EA003776B1 - Производные 6-деоксиэритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств - Google Patents
Производные 6-деоксиэритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- EA003776B1 EA003776B1 EA200100163A EA200100163A EA003776B1 EA 003776 B1 EA003776 B1 EA 003776B1 EA 200100163 A EA200100163 A EA 200100163A EA 200100163 A EA200100163 A EA 200100163A EA 003776 B1 EA003776 B1 EA 003776B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- radical
- compound
- compounds
- hydrogen atom
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 10
- ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N (3r,4s,5r,6s,7s,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-12,13-dihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ZUGIGWIPEYNYJV-FZWPAWTOSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- -1 pyrolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 4',8-Di-Me ether-5,7,8-Trihydroxy-3-(4-hydroxybenzyl)-4-chromanone Natural products COC1(C)CC(O)OC(C)C1O YHVUVJYEERGYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 3
- AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N cladinose Chemical compound O=CC[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O AJSDVNKVGFVAQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical group O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-pyridin-3-ylimidazol-1-yl)butan-1-amine Chemical compound NCCCCN1C=NC(C=2C=NC=CC=2)=C1 PZFFSGZBQUSNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010006500 Brucellosis Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010039587 Scarlet Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 206010056430 Staphylococcal sepsis Diseases 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-ol Chemical compound ClCCl.CC(C)O BLEBFDYUDVZRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical compound CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1=CC=NC=C1.OC(=O)C(F)(F)F NRTYMEPCRDJMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой X представляет собой радикал (NH), CH, SOили атом кислорода, а представляет собой число, равное 0 или 1, Y представляет собой радикал (СН)-(СН=СН)-(CH), причём m+n+о≤8, a n=0 или 1, Ar представляет собой радикал арил или гетероарил, возможно замещённые, W представляет собой атом водорода или атом галогена, Z представляет собой атом водорода или кислотный остаток, а также их аддитивные соли присоединения с кислотами. Соединения формулы (I) проявляют антибиотическую активность.
Description
Настоящее изобретение относится к новым производным 6-деоксиэритромицина, к способу их производства и к применению их в качестве лекарственных средств.
Известны производные 10-метил-6-метокси3-оксоэритромицина (см. \УО 98/03530). Известны также производные 6-деметокси-10-деметилэритромицина (см. ЕК. А-2 692 579). Известны также производные 3,11,12-тригидроксиэритромицина, используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза антибиотиков (см. \УО 97/42205).
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I)
в которой
X представляет собой радикал (ΝΗ)α. СН2 или 8О2 или атом кислорода, а представляет собой число, равное 0 или 1,
Υ представляет собой радикал (СН2)т(СН=СН)П-(СН2)О, в котором т+п+о < 8, а η = 0 или 1,
Аг представляет собой радикал арил или гетероарил, возможно замещенный, представляет собой атом водорода или галогена,
Ζ представляет собой атом водорода или остаток кислоты, а также их кислотноаддитивных солей.
Из числа кислотно-аддитивных солей можно назвать соли, образованные с уксусной, пропионовой, трифторуксусной, малеиновой, винной, метансульфоновой, бензолсульфоновой, паратолуолсульфоновой кислотой и в особенности со стеариновой, этилянтарной или лаурилсульфоновой кислотой.
Ариловый радикал является предпочтительно фенилом или нафтилом.
Гетероциклический радикал, замещённый или незамещённый, может быть тиенилом, фурилом, пиролилом, тиазолилом, оксазолилом, имидазолилом, например, радикалом 4-(3пиридинил)-1Н-имидазолилом, тиадиазолилом, пиразолилом, или изопиразолилом, радикалом пиридил, пиримидил, пиридазинил или пиразинил, а также радикалом индолилом, бензофуранилом, бензотиазилом или хинолеинилом.
Эти ариловые радикалы могут содержать одну или несколько групп, выбранных из числа гидроксильных радикалов, атомов галогена, радикалов ΝΘ2, радикалов С^Н радикалов алкил, алкенил или алкинил, О-алкил, О-алкенил или О-алкинил, 8-алкил, 8-алкенил или 8алкинил, или Ν-алкил, Ν-алкенил или Νалкинил, содержащих до 12 атомов углерода и возможно замещенных одним или несколькими атомами галогена, радикал
в котором К, и Кь, одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или алкильный радикал, содержащий до 12 атомов углерода; радикал формулы
О
II
-с-я« в которой К представляет собой алкильный радикал, содержащий до 12 атомов углерода; или арильный или гетероарильный радикал, состоящий из 5-6 звеньев, содержащих один или несколько гетероатомов, возможно замешенные одним или несколькими заместителями, перечисленными выше.
