CN102816194A - 大环化合物以及其制作和使用方法 - Google Patents

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阿肖克·包哈塔查杰
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约瑟夫·A·伊波利托
佐欧坦·F·凯尤
楼荣亮
阿德格博伊加·K·欧耶利尔
爱德华·C·舍瑞尔
乔伊斯·A·萨特克利夫
王德平
吴育生
杜严明
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Abstract

本发明涉及提供用作治疗药的大环化合物。具体来说，这些化合物用于作为抗感染药，抗增生药，抗炎药，以及蠕动促进剂。

Description

大环化合物以及其制作和使用方法
本申请是2005年2月25日递交的申请号为200580013532.8，发明名称为“大环化合物以及其制作和使用方法”的分案申请。
相关申请
本申请要求申请日为2004年2月27日的美国专利申请No.60/548,280，以及申请日为2004年6月1日的美国专利申请No.60/575,949的优先权，上述两个申请公开的内容通过在此引证而全文合并于本文。
发明领域
本申请涉及抗感染药，抗增生药，抗炎药，以及蠕动促进剂。更具体的说，本发明涉及可以做为这些药剂的一族大环化合物。
技术背景
自从20世纪二十年代发现盘尼西林和20世纪四十年代发现链霉素后，许多化合物被发现或者设计作为抗生素药物。人们一度相信通过此类药物的使用，传染病可以完全被控制和根除。然而，由于对有效的治疗药有耐药性的细胞株或微生物不断进化出来，这一信念被动摇了。实际上，任何一种开发出来的临床抗生素药物最终都由于有耐药性的细菌出现而遇到了问题。比如，抗性品系的格兰氏阳性细菌，例如，对甲氧苯青霉素有耐药性的葡萄球菌，对盘尼西林有耐药性的链球菌，以及对万古霉素有耐药性的肠球菌，都已产生。这些具有耐药性的细菌对于那些感染了这些细菌的患者来说可能导致严重和甚至致命的结果。对大环内酯物抗菌素具有耐药性的细菌也已经出现。同样，抗性品系的格兰氏阴性细菌，例如，流感嗜血杆菌和卡他莫拉杆菌已经被发现，参见，例如，F.D.Lowry，“Antimicrobial Resistance：The Example ofStaphylococcus aureus，”J.Clin.Invest.，vol.111，no.9，pp.1265-1273(2003)；和Gold，H.S.andMoellering，R.C.，Jr，“Antimicrobial-Drug Resistance，”N.Engl.J.Med.，vol.335，pp.1445-53(1996)。
耐药性问题不仅限于抗感染药物领域，因为在癌症的化疗中使用的抗增生药也遇到了这样的问题。因此，存在着找寻新的对有耐药性的细菌和癌症细胞株都有效的抗感染和抗增生药的需要。
尽管存在着日益增加的对抗生素的耐药性，自从2000年
Figure BSA00000752557600021
牌子的包含了噁唑烷酮环的抗生素--吗啉噁酮，在美国上市后，再没有新的种类的抗生素被开发用于临床应用。参见，R.C.Moellering，Jr.，“Linezolid：The First oxazolidinoneAntimicrobial，”，Annals of Internal Medicine，vol.138，no.2，pp.135-142(2003)。吗啉噁酮被批准用于作为一种对革兰氏阳性有机微生物有活性的抗菌药物。然而，对吗啉噁酮有耐药性的有机微生物菌株已经被报导。参见，Tsiodras et al.，Lancet，vol.358，p.207(2001)；Gonzales et al.，Lancet，vol 357，p.1179(2001)；Zurenko et al.，Proceedings of The 39th Annual InterscienceConference On Antibacterial Agents And Chemotherapy(ICCAC)，San Francisco，CA，USA(September 26-29，`1999)。
另一类抗生素是大环内酯化合物，它们是以14-至16-元环的特征而得名的。大环内酯化合物也常常含有一个或多个六元糖类衍生物环联结在大内酯环上。第一个被发现的大环内酯化合物是红霉素，是于1952年在来自菲律宾的土壤样品中分离出来的。尽管红霉素是被广泛应用的抗生素之一，它的缺点是生物利用度相对较低，有肠胃副作用，以及适用谱系有限。另一个大环内酯化合物是阿奇霉素，是红霉素中的大内酯环上引入一个甲基取代的氮而得到的红霉素的氮衍生物。市售的阿奇霉素是
Figure BSA00000752557600031
牌的。新近上市的一种大环内酯化合物是泰利霉素，市售的是牌的。泰利霉素是半合成的大环内酯类化合物，其分子中的羟基被氧化为了酮基。参见Yong-Ji Wu，Highlights ofSemi-synthetic Developments from Erythromycin A，Current Pharm.Design，vol.6，pp 181-223(2000)，以及Yong-Ji Wu和Wei-uo Su，Recent Developments on Ketolides and Marcolides，Curr.Med.Chem.，vol.8，no.14，pp.1727-1758(2001)。
在寻找新的治疗药的过程中，研究者尝试将不同的抗生素分子的部分组合或者连接起来以创造出一种新的具有多重或者混合功能的化合物。另外的研究者试图通过将更多的取代基团连接在大环内酯环上或者加上糖类环，以此来制造新的大环内酯衍生物。然而，这些制作大环内酯衍生物的方法只取得了有限的成功。
鉴于以上所述，现在存在着找到一种新的抗感染和抗增生药的需求。进一步，因为许多抗感染和抗增生药都能作为抗炎药和蠕动促进剂，现在同样存在着对能作为抗炎药和蠕动促进剂的化合物的需求。本发明能提供满足上述需求的化合物。
发明简述
本发明提供能作为抗感染和/或抗增生药的化合物，例如，抗生素，抗菌剂，和化疗剂。本发明也提供了可以作为抗炎药和/或蠕动促进剂(肠胃调节)的化合物。本发明同样也提供这些化合物的药学上可接受的盐，酯，氮氧化物，或者其前体药物。
本发明提供具备下述结构式I和II的化合物：
Figure BSA00000752557600041
或者其立体异构体，药学上可接受的盐，酯，氮氧化物，或者其前体药物。在分子式中，变量T，D，E，F，G，R1，R2和R3，可选自下述在本发明中详细限定的化学基团。
此外，本发明还提供合成这些化合物的方法。后续组合，治疗学上活性量的一种或多种化合物可以与药学上可接受的载体配伍向哺乳动物，尤其是人类，给药，用作抗癌剂，抗生素，抗菌剂，抗菌药，抗真菌剂，抗寄生物或抗病毒药，或者治疗增生性疾病，炎症或者肠胃蠕动紊乱，或抑制由无义突变或错义突变引起或调节的病状和病态。相应地，本发明的化合物或者组合物可以被通过，例如，经口，注射，或局部方式，向哺乳动物施以有效的量。
本发明的前述的和其他的方面以及实施方案参照下面的详细描述和权利要求可被更全面地理解。
发明详述
本发明提供了一族化合物，能用于作为抗增生药物和/或抗感染药。这些化合物可以，但不局限于，用作，例如，用作抗癌药，抗生素，抗菌剂，抗菌药，抗真菌剂，抗寄生物和/或抗病毒药。更进一步，本发明提供一族化合物可以，但是不限于，用作抗炎药，例如，用作治疗气道的慢性炎症疾病，和/或促进肠胃蠕动药物，例如，用于治疗胃肠蠕动紊乱比如胃食管反流病，原发性胃轻瘫(糖尿病和术后)，肠易激综合症，和便秘。更进一步，这些化合物可被用于治疗或者阻止在哺乳动物体内由无义突变或错义突变引起或调节的疾病状态。
此处的化合物可以含有不对称中心。包含了不对称取代的原子本发明的化合物可以被光学活性地分离或者以外消旋的形式分离。本领域公知如何分离光学活性的形式，例如通过分离外消旋混合物或者通过起始的光学活性原料合成。许多碳碳双键，C＝N双键及类似结构的带来的几何异构体也包含在本发明之中，并且这样的稳定异构体都在本发明的考虑之中。顺式(Cis)和反式(trans)几何异构形式都在考虑之中，除非一个特定的立体化学或者同分异构形式被特别的指出。所有用以制备本发明的化合物和中间体的方法都是本发明的一部分。本发明化合物表现或描述的互变异构体也都是本发明的一部分。
1.定义
本发明中的术语“取代的”，是指任何一个或者更多的特定原子上的氢原子，被选自指明的基团组中的一个基团所代替，前提是不超过该特定原子的正常价键，并且取代的结果是一个稳定的化合物。当取代基团是酮基(C＝O)，则该原子上的两个氢原子被代替。此处使用的环双键是指在两个相邻的环原子(例如，C＝C，C＝N，或N＝N)之间形成的。
本发明还包括了这些化合物中上各个原子的所有同位素原子。同位素包括了那些含有相同质子数但是不同的原子量的那些原子。作为通常的例子，且不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
当一个变量(如R3)在一个化合物的不同的结构部分或者分子式中出现不止一次的时候，它的每一次出现的限定与另一次出现是互相独立没有影响的。这样，例如，当一个基团被一个或者更多的R3基团取代的时候，则该基团可以任意地被一个，两个，三个，四个，五个，或者更多的R3基团取代，并且每个R3独立地选自对R3限定中的基团。同样，这些取代基和/或变量的组合也是允许的，但是这些组合必须导致稳定的化合物。
化学结构式中的虚线代表可以存在或者没有的化学键。例如，与实键上的虚线说明了该处可能是单键或者双键。
当取代基团上的一个键显示出穿越过了一个连接两个环原子之间的键，这说明该取代基团可以连接在该环的任意位置。当一个列出来的取代基团并没有明确是通过该集团上的哪个原子连接在给出的分子式的其他部分上，这样则表明该取代基团可通过其上的任意原子连接。不同取代基和/或变量可以组合，只要该组合导致的化合物是稳定的。
当本发明中的化合物中有氮原子，这些化合物可以被氧化剂(例如，MCPBA，和/或过氧化氢)氧化为N-氧化物以提供本发明的其他化合物。这样，所有的含氮的化合物都包含了其N-氧化物形式衍生物。
本发明中的术语“异头碳”是指糖苷分子的乙缩醛碳原子。
本发明中的术语“糖苷”是指环状乙缩醛。
本发明中的术语“烷基”包括支链和直链的饱和的脂肪族具有特定碳原子数的碳氢化合物。C1-6烷基包括了C1，C2，C3，C4，C5和C6烷基。C1-8烷基包括了C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8烷基。烷基的例子包括，但是不限于，甲基，乙基，n-丙基，i-丙基，n-丁基，s-丁基，t-丁基，n-戊基，s-戊基，n-己基，n-庚基，和n-辛基。
本发明中的术语“烯基”包括，直练或者支链结构的，一个或多个不饱和的碳-碳双键可以存在该链的任意稳定位置，比如乙烯基和丙烯基。C2-6烯基包括，C2，C3，C4，C5，和C6烯基。C2-8烯基包括，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8烯基。
本发明中的术语“炔基”包括，直链或者支链结构的，一个或多个不饱和的碳-碳三键可以存在该链的任意稳定位置，比如乙炔基和丙炔基。C2-6烯基包括，C2，C3，C4，C5和C6炔基。C2-8炔基包括，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8炔基。
进一步来说，“烷基”“烯基”“炔基”包括了由两个连接点形成的双基团，在本发明中的一个例子是当D选自这些基团。一个非限定性此类的双基团烷基的例子是例如-CH2CH2-，即一个C2烷基基团，该基团是终端碳原子通过共价键与该分子的其余部分连接起来。
本发明中用来描述各种含碳的分子，包括例如“烷基”“烯基”“炔基”“苯基”，和其他类似的术语，都包括了单价的，二价的，或者多价的形式。例如，“C1-6烷基-R3”包括了一个单价的C1-6烷基基团被一个R3基团取代，“O-C1-6烷基-R3”代表一个二价的C1-6烷基基团例如一个“亚烷基”基团，被一个氧原子和一个R3基团取代。
本发明中的术语“环烷基”意图包括饱和的环基团，例如环丙基，环丁基，或者环戊基。C3-8环烷基意图包括C3，C4，C5，C6，C7和C8环烷基基团。
本发明中的术语“卤素”或“卤原子”指，氟，氯，溴和碘。“负离子”指，一个小的，带负电荷的基团比如，氯离子，溴离子，氢氧根，乙酸根，和硫酸根。
本发明中的“卤代烷基”包括了带有支链和直链的饱和的脂肪族的碳氢化合物族，具有特定数目的碳原子，被一个或者更多的卤素原子取代(比如，-CVFW，此处V＝1到3和W＝1到(2v+1))。卤代烷基的例子包括，但是并不限于，三氟代甲基，三氯代甲基，五氟代乙基和五氯代乙基。
本发明中的术语“烷氧基”指上述定义的具有特定碳原子数目的烷基基团与通过氧原子连结。C1-6烷氧基基团，包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷氧基基团。C1-8烷氧基基团，包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8烷氧基基团。例子包括，但是不限于，甲基烷氧基，乙基烷氧基，n-丙基烷氧基，i-丙基烷氧基，n-丁基烷氧基，s-丁基烷氧基，t-丁基烷氧基，n-戊基烷氧基，s-戊基烷氧基，n-己基烷氧基，n-庚基烷氧基，和n-辛基烷氧基。
本发明中的术语，“烷硫基”指上述定义的具有特定碳原子数目的烷基基团与通过硫原子连结。C1-6烷硫基基团，包括C1，C2，C3，C4，C5和C6烷硫基基团。C1-8烷硫基基团，包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7和C8烷硫基基团。
本发明中的术语“碳环”或“碳原子环”是指，除非另外指出，任何稳定的3，4，5，6，7，8，9，10，11，或者12元的单环，双环或三环，并可以是饱和的，不饱和的，或芳香族的，注意到特定数目的碳环不能是双环或者三环的，例如，一个三元碳环只能是单环的。这样的碳环，包括，但是不限于，环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]双环辛基，[4.3.0]双环壬基，[4.4.0]双环癸基，[2.2.2]双辛烷基，茀基，苯基，萘基，茚满基，金刚烷基，和四氢化萘基。如上所示的，桥环也包括在上述碳环的定义中(例如，[2.2.2]双辛烷基)。当一个或者多个碳原子连结了两个并不相邻的碳环原子是就出现了桥接。常见的桥结是一个或者两个碳原子。需要注意的是，桥接往往使一个单环转化为三环。当一个环被桥接，其上的取代基也与该桥环相连。稠合的(例如萘环和四氢化萘)和螺环也被包括在内。
本发明中的术语，“杂环”是指，除非另有说明，稳定的3，4，5，6，7，8，9，10，11，或者12元的单环，双环或三环(注意到特定数目的碳环不能是双环或者三环的，例如，一个三元碳环只能是单环的)，并可以是饱和的，不饱和的，或芳香族的，并由碳原子和一个或者更多的杂原子构成，如，1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6杂原子，单独地选自下列之中，氮，氧，和硫，并包括任何双环或者三环族，在上述环中任意上述定义的杂原子位于第二个环上(例如一个苯环)氮或者硫杂原子可以被氧化(例如，N→O和S(0)P，此处P＝1或2)。环上的氮原子可能是N或者NH，取决于它是否连结于一个双键(例如，一个氢原子代表在需要的情况下来维持氮原子的饱和)。氮原子可以使取代的或者未取代的。(例如，N，或者NR，R是H或者其他取代基团，根据限定)。该杂环可以以杂原子或者碳原子与其他链连接形成稳定的结构。只要产物是稳定的，此处的杂环可以在碳原子或者杂原子处被取代。杂环上的氮原子可以选择地被季铵化。当杂环上的S和O原子的总数超过1，则该杂环不与其他环相邻。更希望的情况是，杂环上的S和O原子的总数不超过1。桥环同样也包含在所述的杂环中。桥接出现在当一个或者多个原子(例如，C，O，N，或者S)连结起两个不相邻的碳或者氮环。常见的桥环包括，但是不限于，一个碳原子，两个碳原子，一个氮原子，两个氮原子，和一个碳-氮族。需要注意的是，桥接总是将一个单环转化为三环。当一个环被桥接，该环的取代基也连接于该桥结构上。螺环和稠合环也包括在内。
本发明中的术语“杂芳环”或者“杂芳基”，指稳定的5，6，7，8，9，10，11，或者12元的单或者双芳香环(注意到注意到特定数目的碳环不能是芳香双环，例如，一个五元环只能是单芳香环的)，并且由碳原子和一个或者更多杂原子构成，例如1或1-2或1-3或1-4或1-5或1-6杂原子，单独地选自下列之中，氮，氧，和硫。在双杂芳环的情况下，尽管可能两个都是(例如，喹啉)，只需两个环中的一个是芳环(例如，2，3-二氢吲哚)。第二个环可以稠合或者桥接在上述杂环上。该氮和硫杂原子可以任选的被氧化(例如，N→O和S(0)P，此处P＝1或2)。需要注意的是，杂环上的S和O原子的总数不超过1。
杂环的例子包括，但是不限于，吖啶基，azocinyl，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并四氢呋喃基，苯并苯硫基，苯并噁唑基甲基，苯并异噻唑，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，carbolinyl，苯并二氢吡喃基，chromenyl，cinnolinyl，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃并-[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋吖基，咪唑烷基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚基，吲哚啉基，吲哚基，3H-吲哚基，isatinoyl，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲唑基，异吲哚基，异吲哚啉基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，亚甲基二氧苯基，吗啉基，naphthyridinyl，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，oxindolyl，嘧啶基，啡啶基，phenanthrolinyl，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathinyl，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，pteridinyl，purinyl，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑基，哒嗪基，吡啶唑基，吡啶咪唑基，吡啶噻唑基，嘧啶基，吡啶基，嘧啶酮基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，2H-喹唑啉基，喹噁啉基，奎宁基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻重氮基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和吨基。
本发明中的术语，“药学上可接受的”是指那些化合物，材料，组合物，和/或制剂形式，在医学可接受的范围，适合人体或者动物体组织的，毒性、刺激、过敏反应没有超标的，或者其它问题或并发症，或者具有合理的受益/风险率。
本发明中的术语，“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的衍生物，这些衍生物是本发明的化合物通过酸或者碱的修饰形成的盐。药学上可接受的盐的例子包括，但是不限于，碱残基的有机酸盐，例如胺；酸残基的碱或者有机盐，例如羧酸；以及类似的物质。药学上可接受的盐包括通常本发明化合物的无毒的盐或者季铵盐，例如，来自无毒的无机或有机酸。例如，这样的无毒的盐包括，但不限于，来自以下无机或者有机酸的衍生物，2-安息香乙酸，2-羟乙基磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，安息香酸，双碳酸，碳酸，柠檬酸，乙二胺四乙酸，乙二磺酸，乙基磺酸，反丁烯二酸，葡庚糖酸，葡(萄)糖酸，谷氨酸，乙醇酸，glycollyarsanilic，己基间苯二酸，hydrabamic，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟基马来酸，羟基萘甲酸，羟乙磺酸，乳酸，乳二酸，月桂磺酸，马来酸，苹果酸，苯基乙醇酸，乙磺酸，napsylic，硝酸，草酸，双羟萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，多聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，subacetic，丁二酸，对氨基苯磺酸，氨基磺酸，磺酸，丹宁酸，酒石酸，和甲苯磺酸。
本发明中药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含了碱或者酸根的本发明的化合物合成。通常，这样的盐可以通过，使这些化合物的自由酸或者自由碱形式与按照化学计量适量的碱或者酸，在水或者有机溶剂或者两者的混合溶液中，反应来制备；通常优选，无水的介质，例如酯，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，乙腈。可以在Remington’s Pharmaceutical Science 18 th ed.Mack Publishing Company，Easton，PA，USA，p.1445(1990)中找到合适的溶液的列表。
既然前药可以加强很多药学上的期望的性质(例如，溶解度，生物利用度，加工性，等等)，本发明的化合物可以以前药形式给药。因此，本发明意图包括目前要求保护的化合物的前体药物，以及施用这些化合物或者包含这些化合物的组合物的方法。“前药”意图包括所有那些当施用给有机体后在该或体内能释放出该活性物质的所有共价载体。本发明的前体药物通过对本发明的化合物的一些官能团修饰来制备，这种修饰是对母体化合物在操纵之下或者活体内进行一些常规的粘合。前药包括氢氧根、胺基、巯基连接在本发明的化合物的任意官能团上，当被施给哺乳动物时，这些基团能分离为游离的氢氧根、胺基、巯基。前药的例子包括，但不限于，本发明化合物醇基和氨基的醋酸盐，甲酸盐，安息香酸盐衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定结构”指一个足够稳定的化合物足以能从反应混合物中被分离到有用的纯度，并可以以药用有效剂量配方。
本发明中的术语“治疗”或者“处理”是指，对哺乳动物的疾病状态进行治疗，尤其是对人，并包括：(a)阻止疾病状态在哺乳动物体内出现，尤其是，当该哺乳动物已经出现了这种疾病状态的倾向但是还没有出现这种疾病状态；(b)抑制这种疾病状态，例如，阻止它的发展；和/或(c)缓解疾病状态，例如使疾病状态衰退。
本发明中的术语“哺乳动物”是指人类和非人类的患者。
本发明中的术语，“药学活性量”是指，本发明的一种化合物，或者组合物，对于接受者来说能足以引起生物反应的量，例如，抗药性反应，抗菌反应，抗病毒反应，抗寄生反应，和/或抗增生反应。这些化合物的组合最好是增效组合。增效，正如所描述的，例如，Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.vol.22，pp.27-55(1984)，出现在组合给药时的作用比该组合物中的每种化合物单独给药时的作用加和起来要大。通常来说，增效作用可以被化合物在非最佳浓度时清楚地证明。相比于单独的化合物，增效作用可以降低细胞毒性，增加抗增生和/或抗感染效果，或带来其他益处。
本发明中所有的百分比或者比例，除非另有描述，都是指重量。
本申请全文中，当组合物被描述为包含，包括，或者由具体的成分组成，或者该制备过程被描述为包含，包括或者由具体的步骤组成，这就是说，本发明中的组合物基本上包括或者实际上包括所给出的成分，同样，本发明的方法，基本上包括或者实际上包括所给出的步骤。更进一步，应该理解的是，只要在本发明可以实现的条件下，这些步骤的顺序或者某些具体操作的顺序不是固定不变的。而且，两个或者更多的步骤是可以同时进行的。
本发明的化合物
一方面，本发明提供如下结构的化合物：
或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，
其中，
T是14-，15-，或者16-元的大环内酯化合物，通过大环上的碳原子连接；
R1和R3独立地选自以下基团：(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)-C(O)R5，(f)-C(O)OR5，(g)-C(O)-NR4R4R4R4，(h)-C(S)R5，(i)-C(S)OR5，(j)-C(O)SR5，或(k)-C(S)-NR4R4R4R4；R2是氢或-OR12；
D选自下述基团：
(a)单键，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基(e)-C(O)-X-，(f)-C(O)O-X-，(g)-C(O)NR4R4-X-，(h)-C(＝NR4)-X-，(i)-C(＝NR4)O-X-，(j)-C(＝NR4)N-X-，(K)-SO2-X-，(l)-C(NR4)NR4-X-，(m)-C(S)-X-，(n)-C(S)NR4-X-，(o)-C(NR4)S-X-，or(p)-C(O)S-X-，
其中，
(i)D的(b)至(d)组中0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，
(ii)(b)至(d)中的任意一个都可被一个或更多的R5基团取代，
(iii)当(b)至(d)中R5为任意取代基时，R3和R5可以和其所连接的原子一起形成3-7元的环，和(iv)X选自以下基团(aa)C1-6烷基，(bb)C2-6烯基，(cc)C2-6炔基，其中(aa)-(cc)中的任何一个可以任意地被一个或更多的R5基团取代；
F选自以下：
(a)单键，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，其中，
(i)F的(b)至(d)组中0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，(ii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被一个或更多的R5基团取代，(iii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被C1-6烷基-R5基团取代；
E选自以下：
(a)3-10元的，饱和\不饱和，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，
(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环
(c)-W-[3-10元的，饱和或不饱和，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子]，
(d)-W-[3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环]，
(e)-C(O)-，(f)-C(O)O-，(g)-C(O)NR4-，(h)-C(＝NR4)-，(i)-C(＝NR4)O-，(j)-C(＝NR4)NR4-，(k)-OC(O)-，(l)-OC(O)O-，(m)-OC(O)NR4-，(n)-NR4C(O)-，(o)-NR4C(O)O-，(p)-NR4C(O)NR4-，(q)-NR4C(＝NR4)NR4-，(r)-S(O)P-，(s)-NR4S(O)2-，(t)-S(O)2NR4-，(u)-C(N-OR4)-，(v)-CH2-，(w)-C(N-NR4R4)-，(x)-C(S)NR4-，(y)-NR4C(S)-，(z)-C(S)O-，或(aa)-OC(S)-，
其中
i)(a)至(d)中的任何一个都任意可被一个或更多的R5基团取代，和
ii)W选自以下基团：
(aa)-OCO-，(bb)-OC(O)O-，(cc)-OC(O)NR4-，(dd)-NR4C(O)O-，(ee)-OCNOR4-，(ff)-NR4-C(O)O-，(gg)-C(S)(NR4)-，(hh)-NR4-，(ii)-OC(S)O-，(jj)-OC(S)NR4-，(kk)-NR4C(S)O-，(ll)-OC(S)NOR4-，(mm)-C(S)O-，(nn)-，OC(S)-，(oo)-C(O)-，(pp)-C(O)O-，(qq)-C(O)NR4-，(rr)-C(＝NR4)-，(ss)-C(＝NR4)O-，(tt)-C(＝NR4)NR4-，(uu)-OC(O)-，(vv)-OC(O)O-，(ww)-OC(O)NR4-，(xx)-NR4C(O)-，(yy)-NR4C(O)O-，(zz)-NR4C(O)NR4-，(aaa)-NR4C(＝NR4)NR4-，(bbb)-S(O)P-，(ccc)-NR4S(O)2-，(ddd)-S(O)2NR4-，(eee)-C(N-OR4)-，(fff)-C(N-NR4R4)-，(ggg)-C(S)NR4-，or(hhh)-NR4C(S)-；
G选自下述：(a)B′和(b)B′-Z-B″，其中
i)每一个B′和B″，独立地选自(aa)芳基，(bb)杂芳基，(cc)联芳基，(dd)稠合的双环或者三环，是饱和的、不饱和的，或者芳香的环系统，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ee)3-10元的，饱和或者不饱和的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ff)3-10元的，饱和或者不饱和的碳环，其中，(aa)至(ff)中的任何一个可任选地被一个或者多个R11基团取代；和
