CN1359386A - 新的6－脱氧红霉素衍生物、其制备方法以及作为药物的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其可药用酸加成盐,其中:X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子;a表示0或1;Y表示(CH2)m－(CH=CH)n－(CH)o,其中m+n+o≤8,n=0或1;Ar表示任选被取代的芳基或杂芳基;W表示氢原子或卤原子;Z表示氢原子或酸的剩余基团。式(I)化合物具有抗生性质。
Description
本发明涉及新的6-脱氧红霉素衍生物、其制备方法以及作为药物的应用。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用酸加成盐：
其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任选被取代的芳基或杂芳基，-W表示氢原子或卤原子，-Z表示氢原子或酸的残基。
可以提及的酸加成盐是与下列酸形成的盐：乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及特别是硬脂酸、乙基琥珀酸或月桂基磺酸。
芳基优选苯基或萘基。
取代的或非杂环基可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基，例如4-(3-吡啶基)、1H-咪唑基、噻二唑基、吡唑基或异吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基或吡嗪基，还有吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基或喹啉基。
这些芳基可以含有一个或多个选自下列一组的基团：羟基、卤原子、NO2、C≡N、烷基、链烯基或炔基、O-烷基、O-链烯基或O-链炔基、S-烷基、S-链烯基或S-炔基和N-烷基、N-链烯基或N-炔基，这些烷基、链烯基或炔基含有多达12个碳原子并且任选地被一个或多个卤原子取代，下式基团
其中Ra和Rb相同或不同，它们表示氢原子或含有多达12个碳原子的烷基，下式基团
其中R3表示含有多达12个碳原子的烷基、或者任选取代的芳基或杂芳基、芳基、O-羧基芳基或S-羧基芳基或芳基、含有一个或多个杂原子、任选被一个或多个下述取代基取代的5或6元O-杂环芳基或S-杂环芳基。
其中可以提及的优选的杂环是下列杂环基以及在EP 487411、596802、676409和680967中给出的杂环基：
这些优选的杂环基可以被一个或多个官能团取代。
Hal优选表示氟、氯或溴原子。
在优选的本发明化合物中，可以提及的是其中Z表示氢原子、其中W表示氢原子、其中X表示CH2、其中Y表示(CH2)3或(CH2)4、并且尤其是其中Ar表示下列结构的那些化合物：
本发明一个非常具体的目的是实施例2的产物。
通式(I)的产物对格兰氏阳性菌例如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌具有非常好的抗生活性。
因此，本发明化合物可用作治疗细菌敏感性感染的药物，特别是葡萄球菌感染例如葡萄球菌败血病、面部或皮肤噁性葡萄球菌感染、脓性皮炎、脓毒性或化脓性创伤、疖、炭疽、蜂窝织炎、丹毒和痤疮，葡萄球菌感染例如原发性或流感后急性咽峡炎、支气管肺炎、肺化脓，链球菌感染例如急性咽峡炎、耳炎、窦炎、猩红热，肺炎双球菌例如肺炎、支气管炎、波状热、白喉、淋病双球菌感染。
本发明产物还具有抗细菌引起感染的活性，所述细菌是例如流感嗜血菌、立克次氏体属、肺炎枝原体、衣原体属、军团菌属、尿枝原体、弓形体属，或具抗分支杆菌属的细菌引起感染的活性。
因此，本发明的目的还包括如上定义的式(I)产物及其与可药用无机酸或有机酸的加成盐，作为药物，特别是抗生药物。
本发明更具体的目的是各实施例的产物及其可药用盐，作为药物，特别是抗生药物。
本发明的目的还包括药物组合物，其中含有至少一种如上定义的药物作为活性成分。
这些组合物可以经口腔、直肠、肠胃道外途径，或者经局部途径、局部施用到皮肤和粘膜上，但是优选的给药途径是口腔。
这些组合物可以是固态或液态的，并且可以以常用于人用药的药物形式存在，例如裸片或糖衣片、明胶胶囊、颗粒、栓剂、可注射制剂、油膏、软膏、凝胶；这些组合物可以按照常用的方法制备。可以将活性成分与常用于这些药物组合物的赋形剂混合在一起，所述赋形剂是例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、含水或非水赋形剂、动物或植物来源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种润湿剂、分散剂或乳化剂、防腐剂。
这些组合物还可以呈粉末形式，这些粉末用于即时溶解在合适的载体例如不致热的无菌水中。
给药剂量根据所治疗的疾患、接受治疗的患者、给药途径和所用的产物变化。对于实施例2的产品，成人可以例如每天口服50-300mg。
本发明的目的还包括制备方法，其特征在于在含水介质中使式(II)化合物与二脱氧甲基已糖水解剂作用，
得到式(III)化合物，
用阻断剂与式(III)化合物的2′位羟基官能团作用，得到式(IV)化合物：
其中OM表示被保护的羟基，用氧化剂使式(IV)化合物的3位羟基作用，得到式(V)化合物：
然后，根据需要，释放出2′位的羟基，得到式(VI)化合物：
然后，根据需要，将式(V)或(VI)化合物中任何一个与能够在11、12位产生双键的试剂反应，得到式(VII)化合物：
其中OM′表示游离的或被保护的羟基，将式(VII)化合物与羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物：
式(VIII)化合物与其中Y、X和Ar如上所定义的式ArYXNH2化合物作用，得到相应的式(IA)化合物
其中W表示氢原子，根据需要，将式(IA)化合物与卤化试剂作用，得到其中W表示卤原子的式(IB)化合物，
然后，根据需要释放出2′位的羟基和/或根据需要将该化合物与酸作用，形成盐。