В качестве предпочтительного гетероцикла можно среди прочих назвать следующие гете роциклы,
/
I
а также гетероциклические радикалы, описанные в европейских, патентах №№ 487411, 596802, 676409 и 680967. Эти предпочтительные гетероциклические радикалы могут быть замещены одной или несколькими функциональными группами, указанными выше.
Символ На1 предпочтительно представляет собой атом фтора, хлора или брома .
Из предпочтительных соединений согласно изобретению можно назвать соединения, в которых Ζ обозначает атом водорода, или соединения, в которых обозначает атом водорода или соединения, в которых X обозначает радикал СН2, или соединения, в которых Υ обозначает радикал (СН2)3 или (СН2)4 и, в частности, соединения, в которых Аг представляет собой радикал —
и
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению, описанному в примере 1.
Соединения общей формулы (I) проявляют очень высокую антибиотическую активность в отношении грамположительных бактерий, таких как стафилококки, стрептококки и пневмококки.
Соединения согласно изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения инфекций, вызываемых чувствительными к лекарствам патогенными микроорганизмами, в частности для лечения стафилококковых инфекций, стафилококковых септицимий, злокачественных стафилококковых поражений кожи лица или кожных покровов, пиодермитов, септических или гнойных ран, фурункулов, карбункулов, флегмон, рожистых воспалений, угрей; таких стафилококковых инфекций как первичные острые ангины и послегриппозные ангины, бронхопневмонии, лёгочные нагноения; для лечения таких стрептококковых инфекций как острые ангины, отиты, синуситы, скарлатина; для лечения таких пневмококковых инфекций как пневмония, бронхиты, бруцеллёз, дифтерит, гонококковые инфекции.
Соединения согласно настоящему изобретению также проявляют активность при лечении инфекций, вызываемых такими болезнетворны ми микроорганизмами как НаеторЫ1и8 тПиег^е, КгскеИыек, Мусор1а§та риеитошае, СЫатуФа, ЬещопеИа. Игеар1а8та, Тохор1а§та, а также микроорганизмами вида МусоЬас1егшт.
Настоящее изобретение относится также к применению соединений формулы (I), а также их аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми минеральными или органическими кислотами в качестве лекарственных средств, более конкретно, в качестве антибиотических лекарственных средств.
Более конкретно, изобретение относится к лекарственным средствам, в частности, к антибиотическим лекарственным средствам, представляющим собой соединения, приведенные в примерах, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве биологически активного начала, по меньшей мере, одно из вышеуказанных лекарственных средств.
Указанные композиции могут быть введены пациенту различными способами: перорально, ректально, парэнтерально или же топическим путём, т.е. местным нанесением на кожу или слизистые оболочки, однако предпочтительным способом введения их является пероральный способ.
Указанные композиции могут быть твёрдыми, жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, например, они могут быть в форме простых таблеток, драже, желатиновых капсул, гранул, свечей, препаратов для инъекций, помад, кремов и гелей, изготовленных обычными способами. При этом одно или более активных начал могут быть введены в эти формы вместе с общепринятыми наполнителями, традиционно используемыми в фармацевтических композициях, таких как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафинов, гликоли, различные смачивающие, диспергирующие или эмульгирующие агенты, консерванты.
Указанные композиции могут быть также выполнены в форме порошков, предназначенных для растворения непосредственно перед употреблением в соответствующем носителе, таком как, например, стерильная апирогенная вода.
Вводимая пациенту доза может колебаться в зависимости от заболевания, особенностей больного, способа приёма лекарства и конкретного соединения. Например, эта доза может составлять от 50 до 300 мг в сутки при пероральном приёме взрослым пациентом, если он принимает соединение, содержащееся в лекарстве, согласно примеру 1.