ii)Z选自下述，(aa)单键，(bb)C1-2烷基，(cc)C2烯基，(dd)C2炔基，(ee)-C(O)-，(ff)-C(O)O-，(gg)-C(O)NR4-，(hh)-C(＝NR4)-，(ii)-C(＝NR4)O-，(jj)-C(＝NR4)NR4-，(kk)-S(O)p-，(ll)-OC(O)-，(mm)-C(S)-，(nn)-C(S)NR4-，(oo)-C(NR4)S-，(pp)-C(O)S-，(qq)-O-，(rr)-NR4-，(ss)-NR4C(O)-，(tt)-OC(NR4)-，(uu)-NC(NR4)-，(vv)-C(S)O-，(ww)-SC(O)-，or(xx)-OC(S)；
每次出现的R4，都独立地选自下述：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(g)-C(O)-C1-6烷基，(h)-C(O)-C2-6烯基，(i)-C(O)-C2-6炔基，(j)-C(O)-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(k)-C(O)-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(l)-C(O)O-C1-6烷基，(m)-C(O)O-C2-6烯基，(n)-C(O)O-C2-6炔基，(o)-C(O)O-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(p)-C(O)O-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，和(q)-C(O)NR6R6，
其中任一个(b)-(p)基团可以任选地被一个或多个R5取代，
或者，NR4R4形成一个3-7元的，饱和的、不饱和的或芳香的环，包括R4连接在其上的氮原子，其中所述的环在与R4连接的位置上的氮原子以外的位置可被任选地取代，取代基是选自O，S(O)P，N，和NR8中的一个或多个；
R5选自下述：
(a)R7，(b)C1-8烷基，(c)C2-8烯基，(d)C2-8炔基，(e)3-12元的，饱和或者不饱和的，或芳香族的碳环，和(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，或者当两个R5基团连接于同一个碳原子时，它们可与所连接的碳原子一起形成一个螺合的3-6元的碳环或者包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环，
其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R7取代；
每次出现的R6，都独立地选自下述：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个下述基团取代：
(aa)羰基，(bb)甲酸基(cc)F，(dd)Cl，(ee)Br，(ff)I，(gg)CN，(hh)NO2，(ii)-OR8，(jj)-S(O)pR8，(kk)-C(O)R8，(ll)-C(O)OR8，(mm)-OC(O)R8，(nn)-C(O)NR8R8，(oo)-OC(O)NR8R8，(pp)-C(＝NR8)R8，(qq)-C(R8)(R8)OR8，(rr)-C(R8)2OC(O)R8，(ss)-C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8，(tt)-NR8R8，(uu)-NR8OR8，(vv)-NR8C(O)R8，(ww)-NR8C(O)OR8，(xx)-NR8C(O)NR8R8，(yy)-NR8S(O)rR8，(zz)-C(OR8)(OR8)R8，(ab)-C(R8)2NR8R8，(ac)＝NR8，(ad)-C(S)NR8R8，(ae)-NR8C(S)R8，(af)-OC(S)NR8R8，(ag)-NR8C(S)OR8，(ah)-NR8C(S)NR8R8，(ai)-SC(O)R8，
(aj)C1-8烷基，(ak)C2-8烯基，(al)C2-8炔基，(am)C1-8烷氧基(an)C1-8巯基，(ao)C1-8酰基，(ap)-CF3，(aq)-SCF3，(ar)3-10元的，饱和的、或者不饱和的、或芳香的碳环，(as)3-10元的，饱和的、或者不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
或者，NR6R6形成一个3-10元的饱和的、或不饱和的、或芳香的环，包括连接着R6的氮原子，所述环在与R6连接的位置上的氮原子以外的任意位置可被任选地取代，取代基选自O，S(O)P，N，和NR8；
或者，CR6R6形成羰基；
每次出现的R7，都独立地选自下述：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)-CF3，(h)-CN，(i)-N3(j)-NO2，(k)-NR6(CR6R6)tR9，(l)-OR9，(m)-S(O)pC(R6R6)tR9，(n)-C(O)(CR6R6)tR9，(o)-OC(O)(CR6R6)tR9，(p)-SC(O)(CR6R6)tR9，(q)-C(O)O(CR6R6)tR9，(r)-NR6C(O)(CR6R6)tR9，(s)-C(O)NR6(CR6R6)tR9，(t)-C(＝NR6)(CR6R6)tR9，(u)-C(＝NNR6R6)(CR6R6)tR9，(v)-C(＝NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9，(w)-C(＝NOR9)(CR6R6)tR9，(x)-NR6C(O)O(CR6R6)tR9，(y)-OC(O)NR6(CR6R6)tR9，(z)-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9，(aa)-NR6S(O)p(CR6R6)tR9，(bb)-S(O)pNR6(CR6R6)tR9，(cc)-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9，(dd)-NR6R6，(ee)-NR6(CR6R6)，(ff)-OH，(gg)-NR6R6，(hh)-OCH3，(ii)-S(O)pR6，(jj)-NC(O)R6，
(kk)C1-6烷基，(ll)C2-6烯基，(mm)C2-6炔基，(nn)3-10元的，饱和的、或不饱和的，或芳香的碳环，和(oo)3-10元的，饱和的、或者不饱和的、或芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(kk)至(oo)中的任何一个可任选被一个或多个R9取代
或者，两个R7形成-O(CH2)UO-；
R8选自下述：
(a)R5，(b)H，(c)C1-6烷基，(d)C2-6烯基，(e)C2-6炔基，(f)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(g)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(h)-C(O)-C1-6烷基，(i)-C(O)-C1-6烯基，(j)-C(O)-C1-6炔基，(k)-C(O)-C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的环，和(l)-C(O)-3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(c)-(k)中的任何一个可以任意地被一个或多个以下基团取代：
(aa)H，(bb)F，(cc)Cl，(dd)Br，(ee)I，(ff)CN，(gg)NO2，(hh)OH，(ii)NH2，(jj)NH(C1-6烷基)，(kk)N(C1-6烷基)2，(ll)C1-6烷氧基，(mm)芳基，(nn)取代的芳基，(oo)杂芳基，(pp)取代的杂芳基，和(qq)C1-6烷基，任选地被一个或多个选自芳基，取代的芳基，取代的杂芳基，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，SCF3和OH取代；
每次出现的R9独立地选自下述：
(a)R10，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R10基团取代；
在任何结构上出现的R10独立地选自下述：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)-CF3，(h)-CN，(i)-NO2，(j)-NR6R6，(k)-OR6，(l)-S(O)pR6，(m)-C(O)R6，(n)-C(O)OR6，(o)-OC(O)R6，(p)NR6C(O)R6，(q)-C(O)NR6R6，(r)-C(＝NR6)R6，(s)-NR6C(O)NR6R6，(t)-NR6S(O)pR6，(u)-S(O)pNR6R6，(v)-NR6S(O)pNR6R6，(w)a C1-6烷基
(x)C2-6烯基，(y)C2-6炔基，(z)3-10元的，饱和的或不饱和的，或芳香的环，和(aa)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(w)-(aa)中的任何一个可以任选被一个或多个选自下组的基团取代：R6，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OR6，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，和C1-6烷酰基；
每次出现的R11独立地选自下述：
(a)羰基，(b)甲酸基，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)CN，(h)NO2，(i)OR8，(j)-S(O)pR8，(k)-C(O)R8，(l)-C(O)OR8，(m)-OC(O)R8，(n)-C(O)NR8R8，(o)-OC(O)NR8R8，(p)-C(＝NR8)R8，(q)-C(R8)(R8)OR8，(r)-C(R8)2OC(O)R8，(s)-C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8，(t)-NR8R8，(u)-NR8OR8，(v)-NR8C(O)R8，(w)-NR8C(O)OR8，(x)-NR8C(O)NR8R8，(y)-NR8S(O)rR8，(z)-C(OR8)(OR8)R8，(aa)-C(R8)2NR8R8，(bb)＝NR8，(cc)-C(S)NR8R8，(dd)-NR8C(S)R8，(ee)-OC(S)NR8R8，(ff)-NR8C(S)OR8，(gg)-NR8C(S)NR8R8，
(hh)-SC(O)R8，(ii)C1-8烷基，(jj)C2-8烯基，(kk)C2-8炔基，(ll)C1-8烷氧基，(mm)C1-8烷硫基，(nn)C1-8烷酰基，(oo)3-10元的，饱和的、不饱和的，或芳香的碳环，和(pp)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中(ii)-(kk)中的任何一个可任选地被一个或多个R5
取代；
R12，选自以下：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基(d)C2-6炔基(e)-C(O)R5，(f)-C(O)OR5，(g)-C(O)-NR4R4R4R4，(h)-C(S)R5，(i)-C(S)OR5，(j)-C(O)SR5，(k)-C(S)-NR4R4R4R4，
(l)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(m)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(n)-(C1-6烷基)-C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，或者(o)-(C1-6烷基)-3-10元的饱和、不饱和或芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(a)至(d)和(l)至(o)中的任何一个可以任选地被一个或者多个R5取代；
任何时候出现的p为0，1，或2；
任何时候出现的r为0，1，或2；
任何时候出现的t为0，1，或2；
任何时候出现的u为0，1，2，3，或4；
但其条件是
i)当T是一个14或15元大环内酯化合物时，D-E不是
ii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，F-B’不是
Figure BSA00000752557600241
iii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，B’-Z-B”不是
Figure BSA00000752557600242
iv)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，R11不是
Figure BSA00000752557600243
v)当该化合物为式I，和T是
Figure BSA00000752557600251
时，D不是一个单键或-CH2-，
vi)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-不是-CH2-，
vii)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-G-不是下面表A中的基团
表A，
Figure BSA00000752557600252
和
viii)当该化合物为式II，和T是一个16元的大环内酯化合物时，
i.-D-E不是通过其异头碳连接的葡糖苷，
ii.-D-E-F-G-不是连接在5-10元单环或双环的碳环或者杂环的，或连接在5或6元的碳环或杂环且进一步连接了5或6元的碳环或杂环的C1-4(烷基)，C2-4(烯基)，C2-4(炔基)链，这里的所有碳环或杂环可任选地被一个或多个选自以下的基团取代，(aa)-OH，(bb)-F，(cc)-Cl，(dd)-I，和(ee)-NO2，和
iii.-D-E-F-G-不是选自下面表B的基团
表B
Figure BSA00000752557600261
在具体的实施方案中，本发明提供下式化合物：
Figure BSA00000752557600262
或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，其中T，D，E，F，G，R1，R2，和R3是如前面所定义的。
前述化合物的其他实施方案包括具有以下分子式的化合物：
Figure BSA00000752557600271
或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，其中T，D，E，F，G，R1，R2，和R3如前面所定义。
前述化合物的其他实施方案还包括那些具有以下分子式的化合物：
Figure BSA00000752557600272
或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，其中T，D，E，F，G，R1，R2，和R3如前面所定义。
本发明前述化合物的其他实施方案还包括那些，当T是一个通过大环碳原子连接的14或者15元的大环内酯化合物，(即，不是16元的大环内酯化合物)。在其他实施方案中，T是一个通过大环碳原子连接的16元的大环内酯化合物，(即，不是14或15元的大环内酯化合物)。
在其他的实施例中，当T是一个14-、15-，或16元大环内酯化合物时，
i)D-E不是
ii)F-B′不是
Figure BSA00000752557600282
iii)B′-Z-B″不是
Figure BSA00000752557600283
和
iv)R11不是
Figure BSA00000752557600284
前述化合物的其他实施方案包括那些G是B′的。前述化合物的另一些实施方案包括B′选自下述：(a)芳基，(b)杂芳基，(c)联芳基，和(d)稠和的双环或三环的不饱和的或者芳香的环系统，任选地被一个或者多个羰基和一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子取代，其中上述的每一个(a)至(d)都可以被一个或者多个R11取代。
前述化合物的其他实施方案包括那些E是
(a)3-10元的，饱和的、或不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，
(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环
(c)-W-[3-10元的，饱和或不饱和，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子]，
(d)-W-[3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环]
(e)-C(O)-，(f)-C(O)O-，(g)-C(O)NR4-，(h)-C(＝NR4)-，(i)-C(＝NR4)O-，(j)-C(＝NR4)NR4-，(k)-OC(O)-，(l)-OC(O)O-，(m)-OC(O)NR4-，(n)-NR4C(O)-，(o)-NR4C(O)O-，(p)-NR4C(O)NR4-，(q)-NR4C(＝NR4)NR4-，(r)-S(O)p-，(s)-NR4S(O)2-，(t)-S(O)2NR4-，(u)-C(N-OR4)-，(v)-C(N-NR4R4)-，(w)-C(S)NR4-，(x)-NR4C(S)-，(y)-C(S)O-，or(z)-OC(S)-，
其中
i)(a)至(d)中的任何一个都任意可被一个或更多的R5基团取代，和
ii)W选自以下基团：
(aa)-OCO-，(bb)-OC(O)O-，(cc)-OC(O)NR4-，(dd)-NR4C(O)O-，(ee)-OCNOR4，(ff)-NR4-C(O)O-，(gg)-C(S)(NR4)-，(hh)-NR4，(ii)-OC(S)O-，(jj)-OC(S)NR4-，(kk)-NR4C(S)O-，(ll)-OC(S)NOR4-，(mm)-C(S)O-，(nn)-OC(S)-，(oo)-C(O)-，(pp)-C(O)O-，(qq)-C(O)NR4-，(rr)-C(＝NR4)-，(ss)-C(＝NR4)O-，(tt)-C(＝NR4)NR4-，(uu)-OC(O)-，(vv)-OC(O)O-，(ww)-OC(O)NR4-，(xx)-NR4C(O)-，(yy)-NR4C(O)O-，(zz)-NR4C(O)NR4-，(aaa)-NR4C(＝NR4)NR4-，(bbb)-S(O)p-，(ccc)-NR4S(O)2-，(ddd)-S(O)2NR4-，(eee)-C(N-OR4)-，(fff)-C(N-NR4R4)-，(ggg)-C(S)NR4-，or(hhh)-NR4C(S)-.
前述化合物的其他实施方案包括那些
D选自下述基团：
(a)C1-6烷基，(b)C2-6烯基，(c)C2-6炔基，其中，
(i)D的(a)至(c)组中任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，
(ii)D的(a)至c)中的任何一个都可被一个或更多的R5基团取代，和
F选自以下基团：
(a)单键(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，其中，
(i)F的(b)至(d)组中的任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，
(ii)F的(b)至(d)中的任何一个都可被一个或更多的R5基团取代，
(iii)F的(b)至(d)中的任何一个都可被C1-6烷基-R5基团取代；
前述化合物的其他实施方案包括那些E选自以下基团：
(a)3-10元的，饱和的、或不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，
(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环，
(c)-W-[3-10元的，饱和的、或不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子]，
(d)-W-[3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环]，
(e)-C(O)-，(f)-C(O)O-，(g)-C(O)NR4-，(h)-C(＝NR4)-，(i)-C(＝NR4)O-，(j)-C(＝NR4)NR4-，(k)-OC(O)-，(l)-OC(O)O-，(m)-OC(O)NR4-，(n)-NR4C(O)-，(o)-NR4C(O)O-，(p)-NR4C(O)NR4-，(q)-NR4C(＝NR4)NR4-，(r)-S(O)p-，(s)-NR4S(O)2-，(t)-S(O)2NR4-，(u)-C(N-OR4)-，(v)-CH2-，(w)-C(N-NR4R4)-，(x)-C(S)NR4，(Y)-NR4C(S)-，(Z)-C(S)O-，or(aa)-OC(S)-，
其中
i)(a)至(d)中的任何一个都任意可被一个或更多的R5基团取代，和
ii)W选自以下基团：
(aa)-OCO-，(bb)-OC(O)O-，(cc)-OC(O)NR4-，(dd)-NR4C(O)O-，(ee)-OCNOR4-，(ff)-NR4-C(O)O-，(gg)-C(S)(NR4)-，(hh)-NR4，(ii)-OC(S)O-，(jj)-OC(S)NR4-，(kk)-NR4C(S)O-，(ll)-OC(S)NOR4-，(mm)-C(S)O-，(nn)-OC(S)，(oo)-C(O)-，(pp)-C(O)O-，(qq)-C(O)NR4-，(rr)-C(＝NR4)-，(ss)-C(＝NR4)O-，(tt)-C(＝NR4)NR4-，(uu)-OC(O)-，(vv)-OC(O)O-，(ww)-OC(O)NR4-，(xx)-NR4C(O)-，(yy)-NR4C(O)O-，(zz)-NR4C(O)NR4-，(aaa)-NR4C(＝NR4)NR4-，(bbb)-S(O)p-，(ccc)-NR4S(O)2-，(ddd)-S(O)2NR4-，(eee)-C(N-OR4)-，(fff)-C(N-NR4R4)-，(ggg)-C(S)NR4-，or(hhh)-NR4C(S)-.
前述化合物其他的实施方案包括，E选自下述基团：
(a)3-10元的，饱和的、或不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，
(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环，
其中(a)和(b)可以被一个或多个任选取代R5基团取代。
前述化合物其他的实施方案包括，E选自下述基团：
(a)-C(O)-，(b)-C(O)O-，(c)-C(O)NR4-，(d)-C(＝NR4)-，(e)-C(＝NR4)O-，(f)-C(＝NR4)NR4-，(g)-OC(O)-，(h)-OC(O)O-，(i)-OC(O)NR4-，(j)-NR4C(O)-，(k)-NR4C(O)O-，(l)-NR4C(O)NR4-，(m)-NR4C(＝NR4)NR4-，(n)-S(O)p-，(o)-NR4S(O)2-，(p)-S(O)2NR4-，(q)-C(N-OR4)-，(r)-CH2-，(s)-C(N-NR4R4)-，(t)，-C(S)NR4，(u)-NR4C(S)-，(v)-C(S)O，and(w)-OC(S)-.
前述化合物其他的实施方案包括，T是：
Figure BSA00000752557600331
或者其N-氧化物，药学上可接受的盐，酯，或者前体药物，
其中：
M选自以下基团：
(a)-C((O)-，(b)-CH(-OR114)-，(c)-NR114-CH2-，(d)-CH2-NR114-，(e)-CH(NR114R114)-，(f)-C(＝NNR114R114)-，(g)-NR114-C(O)-，(h)-C(O)NR114-，(i)-C(＝NR114)-，and(j)-CR115R115-，(k)-C(＝NOR127)-；
R100选自氢或C1-6烷基；
R101选自以下基团：
(a)H，(b)Cl，(c)F，(d)Br，(e)I，(f)-NR114R114，(g)-NR114C(O)R114，(h)-OR114，(i)-OC(O)R114，(j)-OC(O)OR114，(k)-OC(O)NR114R114，(l)-O-C1-6烷基，(m)-OC(O)-C1-6烷基，(n)-OC(O)O-C1-6烷基，(o)-OC(O)NR114C1-6烷基，(p)C1-6烷基，(q)C1-6烯基，(r)C1-6炔基
其中(l)至(r)中的任何一个可以任选地被一个或者多个R115取代；
R102是氢，
R103选自以下基团：
(a)H，(b)-OR114，(c)-O-C1-6烷基-R115，(d)-OC((O)R114，(e)-OC(O)-C1-6烷基-R115，(f)-OC(O)OR114，(g)-OC(O)O-C1-6烷基-R115，(h)-OC(O)NR114R114，(i)-OC(O)NR114-C1-6烷基-R115，和(j)
或者，R102和R103一起构成羰基；
或者，R101和R103都与它们所连接的碳之间为单键，这样在R100和R102之间形成了一个双键；
或者，R101和R103一起取自环氧基团。
R104取自以下基团：
(a)H，(b)R114，(c)-C(O)R114(d)-C(O)OR114(e)-C(O)NR114R114，(f)-C1-6烷基-K-R114，(g)-C2-6烯基-K-R114，和(h)-C2-6炔基-K-R114；
或者，R103和R104与它们所连接的原子一起共同形成：
K选自以下基团：
(a)-C(O)-，(b)-C(O)O-，(c)-C(O)NR114-，(d)-C(＝NR114)-，(e)-C(＝NR114)O-，(f)-C(＝NR114)NR114-，(g)-OC(O)-，(h)-OC(O)O-，(i)-OC(O)NR114-，(j)-NR114C(O)-，(k)-NR114C(O)O-，(l)-NR114C(O)NR114-，(m)-NR114C(＝NR114)NR114-，和(o)-S(O)p-；
R105选自以下基团：
(a)R114，(b)-OR114，(c)-NR114R114，(d)-O-C1-6烷基-R115，(e)-C(O)-R114，(f)-C(O)-C1-6烷基-R115，(g)-OC(O)-R114，(h)-OC(O)-C1-6烷基-R115，(i)-OC(O)O-R114，(j)-OC(O)O-C1-6烷基-R115，(k)-OC(O)NR114R114，(l)-OC(O)NR114-C1-6烷基-R115，(m)-C(O)-C2-6烯基-R115，和(n)-C(O)-C2-6炔基-R115；
或者，R104和R105与它们所连接的原子一起共同形成：
其中Q是CH或N，和R126是-OR114，-NR114，或R114；
或者R104和R105与它们所连接的原子一起共同形成：
Figure BSA00000752557600362
其中
i)R101如前述定义的；
ii)或者R101和R109一起构成羰基，
iii)或者R101和R109一起共同形成-O(CR116R116)UO-；
或者R104和R105与它们所连接的原子一起共同形成：
Figure BSA00000752557600363
i)R130是-OH，＝C(O)，或R114，
ii)R131是-OH，＝C(O)或R114，
iii)或者，R130和R131同他们共同连接的碳原子一起形成3-7元的，饱和的、不饱和的、或芳香族的碳环或者杂环，并可任选地被一个或多个R114基团取代；
R106选自以下基团：
(a)-OR114，(b)-C1-6alkoxy-R115，(c)-C(O)R114，(d)-OC(O)R114，(e)-OC(O)OR114，(f)-OC(O)NR114R114，和(g)-NR114R114，
或者，R105和R106与他们共同相连的原子，通过与选自下列的基团相连从而共同形成一个5元环：
(a)-OC(R115)2O-，(b)-OC(O)O-，(c)-OC(O)NR114-，(d)-NR114C(O)O-，(e)-OC(O)NOR114-，(f)-NOR114-C(O)O-，(g)-OC(O)NNR114R114-，(h)-NNR114R114-C(O)O-，(i)-OC(O)C(R115)2-，(j)-C(R115)2C(O)O-，(k)-OC(S)O-，(l)-OC((S)NR114-，(m)-NR114C(S)O-，(n)-OC(S)NOR114-，(o)-NOR114-C(S)O-，(p)-OC(S)NNR114R114-，(q)-NNR114R114-C(S)O-，(r)-OC(S)C(R115)2-，and(s)-C(R115)2C(S)O-；
或者，M，R105，和R106一起与他们所相连的原子共同形成：
其中J选自O，S和NR114；
或者，M和R104与它们相连接的原子共同形成以下结构：
Figure BSA00000752557600391
R107选自以下基团：
(a)H，(b)-C1-4烷基，(c)-C2-4烯基，并可进一步被C1-12烷基或者一个或更多卤素原子取代，(d)-C2-4炔基，并可进一步被C1-12烷基或者一个或更多卤素原子取代，(e)芳基或杂芳基，并可进一步被C1-12烷基或者一个或更多卤素原子取代，(f)-C(O)H，(g)-COOH，(h)-CN  (i)-COOR114，(j)-C(O)N R114R114，(k)-C(O)R114，和(l)-C(O)SR114，上述的(b)可进一步被一个或多个以下基团取代：
(aa)-OR114，(bb)卤素，(cc)-SR114，(dd)C1-12烷基，可进一步被卤素原子和羟基取代，(ee)-OR114，(ff)-SR114，(gg)-N R114R114，(hh)-CN，(ii)-NO2，(jj)-NC R114，(kk)-COO R114，(ll)-N3，(mm)＝N-O-R114，(nn)＝N R114，(oo)＝NNR114R114，(pp)＝N-NH-C(O)R114，和(qq)＝N-NH-C(O)N R114R114；
或者，R106和R107与它们所连接的原子共同形成一个环氧基团，羰基，烯烃，或取代的烯烃，或一个C3-7碳环，碳酸盐或氨基甲酸盐，所述氨基甲酸盐上的氮可进一步被C1-6烷基取代；
R108选自以下基团：