用作本发明方法原料的式(II)化合物是已知产物，描述于EP0216169、EP 41355和EP 0180415的实施例中。-使用盐酸水溶液或者在甲醇中进行二脱氧甲基已糖水解。-用酸或酸的功能衍生物例如酸酐、酰卤或硅衍生物阻断2′位的水解。-在二甲基亚砜DMSO存在下、用二酰亚胺(diimide)使3位羟基氧化。-通过与CDI和DBU反应，首先将式(V)或(VI)产物的11、12位转化为碳酸盐，然后在30℃±5℃搅拌，转化为产物(VII)。-在溶剂例如乙腈、二甲基甲酰胺或者还有四氢呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亚砜中，将化合物(VIII)与ArYXNH2反应。-用甲醇或盐酸水溶液使2′位酯官能团水解。-采用标准方法，用酸成盐。-使用下式化合物，可以进行2位的卤化，例如氟化
在该方法中所用的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)化合物是新的，并且其本身也是本发明的目的。
下列实施例用于说明、而非限制本发明。实施例1：3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基(ribo-hexopyranosyl))-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素和(10S)3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素步骤A：6-脱氧-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-红霉素
将100ml去离子水、50ml盐酸标准溶液和9.58g的6，12-二脱氧-红霉素和3″-O-脱甲基-6，12-二脱氧-红霉素的混合物在室温搅拌3小时。
用乙酸乙酯萃取并用水洗涤后，收集水相，并在10℃将其倒入氢氧化铵溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。所得产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH混合物(95-5-0.5)洗脱。回收Rf＝0.4的馏分。由此得到0.246g所需产物。步骤B：6-脱氧-3-O-脱(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-红霉素的2′-乙酸盐
将18ml乙酸乙酯、0.42ml乙酸酐和1.755g步骤A产物的溶液在室温搅拌1小时45分钟。将反应物倒入水中，用饱和碳酸钠溶液调节pH至9/10，然后用乙酸乙酯萃取，用碳酸钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。由此得到1.826g所需产物。步骤C：6-脱氧-3-O-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐
在室温，向含有55ml二氯甲烷和3.5ml DMSO的溶液中加入3.45g 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。在室温搅拌反应物25分钟。然后加入1.82g前一步骤的产物，之后再搅拌15分钟。冷却至15℃后，加入在25ml二氯甲烷中的3.47g三氟乙酸吡啶。搅拌30分钟，然后经硅胶色谱纯化，用丙基醚/异丙醇/TEA混合物(8-1-1)洗脱。(Rf＝0.38)。用在乙酸乙酯中的氢氧化铵洗涤并干燥后，得到156mg所需产物。步骤D：6-脱氧-3-O-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-红霉素
将含有0.5ml甲醇和61mg步骤C产物的溶液在5℃搅拌40小时。使反应物恢复到室温，然后在室温搅拌8小时，并蒸发溶剂。所得产物经硅胶色谱纯化，用CH2Cl2/异丙醇/NH4OH(94-4-0.5)洗脱。得到14mg所需产物。步骤E：6-脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的环状2′-乙酸盐和11，12-碳酸盐以及10，11-二脱氢-6，11-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐
将3.5ml乙酸乙酯、0.346g步骤C产物、9μl DBU、0.127g 1，1′-羰基二咪唑的溶液在室温搅拌5小时。在30℃搅拌15小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到0.301g产物。该产物经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(95-5-0.5)洗脱。CCM监测表明馏分是同质的。将该产物浓缩，溶于乙酸乙酯中，干燥，过滤并浓缩。得到0.162g所需产物。步骤F：10，11-二脱氢-6，11-二脱氧-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-红霉素的2′-乙酸盐和12-[(1H-咪唑-1-基)甲酸盐]
将含有2ml THF、0.155g前一步骤的产物、6μl DBU和0.064g1，1′-羰基二咪唑的溶液在0℃搅拌3小时。然后在10℃搅拌15小时，之后将其倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。由此得到所需产物。步骤G：3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素(产物A)和(10S)3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)-氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素(产物B)