Настоящее изобретение касается также способа получения вышеуказанных соединений, отличающегося тем, что соединение формулы (II)
способного образовать двойную связь в положениях 10 и 11 для получения соединения формулы (VII)
ом' подвергают воздействию гидролизирующего агента-кладинозы в водной среде с получением соединения формулы (III)
которое подвергают обработке агентом, блокирующим гидроксильную функцию в положении 2' с целью получения соединения формулы (IV)
в котором символ ОМ представляет собой блокированную гидроксильную группу, которое подвергают действию агента, окисляющего гидроксильную группу в положении 3 с целью получения соединения формулы (V)
затем, при желании, высвобождают гидроксильную группу в положении 2' для получения соединения формулы (VI)
затем, при желании, любое из соединений формулы (V) или (VI) подвергают действию агента, в котором ОМ' представляет собой гидроксильный радикал, свободный или блокированный, которое подвергают действию карбонилдиимидазола для получения соединения формулы (VIII)
которое обрабатывают соединением формулы ΑγΥΧΝΗ2, в которой Υ, X и Аг имеют вышеуказанные значения, для получения соответствующего соединения формулы (!А)
в которой представляет собой атом водорода, полученное соединение, при желании, подвергают действию агента галогенирования для получения соединения формулы (ГВ), в которой представляет собой атом галогена
если это необходимо, высвобождают гидроксильную группу в положении 2' и/или, если необходимо, обрабатывают кислотой для получения соли.
Соединения формулы (II), используемые в качестве исходных продуктов для предлагаемого способа, представляют собой известные соединения, описанные, например, в европейских патентах ЕР 0216169, 41355 и 0180415.
Гидролиз кладинозой осуществляют с помощью водного раствора соляной кислоты или в метаноле;
блокировку гидроксильной группы в положении 2' осуществляют с помощью кислоты или функционального производного кислоты, например, ангидрида кислоты, галогенангидрида кислоты или производных кремния;
окисление гидроксильной группы в положении 3 осуществляют с помощью диимидов в присутствии диметилсульфоксида (ДМСО);
соединения формулы (V) или (VI) сначала превращают в карбонат в положениях 11 и 12 с помощью карбонилдиимидазола (СЭ1) или реагента ΌΒυ, после чего полученный продукт переводят в соединение формулы (VII) при перемешивании и температуре 30°С ± 5°С;
взаимодействие соединения формулы (VIII) с соединением формулы ΑγΥΧΝΗ2 осуществляют в среде растворителя, такого как, например, ацетонитрил, диметилформамил, тетрагидрофуран, диметоксиэтан или диметилсульфоксид;
гидролиз сложноэфирной функции в положении 2' осуществляют с помощью метанола или водного раствора соляной кислоты;
солеобразование осуществляют с помощью кислоты, используя классические методы;
галогенирование в положении 2 является, например, фторированием, которое можно осуществить с помощью соединения формулы
Соединения формул (III), (IV), (V), (VI), (VII) и (VIII), используемые в ходе осуществления предлагаемого способа, являются новыми и являются объектом настоящего изобретения.
Нижеследующие примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение, ни в коей мере не ограничивая его.
Пример 1: Соединения 3-де-[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3-оксо-12,11- [оксикарбонил [[4-[4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол-1ил]бутил]имино]]-6,11,12-тридеоксиэритромицин и соединение (108) 3-де-[(2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3-оксо-12,11- [оксикарбонил-[[4-[4-(3пиридинил)-1Н-имидазол-1 -ил] бутил] имино]]6,11,12-тридеоксиэритромицин.
Стадия А: 6-деокси-3-О-де(2,6-дидеокси-3С-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-эритромицин
100 мл деминерализованной волы, 50 мл нормального раствора соляной кислоты и 9,58 г смеси 6,12-дидеоксиэритромицина и 3''-Одиметил-6,12-дидеоксиэритромицина подверга ют перемешиванию при комнатной температуре в течение 3 ч.
Полученную смесь подвергают экстракции этилацетатом, промывают водой и собирают вместе водные фазы, которые сливают в раствор гидрата окиси аммония при 10°С. Полученный продукт экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Полученный продукт хроматографируют на диоксиде кремния и подвергают элюированию с помощью смеси СН2С12/МеОН/ ΝΗ4ΟΗ (95:5:0,5). Полученные фракции собирают при гГ = 0,4 и получают 0,246 г требуемого продукта.
Стадия В: 2'-ацетат 6-деокси-3-О-де(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-эритромицина.
Подвергают перемешиванию в течение 1 ч 45 мин при комнатной температуре раствор, содержащий 18 мл этилацетата, 0,42 мл уксусного ангидрида и 1,755 г продукта, полученного на стадии А. Раствор выливают в воду, доводят величину рН до 9/10 с помощью насыщенного раствора карбоната натрия, полученную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водным раствором карбоната натрия, а затем водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают 1,826 г искомого продукта.