(a)C1-6烷基，(b)C2-6烯基，和(c)C2-6炔基，所述的(a)至(c)中的任何一个可任选被一个或更多的R114取代；
R111选自H和-C(O)R114；
R112选自H，OH和-OR114；
R113选自以下基团：
(a)H，(b)R114，(c)-C1-6烷基-K-R114，(d)-C2-6烯基-K-R114，(e)-C2-6炔基-K-R114，
其中(c)-(e)中的任何一个可任选地被一个或多个R115取代；
每次出现的R114独立地选自以下基团：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(g)-C(O)-C1-6烷基，(h)-C(O)-C2-6烯基，(i)-C(O)-C2-6炔基，(j)-C(O)-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(k)-C(O)-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(l)-C(O)O-C1-6烷基，(m)-C(O)O-C2-6烯基，(n)-C(O)O-C2-6炔基，(o)-C(O)O-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(p)-C(O)O-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，和(q)-C(O)NR116R116，
其中(b)-(p)中的任何一个可以任选地被一个或多个R115取代，(b)-(p)其中任何一个非端点的碳可以任选地被氧，S(O)P或-NR116取代；
或者，NR114R114形成3-7元的，饱和或不饱和的，或芳香族的碳环，包括与R114连接的氮原子，并且可任选地被一个或多个氧，S(O)P，氮或-NR118取代；
R115选自：
(a)R117，(b)C1-8烷基，(c)C2-8烯基，(d)C2-8炔基，(e)C3-12饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，其中任一个(b)-(p)基团可以任选地被一个或多个R117取代；
每次出现的R116独立地选自以下基团：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(b)-(p)其中任何一个非端点的碳可以任选地被氧，S(O)P或-NR116取代，其中任一个(b)-(p)基团可以任选地被一个或多个以下基团取代：
(aa)羰基，(bb)甲酸基，(cc)F，(dd)Cl，(ee)Br，(ff)I，(gg)CN，(hh)N3，(ii)NO2，(jj)OR118，(kk)-S(O)pR118，(ll)-C(O)R118，(mm)-C(O)OR118，(nn)-OC(O)R118，(oo)-C(O)NR118R118，(pp)-OC(O)NR118R118，(qq)-C(＝NR118)R118，(rr)-C(R118)(R118)OR118，(ss)-C(R118)2OC(O)R118，(tt)-C(R118)(OR118)(CH2)rNR118R118，(uu)-NR118R118；(vv)-NR118OR118，(ww)-NR118C(O)R118，(xx)-NR118C(O)OR118，(yy)-NR118C(O)NR118R118，(zz)-NR118S(O)rR118，(ab)-C(OR118)(OR118)R118，(ac)-C(R118)2NR118R118，(ad)＝NR118，(ae)-C(S)NR118R118，(af)-NR118C(S)R118，(ag)-OC(S)NR118R118，(ah)-NR118C(S)OR118，(ai-NR118C(S)NR118R118，(aj)-SC(O)R118，(ak)C1-8烷氧基，(al)C2-8烯基，(am)C2-8炔基，(an)C1-8alkoxy，(ao)C1-8巯基，(ap)C1-8酰基，
(aq)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，和(ar)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
或者，NR116R116形成3-10元的饱和的、不饱和的、或芳香的环，包括连接于R116的氮原子并可任选地被一个或多个氧，S(O)P，氮和-NR118取代；
或者，CR116R116形成羰基；
每次出现的R117独立地选自以下基团：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f) I，(g)(CR116R116)rCF3，(h)(CR116R116)rCN，(i)(CR116R116)rNO2，(j)(CR116R116)rNR116(CR116R116)tR119，(k)(CR116R116)rOR119，(l)(CR116R116)rS(O)p(CR116R116)tR119，(m)(CR116R116)rC(O)(CR116R116)tR119，(n)(CR116R116)rOC(O)(CR116R116)tR119，(o)(CR116R116)rSC(O)(CR116R116)tR119，(p)(CR116R116)rC(O)O(CR116R116)tR119，(q)(CR116R116)rNR116C(O)(CR116R116)tR119，(r)(CR116R116)rC(O)NR116(CR116R116)tR119，(s)(CR116R116)rC(＝NR116)(CR116R116)tR119，(t)(CR116R116)rC(＝NNR116R116)(CR116R116)tR119，(u)(CR116R116)rC(＝NNR116C(O)R116)(CR116R116)tR119，(v)(CR116R116)rC(＝NOR119)(CR116R116)tR119，(w)(CR116R116)rNR116C(O)O(CR116R116)tR119，(x)(CR116R116)rOC(O)NR116(CR116R116)tR119，(y)(CR116R116)rNR116C(O)NR116(CR116R116)tR119，(z)(CR116R116)rNR116S(O)p(CR116R116)tR119，(aa)(CR116R116)rS(O)pNR116(CR116R116)tR119，(bb)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116(CR116R116)tR119，(cc)(CR116R116)rNR116R116，(dd)C1-6烷基，(ee)C2-6烯基，(ff)C2-6炔基，
(gg)(CR116R116)r-3-10元饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，和(hh)(CR116R116)r-3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中(dd)至(hh)中的任何一个可任选地被一个或多个R119基团取代；
或者两个R117基团形成-O(CH2)UO-；
每次出现的R118独立地选自以下基团：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(g)-C(O)-C1-6烷基，(h)-C(O)-C1-6烯基，(g)-C(O)-C1-6炔基，(i)-C(O)-C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(j)-C(O)-C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中(b)至(j)中的任何一个可任选地被下列基团取代：(aa)H，(bb)F，(cc)C1，(dd)Br，(ee)I，(ff)CN，(gg)NO2，(hh)OH，(ii)NH2，(jj)NH(C1-6烷基)，(kk)N(C1-6烷基)2，(ll)C1-6烷氧基，(mm)芳基，(nn)取代的芳基，(oo)杂芳基，(pp)取代的杂芳基，和(qq)C1-6烷基，任选地被一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、NO2和OH取代；
每次出现的R119独立地选自以下基团：
(a)R120，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中任一个(b)-(f)基团可以任选地被一个或多个R119取代；
每次出现的R120独立地选自以下基团：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)(CR116R116)rCF3，(h)(CR116R116)rCN，(i)(CR116R116)rNO2，(j)(CR116R116)rNR116R116，(k)(CR116R116)rOR114，(l)(CR116R116)rS(O)pR116，(m)(CR116R116)rC(O)R116，(n)(CR116R116)rC(O)OR116，(o)(CR116R116)rOC(O)R116，(p)(CR116R116)rNR116C(O)R116，(q)(CR116R116)rC(O)NR116R116，(r)(CR116R116)rC(＝NR116)R116，(s)(CR116R116)rNR116C(O)NR116R116，(t)(CR116R116)rNR116S(O)pR116，(u)(CR116R116)rS(O)pNR116R116(v)(CR116R116)rNR116S(O)pNR116R116，
(w)C1-6烷基，(x)C2-6烯基，(y)C2-6炔基，(z)(CR116R116)r-3-10元的饱和的，不饱和的或芳香的碳环，和(aa)(CR116R116)r-3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中，(w)至(aa)中的任意一个都可被一个或多个选自以下的基团取代，R116、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-OR116、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷氧基、C1-6巯基和C1-6酰基；
每次出现的R121独立地选自以下基团：
(a)H，(b)-OR118，(c)-O-C1-6烷基-OC(O)R118，(d)-O-C1-6烷基-OC(O)OR118，(e)-O-C1-6烷基-OC(O)NR118R118，(f)-O-C1-6烷基-C(O)NR118R118，(g)-O-C1-6烷基-NR118C(O)R118，(h)-O-C1-6烷基-NR118C(O)OR118，(i)-O-C1-6烷基-NR118C(O)NR118R118，(j)-O-C1-6烷基-NR118C(＝N(H)NR118R118，(k)-O-C1-6烷基-S(O)pR118，(l)-O-C2-6烯基-OC(O)R118，(m)-O-C2-6烯基-OC(O)OR118，(n)-O-C2-6烯基-OC(O)NR118R118，(o)-O-C2-6烯基-C(O)NR118R118，(p)-O-C2-6烯基-NR118C(O)R118，(q)-O-C2-6烯基-NR118C(O)OR118，(r)-O-C2-6烯基-NR118C(O)NR118R118，(s)-O-C2-6烯基-NR118C(＝N(H)NR118R118，(t)-O-C2-6烯基-S(O)pR118，(u)-O-C2-6炔基-OC(O)R118，(v)-O-C2-6炔基-OC(O)OR118，(w)-O-C2-6炔基-OC(O)NR118R118，(x)-O-C2-6炔基-C(O)NR118R118，(y)-O-C2-6炔基-NR118C(O)R118，(z)-O-C2-6炔基-NR118C(O)OR118，(aa)-O-C2-6炔基-NR118C(O)NR118R118，(bb)-O-C2-6炔基-NR118C(＝N(N)NR118R118，(cc)-O-C2-6炔基-S(O)pR118；和(dd)-NR118R118；
或者两个R121基团形成＝O，＝NOR118，和＝NNR118R118；
R122是R115；
R123选自以下基团：(a)R116，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)CN，(g)NO2，和(h)OR114，
或者R122和R123形成-O(CH2)UO-；
每次出现的R124独立地选自以下基团：(a)H，(b)F，(c)Cl，(d)Br，(e)I，(f)CN，(g)OR114，(h)NO2(i)-N R114R114，(j)C1-6烷基，(k)C1-6酰基，和(l)C1-6烷氧基；
R125选自以下基团：(a)C1-6烷基，(b)C2-6烯基，(c)C2-6炔基，(d)C1-6酰基，(e)C1-6烷氧基，(f)C1-6巯基，(g)C5-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(h)5-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(i)-O-C1-6烷基-5-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(j)-NR114-C1-6烷基-5-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(k)10元的饱和的、不饱和的、或芳香的双环，包含任选的一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(l)13元的饱和的、不饱和的、或芳香的三环，包含一个或多个任选的选自氮、氧或硫的杂原子，(m)-OR114，(n)-N R114R114，(o)-S(O)PR114，和(p)-R124，
其中，任一个(a)-(l)基团可以任选地被一个或多个R115取代；
或者，R125和R124与它们连接的碳原子形成5-7元的，饱和或不饱和的碳环，并任选地被一个或多个R115基团取代；或者5-7元的，饱和或不饱和的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，并任选地被一个或多个R115基团取代；
每次出现的R126独立地选自以下基团：
(a)H，(b)电子去除基团，(c)芳基，(d)取代的芳基，(e)杂芳基，(f)取代的杂芳基，(g)C1-6烷基，任选地被一个或更多个R115取代；
或者，任何的R126和任何的R123与其所连接的原子共同构成5-7元的饱和或不饱和碳环，并任选地被一个或更多个R115取代；或构成5-7元的饱和或不饱和杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，并且任选地被一个或更多个R115取代；
R109是H或F；
R127是R114，单糖或二糖(包括氨基糖或卤代糖)，
-(CH2)n-(O-CH2CH2-)m-O(CH2)pCH3or-(CH2)n-(O-CH2CH2-)m-OH
R128是R114
R129是R114
R110是R114
或者，R109和R110与其所连接的碳原子共同形成以下结构：
Figure BSA00000752557600481
或者，R128和R129与它们相连接的碳共同形成3-6元的，饱和的、不饱和的、芳香的碳环或杂环，并可以任选地被一个或多个R114取代；
每次出现的m为0，1，2，3，4，或5；
每次出现的n为1，2，或3；
前述化合物的其他实施方案包括那些T是选自以下的大环内酯化合物：
Figure BSA00000752557600491
或者其N-氧化物，药学上可接受的盐，酯，或者前体药物，其中M，R100，R101，R104，R105，R106，R107，R108，R109，R110和R120如前述所定义。
前述化合物的其他实施方案包括那些T是选自以下的大环内酯化合物：
Figure BSA00000752557600511
和
Figure BSA00000752557600521
或者其N-氧化物，药学上可接受的盐，酯，或者前体药物，其中M，R100，R101，R102，R104，R109，R114，R126和R127如前述所定义。
前述化合物的其他实施方案包括那些T是选自以下的大环内酯化合物：
Figure BSA00000752557600531
或者其N-氧化物，药学上可接受的盐，酯，或者前体药物，其中M，R1，R2，R104，R114，R109和R127如前述所定义。
前述化合物的其他实施方案包括那些T是选自以下从T1到T33的大环内酯化合物：
Figure BSA00000752557600541
Figure BSA00000752557600551
Figure BSA00000752557600561
Figure BSA00000752557600571
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包括药学活性量的一种或多种前述化合物和药学上可接受的载体。在另一方面，本发明还提供一种治疗哺乳动物体内病菌感染、细菌感染以及真菌感染、寄生物病、增生性疾病、滤过性毒菌引起的感染、炎症、或者肠胃蠕动紊乱的方法，通过施以有效量的本发明的化合物或本发明的药学上可接受的化合物。在这一方面的实施方案中，本发明的化合物可以经口、注射、或局部给药。在另一方面，本发明还提供一种医疗装置，例如，一种医疗支架，该支架包含或者涂覆了一种或者更多种本发明前述的化合物。
3.本发明化合物的合成
本发明还提供了制备本发明化合物的方法。下述的各流程举例性地描述了可用于制备本发明化合物的化学方法。
在标题为“3.本发明化合物的合成”的第三部分中使用的编号1，2，3等的化合物仅仅在该部分使用，并不与标题为“6.实施例”的第6部分中任何编号相似的编号化合物混淆。
流程1表明了第5和6类型的三唑化合物的合成。红霉素可以被N-脱甲基化，如在现有技术中有所描述(U.S.PatentNo.3,725,385；Flynn et al.(1954)J.AM.CHEM.SOC.76：3121；Ku etal.(1997)BIOORG.MED.CHEM.LETT.7：1203；Stenmark et al(2000)J.ORG.CHEM.65：3875，)可获得二级胺1。用编号2的亲电子试剂将1烷基化可以得到编号3的包含一个合适长度烷基链的炔，该烷基链通常介于一个碳原子和四个碳原子之间，位于氮原子和该炔基之间。编号4的叠氮化物的和编号3的炔的环加成产生两个三唑的异构体。本反应可以被热催化，或者加入各种催化剂加速本反应(例如，但是不限于，碘化铜(I)：参见Tornoe，C.W.et al(2002)J.ORG.CHEM.67：3057)。主要的异构体(由于空间排列的原因)是“反”式异构体5，一个1，4双取代的三唑。少量的成分是“顺”式异构体6，一个1，5双取代的三唑。
流程1
Figure BSA00000752557600591
可以理解的是，其他的大环内酯物，例如，但是不限于，阿奇霉素和甲红霉素，可以被脱甲基化并作为流程一的起始原料。衍生自这种大环内酯物前体的目标化合物也在本发明范围之内。
流程2表明了本发明中的可重复的四唑衍生物的合成。胺1(或者其他的大环内酯胺)被7类的包含氰基的亲电子试剂烷基化后可以得到编号8类的大环内酯腈中间体。编号8的腈与编号4类的叠氮化物环加成反应后，得到两种四唑异构体；编号9类的二取代四唑(期望的主要产物)，和编号10的1，5异构体。
流程2
Figure BSA00000752557600601
流程3表明了本发明中的异噁唑衍生物的合成。编号3类的炔用编号11类的氧化腈处理，得到环加成的异构体12和13。由于空间结构的因素，主要的异构体产物同样是12“反式”衍生物。
流程3
Figure BSA00000752557600602
其他类似的方法可以得到编号5，6，9，10，12，和13类的衍生物，这在流程4中被表明。编号14类的炔醇用编号4类的叠氮化物处理，得到编号15类的醇中间体(同时有少量的三唑异构体)。将15磺酸醯化得到16，16可以作为编号为1类的大环内酯胺化合物的烷基化试剂以得到目标产物5(和其异构体6)。(应该理解的是，其他磺酸衍生物或者卤化物可以通过中间体醇15合成，并且这些可以作为类似1的大环内酯化合物烷基化的亲电子试剂，以得到本发明的化合物)。编号17类的羟烷基腈(此处n并不等于1)可以与叠氮化物4环加成反应得到四唑中间体18(同时有少量的四唑异构体)。18磺酸醯化得到19，19可与1类的胺烷基化反应得到衍生物9(和其异构体10)。以类似的方式，乙炔14可被转化为异噁唑20(和其异构体)。衍生自20的一个亲电子试剂可以将胺1烷基化得到目标产物12(和其异构体13)
流程4
Figure BSA00000752557600611
合成本发明化合物的其他起始原料容易被合成。例如，des-甲基大环内酯胺22和23可以分别从阿奇霉素和甲红霉素制备，利用从红霉素合成1的相同的步骤。本发明化合物的酮内酯衍生物(从大环内酯类化合物合成的C-3酮化合物)可以通过流程5的过程来制备。甲红霉素的胺衍生物23与甲苯磺酸盐24烷基化反应得到炔25。C-3克拉定糖水解得到C-3羟基中间体26，26可以被氨基糖的羟基基团选择性地乙酰化得到27.27被氧化得到C-3酮衍生物28，28可以脱乙酰基得到炔29。炔29可以通过前述流程1和3的化学方法产生本发明的三唑和异噁唑化合物，这些化合物具备甲红霉素C-3酮衍生物的结构。可以理解的是，23与亲电试剂27的烷基化反应，该产物随后以流程5和2的过程暴露于叠氮化物，将得到具备甲红霉素C-3酮结构的四唑。此外，C-3酮阿奇霉素和红霉素中间体可通过1和22利用流程5的方法制备，并且可进一步作为合成本发明化合物的起始原料。
Figure BSA00000752557600621
流程5
Figure BSA00000752557600622
编号2类的化合物的乙炔，用以在本化合物上合成可变长度的烷基链，可使用来自于商业上可获得的卤烷基例如炔丙基溴制备，或者可用现有技术中常用的方法通过羟烷基乙炔合成。流程6表明了如何用现有技术中的简单方法从羟烷基乙炔合成编号14类的化合物。
流程6
Figure BSA00000752557600631
编号4类的用于制备本发明化合物的叠氮化合物中间体，可以用流程7和8的方法合成。编号30类的酚，苯胺，和硫酚可以与α，ω-卤代乙醇(例如，但是不限于2-溴乙醇)经mitsunobu醚化反应形成编号31类的卤化物。叠氮化物钠盐置换卤原子得到编号4a的叠氮化物。同样的，编号30的中间体与α，ω-卤代乙醇直接烷基化反应可以得到编号32类的乙醇，可以转化为卤化物31或转化为如33的磺酸盐衍生物，进一步的与叠氮化物取代得到4a的叠氮化物。编号34类的芳基丙醇，和编号35类的吡啶丙醇，像36和37那样，经过磺酸化可以被转化为4b和4c的叠氮化物。众所周知的是，取代的(直链或支链)吡啶衍生物，和芳基与叠氮基团只见的一定长度的链，可以用现有技术中常用的化学方法制备。本发明的保护范围涉及到所有这样的异构体和同系物。
流程7
Figure BSA00000752557600641
流程8
Figure BSA00000752557600642
用于制备本发明化合物的编号11类的叠氮氧化物，可以用流程9中的方法合成。各种长度的芳基和烷醇集团之间的链，编号32类的芳基烷醇(或者吡啶基烷醇)可以被氧化为醛38。接着可通过使用氯胺T(或者其他在于例如N-溴琥珀酰亚胺，N-氯琥珀酰亚胺，，t-丁基次氯酸盐，四乙酸铅，等有机胺碱合成中使用的试剂)实现向叠氮氧化物中间体11的转化后，醛转化为肟39。形成跌氮氧化物的反应可以在一种合适的炔存在下进行以直接获取不稳定的中间体11，获得反式和顺式异噁唑的混合产物。
流程9
Figure BSA00000752557600651
4.本发明化合物的特性描述：
用上述方法设计、选择和/或优化的化合物，一旦被制备出来，可以用本领域技术人员熟知的方法来检测该化合物是否具备生物活性。例如，可以用下面介绍的常规手段，但不限于这些，来评估化合物分子是否具备预测的活，结合活性和/或结合特异性。
进一步，高通量筛查可以用来加速这样的分析。作为结果，其使此处所述的分子的性质，例如抗癌、抗菌、抗真菌、抗寄生或抗滤过性毒菌的性质，的检测和评估加速。同时，它也可以评估该化合物如何与核糖体或核糖体亚单位交互作用和/或为什么像现有技术中蛋白质合成中的调整基因(例如，抑制子)一样有效。常规的高通量筛查的操作方法在，例如，in Devlin(1998)High Throuhput Screening Marcel Dekker；和美国专利No.5,763,263.中有所描述。高通量评估可以适用一个或多个不同的评估技术，包括但不限于，以下所述的：
(1)表面结合研究。许多结合研究都可用于筛查新分子的结合活性。一种方法包括表面等离子体共振(SPR)，该方法可以评估待研究的分子对核糖体或核糖体亚单位或其碎片的结合性质。
SPR方法是通过量子力学表面等离子体产生，实时测量两个或者更多的大分子之间的相互作用。一个装置，(BIAcoreBiosensor RTM from Pharmacia Biosensor，Piscatawy，N.J)，在金膜(假设是一个一次性的生物传感器“芯片”)和可被用户调节的缓冲器之间的界面上提供了一个多色光的聚光。一个100纳米厚的由右旋糖苷羧酸盐组成的“水凝胶”附着在该金膜上，该水凝胶可以提供分析对象的共价固化基质。当聚光与金膜的自由电子云反应，等离子体共振就被加强。涉及共振部分的反射光被消耗了。通过将彩色光的成分按波长分开(通过棱镜)，确定被消耗的那部分的频率，BIAcore建立一个光学分界面，可以及时报告产生的表面等离子体共振的情况。当如上述设计的时候，等离子体共振(和消失了的光谱)对渐渐消失的区域的量(对应于水凝胶的厚度)十分敏感。一旦一个交互作用对的一种成分固定于该水凝胶上，则该对另一种成分则穿过缓冲器，两种成分之间的交互作用可以被实时测量，基于消失域的量的累积，以及其与通过消耗光谱的测定的等离子共振的对应作用。这一系统允许对分子交互作用的快速和敏感的实时测量，不需标记每一种成分。
(2)荧光光度偏振。荧光光度偏振(FP)是一种方便的测量方法，易于应用于蛋白质-蛋白质，蛋白质-配体，或RNA-配体之间的交互作用以获得两个分子间关联反应的IC50S和KDs。在这一方法中，被研究的分子之一与荧光团结合。通常是该系统中较小的分子(在本发明中，是被研究的化合物)。混合样品，包括配体-探针结合体和核糖体或核糖体亚单位或其碎片，被垂直的偏振光激化。光线被探测器荧光团吸收，并在一小段时间后被再发射出来。发射光的极化光度被测量。发射光的极化光度取决于几个因素，但最重要的是溶液的粘度和荧光团表面分子量。在合适的控制之下，发射光的极化光度的变化可以只取决于荧光团表面分子量的变化，进而只取决于探针-配体对在溶液中自由的还是结合于一个受体之上。基于FP的结合评估有很多重要的优点，包括在真实同质的平衡点条件下测定IC50S和KDs，加速分析和使自动操作愉快，以及能够在混浊的悬浮液和有色溶液中测量。
(3)蛋白质合成。据预测，除了前述化学评估所确定的性质外，本发明的化合物也可作为核糖体或核糖体亚单元某些活性的调节子(例如，蛋白质合成的抑制子)。
进一步，可以通过将本发明的化合物施给整个生物体、组织、器官、细胞器官、细胞、一个细胞的或亚细胞的提取物、或纯化核糖体，通过测定，例如它的抑制常数(IC50)，对蛋白质合成的抑制来观察其药理学和抑制性质。3H亮氨酸或35S蛋氨酸的结合，或类似实验可以用以观察蛋白质合成活性。在本发明化合物存在的条件下，细胞中的蛋白质合成率或者总量的变化暗示了该化合物分子是蛋白质合成的调节子。蛋白质合成率或者总量的降低说明该分子是蛋白质合成的抑制子。
此外，可以在细胞水平上评估本化合物的抗增生或抗感染性质。例如，当目标生物体是一个微生物，本发明化合物的活性，可以通过在有或者没有本发明化合物的介质中培养该微生物，来评估。对生长的抑制可以表明该化合物分子可以作为蛋白质合成的抑制子。更具体的是，本发明的化合物对病原体的抵抗作用可以通过该化合物对人类病原体菌株生长的抑制来证明。为达到此目的，收集一面板不同细菌的菌株，其中包括多种不同类别的病原体，一些包含了所述的耐药性。使用这样一个有机体可以确定结构与活性之间的关系不光与光谱有关，也与避免耐药性有关。实验可以在常规的微量滴定条件下完成，该方法参见TheNational Committee for Clinical Laboratory Standard(NCCLS)guidelines(NCCLS.M7-A5-Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；ApprovedStandard-Fifth Edition.NCCLS Document M100-S12/M7(ISBN1-56238-394-9))。
5.配方和给药
本发明的化合物可用于抑制或者治疗人类或其他动物的，包括哺乳动物和非哺乳动物，的疾病，包括，例如，细菌感染，真菌感染，滤过性毒菌感染，寄生疾病和癌症。据预测，一旦被确定，本发明的活性分子可以与现有技术中所有合适的载体合用。活性分子的剂量、给药方式和使用的合适载体取决于患者或者目标生物体。无论是对动物还是对人的配方，一般都包含本发明的化合物和药学上可接受的载体。
载体从与配方中的其他成分的兼容性上来说，应当是“可接受的”，并且对患者是无毒的。药学上可接受的载体，从这个角度上说，意图包括任何和所有溶剂、分散媒介、涂层、抗菌和抗真菌剂、等张和吸收延迟剂、其他类似组分，与药理学上给药相兼容的。这类介质或试剂作为药学上活性成分的使用方法是公知的。除非任何常规范围内的介质或试剂与活性化合物(按本发明定义或设计的)不能配伍。附加的活性化合物(现有技术中的)也可被引入组合物中。配方可以被按剂量制成单元形式病用药剂学/微生物学中公知的方法制备。通常情况下，有些配方的制备通过将本化合物混入一种液体载体或者被分碎的固体载体或者两者，然后，如果需要的话，可以将产品做成期望的配方。