将含有1.5ml乙腈、0.15ml水、0.17g前一步骤的产物和0.199g 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-丁胺在60℃搅拌4小时。将反应物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥，过滤并浓缩。得到0.184g产物，将该产物倒入2ml甲醇和25μl DBU溶液中。在室温搅拌16小时，然后蒸发甲醇，经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(93-7-0.5)洗脱。收集Rf＝0.38的馏分，用在乙酸乙酯中的氢氧化铵洗涤，并用硫酸镁干燥，得到37mg产物A。还收集Rf＝0.36的馏分，再经硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵混合物(93-7-1)洗脱，然后用二氯甲烷、异丙醇、氢氧化铵混合物(9-1-0.5)洗脱，并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，干燥，过滤并浓缩。得到13mg产物B。药物组合物的实施例
制备含有以下成分的片剂：实施例1的产物 150mg赋形剂 适量至 1g赋形剂具体的是：淀粉，滑石，硬脂酸镁。
也用成盐产物制备可感染溶液。
本发明产物的药学研究A-在液体基质中的稀释液方法
准备一系列其中含有同样量无菌营养培养基的试管。向每只试管中加入增加量的试验产物，然后向每只试管中接种细菌菌株。在加热室中、于37℃孵育24小时后，通过透照对生长抑制进行评价，测出最小抑制浓度(C.M.I.)，以微克/厘米3表示。
用实施例的产物得到以下结果：(24小时后读数)
| 金色链球菌(S.aureus) | 011UC4 | 0.300 |
| 无乳链球菌(S.agalactiae) | 02B1HT1 | ＜+0.02 |
| 粪肠球菌(E.faecalis) | 02D2UC1 | 0.080 |
| 屎肠球菌(E.faecium) | 02D3HT1 | 0.040 |
| 链球菌属(S treptococcus gr；G) | 02GOGR5 | 0.040 |
| 缓症链球菌(S.mitis) | 02MitCB1 | 0.040 |
| 酿脓链球菌(S.pyogenes) | 02A1SJc | |
| 无乳链球菌(S.agalactiae) | 02B1SJ1c | 2.500 |
| 链球菌属(S treptococcus gr；G) | 02Gogr4c | |
| 缓症链球菌(S.mitis) | 02MitGR16i | 0.300 |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 032UC1 | ＜＝0.02 |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 030GR20 | 0.600 |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 030SJ5i | 0.600 |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 030CR18c | |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 030PW23c | 0.300 |
| 肺炎链球菌(S.pneumoniae) | 030RO1i | 0.600 |
Claims (12)
1.式(I)化合物及其可药用酸加成盐：其中-X表示(NH)a、CH2或SO2或氧原子，a表示0或1，-Y表示(CH2)m-(CH＝CH)n-(CH)o，其中m+n+o≤8，n＝0或1，-Ar表示任选被取代的芳基或杂芳基，-W表示氢原子或卤原子，-Z表示氢原子或酸的基团。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中Z表示氢原子。
3.权利要求1和2中任何一项的式(I)化合物，其中W表示氢原子。
4.权利要求1、2和3中任何一项的式(I)化合物，其中X表示CH2。
5.权利要求1-4中任何一项的式(I)化合物，其中Y表示(CH2)3或(CH2)4。
6.权利要求1-5中任何一项的式(I)化合物，其中Ar表示下式基团
7.作为权利要求1所定义的新化学产物的3-脱-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃己核糖基)氧]-3-氧代-12，11-[氧羰基[[4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亚氨基]]-6，11，12-三脱氧-红霉素。
8.作为药物的权利要求1-6中任何一项的化合物及其可药用盐。
9.作为药物的权利要求7的化合物及其可药用盐。
10.药物组合物，含有至少一种权利要求8或9的药物作为药物。
11.权利要求1-7中任何一项定义的式(I)化合物的制备方法，其特征在于，在含水介质中使式(II)化合物与二脱氧甲基己糖水解剂作用，
得到式(III)化合物，
用阻断剂与式(III)化合物的2′位羟基官能团作用，得到式(IV)化合物：其中OM表示被保护的羟基，用氧化剂使式(IV)化合物的3位羟基作用，得到式(V)化合物：然后，根据需要，释放出2′位的羟基，得到式(VI)化合物：
然后，根据需要，将式(V)或(VI)化合物中任何一个与能够在11、12位产生双键的试剂作用，得到式(VII)化合物：
其中OM′表示游离的或被保护的羟基，将式(VII)化合物与羰基二咪唑作用，得到式(VIII)化合物：
式(VIII)化合物与其中Y、X和Ar如权利要求1所定义的式ArYXNH2化合物作用，得到相应的式(IA)化合物：其中W表示氢原子，根据需要，将式(IA)化合物与卤化试剂作用，得到其中W表示卤原子的式(IB)化合物，
然后，根据需要释放出2′位的羟基和/或根据需要将该化合物与酸作用，形成盐。
12.作为新化学产物的权利要求11中所定义的式(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)的化合物。
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