Стадия С: 2'-ацетат 6-деокси-3-де[(2,6дидеокси-3 -С-метил-3 -О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)окси]-3-оксоэритромицина.
При комнатной температуре вводят 3,45 г 1-этил-3 -(3-диметиламинопропил)карбодиимида в виде хлоргидрата в раствор, содержащий 55 мл метиленхлорида и 3,5 мл ДМСО. Полученную смесь подвергают перемешиванию в течение 25 мин при комнатной температуре. Далее в полученную смесь добавляют 1,82 г продукта, полученного на предыдущей стадии В, после чего смесь перемешивают в течение 15 мин. Смесь охлаждают до 15°С и добавляют к ней 3,47 г трифторацетата пиридиния в 25 мл хлористого метилена. Полученную смесь перемешивают а течение получаса, после чего подвергают хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью простого пропилового эфира/изопропанола/реагента ТЕА (соотношение 8:1:1) (при гГ = 0,38). Полученную смесь промывают гидратом окиси аммония, этилацетатом, высушивают и получают 156 мг искомого продукта.
Стадия Ό: 6-деокси-3-О-де-[(2,6-дидеокси3-С-метил-3-О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3-оксоэритромицин.
Раствор, содержащий 0,5 мл метанола и 61 мг продукта, полученного на стадии С, подвергают перемешиванию при 5°С в течение 40 ч. Раствор доводят до комнатной температуры, подвергают перемешиванию при этой температуре в течение 8 ч и выпаривают растворитель. Полученный продукт подвергают хроматографии в колонке из диоксида кремния, элюируя смесью СН;С4;/изопропанол/НН. 4ОН (соотношение 94:4:0,5). Получают 14 мг искомого продукта.
Стадия Е: 2'-ацетат и циклический 11,12карбонат 6-деокси-3 -де [(2,6-дидеокси-3-С-метил-2-О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3-оксоэритромицин и 2'-ацетат 10,11дидегидро-6,11-дидеокси-3-де[2,6-дидеокси-3С-метил-3-О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)окси]-3 -оксоэритромицина.
Раствор 3,5 мл этилацетата, 0,346 г продукта стадии С, 9 мкл соединения ΌΒυ и 0,127 г 1,1'-карбонилдиимидазола подвергают перемешиванию в течение 5 ч при комнатной температуре, после чего раствор перемешивают ещё 15 ч при 30°С. Раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают 0,301 г продукта, который хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью хлористого метилена, изопропанола и гидрата окиси аммония (соотношение 95:5:05). Гомогенные фракции концентрируют тонкослойной хроматографией, поглощают этилацетатом, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают 0,162 г искомого продукта.
Стадия Р: 2'-ацетат и 12-[(1Н-имидазол-1ил)карбоксилат]-де-10,11-дидегидро-6,11дидеокси-3-де[(2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3 оксоэритромицина.
Перемешивают при 0°С в течение 3 ч раствор, содержащий 2 мл соединения ТГФ, 0,155 г продукта предыдущей стадии Е, 6 мкл соединения ΌΒυ и 0,064 г 1,1'-карбонилдиимидазола. Раствор перемешивают при 10°С в течение 15 ч, после чего выливают раствор в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают искомый продукт.
Стадия С: 3-де[2,6-дидеокси-3-С-метил-3О-метил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3 оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[4-(3-пиридинил)1Н-имидазол-1-ил]-бутил]-имино]]-6,11,12тридеоксиэритромицин (продукт А) и (108) 3-де[2,6-дидеокси-3-С-метил-3-Ометил-альфа-Ь-рибогексопиранозил)-окси]-3 оксо-12,11-[оксикарбонил[[4-[4-(3-пиридинил)1Н-имидазол-1-ил]бутил]-имино]-6,11,12тридеоксиэритромицин (продукт В).