本发明药学上可接受的组合物与其给药途径相适应。给要途径例如，口服，注射比如静脉注射、皮下注射，吸入给药，经皮给药(局部)，转化粘液质和直肠给药。用以注射、皮下注射或皮下给药的溶液或悬浮液可以包括以下成分：消过毒的稀释液，例如注射用水、盐水、固化油、聚乙烯乙二醇、丙三醇、丙烯乙二醇、或其他合成溶剂；抗菌剂例如苄基乙醇或甲基parabens；抗氧化剂例如抗坏血酸或亚硫酸钠；螯合剂例如乙二胺四乙酸；缓冲液例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和调节张力的试剂如氯化钠或葡萄糖。Ph值可用酸或碱调节例如盐酸或氢氧化钠。
对口服或注射给药有用的溶液可被现有药学技术中公知的方法制备，记载在，例如，Remington‘s PhaarmaceuticalScience，(Gennaro A.，ed.)，Mack Pub.，(1990)注射给药的配方可以包括甘胆酸盐用以口腔给药，也可包括甲氧基水杨酸盐用以直肠给药，或者柠檬酸用以阴道给药。注射配方可制备在一次用量的制剂、可任意使用的注射器中或玻璃或塑料制的多种剂量的小瓶中。为直肠给药的栓剂其制备可以将该药物与非刺激性的如可可油，其他甘油酯，或其他在室温下为固态、人体温度下为液态的赋形剂混合。配方中也可包括，例如，聚乙烯乙二醇、植物油和氢化萘。直接给药的配方可以包括甘油和其他高张力组分。其他对这些药物有用的注射载体包括乙烯-乙烯基醋酸盐共聚物微粒，或为鼻腔滴药的油溶液，或者为用于鼻内做成凝胶。也可在直肠给药时加上保持力灌肠剂。
本发明适于口服给药的配方可以以下形式：离散的单元如胶囊、凝胶胶囊、小袋、片剂、药片或药糖块，每一份都包含预先设定的药量；粉状或粒状组合物；溶液或水溶性或非水溶性悬浮液；或水包油型的乳剂或油包水状型的乳剂。此药物也可被以丸药、干药糖剂或浆的形式给药。片剂可以将此药和其他可接受成分以压榨或者模铸的形式制成。压缩片剂可以用合适的机器通过压制的方法制备，此药物以一种可以自由流动的形式如粉或粒，任意地与粘合剂、滑润剂、惰性稀释剂、表面活性或分散剂，在合适的机器中压制。铸模片可以在合适的机器中，将粉状的药物与合适的载体与惰性稀释剂湿混，铸造而成。
口服组合物通常包括一种非刺激性稀释剂或者一种可食用载体。为口服治疗的目的，本活性化合物可以与赋形剂共用。口服组合物的制备使用一种流动载体作为漱口其中包括了此化合物，并且应用于口腔和漱口并吐出。药学上可接受的凝固剂和/或辅药材料可以包括在组合物成分内。药片、药丸、胶囊、片剂可以包含下述任意一种成分，或者具有相同性质的化合物：一种凝固剂例如微晶纤维素、黄蓍胶或白明胶；赋形剂例如淀粉或乳糖；崩解剂例如褐藻酸、羟基乙酸淀粉钠、或玉米淀粉；一种滑润剂例如硬脂酸镁或Sterotes；一种助流剂例如胶质二氧化硅；一种甜味剂例如蔗糖或糖精；或一种调味剂例如薄荷油、甲基水杨酸盐或橙味调味剂。
适合于注射的药学上组合物通常包含消过毒的水溶液(水溶性的)或分散剂，和为即时使用的消毒溶液或分散剂准备的消过毒的粉末。为静脉给药，合适的载体包括生理盐水、细菌抑制水、Cremophor ELTM(BASF Parsippany，NJ)、生理盐水磷酸盐缓冲液(PBS)。在制备和储藏的条件下，它应该是稳定的，并且能对抗例如细菌和真菌的感染行为。载体可以是溶剂或者分散介质包含，例如，水、酒精、多羟基化合物(例如，例如，丙三醇、丙烯乙二醇、和液态聚乙二烯乙二醇)和上述的化合物的稳定混合物。合适的流体可以被保持，通过，例如涂覆卵磷脂的方式，在分散剂存在的条件下使用合适的微粒形状和通过使用表面活性剂。无论在何种条件下，组合物中都可包括等张试剂，例如糖，聚乙醇类例如木糖醇、山梨糖醇，氯化钠。在可注射用的组合种种键入延缓吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和凝胶，以延长吸收时间。
消过毒的注射液可以通过，将需要量的活性化合物和一个或多个上述成分的组合，溶于合适的溶剂中来制备，如果需要的话，可以随后过滤消毒。同学行情况下，通过将活性化合物注入一个消过毒的包含一种基础分散介质和上述列举的其他所需成分的容器中，来制备。对于用于消过毒的注射液的消过毒的粉末，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，从而从之前过滤消毒的溶液获得包括活性成分和任何期望的附加成分的粉末。
适合于关节内给药的配方可以在消过毒的液体中制备该药物，该药物可以是微晶形式，例如以液体微晶悬浮液的形式。脂质体或生物硝化的聚合物都可用于关节内和眼内给药。
适合局部给药的配方，包括眼部治疗，可制成包括液体或半-液体，例如擦剂、洗剂、凝胶、applicants，水包油或油包水乳状液例如乳脂、油膏或浆；或者溶液或悬浮液例如滴剂。对皮肤表面的局部给药配方可以用将该药物分散到皮肤可接受的载体中来制备，所述载体例如洗剂、乳脂、油膏或油脂。特别有用的是那些能够在皮肤表面形成一层膜或药层可定点作用并不会移动。用于内部组织局部给药，该制剂可被分散到可黏附于组织的液体或者其他能加强组织表面吸收的物质。或者，能够覆盖于组织的溶液例如包含胶质的配方可以被使用。
对于吸入治疗，吸入粉(自推进或者喷雾配方)位于喷雾盒之中，喷雾器或喷瓶可以被使用。这样的配方可以做成适合从一个喷雾装置向肺部给药的粉末或者自推进式的粉末分配配方。在自推进溶液和喷雾配方中，达到这样的效果可以通过选择包含预期喷雾性质的阀(例如，可以制造预定剂量的喷雾)或将该活性成分作为悬浊粉末制成一定大小的颗粒。对于吸入给药，本化合物也可以气雾剂的形式从一个包含合适推进物(例如像二氧化碳样的气体，或nebulizer)的压力容器或分散器中喷出。
系统给药可以通过经粘膜或经皮的途径。对于经粘膜或经皮给药，用以渗透的针对特定阻碍的合适的渗透剂被包含在配方中。这样的渗透剂在现有技术中很公知，包括，例如，对于经粘膜给药，去污剂和胆汁盐。经皮给药可以通过使用鼻腔喷雾和栓剂实现。对于经皮给药，活性化合物配制入药膏、软膏、胶或者公知技术中的凝胶，之中。
该活性化合物可以与那些保护该化合物不被迅速代谢的载体制备在一起，例如控制释放的配方，包括灌输和微胶囊送药系统。可被生物消化和接受的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原质、聚原酸酯、聚乳酸可以被使用。本领域技术人员知晓制备这些配方的方法。脂质体悬浮液也可用作药学上可接受的载体。这些可按照本领域技术人员公知的方法制备，例如，参见美国专利No.4,522,811。
口服或者注射给药可以制成方便给药的和固定剂量的单元。剂量单元形式，是指分散的单元适合作为单位剂量施给受体；每一个剂量单元包含预定量的活性化合物，与所需要的药学载体一起产生所期望的治疗效果。该单元形式中本发明化合物的具体剂量取决和依赖于该活性化合物的单独性质和所希望的具体的疗效，并且还受制于该活性化合物针对个体治疗时组合物技术中的一些固有的限制。进一步，可以周期式注射给药，或者可更持续地从外部药袋(例如输液袋)通过静脉肌肉或腹膜给药。
当需要该组合物黏附在组织表面时，该组合物可以包括分散于纤维蛋白原-凝血酶该药物的组合物或其他黏附剂。这样，该化合物可以被涂、喷或者其他方式应用至预期的组织表面。或者，该药物可以以口服或注射方式给药至人类或者其他哺乳动物，例如，有效治疗量的如像目标组织提供足以引起目标组织预期效果的合适浓度的本化合物。
当本活性化合物被用于作为移植手术的一个步骤，可以在该组织或者器官从供体移出前施加给该活组织和器官。本化合物可以提供给供体。或者，还可以，一旦从供体移出，该器官或者活组织可以放入包含本化合物的溶液中保存。在任何情况下，该活性化合物可以直接给药至预期的组织，通过注射，或者可以系统给药，不管是口服或者注射给药，使用现有技术中描述的任何方法和配方。当该药物包含保存组织或器官的溶液时任何商业上可获得的保存液都可使用。例如，现有技术中有用的溶液包括Collin溶液，Wisconsin溶液，Belzer溶液，Eurocollins溶液和Ringer’s乳酸盐溶液。
本发明的化合物可以直接给药至特定组织的位置，通过将该化合物加入位于该组织上的一个医疗装置上。医疗装置的一个例子是一个支架，该支架包含或者涂覆了一种或多种本发明的化合物。
例如，活性化合物可以被用在位于血管破损处。支架可通过药学领域现有技术的任何方法制备。参见，例如，Fattori，R.andPiva，T.，“Drug Eluting Stents in Vascular Intervention”，Lancet，2003361，247-249；Morice，M.C.，“A New Era in the Treatment ofCoronary Disease？”European Heart Journal，2003，24，209-211；和Toutouzas，K.et al.“Sirolimus-Eluting Stent：A Review ofExperimental and Clinical Findings，”Z.Kardiol.，2002，91(3)，49-57。所述支架可以由不锈钢金属或者其他生物可兼容的金属制成，或者可以由生物兼容的聚合物制成。活性化合物与支架的表面相连，从聚合物材料的表面释放，或者被覆盖在该支架表面的载体包裹并释放。所述支架可以用于单一或者复合给药，将该化合物施给支架临近的组织。
按照本发明的方法设计的活性化合物可被给药至个体以治疗疾病(预防或治疗)。配合这样的治疗，需要考虑药物遗传学(研究个体基因与个体对外界化合物的反应)的因素。不同剂量和药学活性药物血液浓度之间的关系，使得治疗中新陈代谢的区别可以导致严重的毒性或者治疗失败。于是，医师或药剂师可以应用从药物遗传学研究中获得的知识来决定是选择一定剂量的药物治疗还是使用含有该药物的食物疗法。
在治疗或者抑制哺乳动物细菌感染的治疗应用中，本发明的化合物或者包含其的药学组合物可以通过口服、注射和/或局部以可以获得并维持一定浓度的剂量给药，该剂量是，血液浓度或者组织水平浓度，在治疗过程中该活性成分在动物体内有效抗菌量的。通常情况下，活性成分的有效剂量每天相对于体重在0.1到100mg/kg之间，优选的是1.0至大约50mg/kg。该给药剂量也依赖于所需要治疗的疾病的类型和程度，以及患者的总体健康程度，化合物给药的相对生物利用度，该药物的配方，配方中的载体，以及给药途径。同样，应该理解的是，最初的给药剂量应该可被提高至能够迅速获得预期血液水平或组织水平的上限制上，或者最初的给药剂量可以小于最适宜的剂量并每日剂量可以在治疗期间根据特定的条件逐渐增加。如果需要的话，每日剂量可被分为多次给药，例如一日两次或者四次。
人体和其他哺乳动物的许多疾病状态和状况被发现是被无义或错义突变引起或调节的。疾病状态和状况被发现是被无义或错义突变引起或调节的例子包括，血友病(凝血因子VIII基因)、神经纤维瘤病(NF1和NF2基因)、色素性视网膜炎(人类USH2A基因)皮肤水疱病例如大疱性表皮松解症(COL7A1基因)、囊性纤维症(控制上皮细胞跨细胞膜离子转运通道基因)，乳腺和卵巢癌(BRCA1和BRCA2基因)、肌肉萎缩症(Dystrophin基因)，结肠癌(错配修复基因，位于MLNH1和MLNH2)和庞贝氏症例如Neimann-pick病(酸性鞘磷脂酶基因)。参见Sanders CR，Myers JK.Disease-related misassembly of membrane proteins.Annu Rev Biophys BiomolStruct.2004；33：25-51；National Center for Biotechnology Information(U.S.)Genes and diseaseBethesda，MD：NCBI，NLM ID：101138560[Book]；and Raskó，István；Downes，C S Genes in medicine：molecular biology and human genetic disorders 1st ed.London；New York：Chapman & Hall，1995.NLM ID：9502404[Book].
本发明的化合物可以通过向患有被无义或错义突变引起的疾病状态的哺乳动物施以有效量的本发明的化合物，来治疗或阻止哺乳动物中被无义或错义突变引起或调节的疾病状态。
6.实施例
核磁共振(NMR)光谱由Bruker Avance300或500兆分光计获得，或者某些个例中由GE-Nicolet300兆分光计获得。常用的反应溶剂是高效液相色谱程度或者美国化学会程度，除非另有说明是在获得的无水条件下。“色谱法”或“硅胶纯化”指使用硅胶(EM Merck，Silica Gel 60，230-400目)洗脱色谱柱。
本申请在第六部分和名为“6.实施例”的部分中使用的编号例如1，2，3的化合物，仅仅在第六部分使用，不包括也不与本申请名为“3.本发明化合物的合成”的第三部分中的编号混同。
根据本发明合成的化合物在表1中列出。
表1
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实施例1-化合物101-280的合成
以下流程100和101描述了化合物101-280的合成。通过阿奇霉素1的脱甲基作用选择性地生成3’-N-去甲基阿奇霉素2。胺2与甲苯磺酸酯11，12，13被选择性地烷基化分别生成炔烃3，4，5。如流程101所示炔烃3，4或5与叠氮化合物14a-14gm在碘化亚铜的存在下选择性地提供三氮唑101-280。
流程100：炔烃3，4和5的合成。
Figure BSA00000752557601891
3’-N-去甲基阿奇霉素2的合成
阿奇霉素1(0.80克，1.02毫摩尔)和醋酸钠(0.712克，8.06毫摩尔)溶解在80％的甲醇水溶液(25毫升)中。将溶液加热到50度，然后在三分钟内分三组加入碘(0.272克，1.07毫摩尔)。反应的PH值通过在10-45的时间间隔内加入1N氢氧化钠(1ml)保持在8-9之间。溶液在45分钟内变为无色液体，但是需要继续搅拌两个小时。TLC(二氯甲烷/甲醇溶液/氢氧化铵10∶1∶0.05)在两小时之后出现单一主产品(Rf＝0.66)。将反映液冷却到室温(rt)，倒入包含NH4OH(1.5毫升)的水溶液(75毫升)并且用氯仿(3x30毫升)萃取。混合的有机层用包含NH4OH(1.5毫升)的水溶液(30毫升)冲洗，用Na2SO4干燥同时溶液蒸发得到白色的残余。将粗产品在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇/氯化铵18∶1∶0.05洗提得到胺2(0.41克，55％)。
炔5的合成
将3’-N-去甲基阿奇霉素2(0.5克，0.7毫摩尔)与甲苯磺酸盐13(0.20克，0.82毫摩尔)的混合物在N，N-二异丙基乙胺(Hunig’s base)(3毫升)中在80℃下搅拌4个小时。反应混合物用醋酸乙酯稀释到50ml同时用NaHCO3和盐水(1x30毫升)。有机层用K2CO3干燥同时溶液蒸发后得到0.65克黄色泡沫。将粗产品在硅胶柱上用二氯甲烷/甲醇40∶1洗提得到白色固体胺5(0.42克，74％)。
炔4的合成
炔4由3’-N-去甲基阿奇霉素2和甲苯磺酸盐12采用与所述化合物5相同的合成过程制备。
炔3的合成
炔3由3’-N-去甲基阿奇霉素2和甲苯磺酸盐11采用与所述化合物5相同的合成过程制备。
表2
Figure BSA00000752557601951
Figure BSA00000752557601981
流程101：表2化合物的合成
Figure BSA00000752557602001
三氮唑101-280由炔烃3，4，和5使用叠氮化合物14a-14gm在若干相似的反应条件之一下生成，例如以下条件A，B，C和D分别对应以下化合物151，155，159和158。采用条件A和C，其中不包括反应混合物的脱气阶段，导致明显数量的除所希望的产品之外的碘化副产品的生成，由此带来了低产率。同时，减少反应中的碘化亚铜的数量到0.5摩尔当量或者如条件B和D中的用量，同样可以减少碘化副产品的生成。条件D表明，Hunig’s基质的存在对于三氮唑形成阶段的成功而言并不是必要的；但是，事实表明此基质之所以被包括进来是因为它通常能够带来较高的产率同时相对地缩短了反应时间。
条件A
三氮唑151的合成
将溶液炔烃3(30mg，0.04毫摩尔)，叠氮化合物14az(10mg，0.07毫摩尔)和Hunig’s基质(10μL)在0.5毫升四氢呋喃中搅拌，加入CuI(5毫克，0.03毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌16小时之后用CH2CL2(10ml)稀释，用3∶1的NH4CL饱和水溶液和28％的NH4OH(10毫升)水溶液以及盐水(10毫升)的混合溶液冲洗，冲洗液用CH2CL2(2x10毫升)反萃取。混合有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，浓缩得到52毫克粗产品，该粗产品用硅胶色谱仪(用40∶12M NH3在甲醇溶液和CH2CL2中洗提)纯化，得到白色固体化合物(22毫克，60％)。(943.4[M+Na]+，921.3[M+H]+，461.3[M+2H]2+。
条件B：
三氮唑155的合成
将炔烃3(80mg，0.10毫摩尔)，叠氮化合物14bd(21mg，0.12毫摩尔)和Hunig’s基质溶液在0.4毫升四氢呋喃中，通过交替排出反应气同时通入干燥氩气彻底地除气。然后加入CuI(2mg，0.01毫摩尔)，将混合物进一步除气。然后将反应物在氩气下搅拌6个小时，再用CH2CL2(20毫升)稀释，然后用饱和NH4CL水溶液和28％的NH4OH溶液(10毫升)以3∶1的比例混合，加之盐溶液(10毫升)冲洗，冲洗液用CH2CL2(2x15毫升)反萃取。混合有机萃取液用K2CO3干燥，过滤，浓缩得到115毫克粗产品，该粗产品用硅胶色谱仪(用2M NH3在甲醇溶液(2.5％)和CH2CL2(97.5％)中洗提)纯化。得到白色固体化合物(94毫克，0.094毫摩尔)。MS(ESI)m/e999.3[M+H]+，500.4[M+2H]2+。
条件C
三氮唑159的合成
将炔烃3(79mg，0.10毫摩尔)和Hunig’s基质(0.2毫升)在3毫升四氢呋喃溶液中搅拌，加入叠氮化合物14bh(115mg，0.50毫摩尔)和CuI(20毫克，0.10毫摩尔)。然后将反应混合物在氩气下搅拌60个小时，然后倒入饱和NH4CL溶液并用CH2CL2(2x15毫升)萃取。有机萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗产品，该粗产品用硅胶色谱仪(用25∶1∶0.1的CH2CL2∶MeOH∶NH4OH洗提)纯化，然后通过TLC纯化(用25∶1∶0.1的CH2CL2∶MeOH∶NH4OH洗提)，得到白色固体化合物(38毫克，0.037毫摩尔)。MS(ESI)m/e 1017.9[M+H]+，509.7[M+2H]2+。
条件D：
三氮唑158的合成
将炔烃3(120mg，0.15毫摩尔)和叠氮化合物14bg(60mg，0.25毫摩尔)和在2.7毫升四氢呋喃中，通过交替排出反应气同时通入干燥氩气彻底地除气。然后加入CuI(10mg，0.05毫摩尔)，将混合物进一步除气。然后将反应物在氩气下搅拌4个小时，然后在真空中浓缩，溶解在CH2CL2(1毫升)中，然后直接放置在硅胶柱上。用2摩尔NH3在甲醇溶液(3％)和CH2CL2(97％)中洗提得到白色固体化合物(80毫克，0.08毫摩尔)。MS(ESI)m/e1019.6[M+H]+，510.6[M+2H]2+。
表2中的化合物的残余物是由炔烃3，4，5和适当的叠氮化合物14a-14gm作为表2所示的与以上所示的四个反应条件类似的条件之一下合成的。每个反应所需的时间因以下若干因素而异，包括：特定的基质；所使用的Cu(I)盐的用量；Hunig’s基质的存在与否；以及反应物的浓度。因为开始物质的消失通过TLC和/或LCMS来监测反应，通常地允许反应进行2-72小时。当分析显示开始的炔烃物质被大量地消耗时反应就被停止。在条件A-D中的纯化和试验的建立就是在所有试验中这些应用的典型。对所述过程的少量更改也已经被使用(这些更改包括不同冲洗溶液的使用，不同的有机萃取溶液，用于干燥有机萃取液的其它无水盐的使用，采用不同的混合溶液对化合物进行色谱的纯化)。在所有的试验中，反应混合物的建立方式，萃取的产品，有机萃取物的干燥，以及化合物的分离和纯化都是有机合成方案设计的典型过程。对于反应产品的分离和纯化过程没有特殊的或者不寻常的试验设计，但是它们在反应过程中是至关重要的。合成化合物101-280的分离率是不同的，显示在表2的倒数第2栏中。
实施例2-化合物301-357的合成
以下；流程103和104是化合物301-357的合成。通过红霉素A的脱甲基作用选择性地生成3’-N-去甲基红霉素A20。同样地，脱甲基克拉霉素生成3’-N-去甲基克拉霉素21。胺20和21与炔丙基溴或与甲苯磺酸酯11或12选择性地N-烷基化分别生成炔烃23，24，25，26，27，或28。如方案2所示炔烃23-28与叠氮化合物14a-14eb在碘化亚铜的存在下选择性地提供三氮唑301-357。
Figure BSA00000752557602031
3’-N-去甲基红霉素A20的合成
化合物20通过红霉素采用U.S专利号3,725,385所述的方法制备。
3’-N-去甲基克拉霉素21的合成
在克拉霉素(1.00克，1.3毫摩尔)和NaOAc·H2O(0.885克，6.5毫摩尔)混合物中加入MeOH-H2O(20ml，4∶1)，将混合物加热到55-60℃。加入碘(0.330克，1.3毫摩尔)并将反应物在55-60℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入50毫升CHCL3-包含1毫升氨溶液中。用CHCL3(4x50毫升)萃取，用包含5毫升氨溶液的水70毫升冲洗，干燥(无水Na2SO4)，浓缩，用快速色谱法纯化(硅胶，CHCL3∶MeOH∶NH4OH 100∶10∶0.1)得到21。产率：0.9克(92％)。
炔烃24的合成
在无水THF(15ml)和Hunig’s基质(2.2毫升，11.9毫摩尔)中混合3’-N-去甲基红霉素A20(1.0克，1.4毫摩尔)和甲苯磺酸酯11(1.25克，5.6毫摩尔)，在55℃下搅拌48小时。将反应混合物倒入CH2CL2(50毫升)，用2％的无水NH4OH(3x30毫升)和饱和盐水(1x30毫升)萃取，有机层用Na2SO4干燥，蒸发溶液。粗产品用硅胶柱纯化，CH2CL2∶MeOH：10∶1，得到24。(0.35克，32％)。
炔烃23的合成
炔烃23由3’-N-去甲基红霉素A20和炔丙基溴采用与所述化合物24相同的合成过程制备。
炔烃25的合成
炔烃25由3’-N-去甲基红霉素A20和甲苯磺酸盐12采用与所述化合物24相同的合成过程制备。
炔烃26的合成
炔烃26由3’-N-去甲基克拉霉素A21和炔丙基溴采用与所述化合物24相同的合成过程制备。
炔烃27的合成
炔烃27由3’-N-去甲基克拉霉素A21和甲苯磺酸盐11采用与所述化合物24相同的合成过程制备。
炔烃28的合成
炔烃28由3’-N-去甲基克拉霉素A21和甲苯磺酸盐12采用与所述化合物24相同的合成过程制备。
表3
Figure BSA00000752557602061
Figure BSA00000752557602071
Figure BSA00000752557602081
流程104：表3化合物的合成
三氮唑301-357由炔烃23-28使用叠氮化合物14a-14gm在以上实施例1中合成化合物101-280的反应条件A，B，C和D下生成。如上所述，采用条件A和C，不包括反应混合物的脱气阶段，导致明显数量的碘化副产品的生成，由此带来了低产率。此外，减少反应中的铜盐数量到0.5摩尔当量或者如条件B和D中的用量，可以减少碘化副产品的生成。
表2化合物在与如上所述条件A，B，C和D相似的反应条件之下合成，每个反应所需的时间因以下若干因素而异，包括：特定的基质；所使用的Cu(I)盐的用量；Hunig’s基质的存在与否；以及反应物的浓度。因为开始物质的消失通过TLC和/或LCMS来监测反应，通常地允许反应进行2-72小时。当分析显示开始的炔烃物质被大量地消耗时反应就被停止。条件A-D中的纯化和试验的建立就是在表2的所有产品的典型应用。对所述过程的少量更改显示在表2中。
实施例3-化合物401-417的合成
表4所示的化合物401-417是由泰利霉素通过类似上述表2和3的方法导出。泰利霉素与如上所述的阿奇霉素，红霉素和克拉霉素类似，选择性地去甲基然后与甲苯磺酸盐烷基化。结果炔烃通过与前述叠氮化合物14相同的铜环加成催化[3+2]作用被加到相应的三氮唑上。
3’-N-去甲基泰利霉素30的合成
在含有泰利霉素29(3.0克，3.60毫摩尔)的无水乙腈溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)(0.98克，4.32毫摩尔)分两部分在0℃下通入氩气30分钟。将混合物加热到室温并搅拌过夜。加入CH2CL2(250毫升)和5％Na2S2O3(80毫升)待两层分离。有机层用5％的Na2S2O3(1x80毫升)萃取，用NH4CL(1x80毫升)稀释并用Na2SO4干燥。蒸发溶液，所得到的粗产品用0-8％的氨水(2N NH3)和CH2CL2的硅胶洗脱纯化，得到白色固体化合物(1.95克，68％)。MS(ESI)M/E；M+H+798.6。
流程105炔烃31的合成
Figure BSA00000752557602111
3’-N-(丁-3-炔基)泰利霉素31的合成
方案A：将胺30(0.66克，0.83毫摩尔)，甲苯磺酸盐11(0.33克，1.49毫摩尔)混合在溶液THF(15毫升)和Hunig’s基质(3毫升)中，在90℃下加热5天。蒸发溶液，将剩余液溶解在1N HCL(50毫升)中，在室温下搅拌1小时。加入CH2CL2(30毫升)待两层分离。水层用CH2CL2(2x30毫升)萃取同时用NaOH(1N)碱化形成白色的混悬液。混悬液用CH2CL2(3x30毫升)萃取，有机层用Na2SO4干燥。蒸发溶液，所得到的粗产品用0-6％的氨水(2N NH3)和CH2CL2硅胶洗脱纯化，得到白色固体化合物31(0.12克，17％)。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
3’-N-(丁-3-炔基)泰利霉素31的合成
方案B：将胺30(0.66克，0.83毫摩尔)，甲苯磺酸盐11(0.40克，1.84毫摩尔)混合在溶液乙腈(10毫升)和Hunig’s基质(0.18毫升，1.0毫摩尔)中，在10分钟内用微波加热到90℃，并保持90℃的温度1.5小时。反应通风15分钟，溶液蒸发。将剩余液溶解在1N HCL(60毫升)中，在室温下搅拌2小时。加入CH2CL2(30毫升)待两层分离。水层用CH2CL2(2x30毫升)萃取同时用5％的KOH(1N)碱化形成白色的混悬液。混悬液用CH2CL2(3x30毫升)萃取，有机层用Na2SO4干燥。蒸发溶液，所得到的粗产品用TLC(2000微米片)，CH2CL2/氨水(2N NH3)12∶1洗脱纯化，得到白色固体化合物31(0.19克，27％)。MS(ESI)m/e 850.8(M+H)+。
表4
Figure BSA00000752557602131
三氮唑401-417由炔烃31使用叠氮化合物14a-14gm在与前述表4和5相似的反应条件下生成，如前所述，反应条件的采用不包括反应混合物的脱气阶段，导致碘化副产品的生成，由此带来了低产率。同时，减少反应中的铜盐的使用量到0.5摩尔当量或者更少，可以减少碘化副产品的生成。
以下化合物406通过叠氮化合物14ad具体合成过程即表4所述化合物的典型用途。如实施例1所示，每个反应所需的时间因以下若干因素而异，包括：特定的基质；所使用的Cu(I)盐的用量；Hunig’s基质的存在与否；以及反应物的浓度。因为开始物质的消失通过TLC和/或LCMS来监测反应，通常地允许反应进行6-24小时。当分析显示开始的炔烃物质被大量地消耗时反应就被停止。在实施例1条件A-D中的纯化和试验的建立就是在实施例1对于表4的化合物的合成的典型应用。
流程106：化合物406的合成
化合物406的合成
该化合物是由炔烃31(0.06克，0.07毫摩尔)与叠氮化合物14ad(0.030克，0.14毫摩尔)在氩气环境下，在CuI(0.030克，0.14毫摩尔)存在下，在THF(5毫升)和Hunig’s基质(0.05毫升)混合溶液在室温下过夜的反应获得的。所得到的粗产品用TLC(2000微米片)，CH2CL2/氨水(2N NH3)12∶1洗脱纯化，得到白色固体三氮唑406(0.025克，34％)。MS(ESI)m/e 533.7(M+2H)2+。
实施例4：化合物425-451的合成
表5的肟425-433由炔烃400a到400i通过Cu(I)与叠氮化合物14a-14gm在前述过程下的环加成催化作用合成的。
流程107
Figure BSA00000752557602151
醇27a的合成
在炔烃27(0.700克)中加入10毫升0.9N HCL然后将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用氯化钠中和并用NH4OH水溶液调整PH值到8。将溶液用醋酸乙酯(3x30毫升)萃取，干燥(用Na2SO4)，在减压条件下浓缩。将粗反应混合物用快速色谱法纯化(硅胶，60％醋酸乙酯己烷)得到0.200克(产率35％)去红霉糖衍生物27a。27a的数据：1HNMR(300MHz，CDCL3.partial)：δ0.82(t，3H)，2.25(s，3H)，3.00(s，3H)，3.25(dd，1H)，3.55(m，2H)，3.70(s，1H)，3.85(s，1H)，3.95(s，1H)，4.40(d，1H)，5.15(dd，1H)
醋酸盐27b的合成
在含有27a(0.200克，0.32毫摩尔)的丙酮(2毫升)溶液中加入无水醋酸(0.05毫升，0.5毫摩尔)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水冷浸，然后用醋酸乙酯(3x50毫升)萃取，将混合有机成分用饱和碳酸氢钠(3x50毫升)冲洗，干燥(无水Na2SO4)，在减压条件下浓缩。将粗反应混合物用快速色谱法纯化(硅胶，50％醋酸乙酯己烷)得到0.100克(产率50％)醋酸盐27b。27b的数据：
1HNMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.84(t，3H)，2.00(s，3H)，2.20(s，3H)，2.90(s，3H)，3.00(q，1H)，3.25(s，1H，3.47(m，2H)，3.70(bs，1H)，3.82(bs，1H)，3.97(s，1H)，4.60(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.15(dd，1H).
