KR20040044886A - 항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 - Google Patents

항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 Download PDF

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KR20040044886A
KR20040044886A KR10-2004-7003558A KR20047003558A KR20040044886A KR 20040044886 A KR20040044886 A KR 20040044886A KR 20047003558 A KR20047003558 A KR 20047003558A KR 20040044886 A KR20040044886 A KR 20040044886A
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마이클 베리 그레이브스톡
네일 제임스 할레스
마이클 린가드 스웨인
쉐일라 아이렌 하우크
스튜어트 데네트 밀스
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르에 관한 것으로, C는 예를 들면 (D), (E), (F)이고; A 및 B가 (i) 및 (ii)로부터 독립적으로 선택되고; R2a내지 R3b가 수소 및 불소로부터 독립적으로 선택되고; R1a및 R1b가 예를 들면, 히드록시, -NHC(=W)R4, (a) 및 (b)로부터 독립적으로 선택되고; 여기서, W는 O 또는 S이고; R4는, 예를 들면, 수소, 아미노, (1-4C)알킬이고; HET-1는, 예를 들면, C-연결된 5원 헤테로아릴 고리이고; HET-2는, 예를 들면, N-연결된 5원, 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리인 화학식(I)로 나타낸 화합물이 항균제로서 유용하다는 점과 그의 제조 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물이 기술되어 있다.
<화학식 Ⅰ>
<화학식 D>
<화학식 E>
<수학식 F>
<화학식 i>
<화학식 ii>
<화학식 a>
<화학식 b>

Description

항균제로서의 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린{OXAZOLIDINONE AND/OR ISOXAZOLINE AS ANTIBACTERIAL AGENTS}
국제 미생물 학회(international microbiological community)는 균주에서 항생제 내성이 발생하여 이에 대해 현재 이용가능한 항균제가 효과가 없게될 수 있다는 점을 계속 심각하게 우려해왔다. 일반적으로, 박테리아성 병원체는 그람-양성 또는 그람-음성 병원체로 분류될 수 있다. 그람-양성 및 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 효과적인 활성을 갖는 항생 화합물은 일반적으로 활성 스펙트럼이 광범위한 것으로 간주된다. 본 발명의 화합물은 그람-양성 및 특정 그람-음성 병원체 둘 다에 대해 효과적인 것으로 간주된다.
그람-양성 병원체, 예를 들면 스타필로코시, 엔테로코시, 스트렙토코시 및 항산균은, 일단 생기면 병원 환경으로부터 근절하기 어렵고 치료하기도 어려운 내성 균주의 발생 때문에 특히 중요하다. 상기 균주의 예는 메티실린 내성 스타필로코쿠스(MRSA), 메티실린 내성 혈장응고효소 음성 스타필로코시(MRCNS), 페니실린 내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 다중(multiply) 내성 엔테로코쿠스 파에시움이다.
상기 내성 그람-양성 병원체에 대한 치료용으로 임상적으로 효과적인 주요 항생제는 반코마이신이다. 반코마이신은 글리코펩티드이며, 신독성 및 이독성과 관련되어 있다. 더욱이, 그리고 가장 중요하게는, 반코마이신 및 기타 글리코펩티드에 대한 항균제 내성도 출현하고 있다. 상기 내성은 꾸준히 증가하고 있으며, 상기 약제를 그람-양성 병원체의 치료에 점점 덜 효과적으로 만든다. 또한, H. 인플루엔자에 및 M. 카타랄리스를 비롯한 특정 그람 음성 균주에 의해서도 발생하는 상부 호흡기 감염의 치료에 사용되는 β-락탐, 퀴놀론 및 매크롤리드와 같은 약제에 대한 내성의 출현이 현재 증가하고 있다.
옥사졸리디논 고리를 함유하는 특정 항균 화합물이 당분야에 기술되어 있다(예를 들면, 문헌[Walter A. Gregory et al in J. Med. Chem. 1990, 33, 2569-2578 and 1989, 32(8), 1673-81; Chung-Ho Park et al in J. Med. Chem. 1992,35, 1156-1165)] 참조). 예를 들면, (i) 이전에는 활성인 약물작용발생단을 덜 효과적으로 만들거나 그 수를 적게 만드는 박테리아 중의 활성 결합 부위의 진화, 및(또는) (ii) 소정의 약물작용발색단을 화학적으로 불활성화시키는 수단의 진화, 및(또는) (iii) 발산(efflux) 경로의 진화 등으로 인해 공지된 항균제에 대한 박테리아성 내성이 발전할 수 있다. 따라서, 바람직한 약리학적 프로파일을 갖는 신규한 항균제, 특히 신규의 보다 강력한 약물작용 발색단을 함유하는 화합물에 대한 계속적인필요성이 남아 있다.
본 발명자들은 MRSA 및 MRCNS를 비롯한 그람-양성 병원체에, 및 특히, 반코마이신 및(또는) 리네졸리드에 대해 내성을 나타내는 다양한 균주 및 아미노글리코시드 및 임상적으로 사용되는 β-락탐 둘다에 내성인 E. 파에시움 균주 뿐 아니라 H. 인플루엔자에, M. 카타랄리스, 미코플라스마 spp. 및 클리미디얼 균주와 같은 까다로운 그람 음성 균주에 대하여 효과적인 활성을 갖는 두 개의 치환된 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 고리를 함유하는 잠재적으로 두개의 약물발색단을 갖는 항생제 화합물의 한 부류를 발견하였다. 본 발명자들은 용어 "두개의 약물발색단을 갖는(bipharmacophoric)"을 약물작용발색단 결합 부위에 독립적으로 결합할 수 있는 두 개의 치환된 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 약물작용발색단을 지칭하는 것으로 사용하였으며, 이때, 상기 부위는 유사하거나 상이할 수 있고, 유사하거나 상이한 부위는 단일한 유기체에서 동시에 또는 동시적이지 않게 채워질 수 있거나, 유사하거나 상이한 부위에 대한 상이한 결합 방식의 상대적 중요성이 상이한 속(genus)의 두 유기체 사이에서 달라질 수 있다.
본 발명은 항생제 화합물 및 특히 치환된 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 고리를 함유하는 항생제 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법, 그의 제조에 유용한 중간체, 치료제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
상기식 (I)에서, C는 바이아릴 잔기 C'-C"이고
여기서, C' 및 C"는 중앙의 잔기 C가 하기 D 내지 L 기의 어느 하나를 나타내도록 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고:
여기서, D 내지 L 기는 고리 A 및 B에 어떠한 방향으로도 연결될 수 있고;
여기서, A 및 B는 독립적으로
i)및 ii)
으로부터 선택되고,
여기서, i) 및(또는) ii)는 (I)에 나타낸 바와 같이 3-위치에서 C 기에 연결되고, (I)에 나타낸 바와 같이 5-위치에서 -CH2-R1a및 -CH2-R1b에 의해 치환되고; R2a, R2b, R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R1a및 R1b는 독립적으로 히드록시, -OSi(트리-(1-6C)알킬)(여기서 3개의 (1-6C)알킬 기는 모든 가능한 (1-6C)알킬 기로부터 독립적으로 선택된다), -NR5C(=W)R4, -OC(=O)R4,
a)b)및 c)
로부터 독립적으로 선택되고,
여기서 W는 O 또는 S이고;
R4는 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12또는 -SR12, (2-4C)알케닐, (1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)이고;
여기서,
a)에서는 HET-1이 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
HET-1은 2 또는 3 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서)(1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
b)에서, HET-2는 (i) 1 내지 3 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S 로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의, 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리로서, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소 기로 임의적으로 치환되고(되거나), 상기 고리가 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로 부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
HET-2는 총 3개 이하의의 질소 헤테로원자(연결 헤테로원자를 포함하여)를 함유하는 N-연결된 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 적절한 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소로 치환되고(되거나), 상기 고리가 임의의 이용가능한 C 원자 상에서, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
HET-1 및 HET-2 상의 치환체, 또는 R4에서 각각의 발생시에 알킬, 알케닐, 시클로알킬 시클로알케닐은 1, 2, 3, 또는 그 이상의 F, Cl 또는 CN으로 임의적으로 치환되고;
c)에서, R5는 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (1-6C)알킬 (시아노 또는 (1-4C)알콕시카르보닐로 임의로 치환된다), -CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) 및 -SO2R11(여기서 R8, R9, R10및 R11은 하기 정의한 바와 같다)이고;
R6은 시아노, -COR12, -COOR12, -CONHR12, -CON(R12)(R13), -SO2R12, -SO2NHR12, -SO2N(R12)(R13) 또는 N02(여기서 R12및 R13은 하기 정의한 바와 같다)이고;
R7은 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12또는 -SR12, (2-4C)알케닐, (1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)이고;
R8은 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐, 벤질, (1-5C)알카노일, (1-6C)알킬 ((1-5C)알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 3 이하의 할로겐 원자 및 -NR14R15[여기서 R14및 R15는 수소, 페닐(할로겐, (1-4C)알킬 및 1, 2, 3, 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3, 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다)이거나, 또는 임의의 N(R14)(R15) 기에 대하여, R14및 R15는 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수도 있다]으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
R9및 R10은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 (1-4C)알킬 또는 페닐이고;
R12및 R13은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬 및 1, 2, 3 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다) 및 (1-4C)알킬(1, 2, 3 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 N(R12)(Rl3) 기에 대하여, R12및 R13은 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수도 있고;
단, C 기가 I 기 또는 J 기이고, A 기 및 B 기가 둘다 옥사졸리디논이고, C에서 피리딜기에 연결된 옥사졸리디논 (A 또는 B)이 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 치환체 (각각 R1a-CH2또는 R1b-CH2)를 갖는 경우, C에서 페닐 기에 연결된 옥사졸리디논 (B 또는 A)은 아세트아미도메틸기(각각 R1b-CH2또는 R1a-CH2)로 치환되지 않는다.
본 발명의 추가의 측면은 화학식(I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공하며,
여기서, D 내지 L 기에서, R2a, R2b, R3a및 R3b는 페닐 고리에 연결되는 경우 독립적으로 수소 또는 불소이고; 티에닐 또는 피리딜 고리에 연결되는 경우 수소이고;
R1a및 R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4,
a)b)및 c)
로부터 독립적으로 선택되며,
여기서,
W는 O 또는 S이고;
R4는 수소, 아미노, (1-4C)알킬, -NH(1-4C)알킬, -N(디-(1-4C)알킬), -0(1-4C)알킬 또는 -S(1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐이고, 여기서, p 는 0,1 또는 2이고;
a)에서, HET-1은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로아릴로서, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
HET-1은 2 또는 3 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)로 임의적으로 치환되고;
b)에서, HET-2는 (i) 1 내지 3 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S 로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의, 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리로서, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소 기로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로 부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
HET-2는 총 3개 이하의의 질소 헤테로원자(연결 헤테로원자를 포함하여)를 함유하는 N-연결된 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 적절한 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소로 치환되고(되거나), 상기 고리가 임의의 이용가능한 C 원자 상에서, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
HET-1 및 HET-2 상의 치환체, 또는 R4에서 각각의 발생시에 알킬, 알케닐, 시클로알킬 시클로알케닐은 하나 이상의 F, Cl 또는 CN으로 임의로 치환되고;
c)에서, R5는 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (1-6C)알킬 (시아노 또는 (1-4C)알콕시카르보닐로 임의로 치환된다), -CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) 및 -SO2R11(여기서 R8, R9, R10및 R11은 하기 정의한 바와 같다)이고;
R6은 시아노, -COR12, -COOR12, -CONHR12, -CON(R12)(R13), -SO2R12, -SO2NHR12, -SO2N(R12)(R13) 또는 N02(여기서 R12및 R13은 하기 정의한 바와 같다)이고;
R7은 수소, (1-8C)알킬, -OR12, -SR12, 아미노, -NHR12, -N(R12)(R13), (1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리-및 퍼-할로(1-8C)알킬이고;
R8은 수소, (3-6C)시클로알킬, 트리플루오로메틸, 페닐, 벤질, (1-5C)알카노일, (1-6C)알킬 ((1-5C)알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 3 이하의 할로겐 원자 및 -NR14R15[여기서 R14및 R15는 수소, 페닐 및 (1-4C)알킬로부터 임의로 선택된다] 으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
R9및 R10은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 (1-4C)알킬 또는 페닐이고;
R12및 R13은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 N(R12)(Rl3) 기에 대하여, R12및 R13은 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수도 있다.
본원에서, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서의 HET-1 및 2 또는 3 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서의 HET-1은 완전히 불포화된 고리계이다.
본원에서, N-연결된 5원 헤테로시클릭 고리로서의 HET-2는 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리이나, 단, 고리에 어느정도의 불포화도는 있다.
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 고리(O-O, O-S 또는 S-S 결합은 없음)의 특정한 예는 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 이소티아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸 및 1,2,3-티아디아졸이다.
3개 이하의 질소 헤테로원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리계의 특정한 예는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진 및 1,3,5-트리아진이다.
(i) 1 내지 3 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) O 및 S 로부터 선택된 추가의 헤테로원자와 함께 임의적인 추가의 질소 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의, 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리의 특정한 예는 예를 들면, 피라졸, 이미다졸, 1,2,3-트리아졸 (바람직하게는, 1,2,3-트리아졸-1-일), 1,2,4-트리아졸(바람직하게는, 1,2,4-트리아졸-1-일) 및 테트라졸(바람직하게는, 테트라졸-2-일) 및 푸라잔을 포함한다.
총 3개 이하의의 질소 헤테로원자(연결 헤테로원자를 포함하여)를 함유하는 N-연결된 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리의 특정한 예는 피리미딘, 피리다진, 피라진, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진 및 피리딘의 디-히이드로 화합물을 포함한다.
HET-1 및 HET-2에서 할로겐-치환된 알킬 치환체의 특정한 예는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸이다.
할로겐-치환된 알킬기로서의 R8의 특정한 예는 트리플루오로메틸이다.
본원에서 용어 '알킬'은 직쇄 및 분지쇄 구조를 포함한다.
예를 들면, (1-4C)알킬은 프로필 및 이소프로필을 포함한다. 그러나, 개개의 알킬기에 대해 "프로필"과 같이 지칭하는 것은 직쇄의 경우만에 특정되며, 개개의 알킬기에 대해 "이소프로필"과 같이 지칭하는 것은 분지쇄의 경우만에 특정된다. 본원에서, 용어 '알케닐' 및 '시클로알케닐'은 모든 위치 및 기하 이성질체를 포함한다. 본원에서, 용어 '아릴'은 비치환된 카르보시클릭 방향족 기, 특히 페닐, 1-및 2-나프틸이다.
본원에서 특정 치환체 및 기를 지칭하는 특정하고 적절한 값은 다음과 같다. 이들 값들은 적절한 경우 상기 또는 하기에 개시된 임의의 정의 및 태양에 사용될 수 있다. 불확실함을 피하기 위하여 각각의 거론된 종은 특정하고 독립적인 본 발명의 측면을 나타낸다.
(1-4C)알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필; (1-6C)알킬의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 및 헥실; (2-4C)알케닐의 예는 비닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐; (1-4C)알카노일의 예는 아세틸 및 프로피오닐; (1-5C)알콕시카르보닐의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 펜톡시카르보닐; (1-4C)알콕시의 예는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시; (1-4C)알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노 및 프로필아미노; 디-(1-4C)알킬아미노의 예는 디메틸아미노, 메틸에틸아미노 및 에틸프로필아미노; (1-4C)알킬티오의 예는 메틸티오 및 에틸티오; (3-6C)시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실; (3-6C)시클로알케닐의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐; (1-8C)알킬아릴의 예는 벤질; 할로 기의 예는 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함한다.
적절한 제약상 허용되는 염은 메탄술포네이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 시트레이트, 말리에이트, 타르트레이트 및 (보다 덜 바람직하게는) 히드로브로마이드과 같은 산부가염을 포함한다. 또한 적절한 것은 인산 및 황산으로 형성되는 염이다. 다른 태양에서, 적절한 염은 알칼리 금속 염 예를 들면 나트륨, 알칼리 토금속 염 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘, 유기 아민 염 예를 들면 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸아민, 트리스-(2-히드록시에틸) 아민, N-메틸 d-글루카민 및 아미노산 예를 들면 리신과 같은 염기 염이다. 양이온 또는 음이온의 하전된 작용기의 수 및 최외각전자수에 따라 하나 이상의 양이온 및 음이온이 있을 수 있다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 나트륨염이다.
그러나, 제조 과정에서 분리를 촉진시키기 위하여, 제약상 허용되는지 여부에 상관 없이 선택된 용매에 덜 용해성인 염이 바람직할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 제공하는 전구약의 형태로 투여될 수 있다. 전구약은 모화합물의 물리적 및(또는) 약동학 프로파일을 변경하거나 개선시키는데 사용될 수 있으며, 모화합물이 유도체화되어 전구약을 형성할 수 있는 적절한 기 또는 치환체를 함유하는 경우 형성될 수 있다. 전구약의 예들은 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다.
다양한 형태의 전구약이 당분야에 공지되어 있다. 예를 들면 다음을 참고할 것:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Produrug", byH. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984).
히드록시기를 함유하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 예를 들면, 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모 알콜을 생성시키는 제약상 허용되는 에스테르이다.
히드록시기 또는 히드록시기들을 함유하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 생체내 가수분해가능한 에스테르는, 포스페이트 에스테르 (포스포아미딕 시클릭 에스테르 포함) 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 에스테르의 생체내 가수분해의 결과 분해되어 모 히드록시기(들)을 주는 관련된 화합물과 같은 무기 에스테르를 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성 기는 (1-10C)알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, (1-10C)알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 형성함), 디-(1-4C)알킬카르바모일 및 N-(디-(1-4C)알킬아미노에틸)-N-(1-4C)알킬카르바모일 (카르바메이트르 형성함), 디-(1-4C)알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 상의 고리 치환체의 예들은 클로로메틸 또는 아미노메틸, (1-4C)알킬아미노메틸 및 디-((1-4C)알킬) 아미노메틸, 및 벤조일 고리의 3- 또는4-위치로 메틸렌 연결기를 통하여 고리 질소 원자로부터 연결된 모르폴리노 또는 피페라지노를 포함한다. 기타 관심의 대상이 되는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 예를 들면 RAC(0)O(1-6C)알킬-CO-(여기서 RA는 예를 들면, 임의적으로 치환된 벤질옥시-(1-4C)알킬, 또는 임의적으로 치환된 페닐이다)로서, 상기 에스테르 중의 페닐 상의 적절한 치환체는 예를 들면, 4-(1-4C)피페라지노-(1-4C)알킬, 피페라지노-(1-4C)알킬 및 모르폴리노-(1-4C)알킬을 포함한다.
추가의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 포스포아미딕 에스테르, 및 또한 임의의 유리 히드록시기가 독립적으로 화학식(PD1)의 포스포릴 (npd는 1이다) 또는 포스피릴 (npd는 0이다) 에스테르를 형성하는 본 발명의 화합물도 포함한다:
상기 에스테르의 제조시에 유용한 중간체는, (PD1) 중의 -OH 기 중 하나 또는 둘다가 독립적으로 (1-4C)알킬(상기 화합물은 그 자체로 관심의 대상이 되는 화합물이다), 페닐 또는 페닐-(1-4C)알킬 (상기 페닐 기는 (1-4C)알킬, 니트로, 할로 및 (1-4C)알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기로 임의적으로 치환된다)에 의해 보호되는 화학식 (PD1)의 기(들)을 함유하는 화합물을 포함한다.