Раствор, содержащий 1,5 мл ацетонитрила, 0,15 мл воды, 0,17 г продукта от предыдущей стадии и 0,199 г 4-(3-пиридинил)-1Н-имидазол1-бутанамина, подвергают перемешиванию в течение 4 ч при 60°С. Раствор выливают в воду, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают, фильтруют и концентрируют. Получают 0,184 г продукта, который выливают в раствор 2 мл метанола и 25 мкл ΌΒυ. Полученный раствор перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего выпаривают метанол и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/метанол/гидрат окиси аммония (взятых в соотношении 93:7:0,5). Отбирают фракцию, соответствующую гГ = 0,38, промывают гидратом окиси аммония в этилацетате и высушивают над сульфатом магния. Получают 27 мг продукта А. Отбирают также фракцию, соответствующую гГ = 0,36, вновь подвергают её хроматографической очистке на диоксиде кремния, элюируя смесью метиленхлорид/метанол/гидрат окиси аммония (соотношение 93:7:1). Промывают смесью метиленхлорида изопропанола и гидрата окиси аммония (соотношение 9:1:0,5). Полученную массу концентрируют, осадок обрабатывают метиленхлоридом, высушивают, фильтруют и вновь концентрируют. В результате получают 13 мг продукта В.
Примеры фармацевтических композиций Были изготовлены таблетки, содержащие: Продукт согласно примеру 1 150 мг
Экципиент до 1 г
Экципиент: крахмал, тальк, стеарат магния.
Таким же образом из солей предлагаемых соединений были изготовлены растворы для инъекций.
Фармакологическое изучение соединений согласно изобретению
А - Метод разбавлений в жидкой среде
Была подготовлена целая серия пробирок, в которых распределили одинаковое количество стерильной питательной среды. В каждую пробирку поместили возрастающие количества изучаемого соединения (продукта), после чего каждую пробирку засеяли бактериальным штаммом. После инкубации в течение 24 ч в печи при 37°С производили оценку ингибирования роста по величине трансиллюминации, что позволяет определить минимальные ингибирующие концентрации (С.М.1.), выраженные в микрограммах/см3.
Следующие результаты были получены в отношении продукта согласно примеру 1 (считывание результатов по истечении 24 ч)
| 8. аигеиз | 011иС4 | 0,300 |
| 8. ада1ас11ае | 02Β1ΗΤ1 | <+0,02 |
| Е. Гаееайз | 021)2144 | 0,080 |
| Е. Гаесшш | 02Ό3ΗΤ1 | 0,040 |
| 81гер1ососси8 дг;С | 02ОООР5 | 0,040 |
| 8. Ш1118 | 02Μί«2Β1 | 0,040 |
| 8. руодепе8 | 02А181С | |
| 8. ада1ас11ае | 02Н18.ПС | 2,500 |
| 81тер1ососси8 дг.С | 02Содг4с | |
| 8. Ш1Й8 | 02МЙОР161 | 0,300 |
| 8. рпеишошае | 032ис1 | <0,02 |
| 8. рпеишошае | 0300Р20 | 0,600 |
| 8. рпеишошае | 0308151 | 0,600 |
| 8. рпеишошае | 030СР18с | |
| 8. рпеишошае | 030Р№23с | 0,300 |
| 8. рпеишошае | 030Р011 | 0,600 |
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединения формулы (I)В которойX представляет собой радикал (ΝΗ)α, СН2 или 8О2 или атом кислорода, тогда как символ а представляет собой число, равное 0 или 1,Υ представляет собой радикал (СН2)т(СН=СН)П-(СН2)О, причем т+п+о<8, а п=0 или 1,Аг представляет собой фенил или нафтил, или гетероарил, представляющий собой тиенил, фурил, пиролил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, в частности, 4-(3-пиридинил)-1Нимидазолил, тиадиазолил, пиразолил или изопиразолил, пиридил, пиримидил, пиридазинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиазил или хинолинил, незамещенные или замещенные одной или несколькими группами, выбранными из атомов галогена, радикалов гидрокси, ΝΟ2, Ο^Ν, радикалов алкил, алкенил или алкинил, Оалкил, О-алкенил или О-алкинил, 8-алкил, 8алкенил или 8-алкинил, Ν-алкил, Ν-алкенил или Ν-алкинил, содержащие до 12 атомов углерода, возможно замещенные одним или несколькими атомами галогена, радикала где В,, и В|:,. одинаковые или разные, обозначают атом водорода или радикал алкил, содержащий до 12 атомов углерода, радикалаО-А где В3 обозначает алкил, содержащий до 12 атомов углерода, или фенил, или нафтил, или гетероарильный радикал, указанный выше, возможно замещенный одним или несколькими заместителями, перечисленными выше, представляет собой атом водорода или галогена,Ζ представляет собой атом водорода или остаток кислоты, а также их кислотноаддитивные соли.