酮内酯27c的合成
在含有醋酸盐27b(0.090克，0.134毫摩尔)，EDC·HCL(0.172克，0.90毫摩尔)，和二甲基亚砜(DMSO)(0.171毫升，2.41毫摩尔)的CH2CL2(1.5毫升)溶液中，在15℃下滴入含有三氟醋酸吡啶(0.174克，0.90毫摩尔)的CH2CL2(1毫升)溶液。将反应混合物缓慢加热到室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(2毫升)冷浸，缓慢搅拌30分钟。然后将混合物倒入CHCL3(50毫升)中，有机层用水(2x50毫升)冲洗，，干燥(无水Na2SO4)，在减压条件下浓缩。将粗反应混合物用快速色谱法纯化(硅胶，30％醋酸乙酯己烷)得到0.070克(产率78％)醋酸盐27c。27c的数据：
MS(ESI)m/e 668(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86(t，3H)，2.00(s，3H)，2.24(s，3H)，2.70(s，3H)，2.95-3.10(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，3.45-3.65(m，1H)，3.80(q，1H)，3.90(s，1H)，4.28(d，1H)，4.40(d，1H)，4.76(dd，1H)，5.10(dd，1H).
肟400a的合成
在含有27c(2.0克，2.9毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入(R)-N-哌啶-3-基-羟基胺氢溴酸盐(1.26克，4.4毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌14小时。然后将混合物(50毫升)倒入水(50毫升)中，通过加入NH4OH调节PH值到11，待有机层分离后用盐水(50毫升)冲洗，干燥(通过无水Na2SO4)，在减压条件下浓缩。将粗反应混合物用快速色谱法纯化(硅胶，12∶1 CH2CL2和2M氨水)得到2克(产率78％)肟400a与E/Z异构体1∶1的混合物。400a的数据：MS(ESI)m/e 724.7(M+H)+。
肟400b的合成
肟400b由酮内酯27c和(R)-N-咯萘啶-3-基-羟基胺采用上述肟400a的条件合成。肟400b的数据：MS(ESI)m/e 710.6(M+H)+。
流程108
Figure BSA00000752557602181
肟400c的合成
肟400c由酮内酯27c和N-[2-二甲氨乙基]-羟基胺氢溴酸盐采用上述肟400a的条件合成。肟400c的数据：MS(ESI)m/e 726.5(M+H)+。
肟400d的合成
肟400d由酮内酯27c和N-哌啶-4-基-羟基胺氢溴酸盐采用上述肟400a的条件合成。肟400d的数据：MS(ESI)m/e 724.6(M+H)+。
肟400e的合成
肟400e由酮内酯27c和cis-4-氨基环己基-羟基胺氢溴酸盐采用上述肟400a的条件合成。肟400e的数据：MS(ESI)m/e 738.7(M+H)+。
肟400f的合成
在含有肟400f(20毫克，0.02毫摩尔)的CHCL3(0.2毫升)溶液中加入甲醛(5毫克37％的无水溶液，0.06毫摩尔)和甲酸(6毫克，0.12毫摩尔)。将反应混合物在密封试管中持续加热到50℃12小时。反应混合物在无水NaHCO3(10毫升)和氯仿(10毫升)中分段，有机段用K2SO4干燥，经过滤浓缩得到白色固体肟400f(18毫克)。肟400f的数据：MS(ESI)m/e 766.7(M+H)+。
肟三氮唑425-431，和439的合成
这些三氮唑均由炔烃400a和表6所示的叠氮化合物在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
肟三氮唑432-434，和444-445的合成
这些三氮唑均由炔烃400b和表6所示的叠氮化合物在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
肟三氮唑437和438的合成
这些三氮唑均由炔烃400c和表6所示的叠氮化合物在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
肟三氮唑440和441的合成
这些三氮唑均由炔烃400d和表6所示的叠氮化合物在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
肟三氮唑443的合成
这些三氮唑均由炔烃400e和叠氮化合物14w在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
肟三氮唑448的合成
这些三氮唑均由炔烃400f和叠氮化合物14w在前述的铜催化环加成作用的条件下合成。
化合物448和449的合成
化合物449由炔烃400g合成。该炔烃由如下流程109所示的27c和中间体39衍生而来。O-红霉脱氧糖胺羟胺39由去氧糖胺盐酸盐在4个合成阶段中通过苯甲基酯对2’OH基团的保护而成，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺，脱苄基进行Mitsunobu反应并减少邻苯二甲酰亚胺基团。
流程109
Figure BSA00000752557602211
合成34
红霉脱氧糖胺羟胺可根据文献(JACS，1954，76，3121-3131)记载的方法制备。
合成35
在含有34(3.5克，16.5毫摩尔)的丙酮混悬液中加入K2CO3(4.6克，33.1毫摩尔)并搅拌30分钟。然后加入苯甲酸酐(4.5克，19.8毫摩尔)在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物用CH2CL2(100毫升)和水(100毫升)稀释。待有机层分离，含水层用CH2CL2(2x100毫升)萃取。干燥混合有机层，浓缩并用快速色谱法纯化(硅胶，50％醋酸乙酯己烷)。得到2克(产率61％)产品。化合物35为混合异构体作为未经进一步纯化的下一步骤使用。35(混合异构体)的数据：
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22(d，1.5H)，1.30(d，1.5H)，1.40-1.54(m，1H)，1.80(m，1H)，2.32(s，3H)，2.34(s，3H)，2.95-3.04(m，1H)，3.31-3.40(m，0.5H)，3.63-3.72(m，0.5H)，4.19-4.27(m，0.5H)，4.67(d，0.5H)，4.98(dd，0.5H)，5.16(dd，0.5H)，5.43(d，0.5H)，7.43(t，2H)，7.57(t，1H)，8.07(t，2H).
36-37的合成：
0℃下，在含有35(2.7克，9.7毫摩尔)，N-羟基邻苯二甲酰胺(1.7克，10.7毫摩尔)和Ph3P(2.8克，10.7毫摩尔)的THF中加入DIAD(2.1毫升，10.7毫摩尔)，在周围温度下搅拌12小时。将所得到的溶液在减压下浓缩并将粗产品再溶解到EtOAc(100毫升)中。有机层用1N NaOH(2x75毫升)，水(1x75毫升)和盐水(2x75毫升)冲洗。干燥(无水Na2SO4)，浓缩并通过快速色谱法用硅胶纯化(30％醋酸乙酯己烷)，得到36(0.9克)和37(1.8克)(产率61％)产品。数据：
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.33(d，3H)，1.69(dd，1H)，1.84(ddd，1H)，2.34(s，6H)，3.02(ddd，1H)，3.67(dq，1H)，5.16(d，1H)，5.45(dd，1H)，7.50(t，2H)，7.55(d，1H)，7.71(dd，2H)，7.81(dd，2H)，8.19(d，2H).
38的合成
含有37(1.8克)的溶液MeOH(50毫升)在室温下搅拌12小时。减压浓缩溶液并通过快速色谱法用硅胶纯化(50％醋酸乙酯己烷)粗产品，得到0.6克38。
39的合成
将肼(0.514毫升，16.4毫摩尔)加入到含有38(0.55克1.64毫摩尔)的溶液EtOH(5毫升)中，加热到60℃1小时。然后将白色混悬液在室温下搅拌12小时。过滤白色产品并用MeOH(3x20毫升)冲洗。将混合的虑出液浓缩并通过快速色谱法用硅胶纯化(CH2CL2∶2％NH3-MeOH＝9∶1)，得到0.155克纯产品，使用2M HCL修饰盐酸盐39。
400g的合成
含有39(0.82克)和大环内酯炔烃27c的EtOH(3毫升)溶液在60℃下加热72小时。浓缩溶液并通过快速色谱法用硅胶纯化(CH2CL2∶2％NH3-MeOH＝10∶1)，得到白色固体400d(0.08克)。MS(ESI)m/e 799(M+H)+，400(M+2H)+。
449的合成
在400d(0.0275克，0.034毫摩尔)，14w(0.001克，0.052毫摩尔)和CuI(0.007克，0.034毫摩尔)的混合溶液中通入氩气并加入THF(2毫升)。滴入少量Hunig’s基质并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用含有20％NH4OH(10毫升)的饱和NH4OH溶液冷却并在室温下搅拌30分钟。将混合物用CH2CL2(3x20毫升)萃取并将混合有机萃取液用含有10％氨水(1x50毫升)的饱和氯化铵溶液冲洗。将所得到的溶液用无水Na2SO4干燥，浓缩并用快速色谱法纯化(CH2CL2∶2％NH3-MeOH＝10∶1)，得到0.023克。
449.MS(ESI)m/e 496(M+2H)2+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.85(t，3H)，1.05(d，3H)，1.15(d，3H)，3.33(t，2H)，3.81(d，1H)，4.10-4.28(m，3H)，4.58(d，2H)，4.84(d，1H)，5.20(d，1H)，7.08(s，1H)，7.24(d，2H)，8.14(d，2H).
448的合成
化合物448由中间产品36采用与所述449相同的化学步骤合成。448的数据：MS(ESI)m/e 496(M+2H)2+。
肟434和435由化合物425通过哌啶基肟与3-溴代-1-氟代丙烷或2-溴代氟乙醇分别氮烷基化合成，如下述流程110所示。
流程110
434的合成
将含有肟425(0.04克，0.04毫摩尔)和3-溴-1-氟代丙烷(0.012毫升，0.13毫摩尔)的DMF溶液加热到60℃14小时。反应混合物用水(20毫升)和盐水(10毫升)稀释，然后用CH2CL2(3x30毫升)萃取，混合有机萃取液经干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产品经快速色谱法纯化(硅胶，3∶100∶0.1MeOH/CH2CL2/NH40H)，得到0.023克肟434。434的数据：MS(ESI)m/e 489.1(M+2H)2+。
435的合成
化合物435由化合物425和2-溴代氟代丙烷在前述化合物434的合成条件下合成。435的数据：MS(ESI)m/e 482.1(M+2H)2+。
化合物436如流程110所述通过肟化后环加成作用的方式制备。
化合物436的合成
下述流程111的化合物436的合成开始于炔烃27c。27c在甲醇中通过脱酰作用得到炔烃27d，经过叠氮化合物14au的处理得到三氮唑436a。该三氮唑与3(R)-羟氨基-哌啶-1-羧酸苯酯作用得到苄酯基(CBZ)-保护的肟，作为E/Z异构体的混合物。CBZ基团通过氢解作用被移动得到化合物436。
流程111
Figure BSA00000752557602251
炔烃27d的合成
包含酮内酯27c(0.230克)的MeOH(10毫升)溶液被加热到50℃48小时。溶液在减压条件下被移动得到纯的脱乙酰基产品27d(0.190克，88％)。27d的数据：
MS(ESI)m/e 626(M+H)+；1HNMR(300MHz，CDCl3，partial)：TM 0.85(t，3H)，2.25(s，3H)，2.70(s，3H)，2.97(q，1H)，3.10(t，1H)，3.18(dd，1H)，3.5(m，1H)，3.80-3.97(m，2H)，4.32(m，2H)，5.15(dd，1H).
436a的合成
三氮唑436a由炔烃27d和叠氮化合物14au在表1化合物的铜催化环加成作用的条件下合成。
436的合成
含有烷氧基胺33(0.13克，0.50毫摩尔)的麻醉乙醚(1.0毫升)溶液，与2.0M HCL在乙醚(1.5毫升，3.0毫摩尔)中反应，在23℃下搅拌1小时，蒸发得到白色泡沫。该盐酸盐溶液在乙醇中(3.5毫升)与436a(0.15克，0.17毫摩尔)作用，并将反应混合物在55℃下搅拌16小时，然后冷却到室温并用水(30毫升)稀释。加入NH4OH调节PH值到10，然后将反应混合物用醋酸乙酯(3x30毫升)萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发后得到黄色油。
在乙醇中的粗CBZ-保护的中间体溶液与10％的Pd/C(100毫升)反应，同时将反应混合物在23℃下的氢气室中搅拌12小时。过滤并蒸发所得到的粗产品并通过薄层色谱法纯化(SiO2，10％ 2M NH3-甲醇/二氯甲烷)得到白色固体436(80毫克，0.080毫摩尔)：LCMS(ESI)m/e 550(M+2H)2+。
流程112：中间体400h的合成
Figure BSA00000752557602271
化合物27e的合成
在含有罗红霉素(850毫克，0.914毫摩尔，90％)和NaAc(828毫克，10.000毫摩尔)的MeOH(6.0毫升)和水(1.5毫升)的混合溶液中，在48℃下在30分钟里分四份加入I2(每份：63.5毫克)，在每份I2之后加入1N NaOH(400微升)。反应继续30分钟。溶液被移走然后加入EtOAc(100毫升)，随后加入水(20毫升)。有机部分用盐水(40毫升x2)冲洗，Na2SO4干燥。剩余物用快速色普法分离(FC)(6/94/0.2MeOH/CH2CL2/NH4CL)，得到化合物27e600毫克，产率80％。
LCMS(ESI)m/e 824(M+H)+
化合物400h的合成
含有化合物27e(500毫克，0.608毫摩尔)和甲苯-4-磺酸丁-3-炔酯的THF(5.4毫升)和Hunig’s基质(1.6毫升)混合溶液回流48小时。将反应混合物浓缩，然后加入EtOAc(100毫升)。有机层用饱和NaHCO3溶液(20毫升)和盐水(50毫升)冲洗。化合物400h通过FC(3/100/0.2 MeOH/CH2CL2/NH4CL)被分离，得到产品316毫克，产率59％。LCMS(ESI)m/e 876(M+H)+
化合物447的合成
该化合物由炔烃400h和叠氮化合物14bt通过实施例1的条件合成。
流程113
Figure BSA00000752557602281
化合物450和451的合成
含有9-肟化合物27f(100毫克，0.125毫摩尔)，NaCO3(106毫克，0.998毫摩尔)和2-氯乙烯二甲胺盐酸盐(109毫克，0.749毫摩尔)的丙酮混合溶液在封闭的试管里在70℃下搅拌5天，然后加入EtOAc(30毫升)并用1N NaOH(2毫升)和水(15毫升)冲洗。化合物400h通过FC(3/100/0.2MeOH/CH2CL2/NH4CL)被分离，得到产品75毫克，产率70％。MS(ESI)m/e 859(M+H)+
三氮唑450由炔烃400i和叠氮化合物14w通过实施例1的条件合成。
炔烃400j的合成
在含有9-肟化合物27f(180毫克，0.229毫摩尔)，3-氟代丙基溴(161毫克，1.144毫摩尔)和Bu4NBr(37毫克，0.115毫摩尔)的CH2CL2混合溶液中加入50％的NaOH(3.0毫升)。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后加入水(20毫升)。水层用CH2CL2(20毫升x2)萃取。混合有机层用盐水(50毫升)冲洗。化合物400j通过FC(25/75/0.2丙酮/己烷/NH4OH)被分离，得到产品94毫克，产率48％。MS(ESI)m/e 848(M+H)+。
三氮唑451的合成是由肟炔烃27f和炔烃400i通过与3-氟代-1-丙基溴的烃化和叠氮化合物14w通过合成化合物450的条件合成。
表5
Figure BSA00000752557602301
Figure BSA00000752557602311
实施例5：化合物460-466的合成
方案114所述的炔烃41是由9’-N-去甲基阿齐霉素在实施例1为炔烃4的合成条件下合成的。该炔烃是表6所列的化合物的一般中间体。化合物466直接由炔烃41与叠氮化合物14w通过铜的催化[3+2]环加和作用在实施例1的条件下衍生而成的。
流程114
Figure BSA00000752557602321
炔烃41的合成
5.0克(6.93毫摩尔)3’，9’-双-N-去甲阿奇霉素40和3.107克(13.80毫摩尔)甲苯磺酸盐11在60毫升Hunig’s基质和8毫升乙腈溶液中加热到100℃24小时。冷却后，溶液通过旋转蒸发被去除，剩余物通过硅胶柱色普法纯化得到1.70克最终产品。MS(ESI)m/e 774(M+H)+
化合物42的合成
含有0.200克(0.26毫摩尔)41，0.262克(1.29毫摩尔)3-(N-邻苯二甲酰胺)-丙醛，和0.110克(0.52毫摩尔)NaB(OAc)3H的1.5毫升DMF溶液在25℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释，用CH2CL2(50毫升x3)萃取，混合有机层用盐水冲洗，MgSO3干燥，浓缩，通过硅胶柱色普法纯化得到0.200克产品。MS(ESI)m/e 961(M+H)+
三氮唑460的合成
将含有0.200克(0.20毫摩尔)炔烃42，0.080克(0.41毫摩尔)的叠氮化合物14w和0.040克(0.20毫摩尔)CuI的15毫升THF的混合溶液除气，然后通入氩气。加入0.2毫升Hunig’s基质。反应混合物在25℃下搅拌6小时。然后在反应混合物中加入40毫升10％的NH4OH，搅拌10分钟，用CH2CL2(50毫升x3)萃取，混合有机层用盐水冲洗，干燥，浓缩，并用TLC纯化得到化合物4600.098毫克。MS(ESI)m/e 1153(M+H)+
三氮唑461的合成
将含有0.025克(0.02毫摩尔)RX-460和0.002克(0.04毫摩尔)肼的2.0毫升乙醇混合溶液加热回流6小时。冷却，将乙醇除去，剩余的混悬液置于5.0毫升CH2CL2中，通过棉芯移液管过滤，收集有机溶液并浓缩。必要时将此过程重复若干次，直至MS和质子NMR显示得到纯的0.020克终产品。MS(ESI)m/e 1023(M+H)+
化合物462和463的合成
化合物462由炔烃41和2-(N-邻苯二甲酰胺)-乙醛在前述化合物460的制备条件下合成。
化合物463由化合物462使用与上述由460合成化合物461的条件下合成。
化合物464和465的合成
化合物464由炔烃41和4-(N-邻苯二甲酰胺)-丁醛在前述化合物460的制备条件下合成。
化合物465由化合物464使用与上述由460合成化合物461的条件下合成。
表6
Figure BSA00000752557602341
实施例6化合物475-480的合成
表7
Figure BSA00000752557602351
如下流程115所示，羧酸衍生物的前体44和46由胺2通过与相应的omega溴代酯皂化(作用)之后烃基化生成。这些羧酸通过与相应的胺作用得到终产品化合物475-477和480
流程115
化合物43的合成
含有去甲基阿奇霉素2(3.7克，5毫摩尔)的二异丙基乙胺(25毫升)溶液与乙基5-溴代丁酸盐(7.2克，50毫摩尔)反应，在105℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却到室温，缓慢倒出，液体部分蒸发得到黄色油。通过快速色普法(SiO2，6％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)得到白色泡沫固体43(2.7克，3.2毫摩尔)。LCMS(ESI)m/e 850(M+H)+
化合物44的合成
含有43(0.60克，0.70毫摩尔)的甲醇(16毫升)和水(2.4毫升)溶液与1.0M氯化钠水溶液(2.0毫升，2.0毫摩尔)反应，在50℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入乙酸(0.12毫升，2.0毫摩尔)，蒸发得到白色粉末。通过快速色普法(SiO2，10％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)得到白色粉末固体44(0.40克，0.49毫摩尔)。LCMS(ESI)m/e 836(M+Na)+
化合物45的合成
含有去甲基阿奇霉素2(3.7克，5毫摩尔)的二异丙基乙胺(25毫升)溶液与乙基5-溴代丁酸盐(5.2克，25毫摩尔)反应，在105℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(100毫升)稀释，用水(100毫升)冲洗，干燥(Na2SO3)并蒸发。通过快速色普法(SiO2，6％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)得到无色油45(0.55克，0.64毫摩尔)。LCMS(ESI)m/e 864(M+H)+
化合物46的合成
含有45(0.54克，0.62毫摩尔)的甲醇(10毫升)和水(1.25毫升)溶液与1.0M氯化钠水溶液(1.25毫升，1.25毫摩尔)反应，在45℃下搅拌2.5小时。将反应混合物冷却到室温，加入1.0M乙酸(1.25毫升，1.25毫摩尔)，用二氯甲烷(3x30毫升)萃取，干燥(Na2SO3)，蒸发，得到白色粉末46。LCMS(ESI)m/e 836(M+2H)+
流程116
Figure BSA00000752557602371
化合物477的合成
含有46(30毫克，0.035毫摩尔)的二氯甲烷(0.5毫升)溶液与4-硝基苯乙胺盐酸化物(14毫克，0.070毫摩尔)，二异丙基乙胺(0.018毫升，0.11毫摩尔)和1-ethyl-3-(3-二甲胺基丙胺)碳化二亚胺反应(10毫克，0.053毫摩尔)，在23℃下搅拌12小时。将反应混合物蒸发成为黄色薄片，用薄层色谱法纯化(SiO2，5％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)，得到白色薄片477(7.0毫克，0.0071毫摩尔)LCMS(ESI)m/e 493(M+2H)+
流程117
Figure BSA00000752557602381
含有46(31毫克，0.037毫摩尔)的DMF(0.4毫升)溶液与D-(-)异边-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(7.9毫克，0.037毫摩尔)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙胺)碳化二亚胺(8.5毫克，0.037毫摩尔)反应，在23℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发成为黄色薄片，用薄层色谱法纯化(SiO2，5％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)，得到白色薄片476(10毫克，0.0097毫摩尔)LCMS(ESI)m/e 516(M+2H)2+
流程118
Figure BSA00000752557602382
含有46(40毫克，0.048毫摩尔)的CH2CL2(0.7毫升)溶液与Flofenicol胺47(12毫克，0.048毫摩尔)和1-乙基-3-(3-二甲胺基丙胺)碳化二亚胺(10毫克，0.053毫摩尔)反应，在23℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发成为黄色薄片，用薄层色谱法纯化(SiO2，5％2M NH3-甲醇/二氯甲烷)，得到白色固体475(10毫克，0.0097毫摩尔)LCMS(ESI)m/e 532.1(M+2H)2+
化合物478和479的合成
化合物462由克拉霉素胺21乙基4-溴代丁酸盐或乙基3-溴代丙酸盐以及4氟代苯乙基胺在前述化合物477的化学作用下合成。
化合物480合成
化合物480由胺2和如方案117所述的溴化物48采用在实施例1中的胺3的合成条件下的烷化反应合成。
流程119
Figure BSA00000752557602391
实施例7：化合物501-515的合成
表8
Figure BSA00000752557602401
与表8中的酰胺基，氨苯磺胺基和尿素基有关的衍生物通过在合适的条件下，在胺500a和500b上加入相应的羧酸，磺酰氯，或者酰基咪唑合成。胺500a-b由流程120合成。
流程120
Figure BSA00000752557602411
胺500a的合成
含有胺2(2.0克，2.7毫摩尔)的Hunig’s(5毫升)溶液加入N-[2-溴乙烷]-酞酰亚胺(0.76克，3毫摩尔)。将混合物在密闭试管内加热到100℃1.5小时。将反应混合物用水(100毫升)稀释并用CH2CL2(50毫升x3)萃取。混合有机萃取液经干(K2CO3)，浓缩。所得粗产品用硅胶色普法纯化(用含1-4％甲基乙醇胺(2M NH3)的CH2CL2洗提)得到酞酰亚胺白色固体衍生物(1.8克，1.9毫摩尔)。
在含有酞酰亚胺(1.0克，1.1毫摩尔)的EtOH(10毫升)中加入肼(1毫升80％的水溶液)。将混合物在室温下搅拌8小时，然后将固体反应剩余物溶解在CH2CL2(100毫升)中并用水(3x50毫升)冲洗。有机层通过K2CO3干燥，过滤浓缩后得到未经进一步纯化的0.82克白色固体。
胺500b的合成
化合物500b由胺2N-[3-溴代丙烷]-酞酰亚胺在上述化合物500a的条件下合成。
化合物503由胺500a和D-(-)-异边-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇的二甲硅烷基醚的N-酰基咪唑衍生物合成。
流程121
Figure BSA00000752557602421
化合物503的合成
含有D-(-)-异边-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(2.1克，10毫摩尔)的二甲基甲酰胺(200毫升)与咪唑(2.0克，30毫摩尔)和叔丁基二甲氯硅烷(3.0克，20毫摩尔)反应，将反应混合物在23℃下搅拌16小时。反应混合物通过乙醚(300毫升)稀释，用水(3x300毫升)冲洗，并干燥(Na2SO3)。通过快速色谱法(SiO2，20％醋酸乙酯/己烷)，得到黄色油二-甲硅烷基50(2.6克，5.9毫摩尔)
含有二-甲硅烷基50(44毫克，0.10毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液与三乙胺(0.028毫升，0.20毫摩尔)和1，1-羰二咪唑(16毫克，0.10毫摩尔)反应，将反应混合物在23℃下搅拌3小时。加入胺500a(78毫克，0.10毫摩尔)，然后将反应混合物在23℃下搅拌12小时，蒸发得到黄色薄片，用薄层色谱法纯化(SiO2，10％2M NH3甲醇/二氯甲烷)得到白色薄片503a：LCMS(ESI)m/e 623(M+2H)2+
含有503a(50毫克，0.040毫摩尔)的四氢呋喃(0.8毫升)溶液与四丁基氟化铵(0.16毫升的1.0M溶液，0.16毫摩尔)和乙酸(0.005毫升，0.08毫摩尔)反应，将反应混合物在23℃下搅拌4小时。用水(20毫升)稀释，用二氯甲烷(3x20毫升)萃取，干燥(Na2SO3)，蒸发，通过薄层色谱法纯化(SiO2，5％2M NH3甲醇/二氯甲烷)得到白色薄片503(19毫克，0.019毫摩尔)：LCMS(ESI)m/e 509(M+2H)2+
化合物502的合成
化合物502由胺500b和D-(-)-异边-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇在化合物503的条件下合成的。
化合物501的合成
流程122
Figure BSA00000752557602431
含有CBZ胺51(US专利号5,164,402)(1.5克，5.2毫摩尔)的甲醇溶液(30毫升)与10％Pd/C(0.15克)反应，充入氢气并在23℃下搅拌2小时。反应混合物通过硅胶泵过滤并蒸发得到粗产品黄色油胺52。
含有胺52的乙腈(5.0毫升)与二异丙基乙胺(2.0毫升，12毫摩尔)和4-氟-硝基苯(0.60毫升，5.7毫摩尔)反应，在70℃下搅拌16小时。将反应混合物蒸发并通过快速色谱法纯化(SiO2，20-50％醋酸乙酯/己烷)得到黄色油状乙酯503(0.76克，2.8毫摩尔)
流程123
Figure BSA00000752557602441
含有乙酯53(0.43克，1.6毫摩尔)的四氢呋喃(12毫升)与甲醇(4.0毫升)溶液与1.0M氢氧化钠水溶液(3.1毫升，3.1毫摩尔)反应，在50℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却到室温并加入1.0M盐酸(3.1毫升，3.1毫摩尔)，用二氯甲烷(3x20毫升)萃取，干燥(Na2SO3)，将反应混合物蒸发得到黄色粉末羧酸54(0.32克，1.1毫摩尔)
流程124
Figure BSA00000752557602451
含有500a(78毫克，0.10毫摩尔)的二氯甲烷(1.0毫升)溶液与羧酸54(25毫克，0.10毫摩尔)和三乙胺(0.042毫升，0.3毫摩尔)和O-(7-乙酰唑胺苯并三唑-1-yl)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟丙稀(57毫克，0.15毫摩尔)反应，将反应混合物在23℃下搅拌4小时。蒸发得到黄色薄片，通过薄层色谱法纯化(SiO2，5％2M NH3甲醇/二氯甲烷)得到黄色薄片501(20毫克，0.02毫摩尔)：LCMS(ESI)m/e 505(M+2H)2+
化合物504，505，507，508，和512-515的合成
这些化合物由胺500a和500b以及相应的羧酸采用与前述化合物501相似的试验条件合成。
化合物506的合成
在含有500a(50毫克，0.056毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液与Hunig’s基质(0.1毫升)中加入8-氮萘磺酰氯(0.07毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应混合物直接放置在硅胶柱上并通过含1-3％2M氨水的CH2CL2洗提，得到白色固体506(52毫克，0.052毫摩尔)。LCMS(ESI)m/e535(M+2H)2+
化合物509，510和511的合成
化合物509，510和511由胺500a和500b采用与化合物506相似的条件合成。
实施例8化合物525-529的合成
表9
Figure BSA00000752557602461
与表9的化合物有关的噻唑由烷基化3’-N-去甲基阿奇霉素2与4-[2-溴代乙烷]噻唑通过流程125和下述化合物529的合成方法制得。
流程125
Figure BSA00000752557602471
4-氨基苯乙酰胺55a的合成
在含有4-硝基苯乙酰胺55(3.2克，1.78毫摩尔)的甲醇(50毫升)溶液中加入10％Pd-C(0.32克)，将反应混合物在室温下和1个大气压的氢气条件并搅拌24小时。Pd-C通过过滤被除去。滤液蒸发后得到55a。
1HNMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ7.06(d，J＝8Hz，2H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，3.41(s，2H).