따라서, (PD1)와 같은 기를 함유하는 전구약은 적절한 히드록시기(들)을 함유하는 본 발명의 화합물을 적절히 보호된 포스포릴화제 (예를 들면, 클로로 또는디알킬아미노 이탈기를 함유함)와 반응시키고, 이어서, 산화 (필요한 경우) 및 탈보호시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 다수의 유리 히드록시기를 함유하는 경우, 전구약 작용기로 전환되지 않은 기들은, (예를 들면, t-부틸-디메틸실릴 기를 사용하여) 보호되고, 나중에 탈보호될 수 있다. 또한, 선택적인 포스포릴레이트 또는 디포스포릴레이트 알콜 작용기에 대하여 효소적 방법이 사용될 수도 있다.
생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염이 형성될 수 있는 경우에는, 이는 통상적인 기법에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화학식(PD1)의 기를 함유하는 화합물이 (부분적으로 또는 완전히) 이온화되어 적절한 수의 카운터 이온을 갖는 염을 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 생체내 가수분해가능한 에스테르 전구약이 두 개의 (PD1) 기를 함유하는 경우, 전체 분자 중에 4개의 HO-P-작용기가 존재하며, 이들 각각이 적절한 염을 형성할 수 있다(즉, 전체 분자가 예를 들면, 모노-, 디-, 트리- 또는 테트라-나트륨염을 형성할 수 있다).
본 발명의 화합물은 옥사졸리디논 및(또는) 이속사졸린 고리의 C-5 위치에서 모두 키랄 중심을 갖는다. 화학식 (IA)의 제약상 활성 부분입체 이성질체는 다음과 같다:
본 발명은 상기 나타낸 순수한 부분입체이성질체 (본원에서 '비스 (5R)'로 기술됨) 또는 비스 (5R) 및 비스(5S) 부분입체이성질체의 혼합물, 예를 들면 라세믹 혼합물, 또는 하나의 고리가 5R 배위이고 및 다른 하나가 5S인 부분입체 이성질체('(5R, 5'S) 및 (5S, 5'R)')를 포함한다. 거울상 이성질체의 혼합물(비스 (5R)와 비스 (5S)의 혼합물이거나 또는 (5R, 5'S)와 (5S, 5'R)의 혼합물)이 사용되는 경우, 약학적으로 활성인 거울상 이성질체의 동일한 중량에서와 같은 효과를 얻기 위해서는 보다 많은 양(거울상 이성질체의 비율에 따라 달라짐)이 요구될 것이다. 특정 화합물 (R1a, R1b, A 및 B의 성질에 따라 달라짐)이 예를 들면, 비스 (5S) 거울상 이성질체, 또는 (5R, 5'S) 거울상 이성질체이지만, 상기 도시한 거울상 이성질체는 일반적으로 비스 (5R) 거울상 이성질체 (R1a, R1b, A 및 B의 성질에 따라 달라짐)이다. 이해를 돕기 위하여, 실시예 1 및 2를 하기에 나타내었다; 여기서, 측쇄의 성질에 따라 바람직한 화합물 (나타낸 바와 같이)이 각각 비스(5S) 및 비스 (5R) 거울상 이성질체가 된다.
실시예 1: (5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세트아미드
실시예 2: 아세트산(5R,5R')-3-[4'-(5-아세톡시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
더욱이, 본 발명의 어떤 화합물은 다른 키랄 중심을 가질 수 있다. 본 발명이 항균 활성을 지니는 모든 그러한 광학 및 부분입체 이성질체, 및 라세믹 혼합물을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 광학적 활성 형태를 제조하는 방법(예를 들면 재결정화 기법에 의한 라세믹 형태의 분해, 키랄 합성, 효소적 분해, 생체 변환 또는 크로마토그래피 분리) 및 항균 활성을 결정하는 방법은 하기에 기술된 바와 같이 당분야에 공지되어 있다.
본 발명은 항균 활성을 지닌 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물이 비용매화된 형태 뿐 아니라 예를 들면, 수화된 형태와 같은 용매화된 형태로 존재할 수 있음을 유의하여야 한다. 본 발명이 항균 활성을 지니는 모든 그러한 용매화된 형태를 포함한다는 것을 유의해야 한다.
본 발명의 특정 화합물이 동질이상을 나타내고, 본 발명이 항균 활성을 지니는 모든 그러한 형태를 포함한다는 것을 유의해야 한다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명자들은 가장 통상적으로 사용되는 항생제에 내성인 것으로 알려진 유기체를 비롯한 광범위한 그람-양성 병원체와 함께, H. 인플루엔자에, M. 카타라일리스, 미코플라스마 및 클라미디아 균주와 같은 까다로운 그람 음성 병원체에 대하여 양호한 활성을 갖는 화합물의 부류를 발견하였다. 하기의 화합물들은 바람직한 약학적 및(또는) 물리적 및(또는) 약동학적 성질을 지닌다.
C가 D 내지 L 기 중 임의의 하나의 기로부터 선택되는 화학식(I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르는 본 발명의 개별적이고 독립적인 측면을 나타낸다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 상기 언급된 치환체 A, B, R1a, R1b, R2a, R2b, R3a및 R3b및 기타 치환체가 상기한 값을 가지거나, 또는 임의의 하기의 값(상기한 또는 하기의 임의의 정의 및 실시태양와 관련하여 적절할 수 있다)을 갖는 본 발명의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르를 포함한다:
한 실시태양에서, C 기가 D 기(두 페닐 고리)인 화학식(I)에 정의된 화합물이 제공된다.
다른 실시태양에서, C 기가 E기 이고 R2a가 수소인 화학식(I)에 정의된 화합물이 제공된다.
다른 실시태양에서, C 기가 H기이고, R2a및 R2b가 수소인 화학식(I)에 정의된 화합물이 제공된다.
다른 실시태양에서, C 기가 본원에 정의된 바와 같은 D, E, F, G, H, I 및 J 기로부터 선택된 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시태양에서, C 기가 본원에 정의된 바와 같은 D, E, F, G, H, K 및 L로부터 선택된 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
다른 실시태양에서, C 기가 본원에 정의된 D, E, F, G 및 H로부터 선택된 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시태양에서, C 기가 본원에 정의된 D, E, G 및 I로부터 선택된 화학식(I)의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시태양에서, C 기가 본원에 정의된 D, E, J 및 I로부터 선택된 화학식(I)의 화합물이 제공된다. 바람직하게는 C는 D 또는 E이다.
한 실시태양에서, 바람직하게는, A 및 B는 둘 다 옥사졸리디논 고리이다.
다른 실시태양에서, 바람직하게는, A 또는 B 중 하나가 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리이다.
다른 실시태양에서, 바람직하게는, A 및 B가 모두 이속사졸린 고리이다.
바람직하게는, R2a및 R2b는 수소이고, R3a또는 R3b중 하나는 수소이고, 다른 하나는 불소이다. 보다 바람직하게는, R2a및 R2b는 수소이고, R3a및 R3b는 둘 다 불소이다.
다른 실시태양에서, R2a및 R3a는 둘 다 불소이고, R2b및 R3b는 둘다 수소이다.
또 다른 실시태양에서, R2a, R2b, R3a및 R3b는 중앙의 페닐 고리 상에 3개의 불소원자가 존재하는 화합물을 제공하도록 선택된다.
한 실시태양에서, C가 E, F, G, H, I, J 또는 L인 경우, R2a, R2b, R3a및 R3b는 모두 수소이다.
한 측면에서, C 기가 I 기 또는 J 기이고 A 및 B가 둘 다 옥사졸리디논이면, C 중의 페닐 기에 연결된 옥사졸리디논은 메틸 아세트아미드로 치환되지 않는다. 다른 측면에서, C 기가 I 기 또는 J 기이고, A 및 B가 둘 다 옥사졸리디논이고, 페닐 기에 연결된 옥사졸리디논(B 또는 A)은 아세트아미도메틸기(각각, R1b-CH2또는 R1a-CH2)로 치환되면, C 중의 피리딜 기에 연결된 옥사졸리디논 (A 또는 B)은 상기 정의한 바와 같은
a), b)및 c)로부터 선택된 치환체(각각, R1a-CH2또는 R1b-CH2)를 지닌다.
한 실시태양에서, R1a및 R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및
으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 W, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, R4는 수소, 아미노, (1-4C)알킬, -NH(1-4C)알킬, -N (디-(1-4C)알킬), -0(1-4C)알킬, -S(1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 및 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)로부터 선택되고; R7은 수소, (1-8C)알킬, -OR12, -SR12, 아미노, NHR12, N(R12) (R13), (1-8C)알킬아릴 및 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로 (1-8C)알킬로부터 선택된다.
다른 실시태양에서, R1a및 R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및
으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 W, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고, 특히, 여기서 R4는 (1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, 시클로알킬 (특히 시클로프로필) 또는 할로알킬 (특히 디클로로메틸)이다.
다른 실시태양에서, R1a및 R1b는 히드록시, -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4, 및
으로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 W, R4, R5, R6및 R7은 상기 정의한 바와 같고, 특히, 여기서 R4는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알콕시이다.
R5에 대한 특정 값(상기한 또는 하기의 임의의 정의 및 실시태양와 관련하여 적절할 수 있다)은 수소, tert-부톡시카르보닐 및 벤질옥시카르보닐이다. 보다 특히, R5는 수소이다.
한 측면에서, R12및 R13은 수소, 알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 N(R12)(R13)기에 대하여, R12및 R13은 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수 있고; R14및 R15는 수소, 페닐 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택된다).
바람직하게는, R1a및 R1b는 히드록시, -NHCO(1-4C)알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -NHCOO(1-4C)알킬, -OCO(1-4C)알킬, -HN-HET-1 및 HET-2으로부터 독립적으로 선택된다.
보다 바람직하게는, R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -HN-HET-1 및 HET-2로 부터 독립적으로 선택된다.
한 실시태양에서, R1a및 R1b는 히드록시, -NHCOMe 및 -NHCOOMe로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 실시태양에서, R1a는 히드록시, -NHCO(1-4C)알킬 (특히 -NHCOMe), -NHCS(1-4C)알킬(특히 -NHCSMe), -NHCOO(1-4C)알킬 (특히 -NHCO)Me) 및 -OCO(1-4C)알킬(특히 -OCOMe)로부터 선택되고, R1b는 HET-2이다.
또 다른 실시태양에서, R1a는 히드록시, -NHCO (1-4C)알킬 (특히 -NHCOMe), -NHCS(1-4C)알킬(특히 -NHCSMe), -NHCOO(1-4C)알킬 (특히 -NHC(O)Me) 및 -OCO(1-4C)알킬(특히 -OCOMe)이고, R1b는 HN-HET-1이다.
다른 실시태양에서, R1a및 R1b는 둘 다 -NHCO(1-4C)알킬(특히 -NHCOMe) 또는 ET-2 (특히 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일)이다.
또 다른 실시태양에서, R1a는 -NHCO(1-4C)알킬(특히 -NHCOMe)이고 R1b는 HET-2 (특히 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일)이다.
또 다른 실시태양에서, R1a및 R1b는 히드록시, 아세트아미도, 1,2,3-트리아졸-1-일, 메틸-1,2,3-트리아졸-1-일 및 이속사졸릴아미노로부터 독립적으로 선택된 다.
한 실시태양에서, HET-1 및 HET-2는 비치환된다. 치환되는 경우, 바람직한 치환체는 (1-4C)알킬, 특히 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
5원 고리인 HET-1 및 HET-2, 특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1, 및 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 HET-2가 바람직하다.
본 발명의 일면에서는, 1,2,3-트리아졸-1-일인 HET-2는 바람직하게는 메틸 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된다.
바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a 및 R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a 및 R1b가 독립적으로 히드록시, -NHCOMe 및 -NHCOOMe으로부터 선택된 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a 및 R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a는 히드록시이고, R1b가 HET-2, 특히, (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일인 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a 및 R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a는 아세트아미도이고, R1b가 HET-2, 특히, (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일인 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a 및R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a 및 R1b는 -NH-HET-1 및 HET-2, 특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1 및 (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 HET-2로부터 독립적으로 선택되고 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a 및 R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a 및 R1b는 히드록시, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 및 HET-2, 특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1 및 (임의적으로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 HET-2으로부터 독립적으로 선택된 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B 중의 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이소옥사졸린 고리이고; R2a 및 R2b가 둘다 수소이고; R3a 및 R3b는 둘다 수소이거나 둘다 불소이고; R1a 및 R1b는 히드록시, -NHCOMe, -NHCOOMe, -NH-HET-1 및 HET-2, 특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1 및 (임의적으로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 HET-2로부터 독립적으로 선택된 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 중의 하나는 불소이고, 나머지는 수소이고; R1a 및 R1b는 히드록시, -NHCOMe 및 -NHCOOMe으로부터 독립적으로 선택된 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 중의 하나가 불소이고, 나머지는 수소이고; R1a는 히드록시이고, R1b는 HET-2, 특히, (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일인 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 중의 하나는 불소이고, 나머지는 수소이고; R1a는 아세트아미도이고, R1b는 HET-2, 특히, (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일인 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B가 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 중의 하나가 불소이고, 나머지는 수소이고; R1a 및 R1b는 NH-HET-1 및 HET-2, 특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1, 및 (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일인 HET-2로부터 독립적으로 선택된 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 바람직한 화합물 군은 A 및 B 중의 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이소옥사졸린 고리이고; R2a, R2b, R3a 및 R3b 중의 하나가 불소이고, 나머지는 수소이고; R1a 및 R1b는 히드록시, NHCOMe, NHCOOMe, -NH-HET-1 및 HET-2,특히, 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴인 HET-1 및 (임의로 치환된) 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 HET-2로부터 독립적으로 선택된 2개의 중심 페닐 고리를 갖는 화학식(I)의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 화합물에는 실시예에 기재된 각 개별 화합물,
특히, (5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세트아미드;
N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드;
(5R,5RS')-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드;
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드; 및
(5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
이 포함된다.
방법 섹션:
본 발명의 추가적인 면에서는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능 에스테르를 제조하는 방법을 제공한다. 하기 방법의일부 과정에서는 원하지 않는 반응을 막기 위해 특정 치환체를 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 숙련된 화학자라면 이러한 보호가 필요한 경우와 이러한 보호기가 배치될 수 있는 방법과, 그후 제거하는 방법을 알 수 있을 것이다.
보호기의 예를 위해 이에 관한 다수의 일반 교과서중의 하나, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Green(publisher:John Wiley & Sons)]에 제시된다. 보호기는 문제의 보호기를 제거하는데 적절하다고 숙련된 화학자에게 공지되어 있거나 문헌에 기재된 임의의 편리한 방법에 의해 제거될 수 있고, 이러한 방법은 분자내 다른 기들의 방해를 최소화하면서 보호기의 제거하도록 선택될 것이다.
따라서, 반응물이 예를 들어, 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하고 있는 경우에는 본원에 언급된 반응의 일부에서 그 기를 보호하는 것이 바람직할 것이다.
아미노 또는 알킬아미노기의 적절한 보호기는 예를 들면, 아실기, 예를 들면, 알카노일기, 예를 들면 아세틸, 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일기, 예를 들면 벤조일이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 달라져야 한다. 따라서, 예를 들면, 아실기, 예를 들어, 알카노일 또는 알콕시카르보닐기 또는 아로일기는 예를 들면, 적절한 염기, 예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용하여 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 아실기, 예를 들면, t-부톡시카르보닐기는 예를 들면, 적절한 산, 예를 들면, 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산을 이용하여 처리하여 제거될 수 있고, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐기는 예를 들어 촉매, 예를 들면 탄소상팔라듐 상에서 수소화에 의해 또는 루이스 산, 예를 들면, 보론 트리스(트리플루오로아세테이트)를 이용한 처리에 의해 제거될 수 있다. 1급 아미노기에 대한 적절한 별법의 보호기는 예를 들어 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민 또는 히드라진을 이용한 처리에 의해 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기를 위한 적절한 보호기는 예를 들면 아실기, 예를 들면 알카노일기, 예를 들어, 아세틸, 아로일기, 예를 들면 벤조일 또는 아릴메틸기, 예를 들면 벤질이다. 상기 보호기를 위한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라져야 할 것이다. 따라서, 예를 들면, 아실기, 예를 들면 알카노일 또는 아로일기는 적절한 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 별법으로, 아릴메틸기, 예를 들면 벤질기는 예를 들면, 촉매, 예를 들면 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
카르복시기를 위한 적절한 보호기는 예를 들면, 에스테르화기, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기를 이용하여 가수분해에 의해 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸기 또는 산, 예를 들면 유기산, 예를 들면 트리플루오로아세트산에 의해 제거될 수 있는 t-부틸기 또는 예를 들어 탄소상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질기이다. 수지는 또한 보호기로서 사용될 수 있다.
보호기는 화학분야에 공지된 통상적인 기술을 이용하여 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르는 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용가능하다고 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법이 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제조하도록 사용되는 경우 본 발명의 추가적 특징으로 제공될 수 있으며, 하기 대표적인 실시태양에 의해 예시화될 수 있다. 필요한 출발 물질은 유기 화학의 표준 방법(예를 들면, 문헌[Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience), Jerry March] 참고)에 의해 얻을 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 하기의 비제한적 실시예 중에 기술된다. 선택적으로, 필수적인 출발 물질은 유기 화학자의 일반적인 기술에 속하는 예시되는 유사한 방법에 의해 얻을 수 있다. 필수적인 출발 물질 또는 관련 화합물(필수적인 출발 물질을 형성하도록 응용될 수 있음)의 제조에 대한 정보는 특정 특허 출원 공보에 제시될 수 있고, 이들의 관련 공정 부분의 내용은 본원에 참고 문헌으로 삽입된다: 예를 들면 WO 94-13649; WO 98-54161; WO 99-64416; WO 99-64417; WO 00-21960; WO 01-40222.
숙련된 유기 화학자는 필요한 출발 물질 및 생성물을 얻기 위해 상기 참고문헌에 포함되고 언급된 정보 및 그 중의 실시태양 및 본원의 실시태양을 이용하여 응용할 수 있을 것이다. 예를 들면, 숙련된 화학자는 2개의 중심 페닐기가 존재하는 화학식(I)의 화합물에 대한 본원의 교시사항을 C기가 상기 정의된 바와 같이 임의의 E 내지 L기인 화합물을 제조하도록 응용할 수 있을 것이다. 유사하게, 하기 예시되는 공정에서 숙련된 화학자는 고리 A 및 B가 둘다 이속사졸린인 화합물 및 고리 A 및 B 중 하나는 이속사졸린이고, 다른 하나는 옥사졸리디논인 화합물을 제조하는데 필요한 교시사항을 응용할 수 있을 것이다.
