WO2005075495A1 - ６−ｏ−置換ケトライド誘導体 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a novel derivative of the antibiotic erythromycin.
- Erythromycin A is an antibiotic widely used as a therapeutic drug for infectious diseases caused by gram-positive bacteria, mycoplasma and the like.
- erythromycin is degraded by stomach acid, it has the disadvantage that its pharmacokinetics are not constant. Therefore, derivatives with increased acid stability have been investigated, and as a result, macrolide agents with stable pharmacokinetics, such as clarithromycin, azithromycin and roxithromycin, have been developed.
- Patent Document 1 terithromycin
- Patent Document 2 erythromycin-resistant pneumococcus and erythromycin-resistant Streptococcus pyogenes.
- Patent Document 3 2-fluoroketolide
- Patent document 1 EP680967
- Patent document 2 WO98Z09978
- Patent Document 3 WO02Z32919
- ketolide derivatives of erythromycin have conducted various studies on ketolide derivatives of erythromycin.
- ketolide derivatives in which a pyrimidyl isoxazolyl group containing an amino group at the terminal of a propargyl group were introduced on the 6-position oxygen.
- R represents a hydrogen atom or a fluorine atom.
- the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against penicillin and erythromycin-resistant Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes. Therefore, the compound of the present invention can be used for ⁇ -cillin, erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes in humans. It is extremely useful as a therapeutic agent for cocci infections.
- a pharmaceutically acceptable salt means a salt used in chemotherapy and prevention of bacterial infection. They include, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, stearic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, ratatobionic acid, dalconic acid, dalcoheptonic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfuric acid, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cystine, N-acetylcystin, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Examples thereof include salts with acids such as phosphoric acid, sulfur
- the 6-O-substituted ketolide derivative of the present invention is administered orally or parenterally, and is 50-lOOmg in the case of treating an adult, and is administered 2-3 times a day. This dose can be adjusted appropriately according to the age, weight and condition of the patient.
- excipients for oral administration, excipients, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, surfactants, plasticizers, coloring agents, flavoring agents, and the like are mixed to form powders and granules.
- parenteral administration it is administered as preparations such as injections and drops.
- formulating a usual method of formulating can be used.
- Test Example 1 In vitro antibacterial activity measurement
- Example 23 of WO02 / 32919 5-O-desosaminyl 3,11-dideoxy-2-fluoro-
- a comparative compound 1 as a compound 1 in Example 1 and a compound 2 in Example 2.
- 11-amino-6-O- [3- [3- (5-pyrimidyl) isoxazolyl 5-yl] -2-propyl] -3 oxoerythronolide A 11, 12-cyclic carbamate
- comparison Azithromycin was selected as the conjugated substance 2.
- the erythromycin-resistant pneumococcus and ii. MIC The erythromycin-resistant pneumococcus and ii. MIC).
- Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes cultured overnight on sheep blood agar are suspended in Mueller-Hinton broth (MHB) to 0.5 McFarand equivalent, and these are diluted 10-fold (approximately 10 7 CFU / ml) and used for inoculation. It was. 5 ml of these bacterial solutions were inoculated into MIC opening plates for susceptibility testing at a concentration of about 5 ⁇ 10 5 CFU / ml in MHB adjusted to a divalent ion concentration supplemented with 3% horse lysate. After culturing them at 35 ° C in a normal environment for 20 hours, the MIC of each compound was measured. Table 1 shows the results of these tests.
- Compound 1 exhibited strong and antibacterial activity against erythromycin-sensitive pneumococcus like Comparative Compound 1. On the other hand, Compound 1 was 16 times better than Comparative Compound 1 and 4 times better than Comparative Compound 1 against erythromycin-resistant pneumococci (S. pneumoniae, erm (B)). Compound 1 also outperformed comparative compound 1 by 33 times and compound 2 by 16 times against resistant Streptococcus pyogenes (S. pyogenes, erm (B)). Comparative Danigaru Compound 2 had an antibacterial activity of> 8 g / ml against the above two strains.
- the compounds of the present invention not only have strong V ⁇ antibacterial activity against erythromycin-sensitive pneumococci, but also have erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes. Both bacteria have strong antibacterial activity, indicating that they are extremely useful as antibacterial agents.
- the 6-O-substituted ketolide derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention have strong antibacterial activity against erythromycin-resistant pneumococci and Streptococcus pyogenes.