叠氮化合物55b的合成
叠氮55b由55a通过制备叠氮14au的过程制备。产率44％；
1HNMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ7.20(d，J＝6Hz，2H)，6.94(d，J＝63.45(s，2H).
叠氮化合物55c的合成
含有叠氮化合物55b(640毫克，3.64毫摩尔)和三甲基乙炔(700毫克，7.14毫摩尔)的DMF(25毫升)溶液加热到90℃持续48小时。将反应混合物蒸发并在真空中干燥。剩余物溶解在THF(15毫升)中。加入TBAF(1.0M在THF中，7.5毫升，7.5毫摩尔)和乙酸(220毫升，3.6毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。THF被除去之后剩余物为在水中的悬浊液，搅拌15分钟。经过滤后得到白色固体55c(596毫克，产率81％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ8.01(d，J＝1Hz，1H)，7.69(d，J＝1Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，2H)，7.33(d，J＝8Hz，2H)，3.45(s，2H).
硫代羧酸胺55d的合成
含有55c(180毫克，0.89毫摩尔)和Lawesson’s试剂(288毫克，0.71毫摩尔)的THF(3毫升)混合溶液在氩气下回流2小时。然后将反应物用CH2CL2稀释，盐水冲洗，MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过色谱法(25∶1∶0.1/CH2CL2∶MeOH∶NH3·H2O)得到粗产品55d(150毫克，产率77％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ8.01(s，1H)，7.75(s，1H)，7.62(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，3.96(s，2H).
噻唑55e的合成
在含有55d(165毫克，0.72毫摩尔)的THF(8毫升)和MeOH(2毫升)的溶液中加入1，4-溴代丁酮(130毫克，0.60毫摩尔)。在回流2小时之后用CH2CL2稀释，饱和NaHCO3冲洗，MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(25∶1∶0.1/CH2CL2∶MeOH∶NH3·H2O)得到粗产品55e(165毫克，产率79％)。
1HNMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ7.92(d，J＝1Hz，1H)，7.76(d，J＝1Hz，1H)，7.64(d，J＝9Hz，2H)，7.39(d，J＝9Hz，2H)，6.87(s，1H)，4.29(s，2H)，3.63(t，J＝7Hz，2H)，3.22(t，J＝7Hz，2H).
529的合成
含有55e(150毫克，0.43毫摩尔)，N-去甲基阿奇霉素2(276毫克，0.363毫摩尔)，Hunig’s基质(4毫升)和KI(300毫克，1.81毫摩尔)的THF(10毫升)溶液回流8小时。THF在真空中被除去然后将剩余物溶解在CH2CL2中。溶液经盐水冲洗，MgSO4干燥并浓缩。通过色谱法(25∶1∶0.1/CH2CL2∶MeOH∶NH3·H2O)得到产品529(255毫克，产率71％)。
MS(ESI)：1003.4(M+H)+，502.5(100％).1HNMR(300MHz，CDCl3，partial)δ7.92(s，1H)，7.78(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.42(d，J＝8Hz，2H)，6.78(s，1H)，4.38(d，J＝7Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.25(s，3H).
表9中的剩余化合物由3’-N-去甲基阿奇霉素2与相应的4-[2-溴代乙基]噻唑取代物采用上述化合物529的方法制备。
实施例9化合物550-556的合成
流程126
Figure BSA00000752557602511
2-叠氮基乙醇(56)的合成
将2-溴代乙醇(2毫升，26.8毫摩尔)和NaN3(3.48毫升，53.6毫摩尔)的混合溶液加热到70℃12小时，然后倒入乙醚和水(150毫升，1∶1)混合溶液中。有机层分离，水层用乙醚(2x30毫升)萃取。有机层用水(1x100毫升)冲洗，干燥并小心地减少体积，未经进一步纯化，备下一步使用。
2-叠氮基乙基甲基磺酸盐(57)的合成
将氯化甲烷磺酰氯(3.1毫升，40.2毫摩尔)在0℃下加入到溶液2(26.8毫摩尔)和三胺(5.6毫升，40.2毫摩尔)的二氯甲烷(50毫升)中，在室温下搅拌12小时。将反应混合物用二氯甲烷(50毫升)稀释并用饱和碳酸氢盐溶液(2x100毫升)冲洗。将溶液用无水Na2SO4干燥，过滤并小心浓缩直至体积减少，未经进一步纯化，备下一步使用。
58的合成
含有胺2(2克，2.7毫摩尔)和57(8.2毫摩尔)的THF和Hunig’s基质(40毫升，1∶1)混合溶液，回流24小时。将反应混合物浓缩并溶解在CH2CL2(100毫升)中。有机层用盐水(2x100毫升)冲洗，干燥，减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(CH2CL2∶2％NH3-MeOH)得到1克58。MS(ESI)m/e 805(M+H)+。
59a-c，59d和59g的合成：
炔烃59a-c由文献(J.Med.Chem，1996，39，904-917)记载的方法制备。
59a的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.29(t，1H)，4.04(dd，2H)，4.68(brs，1H)，6.65(d，2H)，8.14(d，2H).
59b的数据：1H MR(300MHz，CDCl3)：δ2.32(t，1H)，4.09(dd，2H)，4.90(brs，1H)，6.79(t，1H)，7.93(dd，1H)，8.06(dd，1H).
59c的数据：1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.27(t，1H)，3.02(s，3H)，4.01(dd，2H)，4.53(brs，1H)，6.73(d，2H)，7.75(d，2H).
炔烃59d通过4-二甲亚砜苯酚与炔丙基溴在K2CO3中的烷基化合成。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.58(t，1H)，3.04(s，3H)，4.78(d，2H)，7.11(d，2H)，7.89(d，2H).
炔烃59g：在0℃下在含有4-硝基酚(1克，7.2毫摩尔)，4-戊炔-1-ol(0.775毫升，7.9毫摩尔)和Ph3P(2.2克，8.28毫摩尔)的THF混合溶液中加入DIAD(2毫升，7.9毫摩尔)，在室温下搅拌24小时。浓缩溶液并将剩余物溶解在乙醚(75毫升)中。乙醚层用盐水(1x50毫升)，1N NaOH(1x50毫升)和水(1x50毫升)冲洗。干燥剩余溶液(无水NaSO4)，浓缩，然后通过硅胶快速色谱法(20％EtOAc-己烷)。用乙醚滴定后，分离出1克灰白色固体59。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.99(t，1H)，2.03-2.09(m，2H)，2.44(dt，2H)，4.18(t，2H)，6.97(d，2H)，8.22(d，2H).
550-556的合成
通常方法：
在含有59a-g(0.0746毫摩尔)，58(0.0622毫摩尔)和CuI(0.0746毫摩尔)的混合溶液中，在氩气下加入THF(5毫升)。然后滴入少量Hunig’s基质并在室温下搅拌2小时。将反应混合物用含有20％NH3OH的NH3OH的饱和溶液(25毫升)冷却，并在室温下搅拌30分钟。混合物用二氯甲烷(3x50毫升)萃取，混合有机萃取液用含有10％的NH3OH的NH3CL的饱和溶液(2x50毫升)冲洗。剩余溶液用无水NaSO4干燥，浓缩并通过TLC纯化(首先使用：CH2CL2∶2％NH3-MeOH＝10∶1然后EtOAc∶Et3N＝8∶2)得到纯的550-556。
555的数据：Yield 50％.MS(ESI)m/e 981(M+H)+，491(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.91(m，6h)，0.94(d，2H)，3.21(t，1H)，3.3(s，3H)，4.05(t，1H)，4.26(brs，1H)，4.36(d，1H)，4.44(t，2H)，4.51(d，2H)，4.68(d，2H)，5.12(d，2H)，5.2(brs，1H)，6.61(d，2H)，7.67(s，1H)，8.14(d，2H).
551的数据：Yield 60％.MS(ESI)m/e 999(M+H)+，500(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.90(m，6H)，0.91(d，3H)，3.29(s，3H)，4.57(d，2H)，5.15(d，1H)，5.30(brs，1H)，6.76(t，1H)，7.70(s，1H)，7.89(dd，1H)，7.99(dd，1H).
550的数据：Yield 50％.MS(ESI)m/e 1014(M+H)+，507(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.87(d，3H)，0.91(d，3H)，1.09(d，3H)，3.32(s，3H)，3.61(d，1H)，4.66(d，1H)，4.99(t，1H)，5.11(d，1H)，6.68(d，2H)，7.63(s，1H)，7.70(d，2H).
552的数据：Yield 55％.MS(ESI)m/e 1015(M+H)+，508(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.91(m，6H)，0.99(d，3H)，3.28(s，3H)，3.64(d，1H)，3.67(s，1H)，4.05(m，1H)，4.25(d，1H)，4.38(d，1H)，4.45(t，1H)，4.70(d，1H)，5.11(d，1H)，5.27(s，2H)，7.12(d，2H)，7.81(s，1H)，7.86(d，2H).
553的数据：Yield 50％.MS(ESI)m/e 935(M+H)+，468(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.92(m，6H)，0.99(d，3H)，3.48(s，3H)，3.62(d，1H)，3.66(s，1H)，4.02-4.07(m，1H)，4.35-4.41(m，3H)，4.67(dd，1H)，5.09(d，1H)，7.17-7.31(m，6H).
554的数据：Yield 40％.MS(ESI)m/e 908(M+H)+，455(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.91(m，6H)，0.97(d，3H)，3.25(s，3H)，3.62(d，1H)，3.66(s，1H)，4.05(brt，1H)，4.23(brs，1H)，4.38(d，1H)，4.50(t，2H)，4.67(d，1H)，5.11(d，1H)，7.35(dd，1H)，8.17(s，1H)，8.20(d，1H)，8.56(d，1H)，8.98(s，1H).
556的数据：Yield 90％.MS(ESI)m/e 1010(M+H)+，505.5(M+2H)+；1H NMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ0.86-0.91(m，6H)，0.94(d，3H)，3.30(s，3H)，4.12(t，2H)，4.26(t，2H)，4.27-4.42(m，3H)，4.67(dd，1H)，5.05(d，1H)，6.96(d，2H)，7.42(s，1H)，8.20(d，2H).
叠氮化合物14a-14gm的合成
表11所示的叠氮化合物14a-14gm通常由本发明的包括101-280，301-357，401-417，425-451和460-466在内的若干化合物合成。这些叠氮化合物通过文献记载的已知方法合成。下面列出具体实施例。表11的其余化合物由类似的方法通过相应的商业可获得的起始物合成。
表11
Figure BSA00000752557602571
Figure BSA00000752557602581
流程127，叠氮化合物14au的合成
Figure BSA00000752557602582
14au的合成
含有氟苯尼考(0.090克，0.25毫摩尔)的乙酸溶液(3.0毫升)与硫酸(10％，15毫升)反应，加热到110℃12小时。然后将反应混合物冷却到室温，加入10M氢氧化钠水溶液调节PH值到14，再用二氯甲烷(3x30毫升)萃取，NaSO4干燥，蒸发后得到黄色油氟苯尼考胺60(65毫克，0.25毫摩尔)。
含有氟苯尼考胺60(0.90克，3.6毫摩尔)的水(10毫升)和甲醇(30毫升)溶液与三乙胺(1.5毫升，10.8毫摩尔)和甲基磺酰基三氟醚叠氮化物(13.4毫摩尔溶解在20毫升二氯乙烷中；根据J.Am.Chem.Soc.2002，124，10773记载的方法制备该溶液)反应，在0℃下搅拌3小时，然后加热到23℃1小时。将反应混合物用水(30毫升)稀释，再用二氯乙烷(30毫升)萃取，蒸发。快速色谱法纯化(SiO2，50-100％醋酸乙酯/己烷)得到黄色固体叠氮化合物14au(0.65克，2.4毫摩尔)。
流程128，叠氮化合物14s的合成
Figure BSA00000752557602591
叠氮化合物14s的合成
含有D-(-)-异边-2-氨基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇(0.42克，2.0毫摩尔)的水(5毫升)和甲醇(17毫升)溶液与三乙胺(0.84毫升，6毫摩尔)和甲基磺酰基三氟醚叠氮化物(3毫摩尔溶解在5毫升二氯乙烷中；根据J.Am.Chem.Soc.2002，124，10773记载的方法制备该溶液)反应，在23℃下搅拌3小时。将反应混合物用水(30毫升)稀释，再用二氯乙烷(30毫升)萃取，蒸发。快速色谱法纯化(SiO2，50-100％醋酸乙酯/己烷)得到黄色固体叠氮化合物14s(0.28克，1.2毫摩尔)。
流程129，叠氮化合物14bq的合成
Figure BSA00000752557602592
叠氮化合物14bq的合成
在含有4-硝基苯基丙氨酸(4.6克，20毫摩尔)和NaBH4(3.2克，84毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入BF3·OEt(14.8毫升，106毫摩尔)，在0℃下搅拌。将反应混合物加热到室温并搅拌24小时。然后将混合物冷却到0℃并用甲醇冷浸。将反应混合物过滤，过滤浓缩后得到固体剩余物。将10％的剩余物溶解在水(5毫升)，甲醇(20毫升)和三乙胺(0.9毫升)中。加入叠氮三氟甲磺酸(triflic azide)溶液(3.5毫摩尔溶解在7毫升二氯乙烷中；根据J.Am.Chem.Soc.2002，124，10773记载的方法制备该溶液)，在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水二氯乙烷(30毫升)稀释，再用饱和NaCO3和盐水冲洗。将有机萃取物干燥，过滤，浓缩得到白色固体14bq(150毫克)。
叠氮化合物14ed的合成
流程130
Figure BSA00000752557602601
含有氟苯尼考(0.494克，1.38毫摩尔)的乙腈溶液(15.0毫升)与四溴化碳(0.594克，1.66毫摩尔)和三苯基磷化氢(0.434克，1.66毫摩尔)反应，在23℃下搅拌12小时。然后将反应混合物蒸发得到黄色剩余物，通过快速色谱法纯化(SiO2，10％醋酸乙酯/二氯甲烷)得到白色粉末61(0.28克，0.67毫摩尔)。
流程131
Figure BSA00000752557602611
含有61(0.20克，0.41毫摩尔)的甲醇溶液(5.0毫升)与10％置于木炭(20毫克)上的钯反应，在23℃下的氢气室中搅拌2小时。然后将反应混合物过滤，蒸发，并通过薄层色谱法纯化(SiO2，10％醋酸乙酯/二氯甲烷)得到白色薄片62(90毫克，0.67毫摩尔)。
流程132
Figure BSA00000752557602612
含有62(90毫克，0.26毫摩尔)的乙酸溶液(3.0毫升)与10％的硫酸(15毫升)溶液反应，加热到110℃12小时。然后将反应混合物冷却到室温，加入10M氢氧化钠水溶液调节PH值到14，再用二氯甲烷(3x30毫升)萃取，NaSO4干燥，蒸发后得到黄色油状粗产品63。将含有该粗胺(83毫克)的甲醇(3.6毫升)和二氯甲烷(3.0毫升)溶液冷却到0℃并与三乙胺(0.14毫升，1毫摩尔)和叠氮三氟甲磺酸(1.2毫升0.3M的二氯甲烷)，加热到23℃。2小时后，然后将反应混合物蒸发，并通过薄层色谱法纯化(SiO2，10％醋酸乙酯/二氯甲烷)得到无色油63(60毫克，0.23毫摩尔)。
叠氮化合物14ag的合成
叠氮化合物14ag由1S，2S 2-氨基-1-(4-甲基磺酸基-苯基)-丙烷-1，3-二醇采用叠氮化合物14bq所述的过程合成。
叠氮化合物14a，14t，14u，14at，14aw，14ax，14ay，14df，14ds，14dv，14dw，和14dz，采用流程133的Mitsunobu途径和以下实施例所述的叠氮化合物14dw的方法合成。
流程133，叠氮化合物14dw的合成
Figure BSA00000752557602621
在含有水杨酸乙酯(1.0克，6.0毫摩尔)，2-溴代乙醇(0.445毫升，6.06毫摩尔)，和三苯基膦(1.8克，6.9毫摩尔)的THF混合溶液(10毫升)中，在0℃下加入DIAD(1.4毫升，6.60毫摩尔)。将反应混合物缓慢加热到室温并搅拌2小时。再将反应混合物浓缩，溶解在乙醚(50毫升)中。然后用盐水(3x50毫升)冲洗，干燥(NaSO4)，浓缩并通过快速色谱法纯化(硅胶，5％醋酸乙酯/己烷)得到0.8克中间体溴代乙醚。将溴代乙醚(0.678克，2.4毫摩尔)溶解在DMF(5毫升)中，加入叠氮化钠(0.473克，7.2毫摩尔)。将混合物用油浴加热到70℃2-3小时。再用乙醚稀释(50毫升)，水冲洗(4x50毫升)，无水NaSO4干燥，减压浓缩。将粗产品通过快速色谱法纯化(硅胶，10％醋酸乙酯/己烷)得到0.52克纯叠氮化合物14dw(89％)。
叠氮化合物14a，14t，14u，14at，14aw，14ax，14ay，14df，14ds，和14dz的合成
这些化合物通过所述的叠氮化合物14dw的方法合成。
叠氮化合物14dv的合成
该化合物由水杨酸乙酯采用与叠氮化合物14dw的方法合成，只是3-溴代丙醇被2-溴代乙醇代替。
叠氮化合物14dg，14dh，14di，14dj，和14dn的合成
这些叠氮化合物由相应的氨基苯通过流程134和以下实施例所示的化合物14dg的重氮化作用合成。
流程134：叠氮化合物14dg的合成
Figure BSA00000752557602631
叠氮化合物14dg的合成
3-硝基苯胺4(2.00克，14.20毫摩尔)在室温的10％的HCL(80毫升)下剧烈搅拌，直到完全溶解。将溶液在冰-水浴中冷却到0℃，然后加入NaNO2(1.13克，16.33毫摩尔)并搅拌30分钟。将含有NaN3(1.39克，21.3毫摩尔)的水溶液(20毫升)滴入并再搅拌1小时。将EtOAc(120毫升)加入到混悬液中使两层分离。有机层用10％的HCL(100毫升)，饱和NaHCO3(100毫升)，饱和盐水(100毫升)萃取一次，再用NaSO4干燥。蒸发溶液得到白色固体14dg(2.27克，97％)
叠氮化合物14dg，14di，14dj，和14dn的合成
这些叠氮化合物由相应的氨基苯通过化合物14dg的条件用合成。
叠氮化合物14z由叠氮化合物14v通过流程135所述的顺序合成。
流程135：叠氮化合物14z的合成
Figure BSA00000752557602641
叠氮化合物14z的合成
叠氮化合物14(0.66克，3.43毫摩尔)和1-丁炔-4-醇(0.32毫升，4.12毫摩尔)在CuI(0.668克，3.43毫摩尔)存在的情况下在THF(20毫升)和Hunig’s基质(10毫升)中进行环加成反应，室温下3小时内得到化合物15。粗产品15与含有Pd/C(0.10克，10％重量，Degussa)的EtOH(15毫升)在氢气9(气室)下反应，然后与含NaNO2(0.14ke，2.0毫摩尔)10％的HCL(20毫升)进行重氮化反应，再与含NaN3(0.17克，2.6毫摩尔)的水(1.0毫升)采用叠氮化合物14dg所述的方法进行迭氮化反应，得到粗产品叠氮化合物14z。
叠氮化合物14aa按照流程136图示的方法合成。
流程136：叠氮化合物14aa的合成。
叠氮化合物14aa的合成：
4-叠氮基苯乙基乙醇(0.6克，3.68毫摩尔)溶解在无水THF(15毫升)，DMF(5毫升)和三乙胺(Et3N)(0.54毫升，3.7毫摩尔)中。将溶液在冰-水浴中冷却到0℃，加入MsCL(0.30毫升，3.7毫摩尔)并在0℃下继续搅拌2小时。将反应物用水(1毫升)冷浸并在真空中浓缩。然后加入EtOAc(60毫升)和饱和NaHCO3(40毫升)使两层分离。水层用EtOAc(2x40毫升)冲洗，混合有机层用NaSO4干燥，溶液蒸发后得到褐色固体甲磺酸化衍生物。将粗甲磺酸化产品与炔丙基乙醇(0.40毫升，6.83毫摩尔)在CuI(0.54克，2.84毫摩尔)存在的情况下在THF(10毫升)和Hunig’s基质(1毫升)中，室温下反应12小时。反应按照14v所述的方法进行。在粗产品的DMF溶液(10毫升)中加入NaN3(0.96克，14.7毫摩尔)并将混合物加热到85℃6小时。过滤并蒸发溶液。剩余物与水(30毫升)和5％MeOH的EtOAc(40毫升)叠氮化合反应。含水层用含有5％MeOH的EtOAc(5x20毫升)萃取，混合有机层用NaSO4干燥并蒸发溶液。粗产品通过硅胶纯化，CH2CL2/MeOH 17∶1洗提得到固体叠氮化合物14aa(0.51克，57％)。
流程137：叠氮化合物14af的合成
Figure BSA00000752557602661
叠氮化合物14af的合成：
氰基乙醇65(0.65克，4.42毫摩尔)，咪唑(0.67克，9.73毫摩尔)和DMAP(0.05克，0.44毫摩尔)溶解在无水THF(20毫升)中。在溶液中加入TBSCI(0.70克，4.65毫摩尔)，持续搅拌3小时，TLC指示出65的消耗量。将CH2CL2(60毫升)加入到混合物中并用饱和NaHCO3(1x30毫升)和饱和盐水(1x30毫升)萃取，用NaSO4干燥。蒸发溶液并得到无色油。
在含有粗产品的异丙醇(15毫升)溶液中加入碳酸钾(0.28克，2.04毫摩尔)和盐酸羟胺(0.29克，4.08毫摩尔)，然后将混合溶液温和回流加热(约100℃)24小时。基线产品的实际结构通过TLC表示，除了新产品(Rf＝3.1，CH2CL2/MeOH 30∶1)。将反应物过滤并蒸发溶液得到白色固体。MS(ESI)分析证实carboxami-doxime 66(M+N+＝295.1)和相应的TBS-脱保护产品(M+N+＝181.0)的比率约为1∶1。
一半的粗产品66(约2.2毫摩尔根据65)溶解在THF(10毫升)和Hunig’s基质(5毫升)中。在溶液中加入无水醋酸(1.05毫升，11.0毫摩尔)并将混合物加热回流3小时。蒸发溶液，剩余物在CH2CL2(40毫升)和饱和NaHCO3(30毫升)中分段。两层分离，有机层用饱和NaHCO3(2x30毫升)，饱和盐水(1x30毫升)萃取，并用NaSO4干燥。蒸发溶液，粗产品通过硅胶纯化，EtOAc/Hexanes1∶8到1∶6到1∶4到1∶3洗提，得到噁二唑(oxidiazole)67(0.040克，6％)。在含有噁二唑67(0.039克，0.12毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中加入BF3∶0Et2(0.16毫升，1.26毫摩尔)，在0℃下搅拌。将反应混合物加热到室温并持续搅拌过夜。加入乙醇消耗掉过量的BF3∶OEt2并蒸发溶液。剩余物被CH2CL2(40毫升)吸收，用饱和NaHCO3(2x25毫升)萃取，用NaSO4干燥。溶液被蒸发掉之后得到的粗产品未经进一步纯化。粗产品溶解在CH2CL2(2毫升)和Et3N(0.05毫升，0.36毫摩尔)中。在溶液中加入MsCL(0.04毫升，0.48毫摩尔)并在室温下搅拌。搅拌持续2小时，反应液在CH2CL2(40毫升)和饱和NaHCO3(30毫升)中分段。两层分离，有机层用饱和NaHCO3(2x30毫升)，饱和盐水(1x20毫升)萃取，并用NaSO4干燥。蒸发溶液，粗产品溶解在加入DMF(3毫升)，NaN3(0.10克，1.5毫摩尔)的混合液中，并加热到55℃过夜。再加入二乙醚(50毫升)，溶液用饱和NaHCO3(3x30毫升)，饱和盐水(1x30毫升)萃取，并用NaSO4干燥。蒸发溶液。粗产品通过硅胶纯化，CH2CL2/MeOH s120∶1洗提，得到无色浓油叠氮化合物14af(0.018克，产率66％)。
流程138：叠氮化物14x的合成
叠氮化物14x的合成
含有α-溴代-对甲苯基氰(196毫克，1毫摩尔)，NH4CL(107毫克，2毫摩尔)和NaN3(260毫克，4毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液加热到120℃8小时。将反应物用CH2CL2洗提。无机盐通过过滤除去，剩余溶液浓缩并通过快速色谱柱纯化(10∶1∶0.1/CH2CL2∶MeOH∶NH3·H2O)得到叠氮化物20(180克，产率90％)。