따라서, 본 발명는 또한 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 생체내 가수분해가능한 에스테르는 하기 공정 (a) 내지 (d)에 의해 제조될 수 있다는 것을 제공한다(여기서, 달리 지시가 없는 한 변수들은 상기 정의된 바와 같다):
a) 표준 화학방법을 이용하여 치환체를 변경시키거나 치환체를 본 발명의 또다른 화합물로 도입시킴에 의해(예를 들면, 문헌[Comprehensive Organic Functional Group Transformations (Pergamon), Katritzky, Meth-Cohn & Rees] 참고); 예를 들면, 히드록시기는 실릴옥시, 예를 들면 아실아미노 또는 티오아실아미노기, 예를 들면 아세트아미드기(아미도- 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나 보호됨) 아실옥시 기, 예를 들어 아세톡시 기, 헤테로시클릴아미노기(아미노-질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나 보호됨), 예를 들어, 이속사졸-3-일아미노기 또는 1,2,5-티아디아졸-3-일아미노기, 질소(연결된 질소 고리 원자와 인접한 탄소 원자이외의 탄소상에서 임의로 치환됨)를 통해 연결된 헤테로시클릴기, 예를 들어, 임의적으로 4-치환된 1,2,3-트리아졸-1-일기, 또는 아미디노기, 예를 들어 1-(N-시아노이미노)에틸아미노기로 전환시킬 수 있고; 상기 히드록시기의 전환은 직접(예를 들어, 아실화 또는 미츠노부 반응에 의해) 또는 하나 이상의 유도체 (예를 들어, 메실레이트 또는 아지드)의 중간체를 통해 수행될 수 있고; 아실옥시 기는 히드록시기 또는 히드록시기로부터 얻어질 수 있는 기로 (직접 또는 히드록시기의 중간체를 통해) 전환될 수 있고; 실릴옥시기는 (직접 또는 히드록시기의 중간체를 통해) 히드록시기로 또는 히드록시기로부터 얻을 수 있는 기로 전환될 수 있고; 아실아미노기 또는 티오아실아미노기는 또다른 아실아미노기 또는 티오아실아미노기로, (아미노 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나 보호된) 헤테로시클릴아미노기로, (연결 질소 원자와 인접한 탄소이외의 탄소 상에서 임의적으로 치환된) 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴기, 예를 들어, 임의적으로 4-치환 1,2,3-트리아졸-1-일기, 또는 아미디노기로 전환시킬 수 있고; 상기 아실아미노기의 전환은 직접 또는 아미노기와 같은 하나 이상의 유도체를 통해 수행될 수 있고; (아미노 질소 원자 상에서 임의적으로 치환되거나 보호된) 헤테로시클릴아미노기는 재관능화에 의해 아미노-질소 원자의 재관능화에 의해, 예를 들어, 보호 또는 탈보호에 의해, 신규 고리치환체의 도입에 의해, 또는 존재하는 고리 치환체의 재관능화에 의해(아미노-질소 원자상에서 임의적으로 치환되거나 보호된) 또다른 헤테로시클릴 아미노기로 전환될 수 있거나; 질소를 통해 연결된 헤테로시클릴기(연결된 질소 고리 원자와 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 상에 임의적으로 치환됨)는 신규한 고리 치환체의 도입에 의해 또는 존재하는 고리 치환체의 재관능화, 예를 들어, 4-치환되는 1,2,3-트리아졸-1-일 기의 4-치환체를 변형함에 의해 (연결 질소 고리 원자에 인접한 탄소 원자 이외의 탄소 원자 상에 임의적으로 치환된) 질소를 통해 연결된 또다른 헤테로시클릴기로 전환될 수 있다.
예를 들어, 히드록시기를 임의적으로 치환되는 트리아졸기로 전환시키는 방법에 대한 실시태양은 하기 반응식으로 예시화된다:
매우 온화한 조건하에서 수행하는 위치선택적 방법의 범위에 대한 실시태양은 수성 알콜성 용액 중에서 아지드 및 최종 알킨의 주위 온도에서 Cu(I)-촉매화 시클로첨가하여 4-치환 1,2,3-트라아졸을 제공하는 것을 나타내는 하기 반응식에 의해 예시화된다(V.V. Rostovtsev, L.G. Green, V.V. Fokin, and K.B. Sharpless, Angew.Chem.Int.Ed.,2002,41, 2596-2599):
b) 화학식 (II)의 화합물(여기서, X는 팔라듐 커플링에서 유용한 이탈기, 예를 들면 보로네이트, 트리메틸 주석, 요오도 및 브로모임)의 2개의 분자의 반응에 의해, 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합을 2개의 아릴-X 또는 헤테로아릴-X 결합으로 치환한다. 이러한 방법은 현재 공지된 것이다(예를 들어 문헌[S.P.Stanforth, Catalytic Cross-Coupling Reactions in Biaryl Synthesis, Tetrahedroit, 54 1998, 263-303] 참고).
이탈기 X는 화학식 (II)의 2개의 분자에서 동일하거나 다를 수 있다.
하기와 같이 예시된다:
유사하게, 이들 화학반응은 고리 A는 고리 B와 동일하지 않고, X는 비대칭커플링이 가능하도록 적절히 선택되어 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합을 2개의 다른 아릴-X 또는 헤테로아릴-X 결합으로 치환되도록 한다.
하기와 같이 예시된다
나아가, 이들 화학반응은 또한 화학식 II의 2개의 비유사 분자, 고리 C'가 고리 C"와 동일하지 않고, X는 비대칭 커플링이 가능하도록 적절히 선택되어 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합을 2개의 다른 아릴-X 또는 헤테로아릴-X 결합으로 치환되는 화합물에 적용될 수 있다.
하기와 같이 예시된다:
c) 적절히 치환된 옥시란을 이용하여 (헤테로) 바이아릴 유도체(III) 카르바메이트의 반응에 의해 미성장 아릴 위치에서 옥사졸리디논 고리를 형성한다.
카르바메이트는 이소시아네이트 또는 아민에 의해 치환되고(치환되거나) 옥시란은 동량의 시약 X-CH2CH(O-임의적으로 보호되는) CH2R1a(여기서 X는 치환가능기임)에 치환된 본 공정의 별법의 공정은 당업계에 공지된 것이다.
하기와 같이 예시된다:
d) (헤테로)바이아릴 유도체(IV)의 반응에 의해 미성장 아릴 위치에서 이속사졸린 고리를 형성한다.
반응성 중간체(니트릴 옥사이드 IV")는 옥심(IV')의 산화이외의 방법으로 얻어지는 본 방법의 별법의 방법은 당업계에 공지된 것이다.
예를 들면, 적절히 치환된 알릴 유도체의 존재하에서 적절히 치환된 바이페닐 카르복스알데히드 옥심의 산화는 필요한 구조의 이속사졸린을 제공한다.
임의의 보호기의 제거, 제약상 허용되는 염의 형성 및(또는) 생체내 가수분해가능한 에스테르의 형성은 표준 기술을 이용하는 유기화학자의 일반적인 기술에 속한다. 나아가, 이들 단계의 상세사항, 예를 들면 생체내 가수분해가능 에스테르 전구약의 제조는 예를 들면 상기 이러한 에스테르에 대한 섹션에서 제공되었다.
본 발명의 화합물의 광학 활성 형태가 요구되는 경우, 광학 활성 출발물질(예를 들면 적절한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 형성됨)을 사용하는 상기 방법 중의 하나를 수행하거나, 표준 방법을 사용하는 화합물 또는 중간체의 라세미체 형태를 분할시키거나 또는 부분입체이성질체(생성된 경우)의 크로마토그래피 분리에의해 얻어질 수 있다. 효소이용 기술도 광학 활성 화합물 및(또는) 중간체의 제조에 사용될 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물의 순수 레지오이성질체(regioisomer)가 요구되는 경우, 출발 물질로서 순수 레지오이성질체를 사용하는 상기 방법 중의 하나를 수행하거나 표준 방법을 사용하는 레지오이성질체 또는 중간체의 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 추가적인 특징에 따르면 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르를 제공한다.
본 발명의 추가적인 특징에 따르면 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 유효량을 항균 치료가 필요한 온혈동물, 예를 들어, 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에 항균 효과를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 의약으로서 용도의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능 에스테르 및 온혈 동물, 예를 들어, 인간에 항균 효과를 제공하는 용도의 의약의 제조에서 본 발명의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물, 생체내 가수분해가능한 에스테르 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 제약상 허용되는 염(제약 조성물에 관한 본 섹션 이하에서는 "본 발명의 화합물"이라 함)을 인간을 포함한 포유동물의 치료(예방을 포함), 특히 감염의 치료를 위해 사용하기 위도록 일반적으로 제약 조성물로서 표준 제약 방법을 따라 제제화시킨다.
따라서, 본 발명의 다른 면에서는 본 발명의 화합물, 생체내 가수분해가능 에스테르의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 생체내 가수분해가능 에스테르 또는 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들면, 경구, 직장 또는 비경구 투여에 의해 치료가 필요한 질병 상태를 위해 표준 방법으로 투여될 수 있다. 이를 위해 본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해 예를 들면 정제, 캡슐, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액, 지질(에멀션), 분산가능 분말, 좌약, 연고, 크림, 에어로졸(또는 스프레이), 드롭 및 무균 주사 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액의 형태로 제제화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물 이외에, 본 발명의 제약 조성물은 또한 다른 임상적으로 유용한 항균제(예를 들면, 6-락탐 또는 아미노글리코시드) 및(또는) 다른 항-감염제(예를 들면, 항진균성 트리아졸 또는 암포테리신)으로부터 선택되는 하나 이상의 공지된 약물과 함께 포함되거나, (동시에, 연속적으로, 또는 개별적으로) 공동 투여될 수 있다. 이들은 치료 효과를 확장시키는 카르바페넴, 예를 들면, 메로페넴 또는 이미페넴을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 살균성/투과성-증가 단백질(BPI) 생성물 또는 그람음성균 및 항생제 내성균에 대한 활성을 증가시키는 유출 펌프 억제제와 함께 포함되거나 공동투여될 수 있다.
본 발명의 적절한 제약 조성물은 단위 복용형, 예를 들면, 본 발명의 화합물의 1mg 내지 1g, 바람직하게는 화합물의 100mg 내지 1g을 포함하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여에 적절한 것이다. 특히 바람직한 것은 본 발명의 화합물의 50mg 내지 800mg, 특히, 100mg 내지 500mg을 포함하는 정제 또는 캡슐이다.
본 발명의 다른 면에서 본 발명의 제약조성물을 정맥내, 피하 또는 근육내 주사, 예를 들면 본 발명의 화합물의 0.1% w/v 내지 50% w/v(1mg/ml 내지 500mg/ml)를 포함하는 주사에 적절한 것이다.
각 환자는 예를 들면 본 발명의 화합물의 0.5 mg/kg 내지 20mg/kg의 복용량으로 정맥내, 피하 또는 근육내로 매일 복용할 수 있고, 본 조성물은 하루에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서는 본 발명의 화합물의 5mg/kg 내지 20mg/kg의 일일 복용량이 투여된다. 정맥내, 피하 및 근육내 복용은 볼러스(bolus) 주사에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 정맥내 투여는 상기 기간에 걸쳐 연속적인 주입에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로, 각 환자는 1일 직장 복용량과 대략적으로 동량일 수 있는 1일 경구 복용이 수여될 수 있고, 본 조성물은 1일 당 1 내지 4회 투여될 수 있다.
정맥내로 복용되는 제약 조성물은 바람직하게는(예를 들면 안정성을 강화하기 위해서는) 적절한 살충제, 항산화제 또는 환원제 또는 적절한 격리제를 포함할 수 있다.
상기에서 다른 제약 조성물, 공정, 방법, 용도 및 의약 제조 특징, 본 발명의 화합물의 선택적인 바람직한 실시양태가 적용될 수도 있다.
항균 활성:
본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 표준 그람-양성 유기체에 대한 생체내 활성의 우수한 스펙트럼을 갖는 유용한 항균제이며, 이를 사용하여 병원균에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다. 주지된 바와 같이, 본 발명의 제약상 허용되는 화합물은 헤모필루스(haemophilus) 및 모락셀라(moraxella) 균주와 함께 엔테로코시(enterococci), 뉴모코시(pneumococci) 및 에스.아우레우스(S.aureus) 및 코아굴라스(coagulase) 음성 스타필로코시(staphylococci)의 메티실린(methicillin) 내성 균주에 대한 활성을 나타낸다. 특정 화합물의 항균 스펙트럼 및 유효성은 표준 시험 시스템에서 측정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 (항균) 성질은 또한 예를 들면 표준 기술을 사용하여 경구 및(또는) 정맥내로 온혈 포유동물에게 화합물을 복용시킴에 의해 통상적인 시험에서 생체내에서 입증되고 분석될 수 있다.
하기 결과는 표준 시험관내 시스템상에서 수행되었다. 활성은 104CFU/스팟의 접종원 사이즈를 이용하는 아가르-희석 기술에 의해 측정된 최소 억제 농도(MIC)로서 제시된다. 일반적으로 화합물은 0.01 내지 256 ㎍/㎖ 범위의 활성이다.
스타피로코시(Staphylococci)는 아가르 상에서 104CFU/스팟의 접종원 및 37℃의 인큐베이션 온도에서 24시간 동안- 메티실린 내성의 발현을 위한 표준 시험 조건을 이용하여 시험되었다.
스트렙토코시 및 엔테로코시는 5% 탈-피브리네이트된 말 혈액으로 보충시킨 아가르 상에서 104CFU/스팟의 접종원 및 37℃의 인큐베이션 온도에서 5% 이산화탄소의 대기중에서 48시간 동안 평과되었고, 혈액은 시험 유기체의 일부의 성장을 위해 요구된다. 파스티디오우스 그람 음성 유기체는 5x104CFU/웰의 접종원을 이용하고, 헤민 및 NAD으로 보충시키고, 37℃에서 24시간 동안 호기성으로 성장시킨 MHB(Mueller Hinton broth)에서 시험하였다.
예를 들면, 하기 결과는 실시예 1의 화합물에 대해 얻어졌다:
유기체 M1C (gg/ml)
스타필로코쿠스 아우레우스: MSQS 0.25
(Staphylococcus aureus) MRQR 0.5
스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae) 0.06
스트렙토코쿠스 표진스(Streptococcus pyogenes) 0.13
헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae) 2.0
모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 0.5
MSQS = 메티실린 감응성 및 퀴놀론 감응성
MRQR = 메티실린 내성 및 퀴놀론 내성
하기 기술되는 특정 중간체 및(또는) 참고 실시예는 본 발명의 범위에 포함되고, 또한 유용한 활성을 가질 수 있으며, 본 발명의 추가적인 특징으로 제공된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되나 이에 의해 제한되는 것은 아니며, 달리 기술이 없으면 (1) 증발은 진공에서 회전 증발기에 의해 수행되고, 마무리 과정은 여과에 의한 잔류 고체의 제거 후에 수행되었으며; (ii) 작업은 주위 온도에서 수행되고, 이는 일반적으로 18 내지 26℃의 범위이고, 달리 기술이 없거나 당업자가 불활성 분위기하에서 작업하지 않는한 공기를 배출시키지 않았으며; (iii) 칼럼 크로마토그래피(플래시 과정에 의함)는 화합물을 정제하는데 사용하였으며 달리 기술이 없으면 머크 키에셀겔(Kieselgel) 실리카(아트.9385)상에서 수행되며; (iv) 수율은 예시적으로 주어진 것이며 반드시 최대 가능 수치인 것은 아니며; (v) 본 발명의 최종 생성물의 구조는 NMR 및 질량 구조 기술에 의해 일반적으로 확인되며 [양성자 자기 공명 스펙트럼은 달리 기술이 없으면 300 MHz의 자장에서 작동되는 바리안 게미니 2000 스펙트로미터 또는 250MHz의 자장에서 작동되는 브루커 AM250 스펙트로미터에서 사용되는 DMSO-d6에서 측정하였으며, 화학적 이동은 내부 표준으로서 테트라메틸실란으로부터 ppm 다운필드로 제시되며, 피크 다중성은 s, 단일선; d, 이중선; AB 또는 dd, 이중선의 이중선; dt, 3중선의 2중선; dm, 다중선의 2중선; t, 3중선; m, 다중선; br, 광역으로 제시되며; FAB(fast-atom bombardment) 질량 분석 데이타는 일반적으로 전기분무로 플래트폼 스펙트로미터(마이크로매스에 의해 공급됨) 수행을 이용하여 얻어지고, 적절한 경우에는 양이온 데이터 또는 음이온 데이터를 수거하였다]; 광학 회전은 퍼킨 엘머 극성측정계 341을 이용하여 메탄올 중의 0.1M 용액에서 20℃에서 589nm에서 측정되었고; (vi) 각 중간체는 이어지는 단계에서 필요한 표준으로 정제하였고, 지정된 구조의 정확성을 확인하는데 충분한 상세사항으로 특성화시켰고; 순도는 HPLC, TLC 또는 NMR에 의해 분석하였고, 동일성은 적절한 경우 IR(infra-red) 분석, 질량 분석 또는 NMR 분석에 의해 측정되었고; (vii) 하기와 같은 약어가 사용될 수 있다:
DMF는 N, N-디메틸포름아미드이고; DMA는 N,N-디메틸아세트아미드; TLC는 박막크로마토그래피; HPLC는 고압액체크로마토그래피이고; MPLC는 중압액체크로마토그래피이고; DMSO는 디메틸술폭시드이고; CDCl3중수소화된 클로로포름이고; MS는 질량분석이고; ESP는 전기분무이고; EI는 전자 충격이고; CI는 화학적 이온화이고; APCI는 대기압 화학 이온화이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이고; MeOH는 메탄올이고; 포스포릴은 (HO)2-P(O)-O-이고; 포스피릴은 (HO)2-P-O-이고; 블리치는 "클로록스(Clorox)" 6.15% 소듐 하이포클로라이트이고;
(viii) 온도는 섭씨(℃)로 나타내었다.
일부의 경우에 사용된 중간체의 합성은 하기에서 기술될 것이다.
[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올
4-브로모-벤즈알데히드 옥심(162g, 789.9mmol) 및 알릴 알콜(130.5ml)을 테트라히드로푸란(1000ml)로 첨가시키고, 이어서, 블리치(5305ml)을 첨가시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반시켰다. 침전물을 수거하고,물(2x300ml)을 이용하여 세척시켜 원하는 생성물(137g)을 얻었다.
메탄술폰산 3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르
[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올(84.3g, 328mmol)을 무수 디클로로메탄(500 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 트리에틸아민 (64.1 ml, 459.2 mmol)을 첨가시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드(30.65ml, 396mmol)을 적가시켰다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서 수성 중탄산나트륨(200ml)을 첨가시켰다. 디클로로메탄(2x200 ml)을 추가로 추출 후, 유기층을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(110 g)을 얻었다.
5-아지도메틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸
메탄술폰산 3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르 (55g, 164.2mmol)을 디메틸 포름아미드(200ml)으로 첨가시키고, 이어서 아지드화나트륨 (21.4 g, 328.4 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 75℃로 6시간 동안 가열하고, 이어서, 수성 염화나트륨(300ml)로 첨가시키고, 에틸 아세테이트 (3x300ml)을 이용하여 추출하였다. 유기층을 결합시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(52 g)을 얻었다.
[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민
5-아지도메틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸(52 g, 184.4mmol)을 디클로로메탄:메탄올:물 16:5:1(440 ml)중에 용해시키고, 이어서, 폴리스티렌-결합 트리페닐포스핀 수지(1.6 mmol/g)의 200그램을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 수지를 디클로로메탄 (200 ml) 및 메탄올 (100 ml)을 이용하여 세척하고, 이어서 용매를 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(47g)을 얻었다.
N-[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아세트아미드
[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(10g, 39.1mmol) 및 트리에틸아민(8.2 ml, 58.6 mmol)을 무수 디클로로메탄 (100 ml)으로 첨가시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(3.0 ml,43.6 mmol)을 적가시키고, 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(200 ml)을 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 100 ml)을 이용하여 세척하고, 최종적으로 에틸 에테르 (2 x 50 ml)을 이용하여 세척하여 원하는 생성물(6.9 g)을 얻었다.