- 2. Соединения формулы (I) согласно п.1, отличающиеся тем, что Ζ представляет собой атом водорода.
- 3. Соединения формулы (I) согласно пп.1 и 2, отличающиеся тем, что представляет собой атом водорода.
- 4. Соединения формулы (I) согласно любому из пп.1, 2 и 3, отличающиеся тем, что X представляет собой радикал СН2.
- 5. Соединения формулы (I) согласно любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что Υ представляет собой радикал (СН2)3 или (СН2)4.
- 6. Соединения формулы (I) согласно любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что символАг представляет собой радикал формулы
- 7. Соединение по п.1, представляющее со бой 3 -де [(2,6-дидеокси-3 -С-метил-3-О-метилальфа-Ь-рибогексопиранозил)окси]-3-оксо12,11-[оксикарбонил[[4-(4-(3-пиридинил)-1Нимидазол-1-ил)бутил]имино]]-6,11,12 тридеоксиэритромицин.
- 8. Лекарственное средство, представляющее собой соединение согласно любому из пп.1-6, а также их фармацевтически приемлемые соли.
- 9. Лекарственное средство, представляющее собой соединение согласно п.7, а также его фармацевтически приемлемые соли.
- 10. Фармацевтическая композиция, содер жащая в качестве лекарственных средств, по меньшей мере, одно лекарственное средство согласно п.8 или 9.
- 11. Способ получения соединений формулы (I) согласно любому из пп.1-7, отличающийся тем, что соединение формулы (II) кладинозы в водной среде с получением соединения формулы (III) которое подвергают обработке агентом, блокирующим гидроксильную функцию в положении 2' с целью получения соединения формулы (IV) в которой ОМ представляет собой блокированную гидроксильную группу, которое подвергают действию агента, окисляющего гидроксильную группу в положении 3 с получением соединения формулы (V) затем, при желании, высвобождают гидроксильную группу в положение 2' для получения соединения формулы (VI) затем, при желании, подвергают любое из соединений формулы (V) или (VI) действию агента, способного образовать двойную связь в положениях 10, 11 для получения соединения в которой символ ОМ' представляет собой свободный или блокированный гидроксильный радикал, которое подвергают действию карбонилдиимидазола для получения соединения формулы (VIII) которое обрабатывают соединением формулы ΑγΥΧΝΗ2, в которой Υ, X и Аг имеют значения, указанные в п.1, для получения соответствующего соединения формулы (!А) в которой представляет собой атом водорода, которое, при желании, подвергают действию галогенирующего агента для получения соединения формулы (Ш), в которой означает атом галогена затем, при желании, деблокируют гидроксильную группу в положении 2' и/или, если необходимо, обрабатывают кислотой с образованием соли.
- 12. Соединения формулы (V) и (VI), описанные в п.11.
- 13. Соединения формулы (VII), описанные в п.11.
- 14. Соединение формулы (VIII), описанные в п.11.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9809259A FR2781484B1 (fr) | 1998-07-21 | 1998-07-21 | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| PCT/FR1999/001769 WO2000005239A1 (fr) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Nouveaux derives de la 6-deoxy erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200100163A1 EA200100163A1 (ru) | 2001-08-27 |
| EA003776B1 true EA003776B1 (ru) | 2003-08-28 |
Family
ID=9528813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200100163A EA003776B1 (ru) | 1998-07-21 | 1999-07-20 | Производные 6-деоксиэритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6706692B1 (ru) |
| EP (1) | EP1098901B1 (ru) |
| JP (1) | JP4583601B2 (ru) |
| KR (1) | KR20010071993A (ru) |
| CN (1) | CN1359386A (ru) |
| AT (1) | ATE231161T1 (ru) |
| AU (1) | AU761551B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI9912266B8 (ru) |
| CA (1) | CA2338172C (ru) |
| CZ (1) | CZ2001237A3 (ru) |
| DE (1) | DE69904940T2 (ru) |
| DK (1) | DK1098901T3 (ru) |
| EA (1) | EA003776B1 (ru) |
| ES (1) | ES2188193T3 (ru) |
| FR (1) | FR2781484B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0103997A3 (ru) |
| IL (1) | IL140976A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA01000559A (ru) |
| NO (1) | NO20010332L (ru) |
| PT (1) | PT1098901E (ru) |
| TR (1) | TR200100178T2 (ru) |
| WO (1) | WO2000005239A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200100566B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003523938A (ja) * | 1999-04-16 | 2003-08-12 | コーサン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | マクロライド系抗感染剤 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5141926A (en) * | 1990-04-18 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Erythromycin derivatives |
