B. vascular cell adhesion molecule (VCAM), intercellular adhesion mole­ cule (ICAM-1) oder P-selectin, die ihrerseits ein weiteres Einwandern von Monozy­ ten, Makrophagen und Lymphozyten zur Progression der Gefäßwandentzündung fördern (T. J. DeGraba, Neurology 49 Suppl 4, 515-519, 1997; J. L. Barks et al. J. Immunology 159, 4532-4538, 1997; M. F. Iademarco et al., J. Clin. Invest. 95 (1995), 264-271). TNFα löst die Bildung von weiteren Zytokinen in Endothelzellen, Monozyten, Schaumzellen und Glattmuskelzellen aus. Namentlich Interleukin 1 (1L- 1) und autokrin gebildetes TNFα sind hier zu nennen.
TNFα löst die Bildung von Chemokinen wie monocyte chemoattractant protein (MCP-1) und Interleukin 8 (IL-8) in den genannten Gefäßzellen aus zur weiteren Rekrutierung von Monozyten und Lymphozyten in die arteriosklerotisch veränderte Gefäßwand.
TNFα löst die Bildung von Wachstumsfaktoren (z. B. platelet derived growth factor) und Matrixmetalloproteasen aus, die ihrerseits Entzündungsprozesse in der Gefäß­ wand fördern. (H. Funayama et al., Cardiovasc. Res. 37 (1998), 216-224; T. B. Rajavashisth et al., Circulation 99, (1999), 3103-3109.
TNFα ist neben der Bedeutung für die Progression der arteriosklerotischen Gefäß­ entzündung (P. T. Kovanen, Circulation 94, 2787-2792, 1996) auch von entschei­ dender Bedeutung in der pathophysiologischen Progression anderer Entzündungs­ krankheiten, für die eine Syntheseinhibition des proinflammatorischen Zytokins TNFα ebenfalls ein therapeutisch nützlicher Eingriff zur Abschwächung der Krankheit darstellt. Entzündungserkrankungen und Autoimmunerkrankungen die durch TNFα Syntheseinhibition behandelt werden können, weil TNFα ursächlich zum Krankheitsbild beiträgt sind Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat-Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch­ entzündliche fibrotische Organveränderungen wie Leberfibrose, oder die generali­ sierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Aus den Publikationen EP-A-0 693 491, EP-A-789 026 und EP-A-789 025 sind Oxazolidinone mit antibakterieller Wirkung bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl-oxazolidi­ none der allgemeinen Formel (I)
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB für Formyl, die Gruppe E, (C1-C6)-Alkyl das seinerseits substituiert sein kann durch Hydroxy, eine Gruppe D, die Gruppe E, eine Gruppe L,
stehen kann,
worin
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, einen 5- bis siebengliedrigen gesättig­ ten, stickstoffhaltigen Heterocyclus, der seinerseits Gruppen ausgewählt aus =O, =S, tragen kann,
oder RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -(C1-C6)-Alkyl, ein- oder mehrfach fluoriertem, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, ein oder mehrfach fluoridiertem (C1-C6)- Alkyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)-Aryl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und/oder O, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6,
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl, (C6-C10)-Aryl oder den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der Aromat bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus, (C1-C6)- Alkyl, ein- oder mehrfach fluoridiertem (C1-C6)- Alkyl, Hydroxyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, -NRD7RD8, Pyridyl,
wobei
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
RD7RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, wobei RD9 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O ist, der bis zu zweifach substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Formyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hete­ rocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl oder besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus auch über eine Carbonylbrücke mit dem Heterocyclus RD9 ver­ knüpft sein können und besagtes (C1-C6)-Alkyl seiner­ seits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausge­ wählt aus (C1-C6)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C6)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Struk­ turen:
bilden, wobei die Bicyclen ihrerseits mehrfach substituiert sein können durch (C1-C9)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro oder durch Pyridyl, Pyridyl, das seinerseits substituiert sein kann mit (C1- C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Pyridyl,
oder
RD1 und RD2 für (C1-C8)-Alkanoyl stehen, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus (C6-C10)-Aryl oder sub­ stituiertem (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl bis zu dreifach substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy,
oder
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann
durch eine Gruppe RE3, ausgewählt aus (C1-C6)- Alkoxy, einer Gruppe der Formel
(C6-C10)-Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter S- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus bis zu dreifach substituiert sein können mit Substituen­ ten, ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bil­ den, wobei RE4 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, ist, der seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5, ausgewählt aus Formyl, (C6-C10)- Aryl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ihrerseits sub­ stituiert sein können mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl;
wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das substitu­ iert sein kann mit (C6-C10)-Aryl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
A für Halogen, oder Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C6-C10)-Aryl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1-C6)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, (C6-C10)-Aryl; (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy; oder das (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann mit -NRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder die Reste RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, ent­ halten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C6)-Alkyl, Pyridyl,
und deren Salze.
Bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl­ oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB aus einer der Gruppen -CH2OH; -CHO; -(CH2)m-L; -(CH2)n.-D; -(CH2)o-E; ausgewählt wird,
worin
m, n und o jeweils unabhängig voneinander die Werte 0, 1, 2 annehmen können,
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
oder (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)- Aryl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N und/oder O, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6,
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl, (C6-C10)-Aryl oder den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyc­ lus steht, der Aromat bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden substituiert sein kann mit einer Gruppe, aus­ gewählt aus Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, -NRD7RD8,
wobei
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
RD7RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, wobei RD9 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O ist, der bis zu zweifach substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)- Aryl, Formyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hete­ rocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl oder besagter 5- oder 6- gliedriger aromatischer Heterocyclus auch über eine Carbonylbrücke mit dem Heterocyclus RD9 verknüpft sein können und besagtes (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C6)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Struk­ turen:
bilden, wobei die Bicyclen bis zu zweifach substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro oder durch Pyridyl substituiertes (C1-C9)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 für (C1-C8)-Alkanoyl stehen, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus (C6-C10)-Aryl oder sub­ stituiertem (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl bis zu dreifach substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy,
oder
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe RE3, ausgewählt aus (C1-C6)- Alkoxy, einer Gruppe der Formel
(C6-C10)-Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus bis zu dreifach substituiert sein können mit Substituen­ ten, ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bilden, wobei RE4 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, ist, der seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5, ausgewählt aus Formyl, (C6-C10)- Aryl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ihrerseits sub­ stituiert sein können mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl;
wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das substitu­ iert sein kann mit (C6-C10)-Aryl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
A für Halogen, oder Hydroxy,
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C6-C10)-Aryl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1-C6)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, (C6-C10)-Aryl; (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy; oder das (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann mit -NRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder die Reste RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, ent­ halten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C6)-Alkyl,
und deren Salze.
Die vorliegende Erfindung betrifft besonders bevorzugt 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryloxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB aus einer der Gruppen -CH2OH; -CHO; -(CH2)m-L; -(CH2)n.-D; -(CH2)o-E; ausgewählt wird,
worin
m die Werte 0 oder 1 annehmen kann,
n die Werte 0 oder 1 annehmen kann,
o den Wert 0 hat,
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
oder Phenyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, Furanyl, Phenyl, Pyridyl, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl steht, dessen Phenylgruppe bis zu zweifach substituiert sein kann durch (C1- C4)-Alkoxy,
wobei für den Fall, dass RD4 für Furanyl steht, dieses seiner­ seits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkyl,
wobei für den Fall, das RD4 für Phenyl steht, dieses bis zu drei­ fach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxyl, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, -NRD7RD8,
worin
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
worin
RD7RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl;
wobei für den Fall, dass RD9 für einen Piperidinylrest steht, dieser seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RD10 ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
wobei für den Fall, dass RD9 für einen Piperazinylrest steht, dieser seinerseits an seinem zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Gruppe RD11, ausgewählt aus (C1-C4)- Alkyl, Phenyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Formyl, Furanoyl,
wobei für den Fall, dass RD11 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C4)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus ausgewählt aus den Struktu­ ren:
bilden;
oder
RD1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht
und
RD2 für (C1-C5)-Alkanoyl steht, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus Phenyl oder substituiertem Phe­ nyl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C4)- Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, Phenyl, Phenyl bis zu dreifach substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy, oder
RE1 und RE2 stehen können für (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substi­ tuiert sein kann durch eine Gruppe RE3 ausgewählt aus (C1- C4)-Alkoxy, Furanyl, Phenyl, Pyridyl, einer Gruppe der For­ mel
wobei für den Fall, dass RE3 für Furanyl steht, dieses seiner­ seits mit (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
wobei für den Fall, dass RE3 für Phenyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit Substituenten ausge­ wählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bilden, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
wobei für den Fall, dass RE4 für Piperazinyl steht, dieses sei­ nerseits an seinem zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5 ausgewählt aus Formyl, Phenyl, Pyridyl;
wobei für den Fall, dass RE5 für Phenyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass RE4 für Piperidinyl steht, dieses sei­ nerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE6 ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkanoyl;
wobei für den Fall, dass RE6 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus ausgewählt aus den Struktu­ ren
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, das substituiert sein kann mit Phenyl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann durch (C1-C4)-Alkoxy;
A für Halogen, oder Hydroxy
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Cyclopropyl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für Phenyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA4, ausgewählt aus Cyclopropyl, Furanyl, Phenyl; Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit RA3; Pyridyl, Pyrroli­ dinyl; Thiophenyl; -NRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebun­ den sind, einen sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O enthalten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C4)-Alkyl,
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen Stoffe der allgemeinen Formel (I) können auch als Salze vorliegen. Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevor­ zugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze können Salze der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen mit anorganischen oder organischen Säuren sein. Bevorzugt werden Salze mit anorganischen Säuren wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfel­ säure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, oder Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure oder Naphthalindisulfon­ säure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein. Besonders bevorzugt sind Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B. Magnesium- oder Calcium­ salze), sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanol­ amin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in verschiedenen stereoisomeren Formen auftreten, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren als auch die Diastereomeren sowie deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen; beispielsweise kann die Trennung durch Chromatographie an chiralen Phasen erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Salze können im Rahmen der Erfindung auch als Solvate vorliegen. Unter Solvaten sollen hier solche Verbindun­ gen verstanden werden, die im Kristall in definierter Weise Lösungsmittel enthalten. Solche Verbindungen können ein oder mehrere, typischerweise 1 bis 5 Äquivalente des Lösungsmittels durch Kristallisation der Verbindung aus dem entsprechenden Lösungsmittel erhalten werden. Typische Solvate sind z. B. die Hydrate, die im Kristall Wasser enthalten.
C1-C6-Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise für Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i-, sek.- und tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl,
C3-C7-Cycloalkyl umfasst mono- oder polycyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 C-Atomen, nämlich monocyclisches C3-C7-Alkyl, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und polycyclisches Alkyl, d. h. vorzugsweise bicyclisches und tricyclisches, gegebenenfalls spirocyclisches C3-C7- Alkyl, wie z. B. Bicyclo[2.2.1]-hept-1-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept-2-yl, Bicyclo[2.2.1]-hept- 7-yl.
(C1-C6)-Alkoxy steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.Butoxy, n-Pentoxy und n- Hexoxy.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ((C1-C4)-Alkoxycarbonyl). Beispielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.Butoxycarbonyl.
(C1-C8)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, der in der 1-Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1-Position verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, i-Butyryl, Pivaloyl, n-Hexanoyl, n-Heptanoyl. Bevorzugt ist (C1-C6)-Alkanoyl.
(C6-C10)-Aryl steht für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Ein 5- bis 6-gliedriger Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen Heterocyclus, der eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten kann und der über ein Ringkohlenstoffatom oder ein Ringstickstoffatom verknüpft ist. Beispielsweise seien genannt: Tetrahydrofur-2-yl, Tetrahydrofur-3-yl, Pyrrolidin-1-yl, Pyrrolidin-2-yl, Pyrrolidin-3-yl, Pyrrolin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperidin-3-yl, 1,2-Dihydropyridin-1-yl, 1,4-Dihydropyridin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-1-yl, Azepin-1-yl, 1,4-Diazepin-1- yl. Bevorzugt sind Piperidinyl und Morpholinyl.
Hydroxyschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemei­ nen für eine Schutzgruppe aus der Reihe: Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.Butyl­ dimethylsilyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, tert.Butyl­ oxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Methoxybenzyloxy­ carbonyl,Tetrahydropyranyl, Formyl, Acetyl, Trichloracetyl, 2,2,2-Trichlorethoxy­ carbonyl,Methoxyethoxymethyl, [2-(Trimethylsilyl)ethoxy]methyl, Benzoyl, 4- Methylbenzoyl, 4-Nitrobenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl oder 4-Methoxybenzoyl. Bevorzugt sind Acetyl, tert. Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropy­ ranyl. Im Rahmen der Erfindung besonders bevorzugt ist die tert.-Butyldimethylsilyl- Gruppe.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, bei dem man
  • 1. [a] Verbindungen der allgemeinen Formel (a I) mit Phosgen oder Diphosgen
    zu Verbindungen der Formel (a II)
    in welcher
    RBa die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt,
    und diese mit Verbindungen der Formel (a III)
    in welcher
    RA1 und RA2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird als Synthesebaustein (a I) die weiter unten beschriebene Verbindung (j XI) eingesetzt.
  • 1. [b] Verbindungen der allgemeinen Formel (a I), in der RBa für die Gruppe -HCO steht, in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsreagenz der Formel (b I)
    worin
    RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können und
    X für Halogen steht,
    zu Verbindungen der Formel (b II)
    worin
    RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird als Synthesebaustein (a I) die Verbindung (j XII) eingesetzt.
  • 1. [c] Verbindungen der allgemeinen Formel (b II), worin RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutung haben, in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel (c II) worin
    RD1 und RD2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können, mit einem Reduktionsmittel zu Verbindungen der Formel (c I)
    worin
    RA1, RA2 und RD1, RD2 die oben angegebenen Bedeutungen haben können, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (c I) sind die Verbindungen der Formel (c II),
worin
RA1, RA2 und RD1, RD2 die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • 1. [d] Verbindungen der allgemeinen Formel (b II) in Gegenwart eines Oxidations­ mittels, insbesondere Alkalichlorit, zu Verbindungen der Formel (d I) worin
    RdI für Wasserstoff oder eine Gruppe
    stehen kann,
    worin
    RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (d I) sind Verbindungen der Formel (d II),
worin
RdII für Wasserstoff oder eine Gruppe
stehen und worin
RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • 1. [e] Verbindungen der allgemeinen Formel (d I) durch Curtius-Umlagerung zu Aminen der allgemeinen Formel (e I) worin
    RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können, umsetzt;
    und gegebenenfalls die Verbindungen (e I) nach üblichen Methoden zu Verbindungen der allgemeinen Formel (e III)
    worin
    RA1, RA2 und RD1, RD2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (e I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (e II),
worin
RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (e III) sind die Verbindungen der Formel (e IV),
worin
RA1, RA2 und RD1, RD2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • 1. [f] Verbindungen der Formel (e III) oder Verbindungen der Formel (e IV), in der RD1 für (C1-C4)-Alkyl oder (C2-C5)-Alkanoyl steht und RD2 Wasserstoff bedeutet, in Gegenwart von einem Kondensationsmittel mit Carbonsäuren der Formel (f I)
    HO-RD2f (f I),
    worin
    RD2f für (C2-C5)-Alkanoyl steht, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus Phenyl oder Phenyl, das bis zu zweifach substitutiert sein kann mit (C2-C4)-Alkoxy,
    zu Verbindungen der Formel (f II)
    worin
    RA1, RA2 und RD1, RD2f eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können und RD1 auch gleich mit RD2f sein kann,
    umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (f II) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (f III),
worin
RA1, RA2 und RD1, RD2f eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können und RD1 auch gleich mit RD2f sein kann.
  • 1. [g] Verbindungen der allgemeinen Formel (d I), in der RA1, RA2 eine der oben an­ gegebenen Bedeutungen haben können, in Gegenwart von einem Konden­ sationsmittel und einem Alkohol der Formel (g I)
    HO-RL (g I)
    worin
    RL die oben angegebene Bedeutung haben kann, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (g II)
    worin
    RA1, RA2, RL die oben angegebene Bedeutung haben kann, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (g II) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (g III),
worin
RA1, RA2, RL die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • 1. [h] Verbindungen der allgemeinen Formel (d I), in der RdI die oben angegebenen Bedeutungen haben kann, in Gegenwart von einem Kondensationsmittel und einem Amin der Formel (h I)
    worin
    RE1, RE2 die oben angegebenen Bedeutungen haben können, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (h II)
    worin
    RdI und RE1, RE2 die oben angegebenen Bedeutungen haben können,
    umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (h II) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (h III),
worin
RdI, REI, REII die oben angegebenen Bedeutungen haben können.
  • 1. [i] Verbindungen der allgemeinen Formel (b II), in der RA1, RA2 eine der oben angegebenen Bedeutungen haben können, in Gegenwart eines Reduktions­ mittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (i I)
    worin
    RA1, RA2 die oben angegebenen Bedeutungen haben können, umsetzt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (i I) sind Verbindungen der allgemeinen Formel (i II),
worin
RA1, RA2 die oben angegebene Bedeutung haben können.
  • 1. [k] Verbindungen der allgemeinen Formel (j IV), worin RBjV für die Gruppe CHO steht, in Gegenwart eines Reduktionsmittels zu Verbindungen der allgemeinen Formel (k I)
    umsetzt,
    worin
    RjII für eine gängige Hydroxyschutzgruppe steht
    und gegebenenfalls die Hydroxyschutzgruppe nach üblichen Methoden ab­ spaltet, wodurch man Verbindungen der Formel (k I) erhält, in denen RjII für Wasserstoff steht.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (k I) sind die Verbindungen der Formel (k II)
in der
PjII für die tert. Butyl-Dimethylsilyl-Gruppe oder gegebenenfalls für Wasserstoff steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln a I, a II, b II, c I, c II, d I, d II, e I, e II, e II, e IV, f II, f III, g II, g III, h II, H III und i I, I II, k I, k II lassen sich beispielhaft herstellen, indem die in EP 693 491 beschriebene Verbindung der Formel (j I)
zunächst an ihrer freien Hydroxy-Funktion mit einer Hydroxy-Schutzgruppe blockiert wird. Die erhaltene Struktur (j II)
in der
RjII eine gängige Hydroxy-Schutzgruppe, vorzugsweise TBDMS, bedeutet, wird anschließend mit einem Halogenierungsreagenz zur Struktur j III umgesetzt,
worin
X für Halogen, vorzugsweise Brom, steht.
Die Suzuki-Kupplung von (j III) führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel (j IV)
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (j IV), ist die Verbindung (j V),
Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel j IV,
worin
RBjIV Formyl bedeutet, mit einem Oxidationsmittel, werden Carbonsäuren der allgemeinen Formel (j VI) erhalten,
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der Formel (j VI) ist die Verbindung der Formel (j VII),
Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (j VI) mit Verbin­ dungen der Formel (a III)
in welcher
RA1 und RA2 die oben angegebene Bedeutung haben, werden in Gegenwart von Kondensationsmitteln Verbindungen der allgemeinen Formel (j VIII)
erhalten,
in welcher
RjII, RA1 und RA2 die oben angegebene Bedeutung haben;
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Verbindungen der allgemeinen Formel (j VIII) ist die Verbindung der Formel (j IX),
Durch Umsetzung mit einem für die jeweilige Hydroxyschutzgruppe geeigneten Abspaltungsreagenz wird die Hydroxyschutzgruppe RjII aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (j VIII) abgespalten und es werden die deblockierten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel (j X)
erhalten,
in welcher
RA1 und RA2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Ein besonders bevorzugtes Beispiel für Verbindungen der allgemeinen Formel (j X) ist die Verbindung (j XI)
Die Verbindung der Formel (j XI) wird erhalten, indem man von Verbindung (j IX) durch saure Hydrolyse die -O-TBDMS-Gruppe abspaltet.
Durch Umsetzung von Verbindung (j V) mit einem Abspaltungsreagenz wird die TBDMS-Hydroxyschutzgruppe aus (j V) abgespalten und es wird Verbindung (j XII)
erhalten.
Die vorstehend beschriebenen und in Schema I beispielhaft angegebenen Strukturen lassen sich nach den im Folgenden beschriebenen allgemeinen Verfahren herstellen.
Schema I
Verbindungen der allgemeinen Formel (a II) werden, wie unter [a] angegeben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (a I) bei erhöhter Temperatur in einem inerten Lösungsmittel unter Inertgasatmosphäre zunächst mit Diphosgen, dann bei Raumtemperatur mit den Aminen der allgemeinen Formel (a III) umgesetzt werden. Ein besonders bevorzugtes inertes Lösungsmittel bei diesem Verfahren ist Dioxan.
Verbindungen der allgemeinen Formel (b II) werden, wie unter [b] angegeben, vor­ zugsweise hergestellt, indem das Acylierungsreagenz der Formel (b I) in einem iner­ ten Lösungsmittel in Gegenwart von Phosphazen-Base-P1-+Bu mit den Verbindun­ gen der allgemeinen Formel (a I), worin RBa für die Gruppe -HCO steht, umgesetzt wird. Ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel in diesem Verfahren ist Dichlor­ methan.
Verbindungen der allgemeinen Formel (d I), (c II) werden, wie unter [c] angegeben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (b II) in einer Mischung, bestehend aus einem inerten Lösungsmittel und einer Carbonsäure mit zwei bis sechs C-Atomen, mit den Aminen der allgemeinen Formel (c II) und dem Boran-Pyridin-Komplex, umgesetzt werden. Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist eine Mischung des Dichlormethan und Essigsäure.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (d I), (d II) werden, wie unter [d] angegeben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formeln (b II) in einer Mischung, bestehend aus einem Keton mit 3-6 C-Atomen, 2-Methyl-2-buten und Wasser, indem ein Di-hydrogenphosphat, bevorzugt ein Alkalidihydrogenphos­ phat mit Natriumdihydrogenphosphat, sowie ein Alkalichlorit, bevorzugt Natrium­ chlorit, gelöst sind, umgesetzt werden. Als Keton wird bevorzugt Aceton verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (e III), (e IV), werden, wie unter [e] angege­ ben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formeln (e I), (e II) zunächst in einer Mischung, bestehend aus einem Alkohol mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Ethanol, einem Ether mit 2 bis 6 C-Atomen, vorzugsweise 1,4-Dioxan und einem Alkylierungsreagenz, vorzugsweise 1-Hydroxymethyl-3-methyl-1H- indazo, bei Rückflusstemperatur umgesetzt werden und nach dem Entfernen der Lösemittel der Rückstand in einer Mischung verschiedener sauerstoffhaltiger hetero­ cyclischer Lösemittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran und 1,4-Dioxan in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise eines Alkali-Borhydrids, wie Natriumbor­ hydrid, bei Rückflusstemperatur umgesetzt wird.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (f II), (f III) werden, wie unter [f] beschrie­ ben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formeln (e III) oder (e IV) in einer Mischung, bestehend aus einem polaren, unter den Bedingungen inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dimethylformamid, einer Carbonsäure (f I) und Kondensationsmitteln, vorzugsweise einer Mischung aus HOBT und EDC, in Gegenwart von einer Base, vorzugsweise DMAP, umgesetzt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (f II), (f III) können in Verbindungen der allgemeinen Formeln (e I), (e II) dem vorstehend beschriebenen Verfahrensschritten unterworfen werden.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (g II), (g III) werden, wie unter [g] beschrie­ ben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (d I) in einer Mischung, bestehend aus einem Lösungsmittel, einem Alkohol (g I) und Kon­ densationsmitteln, zunächst bei gegenüber Raumtemperatur erniedrigter Temperatur, vorzugsweise 0°C, dann bei Raumtemperatur, umgesetzt werden.
Als Lösungsmittel werden Ether mit 2-6 C-Atomen, vorzugsweise THF, als Kon­ densationsmittel Azodicarbonsäureester, vorzugsweise Azodicarbonsäurediethyl­ ester in Gegenwart von Triphenylphosphin verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (h II), (h III) werden, wie unter [h] beschrie­ ben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (d I) in einer Mischung, bestehend aus einem Lösungsmittel, einem Amin (h I) und Konden­ sationsmitteln zunächst bei gegenüber Raumtemperatur erniedrigter Temperatur, vor­ zugsweise 0°C, dann bei Raumtemperatur, umgesetzt werden. Als Lösungsmittel werden Ether mit 2-6 C-Atomen, vorzugsweise THF, als Kondensationsmittel Azodicarbonsäureester, vorzugsweise Azodicarbonsäurediethylester in Gegenwart von Triphenylphosphin verwendet.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (i I), (i II) werden, wie unter [i] beschrieben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel (b II) in einer Mischung, bestehend aus einem Lösungsmittel und einem Reduktionsmittel umge­ setzt werden. Bei dieser Umsetzung bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole mit 1-8 C-Atomen, vorzugsweise Ethanol, bei dieser Umsetzung bevorzugte Reduktions­ mittel sind Alkali-Borhydride, vorzugsweise Natriumborhydrid.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (k I), (k II) werden, wie unter [k] beschrie­ ben, vorzugsweise hergestellt, indem Verbindungen der allgemeinen Formel j IV in einer Mischung, bestehend aus einem Lösungsmittel und einem Reduktionsmittel, umgesetzt werden.
Bei dieser Umsetzung bevorzugte Reduktionsmittel sind Alkali-Borhydride, vor­ zugsweise Natriumborhydrid.
Verbindungen der allgemeinen Formel (j II) können beispielsweise hergestellt wer­ den, indem die Verbindung (j I) in einer Mischung, bestehend aus einem Lösungs­ mittel, einer heterocyclischen Base und +-Butyldimethylsilylchlorid bei gegenüber der Raumtemperatur deutlich erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 40°C, umge­ setzt wird. Als Lösungsmittel wird DMF verwendet, als Base wird Imidazol verwen­ det. Es wird so Verbindung Beispiel I erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (j III) können beispielsweise hergestellt wer­ den, indem die Verbindung Beispiel I in einer Mischung, bestehend aus Lösungsmittel und Halogenierungsreagenz umgesetzt wird. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus Trichlormethan und Essigsäure, vorzugsweise im Mischungsverhältnis 1 : 1, verwendet.
Als Halogenierungsreagenz wird NBS verwendet. Es wird so Verbindung Beispiel II erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formeln (j IV) können beispielsweise hergestellt werden, indem die Verbindung Beispiel II in einer Mischung, bestehend aus Lösungsmittel, 4-Formylphenylboronsäure und TetraKiS-(triphenylphosphin)-palla­ dium (0) unter Schutzgas bei Rückflusstemperatur umgesetzt wird. Vorzugsweise werden als Lösemittel Ether mit 2-6 C-Atomen, vorzugsweise Tetrahydrofuran, verwendet. Es wird so Verbindung Beispiel III erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (j VI) können beispielsweise hergestellt wer­ den, indem die Verbindung Beispiel III in einer Mischung, bestehend aus Lösemittel, 2-Methyl-2-buten sowie Alkalidihydrogenphosphat, vorzugsweise Natriumdihydro­ genphosphat und Alkalichlorit, vorzugsweise Natriumchlorit, gelöst in Wasser, um­ gesetzt werden.
Als besondere Ausführungsform der Verbindungen (j VI) wird so Verbindung (j VII), Beispiel VI erhalten.
Verbindungen der allgemeinen Formel (j X) können beispielsweise hergestellt werden, indem die Verbindung Beispiel VII in einer Mischung, bestehend aus Löse­ mittel und Mineralsäure, umgesetzt wird. Als Lösemittel werden bevorzugt Alkohole mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methanol, als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure verwendet. Als besondere Ausführungsform der Verbindungen (j X) wird so Verbindung (j XI), Beispiel VIII erhalten.
Die Verbindung der Formel (j XII) kann beispielsweise hergestellt werden, indem die Verbindung Beispiel VI in einer Mischung, bestehend aus Lösemittel und Mineral­ säure, umgesetzt wird. Als Lösemittel werden bevorzugt Alkohole mit 1-6 C-Ato­ men, vorzugsweise Methanol, als Mineralsäure wird vorzugsweise Salzsäure ver­ wendet. Als besondere Ausführungsform der Verbindungen (j IV) wird so Verbin­ dung (j XII), Beispiel IX erhalten.
Als Lösemittel eignen sich in Abhängigkeit von den einzelnen Verfahrensschritten die üblichen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören unpolare Lösemittel, polaraprotische Lösemittel und protische Löse­ mittel.
Als unpolare Lösemittel seien beispielsweise genannt: aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfrak­ tionen; aliphatische und aromatische Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Dichlorbenzol; Ether wie Diethylether, tert.-Butyldimethyl­ ether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldimethylether (1,2-Dimethoxyethan, "glyme" oder "DME") oder Diethylenglykoldimethylether ("diglyme").
Als polaraprotische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt: Ketone wie Aceton oder Butanon, Essigsäureester wie Ethylacetat oder Butylacetat [welches?], Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, N-Methylpyrrolidon ("NMP"), Nitrile wie Acetonitril, Nitroverbindungen wie Nitromethan, Dimethylsulf­ oxid (DMSO), basische Lösemittel wie Pyridin, Picolin, N-Methylpiperidin.
Als protische Lösemittel seien beispielsweise genannt: Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol.
Die Lösemittel können auch in Form von Gemischen eingesetzt werden.
Alle Umsetzungen werden im allgemeinen bei normalem, erhöhtem oder bei ernie­ drigtem Druck durchgeführt (z. B. 0,5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck. Wenn nicht anders angegeben, werden die Reaktionen bei Raumtem­ peratur durchgeführt.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen können zur Herstellung von Arznei­ mitteln zur Behandlung von Erkrankungen an Mensch und Tier verwendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Verbindungen sind Inhibitoren der TNFα Biosyn­ these. Sie können eingesetzt werden bei der Vorbeugung und Behandlung von Herz-Kreislauf Erkrankungen, wie z. B. der Atherosklerose sowie Arthritis, rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Crohns Krankheit, chronisch-entzündliche Lungenkrankheiten wie Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Transplantat- Abstoßung, Reperfusionsgewebeschäden nach Schlaganfall, Herzinfarkt oder peripheren Gefäßverschlüssen, chronisch-entzündliche fibrotische Organverände­ rungen wie Leberfibrose, oder die generalisierte Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes oder andere Formen des Lupus erythematodes sowie dermale Entzündungskrankheiten wie Psoriasis.
Die Hemmung der der TNFα Biosynthese durch vorstehend beschriebene Verbin­ dungen kann in biologischen Tests in vitro und in vivo nachgewiesen werden.
Der Wirkstoff kann zur Erzielung einer systemischen Wirkung oral oder parenteral, für eine äußere Wirkung lokal appliziert werden.
Für die parenterale Applikation eignen sich insbesondere Applikationsformen auf die Schleimhäute (buccal/lingual/sublingual, rectal, nasal, pulmonal, conjunctival oder intravaginal) oder in das Körperinnere. Dies kann unter Umgehung der Resorption geschehen (intrakardial, intraarteriell, intravenös, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption geschehen (intracutan, subcutan, percutan, intramuskulär oder intraperitoneal).