1-[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-1H-[1,2,3]트리아졸
5-아지도메틸-3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸(12.3 g, 43.6 mmol) 및 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(23.6 ml, 218.1 mmol)을 디옥산(200 ml)으로 첨가시키고, 100℃로 가열시키고, 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이어서 에틸 에테르(200 ml)을 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 에틸 에테르(3 x 20 ml)을 이용하여 세척하고, 질소하에서 건조시켜 원하는 생성물(8.8 g)을 얻었다.
1-[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-4-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸
[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(10g, 39.1mmol)및 디이소프로필에틸아민(33.9 ml, 195.3 mmol)을 무수 메탄올(100 ml)으로 첨가시키고, N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포닐히드라지드(14.9g, 50.8 mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 50 ml)을 이용하여 세척시키고, 원하는 생성물(4.49 g)을 얻었다.
[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올
4-브로모-3-플루오로-벤즈알데히드 옥심(55.7 g, 265.3 mmol) 및 알릴 알콜 (44 ml)을 테트라히드로푸란(300 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 블리치(1791 ml)을 첨가시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란(2 x 200 ml)으로 추출시켰다. 유기층을 결합시키고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물(66 g)을 얻었다.
메탄술폰산 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르
[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올(30 g, 112.4 mmol)을 무수 디클로로메탄(300 ml)으로 첨가시키고, 트리에틸아민(21.8 ml, 157.3mmol)을 첨가시켰다. 용액을 0℃으로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드(10.4ml,134.8mmol)을 적가시켰다. 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서, 수성 중탄산나트륨(100 ml)을 첨가시켰다. 디클로로메탄 (2x100 ml)을 추출한 후, 유기층을 결합시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 원하는 생성물(38.7 g)을 얻었다.
5-아지도메틸-3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸
메탄술폰산 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르(38.6 g, 111.9 mmol)을 디메틸 포름아미드(100 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 아지드화나트륨 (14.5 g, 223.8 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 75℃로 5시간 동안 가열시키고, 이어서, 수성 염화나트륨(200ml)으로 첨가시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(31 g)을 얻었다.
[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민
5-아지도메틸-3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸(31 g, 106.2 mmol)을 디클로로메탄:메탄올:물 16:5:1(215 ml) 중에 용해시키고, 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 수지(1.6 mmol/g) 100그램을 첨가시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 수지를 디클로로메탄(100 ml) 및 메탄올(50 ml)을 이용하여 세척하고, 이어서, 용매를 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (27.9 g)을 얻었다.
N-[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아세트아미드
[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(9 g, 33.8 mmol) 및 트리에틸아민(7 ml, 50.8 mmol)을 무수 디클로로메탄(100 ml)으로 첨가시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(2.8 ml, 40.6 mmol)을 적가시키고, 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(200 ml)을 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 50 ml)을 이용하여 세척하여 원하는 생성물(5g)을 얻었다.
1-[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-4-메틸-1H-[1,2,3]트리아졸
[3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(9 g, 33.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(21.8 ml, 169.5mmol)을 무수 메탄올(100 ml)로 첨가시키고, 이어서, N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포닐히드라지드(12.9 g, 43.9 mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2x50ml)을 이용하여 세척시켜 원하는 생성물(3.89 g)을 얻었다.
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 옥심
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드(60 g, 322 mmol)을 메탄올(700 ml)로 첨가시키고, 이어서, 물(700 ml)을 첨가시키고, 이어서, 히드록실아민 히드로클로라이드(28 g, 403 mmol)을 첨가시켰다. 물(200 ml) 중의 탄산나트륨(20.5 g, 193.2mmol)을 첨가시키고, 반응물을 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 물(500ml)을 첨가시키고 침전물을 여과시키고, 물(2 x 300 ml)을 이용하여 세척하여 원하는 생성물 (60 g)을 얻었다.
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올
5-브로모-피리딘-2-카르브알데히드 옥심(60 g, 298.5 mmol) 및 알릴 알콜 (49.7 ml)을 테트라히드로푸란(200 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 블리치(2016 ml)을 첨가시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 테트라히드로푸란(2 x 200 ml)을 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(38. 8 g)을 얻었다.
메탄술폰산 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올(38.8 g, 150.5 mmol)을 무수 디클로로메탄(200 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 트리에틸아민(29.2 ml, 210.7 mmol)을 첨가시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 이어서, 메탄 술포닐 클로라이드(12.3 ml, 180.6 mmol)를 적가시켰다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 수성 중탄산나트륨 (100 ml)을 첨가시켰다. 디클로로메탄(2 x 100 ml)을 이용하여 추가로 추출시키고, 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(30.5 g)을 얻었다.
5-아지도메틸-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸
메탄술폰산 3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르(30.5 g, 90.77 mmol)을 디메틸 포름아미드 (50 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 아지드화나트륨(11.8 g, 181. 5 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 5시간 동안 75℃로 가열시키고, 이어서, 수성 염화나트륨(100ml)으로 첨가시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(3x200ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(15 g)을 얻었다.
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민
5-아지도메틸-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸(4.4g, 115.6mmol)을 디클로로메탄:메탄올:물 16:5:1(88 ml)중에 용해시키고, 이어서, 폴리스티렌 결합된 트리페닐포스핀 수지(1.6 mmol/g) 25그램의 첨가시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 수지를 디클로로메탄(50 ml) 및 메탄올(25 ml)을 이용하여 세척하고, 이어서, 용매를 진공에서 농축시켜 원하는 생성물 (3 g)을 얻었다.
N-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아세트아미드
5-아지도메틸-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸(3g, 10.6 mmol) 및 티오아세트산(10 ml)을 합치고, 52시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(20ml)을 첨가시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(2x20ml)을 이용하여 세척시켜 원하는 생성물(1.8g)을 얻었다.
1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸
5-아지도메틸-3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸(1g, 3.5mmol) 및 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(1 ml)을 디옥산(2ml)와 합치고, 125℃에서 900초 동안 스미스 퍼스날 신서사이저(Smith Personal Synthesizer) 중에서 마이크로웨이브 라디에이션으로 가했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트(5 ml)을 첨가시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)을 이용하여 추출시켜 원하는 생성물(417 mg)을 얻었다.
1-[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
[3-(5-브로모-피리딘-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(3.4 g, 13.3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11.8ml, 66.3 mmol)을 무수 메탄올(25 ml)으로 첨가시키고, 이어서, N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포닐히드라지드(5.1 g, 17.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 25ml)을이용하여 세척하여 원하는 생성물(793 mg)을 얻었다.
[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올
5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드 옥심(40.2 g, 195.2 mmol) 및 알릴 알콜 (32.4 ml)을 테트라히드로푸란(200 ml)으로 첨가시키고, 이어서, 블리치(1318 ml)을 첨가시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시키고, 테트라히드로푸란(2 x 200 ml)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(19 g)을 얻었다.
메탄술폰산 3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르
[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메탄올(10.7g, 40.6 mmol)을 무수 디클로로메탄(200 ml)으로 첨가시키고, 트리에틸아민(7.9 ml, 56.9 mmol)을 첨가시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄 술포닐 클로라이드(3.8 ml, 48.7 mmol)를 적가시켰다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 이어서, 수성 중탄산나트륨(100 ml)을 첨가시켰다. 디클로로메탄(2 x 100 ml)으로 추출시킨 후, 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(9g)을 얻었다.
5-아지도메틸-3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸
메탄술폰산 3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸 에스테르(9 g, 26.4 mmol)를 디메틸 포름아미드(25 ml)로 첨가시키고, 이어서, 아지드화나트륨(3.4g, 52.8 mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 75℃로 5시간 동안 냉각시키고, 이어서, 수성 염화나트륨(100ml)으로 첨가시키고, 이어서, 에틸 아세테이트(3x200ml)으로 추출시켰다. 유기층을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(7.4g)을 얻었다.
[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민
5-아지도메틸-3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸(5g, 17.4mmol)을 디클로로메탄:메탄올:물 16:5:1 (88 ml)중에 용해시키고, 이어서, 폴리스티렌결합된 트리페닐포스핀 수지(1.6 mmol/g) 20g을 첨가시켰다. 혼합물을 16시간 동안 교반시키고, 여과시켰다. 수지를 디클로로메탄(50 ml) 및 메탄올(25 ml)을 이용하여 세척하고, 이어서, 용매를 진공에서 농축시켜 원하는 생성물(4.3 g)을 얻었다.
N-[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-아세트아미드
[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민(2.1g,8 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 ml, 12 mmol)을 무수 디클로로메탄(50 ml)으로 첨가시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세틸 클로라이드(0.670 ml, 9.6 mmol)를 적가시키고, 반응물을 3시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트(100ml)을 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 25 ml)을 이용하여 세척하고, 원하는 생성물 (1.2g)을 얻었다.
1-(3-(5-브로모-티엔-2-일)-4 5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-1H-1,2,3-트리아졸
5-아지도메틸-3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸(500 mg, 1.74 mmol) 및 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(1 ml)을 디옥산(2 ml)을 이용하여 합치고, 125℃에서 900초 동안 스미스 퍼스탈 신서사이저 중에서 마이크로웨이브 라디에이션시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(5 ml)을 첨가시켰다. 침전물을 여과시키고, 에틸 아세테이트(2 x 5 ml)으로 세척시키고, 원하는 생성물(234 mg)을 얻었다.
1-[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일메틸]-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
[3-(5-브로모-티엔-2-일)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]-메틸아민 (2.2 g, 8. 4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(7.3 ml, 42 mmol)을 무수 메탄올(50 ml)으로 첨가시키고, 이어서, N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (3.2 g, 10.9 mmol)를 첨가시켰다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반시키고, 이어서, 에틸 아세테이트을 첨가시켰다. 침전물을 수거하고, 물(2 x 25 ml)을 이용하여 세척하여 원하는 생성물(793 mg)을 얻었다.
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온(15.4 g, 56.4 mM)을 메틸렌 클로라이드(150 ml)중에 용해시켰다. 트리에틸아민(8.00 g, 78. 9 mM)을 첨가시키고, 용액을 탈기시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(7.75 g, 67.7 mM)을 적가시키고, 반응물을 0 내지 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 화합물을 메틸렌 클로라이드을 사용하여 추출시켰다. 유기층을 염수를 이용하여 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켜 밝은 주황색 고체를 얻었다(21.24 g).
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트(21.24 g, 56.4 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(200 ml) 중에 용해시켰다. 아지드화나트륨(7.33g, 113 mM)을 첨가시키고, 반응물을 75℃에서 16.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 이용하여 희석하고, 중탄산나트륨을 이용하여 세척시키고, 이어서 물로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 진공에서 증발시켜 연황색 고체(16.8 g)를 얻었다.
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(5.60 g, 18.7 mM)을 1,4-디옥산(12 ml) 중에 용해시켰다. 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔 (10.3 g, 112 mM)을 첨가시키고, 황색 용액을 16시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 갈색 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합쳐 원하는 생성물(4.36g)을 베이지 색 고체로서 얻었다.
N-{[(5S)-3-(5-브로모피리드-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(5.60 g, 18.7 mM)을 티오아세트산(10 ml) 중에 용해시켜 황색 용액을 얻었다. 용액을 탈기키고, 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 진한 슬러리를 농축시키고, 원하는 생성물을 아세톤(100 ml)으로부터 결정화시켜 연황색 고체(3.25 g)를 얻었다.
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(5.60 g, 18.7 mM)을 아세토니트릴:물(100: 10 ml) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(5.42 g, 20.7 mM)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고, 실온에서 48 시간 동안 교반시켰다. 연황색 액체를 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, 이어서 에틸 아세테이트 중의 6% 메탄올로 용리시킨 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 관련 분획을 합쳐 원하는 생성물을 연황색 고체(4.54 g)로 얻었다.
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(5-브로모피리드-2-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온(4.54 g, 16.7 mM)을 메탄올(100 ml) 중에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민(5.86 g, 20.9 mM)을 첨가시키고, 반응물을 냉수조에서 0℃로 냉각시켰다. 톨루엔술폰산 2-(2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴)히드라지드(5.86 g, 20.9 mM)을 주황색 용액으로 첨가시켰다. 반응물을 실온으로 천천히 가온시키면서 밤새 교반시켰다. 원하는 생성물을 황색 고체(4.10 g)으로 침전시키고, 여과시켰다.
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(10.0g, 29.1mmol)을 1,4-디옥산(100 ml) 중에 용해시켰다. 바이시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔(9.4 ml, 87.2 mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 24시간 동안 100℃로 가열시켰다. 용액을 냉각시키고, 실리카 플래시 크로마토그래피(용리제로서 디클로로메탄 중 1-10 % 메탄올을 이용)에 의해 정제하여 목적 생성물 7.2g을 얻었다.
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(8.0g,23.2 mmol)을 아세토니트릴(160 ml) 및 물(16 ml) 중에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (7.3 g, 27.9 mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 휘발성물질을 진공으로 농축시켜 제거하고, 생성되는 잔류물을 물(200ml) 및 디클로로메탄(200ml) 사이에 분획시켰다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 200 ml)으로 추출시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 조물질을 실리카겔 상에서 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(6.0 g)을 얻었다.
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5S)-5-(아미노메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온(6.0g, 18.9 mmol)을 메탄올(150 ml, c= 0.1M) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(13.1 ml, 75.4 mmol)을 첨가시키고, 반응물을 5분 동안 0℃에서 교반시키고; 이어서, 톨루엔 술폰산 2-(2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴)히드라지드를 첨가시키고, 반응물을 밤새 교반시켰다. 휘발물질을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가시키고, 일부 생성물을 용액으로부터 결정화시켰다; 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합치고, 원하는 생성물 5.5g을 얻었다.
(5R)-5-(아지도메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
[(5R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트(27 g, 68 mmol)을 디메틸아세트아미드(300 ml) 중에 용해시켰다. 아지드화나트륨(13.1 g, 202 mmol)을 조심스럽게 첨가시키고, 용액을 3시간 동안 80℃로 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(500ml)을 이용하여 희석시키고, 물 (2x), 염수를 이용하여 세척시키고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용리제로서 디클로로메탄 중의 0-1% 메탄올을 이용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적하는 생성물(19g)을 얻었다.
[(5R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트
[(5R)-3-페닐-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트(41 g, 152 mmol)을 클로로포름/아세토니트릴(250/250 ml) 중에 용해시켰다. 실버 트리플루오로아세테이트(50 g, 228 mmol)을 첨가시키고, 요오딘(58 g, 228 mmol)을 조금씩 적가하였다. 밤새 반응물을 교반시키고, 실버 요오드를 여과시켜 버리고, 여액을 5% 티오황산나트륨(2x500ml), 포화 중탄산나트륨(500ml), 염수의 용액을 이용하여 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 건조 용액을 증발시켜 황색 고체(32g)로서 원하는 생성물을 얻어 추가 정제 없이 사용하였다.
[(5R)-3-페닐-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 메탄술포네이트
J.Med.Chem.(W.A.그레고리(Gregory) 등,32,1673-1681(1989))
[5R)-5-(히드록시메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
WO 99/64417(M.B. 그레이브스톡(Gravestock))
[(5R)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일l메틸 아세테이트
J. Med. Chem.(W.A.그레고리(Gregory) 등,33,2569-2578(1990)).
[(5R)-3-페닐-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 아세테이트
J. Med. Chem.(W.A. 그레고리등,32,1673-1681(1989)).
실시예
실시예 1: (5S, 5'S)-N-(3-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘 -2-일]-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세트아미드
(5S)-N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드(150mg, 0.4 mM; 업존의 WO 94-13649 참고) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(129 mg, 0.4 mM)을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml) 및 트리에틸아민 (210 mg, 2 mM)의 혼합물 중에 교반시키고, 질소를 기포로 통과시켜 탈기하였다. 팔라듐(II)아세테이트(8 mg, 0.04 mM)을 첨가시키고, 전체를 70℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50ml)를 이용하여 희석시키고, 포화 중탄산나트륨(2x20ml)을 이용하여 세척시키고, 건조시키고 (황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 10g 실리카 메가 본드 엘루트(등록상표) 컬럼상에서 극성이 증가된 디클로로메탄 중의 0 내지 100% 구배의 에틸 아세테이트와, 이어서, 디클로로메탄 중의 0 내지 20% 메탄올로 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합치고, 소량의 메탄올로 분쇄한 후 원하는 생성물(47mg)을 얻었다.
실시예 2: 아세트산(5R,5'R)-3-[4'-(5-아세톡시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
실시예 1의 과정을 필수적으로 이용하나, 아세트산(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(3.79 g, 10 mM)을 출발물질로 이용하여 표제 화합물(0.94 g)을 크로마토그래피 후에 얻었다.
상기 화합물을 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
아세트산(5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온(40g, 0.189 M, 업존의 WO 94-13649)을 질소하에서 무수 디클로로메탄(400 ml)중에 교반시키면서 현탁시켰다. 트리에틸아민(21g, 0.208 M) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.6g, 4.9mM)을 첨가시키고, 이어서, 30분에 걸쳐 아세트산 무수물(20.3g, 0.199 M)을 적가시키고, 18시간 동안 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 포화 수성 중탄산나트륨(250 ml)을 첨가시키고, 유기상을 분리시키고, 2% 중인산나트륨으로 세척시키고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고, 증발시켜 오일로서 원하는 생성물(49.6 g)을 얻었다.
아세트산(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
아세트산(5R)-3-(3-플루오로-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (15.2 g, 60mM)을 질소하에서 아세트니트릴(100ml) 및 클로로포름(100ml)의 혼합물 중에 용해시키고, 실버 트리플루오로아세테이트(16.96 g, 77 mM)을 첨가시켰다. 요오딘(18.07g, 71mM)을 30분 동안 격렬히 교반한 용액으로 조금씩 첨가시키고, 18시간 동안 주위 온도에서 교반을 계속하였다. 반응이 완료되기 전에 실버 트리플루오로아세테이트(2.64g, 12 mM)의 소량을 첨가시키고, 18시간 동안 교반을 계속하였다. 여과 후, 혼합물을 소듐 티오술페이트 용액(3%, 200ml) 및 디클로로메탄 (200ml)으로 첨가시키고, 유기상을 분리시키고, 소듐 티오술페이트(200ml), 수성 중탄산나트륨(200ml), 염수(200ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과시키고 증발시켰다. 조생성물을 이소헥산(100ml) 중에서 현탁시키고, 충분한 디에틸 에테르를 첨가하여 1시간동안 교반시켜 갈색 불순물을 용해시켰다. 여액은 크림색 고체로서 원하는 생성물(24.3 g)을 제공하였다.
실시예 3: (5R,5'R)-4,4'-비스-(5-히드록시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2, 2'-디플루오로-바이페닐
아세트산 (5R,5'R)-3-[4'-(5-아세톡시메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일]-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르(940 mg, 1.86 mM)을 메탄올(70 ml) 및 디클로로메탄(60 ml)의 혼합물 중에 교반시키고, 탄산 칼륨(600 mg, 4.34 mM)을 첨가시키고, 20분 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 최소량의 아세트산을 첨가시킨 후, 혼합물을 물(50ml)을 이용하여 희석시키고, 유기 용매를 증발시켜 수성 현탁액을 얻었다. 고체를 여과시키고, 물 및 소량의 디에틸 에테르를 이용하여 세척시키고, 건조시켜 원하는 생성물(740mg)을 얻었다.
실시예 4: (5S,5'S)-4,4'-비스-(5-이속사졸-3-일아미노메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-바이페닐
N-(5R,5'R)-(3-{4'-[5-N-(tert-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)N-이속사졸-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.2 mM)을 디클로로메탄(5ml) 중에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (5 ml)을 이용하여 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 희석 수성 암모니아를 이용하여 처리하고, 에틸 아세테이트(20ml)를 이용하여 추출하고, 유기층을 물(10ml), 염수(10ml)를 이용하여 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 0 내지 10% 메탄올의 극성을 증가시키는 구배를 이용하여 용리하는 10g 실리카 메가 본드 엘루트 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합쳐 표제 생성물(39 mg)을 얻었다.
본 화합물을 위한 중간체를 하기와 같이 제조하였다:
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-히드록시메틸옥사졸리딘-2-온
아세트산(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르 (30 g, 79mM)을 주위 온도에서 25분 동안 메탄올(800ml) 및 디클로로메탄(240ml)의 혼합물에서 포타슘 카르보네이트(16.4 g, 0.119 mM)으로 처리하고, 이어서, 아세트산(10ml) 및 물(500ml)을 첨가시켜 즉시 중화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 디클로로메탄(1.2L)중에 용해시키고, 용액을 포화 중탄산나트륨을 이용하여 세척시키고, 건조시켰다(황산마그네슘). 여과하고 증발하여 원하는 생성물(23 g)을 얻었다.
메탄술폰산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸 에스테르
질소하에서 무수 디클로로메탄(200ml) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(히드록시메틸)옥사졸리딘-2-온(6.07 g, 18 mM)을 트리에틸아민(2.54g, 25mM)으로 처리하고, 메탄술포닐 클로라이드(2.47 g, 22 mM)을 0℃에서 30분 동안 적가하였다. 0℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 물(200ml)을 이용하여 희석시키고, 유기층을 분리시키고, 염산(2N, 100ml), 중탄산나트륨 용액 (5%, 100 ml), 염수 (100 ml)을 이용하여 세척시키고, 건조시켰다(황산마그네슘). 증발후 잔류물을 디클로로메탄의 최소량 중에 용해시키고, 과량의 이소헥산을 첨가하여 원하는 생성물(7.05g)을 침전시켰다.
N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]N-이속사졸-3-일-카르밤산
질소하에서 무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중에 현탁시킨 소듐 히드리드(오일중 60%, 9.04mM)으로 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 N-이속사졸-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.66g, 9.04mM)을 주위 온도에서 적가시켰다. N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 메탄 술폰산 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥소졸리딘-5-일메틸 에스테르(2.5g, 6.02mM)를 천천히 적가시키고, 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 수성 중탄산나트륨(5%, 300ml)를 이용하여 희석시키고, 에틸 아세테이트(3x100ml)를 이용하여 추출시켰다. 유기상을 물(100ml) 및 염수(100ml)를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(마그네슘 설페이트), 증발시키고 조 생성물을 디클로로메탄으로 용리시킨 50g 실리카 메가 본드 엘루트(등록상표) 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 관련 분획을 합쳐 표제 화합물(1.73g)을 얻었다.
N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-트리메틸스태나닐-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]N-이속사졸- 3-일-카르밤산tert-부틸 에스테르
무수 디옥산(150ml) 중의 N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸] N-이속사졸-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(1.44 g, 2.86 mM)를 질소를 기포로 통과시켜 탈기시키고, 디옥산(50ml) 중의 헥사메틸디틴의 용액(약간 몰. 당량. 과량)을 첨가시키고, 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.1몰, 당량)을 첨가시켰다. 혼합물을 20시간 동안 110℃에서 가열시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산 중의 0% 내지 100% 구배의 디클로로메탄으로 용리시켜 50g 실리카 메가 본드 엘루트(등록상표) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합쳐 원하는 생성물(1.2g)을 얻었다.
N-(5R,5'R)-(3-(4'-[5-N(tert-부톡시카르보닐)이속사졸-3-일아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)N-이속사졸-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르
N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-트리메틸스타닐-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]N-이속사졸-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르(540mg, 1mM) 및 요오드화 구리(I)(0.2몰 당량)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3ml) 중에서 현탁시키고, 질소를 기포로 통과시켜 탈기시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.05몰 당량)을 첨가시키고, 이어서, 혼합물을 18시간 동안 70℃에서 질소하에서 가열시켰다. 냉각 후, 불소화 칼륨의 용액(10%, 10ml)을 첨가시키고, 혼합물을 15분 동안 교반시켰다. 물(50ml)을 이용하여 희석시킨 후, 유기 물질을 에틸 아세테이트(40ml)를 이용하여 추출시키고, 유기층을 물(2x20ml), 염수(20ml)을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(황산 마그네슘), 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에서 극성이 증가된 0 내지 100% 구배의 에틸 아세테이트로 용리시켜 20g 실리카 메가 본드 엘루트(등록상표) 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 관련 분획을 합쳐 표제 화합물(191mg)을 얻었다.
실시예 5:((5R, 5'RS)-3-[2-플루오로-4'-[5'-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 아세테이트
테트라히드로푸란(6ml) 중의 [(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 아세테이트(500 mg, 1.32mM; 업존의 WO 94-13649 참고) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피닐)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 첨가물(32 mg, 0.04 mM)의 용액으로 트리에틸아민(0.55mL, 3.96mM)을 첨가시키고, 피나콜보란(0.57ml, 3.96mM)을 첨가시켰다. 혼합물을 질소하에서 65℃에서 교반시켰다. 약 16시간 후, 물(600㎕), 포타슘 카르보네이트(547mg, 3.96mM), 팔라듐(II)아세테이트(15 mg, 0.07 mM), 2-(디-t-부틸포스피닐)바이페닐(79mg, 0.26mM) 및 [3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올(280mg, 1.09 mM, 파마시아 업존의 WO 98-07708 참고)을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 약 36시간 동안 65℃에서 교반시켰다. 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트를 이용하여 2회 추출시켰다. 합친 유기층을 염수를 이용하여 세척시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 75% 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 정제하여 원하는 생성물 38mg을 얻었다.
실시예 6 : N-[(5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 .
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (800 mg, 2.01 mM), (5RS)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸) 실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (746 mg, 2.01 mM), 트리스 (디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (83 mg, 0.080 mM), 및 트리-2-푸릴포스핀 (37 mg, 0.16 mM)을 질소 분위기 하에 두었다. 테트라히드로푸란 (10 mL)을 첨가하고, 용액을 65 ℃에서 16h 가열하였다. 추가의 트리스(디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (42 mg, 0.04 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀(18 mg, 0.08 mM)을 첨가하고, 용액을 추가로 65℃에서 25 h 교반하였다. 용액을 냉각하고, 실리카 겔 위로 바로 흡착시키고 니트(neat) 에틸 아세테이트로 크로마토그래피 처리하여 원하는 생성물 870 mg을 얻었다.
중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5RS)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
(5RS)-[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (6.0 g, 0.023 M, Pharmacia & Upjohn WO98-07708 참조), 트리에틸 아민 (3.9mL, 0.028 M), 및 4- (디메틸아미노)피리딘 (0.56 g, 4.58 mM)을 디클로로메탄 (36 mL)에서 합하였다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (디클로로메탄 중 1M, 26 mL, 0.028 M) 용액을 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄로 추출하였다. 합한 유기물을 건조하고(황산마그네슘), 여과하고 증발시켰다. 조물질을 실리카 겔에서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물 8.4g을 얻었다.
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
이 화합물의 제조에 대해서 실시예 8을 참조하시오.
실시예 7 : N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일) 메틸]아세트아미드.
테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 N-[((5S,5'RS)-3-{4'-{5-({[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 (790 mg, 1.51 mM) 용액에 테트라히드로푸란 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 1.5 ml을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 45 min 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하니, 고체 생성물이 침전하였다. 고체를 아세톤으로부터 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(153 mg).
실시예 8 : tert-부틸 N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-([[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 N-(이속사졸-3-일) 카르바메이트.
N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-이속사졸-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (580 mg, 1.15 mM), 트리스 (디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) (48 mg, 0.052 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (21 mg, 0.090 mM)을 플라스크에 두었다. 고체를 탈가스처리하고(degas) 질소하에 두었다. 무수 디옥산 (6 ml)을 첨가하였다. 얻어진 심홍색 용액을 100℃에서 가열하였다. 몇 분 이내에, 용액은 갈색이 되었고, 디옥산 (2 ml) 중의 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐) 페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (733 mg, 1.61 mM) 용액을 첨가하였다. 용액을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 실리카 겔 위로 흡착시키고, 20% 에틸 아세테이트/헥산로 용출하여 크로마토그래피처리하여 원하는 생성물을 얻었다 (636 mg).
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5RS)-5-([tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
(5RS)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸 (디메틸) 실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (3.0 g, 8.10 mM) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (285 mg, 0.41mM)를 질소하에 두었다. 무수 디옥산 (30 ml)을 첨가하고, 현탁액을 90℃까지 가열하였다. 헥사메틸디틴 (3.00 g, 9.16 mM)을 첨가하고, 얻어진 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 다음에, 잔류물을 5% 에틸 아세테이트/헥산로 용출시켜 크로마토그래피로 정제하여 처리하여 원하는 생성물을 얻었다 (3.4g).
실시예 9 : tert-부틸 N-((5R,5'RS)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 N-(이속사졸-3-일)카르바메이트.
테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 tert-부틸 N-((5R,5'RS)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4-5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일) 메틸 N-(이속사졸-3-일)카르바메이트 (620 mg, 0.93mM) 용액에 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액(1.00 ml, 1.00 mM)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (약 50 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(황산마그네슘) 증발시켰다. 잔류물을 75% 에틸 아세테이트/헥산를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 백색 고체로 얻었다 (477 mg).
실시예 10: (5S,5'RS)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일-5-[(이속사졸-3-일아미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온.
디클로로메탄 (10 ml) 중의 tert-부틸 N-((5R,5'RS)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4, 5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 N-(이속사졸-3-일) 카르바메이트 (474 mg, 0.86 mM) 용액에 트리플루오로아세트산 (5mL)을 첨가하고 용액을 실온에서 두시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 75% 에틸 아세테이트/헥산 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 원하는 생성물 227 mg을 얻었다.
실시예 11: (5R,5'R)-4,4'-비스-(5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-2,2'-디플루오로-바이페닐
디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐) -5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (425 mg, 1.0 mmol), 2-브로모-5-시아노-티아졸 (189 mg, 1.0 mmol), 및 요오드화 구리 (I)의 교반된 혼합물을 20분 동안 느린 흐름의 질소로 퍼징하고, 다음에 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 교반된 반응 혼합물을 질소 분위기에서 5시간동안 70℃에서 유지하였다. 교반된 반응 혼합물을 수성 불화칼륨 (10%, 20 ml)으로 처리하고 다음에 30분동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 단리하여 순수하지 않은 생성물 A분획을 얻었다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgS04), 실리카겔 (500 mg)로 처리하고, 감압 하에서 증발시켜 고체가 자연히 생기어(free-runnning) 남았다. 고체를 실리카 겔 칼럼에 가하여 디클로로메탄-메탄올 (0%-10% 메탄올 구배)로 용출하여 추가의 순수하지 않은 분획 B를 얻었다. 분획 A 및 B를 DMSO (총 6 ml)에 녹이고, 합하고, 역상 hplc로 정제하여 원하는 생성물을 얻었다(18 mg).
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
디옥산 (50 ml) 중의 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (5.39 g, 13.9 mmol) 및 헥사메틸디틴 (5 g,15.3 mmol) 혼합물을 질소 분위기 하에서 디클로로비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II)(487 mg, 0.69 mmol)으로 처리하고 다음에 90 ℃에서 질소 분위기 하에서 90분동안 처리하였다. 실리카 겔 (5 g)을 첨가하고, 다음에 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류 분말을 실리카 겔 칼럼 (100 g)의 상부에 놓고 (디클로로메탄 1% 메탄올 내지 디클로로메탄 중 2.5% 메탄올 구배) 용출하여 원하는 생성물 (4.545g)을 얻었다.
실시예 12: (5R)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸 -3-일]-1,1'-바이페닐-4-일-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온(283 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 (5 ml)에 녹였다. 테트라히드로푸란 (0.5ml, 0.5 mmol) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 다음에 디클로로메탄 (50 ml)을 첨가하였다. 이를 물 (50 ml)로 세척하고, 분리하고, 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고 다음에 실리카 위에서 진공에서 농축하였다 (2 ml). 다음에 이를 크로마토그래피 (실리카 겔 lOg 본드 일루트(bond elut); 0 내지 6% 메탄올/디클로로메탄)처리하여 150 mg (66%)의 원하는 화합물을 얻었다.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (4.44 g, 17 mmol)을 트리에틸아민 (2.9 ml, 19 mmol) 및 디클로로메탄 (100 ml)의 혼합물에 녹였다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각하고 다음에 디클로로메탄 중의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 1M 용액 (19 ml)을 5분동안 적가하였다. 4-디메틸아미노 피리딘 (0.423 g, 3.4 mmol)을 첨가하고, 남은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 제 2의 디클로로메탄 및 트리에틸아민 중의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(2.9 ml, 19 mmol)의 부분(19 ml)을 첨가하고 남은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 다음에 다시 디클로로메탄 (200 ml) 중에 녹이고, 물 (200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산마그네슘으로건조하고, 여과하고 실리카 겔 위에서 진공에서 농축하였다 (5 ml). 이들 다시 칼럼 크로마토그래피 (50g 실리카 겔 본드 일루트: 0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 처리하여 백색 결정으로 원하는 화합물 5.405 g (84%)을 얻었다.
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (5.403 g, 14.6 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (50 ml)에 녹였다. 용액을 아르곤 분위기 하에 두었다. 헥사메틸디틴 (5.26 g, 16 mmol)을, 다음에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (0.512 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90분 동안 90℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 다음에 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 다시 녹였다. 실리카 겔 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 다음에 이를 칼럼 크로마토그래피처리하여 (50g 실리카 겔 본드 일루트:0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 원하는 화합물을 무색 오일로서 4.893 g (74%)을 얻었다.
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5- 디히드로이속사졸 (436 mg, 0.96 mmol), (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[ (4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (386mg,0.96 mmol) 및 2-트리푸릴포스핀 (22 mg, 0.096 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (10ml)에 녹이고 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 트리스 (디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (50 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 제 2의 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐-4,5-디히드로이속사졸 (436 mg, 0.96 mmol), 2-트리푸릴포스핀 (22 mg, 0.096 mmol) 및 트리스 (디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (50 mg, 0.05 mmol) 부분을 첨가하고 90℃에서 20시간 동안 반응 혼합물을 추가로 교반하였다. 실리카 겔 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이를칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트: 30% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 화합물 283 mg (52%)를 얻었다.
실시예 13: N-[((5S)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일l-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일) 메틸]아세트아미드
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 (164 mg, 0.3 mmol)를 실온에서 테트라히드로푸란 (5 ml)에 녹였다. 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을(1M ; 0.3 ml, 0.3 mmol) 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 다음에 디클로로메탄 (2 ml)를 첨가하였다. 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2lOg 본드 일루트; 0 내지 6% 메탄올/디클로로메탄) 백색 고체를 얻었다. 이를 물 (50 ml)로 세척하여 원하는 생성물 37.9 mg (29%)을 얻었다.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (427 mg, 0.94 mmol), N-{[(5S)-3-{3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (355 mg, 0.96 mmol) 및 2-트리푸릴포스핀 (22 mg, 0.094 mmol)를 건조 1,4-디옥산 (10 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 트리스(디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (49 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 제 2의 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐) 페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (427 mg, 0.94 mmol), 2-트리푸릴포스핀 (22 mg, 0.094 mmol) 및 트리스 (디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (49 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 90℃에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (2 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (20g 실리카 겔 본드 일루트: 30% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 원하는 화합물을 170 mg (33%) 얻었다.
실시예 14: N-[(3-{2-플루오로-4'-[(5R)-5-(히드록시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,1'-비스페닐-4-일}-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸]아세트아미드
N-(({3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일] 메틸}아세트아미드 (600 mg, 1.5 mmol), (5S)-5-(히드록시메틸)-3- (4-요오도페닐) -1,3-옥사졸리딘-2-온 (319 mg, 1.0 mmol) 및 2-트리푸릴포스핀 (23 mg, 0.1 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (10 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다.
트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (52 mg, 0.05 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (0.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 진공하에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (lOg 실리카 겔 본드 일루트:0% 내지 5% 메탄올/디클로로메탄) 회색이 도는 흰색 고체를 얻었다. 이를 디메틸술폭시드 (0.5 ml)에서 녹이고, 20% 아세토니트릴/물 내지 70% 아세토니트릴/물 구배를 사용하여 역상 분취 HPLC로써 정제하여 원하는 화합물 3.7 mg을 얻었다.
다음의 실시예는 상기 실시예 14와 유사한 과정에 의하여 제조하였다.
실시예 15: N-[(3-{2,2'-디플루오로-4'-{(5R)-5[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸])-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸]아세트아미드
실시예 16: N-[(3-{2,2'-디플루오로-4'-{(5R,S)-5-아세트아미도메틸-4,5-디히드로이속사졸-5-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-4,5-디히드로이속사졸-5-일)메틸]아세트아미드
이들 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄 술포네이트
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (7.668 g, 28 mmol)을 트리에틸아민 (4.68 ml, 35 mmol) 및 디클로로메탄 (100 ml)의 혼합물에 녹였다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각시키고, 다음에 메탄 술포닐 클로라이드 (2.38 ml, 31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고 다음에 실온까지 데웠다. 물 (100 ml)을 첨가하고, 다음에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 다음에 진공에서 농축하여 원하는 화합물을 9.85 g 얻었다.
5-(아지도메틸)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄 술포네이트 (9.85 g, 28 mmol)를 건조 DMF (100 ml)에 녹였다. 아지드화나트륨 (2.73 g, 42mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 다음에 크실렌과 공비시켰다 (20 ml). 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 녹이고 물 (100 ml)로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 다음에 진공에서 농축하여 원하는 화합물을 8.046 g을 얻었다.
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸아민
5-(아지도메틸)-3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸 (8.046 g, 26.9 mmol)을 아세토니트릴 (40 ml) 및 물 (4 ml)의 혼합물에 녹였다. 트리페닐포스핀 (8.48 g, 32.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음에 실리카 겔 크로마토그래피 칼럼 (400 ml) 위에 부었다. 생성물을 10% 내지 20% 물/아세토니트릴로써 용출하고, 다음에 동결건조하여 원하는 생성물 2.67 g을 얻었다.
N-[3-(브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}아세트아미드
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸아민 (1.583 g, 5.8 mmol)을 피리딘 (4.7 ml, 58 mmol) 및 디클로로메탄 (50 ml) 혼합물에 녹였다. 아세트산 무수물(2.74 ml, 29 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (100ml)을 첨가하고, 다음에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 다음에 실리카 겔에서 진공 농축하였다 (1 g). 이를 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 본드 일루트;40% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 처리하여 원하는 화합물을 1.303 g을 얻었다.