流程139：叠氮化物14bp的合成
Figure BSA00000752557602682
叠氮化物14bp的合成
含有敏使朗68(700毫克，3.1毫摩尔)，NH4CL(332毫克，6.2毫摩尔)和NaN3(808毫克，12.4毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液加热到120℃4小时。将反应物用CH2CL2洗提。无机盐通过过滤除去，剩余溶液浓缩并通过快速色谱柱纯化(10∶1∶0.1/CH2CL2∶MeOH∶NH3·H2O)得到叠氮化物14dp(600克，产率90％)。
流程140：叠氮化物14bd的合成
叠氮化物14bd的合成
含有p-甲苯磺酰胺(6.84克，40毫摩尔)，N-溴丁二酰亚胺(7.12克，40毫摩尔)和过氧化苯酰(0.29克，1.2毫摩尔)的四氯化碳(100毫升)溶液回流3小时。将反应混合物浓缩，将剩余物用EtOAc萃取。将得到的粗产品在CH2CL2里结晶得到69(2.60克，产率26％)。将含有69(150毫克，0.6毫摩尔)和NaN3(156毫克，2.4毫摩尔)的DMF溶液(2毫升)加热到80℃6小时。然后将反应物用醋酸乙酯洗提，用盐水冲洗，用NaSO4干燥，蒸发得到叠氮化物14bd(110毫克，产率86％)。
流程141：叠氮化合物14bz的合成
Figure BSA00000752557602692
叠氮化合物14bz的合成
叠氮化物14bz由溴化物28和叠氮化纳反应通过14bd合成法制备，产率90％。溴化物28由N-(2-羟乙基)-p-甲苯磺酰胺和N-溴丁二酰亚胺反应通过17合成法制备，产率23％。
叠氮化合物14bm的合成
叠氮化物14bm由2-氟-sulfonamido甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14bh的合成
叠氮化物14bh由3-氟-4-sulfonamido甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14bo的合成
叠氮化物14bo由1-p-甲苯基-乙酰甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14cm的合成
叠氮化物14cm由4-二甲基氨基磺酰基甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14cn的合成
叠氮化物14cn由4-甲基氨基磺酰基甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14cr的合成
叠氮化物14cn由3-(2-氟代-4-甲基-苯基)-5-羟甲基-羟基保泰松-2-1根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14cp的合成
叠氮化物14cp由N-[3-(2-氟代-4-甲基-苯基)-2-含氧-羟基保泰松-5-一甲基]-乙酰唑胺根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14bl的合成
叠氮化物14bl由3-甲氧-4-亚磺酰氨基甲苯根据上述14bd的制备法合成。
叠氮化合物14ca的合成
叠氮化物14ca由p-甲苯酰胺和N-溴代琥珀酰亚胺与叠氮化钠根据上述14bz的制备法合成。产率40％。
流程142：叠氮化合物14cb的合成
Figure BSA00000752557602711
叠氮化物14cb的合成
将甲磺酰氯(1.7毫升，22毫摩尔)在0℃下，加入到含有4-氨基苯乙基乙醇(1.37克，10毫升)和Et3N(2.5克，25毫摩尔)的CH2CL2(20毫升)中。将反应混合液在0℃下持续搅拌2小时，再将反应混合物用盐水冲洗，MgSO4干燥并浓缩得到69b(2.6克，产率89％)。
叠氮化物14cb由二-敏使朗69b和叠氮化钠根据上述14bd的制备法合成。产率90％。
叠氮化14cq的合成
叠氮化14cq由乙酸3-[2-氟代-4-(2-(羟基-乙基)-苯基)-2-含氧-羟基保泰松-5-一甲酯通过前述叠氮化物14cb的制备法合成。
叠氮化14cs由4-溴代甲基苯基乙酸通过流程143的方法合成。
流程143：叠氮化物14cs的合成
Figure BSA00000752557602721
叠氮化14cs的合成
4-溴代甲基苯基乙酸(1.15克，5毫摩尔)与NaBH4，BF3-OEt在合成叠氮化物14b的条件下反应。粗p-溴代甲基苯基乙醇与炔丙基胺盐酸化物(0.85克，9.3毫摩尔)在室温下的Hunig’s基质中反应2小时。将反应混合物浓缩并将粗的剩余物溶解在2∶1TF水混和液(30毫升)中，然后与t-丁氧基羰基(Boc)酐(1.1克)和K2CO3反应12小时。反应混合物在水和EtOAc中分段，干燥有机层，过滤并浓缩后得到剩余物，将剩余物通过TLC纯化(15∶1∶0.1 CH2CL2∶MeOH∶NH4OH洗提)得到0.89克中间产品13cs。炔烃13cs(0.62克，2.15毫摩尔)通过与叠氮化钠和NHCL在前述14dp的合成条件下反应成为相应的三氮唑。三氮唑与甲磺酰氯和叠氮化物在下述合成14dx的条件下合成无色油状叠氮化14cs。
叠氮化物14o-14r由相应的异氰酸苯酯与2-溴代乙醇通过叠氮化合物的离子取代而合成。叠氮化14o的典型制备过程见后。
流程144
Figure BSA00000752557602731
叠氮化14o的合成
在经过搅拌的含有3-氟代异氰酸苯酯(2克，14.6毫摩尔)的甲苯中加入溴代乙醇(2毫升，29.2毫摩尔)。将反应混合物加热回流7小时。再用乙醚(100毫升)洗提，并用水(3x100毫升)冲洗。经有机萃取，干燥，过滤浓缩后将剩余物溶解在DMF(30毫升)中。加入NaN3(2.5克，30.5毫摩尔)并将反应混合物在70℃下搅拌4小时。反应混合物在乙醚和水中分层。有机层被分离出来并用水(3x100毫升)冲洗，然后干燥并浓缩。粗产品经硅胶色谱法纯化(用9∶1的Hexane EtOAc洗提)得到白色固体14o(2.4克)。
叠氮化物14p，14q，14r由相应的异氰酸盐在与叠氮化物14o相同的条件下合成。
叠氮化14ar由4-(2-溴代乙烷基)苯甲酸通过流程145所述的方式合成。
流程145：叠氮化物14ar的合成
叠氮化物14ar的合成
将含有4-(2-溴代乙烷基)苯甲酸(1.0克，4.40毫摩尔)和叠氮化钠(0.72克，11.0毫摩尔)的DMF(10毫升)加热到80℃并搅拌12小时。蒸发溶液后剩余物为悬浊液，在冷水中(40毫升)滴入少量醋酸使之酸化。将悬浊液过滤，剩余物用冷水(40毫升)冲洗，滴入少量醋酸使之酸化，并在40℃的真空中干燥得到白色固体羧酸(0.8克，95％)(Rf＝0.51，EtOAc/Hexanes/MeOH4∶1∶0.02)。
在0℃下将含有该羧酸(0.70克，3.87毫摩尔)的THF(8毫升)水溶液中加入1M BH3THF(12毫升，12.0毫摩尔)。在0℃下搅拌2小时后将反应混合物加热到室温。将反应混合物在室温下搅拌14小时。TLC(用水合茚三酮染剂显像)显示叠氮化合物还原的发生。再加入NaBH4(0.46克，12毫摩尔)和BF3∶OEt2(1.6毫升，12毫摩尔)并持续搅拌18小时来确保叠氮化物的完全的还原。多余的三氟化硼醚合物被乙醇消耗，然后将混合物过滤。将滤液蒸发后的到半固体。粗产品再与新配置的三氟化叠氮化物(12毫升)通过叠氮化物14s的合成法反应。粗产品在硅胶上纯化，用2∶3的EtOAc/Hexane洗提，得到干净的油状4-(2-叠氮基乙基)-苯基醇(0.56克，82％)(Rf＝0.53，EtOAc/Hexanes2∶3)。
将含有叠氮基醇(0.40克，2.26毫摩尔)和Dess-Martin试剂(1.25克，2.93毫摩尔)的CH2CL2(15毫升)在室温下搅拌过夜。将反应混合物用10％Na2S2O3∶饱和NaHCO3(1∶1)(30毫升)冷却，加入CH2CL2(30毫升)使两层分离。有机层用10％的Na2S2O3∶NaHCO3(1∶1)(2x30毫升)，饱和NaHCO3(2x30毫升)冲洗，NaSO4干燥。将滤液蒸发后剩余物通过在硅胶上纯化，用1∶6的EtOAc/Hexane洗提，得到干净的油状4-(2-叠氮基乙基)-苯基醇(0.23克，58％)(Rf＝0.46，EtOAc/Hexanes 1∶4)。
将含有叠氮基乙醛(0.23克，1.31毫摩尔)和3-氟丙基胺盐酸化物(0.25克，2.20毫摩尔)的DMF(4毫升)和THF(10毫升)在室温下搅拌30分钟。加入NaBH(Oac)3(0.51克，2.40毫摩尔)，在室温下继续搅拌18小时。加入MeOH(20毫升)，将混悬液过滤，将滤液蒸发后得到油状剩余物。剩余物在含有10％MeOH的CH2CL2(40毫升)和水(25毫升)中分层，有机层通过NaSO4干燥。将滤液蒸发后剩余物通过TLC(2000微米片)纯化，用18∶1的CH2CL2/MeOH(2N NH3)洗提，得到黄色油状叠氮化14ar(0.077克，25％)(Rf＝0.34，CH2CL2/MeOH(2NNH3)18∶1)。MS(ESI)M/E；M+H+237.0。
流程146：叠氮化物14dt和14cz的合成
Figure BSA00000752557602761
醇70的合成
在含有氯霉素(6.26克，20毫摩尔)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷(3.32克，22毫摩尔)的CH2CL2(40毫升)中加入咪唑(1.70克，25毫摩尔)。在室温下搅拌4小时，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液冷却。有机层用盐水冲洗，无水MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法纯化(硅胶，己烷∶醋酸乙酯/6∶1)，得到8.85克白色晶体70，产率96％。
敏使朗71的合成
在0℃下，将氯化甲磺酸(0.32克，2.75毫摩尔)滴入含有溶液70(1.09克，2.5毫摩尔)和Et3N(0.51克，5.0毫摩尔)的CH2CL2溶液(5毫升)中。将反应混合物在0℃下持续搅拌2小时并在室温下搅拌12小时。溶液在减压下被除去，剩余物溶解在EtOAc中。EtOAc溶液用盐水冲洗，无水MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到1.22克浅黄色油71，产率95％。
叠氮化合物14dt合成
将含有敏使朗71(1.32克，2.5毫摩尔)和叠氮化钠(0.65克，10毫摩尔)的DMF混合溶液(5毫升)在50-60℃下搅拌5小时。将反应混合物用水冷却。溶液通过EtOAc萃取，盐水冲洗，无水MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗产品通过色谱法纯化(硅胶，己烷∶醋酸乙酯/15∶1)，得到0.75克浅黄色油53，产率65％。MS(ESI)m/e 460(M-H)+。
醋酸盐72的合成
在0℃下，将三乙胺(2.5毫升，17.9毫摩尔)加入到含有溶液70(3.3克，7.6毫摩尔)，无水醋酸(2.4克，23.3毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(60毫克，0.49毫摩尔)的CH2CL2(30毫升)中。在相同温度下搅拌2小时后，将反应混合物用CH2CL2稀释，饱和NaHCO3冲洗，无水MgSO4干燥并浓缩。快色色谱法纯化(硅胶，己烷∶醋酸乙酯/6∶1)，得到3.4克白色晶状粗产品73，产率94％。
醇73的合成
在含有溶液72(3.59克，7.5毫摩尔)的THF(50毫升)溶液中加入含有1.0M TBAF的THF(7.5毫克，7.5毫摩尔)。在室温的氩气下搅拌2小时。蒸发溶液并减压下浓缩，剩余物溶解在EtOAc中并用盐水冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，浓缩，通过色谱法纯化(硅胶，己烷∶醋酸乙酯/4∶1)，得到2.40克浅黄色油73，产率88％。
敏使朗74的合成
在0℃下，将三乙胺(1.8毫升，12.7毫摩尔)加入到含有溶液73(2.32克，6.36毫摩尔)和甲磺酰氯(0.8克，7.0毫摩尔)的CH2CL2(30毫升)中。在相同温度下搅拌2小时后，将溶液在减压下除去，剩余物溶解在EtOAc中并用盐水冲洗。有机层用无水MgSO4干燥，减压浓缩，得到2.8克浅黄色油74，产率99％。
叠氮化物14cz的合成
将含有敏使朗74(3.0克，6.8毫摩尔)和叠氮化钠(1.76克，27.1毫摩尔)的DMF混合溶液(15毫升)在60℃下的氩气中搅拌2小时。将反应混合物用水冷却，溶液通过EtOAc稀释。有机层用盐水冲洗，无水MgSO4干燥，并通过色谱法纯化(硅胶，己烷∶醋酸乙酯/4∶1)，得到1.65克浅黄色固体57，产率63％。MS(ESI)m/e 388(M-H)+。
叠氮化物14cx的合成
该叠氮化物的通过专利申请WO2004029066A3描述的方法合成。
大多数表11所示的叠氮化物，包括那些合成的细节并没有被当前的文本所描述的，都是根据已知的过程采用前述方案的反应合成的。对每一种叠氮化物的特殊的合成方法由可以商业获得的原料决定。当可能的叠氮化物的生成是通过相应的溴代烷基与叠氮化离子的直接置换的取代时，所采用的方法就是下述叠氮化物14c的合成的实施例。当所需的溴代烷基不是容易获得的，该化合物就由取代的链烯醇类衍生而来：为了达到这一目的，醇首先作为它们的磺酰基酯的衍生物然后被叠氮化离子取代。这一过程由下述叠氮化物14dx的合成作为示例。如果所需要的溴化物或链烯醇类均不是商业可获得的，则由相应的羧酸与硼氢化物还原成相应的醇，所得到的链烯醇再通过上述方法处理以得到所述叠氮化物。试验人员通过下述的化合物14b的实施例来实现从羧酸到叠氮化物的转化。最后，表11所示的某些叠氮化物是由相应的烷基胺与叠氮三氟甲磺酸取代反应而合成的。这一过程的实施例提供了下述叠氮化物14w的合成。
流程147。叠氮化物14c，14dx，14d和14w的合成。
Figure BSA00000752557602791
叠氮化14c的合成
在含有4-溴代甲磺酰苯(1克，4.0毫摩尔)的DMF溶液(20毫升)中加入NaN3(0.52克，8.0毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后倒入200毫升1∶1的水-乙醚混合物。水层分离并用乙醚(2x50毫升)萃取，将混合物有机萃取液用MgSO4干燥，在减压下浓缩后得到粗产品。通过硅胶色谱法纯化(用30％的EtOAc己烷洗提)，得到纯的叠氮化白色固体(0.52克，2.5毫摩尔)。
叠氮化14dx的合成
在含有2-(2-羟乙基)吡啶(2克，16.2毫摩尔)和二异丙基乙胺(5.6毫升，32.4毫克)的CH2CL2溶液(40毫升)中，在0℃下加入甲磺酰氯(1.4毫升，17.8毫摩尔)。将混合物加热到室温并搅拌3小时，然后用水冷却，并用CH2CL2(30毫升)稀释。有机层用NaHCO3(2x50毫升)冲洗，用MgSO4干燥，在减压下浓缩后得到3.2克粗的敏使朗。该敏使朗通过与水杨酸乙酯的溴代乙醚合成14dw相同的方法转化成叠氮化14dx。
叠氮化14d的合成
在含有4-甲磺酰苯基乙酸(1克，4.7毫摩尔)的THF(25毫升)溶液中加入NaBH4(0.54克，14.1毫摩尔)，5分钟后加入BF3·OEt(2.4毫升，18.8毫摩尔)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。然后将混合物用MeOH冷却，过滤并在真空中浓缩，然后在CH2CL2中形成悬浊液。将固体过滤，干燥，并再次在CH2CL2(10毫升)中形成悬浊液。加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩尔)，随后加入MsMCL(0.6毫升，7.0毫摩尔)。4小时后加入三乙胺(1.3毫升，9.4毫摩尔)，随后加入MsMCL(0.6毫升，7.0毫摩尔)，并继续搅拌16小时。反应混合物用CH2CL2(50毫升)稀释，再用饱和NaCO3和盐水冲洗，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。
将粗的敏使朗溶解在DMF(10毫升)中，加入NaN3，并将反应混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物在水和乙醚中分层，水层用乙醚(3x30毫升)进一步萃取。混合有机萃取物用盐水(100毫升)萃取，NaSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产品，通过硅胶色谱法纯化(用40％的EtOAc己烷洗提)，得到白色固体14d(0.70克，12毫摩尔)。
在表11的少数例子中，叠氮化物的合成是由其他叠氮化物的变形通过上述的合成方法而制备：
流程148
叠氮化物14bp通过叠氮化物14bo的合成：
在含有叠氮化物14bo(0.18克，1毫摩尔)的MeOH溶液中加入HONH2·HCL(0.35克，5毫摩尔)和三乙胺(0.35毫升，2.5毫摩尔)。将混合物回流8小时，然后用EtOAc稀释，水和盐水冲洗。有机萃取液用NaSO4干燥，过滤，并浓缩得到白色固体14bp(180毫克)。
叠氮化物14bn通过叠氮化物14bk的合成：
叠氮化物14bn由14bk通过叠氮化物14bp的合成过程制备。
流程149
Figure BSA00000752557602812
叠氮化物14bt通过叠氮化物14bq的合成：
在-78℃下边搅拌边在含有叠氮化物14bt(111毫克，0.5毫摩尔)的CH2CL2溶液中加入三氟化(二乙基氨基磺胺二甲噁唑(DAST)(0.1毫升，0.82毫摩尔)，将混合物在-78℃下搅拌2小时，然后加热到室温并搅拌14小时。将反应混合物倒入水中并用CH2CL2萃取。将有机萃取液用NaSO4干燥，过滤，并浓缩得到固体14bq(36毫克，0.16毫摩尔)。
流程150
Figure BSA00000752557602821
叠氮化物14ct通过叠氮化物14cs的合成：
边搅拌边在含有叠氮化物14ct(0.21克)的CH2CL2溶液(10毫升)中加入含4M HCL的1，4-二噁烷(2毫升)，将混合物在室温下搅拌10小时，将反应混合物在减压下浓缩得到盐酸盐白色固体叠氮化14cz(0.15克)。
流程151
Figure BSA00000752557602822
14ah通过14ag的合成：
含有叠氮化物14ah(0.27克，1.1毫摩尔)的CH2CL2溶液(15毫升)中加入mCPBA(1.10克，4.5毫摩尔)，将混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶液并将所得的粗产品用硅胶纯化，用CH2CL2/MeOH20∶1到15∶1到12∶1洗提，得到无色浆糊状，通过静置可凝固的叠氮化14ag(0.26克，87％)。
实施例11化合物601-630的合成
表12
Figure BSA00000752557602841
Figure BSA00000752557602851
Figure BSA00000752557602861
Figure BSA00000752557602871
化合物601的合成
化合物601由流程152的方法合成。实施例3的胺30根据US专利6,124,269记载的过程制备得到2-氟胺30a。然后与甲苯磺酸盐11在实施例3的条件下发生烷基化反应得到氟代胺31a。该化合物与叠氮化14bd通过实施例1的过程得到化合物601。
流程152
Figure BSA00000752557602872
化合物602由实施例1的化合物122和碳酸次乙酯通过流程153的方法合成。
流程153
Figure BSA00000752557602881
化合物602的合成
将含有122(0.1克，0.1毫摩尔)的苯酚溶液(5毫升)中加入K2CO3(0.2克)和碳酸次乙酯。将反应混合物加热回流12小时然后在水和乙醚中分层。将乙醚层用K2CO3干燥，过滤，浓缩得到0.28克油状剩余物，进一步通过硅胶色谱法纯化(2％的methanolic ammonia洗提)(2M NH3)，得到0.1克白色固体601。MS(ESI)m/e 513.2(M+2H)2+。
化合物609的合成
流程154
Figure BSA00000752557602882
将含有N-去甲基阿奇霉素2(0.1克，0.136毫摩尔)，敏使朗(0.067克，0.15毫摩尔)和Hunig’s基质(1毫升)的DMF溶液(1毫升)加热到70℃12小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化(CH2CL2-MeOH-NH4OH＝20∶1∶0.05)得到0.055克609(38％)。MS(ESI)m/z 1086(M+H)+，544(M+2H)+。
化合物610的合成
流程155
Figure BSA00000752557602891
将含有酰基咪唑75(0.74克，1.0毫摩尔)的乙腈(2毫升)和水(3毫升)混合溶液与一水合肼(0.50毫升，10毫摩尔)反应，并在50℃下搅拌1小时。将反应混合物蒸发得到黄色泡沫，然后溶解在甲醇(50毫升)中并加热回流20小时。蒸发溶液并通过快速色谱法纯化(二氧化硅，50-100％醋酸乙酯/己烷)得到白色粉末炔烃碳二酰肼76(0.50克，0.75毫摩尔)。
含有76(0.10克，0.15毫摩尔)的四氢呋喃溶液(3.0毫升)与叠氮化合物14au(62毫克，0.22毫升)，二异丙基乙胺(0.080毫升，0.46毫摩尔)，和碘化铜(8.0毫克，0.042毫摩尔)反应，同时将反应混合物在23℃下搅拌24小时。将反应混合物用氢氧化铵(30毫升)并用二氯甲烷(3x30毫升)萃取，NaSO4干燥，蒸发。通过薄层色谱法纯化(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷，然后乙醚)得到白色固体610(98毫克，0.10毫摩尔)：LCMS(ESI)m/e940(M+H)+。
化合物611的合成
方案156说明了三唑611的合成。2-戊烯-4-炔-1-醇被转化为甲苯磺酸盐77，它被用于烷基化胺2以制得炔烃78。炔烃78与叠氮化14w通过环加和反应得到三唑611。
流程156
Figure BSA00000752557602901
甲苯磺酸盐77的合成
在冰水混合的含有2-戊烯-4-炔-1-醇(0.821克，10毫摩尔)的乙醚溶液(25毫升)中，一边搅拌一边加入氯化p-甲苯磺酰(2.0克，10.5毫摩尔)。过五分钟后加入粉状的KOH(1.0克，17.8毫摩尔)。将黏液在0℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入100毫升水中，用乙醚(2x50毫升)萃取。混合有机萃取液用盐水冲洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到黄色油77(2.1克，产率98％)。数据
1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，J＝8Hz，2H)，7.35(d，J＝8Hz，2H)，6.12(dt，J＝16，6Hz，1H)，5.70(ddd，J＝16，2，2Hz，1H)，4.60-4.50(m，2H)，2.95(d，J＝2，Hz 1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ145.1，135.9，132.9，130.0，127.9，113.9，80.3，79.8，69.0，21.66.
烯炔(enyne)78的合成
20毫升的管形瓶装入甲苯磺酸盐77(0.20克，0.85毫摩尔)N-去甲基阿奇霉素2(0.5克，0.68毫摩尔)，和Hunig’s基质(10毫升)，然后通入氩气并密封。将溶液在100℃的油浴中搅拌1小时。冷却到室温，将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(50O毫升)并用CH2CL2(3x50毫升)萃取。混合有机萃取液用盐水冲洗，K2CO3干燥，过滤，浓缩得到粘稠的黄色油0.72克。快速硅胶色谱法纯化(25mm x6”柱，50∶1CH2CL2/2N NH3的MeOH洗提)得到黄色固体78(0.48克，产率88％)。数据MS(ESI)m/e 400.2(M+2H)2+，799.3(M+H)+，821.2(M+Na)+；1HNMR(300MHz，CDCl3，partial)：δ8.00(bs，1H)，6.20(dt，J＝16，7，Hz，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.00(d，J＝4Hz，1H)，4.65(m，1H)，4.48(d，J＝7Hz，1H)，4.28(dd，J＝6，2Hz，1H)，4.15-3.99(m，1H)，3.82(d，J＝6Hz，1H)，3.65(d，J＝7 Hz，1H)，3.60-3.40(m，1H)，3.32(s，3H)，3.32-3.20(m，2H)，2.32(s，3H)，2.26(s，3H)，0.86(m，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ179.3，144.4，111.8，103.8，96.2，85.1，82.6，79.7，79.0，78.5，77.5，75.7，75.3，74.4，73.8，71.9，71.0，69.4，66.5，65.4，62.9，57.0，50.39，45.9，43.4，42.0，37.6，37.5，35.9，31.8，31.2，28.2，27.7，22.8，22.5，22.2，22.0，19.3，17.1，16.3，12.1，10.3，8.6.