| IL114589A (en) * | 1990-11-21 | 1999-12-22 | Roussel Uclaf | Intermediates for the preparation of the history of erythromycin |
| FR2692579B1 (fr) * | 1992-06-19 | 1995-06-02 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de la picromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5527780A (en) * | 1992-11-05 | 1996-06-18 | Roussel Uclaf | Erythromycin derivatives |
| FR2697524B1 (fr) * | 1992-11-05 | 1994-12-23 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2719587B1 (fr) * | 1994-05-03 | 1996-07-12 | Roussel Uclaf | Nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| US5747466A (en) * | 1995-11-08 | 1998-05-05 | Abbott Laboratories | 3-deoxy-3-descladinose derivatives of erythromycins A and B |
| US6274715B1 (en) * | 1995-11-08 | 2001-08-14 | Abbott Laboratories | Tricyclic erythromycin derivatives |
| FR2742757B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2745290B1 (fr) * | 1996-02-28 | 1998-04-03 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ES2203800T3 (es) * | 1996-05-07 | 2004-04-16 | Abbott Laboratories | Derivados de 3-descladinosa-2, 3-anhidroeritromicina. |
| FR2751656B1 (fr) * | 1996-07-24 | 1998-10-16 | Hoechst Marion Roussel Inc | Nouveaux derives de l'erythromycine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| CA2370743A1 (en) * | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Dennis Hlasta | Ketolide antibacterials |
-
1998
- 1998-07-21 FR FR9809259A patent/FR2781484B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-07-20 EA EA200100163A patent/EA003776B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 ES ES99932916T patent/ES2188193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 TR TR2001/00178T patent/TR200100178T2/xx unknown
- 1999-07-20 PT PT99932916T patent/PT1098901E/pt unknown
- 1999-07-20 DE DE69904940T patent/DE69904940T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 IL IL14097699A patent/IL140976A0/xx unknown
- 1999-07-20 CZ CZ2001237A patent/CZ2001237A3/cs unknown
- 1999-07-20 AU AU49132/99A patent/AU761551B2/en not_active Ceased
- 1999-07-20 DK DK99932916T patent/DK1098901T3/da active
- 1999-07-20 MX MXPA01000559A patent/MXPA01000559A/es unknown
- 1999-07-20 CA CA2338172A patent/CA2338172C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 BR BRPI9912266A patent/BRPI9912266B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 EP EP99932916A patent/EP1098901B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 US US09/744,320 patent/US6706692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 HU HU0103997A patent/HUP0103997A3/hu unknown
- 1999-07-20 KR KR1020017000839A patent/KR20010071993A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 AT AT99932916T patent/ATE231161T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-20 JP JP2000561195A patent/JP4583601B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-20 WO PCT/FR1999/001769 patent/WO2000005239A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1999-07-20 CN CN99808934A patent/CN1359386A/zh active Pending
-
2001
- 2001-01-19 ZA ZA200100566A patent/ZA200100566B/xx unknown
- 2001-01-19 NO NO20010332A patent/NO20010332L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3140703B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途 | |
| JP4102440B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの調製方法及びそれらの医薬品としての使用 | |
| JP2992540B2 (ja) | 新規なエリスロマイシン誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用 | |
| KR100371473B1 (ko) | 신규한에리스로마이신유도체,그의제조방법및의약으로서의용도 | |
| CA2301643A1 (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| US6034069A (en) | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| JP4573925B2 (ja) | 新規のエリスロマイシン誘導体、その製造方法及びその薬剤としての使用 | |
| AP997A (en) | Novel erythromycin derivatives, method for preparing them and their use as medicine. | |
| KR20000068014A (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| KR20000075722A (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조 방법 및 의약으로서의용도 | |
| EA003776B1 (ru) | Производные 6-деоксиэритромицина, способ их получения и их применение в качестве лекарственных средств | |
| KR20000062286A (ko) | 신규한 에리트로마이신 유도체, 제조 방법 및 의약품으로서 용도 | |
| JP2001518475A (ja) | 環状亜リン酸およびリン酸塩 | |
| USRE38520E1 (en) | Erythromycin derivatives, method for preparing same, and use thereof as drugs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |