WO2005075495A1 - ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 - Google Patents
６−ｏ−置換ケトライド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2005075495A1 WO2005075495A1 PCT/JP2005/001401 JP2005001401W WO2005075495A1 WO 2005075495 A1 WO2005075495 A1 WO 2005075495A1 JP 2005001401 W JP2005001401 W JP 2005001401W WO 2005075495 A1 WO2005075495 A1 WO 2005075495A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- acid
- erythromycin
- compound
- mmol
- resistant
- Prior art date
Links
- 239000003835 ketolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241001478878 Streptobacillus Species 0.000 abstract 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract 1
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 30
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- -1 propargyl erythronolide A Chemical compound 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 2
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]-2-aminopropanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@H](N)C(O)=O ZLCOWUKVVFVVKA-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanedioic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)CC(O)=O RVHOBHMAPRVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPFESDBFPCVEP-UHFFFAOYSA-N 5-(5-iodo-1,2-oxazol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C1=NOC(I)=C1 DZPFESDBFPCVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethynyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C#C YEMJHNYABQHWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a novel derivative of the antibiotic erythromycin.
- Erythromycin A is an antibiotic widely used as a therapeutic drug for infectious diseases caused by gram-positive bacteria, mycoplasma and the like.
- erythromycin is degraded by stomach acid, it has the disadvantage that its pharmacokinetics are not constant. Therefore, derivatives with increased acid stability have been investigated, and as a result, macrolide agents with stable pharmacokinetics, such as clarithromycin, azithromycin and roxithromycin, have been developed.
- Patent Document 1 terithromycin
- Patent Document 2 erythromycin-resistant pneumococcus and erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes.
- Patent Document 3 2-fluoroketolide
- Patent document 1 EP680967
- Patent document 2 WO98Z09978
- Patent Document 3 WO02Z32919
- ketolide derivatives of erythromycin have conducted various studies on ketolide derivatives of erythromycin.
- ketolide derivatives in which a pyrimidyl isoxazolyl group containing an amino group at the terminal of a propargyl group were introduced on the 6-position oxygen.
- R represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
- the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against penicillin and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Therefore, the compound of the present invention can be used for ⁇ -cillin, erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes in humans. It is extremely useful as a therapeutic agent for cocci infections.
- a pharmaceutically acceptable salt means a salt used in chemotherapy and prevention of bacterial infection. They include, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, ratatobionic acid, dalconic acid, dalcoheptonic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfuric acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cystine, N-acetylcystin, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Examples thereof include salts with acids such as phosphoric acid, sulfur
- the 6-O-substituted ketolide derivative of the present invention is administered orally or parenterally, and is 50-lOOmg in the case of treating an adult, and is administered 2-3 times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the age, weight and condition of the patient.
- excipients for oral administration, excipients, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, surfactants, plasticizers, coloring agents, flavoring agents, and the like are mixed to form powders and granules.
- parenteral administration it is administered as preparations such as injections and drops.
- formulating a usual method of formulating can be used.
- Test Example 1 In vitro antibacterial activity measurement
- Example 23 of WO02 / 32919 5-O-desosaminyl 3,11-dideoxy-2-fluoro-
- a comparative compound 1 as a compound 1 in Example 1 and a compound 2 in Example 2.
- 11-amino-6-O- [3- [3- (5-pyrimidyl) isoxazolyl 5-yl] -2-propyl] -3 oxoerythronolide A 11, 12-cyclic carbamate
- comparison Azithromycin was selected as the conjugated substance 2.
- the erythromycin-resistant pneumococcus and ii. MIC The erythromycin-resistant pneumococcus and ii. MIC).
- Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes cultured overnight on sheep blood agar are suspended in Mueller-Hinton broth (MHB) to 0.5 McFarand equivalent, and these are diluted 10-fold (approximately 10 7 CFU / ml) and used for inoculation. It was. 5 ml of these bacterial solutions were inoculated into MIC opening plates for susceptibility testing at a concentration of about 5 ⁇ 10 5 CFU / ml in MHB adjusted to a divalent ion concentration supplemented with 3% horse lysate. After culturing them at 35 ° C in a normal environment for 20 hours, the MIC of each compound was measured. Table 1 shows the results of these tests.
- Compound 1 exhibited strong and antibacterial activity against erythromycin-sensitive pneumococcus like Comparative Compound 1. On the other hand, Compound 1 was 16 times better than Comparative Compound 1 and 4 times better than Comparative Compound 1 against erythromycin-resistant pneumococci (S. pneumoniae, erm (B)). Compound 1 also outperformed comparative compound 1 by 33 times and compound 2 by 16 times against resistant Streptococcus pyogenes (S. pyogenes, erm (B)). Comparative Danigaru Compound 2 had an antibacterial activity of> 8 g / ml against the above two strains.
- the compounds of the present invention not only have strong V ⁇ antibacterial activity against erythromycin-sensitive pneumococci, but also have erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes. Both bacteria have strong antibacterial activity, indicating that they are extremely useful as antibacterial agents.
- the 6-O-substituted ketolide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention have strong antibacterial activity against erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
式 【化１】 （式中Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。）で表される６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対する強い抗菌力を有する。
Description
明 細 書
6— O—置換ケトライド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、抗生物質エリスロマイシンの新規誘導体に関する。
背景技術
[0002] エリスロマイシン Aは、グラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療 薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解 されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を 増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、ァジスロマイシン、ロキシス ロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸 器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度が高く致死性 である肺炎球菌並びに咽頭炎の起因菌である化膿連鎖球菌に対し強い抗菌活性を 有する必要がある。更に、近年巿中肺炎力 ペニシリン耐性或いはエリスロマイシン 耐性の肺炎球菌及び化膿連鎖球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球菌 及び化膿連鎖球菌に有効である事も重要となっている。
[0003] これまでの広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌並びにエリス口マイ シン耐性化膿連鎖球菌の両方に対し有効なマクロライドとして Agouridasらは 1995年 にテリスロマイシン (特許文献 1)を、次いで Orらは 1998年にセスロマイシン (特許文 献 2)を相次いで見出した。その後、更に薬効増強が図られた 2—フルォロケトライド（ 特許文献 3)が報告されて ヽる。
[0004] し力しながら、耐性菌に対する抗菌力の点でまだ課題が残っている。
[0005] 特許文献 1： EP680967号公報
特許文献 2 :WO98Z09978号公報
特許文献 3： WO02Z32919号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、エリスロマイシン感受性肺炎球菌のみならず、ペニシリン及びェ
リスロマイシン高度耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対しても優れた抗菌活性を有 する 6-0-置換ケトライドを提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は、エリスロマイシンのケトライド誘導体にっ 、て種々検討した結果、 6 位酸素上に、プロパルギル基末端にアミノ基を含有するピリミジルイソキサゾリル基を 導入したケトライド誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成し た。
[0008] すなわち、本発明は、式
[0009] [化 1]
[0010] (式中 Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。 )
で表される 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
発明の効果
[0011] 本発明の化合物は、ペニシリン及びエリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖 球菌に対して優れた抗菌力を有することから本発明の化合物は、ヒトにおけるぺ-シ リン、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌感染症の治療剤として極めて 有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明にお 、て、医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防に おいて使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸 、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、ステアリン酸、コハク酸、ェチルコ ハク酸、ラタトビオン酸、ダルコン酸、ダルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエン スルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、シス ティン、 N-ァセチルシスティン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、二 コチン酸、シユウ酸、ピクリン酸、チォシアン酸、ゥンデカン酸、アクリル酸ポリマー、力 ルボキシビュルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
[0013] 本発明の 6— O 置換ケトライド誘導体は、経口投与又は非経口投与され、成人を 治療する場合で 50— lOOOmgであり、これを 1日 2— 3回に分けて投与する。この投与 量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。
[0014] 経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面 活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、 錠剤などの製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製 剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。
実施例
[0015] 次に、実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。
[0016] 実施例 1
5—0 デソサミニルー 3, 11—ジデォキシー2 フルォロ— 11—ァミノ— 6—0— [3— (3— ( 2—アミノビリミジン 5 ィル)イソキサゾリルー 5 ィル)—2 プロピ-ル ]—3 ォキソエリ スロノリド A 11, 12—サイクリックカーバメートの合成
(a) 5—ョードー 3— (2—アミノビリミジン— 5—ィル)イソキサゾールの合成
(1) 2 アミノビリミジン 5 カルボキサアルデヒド 1.60g(13mmol)、ヒドロキシルァミン塩 酸塩 0.99g(14.3mmol)及びピリジン 1.15ml (14.3mmol)をエタノール 50mlに懸濁させ室 温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 15mlを加え濾過し た。濾物を水で洗浄した後乾燥させ、 2 アミノビリミジン 5 アルドキシム 2.10gを得
[0017] 1H-NMR(300 MHz, DMSO— d ) d (ppm) 6.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H),
6
10.95 (s, 1 H)
[0018] (2)上記（1)で得た 2 アミノビリミジン 5—アルドキシム 2.10g (15.2mmol)、酢酸ェチ ル 100ml、トリブチルェチニルスズ 3.95ml (d 1.09, 13.7mmol)、炭酸水素ナトリウム 3.19g(38mmol)、水 5ml、 N-クロロコハク酸イミド 2.03g (15.2mmol)を順次加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水 50mlを加え沈殿物を濾過した。濾液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にへ キサンを加え析出した沈殿物を濾過した後、母液を減圧濃縮してトリー n プチルー { [ 3- ( 2 アミノビリミジン 5 ィル） ]イソキサゾ一ルー 5—ィル }スズの粗生成物 6.11 gを 得た。この粗生成物 6.11gを THF 30mlに溶解し、ヨウ素 5.0g(19.7mmol)を一度に加え た。反応混合物を室温で 45分攪拌した後反応混合物を 6%チォ硫酸ナトリウム水溶液 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮し、残渣にへキサン を加え析出した沈殿を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル = 1 : 0— 1： 1)により精製し、 5—ョードー 3— (2 アミノビリミジン 5 ィル)ィ ソキサゾール 0.74gを得た。
[0019] NMR(300 MHz, DMSO— d ) d (ppm) 7.20 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 8.66 (s, 2 H)
6
[0020] (b)W09921871号公報及び米国特許第 6124269号公報に記した方法により合成した 5— O—デソサミニルー 3, 11ージデォキシー2 フルォロ— 11 アミノー 3 ォキソー6—0— プロパルギルエリスロノリド A 11, 12 サイクリックカーバメート 2.0g (3.05mmol)、上 記（a)の（2)で得た 5—ョードー 3—（5 アミノビリミジン— 2 ィル)イソキサゾール 0.88g (3.05mmol)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド（II) 0.15g (0.15mmol)、ァ セトニトリル 20ml、トリェチルァミン 4mlを混合し、系内をアルゴン置換した後 60°Cで 2 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸ェチル 20mlを加え飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水 = 19 : 1 :
0.1)により精製した後、イソプロピルアルコールにより再結晶を行い標記化合物 1.55g (収率 62%)を得た。
[0021] MS (ESI) m/z 837.3 [M+Na]+
NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.13 - 1.19 (m, 6 H)
3
1.20-1.70 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.52 (s, 6 H) 1.62-2.05 (m, 2 H) 1.68—1.88 (m, 2 H) 1.81 (d, J=21.45 Hz, 3 H) 2.27 (s, 6 H) 2.46 (ddd, J=12.26, 10.11, 4.19 Hz, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=10.10, 7.15 Hz, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.66 (m, 1 H) 3.75 (s, 1 H) 3.77 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=11.00, 1.70 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 5.03 (dd, J=9.63, 2.96 Hz, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 5.75 (s,lH) 6.86 (s, 1 H) 8.74 (s, J=2 H) 8.89 (d, J=4.87 Hz, 2 H)
[0022] 実施例 2
5— O デソサミニルー 3, 11—ジデォキシー 11ーァミノ一 6— O— [3— (3— (2—アミノビリミ ジン 5 ィル)イソキサゾリルー 5—ィル )ー2 プロピニル ]ー3 ォキソエリスロノリド A 1 1, 12—サイクリックカーバメートの合成
W09921871号公報及び米国特許第 6124269号公報に記した方法により合成した 5 —O—デソサミニルー 3, 11 ジデォキシー 11ーァミノ— 3 ォキソ—6— O—プロパルギル エリスロノリド A 11, 12 サイクリックカーバメート 0.255g (0.40mmol)、実施例 1の（2) で得た 5 ョード—3— (2 アミノビリミジン 5 ィル)イソキサゾール 0.115g (0.40mmol) 、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド（II) 0.028g (0.04mmol)、ァセトニトリ ル 5.2ml、トリェチルァミン 1.0mlを混合し、系内をアルゴン置換した後 80°Cで 3時間攪 拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：へキサン：トリェチルァミン = 10 : 10 : 0.2)に より精製し、イソプロピルアルコールにて結晶化を行い標記化合物 223mg (収率 70.0%)を得た。
MS (ESI) m/z 797.4[M]+
NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.87 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 1.16 (d, J=3.30 Hz, 3 H)
3
1.18 (d, J=3.00 Hz, 3 H) 1.10—1.70 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.35 (d,
J=7.80 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.50—1.65 (m, 1 H) 1.70-1.85 (m, 2 H) 1.85—2.00 (m, 1 H) 2.38—2.45 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 2.55-2.80 (m, 2 H) 2.96 (q, J=6.60 Hz, 1 H) 3.10-3.20 (m, 1 H) 3.31 (dd, J=10.20, 7.50 Hz, 1 H) 3.53-3.66 (m, 1 H) 3.89 (q, J=6.00 Hz, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 3.91 (d, J=19.8 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=19.8 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=9.60, 2.70 Hz, 1 H) 5.47 (s, 2 H) 5.95 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 8.72 (s, 2 H)
試験例 1：試験管内抗菌活性測定
被験化合物は、実施例 1を化合物 1、実施例 2を化合物 2とし、比較化合物 1として WO02/32919号公報の実施例 23記載の化合物（5— O デソサミニルー 3, 11—ジデ ォキシ 2—フルォロ— 11ーァミノ— 6— O— [3— [3— (5—ピリミジル)イソキサゾリルー 5—ィ ル]— 2 プロピ-ル ]—3 ォキソエリスロノリド A 11, 12—サイクリックカーバメート）及 び比較ィ匕合物 2としてァジスロマイシンを選びエリスロマイシン耐性肺炎球菌及びィ匕 §連鎖球菌に対する饥.菌7舌'性 、 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelinesに準じた微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（ MIC)で評価した。羊血液寒天培地で一夜培養した肺炎球菌及び化膿連鎖球菌を Mueller- Hinton broth (MHB)で 0.5 McFarand相当に懸濁し、これらを 10倍に希釈（ 約 107 CFU/ml)して接種用菌液とした。これらの菌液 5 mlを 3%馬溶血液添加の 2価ィ オン濃度調整済み MHBに約 5 X 105 CFU/mlの菌量となるように感受性試験用マイク 口プレートに接種した。これらを 35°C、通常環境下で 20時間培養後に各化合物の MICを測定した。これら試験の結果を表 1に示す。
化合物 1はエリスロマイシン感受性肺炎球菌に対し比較化合物 1と同様強 、抗菌活 性を示した。一方、エリスロマイシン耐性肺炎球菌（S.pneumoniae, erm(B))に対して 化合物 1は比較化合物 1の 16倍、化合物 2は 4倍優れた。耐性化膿連鎖球菌（ S.pyogenes, erm(B))に対しても化合物 1は比較化合物 1の 33倍、化合物 2は 16倍優 れた。比較ィ匕合物 2は上記 2菌株に対し何れも >8 g/mlと抗菌力を持たな力つた。 以上の結果力 本願発明の化合物は、エリスロマイシン感受性肺炎球菌に対して強 Vヽ抗菌活性を有するだけではなく、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球
菌の両方にも強い抗菌活性を有しており、抗菌剤として極めて有用であることが示さ れた。
[表 1]
産業上の利用可能性
本発明に係る 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩は、エリス ロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対する強い抗菌力を有する。
Claims
(式中 Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。 )
で表される 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-026389 | 2004-02-03 | ||
| JP2004026389A JP2007223900A (ja) | 2004-02-03 | 2004-02-03 | ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2005075495A1 true WO2005075495A1 (ja) | 2005-08-18 |