Hierbei können die Wirkstoffe allein oder in Form von Applikationsformen verab­ reicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich als Applikationsformen u. a. normale und magensaftresistente Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver, feste und flüssige Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen Injektions- und Infusionslösungen.
Für die lokale Applikation mit systemischer Verteilung eignen sich Suppositorien und Aerosole, ist keine systemische Verteilung erwünscht so eignen sich Vaginal­ kapseln, Nasen-, Ohren- Augentropfen, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttel­ mixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten, Streupuder oder Sprays.
In den Applikationsformen kann der Wirkstoff in einer Konzentration von 0-100 Gew.-% vorliegen; bevorzugterweise soll die Konzentration des Wirkstoffs 0.5-90 Gew.-% betragen, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, den angegebenen Dosie­ rungsspielraum zu erreichen.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten Applikations­ formen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe, z. B. Trägerstoffe, Lösungsmittel, Vehikel, Emulgatoren und/oder Dispergiermittel.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise aufgeführt: Wasser, feste Trägerstoffe wie natür­ liche oder synthetische Gesteinsmehle (z. B. Talkum oder Silikate), Zucker (z. B. Milchzucker), nichttoxische organische Lösungsmittel wie Paraffine, pflanzliche Öle (z. B. Sesamöl), Alkohole (z. B. Ethanol, Glycerin), Glykole (z. B. Polyethylenglykol), Emulgiermittel, Dispergiermittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z. B. Magnesiumsulfat).
Im Falle der oralen Applikation können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitrat zusammen mit Zuschlagstoffen wie Stärke, Gelatine und derglei­ chen enthalten. Wässriger Zubereitungen für die orale Applikation können weiterhin mit Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 25 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,001 bis 10 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 0,001 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 20 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeit­ punkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
1. Nachweis der TNFα Biosyntheseinhibition in humanen Blutmonozvten
Periphere Blutmonozyten werden wie folgt aus 150 ml Blut von gesunden Probanden isoliert:
Das Blut wird in Vacutainer-Röhrchen (Fa. Becton-Dickinson GmbH, Heidelberg, Best. Nr. 362753) 20 Minuten bei 1500 g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die Monozyten werden gemäß der Vorschrift des Herstellers aus einer Zone über dem Trenngel abgesaugt und in einem 50 ml Falcon Zentrifugenröhrchen in 50 ml phos­ phat-gepufferter Saline suspendiert und erneut 20 Minuten bei 300 g zentrifugiert.
Das Zell-Pellet wird in 10 ml Versene-Lösung (Fa. Life-Technologies GmbH, Karls­ ruhe, Best.-Nr. 15040-033) suspendiert und erneut 5 Minuten bei 300 g zentrifugiert. Anschließend werden die Zellen in Kulturmedium RPMI 1640 (Fa. Life-Technolo­ gies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 21875-059) aufgenommen. Für das Kulturmedium werden als Zusätze jeweils 1% (vol/vol) der folgenden Lösungen verwendet: 200 mM L-Glutamin; 5000 E/ml Penicillin G und 5 mg/ml Steptomycin-Sulfat; 1,0 M HEPES Pufferlösung; 100 mM Natriumpyruvat; Lösung nichtessentieller Aminosäu­ ren (Fa. Life-Technologies GmbH, Karlsruhe, Best.-Nr. 11140-035) Weiterhin wird dem Kulturmedium noch 10% (vol/vol) fötales Kälberserum zugesetzt.
Die Monozyten werden in 100 µl in diesem Kulturmedium mit einer Zelldichte von 2,5 × 105 Zellen/Vertiefung in einer 96-Loch Mikrotiterplatte (Fa. Falcon/Becton Dickinson, Lincoln Park, NJ 07035, Microtest III, Tissue Culture Plate) ausgesät. Nach 1 bis 2 Stunden haften die Monozyten an der Oberfläche an. Das Medium wird abgesaugt und die Monozyten werden mit 100 µl Kulturmedium gewaschen. Anschließend werden in die Vertiefungen 150 µl Kulturmedium, die Testsubstanz, gelöst in 50 µl Kulturmedium und 50 µl Lipopolysaccharid-(LPS-)Lösung (0,5 µg/ml LPS gelöst in Kulturmedium: Escherichia coli Serotype 0111:B4 von Fa. Sigma, St. Louis, MO 63178, USA, Best. Nr. L-3012) zugegeben und 18 Stunden im Zellkul­ turinkubator bei 37°C und 5% CO2 Atmosphäre inkubiert.
Die gebildete Menge TNFα wird in je 100 µl Überstand der Testansätze mit einem kommerziell verfügbaren enzymgekoppelten Immunosorbent-Test (ELISA), z. B. von der Fa. R Systems GmbH, 65205 Wiesbaden, Best.-Nr. DTA50, gemäß den Angaben des Herstellers quantitativ bestimmt. Die TNFα Syntheseinhibition lässt sich auf diese Weise konzentrationsabhängig von der eingesetzten Testsubstanz bestimmen. Die Konzentration der Testsubstanz, die eine halbmaximale TNFα Syntheseinhibition (EC50) bewirkt, wird aus der entsprechenden Dosis- Wirkungskurve ermittelt.
Tabelle 1
TNF-ELISA: Wirkdaten
2. Nachweis der Hemmung der TNF-Freisetzung in vivo
Für die Bestimmung der TNF-Freisetzung in vivo wurden weibliche Balb/c oder OF- 1-Mäuse (Iffa-Credo) eingesetzt. Diese wurden 4 Stunden vor Versuchsbeginn nüchtern gesetzt.
Die zu testenden Substanzen wurden per os, intraperitoneal oder intravenös verab­ reicht. Bei peroraler und intraperitonealer Gabe betrug das Applikationsvolumen 10 ml/kg, während bei intravenöser Gabe nur 5 ml/kg appliziert wurden.
Die TNF-Freisetzung in den Mäusen wurde durch die Applikation von LPS aus S.minnesota (4 mg/kg) induziert, das intraperitoneal in einem Volumen von 25 ml/kg in 0.9% NaCl verabreicht wurde. Die LPS-Gabe fand routinemäßig 30 Minuten nach der peroralen Substanzgabe statt. Zur Analyse von kinetischen Fragestellungen oder nach intravenöser Gabe wurde LPS 15 bis 120 Minuten nach Substanzgabe injiziert.
Bei allen Studien wurde den Mäusen 1.5 Stunden nach LPS-Gabe durch retro-orbi­ tale Punktion Blut entnommen und der weiteren Analyse zugeführt. Das entnom­ mene Blut wurde 10 Minuten bei 1400 U/min zentrifugiert um Serum zu gewinnen. Unter Einsatz eines TNF-ELISA der Firma R wurde in den Serumproben der Gehalt an TNF bestimmt.
Tabelle 2
LPS-Maus: Inhibition der TNF-Freisetzung
3. Nachweis der anti-atherosklerotischen Wirkungen der vorstehend be­ schriebenen Verbindungen und TNF-Syntheseinhibitoren im Modell der ApoE knockout Maus
Zur Feststellung der anti-atherosklerotischen Wirkung der Verbindungen wurde das Modell der ApoE-defizienten Maus verwendet. Bei diesem Modell handelt es sich um Mäuse, die aufgrund eines Gendefektes im Apolipoprotein E einen gestörten Lipidstoffwechsel aufweisen und innerhalb von 3 Monaten im Herzklappenbereich eine Form der Atherosklerose entwickeln, die der fortgeschrittenen Atherosklerose des Menschen sehr ähnlich ist. Dieses Modell hat sich in den letzten Jahren zu einem Standardmodell der Atheroskleroseforschung entwickelt.
Zur Quantifizierung der Atherosklerose wird der i 40322 00070 552 001000280000000200012000285914021100040 0002010034624 00004 40203nteressierende Bereich der Herz­ klappe entnommen und in Paraffin fixiert. Anschließend wird in histologischen Schnitten die Querschnittsfläche der atherosklerotischen Ablagerungen mit Hilfe eines Computergestützten Morphometriesystem bestimmt.
Abkürzungen
abs.: absolut
Ac: Acetyl
aq.: wässrig
Boc: tert.-Butoxycarbonyl
Bu: Butyl
CDI: N,N'-Carbonyldiimidazol
DC: Dünnschichtchromatographie
DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid
DEAD: Azodicarbonsäurediethylester
dest.: destilliert
DIBAH: Diisobutylaluminiumhydrid
DMAP: 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DME: 1,2-Dimethoxyethan
DMF: N,N-Dimethylformamid
DMPU: N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
DM50: Dimethylsulfoxid
DPPA: Diphenylphosphorylazid
EDC: N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid × HCl
eq: Äquivalent(e)
Et: Ethyl
fl.: flüssig
Fp.: Schmelzpunkt
Fr.: Fraktion
GC: Gaschromatographie
ges.: gesättigt
HMPT: Hexamethylphosphorsäuretriamid
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol × H2
O
HOSu: N-Hydroxysuccinimid
HPLC: Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
konz.: konzentriert
Kp.: Siedepunkt
krist.: kristallin/kristallisiert
LAH: Lithiumaluminiumhydrid
LDA: Lithium-N,N-diisopropylamid
LiHMDS: Lithium-N,N-bistrimethylsilylamid
Lit.: Literatur(stelle)
Lsg.: Lösung
MCPBA: meta-Chlorperbenzoesäure
Me: Methyl
MEK: Methylethylketon
MPLC: Mitteldruckflüssigchromatographie
MS: Massenspektroskopie
MTBE: Methyl-tert.butylether
Nd.: Niederschlag
NBS: N-Brom-Succinimid
NMM: N Methylmorpholin
NMR: Kernresonanzspektroskopie
p. A.: pro analysi
Ph: Phenyl
Pr: Propyl
RF: Rückfluss
RF
: Retentionsindex (bei DC)
RT: Raumtemperatur
subl.: sublimiert
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
TBDMS: tert.-Butyldimethylsilyl
TEA: Triethylamin
techn.: technisch
TFA: Trifluoressigsäure
TFAA: Trifluoracetanhydrid
THF: Tetrahydrofuran
titr.: titriert
TMS: Trimethylsilyl
TPP: Triphenylphosphin
TPPO: Triphenylphosphinoxid
verd.: verdünnt
Vol.: Volumen
wässr.: wässrig
Z: Benzyloxycarbonyl
Zers.: Zersetzung
Die für die Dünnschichtchromatographie benutzten Laufmittel sind:
A = Dichlormethan : Methanol = 10 : 1
B = Dichlormethan : Methanol = 80 : 1
C = Dichlormethan : Methanol = 20 : 1
D = Cyclohexan : Essigsäureethylester = 1 : 4
E = Toluol : Essigsäureethylester = 4 : 1
F = Cyclohexan : Essigsäureethylester = 2 : 1
G = Dichlormethan
H = Toluol : Essigsäureethylester = 1 : 1
I = Dichlormethan : Aceton = 4 : 1
J = Dichlormethan : Methanol = 100 : 1
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
(5-R,S)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-methyl)-3-thiophen-2-yl-oxazolidin-2-on
2.00 g (10.0 mmol) (5-R,S)-5-Hydroxymethyl-3-thiophen-2-yl-oxazolidin-2-on (ana­ loge Synthese des enantiomerenreinen (5R)-Ausgangsmaterials: EP-A-693 491.) werden in 15 mL DMF gelöst, mit 1.71 g (25.1 mmol) Imidazol und 1.82 g (12.0 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid versetzt und 16 Stunden bei 40°C gerührt. Die Reak­ tionsmischung wird mit 350 mL Diethylether verdünnt und mehrfach mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit; Ausbeute: 2.98 g (95%).