三氮唑611的合成
在含有78(20毫克，25μmol)的THF(100μL)溶液中，一边搅拌一边加入Hunig’s基质(20μL)，叠氮化物14au(16毫克，50μmol)和碘化亚铜(2.4毫克，13μmol)。将所得的混合溶液通过交替提供真空和通入氩气除气。将粘稠液在室温下通入氩气并搅拌4小时。再将全部的反应混合物置于快速色谱法的硅胶柱顶端，并用50∶1CH2CL2/2N NH3的MeOH洗提，得到白色固体三唑611(14毫克，产率50％)：MS(ESI)m/z 496.8(M+2H)+，992.3(M+H)+。
化合物612的合成
化合物612由实施例4的炔烃27d和表11的叠氮化物14au采用实施例1的铜催化环加和反应条件合成。
化合物613的合成
化合物613由实施例4的炔烃27d和表11的叠氮化物14b采用实施例1的铜催化环加和反应条件合成。
619的合成
Figure BSA00000752557602921
将含有炔烃611(0.05克，0.0504毫摩尔)的丙酮(1.5毫升)-水(0.2毫升)溶液加入到含有N-甲基吗啉N-氧化物的水溶液(0.13毫升，50％的水)，随后加入含有OsO4的三丁醇(0.005毫摩尔，0.1M in ButOH)。将剩余溶液在室温下搅拌过夜，并用CH2CL2(50毫升)和盐水(50毫升)稀释。有机层分离并用盐水(2x50毫升)冲洗，干燥(无水NaSO4)，浓缩并通过TLC纯化(CH2CL2∶2％NH3-MeOH＝13∶1)。产率：20毫克(40％)。MS(ESI)m/z 1026(M+H)+，513.5(M+2H)+。
化合物614和615的合成
化合物614由实施例3的化合物411通过与盐酸的反应合成。化合物615如方案158所示的由化合物614与吡啶-4-羧基乙醛烃基化还原反应合成。
流程158
Figure BSA00000752557602931
将含有0.015克(0.015毫摩尔)的614，0.006克(0.060毫摩尔)含有吡啶4-羧基乙醛的1.0毫升DMF溶液加入到0.007克(0.030毫摩尔)的NaBH(OAc)3中。将反应混合物在25℃下搅拌4小时，通过旋转蒸发将DMF除去，剩余物通过TLC纯化得到0.003克化合物615。MS(M+1)：1097。
化合物616的合成
该化合物的合成是通过加热敏使朗82(0.18克，0.46毫摩尔)和胺2(0.43克，0.55毫摩尔)的DMF(6毫升)和Hunig’s，加热回流20小时。溶液被蒸发。溶液蒸发后的粗的剩余物在CH2CL2(50毫升)中形成悬浊液，用饱和NaHCO3(2x30毫升)和饱和盐水(1x30毫升)萃取。有机层用脱色木炭脱色并用Na2SO4干燥。蒸发溶液所得的粗产品用硅胶柱纯化，并用CH2CL2/MeOH14∶1∶0.05到12∶1∶0.05到10∶1∶0.05洗提，得到白色固体616(0.048克，产率10％)。LCMS；M+H+1031.5。
化合物82的合成
醇80被转化为敏使朗衍生物81(LC-MS；M+H+322.9)。
化合物81(0.39克，1.21毫摩尔)与含有炔烃82a(0.13毫升，2.22毫摩尔)，CuI(0.183克，0.96毫摩尔)的THF(10毫升)和Hunig’s基质(1毫升)在室温下12小时内反应。反应混合物在饱和氯化铵(30毫升)和EtOAc(40毫升)。水层用EtOAc(4x20毫升)萃取，混合有机层用NaSO4干燥。蒸发溶液，粗产品在硅胶柱上纯化，用CH2CL2/MeOH 19∶1到17∶1洗提，得到白色固体醇82(0.171克，产率37％)。LC-MS；M+H+378.8。
化合物83的合成
该化合物由化合物80和炔烃83a通过82的方法合成，不同的是粗产品83没有经过进一步纯化(产率90％，白-黄色固体)。LC-MS；M+H+392.9。
流程159
Figure BSA00000752557602941
化合物617的合成
该化合物的合成是通过加热含有醇83(0.14克，0.37毫摩尔)和胺2(0.346克，0.44毫摩尔)的DMF(4毫升)和Hunig’s基质(2毫升)的混合物，在110℃加热24小时。蒸发溶液，粗产品在硅胶柱上纯化，用CH2CL2/MeOH/NH4OH 20∶1∶0.05到18∶1∶0.05到15∶1∶0.05洗提，得到白色固体醇617(0.173克，产率46％)。LC-MS；M+H+1017.4。
化合物629的合成
流程160
Figure BSA00000752557602951
84的合成
在含有Boc-Hyp(Bz)-OH(321.4毫克，1.0毫摩尔)，Thr-Ome盐酸化物(155.6毫克，1.0毫摩尔)，DEC(249.2毫克，1.3毫摩尔)，和HOBT(202.7毫克，1.5毫摩尔)的CH2CL2溶液中，一边搅拌一边在室温下加入Et3N(0.42毫升)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(10毫升)，水层用CH2CL2(20毫升x3)萃取。混合有机层用盐水冲洗，MgSO4干燥。浓缩后的剩余物在硅胶上纯化，用1∶9到7∶3的EtOAc∶己烷洗提，得到纯净的油二肽84(374.6毫克，95％)。
85的合成
由上述步骤制备的二肽84(775.0毫克)溶解在CH2CL2/TFA(5毫升/5毫升)中。将混合物在室温下搅拌1.5小时并浓缩干燥。将获得的固体剩余物溶解在EtOH(70毫升)中，并与(CH2O)N(514.5毫克，17.15毫摩尔)，Pd/C(77.5毫克)在氢气下(气瓶)反应过夜。过滤混合物。将浓缩的滤液在硅胶上纯化，用1∶1到1∶0的EtOAc∶己烷洗提，得到白色固体N-甲基化的二肽85(320.2毫克，53％)。
629的合成
在-78℃时将DIBAL(1.0M的甲苯，2.1毫升)在10分钟之内一边搅拌一边加入到二肽85(320.2毫克，1.05毫摩尔)甲苯中。在此温度下，两小时之后将该混合物用甲醇(0.6毫升)冷却。再将反应混合物用EtOAc稀释并与饱和酒石酸钾钠(5.2毫升)在0℃下搅拌1.5小时。再将水溶液用EtOAc(20毫升x3)萃取。将混合有机层用盐水冲洗，MgSO4干燥。
将上述获得的浓缩后的剩余物溶解在1，2-二氯乙烷(10毫升)中，并与去甲基阿奇霉素2(308.7毫克，0.42毫摩尔)，和NaBH(OAc)3(133.5毫克，0.63毫摩尔)反应。将混合物在室温下搅拌16小时，再用饱和NaHCO3冷却。有机层分离，用盐水冲洗，MgSO4干燥。浓缩剩余物，并在硅胶柱上纯化，用0∶1到15∶85的MeOH/CH2CL2洗提，得到白色固体629(105.8毫克，25％)。
化合物603，604，622，627和628的合成
化合物603，604，622，627和628的合成方法与化合物629所示的过程相似，这些过程均包括相应的二肽取代。
化合物618通过下述流程161的方法合成
流程161
中间体87的合成
二肽86(495.9毫克，2.07毫摩尔)和Burgess试剂(738.6毫克，3.10毫摩尔)溶解在THF(15毫升)中。将反应混合物加热回流3小时。待混合物冷却后，加入水(10毫升)，然后用EtOAc(30毫升x3)萃取。有机层分离，用盐水冲洗，MgSO4干燥。浓缩剩余物，并在硅胶柱上纯化，用0∶1到3∶7的EtOAc∶己烷洗提，得到浅黄色油脱水的二肽(348.1毫克，76％)。
化合物618的合成
化合物由中间体87和胺2采用上述化合物629由中间体85的合成法制备。
化合物630的合成
流程162
Figure BSA00000752557602981
化合物89的合成
在含有化合物88(2.00克，2.54毫摩尔)的THF(17毫升)溶液，在0℃下中加入Et3N(1.5毫升，10.67毫摩尔)，随后加入无水醋酸(946μL，9.91毫摩尔)，然后加入DMAP(34毫克，0.25毫摩尔)。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后再加入Et3N(150μL，1.07毫摩尔)和无水醋酸(95μL，0.99毫摩尔)。将混合物搅拌3小时，然后加入MeOH(2.0毫升)。浓缩反应混合物并加入EtOAc(100毫升)，饱和NaHCO3(30.0毫升)和盐水(30.0毫升)冲洗，干燥NaSO4，得到2.28克89。剩余物未经进一步纯化，以备下一步反应。MS(ESI)m/e 913(M+H)+。
化合物90的合成
在含有三乙酸盐化合物89(913毫克，1.00毫摩尔，粗产品)，2-甲基-1，3-丙烷-[二-(叔丁基)碳酸盐](865毫克，3.00毫摩尔)和1，4-二(联苯膦基)-丁烷(dppb)(305毫克，0.70毫摩尔)的THF(10毫升，除气)的溶液，在室温下中加入Pd2(dba)3(92毫克，0.10毫摩尔)。将反应混合物回流12小时，浓缩反应混合物并加入EtOAc(100毫升)，饱和NaHCO3(30.0毫升)和盐水(30.0毫升)冲洗，干燥NaSO4，剩余物用硅胶色谱法分离(含有2％MeOH的CH2CL2，包含0.2％的NH4OH)分两步得到340毫克90，产率35％。剩余物未经进一步纯化，以备下一步反应。MS(ESI)m/e 966(M+H)+。
化合物91的合成
化合物90(330毫升，0.34毫摩尔)的MeOH(6毫升)，回流5天。剩余物通过FC(含有2％MeOH的CH2CL2，包含0.2％的NH4OH)分离，得到143毫克91，产率50％。
MS(ESI)m/e 839(M+H)+。
化合物630的合成
含有化合物91(58毫克，0.07毫摩尔)和叠氮化物14w(40毫克，0.21毫摩尔)，CuI(2毫克)和Hunig’s基质(3滴)的THF混合溶液，在室温下搅拌10小时。反应混合物通过加入NH4OH(3滴)，饱和NH4CL(1滴)，水(2毫升)和CH2CL2(3毫升)冷却。搅拌20分钟后，有机层分离，水层用CH2CL2(10毫升x3)萃取，NaSO4干燥，剩余物通过FC(2/100/0.2MeOH/CH2CL2/NH4OH)分离，得到62毫克630，产率86％。MS(ESI)m/e 1031(M+H)+。
化合物625和626的合成
流程163
Figure BSA00000752557603001
化合物92的合成
在室温下，在含有1.00克(1.30毫摩尔)的泰乐霉素的乙醇溶液中加0.26克(1.36毫摩尔)p-甲苯磺酸，将反应混合物搅拌3小时。然后用饱和NaHCO3水溶液稀释，EtOAc萃取。混合有机层用乙酸乙酯和盐水冲洗，MgSO4干燥，浓缩得到1.220克没有经过进一步纯化的92。
化合物93的合成
在含有0.250克(0.29毫摩尔)的92和0.486克(5.92毫摩尔)的NaOAc的10毫升MeOH/H2O(80％MeOH)，在55℃下加入0.075克(0.29毫摩尔)的固体碘。在加入碘之后，通过时间间隔10，30和60分钟，在反应混合物中加入1N NaOH将PH值保持在9。将反应混合物在55℃下搅拌1小时，最后加入NaOH溶液，然后用饱和NaHCO3水溶液25毫升稀释，EtOAc(50毫升x2)萃取。混合的EtOAc萃取液用15毫升5％的NaS2O4和盐水冲洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到0.221克93。
炔烃94的合成
在含有0.200克(0.249毫摩尔)的93和0.270克(1.20毫摩尔)的甲苯磺酸盐11，0.311克(2.41毫摩尔)的二异丙基乙胺和10毫克二甲氨基嘧啶的5毫升THF溶液在55℃下搅拌48小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液20毫升稀释，EtOAc(30毫升x3)萃取。混合有机层用盐水(20毫升)冲洗，MgSO4干燥，过滤并浓缩，通过快速硅胶色谱法纯化，得到0.065克产品94和0.063克还原的原料93。
化合物625的合成
含有0.300克(0.03毫摩尔)的炔烃94，0.018克(0.06毫摩尔)叠氮化物14ez和0.006克(0.03毫摩尔)ICu的3毫升THF溶液，经除气后置于氩气中。在该混合物中加入4滴Hunig’s基质。将反应物在25℃下搅拌6小时。再加入20毫升10％的NH4OH，搅拌10分钟，用CH2CL2(30毫升x3)萃取，混合有机层用盐水冲洗，干燥，浓缩，并通过TLC纯化得到0.020克最终产品。MS(ESI)m/e 1145(M+H)+。
化合物626的合成
将含有0.015克(0.013毫摩尔)化合物625的1.0毫升0.2NHCL溶液和1.0毫升乙腈在25℃下搅拌4小时。加入15毫升饱和NaHCO3水溶液15毫升，水层用CH2CL2(40毫升x3)萃取，混合有机层用盐水冲洗，干燥，浓缩，得到0.003克纯产品626。MS(ESI)m/e 1172(M+H)+。
化合物623和624的合成
这些化合物是由中间体94和叠氮化物14w采用前述化合物625和626所述的过程合成。
实施例12：化合物701-756的合成
本发明另外的化合物见下述表13。这些化合物根据上述实施例1-11所述的过程制备。
表13
Figure BSA00000752557603031
Figure BSA00000752557603041
Figure BSA00000752557603051
Figure BSA00000752557603061
Figure BSA00000752557603071
Figure BSA00000752557603081
Figure BSA00000752557603091
Figure BSA00000752557603101
Figure BSA00000752557603111
Figure BSA00000752557603121
Figure BSA00000752557603131
Figure BSA00000752557603141
Figure BSA00000752557603151
Figure BSA00000752557603161
Figure BSA00000752557603171
Figure BSA00000752557603181
文献的引证
本申请中所引证的专利文献和科技文章的全部内容都通过在此引证而合并于本文。
等同内容
在不脱离本发明的宗旨和实质特征的情况下，本发明可以体现为其他的特定形式。前述实施例被认为是对本发明的进一步说明而不是限制。本发明所要求保护的范围由权利要求来限定，而非前面的描述，所有的与本发明的权利要求等同的意义和范围均落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.具有以下分子式的化合物：
Figure FSA00000752557500011
或者其药学上可接受的盐，酯，N-氧化物，或者前体药物，
其中
T是14-，15-，或者16-元的大环内酯化合物，通过大环上的碳原子连接；
R1和R3独立地选自以下基团：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)-C(O)R5，(f)-C(O)OR5，(g)-C(O)-NR4R4R4R4，(h)-C(S)R5，(i)-C(S)OR5，(j)-C(O)SR5，or(k)-C(S)-NR4R4R4R4；
R2是H或-OR12；
D选自下述基团：
(a)单键，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)-C(O)-X-，(f)-C(O)O-X-，(g)-C(O)NR4R4-X-，(h)-C(＝NR4)-X-，(i)-C(＝NR4)O-X-，(j)-C(＝NR4)N-X-，(k)-SO2-X-，(l)-C(NR4)NR4-X-，(m)-C(S)-X-，(n)-C(S)NR4-X-，(o)-C(NR4)S-X-，或(p)-C(O)S-X-，
其中
(i)D的(b)至(d)组中任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，
(ii)(b)至(d)中的任意一个基团都可被一个或更多的R5基团取代，
(iii)当(b)至(d)中R5为任意取代基时，R3和R5可以与其所连接的原子形成3-7元的环，和
(iv)X选自以下基团(aa)C1-6烷基，(bb)C2-6烯基，(cc)C2-6炔基，其中(aa)-(cc)中的任何一个可以任意地被一个或更多的R5基团取代；
F选自以下：
(a)单键，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，
其中，
(i)F的(b)至(d)组中的任何一个的0-2个碳原子可任意地被选自O，S(O)P和NR4的基团取代，
(ii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被一个或更多的R5基团取代，
(iii)F的(b)至(d)中的任意一个基团都可被C1-6烷基-R5基团取代；
E选自以下：
(a)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子，
(b)3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环，
(c)-W-[3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧和硫的杂原子]，
(d)-W-[3-10元的，饱和或不饱和的，或芳香族的，碳环]，
(e)-C(O)-，(f)-C(O)O-，(g)-C(O)NR4-，(h)-C(＝NR4)-，(i)-C(＝NR4)O-，(j)-C(＝NR4)NR4-，(k)-OC(O)-，(l)-OC(O)O-，(m)-OC(O)NR4，(n)-NR4C(O)-，(o)-NR4C(O)O-，(p)-NR4C(O)NR4-，(q)-NR4C(＝NR4)NR4-，(r)-S(O)p-，(s)-NR4S(O)2-，(t)-S(O)2NR4-，(u)-C(N-OR4)-，(v)-CH2-，(w)-C(N-NR4R4)-，(x)-C(S)NR4-，(y)-NR4C(S)-，(z)-C(S)O-，或(aa)-OC(S)-，其中
i)(a)至(d)中的任何一个可任选地被一个或更多的R5基团取代，和
ii)W选自以下基团：
(aa)-OCO-，(bb)-OC(O)O-，(cc)-OC(O)NR4-，(dd)-NR4C(O)O-，(ee)-OCNOR4-，(ff)-NR4-C(O)O-，(gg)-C(S)(NR4)-，(hh)-NR4-，(ii)-OC(S)O-，(jj)-OC(S)NR4-，(kk)-NR4C(S)O-，(ll)-OC(S)NOR4-，(mm)-C(S)O-，(nn)-，OC(S)-，(oo)-C(O)-，(pp)-C(O)O-，(qq)-C(O)NR4-，(rr)-C(＝NR4)-，(ss)-C(＝NR4)O-，(tt)-C(＝NR4)NR4-，(uu)-OC(O)-，(vv)-OC(O)O-，(ww)-OC(O)NR4-，(xx)-NR4C(O)-，(yy)-NR4C(O)O-，(zz)-NR4C(O)NR4-，(aaa)-NR4C(＝NR4)NR4-，(bbb)-S(O)p-，(ccc)-NR4S(O)2-，(ddd)-S(O)2NR4-，(eee)-C(N-OR4)-，(fff)-C(N-NR4R4)-，(ggg)-C(S)NR4-，or(hhh)-NR4C(S)-；
G选自：(a)B′和(b)B′-Z-B″，其中
i)每一个B′和B″，独立地选自(aa)芳基，(bb)杂芳基，(cc)联芳基，(dd)稠合的双环或者三环，是饱和的、不饱和的、或者是芳香的环系统，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ee)3-10元的，饱和或者不饱和的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(ff)3-10元的，饱和或者不饱和的碳环，其中，(aa)至(ff)中的任何一个可任选地被一个或者更多个R11基团取代；和
ii)Z选自下述，(aa)单键，(bb)C1-2烷基，(cc)C2烯基，(dd)C2炔基，(ee)-C(O)-，(ff)-C(O)O-，(gg)-C(O)NR4-，(hh)-C(＝NR4)-，(ii)-C(＝NR4)O-，(jj)-C(＝NR4)NR4-，(kk)-S(O)p-，(ll)-OC(O)-，(mm)-C(S)-，(nn)-C(S)NR4，(oo)-C(NR4)S-，(pp)-C(O)S-，(qq)-O-，(rr)-NR4-，(ss)-NR4C(O)-，(tt)-OC(NR4)-，(uu)-NC(NR4)-，(vv)-C(S)O-，(ww)-SC(O)-，或(xx)-OC(S)-；
每次R4的出现，都独立地选自下述：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，(g)-C(O)-C1-6烷基，(h)-C(O)-C2-6烯基，(i)-C(O)-C2-6炔基，(j)-C(O)-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(k)-C(O)-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(l)-C(O)O-C1-6烷基，(m)-C(O)O-C2-6烯基，(n)-C(O)O-C2-6炔基，(o)-C(O)O-C6-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(p)-C(O)O-3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，和(q)-C(O)NR6R6，
其中(b)-(p)中的任何一个可以任选地被一个或更多个R5取代，
或者，NR4R4形成一个3-7元的，饱和或不饱和的或芳香的环，包括连接着R4的氮原子，其中在所述环上的与R4连接的位置上的氮原子之外的任意位置上可被任选地取代，取代基选自O，S(O)P，N，和NR8；
R5选自下述：
(a)R7，(b)C1-8烷基，(c)C2-8烯基，(d)C2-8炔基，(e)3-12元的，饱和或者不饱和的，或芳香族的碳环，和(f)3-12元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子，或者当两个R5基团连接于同一个碳原子时，它们可以连接形成一个螺合的3-6元的碳环或者包含一个或更多个选自氮、氧或硫的杂原子的杂环，
其中所述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R7取代；
每次出现的R6，都独立地选自下述：
(a)H，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的，不饱和的，或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的，不饱和的，或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个下述基团取代：
(aa)羰基，(bb)甲酸基(cc)F，(dd)Cl，(ee)Br，(ff)I，(gg)CN，(hh)NO2，(ii)-OR8，(jj)-S(O)pR8，(kk)-C(O)R8，(ll)-C(O)OR8，(mm)-OC(O)R8，(nn)-C(O)NR8R8，(oo)-OC(O)NR8R8，(pp)-C(＝NR8)R8，(qq)-C(R8)(R8)OR8，(rr)-C(R8)2OC(O)R8，(ss)-C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8，(tt)-NR8R8，(uu)-NR8OR8，(vv)-NR8C(O)R8，(ww)-NR8C(O)OR8，(xx)-NR8C(O)NR8R8，(yy)-NR8S(O)rR8，(zz)-C(OR8)(OR8)R8，(ab)-C(R8)2NR8R8，(ac)＝NR8，(ad)-C(S)NR8R8，(ae)-NR8C(S)R8，(af)-OC(S)NR8R8，(ag)-NR8C(S)OR8，(ah)-NR8C(S)NR8R8，(ai)-SC(O)R8，
(aj)C1-8烷基，(ak)C2-8烯基，(al)C2-8炔基，(am)C1-8烷氧基(an)C1-8巯基，(ao)C1-8酰基，(ap)-CF3，(aq)-SCF3，(ar)3-10元的，饱和的、不饱和的或者芳香的碳环，(as)3-10元的，饱和的、不饱和的的或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
或者，NR6R6形成3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的环，包括连接着R6的氮原子，所述环除与R6连接的位置上的氮原子外可在任意位置被取代，取代基选自O，S(O)P，N，和NR8；
或者，CR6R6形成羰基；
每次出现的R7，都独立地选自下述：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)-CF3，(h)-CN，(i)-N3(j)-NO2，(k)-NR6(CR6R6)tR9，(l)-OR9，(m)-S(O)pC(R6R6)tR9，
(n)-C(O)(CR6R6)tR9，(o)-OC(O)(CR6R6)tR9，(p)-SC(O)(CR6R6)tR9，(q)-C(O)O(CR6R6)tR9，(r)-NR6C(O)(CR6R6)tR9，(s)-C(O)NR6(CR6R6)tR9，(t)-C(＝NR6)(CR6R6)tR9，(u)-C(＝NNR6R6)(CR6R6)tR9，(v)-C(＝NNR6C(O)R6)(CR6R6)tR9，(w)-C(＝NOR9)(CR6R6)tR9，(x)-NR6C(O)O(CR6R6)tR9，(y)-OC(O)NR6(CR6R6)tR9，(z)-NR6C(O)NR6(CR6R6)tR9，(aa)-NR6S(O)p(CR6R6)tR9，(bb)-S(O)pNR6(CR6R6)tR9，(cc)-NR6S(O)pNR6(CR6R6)tR9，(dd)-NR6R6，(ee)-NR6(CR6R6)，(ff)-OH，(gg)-NR6R6，(hh)-OCH3，(ii)-S(O)nR6，(jj)-NC(O)R6，
(kk)C1-6烷基，(ll)C2-6烯基，(mm)C2-6炔基，(nn)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(oo)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
上述的(kk)至(oo)的任何一个可任选被一个或多个R9取代；
或者，两个R7形成-O(CH2)UO-；
R8选自下述：
(a)R5，(b)H，(c)C1-6烷基，(d)C2-6烯基，(e)C2-6炔基，(f)C3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(g)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(h)-C(O)-C1-6烷基，(i)-C(O)-C1-6烯基，(j)-C(O)-C1-6炔基，(k)-C(O)-C3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，和(l)-C(O)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
上述的(c)-(k)可以任意地一个或多个以下基团取代：
(aa)H，(bb)F，(cc)Cl，(dd)Br，(ee)I，(ff)CN，(gg)NO2，(hh)OH，(ii)NH2，(jj)NH(C1-6烷基)，(kk)N(C1-6烷基)2，(ll)C1-6烷氧基，(mm)芳基，(nn)取代的芳基，(oo)杂芳基，(pp)取代的杂芳基，和(qq)C1-6烷基，任选地被一个或多个芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基或者F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，SCF3和OH取代；
每次出现的R9独立地选自下述：
(a)R10，(b)C1-6烷基，(c)C2-6烯基，(d)C2-6炔基，(e)C3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(f)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(b)-(f)中的任何一个可以任选被一个或多个R10基团取代；
每次出现的R10独立地选自下述：
(a)H，(b)＝O，(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f) I，(g)-CF3，(h)-CN，(i)-NO2，(j)-NR6R6，(k)-OR6，(l)-S(O)pR6，(m)-C(O)R6，(n)-C(O)OR6，(o)-OC(O)R6，(p)NR6C(O)R6，(q)-C(O)NR6R6，(r)-C(＝NR6)R6，(s)-NR6C(O)NR6R6，(t)-NR6S(O)pR6，(u)-S(O)pNR6R6，(v)-NR6S(O)pNR6R6，(w)C1-6烷基，
(x)C2-6烯基，(y)C2-6炔基，(z)3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(aa)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中上述的(w)-(aa)中的任何一个可以任选被一个或多个下述基团取代：R6，F，Cl，Br，I，CN，NO2，OH，-NH2，-NH(C1-6烷基)，-N(C1-6烷基)2，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，和C1-6烷酰基；
每次出现的R11独立地选自下述：
(a)羰基，(b)甲酸基，
(c)F，(d)Cl，(e)Br，(f)I，(g)CN，(h)NO2，(i)OR8，(j)-S(O)pR8，(k)-C(O)R8，(l)-C(O)OR8，(m)-OC(O)R8，(n)-C(O)NR8R8，(o)-OC(O)NR8R8，(p)-C(＝NR8)R8，(q)-C(R8)(R8)OR8，(r)-C(R8)2OC(O)R8，(s)-C(R8)(OR8)(CH2)rNR8R8，(t)-NR8R8，(u)-NR8OR8，(v)-NR8C(O)R8，(w)-NR8C(O)OR8，(x)-NR8C(O)NR8R8，(y)-NR8S(O)rR8，(z)-C(OR8)(OR8)R8，(aa)-C(R8)2NR8R8，(bb)＝NR8，(cc)-C(S)NR8R8，(dd)-NR8C(S)R8，(ee)-OC(S)NR8R8，(ff)-NR8C(S)OR8，(gg)-NR8C(S)NR8R8，(hh)-SC(O)R8，(ii)C1-8烷基(jj)C2-8烯基(kk)C2-8炔基
(ll)C1-8烷氧基，(mm)C1-8烷硫基，(nn)C1-8烷酰基，(oo)C-3-10元的，饱和的、不饱和的、或芳香的碳环，和(pp)3-10元的，饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
其中(ii)-(kk)中的任何一个可任选地被一个或多个R5取代；
R12选自：
(a)H，(b)a C1-6alkyl group，(c)a C2-6alkenyl group，(d)a C2-6alkynyl group，(e)-C(O)R5，(f)-C(O)OR5，(g)-C(O)-NR4R4R4R4，(h)-C(S)R5，(i)-C(S)OR5，(j)-C(O)SR5，(k)-C(S)-NR4R4R4R4，
(l)C3-10饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，(m)3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，(n)-(C1-6烷基)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的碳环，或者(o)-(C1-6烷基)-3-10元的饱和的、不饱和的、或者芳香的杂环，包含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子，
上述的(a)至(d)和(l)至(o)中的任何一个可以任选地被一个或者多个R5取代；
在任何时候出现时，
p为0，1，或2；
r为0，1，或2；
t为0，1，或2；
u为0，1，2，3或4；
其前提条件是
i)当T是一个14或15元大环内酯化合物时，D-E不是
Figure FSA00000752557500091
ii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，F-B’不是
Figure FSA00000752557500101
iii)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，B′-Z-B′不是
Figure FSA00000752557500102
iv)当T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，R11不是
Figure FSA00000752557500103
v)当该化合物为式I，和T是
Figure FSA00000752557500111
时，D不是一个单键或-CH2-，
vi)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-不是-CH2-，
vii)当该化合物为式I，和T是一个14或者15元的大环内酯化合物时，-D-E-F-G-不是下面表A中的基团
表A
Figure FSA00000752557500112
和
viii)当该化合物为式II，和T是一个16元的大环内酯化合物时，
i.-D-E不是通过其异头碳连接的葡糖苷，
ii.-D-E-F-G-不是连接在5-10元单环或双环碳环或者杂环的、或连接在5或6元的碳环或杂环且进一步连接到5或6元的碳环或杂环的C1-4(烷基)，C2-4(烯基)，C2-4(炔基)链，这里的所有碳环或杂环可能任选地被一个或多个选自以下的基团取代，(aa)-OH，(bb)-F，(cc)-Cl，(dd)-I，和(ee)-NO2，和
iii.-D-E-F-G-不是选自下面表B的基团
表B
Figure FSA00000752557500121
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
3.有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或者阻止哺乳动物疾病状态的药物中的应用。
4.有效量的权利要求1所述的化合物在制备用于治疗或者阻止哺乳动物疾病状态的药物中的应用，所述疾病状态选自由细菌感染、真菌感染、寄生虫病、增生性疾病、滤过性毒菌引起的疾病、炎症、肠胃蠕动紊乱、和无义或错义突变引起或调节的疾病所组成的组中。
5.一种合成权利要求1所述的化合物的方法。
6.一种医疗装置，其包括权利要求1所述的化合物。
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