N-(3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸아세트아미드
N-{[3-(브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}아세트아미드 (1.303 g, 4.13 mmol)를 건조 1,4-디옥산 (20 ml)에 녹였다. 용액을 아르곤 분위기 하에 두었다. 헥사메틸디틴 (1.49 g, 4.55 mmol)을 다음에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.216 g, 0.31 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 아르곤 분위기 하에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 다음에 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 다시 녹였다. 실리카 겔 (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 다음에 이를 칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트: 0% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산) 처리하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 1.201 g (73%) 얻었다.
실시예 17: N-{[(5S)-(2,2'-디플루오로-4'-{5-[4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
1-({3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (427 mg, 1.0 mmol), N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (254 mg, 0.67 mmol) 및 2-트리푸릴포스핀 (16 mg, 0.067mmol)을 건조 1,4-디옥산 (10 ml)에 녹이고, 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 트리스(디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) 클로로포름 첨가물 (35 mg, 0.033 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트; 0% 내지 50% 메탄올/디클로로메탄) 처리하여 원하는 화합물을 19 mg (5%) 얻었다.
다음의 실시예를 상기 실시예 17과 유사한 과정으로 제조하였다:
실시예 18: 1-([3-{2,2'-디플루오로-4'-[(5R,S)-5-(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-l-일메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
1-{[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸아민 (0.856 g, 3.1 mmol)을 디이소프로필에틸아민 (2.18 ml, 12.5 mmol) 및 건조 메탄올 (10 ml)의 혼합물에 녹였다. N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포닐히드라지드 (1.16 g, 3.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 16시간 교반하였다. 실리카 겔 (4 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이를 다시 칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트: 60% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 0.834 g (78%) 얻었다.
1-({3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸
1-{[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}-4-메틸-1H-1,2,3트리아졸 (1.33 g, 3.9 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (20 ml)에 녹였다. 용액을 아르곤 분위기 하에 두었다. 헥사메틸디틴 (1.41 g, 4.3 mmol)을 다음에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.138 g, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃ 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 다시 녹였다. 실리카 겔 (5 ml)을 첨가하고 혼합물을 진공에서 농축하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (20g실리카 겔 본드 일루트: 50% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 화합물을 백색 고체로서 0.855 g (52%) 얻었다.
실시예 19: N-[((5S)-3-{2,2'-디플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 (416 mg, 0.74 mmol)을 실온에서 디클로로메탄 (25 ml) 중에 녹였다. 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (0.82 ml, 0.82 mmol) 1M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 300 분간 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 다음에 진공에서 실리카 위에서 농축하였다 (2 ml). 이를 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트; 0 내지 6% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 원하는 화합물을 125 mg(38%) 얻었다.
다음의 실시예를 상기 실시예 19와 유사한 과정으로 제조하였다.
실시예 20:(5R)-3-{2,2'-디플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 21: (5R)-3-{2,2'-디플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 22: tert-부틸 N-((5R)-3-{2,2'-디플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 N-(이속사졸-3-일) 카르바메이트
실시예 23:(5R)-3-{2'-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸 -3-일]-1,1'- 바이페닐-4-일}-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 24: N-[((5S)-3-{2'-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
실시예 25: {3-[2,2'-디플루오로-4'-(5-히드록시메틸-4,5-디히드로-이속사졸 -3-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-4,5-디히드로-이속사졸-5-일}메탄올
실시예 19 내지 25에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
[3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (7.518 g, 27.4 mmol)을 트리에틸아민 (4.59ml, 33.0 mmol) 및 디클로로메탄 (100 ml)의 혼합물에 녹였다.
얻어지는 용액을 0℃까지 냉각하고, 다음에 디클로로메탄 중의 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 1M 용액 (30.2ml)을 30분 동안 적가하였다. 4-디메틸아미노 피리딘 (0.67 g, 5.48 mmol)을 첨가하고, 남은 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 세척하였다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축시켜 원하는 화합물을 무색 오일로서 9.263 g (87%)을 얻었다.
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸
3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (5.403 g, 14.6 mmol)을 건조 1,4-디옥산 (50ml)에 녹였다. 용액을 아르곤 분위기 하에 두었다. 헥사메틸디틴 (5.26 g, 16 mmol) 다음에 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (0.512 g, 0.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃에서 90분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 다음에 조생성물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에서 다시 녹였다. 실리카 겔 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 다음에 이를 칼럼 크로마토그래피처리하여 (50g 실리카 겔 본드 일루트:0% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산) 원하는 화합물을 무색 오일로서 4.893 g (74%)을 얻었다.
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸} 아세트아미드 (378 mg, 1.0 mmol) 및 요오드화구리 (I) (39 mg, 0.2 mmol)를 건조 1-메틸-2-피롤리디논 (2 ml)에 녹이고 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 두었다. 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (58 mg, 0.05 mmol) 다음에 1-메틸-2- 피롤리디논 (2 ml) 중의 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (525 mg,1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (20 ml)를 첨가하고, 불용 재료를 여과해 내었다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고 염화마그네슘으로 건조하고, 여과하고 실리카 겔 (2 g)로 농축하였다. 이를 칼럼 크로마토그래피 (20g 실리카 겔 본드 일루트: 25% 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 원하는 화합물을 416 mg (74%) 얻었다.
다음의 중간체 예들은 상기 중간체 예에서 사용된 것과 유사한 과정에 의하여 제조하였다.
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
다음의 중간체 예들은 요오드화구리 (I) 0.4 mmol 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 0.1 mmol을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예와 유사한 과정에 의하여 제조하였다.
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
tert-부틸 N-((5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸 N-(이속사졸-3-일) 카르바메이트
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
N-[((5S)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2'-플루오로-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-4-일]}-5-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸-4,5-디히드로이속사졸
실시예 26: (5S,5'S)-N-(3-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸-아세트아미드
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (0.36 g, 1 mM), N-{[(5S)-3-(4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5일]메틸}아세트아미드 (0.40g, 1.2mM), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.037 g, 0.040mM), 및 트리-2-푸릴포스핀 (0.019, 0.080 mM)를 칭량하여 플라스크에 넣고 탈가스처리하였다. 1-메틸-2-피롤리디논 (3mL)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 21시간동안 가열하였다. 검은색 혼합물을 1-메틸-2-피롤리디논 (10ml)으로 희석하고 셀라이트를 통하여 여과하고, 갈색 밴드부분을 수집하고, 패드를 통하여 이동시켰다. 용액에 물을 첨가하여 연한 갈색 고체가 침전되었다. 혼합물을 2시간 동안 냉장 후 여과하여 원하는 생성물을 갈색 고체로 얻었다 (0.037 g).
실시예 27: (5R,5'R)-3-[2,2'-디플루오로-4'-(5-[4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸일 -1-일메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)-1,1'-바이페닐-4-일]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.40 g, 1.00 mM) 및 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.53g 1.20mM)으로부터 출발하고 실시예 26과 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(0.50g).
실시예 27에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (5.12 g, 12.7 mM) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (0.45 g, 0.05 mM)를 플라스크에 놓고 탈가스처리하였다. 디옥산 (50 ml)을 다음에 헥사메틸디틴 (5.00g, 15.3 mM)을 첨가하고 반응을 탈가스처리하였다. 혼합물을 90℃에서 20시간 가열하고 냉각하고 실리카 겔로 흡착시켰다. 잔류물을 50 % 헥산/에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 관계되는 분획을 합하여 갈색 고체로 원하는 생성물을 얻었다(3.91 g).
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
실버 트리플루오로아세테이트 (0.52 g, 2.35 mM)를 디클로로메탄 (15 mL) 중의 (5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.50 g, 1. 81 mM) 용액에 첨가하였다. 요오딘 (0.55 g, 2.17 mM)을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 16h 후에, 고체를 여과로 제거하고 추가의 실버 트리플루오로아세테이트 (0.38 g, 1.72 mM) 및 요오딘(0.27 g, 1.06 mM)을 첨가하였다. 추가로 24 h 후에, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 여과물을 진공하에서 농축하여 표제 생성물 0.31g을 얻었다.
(5R)-3-(3-플루오로페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
N,N-디이소프로필에틸아민 (3.20 mL, 18.35 mM)을 무수 메탄올 (25 mL) 중의 (5S)-5-(아미노메틸)-3- (3-플루오로페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.77 g, 3.57 mM ; Pharmaceuticals WO 0194342 참조) 용액에 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고, N'-[2,2-디클로로-1-메틸에틸리덴]-4-메틸벤젠술포노히드라지드 (1.28 g, 4.58 mM)를 첨가하였다. 용액을 실온까지 데우고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고, 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토처리하여 표제 화합물을 0.71g 얻었다.
실시예 28: (5R)-5-(히드록시메틸)-3-{4'-[(5R)-2-옥소-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.39 g, 1.00 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (0.037 g, 0.040 mM), 및 트리-2-푸릴포스핀 (0.0199, 0.080 mM)을 칭량하여 플라스크에 넣고 탈가스처리하였다. 1-메틸-2- 피롤리디논 (3 ml)을 첨가하고 플라스크를 탈가스처리하였다. (5R)-5-({tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.71 g, 1.50 mM)을 첨가하고 플라스크를 탈가스처리하였다. 반응을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. 검은색 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피 처리하여 오일성의 고체를 얻고 (1.78 g) 이를 DMSO에 녹이고 역상 HPLC(아세토니트릴-물-1% 트리플루오로아세트산) 처리하였다. 보호기인 tert-부틸디메틸실릴-기를 역상 정제 중에 외래적으로 제거하여 연한 노란색 고체로 직접 얻었다(0.98 g).
중간체 (5R)-5-({tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐) 페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온을 실시예 29에서 기술하였고; 중간체 (5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온은 앞서 실시예 1에서 기술된 중간체 중의 하나이다.
실시예 29: (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.34 g, 1.00 mM)로부터 출발하여 본질적으로 실시예 28과 동일한 과정을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.016 g).
실시예 29에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.45 g, 5.66 mM)로부터 출발하여 본질적으로 앞선 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온과 동일한 과정을 사용하고, 헥산을 다음에 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 후에 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (1.59 g).
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-(히드록시메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.00g, 1.00 mM)을 메틸렌 클로라이드 (12 ml)에 녹였다. N,N-디메틸아미노피리딘 (0.76 g, 7.52 mM) 및 트리에틸아민 (0.76 g, 7.52 mM)을 첨가하고, 용액을 탈가스처리하였다. 메틸렌 클로라이드 (7ml) 중의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 1N 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 노란색 용액을 물로 희석하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드(3x200 ml)를 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고(황산마그네슘), 여과하고, 농축하여 원하는 생성물을 연한 노란색 고체로 얻었다(2.54 g).
실시예 30: (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2'-플루오로-4'-{(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3옥사졸리딘-2-온
본질적으로 실시예 28과 동일한 과정으로, 그러나 (5R)-5-({[tert- 부틸 (디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.43 g, 1.00 mM)로부터 출발하고 (5R)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-5-[(4-메틸-1H-1, 2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.66 g, 1.50 mM)을 첨가하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (0.025 g).
실시예 31 : N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-메틸) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-1,1'-바이페닐-1-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
실시예 28과 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, 그러나 N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (0.38 g, 1.00 mM)로부터 출발하고 (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.73 g, 1.50 mM)을 첨가하여 표제 화합물을 연한 노란색의 고체로 얻었다 (0.334 g).
실시예 31에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[3-플루오로-4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-2-온에 대하여 기술된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 그러나 (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (1.97 g, 4.37 mM)을 첨가하고, 헥산을 다음에 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 크로마토그래피 처리후에 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (1.75 g).
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온
앞에서의 (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온과 본질적으로 동일한 과정을 사용하여 그러나 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (2.0 g, 1.0 mM)을 출발하여 50 % 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피 처리후에 표제 화합물을연한 노란색 고체로 얻었다(1.94 g).
실시예 32: (5R)-3-{2-플루오로-4'-[(5R)-5-(히드록시메틸)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.016 g, 0.030 mM)을 테트라히드로푸란 (0.5 ml) 중에 현탁시키고, 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄플루오라이드 1N 용액(0.03 ml)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 흐릿한 현탁액을 백색 잔류물로 농축하였다.
실시예 33: (5R)-5-(히드록시메틸)-3-(4'-[(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 32와 본질적으로 동일한 과정을 사용하여, (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(4'-{(5R)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.025 g, 0.043 mM)으로부터 출발하여 표제 화합물을 백색 잔류물로 얻었다.
실시예 34 : (5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5- 디히드로이속사졸 (0.70g, 1.6 mmol), (5R)-3-(4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2, 3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.5g, 1.29mmol), 트리-2-푸릴 포스핀 (0.06g, 0.26mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.12g, 0.13mmol)을 1,4-디옥산 (5ml)에 녹이고 세차례 탈가스처리하였다. 혼합물을 다음에 90℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. LCMS로 반응이 완결되지 않았음을 발결하고, 냉각시키고, 추가로 트리스 (디벤질리덴 아세톤) 팔라듐 (0)(0.12g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈가스시키고 다시 110℃까지 3시간 동안 가열하고 25℃에서 40시간 동안 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고 용출액으로 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체로 원하는 생성물 0.2g을 얻었다.
실시예 34에 대한 출발물질을 다음과 같이 제조하였다:
1-{3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸
1-{[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸 (3.7g, 12.1 mmol) 및 트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II)을 1,4-디옥산 (50ml)에 녹이고 용액을 세차례 탈가스처리하였다. 헥사메틸디틴(5g, 15.3 mmol)을 첨가하고 용액을 탈가스처리하였다. 용액을 교반하고 16시간동안 90℃까지 가열하였다. 검은색 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 셀라이트를 메탄올로 세척하였다. 메탄올 층을 진공에서 농축하고 다음에 용출액으로서 디클로로메탄 중에 1.5-3% 메탄올로써 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 4.6g 얻었다.
실시예 35:(5R)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-3-[4'-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-1,3-옥사졸리딘-2-온
1-({3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (0.33g, 0.84 mmol), (5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸 -1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.26g, 0.7mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀 (0.033g, 0.14mmol)를 1,4-디옥산 (6ml) 중에 녹이고, 세차례 탈가스처리하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.064g, 0.07mmol)을 첨가하고 용액을 세차례 탈가스처리하였다. 용액을 교반하고 110 ℃로 세시간 동안 가열하고 다음에 25℃에서 40시간 동안 두었다. LCMS를 통하여 반응이 완결되지 않음을 발견하고, 추가의 트리스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.09g,0.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 탈가스처리하고 다음에 90℃로 6시간 동안 가열하고 25℃에서 12시간 두었다. 혼합물을 진공 농축하고, 다음에 용출액으로 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.05g 얻었다.
실시예 36: (5R)-3-{2-플루오로-4'-[5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
1-({3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3 -트리아졸 (0.33g, 0.84mmol), (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.27g, 0.69mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀 (0.033g, 0.14mmol)을 1,4-디옥산 (6ml)에 녹이고 세차례 탈가스처리하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.064g, 0.07mmol)을 첨가하고, 용액을 세차례 탈가스처리하였다. 용액을 교반하고, 110℃에서 3시간 가열하고 다음에 25℃에서 40시간 두었다. LCMS로 반응이 완결되지 않음을 알고, 추가의 트리스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.09g,O.lmmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈가스처리하고 다음에 90℃에서 6시간 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 다음에 용출액으로 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.223g 얻었다.
실시예 37: (5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸3-일]-1,1'-바이페닐-4일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (0.5g, 1.1 mmol), (5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.49g, 1.32mmol), 및 트리-2-푸릴포스핀(0.051g, 0.22 mmol)을 1,4-디옥산 (6ml)에 녹이고 세차례 탈가스처리하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.1g, 0.11mmol)을 첨가하고, 용액을 세차례 탈가스처리하였다. 용액을 교반하고, 90℃에서 18시간 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 다음에 용출액으로 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.24g 얻었다.
실시예 38: N-[((5S)-3-{2-플루오로-4'-[5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-4, 5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
1-({3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2, 3-트리아졸 (0.62g, 1.58 mmol), N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1, 3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (0.5g, 1.32 mmol) 및 트리-2-푸릴포스핀 (0.08g, 0.34 mmol)을 1,4-디옥산 (6ml)에 녹이고 세차례 탈가스처리하였다. 트리스 (디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0) (0.16g, 0.18mmol)을 첨가하고, 용액을 세차례 탈가스처리하였다. 용액을 교반하고, 90℃에서 18시간 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 다음에 용출액으로 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.20g 얻었다.
실시예 39: (5R)-3-{4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1, 1'-비페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸- 3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.2g, 0.37 mmol)을 25℃에서 THF (5ml)에 녹였다. 테트라부틸암모늄플루오라이드·3H20 (0.1 Ig, 0.40 mmol)을 고체로 첨가하고, 반응을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 세번 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 노란색 오일을 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.025g 얻었다.
실시예 40: (5R)-3-{4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-{4'-[5-({[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 -3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (0.24g, 0.45 mmol)을 25℃에서 THF (5ml)에 녹였다. 테트라부틸암모늄플루오라이드·3H20 (0.138g, 0.495 mmol)을 고체로 첨가하고, 반응을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트 (50ml)로 희석하고, 물에 부었다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 세번 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 얻어진 노란색 오일을 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올을 용출액으로 사용하여 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 0.05g 얻었다.
실시예 41:N-{[(5S,5'RS)-3-(2-플루오로-4'-{5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
(5S)-N-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸]아세트아미드 (336 mg, 1.00 mM), 트리스(디벤질리딘아세톤) 디팔라듐 (0) (36 mg, 0.039 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (19 mg, 0.082 mM)을 플라스크에 두었다. 고체를 탈가스처리하고 아르곤 하에 두었다. 무수 N-메틸피롤리디논 (5 ml)을 첨가하고, 얻어진 심홍색 용액이 수분 내에 갈색이 되었다. 4-메틸-1-({3-[4-(트리메틸스탄닐) 페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (486 mg, 1.20mM)을 첨가하고(그리고 용액을 다시 탈가스처리함). 용액을 90℃에서 약 24시간 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고, 물을 여과물에 가하여 조생성물을 침전시켰다. 이 조물질을 역상 크로마토그래피 극성 말단 캡핑된 에테르-연결 페닐상 칼럼을 사용한 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다(250 x 50mm, 10μ). 이동상은 0.1 % 트리플루오로아세트산과 0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴과 물이었다. 유기상을 35분에 걸쳐서 100ml/min의 유속으로 20 내지 95%로 증가하였다. 샘플 수집을 254nm에서 모니터링하였다. 총 97 mg의 원하는 생성물을 얻었다.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
4-메틸-1-{3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3트리아졸.
1-{[3-(4-브로모-페닐)-4,5-디히드로-이속사졸-5-일]메틸}-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 (1.78 g, 5.55 mM)을 1,4-디옥산 (20 ml)에 녹였다. 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로라이드 (195 mg, 0.28 mM)를 첨가하고, 용액을 탈가스처리하였다. 헥사메틸디틴 (2.00g, 6.10 mM)을 첨가하고, 얻어진 용액을 90℃에서 약 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피처리하여 1.83 g의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 42: (5R,5'RS)-3-(2-플루오로-4'-{5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온.
(5R,5'RS)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2-플루오로-4'-{5-[ (4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (90 mg, 0.16 mM)을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 녹이고, THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액 (0.2 ml, 0.19 mM)을 첨가하였다. 30분 후에 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 세척하였다. 상들을 분리하고, 유기상을 진공하에서 농축하였다. 조생성물을 C8 칼럼 (100 x 21.2mm, 5u)을 사용한 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 이동상은 0.1 % 트리플루오로아세트산 및 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴과 물이었다. 유기상을 14분에 걸쳐서 20ml/min의 유속으로 20 내지 95%로 증가하였다. 샘플 수집을 280nm에서 모니터링하였다. 총 59 mg의 표제 생성물을 얻었다.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다 :
(5R,5'RS)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-(2-플루오로-4'-{5-[ (4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-1,3-옥사졸리딘-2-온.