Family
ID=34835846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2005/001401 WO2005075495A1 (ja) | 2004-02-03 | 2005-02-01 | ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2007223900A (ja) |
| WO (1) | WO2005075495A1 (ja) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032919A2 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycin derivatives having improved gastrointestinal tolerance |
-
2004
- 2004-02-03 JP JP2004026389A patent/JP2007223900A/ja active Pending
-
2005
- 2005-02-01 WO PCT/JP2005/001401 patent/WO2005075495A1/ja active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002032919A2 (en) * | 2000-10-16 | 2002-04-25 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycin derivatives having improved gastrointestinal tolerance |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2007223900A (ja) | 2007-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100396168B1 (ko) | 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 | |
| US6147197A (en) | 6-O-substituted erythromycin ketolides having antibacterial activity | |
| US5866549A (en) | 6-O-substituted ketolides having antibacterial activity | |
| KR100369959B1 (ko) | Ｃ-4″-치환된-마크롤리드 유도체 | |
| JP3441377B2 (ja) | Ｃ−４”置換マクロライド抗生物質 | |
| RU2330856C2 (ru) | Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью | |
| JPH11315093A (ja) | ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質 | |
| EP1027362B1 (en) | 2-halo-6-o-substituted ketolide derivatives | |
| CZ9904388A3 (cs) | 9-Oximové deriváty erythromycinu | |
| US5780605A (en) | 6,9-bridged erythromycin derivatives | |
| AU710532B2 (en) | 3-descladinose-2,3-anhydroerythromycin derivatives | |
| AU737310B2 (en) | 3'-n-modified 6-o-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| AU1286799A (en) | 6,11-bridged erythromycin derivatives | |
| US6034069A (en) | 3-'N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity | |
| CN107129514B (zh) | 红霉素a酮内酯类抗生素衍生物、其制备方法及应用 | |
| WO1998042720A1 (fr) | Derives d'erythromycine a | |
| CA2378671C (en) | 6-o-carbamate ketolide derivatives | |
| KR20000068014A (ko) | 신규 에리트로마이신 유도체, 그의 제조방법 및 의약으로서의용도 | |
| WO2005075495A1 (ja) | ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 | |
| JP2003501439A5 (ja) | ||
| JP4025548B2 (ja) | 多薬剤耐性菌株に対して有用な抗感染症薬 | |
| EP0507595A1 (en) | 8A-aza-8A-homoerythromycin lactams | |
| JP2004331632A (ja) | ２−フルオロ−６−ｏ−置換ケトライド誘導体 | |
| JPWO2004078771A1 (ja) | ２−フルオロ−６−ｏ−置換ケトライド誘導体 | |
| JP2006507315A (ja) | ９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ及び５−Ｏ−デソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロノリドＡの置換した９ａ−Ｎ−｛Ｎ’−［４−（スルホニル）フェニルカルバモイル］｝誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BW GH GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWW | Wipo information: withdrawn in national office |
Country of ref document: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 11632661 Country of ref document: US |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase | ||
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: JP |
|
| WWP | Wipo information: published in national office |
Ref document number: 11632661 Country of ref document: US |