Rf = 0.51 (F).
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz, TMS): δ = 0.01 (6H), 0.73 (9H), 3.67-3.89 (3H), 4.06 (1H), 4.82 (1H), 6.51 (1H), 6. 84 (1H), 7.02 (1H) ppm.
Beispiel II
3-(5-Brom-thiophen-2-yl)-(5-R,S)-5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy-methyl)-oxazo­ lidin-2-on
15.0 g (47.8 mmol) der Verbindung des Beispiels I werden in 400 mL eines Gemisches aus Trichlormethan und Essigsäure (1 : 1) gelöst, mit 8.52g (47.8 mmol) NBS versetzt und 30 Minuten bei 23°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Dichlormethan und Wasser verrührt und die wässrige Phase mit Dichlormethan nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter wässriger Natrium­ hydogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit; Ausbeute: 18.4 g (98%).
Rf = 0.50 (G).
1H-NMR (d6-DMSO, 300 MHz, TMS): δ = 0.01 (6H), 0.73 (9H), 3.68-3.88 (3H), 4.03 (1H), 4.85 (1H), 6.33 (1H), 6.98 (1H) ppm.
Beispiel III
4-{5-[(5-R,S)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl]- thiophen-2-yl}-benzaldehyd
17.5 g (44.6 mmol) der Verbindung des Beispiels II und 8.7 g (58.0 mmol) 4-Formyl­ phenylboronsäure sowie 1.6 g (1.3 mmol) Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium(0) werden in 450 mL Tetrahydrofuran unter Argon eine Stunde unter Rückfluss gerührt. In diese Lösung werden bei dieser Temperatur 81 mL einer wässrigen 1 M Natrium­ carbonatlösung innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wird weitere 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschließend lässt man die Reaktionslö­ sung abkühlen und dampft unter vermindertem Druck ein. Das erhaltene Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Toluol bis Toluol : Essig­ säureethylester = 9 : 1); Ausbeute: 14.5 g (78%).
Rf = 0.50 (E).
1H-NMR (d6-DMSO, 400 MHz, TMS): δ = 0.02 (3H), 0.03 (3H), 0.69 (9H), 3.74-­ 3.95 (3H), 4.16 (1H), 4.92 (1H), 6.64 (1H), 7.58 (1H), 7.82 (2H), 7.91 (2H), 9.97 (1H) ppm.
Analog zur Vorschrift des Beispiels III werden die Verbindungen der Tabelle 3 her­ gestellt.
Tabelle 3
Beispiel VI
4-{5-[(5-R,S)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl-]- thiophen-2-yl}-benzoesäure
1.20 g (2.9 mmol) der Verbindung des Beispiels III werden unter Rühren in 12 mL Aceton vorgelegt, mit 1.26 g (18.0 mmol) 2-Methyl-2-buten sowie einer Lösung aus 1.24 g (9.0 mmol) Natriumdihydrogenphosphat und 1.52 g (13.4 mmol) Natriumchlorit in 36 mL Wasser versetzt und bei 23°C 20 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten wässrigen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit; Ausbeute: 1.08 g (87%).
1H-NMR (d6-DMSO, 200 MHz, TMS): δ = 0.05 (6H), 0.70 (9H), 3.71-3.98 (3H), 4.15 (1H), 4.91 (1H), 6.62 (1H), 7.50 (1H), 7.71 (2H), 7.92 (2H), 12. 92 (1H) ppm.
Beispiel VII
4- {5-(5-R,S)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-methyl)-2-oxo-oxazolidin-3-yl-]- thiophen-2-yl}-N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-N-methyl-benzamid
3.6 g (8.3 mmol) der Verbindung des Beispiels VI, 3.24 g (16.6 mmol) N-[2-(3,4- Dimethoxyphenyl)-ethyl]-N-methyl-amin werden in 100 mL DMF bei 0°C vorgelegt und nacheinander mit 1.12 g (9.1 mmol) DMAP, 1.23 g (9.1 mmol) HOBT und 2.07 g (10.8 mmol) EDC versetzt und 16 Stunden bei 23°C gerührt. Darauf wird das Lösemittel am Hochvakuum weitgehend abgedampft, der Rückstand in 50 mL Essigsäure­ ethylester und 50 mL Wasser aufgenommen. Nach Trennen der Phasen wird die orga­ nische Phase mit 1 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewa­ schen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlö­ semittel befreit. Das erhaltene Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Toluol : Essigsäureethylester = 4 : 1 bis 1 : 1); es fallen 2.75 g (54%) Pro­ dukt an.
Rf = 0.38 (H).
MS (ESI): m/z = 611 (100%, [M+H]+).
Beispiel VIII
N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-4-{5-[(5-R,S)-5-hydroxymethyl-2-oxo-oxazoli­ din-3-yl]-thiophen-2-yl}-N-methyl-benzamid
2.7 g (4.4 mmol) der Verbindung des Beispiels VII werden in 80 mL MeOH gelöst, bei 23°C mit 13.5 mL konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei dieser Tempe­ ratur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 50 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 30 mL Essigsäure­ ethylester gelöst, unter Rühren mit 30 mL Toluol versetzt, wobei das Produkt kristal­ lisiert. Nach Absaugen und Trocknen im Hochvakuum werden 2.0 g (93%) erhalten.
Rf = 0.18 (I).
MS (ESI): m/z = 497 (100%, [M+H]+).
Beispiel IX
4-{5-[(5-R,S)-5-Hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-thiophen-2-yl}-benzaldehyd
3.0 g (7.2 mmol) der Verbindung des Beispiels III werden in 230 mL MeOH gelöst und bei 23°C mit 9.7 mL konzentrierter Salzsäure versetzt und 1 Stunde bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird auf circa 50 mL eingedampft und zweimal mit je 50 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser, gesättigter wässriger Natriumhydogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrock­ net, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan ver­ rührt, abgesaugt und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit; Ausbeute 1.6 g (73%).
Rf = 0.50 (C).
MS (ESI): m/z = 304 (52%, [M+H]+), 321 (100%, [M+NH4]+).
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-formyl-phenyl)-thiophen-2-yl]-2-oxo-oxazolidin- (5-R,S)-5-yl-methylester
1.95 g (6.4 mmol) der Verbindung des Beispiels IX werden in 50 mL Dichlormethan gelöst, mit 2.9 g (19.3 mmol) 4-Morpholinylcarbonylchlorid sowie 1.5 g (6.4 mmol) N'''-tert-Butyl-N,N,N',N',N",N"-hexamethylphosphorimidsäuretriamid (Phospha­ zen-Base P1-tBu) bei 23°C versetzt und 18 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird in je 100 mL Essigsäureethylester und Wasser aufgenom­ men und die wässrige Phase zweimal mit je mit 50 mL Essigsäureethylester nach­ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ein­ gedampft. Der ölige Rückstand wird in 20 mL Essigsäureethylester aufgenommen und mit 50 mL Diethylether versetzt. Der dabei ausgefallene Feststoff wird abge­ saugt, mit 20 mL Diethylether gewaschen und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit; Ausbeute 2.3 g (84%).
Rf = 0.59 (C).
MS (ESI): m/z = 317 (100%, [M+H]+), 373 (22%).
Analog zur Vorschrift des Beispiels Nr. 1 werden die Verbindungen der Tabelle 4 hergestellt.
Tabelle 4
Beispiel 4A
4-{5-[(5-R,S)-5-Chloromethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-thiophen-2-yl}-N-[2-(3,4- dimethoxy-phenyl)-ethyl]-N-methyl-benzamid
Bei der Durchführung einer Vorschrift analog Beispiel 1 fällt ein Nebenprodukt an, das im Falle des Beispiels 4 isoliert worden ist: Durch chromatographische Reini­ gung (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 600 : 1 bis 20 : 1) des Roh­ materials fällt 4-{5-[(5-R,S)-5-Chloromethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]-thiophen-2-yl}- N-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl]-N-methyl-benzamid an.
Rf = 0.59 (A).
MS (ESI): m/z = 515, 517 (5%, 2%, [M+H]+), 320, 332 (100%, 39%).
Beispiel 5
[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-ethyl]-methyl-carbaminsäure-3-[5-(4-{[2-(3,4-dimeth­ oxy-phenyl)-ethyl]-methyl-carbamoyl}-phenyl)-thiophen-2-yl]-2-oxo-oxazolidin-(5- R,S)-5-yl-methylester
In eine auf 80°C erwärmte Lösung von 140 mg Diphosgen (0.7 mmol) in 20 mL Dioxan werden unter Argon portionsweise 350 mg (0.7 mmol) der Verbindung des Beispiels VIII gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird 30 Minuten ein kräftiger Argonstrom durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Diphosgen aus der Lösung auszutreiben. Die erhaltene Lösung von (5-R,S)-3-{5-[4-(2-<3,4-Dimethyl-phenyl<-ethyl-1-amino-carbonyl)-phenyl]- thien-2-yl}-5-(chlorcarbonyl-oxymethyl)-oxazolidin-2-on wird anschließend bei 80°C mit 380 mg (2.1 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-N-methyl-ethylamin versetzt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf 23°C abge­ kühlt und unter Rühren mit 50 mL Essigsäureethylester sowie 20 mL 1 M Salzsäure versetzt. Nach Trennen der Phasen wird die organische Phase je einmal mit 20 mL gesättigter wässriger Natriumhydogencarbonatlösung und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und einge­ dampft. Das erhaltene ölige Material wird chromatographisch in seine Komponenten getrennt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 100 : 1); es fallen Frak­ tion 1 (121 mg/24%) und 2 (246 mg/71%) an.
Fraktion 1 erweist sich als das Produkt.
Rf = 0.82 (J).
MS (ESI): m/z = 718 (100%, [M+H]+), 523 (86%).
Fraktion 2 erweist sich als reisoliertes Ausgangsmaterial.
Analog zur Vorschrift des Beispiels Nr. 5 werden die Verbindungen der Tabelle 5 hergestellt.
Tabelle 5
Beispiele 8-30
Die in Tabelle 6 aufgeführten Carbamate werden aus der Verbindung des Beispiels VIII und den entsprechenden Aminen gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvor­ schrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindungen ist in der Tabelle in Prozent in der Spalte "HPLC" angegeben (UV-Detektion bei 210 nm).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der in Tabelle 6 aufgeführten Verbindun­ gen:
In eine auf 80°C erwärmte Lösung von 0.66 mL (5.4 mmol) Diphosgen in 300 mL Dioxan werden unter Argon portionsweise 1.8 g (3.6 mmol) der Verbindung des Beispiels VIII gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wird 30 Minuten ein kräftiger Argonstrom durch die Lösung geleitet, um überschüssiges Diphosgen aus der Lösung auszutreiben. Die erhaltene Lösung von (5-R,S)-3-{5-[4-(2-<3,4-Dimethyl-phenyl<-ethyl-1-amino-carbonyl)-phenyl)- thien-2-yl}-5-(chlorcarbonyl-oxymethyl)-oxazolidin-2-on ist 0.01 molar und wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.
3.2 Moläquivalente des Amins werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Bei 23°C wer­ den 0.1 mmol der Chlorcarbonylverbindung als Lösung unter Rühren hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 0.5 mL 1 M Salzsäure versetzt und weitere 5 Minuten bei 23°C gerührt. Das Reak­ tionsgemisch wird durch eine mit 1.0 g Extrelut (obere Phase) und 2.0 g Kieselgel 60 (untere Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 8 mL Dichlormethan). Das nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhaltene Produkte wird chroma­ tographisch gereinigt (Kartuschen, 1.5 g Kieselgel 60, Machery-Nagel, Dichlor­ methan : Methanol = 100 : 1 bis 1 : 1).
Tabelle 6
Beispiel 31
(5-R,S)-5-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy-methyl)-3-[5-(4-hydroxymethyl-phenyl)- thiophen-2-yl]-oxazolidin-2-on
14.2 g (34.0 mmol) der Verbindung des Beispiels III werden in 1 L Ethanol gelöst und bei 23°C portionsweise mit 0.51 g (13.6 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Die Reak­ tionsmischung wird 18 Stunden bei 23°C gerührt und anschließend langsam mit 200 mL Wasser versetzt. Die Reaktionsmischung wird mit 500 mL Essigsäure­ ethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 100 mL gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene ölige Material wird chromatographisch in seine Komponenten getrennt (Kieselgel 60, Merck, Toluol : Essigsäureethylester = 4 : 1); es fallen Fraktion 1 (0.4 g­ /3%) und 2 (12.6 g/88%) an.
Fraktion 2 erweist sich als Produkt.
Rf = 0.56 (E).
MS (ESI): m/z = 420 (100%, [M+H]+).
Fraktion 1 erweist sich als reisoliertes Ausgangsmaterial.
Analog zur Vorschrift des Beispiels Nr. 31 werden die Verbindungen der Tabelle 7 hergestellt.
Tabelle 7
Beispiel 33
(5-R,S)-5-Hydroxymethyl-3-[5-(4-hydroxymethyl-phenyl)-thiophen-2-yl]- oxazolidin-2-on
200 mg (0.48 mmol) der Verbindung des Beispiels 31 werden in 40 mL MeOH gelöst und bei 23°C mit 1 mL konzentrierter Salzsäure versetzt und 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 50 mL Wasser versetzt und zweimal mit je 50 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium­ sulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rückstand wird in 20 mL Dichlormethan verrührt und abgesaugt und im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit. Das erhaltene Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 95 : 5); Ausbeute: 112 mg (77%).
Rf = 0.50 (C).
MS (DCI): m/z = 323 (100%, [M+NH4]+).
Beispiel 34 und Beispiel 35
Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-carboxy-phenyl)-thiophen-2-yl]-2-oxo-oxazolidin- (5-R,S)-5-yl-methylester (Beispiel 34), und 4-{5-[(S-R,S)-5-Hydroxymethyl-2-oxo­ oxazolidin-3-yl]-thiophen-2-yl}-benzoesäure (Beispiel 35)
4.42 g (10.6 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 werden unter Rühren in 44 mL Aceton vorgelegt, mit 5.58 g (79.6 mmol) 2-Methyl-2-buten sowie einer Lösung aus 5.49 g (39.8 mmol) Natriumdihydrogenphosphat und 5.38 g (59.4 mmol) Natrium­ chlorit in 133 mL Wasser versetzt und bei 23°C 44 Stunden gerührt. Die Reaktions­ lösung wird mit Wasser verdünnt und mit Essigsäureethylester extrahiert, die ver­ einigten wässrigen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit. Das erhaltene Material wird chromatographisch in seine Komponenten ge­ trennt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 200 : 1 bis 1 : 1); es fallen Fraktion 1 (3.21 g/71%), Fraktion 2 (2.68 g/58%) und Fraktion 3 (0.196 g/6%) an.
Fraktion 1 erweist sich als reisoliertes Ausgangsmaterial.
Fraktion 2 erweist sich als Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-carboxy-phenyl)-thio­ phen-2-yl]-2-oxo-oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester (Beispiel 34).
Rf = 0.20 (A).
MS (DCI, NH3): m/z = 450 (100%, [M+NH4]+), 433 (4%, [M+H]+).
Fraktion 3 erweist sich als 4-{5-[(5-R,S)-5-Hydroxymethyl-2-oxo-oxazolidin-3-yl]- thiophen-2-yl}-benzoesäure (Beispiel 35).
Rf = 0.10 (A).
MS (EI positiv): m/z = 319 (7%, M+).
Analog zur Vorschrift des Beispiels Nr. 34 werden die Verbindungen der Tabelle 8 hergestellt.
Tabelle 8
Beispiel 38
Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-amino-phenyl)-thiophen-2-yl]-2-oxo-oxazolidin- (5-R,S)-5-yl-methylester
3.00 g (6.9 mmol) der Verbindung des Beispiels 34 werden in 1,4-Dioxan suspendiert und zum Auflösen mit 220 mL DMF versetzt. Nach Zugabe von 0.86 g (8.5 mmol) TEA und 2.29 g (8.3 mmol) DPPA wird die Reaktionsmischung 2 Stunden bei 23°C gerührt und darauf langsam in eine siedende Mischung von 250 mL 1,4-Dioxan und 25 mL Wasser getropft. Der Rückfluss wird noch 30 Minuten nach beendeter Zugabe weiter gehalten; dann wird das erkaltete Reaktionsgemisch mit 200 mL Pufferlösung vom pH = 7 versetzt und 1,4-Dioxan, Wasser und DMF unter Vakuum weitgehend abgedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Essigsäure­ ethylester extrahiert; der dabei anfallende Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser und Essigsäureethylester gewaschen und im Hochvakuum über Sicapent getrocknet. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit; Ausbeute: 1.0 g (36%) aus dem Niederschlag und 1.33 g (48%) aus dem Extrakt. Die Chargen werden zur weiteren Umsetzung vereinigt.
Rf = 0.60 (A).
MS (EI positiv): m/z = 403 (100%, M+), 359 (18%), 228 (63%).
Beispiel 39
Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-methylamino-phenyl)-thiophen-2-yl]-2-oxo­ oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester
1.80 g (4.5 mmol) der Verbindung des Beispiels 38 werden mit 0.72 g (4.5 mmol) 1- Hydroxymethyl-3-methyl-1H-indazol (Synthese: Heterocycles 38, 567 (1994).) 30 Minuten in 60 mL Ethanol und 60 mL 1,4-Dioxan unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung auf 24°C wird das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei dieser Temperatur belassen, eingedampft und im Hochvakuum von Restlösemittel befreit.
Das so erhaltene Zwischenprodukt wird in 60 mL Tetrahydrofuran und 40 mL 1,4- Dioxan aufgenommen, mit 0.17 g (4.4 mmol) Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden unter Rückfluss gekocht; darauf werden noch einmal 0.17 g (4.4 mmol) Natriumborhydrid zugegeben und weitere 17 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wird in 1 L Eiswasser eingerührt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natrium­ chloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit. Das erhaltene Material wird chromato­ graphisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 400 : 1 bis 100 : 1); es fallen 1.08 g (59%) Produkt an.
Rf = 0.27 (B).
MS (DCI, NH3): m/z = 435 (100%, [M+NH4]+), 418 (9%, [M+H]+).
Beispiel 40
Morpholin-4-carbonsäure-3-[5-(4-methylaminomethyl-phenyl)-thiophen-2-yl]-2- oxo-oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester
1.70 g (4.1 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 werden in 5 mL Methanol MUU aufgenommen, mit 4 mL 40%iger wässriger Methylaminlösung versetzt und 18 Stunden bei 23°C gerührt. Darauf wird die Reaktionsmischung im Eisbad mit 0.16 g (4.1 mmol) Natriumborhydrid versetzt und weitere 18 Stunden bei 23°C gerührt. Wegen unvollständiger Umsetzung werden noch zweimal je 0.16 g (4.1 mmol) Natriumborhydrid zugesetzt (19 und 23 Stunden nach der ersten Zugabe). Nach der darauffolgenden Extraktion mit Dichlormethan und Wasser wird die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrock­ net, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit. Das Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 60 : 1 bis 10 : 1); Ausbeute: 0.70 g (40%).
Rf = 0.11 (A).
MS (DCI, NH3): m/z = 432 (100%, [M+H]+), 401 (59%).
Beispiel 41
Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propionylamino]- phenyl}-thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester
0.05 g (0.25 mmol) 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-propionsäure (Aldrich, Art. Nr. 16234-5) werden in 10 mL DMF vorgelegt und unter Rühren bei 0°C mit 0.10 g (0.25 mmol) der Verbindung des Beispiels 38, 0.03 g (0.27 mmol) DMAP, 0.04 g (0.27 mmol) HOBT und 0.06 g (0.32 mmol) EDC versetzt und 16 Stunden bei 23°C gerührt. Darauf wird das Lösemittel am Hochvakuum weitgehend abgedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit 1M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, einge­ dampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit. Das erhaltene Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 160 : 1 bis 80 : 1); es fallen 0.097 g (65%) Produkt an.
Rf = 0.50 (A).
MS (ESI): m/z = 618 (46%, [M+Na]+), 596 (100%, [M+H]+).
Analog zur Vorschrift des Beispiels 41 werden die Verbindungen der Tabelle 9 hergestellt.
Tabelle 9
Beispiele 55-93
Die in Tabelle 10 aufgeführten Carbonsäureamide werden aus der Verbindung des Beispiels 34 und den entsprechenden Aminen gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindungen ist in der Tabelle in Prozent in der Spalte "HPLC" angegeben (UV-Detektion bei 210 nm).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der in Tabelle 10 aufgeführten Ver­ bindungen:
2 Moläquivalente des Amins werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Nacheinander werden bei 23°C 1.1 Moläquivalente DMAP als 0.082 molaren Lösung in Dichlormethan sowie 1.1 Moläquivalente HOBT als 0.073 molaren Lösung in Dichlormethan zugegeben. Anschließend gibt man 0.1 mmol der Verbindung des Beispiels 34 in Form einer 0.037 molaren Lösung in Dichlormethan : DMF : DMSO (3 : 1 : 1) sowie 1.3 Moläquivalente EDC als 0.085 molare Lösung in Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 0.2 mL 1M Salzsäure versetzt und weiter 30 Minuten bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kiesel­ gel 60 (untere Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 8 mL Dichlormethan). Das Produkt wird nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhalten.
Tabelle 10
Beispiele 94-101
Die in Tabelle 11 aufgeführten Carbonsäureamide werden in einer zweistufigen Sequenz aus der Ausgangsverbindung des Beispiels VI und den entsprechenden Aminen und nachfolgender Desilylierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindungen ist in der Tabelle in Prozent in der Spalte "HPLC" angegeben (UV-Detektion bei 210 nm).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen:
1.3 Moläquivalente des Amins werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Nacheinander werden bei 23°C 1.1 Moläquivalente DMAP als 0.063 molaren Lösung in Dichlormethan sowie 1.1 Moläquivalente HOBT als 0.061 molaren Lösung in Dichlormethan zugegeben. Anschließend gibt man 0.12 mmol der Verbindung des Beispiels 35 in Form einer 0.051 molaren Lösung in Dichlormethan: DMF (9 : 1) sowie 1.1 Moläquivalente EDC als 0.063 molare Lösung in Dichlormethan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 4.5 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung versetzt wird mit 0.25 mL 1M Salzsäure versetzt und weitere 30 Minuten bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (untere Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 4 mL Dichlor­ methan und 4 mL Dichlormethan : Methanol = 100 : 1). Das Rohprodukt wird nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhalten.
Das Carbonsäureamid wird in 3 mL THF gelöst und bei 23°C mit 1.0 Moläquivalenten TBAF (1M Lösung in THF) versetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten bei 23°C gerührt und nach Zugabe von 0.5 mL Wasser weitere 10 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine 1.3 g Extrelut Kartusche filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Kartuschen, 5.5 g Kieselgel 60, Machery-Nagel, Dichlormethan bis Dichlormethan : Methanol = 95 : 5).
Tabelle 11
Beispiel 102
Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-propoxycarbonyl]- phenyl}-thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester
50 mg (0.12 mmol) der Verbindung des Beispiels 34 und 34 mg (0.17 mmol) 3-(3,4- Dimethoxyphenyl)-1-propanol werden in 20 mL THF gelöst. Bei 0°C werden nach­ einander 45 mg (0.17 mmol) Triphenylphosphin sowie 30 mg Azodicarbonsäure­ diethylester, gelöst in jeweils 2 mL THF, unter Rühren hinzugegeben. Es wird 48 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 10 mL Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wird chromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Merck, Dichlormethan : Methanol = 95 : 5). Es werden 13 mg (18%) Produkt erhalten.
Rf = 0.66 (C).
MS (DCI): m/z = 611 (2%, [M+H]+), 415 (12%), 201 (100%).
Analog zur Vorschrift des Beispiels 102 werden die Verbindungen der Tabelle 12 hergestellt.
Tabelle 12
Beispiel 105
Morpholin-4-carbonsäure-3-{5-[4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-phenyl]- thiophen-2-yl}-2-oxo-oxazolidin-(5-R,S)-5-yl-methylester
30 mg (0.07 mmol) der Verbindung des Beispiels 1 und 40 mg (0.36 mmol) N-Methyl­ piperazin werden in 10 mL Dichlormethan gelöst und 30 Minuten bei 23°C gerührt. Anschließend werden 0.9 mL (0.72 mmol) einer 0.8M Lösung Boran-Pyridin-Kom­ plex in Dichlormethan zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend werden weitere 0.45 mL (0.36 mmol) des Boran-Pyridin-Kom­ plexes zugegeben und weitere 16 Stunden bei 23°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 800 mg saurem Ionenaustauscher (Dowex 50W-X8, protonierte Form) ver­ setzt und weitere 10 Minuten gerührt. Der Ionenaustauscher wird abfiltriert und die verbleibende Lösung unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende Pro­ dukt wird im Hochvakuum vom Restlösemittel befreit; Ausbeute: 17 mg (47%).
Rf = 0.35 (C).
MS (ESI): m/z = 501 (13%, [M+H]+), 401 (38%), 226 (100%).
Analog zur Vorschrift des Beispiels 105 werden die Verbindungen der Tabelle 13 hergestellt.
Tabelle 13
Beispiele 111-160
Die in Tabelle 14 aufgeführten Aminoverbindungen werden aus der Verbindung des Beispiels 1 und den entsprechenden Aminen durch reduktive Aminierung gemäß der folgenden allgemeinen Arbeitsvorschrift hergestellt. Die Reinheit der hergestellten Verbindungen wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindungen erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindungen ist in der Tabelle in Prozent in der Spalte "HPLC" angegeben (UV-Detektion bei 210 nm).
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Synthese der in Tabelle 14 aufgeführten Verbin­ dungen:
4.0 Moläquivalente des Amins werden im Reaktionsgefäß vorgelegt. Bei 23°C wer­ den 0.04 mmol der Verbindung des Beispiels 1 in Form einer 1M Lösung in Dichlor­ methan : Eisessig (99 : 1) zugegeben. Es wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend werden 1.5 Moläquivalente des Boran-Pyridin-Komplexes (1.0M Lösung in Dichlormethan) zugegeben und 20 Stunden bei 23°C gerührt. Zur Aufarbeitung werden 0.5 mL 1M Salzsäure hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird durch eine mit 1.3 g Extrelut (obere Phase) und 1.3 g Kieselgel 60 (untere Phase) gefüllte Kartusche filtriert (Elution mit 4 mL Dichlormethan und 4 mL Dichlormethan : Methanol = 100 : 1). Das Produkt wird nach Eindampfen unter vermindertem Druck erhalten.
Tabelle 14
Beispiel 161 und 162
Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[(methoxycarbonylmethyl-methyl-amino)- methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl-methylester, Enantiomer A und Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[(methoxycarbonylmethyl-methyl-amino)- methyl]-phenyl}-thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-yl-methylester, Enantiomer B
178 mg (mmol) der Verbindung des Beispiels 122 werden in 6 mL tert Butyl­ methylether : Ethanol = 4 : 1 gelöst und in Portionen von je 50 µl mittels chiraler HPLC in die entsprechenden Enantiomere getrennt (Säule: 250 × 10 mm; Kromasil 100-5-CHI-DMB; Elution mit iso-Hexan : Ethanol: tertButyl-methylether = 30 : 5 : 65, Flussrate = 4.0 mL/min).
Es werden Fraktion 1 (48 mg (27%), Retentionszeit = 12.64 Minuten) und Fraktion 2 (52 mg (29%), Retentionszeit = 13.52 Minuten) erhalten.
Fraktion 1 ist Enantiomer A (Beispiel 161).
Fraktion 2 ist Enantiomer B (Beispiel 162).
Beispiel 163
Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[(carboxymethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester, Enantiomer A
14 mg (0.028 mmol) der Verbindung des Beispiels 161 werden in 5 mL Methanol gelöst und mit 0.2 mL 1M wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und 24 Stunden bei 23°C gerührt. Anschließend neutralisiert man mit 0.5 mL 1M Salzsäure und extrahiert mit 10 mL Dichlormethan. Die wässrige Phase wird zweimal mit je 10 mL Dichlormethan : Methanol = 95 : 5 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und am Hochvakuum von Restlösemittel befreit; Ausbeute: 8 mg (59%).
Die Reinheit der hergestellten Verbindung wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindung beträgt 80% (UV-Detektion bei 210 nm).
MS (ESI): m/z = 490 (100%, [M+H]+).
Beispiel 164
Morpholin-4-carbonsäure-3-(5-{4-[(carboxymethyl-methyl-amino)-methyl]-phenyl}- thiophen-2-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-ylmethylester, Enantiomer B
Analog der Vorschrift von Beispiel 163 wird die Verbindung des Beispiels 164/­ Enantiomer B aus der Verbindung des Beispiels 162 hergestellt; Ausbeute: 8 mg (59%).
Die Reinheit der hergestellten Verbindung wird durch HPLC bestimmt. Die Charakterisierung der Verbindung erfolgt durch LC-MS. Der Gehalt der Verbindung beträgt 87% (UV-Detektion bei 210 nm).
MS (ESI): m/z = 490 (100%, [M+H]+).