실시예 41의 과정을 사용하였으나, (5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시} 메틸)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (180 mg, 0.40mM), 및 4-메틸-1-({3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (194 mg, 0.48mM)로 출발하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 물을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 이를 실리카 겔 위에 흡착시키고, 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 크로마토그래피처리하여 95 mg의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 43: (5R,5'RS)-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
실시예 41에 기술된 바와 본질적으로 동일한 과정을 사용하나 (5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (412 mg, 1.06 mM), 및 5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3-[4-(트리메틸스탄닐) 페닐]-4,5-디히드로이속사졸 (579 mg, 1.27 mM)로부터 출발하여 실릴 에테르로서 생성물을 얻었다. 이동상으로 0.1% 트리플루오로아세트산 및 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴과 물을 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 실릴 보호기를 동시에 제거하고 84 mg의 표제 생성물을 얻었다.
실시예 44: N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드.
THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1M, 0.69 ml, 0.69 mM)을 THF 중의 N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 (300 mg, 0.57 mM) 용액에 (5 ml) 첨가하였다. 약 2시간 후 에틸 아세테이트를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 여과하였다. 여과 케이크를 물 및 에틸 아세테이트로 세척하여 140 mg의 표제 생성물을 얻었다.
이 화합물의 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
N-[((5S)-3-(4'-[(5R)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
실시예 41의 과정을 사용하고, 그러나 N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (476 mg, 1.20 mM) 및 (5R)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (370 mg. 1.00 mM)으로부터 출발하여 90℃에서 7시간 후에 원하는 생성물을 얻었다. 90% 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 398 mg의 표제 생성물을 얻었다.
(5R)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-l부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
(5R)-[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올로부터 (5R)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸의 제조는 라세메이트에 대한 실시예 6에서 나타낸 바와 동일하다. 표제 생성물을 99% 수율로 얻었다. 분석 데이터는 또한 라세메이트의 것과 분간할 수 없다.
라세믹 [3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 혼합물을 100mL/min 유속에서 헥산 중의 30% 이소프로판올을 사용한 키라셀(Chiracel) OJ 칼럼 (500 mm x 50 mm, 10μ)을 사용하여 분리하였다. 254 nm에서 분리를 모니터링하였다. 첫번째 피크는 R 구조로 지정되었다 [αD] = -126.8˚ 절대 입체구조의 지정은 유사 화합물의 회전 부호 및 용출 순서를 비교하여 만들어진다.(문헌[D. P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29 (29), 3555-3558; C. Ticozzi and A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994,35 (40), 7421-7424]).
실시예 45 : N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드.
표제 화합물의 제조는 N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드 (200 mg, 0.38 mM)가 출발물질로 사용된 점을 제외하고는 실시예 44에 보여진 바와 유사하였다. 조생성물을 N-메틸-피롤리디논 및 물로부터 재결정하여 41 mg의 표제 생성물을 얻었다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (476 mg, 1.20 mM) 및 (5S)-3-(4-브로모페닐)-5-([[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸 (370 mg, 1.00 mM)을 출발물질로 실시예 41의 과정을 사용하여 90℃에서 약 20시간 후에 원하는 생성물을 얻었다. 90% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 284 mg의 표제 생성물을 얻었다.
(5S)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸
(5S)-3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올로부터 (5S)-3-(4-브로모페닐)-5-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-4,5-디히드로이속사졸의 제조는 라세메이트에 대한 실시예 6의 과정과 동일하였다. 표제 생성물을 97%의 수율로 얻었다. 분석 데이타는 또한 라세메이트에 대한 데이터와 분간할 수 없었다.
라세믹[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 혼합물을 100mL/min 의 유속으로 헥산 중의 이소프로판올을 이용한 키라셀 OJ 칼럼을 (500 mm x 50 mm, 10μ) 사용하여 분리하였다. 분리를 254 nm에서 모니터링하였다. 두번째 피크가 S 구조로 지정되었다. [αD] = +103.8.
절대 입체구조의 지정은 유사 화합물의 회전 부호 및 용출 순서를 비교하여 만들어진다.(문헌[D. P. Curran et al., Tet. Letters, 1988, 29 (29), 3555-3558;C. Ticozzi and A. Zanarotti, Tet. Letters, 1994,35 (40), 7421-7424]).
실시예 46: (5S)-3-(2-플루오로-4'-5-[(4-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일)-5-[(이속사졸-3-일아미노)메틸]-1,3-옥사졸리디논-2-온.
디클로로메탄 (1ml) 중의 tert-부틸 N-[(5R)-3-(2-플루오로-4'-{5-[(4-메틸) -1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일] 메틸 N-(이속사졸-3-일)카르바메이트 (41 mg, 0.067 mM) 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 ml)을 첨가하였다. 약 30 min 후에, 용액을 진공하에서 농축하고 33mg 의 표제 화합물을 얻었다.
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
tert-부틸 N-[(5R)-3-(2-플루오로-4'-{5-[(4-메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸 N-(이속사졸-3-일) 카르바메이트.
4-메틸-1-({3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (729 mg, 1.80 mM) 및 N-(5R)-[3-(3-플루오로-4-요오도-페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일메틸]-N-이속사졸-3-일 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (755 mg, 1.50 mM)를 출발물질로 하여 실시예 41의 과정을 사용하였다. 총 269mg의 표제 생성물을 극성 말단캡핑한 에테르-연결된 페닐상 칼럼을 사용한 (250 x 50mm,10μ) 역상 크로마토그래피를 사용한 정제 후에 얻었다. 이동상은 0.1 % 트리플루오로아세트산과 0.1 % 트리플루오로아세트산/아세토니트릴과 물이었다. 유기상을 35분에 걸쳐서 100ml/min의 유속으로 20 내지 95%로 증가하였다. 샘플 수집을 280nm에서 모니터링하였다.
실시예 47 : [3-(4'-{(5S)-5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트 (0.25g, 0.55 mmol), N-(((5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (0.25g, 0.66 mmol), 트리-2-푸릴포스핀 (0.026g, 0.11 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤) 팔라듐 (0)(0.05g, 0.55 mmol)를 1,4-디옥산 (5ml)에 녹이고 세차례 탈가스처리하였다. 혼합물을 90℃까지 가열하고 5시간 동안 교반하고 다음에 25℃에서 12시간 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고 용출액으로서 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올을 사용한 실리카 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.12g의 원하는 생성물을 얻었다.
실시예 47에 대한 포스페이트 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트
[3-(4-브로모페닐)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (2.5 g, 9.8 mmol)을디클로로메탄 (100 ml)에 녹였다. 이 용액에, 디-tert-부틸-N, N-디에틸포스포로아미다이트 (3.3ml, 11.7 mmol) 및 1H-테트라졸 (1.2 g, 17.6 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 1.5h 후에 실온에서 교반하고, 용액을 0℃까지 냉각하고 m-클로로과산화벤조산 (70%; 3.6 g, 14.7 mmol)을 첨가하였다. 1.5h 후에 반응을 실온까지 데우고; 소듐 비술파이트 용액을 첨가하고 혼합물을 약 5분 교반하였다. 디클로로메탄으로 희석한 후에, 수성층을 디클로로메탄 (2x)로 추출하고, 합한 유기물을 포화중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중의 0-5 % 메탄올을 사용하여 크로마토그래피에 의하여 정제하여 처리하여 원하는 생성물을 4.1g 얻었다.
실시예 48: [3-(4'-[(5S)-5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디히드로겐 포스페이트
[3-(4'-{(5S)-5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디-tert-부틸 포스페이트 (95 mg, 0.16 mmol)를 디클로로메탄 (1 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (0.1ml)을 첨가하였다. 용액을 주위온도에서 1시간 동안 교반하고, 다음에 진공에서 농축하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 휘발성물질을 진공에서 제거하였다. 이를 디클로로메탄으로써 2번, 디에틸 에테르로써 5번 반복하였다. 원하는 생성물에 해당하는 흐린 노란색 고체를 얻었다(78 mg).
[3-(4'-{(5S)-5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메틸 디소듐 포스페이트
[3-(4'-{(5S)-5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일}-1,1'-바이페닐-4-일)-4,5-히드로이속사졸-5-일] 메틸 디히드로겐 포스페이트 (78 mg)를 물에 현탁시켰다(15 ml). 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 pH을 천천히 약 pH 3.5 내지 약 pH 7.5으로 조절하였다. 동결건조에 의하여 물을 제거하고 그 결과 130 mg 백색 고체를 얻었다(원하는 생성물 + 과량 중탄산나트륨).
실시예 49 :N-{[(5S)-3-(4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (500 mg, 1.26 mM), [3-(5-브로모티엔-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (330 mg, 1.26 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (130 mg, 0.126 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (58 mg, 0.252 mM)을 플라스크에 놓았다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (10 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (220 mg).
실시예 50: (5R)-3-(4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (214 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크에 놓았다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고,용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (100 mg).
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다.
[3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올
[3-(5-브로모티엔-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (3.7 g, 14.10 mM) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드 (593 mg, 0.847 mM) 을 플라스크에 놓았다. 무수 디옥산 (50 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃로 가열하였다. 헥사메틸디틴 (5.00 g, 15.53 mM)을 첨가하고 얻어진 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (2.5 g).
실시예 51: (5R)-3-(4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸}-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (222mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크에 두었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (90 mg).
실시예 52: N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-{[(5S)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸} 아세트아미드 (273 mg, 0.72 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (250 mg, 0.72mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (75 mg, 0.072 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (34 mg, 0.145 mM)을 플라스크 내에 놓았다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (180 mg).
실시예 53: (5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (280mg, 0.72 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올 (250 mg, 0.72 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (75 mg, 0.072 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (34 mg, 0.145 mM)를 플라스크 내에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여표제 화합물을 얻었다 (170mg).
실시예 54 : (5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온 (232 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (160 mg).
실시예 55 : (5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(히드록시메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (195 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (60 mg).
실시예 56: N-({((5S)-3-[4-(5-{5-[(아세틸아미노)메틸]-4,5-디히드로이속사졸-3-일}티엔-2-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸)아세트아미드 (500 mg, 1.26 mM), N-{[3-(5-브로모티엔-2-일)-4, 5-디히드로이속사졸-5-일] 메틸} 아세트아미드 (382 mg, 1.26 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (130 mg, 0.126 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀(58 mg, 0.252 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (85 mg).
실시예 57: N-(5R)-3-(5-{5-(5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}피리드-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일메틸 아세트아미드
N-{[(5S)-3-(5-브로모피리드-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드 (181 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (118 mg).
실시예 58: (5R)-3-(5-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일}티엔-2-일}피리드-2-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (187 mg,0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (99 mg).
실시예 59 : (5R)-3-(5-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}피리드-2-일)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(5-브로모피리드-2-일)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1, 3-옥사졸리딘-2-온 (195 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)티엔-2-일]-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (72 mg).
실시예 60 : N-([(5S)-3-(4-{2-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리드-5-일}페닐)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(트리메틸스탄닐)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)아세트아미드 (300 mg, 0.76 mM), [3-(5-브로모피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일] 메탄올 (194 mg, 0.76 mM), 트리스 (디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 첨가물 (78 mg, 0.076 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (35 mg, 0.152 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (83 mg).
실시예 61: (5R)-3-(3-플루오로-4-{2-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]피리드-5-일]페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-[(4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸-1,3-옥사졸리딘-2-온 (236 mg, 0.58 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올 (200 mg, 0.58 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)-클로로포름 첨가물 (60 mg, 0.058 mM) 및 트리-2-푸릴포스핀 (27 mg, 0.116 mM)을 플라스크 내에 넣었다. 고체를 탈가스처리하고, 질소 하에 두었다. 무수 디옥산 (5 ml)을 첨가하고 현탁액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다 (70 mg).
이 화합물에 대한 중간체를 다음과 같이 제조하였다:
{3-[5-(트리메틸스탄닐)피리드-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일}메탄올
[3-(5-브로모피리드-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일]메탄올 (3.6 g, 14.0 mM) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(982 mg, 1.4 mM)를 질소 분위기 하에 두었다. 무수 디옥산 (50 ml)를 첨가하고 현탁액을 90℃에 가열하였다. 헥사메틸디틴 (5.00 g, 15.4 mM)를 첨가하고, 얻어진 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용출하여 크로마토그래피 처리하여 원하는 생성물 (2.0 g)을 얻었다.
실시예 62: N-{[(5S)-3-(5'-{5-[(아세틸아미노)메틸]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘 -3-일}-2,2'-비티엔-5-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}아세트아미드
tert-부틸 N-아세틸 N-{[(5S)-3-(5-요오도티엔-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}카르바메이트 (233 mg, 0.50 mM), 4-(트리메틸스탄닐) 피리딘 (143 mg, 0.60mM), 디클로로 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐(II) (63 mg, 0.089 mM) 및 트리에틸아민 (0.170 ml)을 플라스크에 위치시켰다. 고체를 탈기시키고, 질소하에 위치시켰다. 무수디메틸포름아미드 (5ml)를 가하고, 현탁액을 60 ℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 55% 에틸아세테이트)하여 표제 화합물 (51 mg)을 얻었다. 상기 화합물을 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시킨 후, 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄으로 재증발시켜 원하는 생성물을 고체로서 수득하였다(28 mg).
상기 반응에 사용되는 tert-부틸 N-아세틸-N-{[(5S)-3-(5-요오도티엔-2-일)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일]메틸}카르바메이트는 N-((5S)-[3-(5-요오도티엔-2-일) -2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일] 메틸) 아세트아미드를 tert-부톡시카르보닐기로 보호시켜 제조할 수 있다(문헌[Riedl, Bernd; Haebich, Dieter; Stolle, Andreas; Wild, Hanno; Endermann, Rainer; Bremm, Klaus Dieter; Kroll, Hein-Peter; Labischinski, Harald; Schaller, Klaus; Werling, Hans-Otto. Preparation of 3-heteroacyl-2-oxzolidinones as antibaterials. EP 693491 Al (1996)] 참조)
하기 실시예는 상기 실시예 19와 유사한 절차로 제조되었다:
실시예 63: (5S)-3-{2,2'-디플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-5-[(이속사졸-3-일아미노)메틸]-1,3-옥사졸리딘-온
실시예 64
다음은 인간에서 치료적 또는 예방적 용도로 사용하기 위한 본 발명의 화합물, 생체내 가수분해가능한 에스테르 또는 그의 제약상 허용되는 염(생체내 가수분해가능한 에스테르의 제약상 허용되는 염을 포함한다)(이하 화합물 X로 지칭함)을 함유하는 대표적 제약 투여형을 예시한 것이다.
(a) 정제 I mg/정제
화합물 X...................................... 500
락토즈 Ph. Eur................................ 430
나트륨 크로스카르멜로즈........................ 40
폴리비닐피롤리돈............................... 20
마그네슘 스테아레이트.......................... 10
(b) 정제 II mg/정제
화합물 X........................................ 100
락토즈 Ph. Eur.................................. 179
나트륨 크로스카르멜로즈......................... 12
폴리비닐피롤리돈................................ 6
마그네슘 스테아레이트............................ 3
(c) 정제 III mg/정제
화합물 X.......................................... 50
락토즈 Ph. Eur.................................... 229
나트륨 크로스카르멜로즈............................ 12
폴리비닐피롤리돈.................................... 6
마그네슘 스테아레이트............................... 3
(d) 정제 IV mg/정제
화합물 X.......................................... 1
락토즈 Ph. Eur.................................... 92
나트륨 크로스카르멜로즈............................ 4
폴리비닐피롤리돈................................... 2
마그네슘 스테아레이트............................... 1
(e) 캡슐 mg/캡슐
화합물 X............................................ 10
락토즈 Ph. Eur....................................... 389
나트륨 크로스카르멜로즈.............................. 100
마그네슘 스테아레이트................................. 1
(f) 주사제 I
화합물 X............................................... 50% w/v
등장성 수용액..................................... 100%가 되는 양
(g) 주사제 II (예, 전량투여(bolus))
화합물 X................................................. 10% w/v
등장성 수용액...................................... 100%가 되는 양
(h) 주사제 III
화합물 X.................................................. 5% w/v
등장성 수용액..................................... 100%가 되는 양
(i) 주사제 IV (예: 주입)
화합물 X.................................................. 1% w/v
등장성 수용액..................................... 100%가 되는 양
완충제, 제약상 허용되는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올과 같은 공용매 또는 오일, 글리던츠(glidants)(예: 이산화규소) 또는 (예를 들면, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린 또는 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린)과 같은 착화제를, 제형화를 보조하기 위하여 사용할 수 있다. 또한, 원하는 경우 예를 들면, 본 발명의 화합물을 포스포리피드 (예: (포스포)콜린 유도체)와 콘쥬게이션시켜 미셀 유화액을 형성함으로써 수용해도를 개선시킬 수 있다.
주: 상기 제형은 예를 들면, 문헌["Remington: The Science & Practice of Pharmacy" Vols. I & II (Ed. A. R. Gennaro (Chairman) et al; Publisher: Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania; 19th Edition-1995) 및 "Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design" (Ed. M. E. Aulton; Publisher: Churchill Livingstone; first published 1988)]에 기술된 바와 같은 약학 분야에 공지된 통상적인 절차에 따라 수득할 수 있다. 정제(a) 내지 (d)는 통상적인 수단에 의해 (중합체) 코팅되어, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트의 장용 코팅을 제공할 수 있다.
실시예 65: (5R)-3-(3-플루오로-4-(6-(5-히드록시메틸-4,5-디히드로이속사졸 -3-일)피리딘-3-일)페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온
(5R)-3-(3-플루오로-4-요오도페닐)-5-(lH-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온 (342 mg, 0.88 mM), {3-[5-(트리메틸스탄닐)피리딘-2-일)-4,5-디히드로이속사졸-5-일} 메탄올 (300 mg, 0.88 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0)-클로로포름 어덕트 (91 mg, 0.088 mM, 0.1 당량) 및 트리-2-푸릴포스핀 (41 mg, 0.176 mM, 0.2 당량)을 플라스크에 위치시켰다. 플라스크의 내용물을 탈기시키고, 질소하에 위치시켰다. 무수 디옥산 (5 ml)을 가하고, 혼합물을 90℃에서 5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔; 용출액 디클로로메탄 중의 5% 메탄올)하여 표제 화합물 (170 mg)을 수득하였다.

Claims (20)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르,
    <화학식 Ⅰ>
    상기식 (I)에서, C는 바이아릴 잔기 C'-C"이고
    여기서, C' 및 C"는 중앙의 잔기 C가 하기 D 내지 L 기의 어느 하나를 나타내도록 독립적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리이고:
    <화학식 D>
    <화학식 E>
    <수학식 F>
    <화학식 G>
    <화학식 H>
    <화학식 I>
    <화학식 J>
    <화학식 K>
    <화학식 L>
    여기서, D 내지 L 기는 고리 A 및 B에 어떠한 방향으로도 연결될 수 있고;
    여기서, A 및 B는 독립적으로
    i)및 ii)
    으로부터 선택되고,
    여기서, i) 및(또는) ii)는 (I)에 나타낸 바와 같이 3-위치에서 C 기에 연결되고, (I)에 나타낸 바와 같이 5-위치에서 -CH2-R1a및 -CH2-R1b에 의해 치환되고; R2a, R2b, R3a및 R3b는 독립적으로 수소 또는 불소이고; R1a및 R1b는 독립적으로 히드록시, -OSi(트리-(1-6C)알킬)(여기서 3개의 (1-6C)알킬 기는 모든 가능한 (1-6C)알킬 기로부터 독립적으로 선택된다), -NHC(=W)R4, -OC(=O)R4,
    a)b)및 c)
    로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 W는 O 또는 S이고;
    R4는 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12또는 -SR12, (2-4C)알케닐, (1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)이고;
    여기서,
    a)에서는 HET-1이 N, O 및 S으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 5원 헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 이용가능한 탄소 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
    HET-1은 2 또는 3 질소 헤테로원자를 함유하는 C-연결된 6원 헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 임의의 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나) 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서)(1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
    b)에서, HET-2는 (i) 1 내지 3 추가의 질소 헤테로원자 또는 (ii) 임의적인 추가의 질소 헤테로원자와 함께 O 및 S 로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 N-연결된 5원의, 완전히 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 고리로서, 상기 고리는 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소 기로 임의적으로 치환되고(되거나), 상기 고리가 이용가능한 C 원자 상에서 (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되거나; 또는
    HET-2는 총 3개 이하의의 질소 헤테로원자(연결 헤테로원자를 포함하여)를 함유하는 N-연결된 6원 디-히드로-헤테로아릴 고리로서, 상기 고리는 적절한 C 원자 상에서 옥소 또는 티옥소로 치환되고(되거나), 상기 고리가 임의의 이용가능한 C 원자 상에서, (1-4C)알킬, (2-4C)알케닐, (3-6C)시클로알킬, 아미노, (1-4C)알킬아미노, 디-(1-4C)알킬아미노, (1-4C)알킬티오, (1-4C)알콕시, (1-4C)알콕시카르보닐, 할로겐 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 치환체로 임의적으로 치환되고(되거나), 이용가능한 질소 원자 상에서 (단, 고리가 이로 인해 4차 질소화되지는 않는다는 조건하에서) (1-4C)알킬로 임의적으로 치환되고;
    HET-1 및 HET-2 상의 치환체, 또는 R4에서 각각의 발생시에 알킬, 알케닐, 시클로알킬 시클로알케닐은 1, 2, 3, 또는 그 이상의 F, Cl 또는 CN으로 임의적으로 치환되고;
    c)에서, R5는 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 플루오레닐옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, (1-6C)알킬 (시아노 또는 (1-4C)알콕시카르보닐로 임의로 치환된다), -CO2R8, -C(=O)R8, -C(=O)SR8, -C(=S)R8, P(O)(OR9)(OR10) 및 -SO2R11(여기서 R8, R9, R10및 R11은 하기 정의한 바와 같다)이고;
    R6은 시아노, -COR12, -COOR12, -CONHR12, -CON(R12)(R13), -SO2R12, -SO2NHR12, -SO2N(R12)(R13) 또는 N02(여기서 R12및 R13은 하기 정의한 바와 같다)이고;
    R7은 수소, 아미노, (1-8C)알킬, -NHR12, -N(R12)(R13), -OR12또는 -SR12, (2-4C)알케닐, (1-8C)알킬아릴, 모노-, 디-, 트리- 및 퍼-할로(1-8C)알킬, -(CH2)p(3-6C)시클로알킬 또는 -(CH2)p(3-6C)시클로알케닐(여기서 p는 0, 1 또는 2이다)이고;
    R8은 수소, (3-6C)시클로알킬, 페닐, 벤질, (1-5C)알카노일, (1-6C)알킬 ((1-5C)알콕시카르보닐, 히드록시, 시아노, 3 이하의 할로겐 원자 및 -NR14R15[여기서 R14및 R15는 수소, 페닐(할로겐, (1-4C)알킬 및 1, 2, 3, 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다) 및 (1-4C)알킬 (1, 2, 3, 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다)이거나, 또는 임의의 N(R14)(R15) 기에 대하여, R14및 R15는 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를형성할 수도 있다]으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의적으로 치환된다)이고;
    R9및 R10은 수소 및 (1-4C)알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 (1-4C)알킬 또는 페닐이고;
    R12및 R13은 수소, 페닐 (할로겐, (1-4C)알킬 및 1, 2, 3 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 (1-4C)알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의적으로 치환된다) 및 (1-4C)알킬(1, 2, 3 또는 그 이상의 할로겐 원자로 임의적으로 치환된다)로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 임의의 N(R12)(Rl3) 기에 대하여, R12및 R13은 이들이 연결된 질소원자와 함께 비치환된 또는 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐기를 형성할 수도 있고;
    단, C 기가 I 기 또는 J 기이고, A 기 및 B 기가 둘다 옥사졸리디논이고, C에서 피리딜기에 연결된 옥사졸리디논 (A 또는 B)이 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 치환체 (각각 R1a-CH2또는 R1b-CH2)를 갖는 경우, C에서 페닐 기에 연결된 옥사졸리디논 (B 또는 A)은 아세트아미도메틸기(각각 R1b-CH2또는 R1a-CH2)로 치환되지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, C는 D 기이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b둘 다 수소이거나 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 히드록시, -NHCO(1-4C)알킬, -NHCS(1-4C)알킬, -NHCOO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 HET-1 및 HET-2는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, C는 D 기이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b는 둘 다 수소이거나, 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 히드록시, -NHCO (1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 HET-1 및 HET-2는 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B 중 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C는 D 기이고; A 및 B는 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b는 둘 다 수소이거나, 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 화합물 또는 제약상허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, C는 D 기이고; A 또는 B 중 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b는 둘 다 수소이거나, 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인, 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, HET-2는 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 1,2,3-트리아졸-1-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  8. 제1항에 있어서, C는 E, J 및 I기로부터 선택되고; A 및 B는 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b는 둘 다 수소이거나, 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  9. 제1항에 있어서, C는 E, J 및 I기로부터 선택되고; A 및 B 중 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리이고; R2a및 R2b는 둘 다 수소이고; R3a및 R3b는 둘 다 수소이거나, 둘 다 불소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, HET-2는 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 1,2,3-트리아졸-1-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  11. 제1항에 있어서, C는 E, J 및 I기로부터 선택되고; A 및 B는 둘다 옥사졸리디논 고리이고; R2a, R2b, R3a및 R3b중 하나는 불소이고, 나머지들은 수소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  12. 제1항에 있어서, C는 E, J 및 I기로부터 선택되고; A 및 B 중 하나는 옥사졸리디논 고리이고, 다른 하나는 이속사졸린 고리이고; R2a, R2b, R3a및 R3b중 하나는 불소이고, 나머지들은 수소이고; R1a및 R1b는 -NHCO(1-4C)알킬, -NH-HET-1 및 HET-2로부터 독립적으로 선택되는데, 여기서 HET-1는 이속사졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 또는 이소티아졸릴이고, HET-2는 1,2,3-트리아졸-1-일 또는 테트라졸-2-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, HET-2는 메틸 또는 트리플루오로메틸로 치환된 1,2,3-트리아졸-1-일인 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르.
  14. 하기 화합물로부터 선택된 화합물 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내-가수분해가능한 에스테르:
    (5S,5S')-N-(3-{4'-[5-(아세틸아미노-메틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-2,2'-디플루오로-바이페닐-4-일}-2-옥소-옥사졸리딘-5-일메틸)-아세트아미드;
    N-[((5S,5'RS)-3-{4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드;
    (5R,5RS')-3-{2-플루오로-4'-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'바이페닐-4-일}-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온;
    N-[((5S)-3-{4'-[(5R)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드;
    N-[((5S)-3-{4'-[(5S)-5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-1,1'-바이페닐-4-일}-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸]아세트아미드; 및
    (5R)-3-(3-플루오로-4-{5-[5-(히드록시메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일]티엔-2-일}페닐)-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)-1,3-옥사졸리딘-2-온.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물의 전구약.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 효과량을 항온 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 항온 동물에서 항균 효과를 나타내기 위한 방법.
  17. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르.
  18. 항온 동물에서 항균 효과를 나타내기 위한 용도의 약제의 제조에 사용하기 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는그의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 용도.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르, 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. (a) 표준 화학적 방법을 사용하여 본 발명의 다른 화합물 중의 치환체를 변경시키거나, 상기 화합물에 치환체를 도입하는 것에 의한 공정;
    (b) 하기 화학식(II)의 화합물의 두 분자를 반응시켜 아릴-아릴, 헤테로아릴-아릴, 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 결합이 두 개의 아릴-X 또는 헤테로아릴-X 결합을 대체하도록 하는 것에 의한 공정:
    <화학식 II>
    (상기식에서, X는 팔라듐 커플링에 유용한 이탈기이다);
    (c) 하기 (헤테로)바이아릴 유도체(III) 카르바메이트와 적절히 치환된 옥시란과의 반응에 의해 전개되지 않은(undeveloped) 아릴 위치에서 옥사졸리디논 고리를 형성하거나;
    또는 카르바메이트가 이소시아네이트 또는 아민으로 대체되거나(되고) 옥시란이 당량의 시약 X-CH2CH (O-임의적으로 보호됨)CH2R1a(여기서, X는 이탈기이다)으로 대체되는 공정상의 변형에 의한 공정;
    (d) 하기 (헤테로)바이아릴 유도체 (IV)의 반응에 의해 전개되지 않은 아릴 위치에서 이속사졸린 고리를 형성하거나;
    또는 반응 중간체(니트릴 옥시드 IV")가 하기 옥심 (IV')의 산화 이외의 방법으로 수득되는 공정상의 변형에 의한 공정
    중 하나를 포함하는, 제1항의 화학식(I)의 화합물, 또는 제약상 허용되는 염, 또는 그의 생체내 가수분해가능한 에스테르의 제조 방법.
    <화학식 IV">
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SI (1) SI1427711T1 (ko)
WO (1) WO2003022824A1 (ko)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667299B1 (en) * 2000-03-16 2003-12-23 Hollis-Eden Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and treatment methods
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
KR20040087329A (ko) * 2002-02-28 2004-10-13 아스트라제네카 아베 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도
JP2005531504A (ja) 2002-02-28 2005-10-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
PL373888A1 (en) * 2002-04-25 2005-09-19 Basf Aktiengesellschaft 3-heteroaryl substituted 5-methyloxymethyl isoxazolines used as herbicides
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
GB0227701D0 (en) * 2002-11-28 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
KR20050084010A (ko) * 2002-11-28 2005-08-26 아스트라제네카 아베 항균제로서의 옥사졸리디논
AU2003302404B2 (en) * 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents
GB0229526D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229522D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0229521D0 (en) * 2002-12-19 2003-01-22 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200500360A (en) * 2003-03-01 2005-01-01 Astrazeneca Ab Hydroxymethyl compounds
GB0304723D0 (en) * 2003-03-01 2003-04-02 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8324398B2 (en) 2003-06-03 2012-12-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
AR045690A1 (es) 2003-06-03 2005-11-09 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos biaril heterociclicos y metodos para preparar y utilizar los mismos
ES2536001T3 (es) * 2003-07-29 2015-05-19 Melinta Therapeutics, Inc. Procedimiento para la síntesis de biariloxazolidinonas
EP1660465B1 (en) * 2003-07-29 2014-12-17 Melinta Therapeutics, Inc. Process for the synthesis of biaryl oxazolidinones
WO2005061468A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
KR100854211B1 (ko) * 2003-12-18 2008-08-26 동아제약주식회사 신규한 옥사졸리디논 유도체, 그의 제조방법 및 이를유효성분으로 하는 항생제용 약학 조성물
CN102816194A (zh) 2004-02-27 2012-12-12 瑞伯-X医药品有限公司 大环化合物以及其制作和使用方法
GB0411596D0 (en) * 2004-05-25 2004-06-30 Astrazeneca Ab Chemical process
JP2008500319A (ja) * 2004-05-25 2008-01-10 アストラゼネカ アクチボラグ 細菌感染症の治療のためのｍａｏ阻害剤としての３−（４−（２−ジヒドロイソオキサゾール−３−イルピリジン−５−イル）フェニル−５−トリアゾール−１−イルメチルオキサゾリジン−２−オン誘導体
US20080064689A1 (en) * 2004-05-25 2008-03-13 Astrazeneca Ab 3-[4-(6-Pyridin-3-Yl)-3-Phenyl] -5-(1H-1,2,3-Triazol-1-Ylmethyl)-1,3-Oxazolidin-2-Ones as Antibacterial Agents
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
EP1799677A1 (en) * 2004-10-08 2007-06-27 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US7592335B2 (en) 2005-04-15 2009-09-22 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
US8399660B2 (en) 2005-06-08 2013-03-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Process for the synthesis of triazoles
WO2007025089A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceutical, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
WO2007025098A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds and methods of making and using the same
WO2010042887A2 (en) 2008-10-10 2010-04-15 Trius Therapeutics Methods for preparing oxazolidinones and compositions containing them
PE20120585A1 (es) 2009-02-03 2012-06-13 Trius Therapeutics Forma cristalina del fosfato de dihidrogeno r)-3-(4-(2-(2-metiltetrazol-5-il) piridin-5-il)-3-fluorofensil)-5-hidroximetil oxazolidin-2-ona
US8580767B2 (en) 2009-05-28 2013-11-12 Trius Therapeutics, Inc. Oxazolidinone containing dimer compounds, compositions and methods to make and use
KR101561964B1 (ko) 2013-11-15 2015-10-20 한국과학기술연구원 옥사졸리디논 화합물 및 이를 포함하는 c형 간염 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN115160248A (zh) * 2015-02-27 2022-10-11 海洋规划生物工厂株式会社 Kakeromycin及其衍生物的制造方法
CN106083994B (zh) * 2016-04-18 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 取代的噁唑烷酮水溶性衍生物及其应用
US20170333305A1 (en) * 2016-05-23 2017-11-23 Microban Products Company Topical skin product having retention property
US11452719B2 (en) 2017-12-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of tedizolid phosphate
CN113149924B (zh) * 2021-03-29 2023-11-03 苏州大学 一种异噁唑啉的简单制备方法
CN113831517A (zh) * 2021-09-09 2021-12-24 万凯新材料股份有限公司 抗菌及抗紫外聚酯的制备方法

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4948801A (en) 1988-07-29 1990-08-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US5043443A (en) * 1988-07-29 1991-08-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Aminomethyloxooxazolidinyl arylbenzene derivatives
SK283420B6 (sk) 1992-05-08 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny
GB9521508D0 (en) 1995-10-20 1995-12-20 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9601666D0 (en) 1996-01-27 1996-03-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9702213D0 (en) 1996-02-24 1997-03-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9604301D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9609919D0 (en) 1996-05-11 1996-07-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614236D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9614238D0 (en) 1996-07-06 1996-09-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717804D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9717807D0 (en) 1997-08-22 1997-10-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1007525A1 (en) 1997-08-29 2000-06-14 Zeneca Limited Aminometyl oxooxazolidinyl benzene derivatives
GB9725244D0 (en) 1997-11-29 1998-01-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO1999033839A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterial composition containing the compounds
BR9910971A (pt) 1998-06-05 2001-02-13 Astrazeneca Ab Composto, processos para a preparação de um composto e para produzir um efeito antibacteriano em um animal de sangue quente, uso de um composto, e, composição farmacêutica
GB9812019D0 (en) 1998-06-05 1998-07-29 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1085846A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
GB9821938D0 (en) 1998-10-09 1998-12-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9928568D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9928499D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Chemical processes and intermediates
GB0009803D0 (en) 2000-04-25 2000-06-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
HUP0301562A2 (hu) * 2000-06-05 2003-12-29 Dong A Pharm. Co., Ltd. Új oxazolidinonszármazékok és eljárás ezek előállítására, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10034625A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Thienyl-Phenyl-Oxazolidinone
DE10034624A1 (de) 2000-07-17 2002-01-31 Bayer Ag Aryl-substituierte Thienyl-1,3-oxazolidin-2-one als Cytokin-Inhibitoren
US20020115669A1 (en) * 2000-08-31 2002-08-22 Wiedeman Paul E. Oxazolidinone chemotherapeutic agents
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
GB0108794D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0108793D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2268011T3 (es) 2001-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Oxazolidinonas que contienen un grupo sulfonimida como antibioticos.
GB0108764D0 (en) 2001-04-07 2001-05-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113297D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical Process
GB0113298D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Purification process and intermediates
GB0113299D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Chemical process & intermediates
GB0113300D0 (en) 2001-06-01 2001-07-25 Astrazeneca Ab Purification process
CA2452513A1 (en) 2001-07-12 2003-01-23 Pharmacia & Upjohn Company Amide-containing compound having improved solubility and method of improving the solubility of an amide-containing compound
GB0118407D0 (en) 2001-07-27 2001-09-19 Cipla Ltd Oxazolidinone derivatives as antibacterial agents
WO2003031443A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Dual actions antibiotics comprising a oxazoldinone and a quinolone or naphthyridinone moiety
WO2003031441A1 (en) 2001-10-04 2003-04-17 Morphochen Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Multiple action compounds
US7022705B2 (en) 2001-10-25 2006-04-04 Astrazeneca Ab Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
ATE323087T1 (de) 2001-10-25 2006-04-15 Aryl substituierte oxazolidinone mit antibacterieller activität
KR20040087329A (ko) 2002-02-28 2004-10-13 아스트라제네카 아베 3-시클릴-5-(질소-함유 5-원 고리) 메틸-옥사졸리디논유도체 및 그의 항균제로서의 용도
JP2005531504A (ja) 2002-02-28 2005-10-20 アストラゼネカ アクチボラグ 化学化合物
JP2003335762A (ja) 2002-05-20 2003-11-28 Meiji Seika Kaisha Ltd 新規ビフェニル誘導体
AR043050A1 (es) 2002-09-26 2005-07-13 Rib X Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos bifuncionales y metodos para preparar y usar los mismos
AU2003302404B2 (en) * 2002-11-28 2008-06-19 Astrazeneca Ab Oxazolidinone and / or isoxazoline derivatives as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
ES2244802T3 (es) 2005-12-16
NO327010B1 (no) 2009-04-06
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CN1639136A (zh) 2005-07-13
RU2004111285A (ru) 2005-10-10
IL160739A0 (en) 2004-08-31
NZ531621A (en) 2005-06-24
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US20050107435A1 (en) 2005-05-19
EP1427711A1 (en) 2004-06-16
US20100137243A1 (en) 2010-06-03
US7396847B2 (en) 2008-07-08
AR036778A1 (es) 2004-10-06
DE60205030T2 (de) 2006-04-20
CO5560609A2 (es) 2005-09-30
PT1427711E (pt) 2005-11-30
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HUP0401005A2 (hu) 2004-08-30
DE60205030D1 (de) 2005-08-18
IS7175A (is) 2004-03-10
MXPA04002303A (es) 2004-06-29
JP2005507386A (ja) 2005-03-17
EP1427711B1 (en) 2005-07-13
WO2003022824A1 (en) 2003-03-20
HK1065789A1 (en) 2005-03-04
ATE299502T1 (de) 2005-07-15
PL369183A1 (en) 2005-04-18
SI1427711T1 (sl) 2005-12-31
CA2459766A1 (en) 2003-03-20
DK1427711T3 (da) 2005-10-17
NO20041428L (no) 2004-06-08

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