Claims (5)

1. Die vorliegende Erfindung betrifft 6-gliedrige stickstoffhaltige Heteroaryl­ oxazolidinone der allgemeinen Formel (I)
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB für Formyl, die Gruppe E, (C1-C6)-Alkyl das seinerseits sub­ stituiert sein kann durch Hydroxy, eine Gruppe D, die Gruppe E, eine Gruppe L,
stehen kann,
worin
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, einen 5- bis sieben­ gliedrigen gesättigten, stickstoffhaltigen Hetero­ cyclus, der seinerseits Gruppen ausgewählt aus =O, =S, tragen kann,
oder RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C6-C10)-Aryl, das gegebe­ nenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -(C1-C6)-Alkyl, ein- oder mehrfach fluoriertem, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, ein oder mehrfach fluorier­ tem (C1-C6)-Alkyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxy­ carbonyl, (C6-C10)-Aryl, einen 5- oder 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N und/oder O, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6,
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl, (C6- C10)-Aryl oder den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus steht, der Aromat bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus, (C1-C6)-Alkyl, ein- oder mehrfach fluoridiertem (C1- C6)-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxy, -NRD7RD8, Pyridyl,
wobei
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,
RD7RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stick­ stoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, wobei RD9 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O ist, der bis zu zweifach substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Formyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromati­ schen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6- C10)-Aryl oder besagter 5- oder 6-gliedriger aro­ matischer Heterocyclus auch über eine Carbonylbrücke mit dem Heterocyclus RD9 ver­ knüpft sein können und besagtes (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C6)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen:
bilden, wobei die Bicyclen ihrerseits mehrfach substi­ tuiert sein können durch (C1-C9)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, Nitro oder durch Pyridyl, Pyridyl, das seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Pyridyl,
oder
RD1 und RD2 für (C1-C8)-Alkanoyl stehen, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus (C6- C10)-Aryl oder substituiertem (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C6- C10)-Aryl bis zu dreifach substituiert mit (C1- C6)-Alkoxy,
oder
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe RE3, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkoxy, einer Gruppe der Formel
(C6-C10)-Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero­ atomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus bis zu dreifach sub­ stituiert sein können mit Substituenten, ausge­ wählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1- C4)-Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bilden, wobei RE4 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, ist, der seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5, ausgewählt aus Formyl, (C6-C16)- Aryl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6- C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ihrerseits substituiert sein können mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl;
wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das substituiert sein kann mit (C6-C10)-Aryl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
A für Halogen, oder Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C6- C10)-Aryl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1- C6)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, (C6-C10)-Aryl; (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy; oder das (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann mit -NRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder die Reste RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, enthalten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C6)-Alkyl, Pyridyl,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB aus einer der Gruppen -CH2OH; -CHO; -(CH2)m-L; -(CH2)n.-D; -(CH2)o-E; ausgewählt wird,
worin
m, n und o jeweils unabhängig voneinander die Werte 0, 1, 2 annehmen können,
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
oder (C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -CF3, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)- Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C6)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, Trifluormethyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1- C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C6-C10)- Aryl, einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N und/oder O, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6,
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl, (C6-C10)-Aryl oder den 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyc­ lus steht, der Aromat bis zu dreifach gleich oder ver­ schieden substituiert sein kann mit einer Gruppe, aus­ gewählt aus Trifluormethyl, (C1-C6)-Alkyl, Hydroxyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy, -NRD7RD8,
wobei
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
RD1RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1- C6)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, wobei RD9 ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O ist, der bis zu zweifach substituiert sein kann mit einer Gruppe, ausgewählt aus Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkyl, (C6-C10)-Aryl, Formyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hete­ rocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl oder besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus auch über eine Carbonylbrücke mit dem Heterocyclus RD9 verknüpft sein können und besagtes (C1-C6)-Alkyl seiner­ seits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausge­ wählt aus (C1-C6)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C6)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen:
bilden, wobei die Bicyclen bis zu zweifach substituiert sein können durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Nitro oder durch Pyridyl substituiertes (C1-C9)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 für (C1-C8)-Alkanoyl stehen, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus (C6-C10)-Aryl oder sub­ stituiertem (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C6-C10)-Aryl, (C6-C10)-Aryl bis zu dreifach substituiert mit (C1-C6)-Alkoxy,
oder
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für (C1-C6)-Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe RE3, ausgewählt aus (C1-C6)- Alkoxy, einer Gruppe der Formel
(C6-C10)-Aryl und einem 5- oder 6-gliedrigen aroma­ tischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus bis zu dreifach substituiert sein können mit Substituen­ ten, ausgewählt aus Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Halogen, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C4)- Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoff­ atoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bilden, wobei RE4 ein 5- oder 6-gliedriger gesättig­ ter Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, ist, der seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5, ausgewählt aus Formyl, (C6-C10)- Aryl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Hetero­ cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, ausgewählt aus S, N, O, wobei besagtes (C6-C10)-Aryl und besagter 5- oder 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus ihrerseits sub­ stituiert sein können mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkanoyl;
wobei (C1-C6)-Alkyl seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoff­ atoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus, ausgewählt aus den Strukturen
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht, das substitu­ iert sein kann mit (C6-C10)-Aryl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Alkoxy;
A für Halogen, Hydroxy, durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschütztes Hydroxy steht,
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C6-C10)-Aryl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C6-C10)-Aryl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1-C6)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einem Substituenten, ausgewählt aus (C3-C7)-Cycloalkyl, einem 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen, aus­ gewählt aus S, N, O, (C6-C10)-Aryl; (C6-C10)-Aryl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit einem Substituenten, ausgewählt aus Halogen, (C1-C6)-Alkoxy; oder das (C1-C6)-Alkyl substituiert sein kann mit -HRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
oder die Reste RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O, ent­ halten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C6)-Alkyl,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1
worin
B für einen Rest der Formel (II) steht,
worin
RB aus einer der Gruppen -CH2OH; -CHO; -(CH2)m-L; -(CH2)n.-D; -(CH2)o-E; ausgewählt wird,
worin
m die Werte 0 oder 1 annehmen kann,
n die Werte 0 oder 1 annehmen kann,
o den Wert 0 hat,
D für eine Gruppe -NRD1RD2 steht,
E für eine Gruppe -CONRE1RE2 steht,
L für eine Gruppe -COORL steht,
worin
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, eine Gruppe der Formel
oder Phenyl, das gegebenenfalls bis zu dreifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit Gruppen ausgewählt aus -CF3, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, -COORD3,
worin
RD3 für (C1-C4)-Alkyl steht,
oder
RD1 und RD2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff und/oder (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits bis zu zweifach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RD4,
wobei
RD4 stehen kann für einen Rest ausgewählt aus Cyano, Triflu­ ormethyl, Carboxyl, Benzoyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)- Alkoxycarbonyl, Furanyl, Phenyl, Pyridyl, eine Gruppe der Formel -NRD5RD6
wobei für den Fall, dass RD4 für Benzoyl steht, dessen Phenylgruppe bis zu zweifach substituiert sein kann durch (C1- C4)-Alkoxy,
wobei für den Fall, dass RD4 für Furanyl steht, dieses seiner­ seits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkyl,
wobei für den Fall, das RD4 für Phenyl steht, dieses bis zu drei­ fach gleich oder verschieden substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Trifluormethyl, (C1-C4)-Alkyl, Hydroxyl, Chlor, (C1-C4)-Alkoxy, -NRD7RD8,
worin
RD5, RD6 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
worin
RD7RD8 gleich oder verschieden sind und für eine Gruppe stehen ausgewählt aus Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RD9 bilden, ausgewählt aus Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidinyl;
wobei für den Fall, dass RD9 für einen Piperidinylrest steht, dieser seinerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RD10 ausgewählt aus Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl,
wobei für den Fall, dass RD9 für einen Piperazinylrest steht, dieser seinerseits an seinem zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Gruppe RD11, ausgewählt aus (C1-C4)- Alkyl, Phenyl, Pyrimidyl, Pyridyl, Formyl, Furanoyl,
wobei für den Fall, dass RD11 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann durch eine Gruppe ausgewählt aus (C1-C4)-Alkoxy,
worin
RD12, RD13 für (C1-C4)-Alkyl stehen,
oder
RD1 und RD2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus ausgewählt aus den Struktu­ ren:
bilden;
oder
RD1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht
und
RD2 für (C1-C5)-Alkanoyl steht, das substituiert sein kann mit einer Gruppe RD14, ausgewählt aus Phenyl oder substituiertem Phe­ nyl,
wobei für den Fall, dass RD14 für substituiertes Phenyl steht, dieses bis zu zweifach substituiert sein kann mit (C1-C4)- Alkoxy;
RE1 und RE2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, Phenyl, Phenyl bis zu dreifach substituiert mit (C1-C4)-Alkoxy, oder
RE1 und RE2 stehen können für (C1-C4)-Alkyl, das seinerseits substi­ tuiert sein kann durch eine Gruppe RE3 ausgewählt aus (C1- C4)-Alkoxy, Furanyl, Phenyl, Pyridyl, einer Gruppe der For­ mel
wobei für den Fall, dass RE3 für Furanyl steht, dieses seiner­ seits mit (C1-C4)-Alkyl substituiert sein kann,
wobei für den Fall, dass RE3 für Phenyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit Substituenten ausge­ wählt aus der Gruppe Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Chlor, Nitro, Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy,
oder
RE1 oder RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus RE4 bilden, ausgewählt aus der Gruppe Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl,
wobei für den Fall, dass RE4 für Piperazinyl steht, dieses sei­ nerseits an seinem zweiten Stickstoffatom substituiert sein kann mit einer Gruppe RE5 ausgewählt aus Formyl, Phenyl, Pyridyl;
wobei für den Fall, dass RE5 für Phenyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann mit Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass RE4 für Piperidinyl steht, dieses sei­ nerseits substituiert sein kann mit einer Gruppe RE6 ausgewählt aus der Gruppe (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1- C4)-Alkanoyl;
wobei für den Fall, dass RE6 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits substituiert sein kann mit (C1-C4)-Alkoxycarbonyl;
oder
RE1 und RE2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebunden sind, einen Bicyclus ausgewählt aus den Struktu­ ren
bilden;
RL für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, das substituiert sein kann mit Phenyl, das seinerseits bis zu zweifach substituiert sein kann durch (C1-C4)-Alkoxy;
A für Halogen, Hydroxy oder durch eine Hydroxy-Schutzgruppe geschütztes Hydroxy steht,
oder
A für eine Gruppe der Formel
steht,
worin
RA1 und RA2 gleich oder verschieden sind und stehen können für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl, Cyclopropyl,
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für Phenyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA3 ausgewählt aus Halogen, (C1-C4)-Alkoxy;
wobei für den Fall, dass eine der Gruppen RA1, RA2 für (C1-C4)-Alkyl steht, dieses seinerseits bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert sein kann mit RA4, ausgewählt aus Cyclopropyl, Furanyl, Phenyl; Phenyl, das bis zu dreifach, gleich oder verschieden substituiert ist mit RA3; Pyridyl, Pyrroli­ dinyl; Thiophenyl; -NRA4RA5,
worin
RA4, RA5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeuten,
oder
RA1, RA2 gemeinsam unter Einschluss des Stickstoffatoms, an das sie gebun­ den sind, einen sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O enthalten kann und der seinerseits bis zu dreifach substituiert sein kann mit einer Gruppe ausgewählt aus Hydroxy und (C1-C4)-Alkyl,
und deren Salze.
4. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung bei der Bekämpfung von Krankheiten.
5. Verwendung von Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
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