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Abstract
式 【化１】 （式中Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。）で表される６−Ｏ−置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩は、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対する強い抗菌力を有する。
Description
明 細 書
6— O—置換ケトライド誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、抗生物質エリスロマイシンの新規誘導体に関する。
背景技術
[0002] エリスロマイシン Aは、グラム陽性菌、マイコプラズマなどに起因する感染症の治療 薬として広く使用されている抗生物質である。しかし、エリスロマイシンは胃酸で分解 されるため、体内動態が一定しないという欠点があった。そこで酸に対する安定性を 増した誘導体が検討され、その結果、クラリスロマイシン、ァジスロマイシン、ロキシス ロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。外来の呼吸 器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、特に臨床分離頻度が高く致死性 である肺炎球菌並びに咽頭炎の起因菌である化膿連鎖球菌に対し強い抗菌活性を 有する必要がある。更に、近年巿中肺炎力 ペニシリン耐性或いはエリスロマイシン 耐性の肺炎球菌及び化膿連鎖球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球菌 及び化膿連鎖球菌に有効である事も重要となっている。
[0003] これまでの広範な研究の結果、エリスロマイシン耐性肺炎球菌並びにエリス口マイ シン耐性化膿連鎖球菌の両方に対し有効なマクロライドとして Agouridasらは 1995年 にテリスロマイシン (特許文献 1)を、次いで Orらは 1998年にセスロマイシン (特許文 献 2)を相次いで見出した。その後、更に薬効増強が図られた 2—フルォロケトライド（ 特許文献 3)が報告されて ヽる。
[0004] し力しながら、耐性菌に対する抗菌力の点でまだ課題が残っている。
[0005] 特許文献 1： EP680967号公報
特許文献 2 :WO98Z09978号公報
特許文献 3： WO02Z32919号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0006] 本発明の目的は、エリスロマイシン感受性肺炎球菌のみならず、ペニシリン及びェ
リスロマイシン高度耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対しても優れた抗菌活性を有 する 6-0-置換ケトライドを提供することである。
課題を解決するための手段
[0007] 本発明者等は、エリスロマイシンのケトライド誘導体にっ 、て種々検討した結果、 6 位酸素上に、プロパルギル基末端にアミノ基を含有するピリミジルイソキサゾリル基を 導入したケトライド誘導体が優れた抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成し た。
[0008] すなわち、本発明は、式
[0009] [化 1]
[0010] (式中 Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。 )
で表される 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩である。
発明の効果
[0011] 本発明の化合物は、ペニシリン及びエリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖 球菌に対して優れた抗菌力を有することから本発明の化合物は、ヒトにおけるぺ-シ リン、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌感染症の治療剤として極めて 有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本発明にお 、て、医薬上許容される塩とは、細菌感染症の化学療法および予防に おいて使用される塩を意味する。それらは、たとえば酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸 、トリフルォロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クェン酸、ステアリン酸、コハク酸、ェチルコ ハク酸、ラタトビオン酸、ダルコン酸、ダルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエン スルホン酸、ラウリル硫酸、リンゴ酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、シス ティン、 N-ァセチルシスティン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、二 コチン酸、シユウ酸、ピクリン酸、チォシアン酸、ゥンデカン酸、アクリル酸ポリマー、力 ルボキシビュルポリマーなどの酸との塩を挙げることができる。
[0013] 本発明の 6— O 置換ケトライド誘導体は、経口投与又は非経口投与され、成人を 治療する場合で 50— lOOOmgであり、これを 1日 2— 3回に分けて投与する。この投与 量は、患者の年齢、体重および症状によって適宜増減することができる。
[0014] 経口投与する場合は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、界面 活性剤、可塑剤、着色剤、矯味矯臭剤などを混合して、散剤、顆粒剤、カプセル剤、 錠剤などの製剤として投与され、非経口投与する場合は、注射剤、点滴剤などの製 剤として投与される。製剤化する際には、通常の製剤化の方法が使用できる。
実施例
[0015] 次に、実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。
[0016] 実施例 1
5—0 デソサミニルー 3, 11—ジデォキシー2 フルォロ— 11—ァミノ— 6—0— [3— (3— ( 2—アミノビリミジン 5 ィル)イソキサゾリルー 5 ィル)—2 プロピ-ル ]—3 ォキソエリ スロノリド A 11, 12—サイクリックカーバメートの合成
(a) 5—ョードー 3— (2—アミノビリミジン— 5—ィル)イソキサゾールの合成
(1) 2 アミノビリミジン 5 カルボキサアルデヒド 1.60g(13mmol)、ヒドロキシルァミン塩 酸塩 0.99g(14.3mmol)及びピリジン 1.15ml (14.3mmol)をエタノール 50mlに懸濁させ室 温で一晩攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 15mlを加え濾過し た。濾物を水で洗浄した後乾燥させ、 2 アミノビリミジン 5 アルドキシム 2.10gを得
[0017] 1H-NMR(300 MHz, DMSO— d ) d (ppm) 6.98 (s, 2H), 7.96 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H),
6
10.95 (s, 1 H)
[0018] (2)上記（1)で得た 2 アミノビリミジン 5—アルドキシム 2.10g (15.2mmol)、酢酸ェチ ル 100ml、トリブチルェチニルスズ 3.95ml (d 1.09, 13.7mmol)、炭酸水素ナトリウム 3.19g(38mmol)、水 5ml、 N-クロロコハク酸イミド 2.03g (15.2mmol)を順次加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水 50mlを加え沈殿物を濾過した。濾液を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液及び 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にへ キサンを加え析出した沈殿物を濾過した後、母液を減圧濃縮してトリー n プチルー { [ 3- ( 2 アミノビリミジン 5 ィル） ]イソキサゾ一ルー 5—ィル }スズの粗生成物 6.11 gを 得た。この粗生成物 6.11gを THF 30mlに溶解し、ヨウ素 5.0g(19.7mmol)を一度に加え た。反応混合物を室温で 45分攪拌した後反応混合物を 6%チォ硫酸ナトリウム水溶液 に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮し、残渣にへキサン を加え析出した沈殿を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン: 酢酸ェチル = 1 : 0— 1： 1)により精製し、 5—ョードー 3— (2 アミノビリミジン 5 ィル)ィ ソキサゾール 0.74gを得た。
[0019] NMR(300 MHz, DMSO— d ) d (ppm) 7.20 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 8.66 (s, 2 H)
6
[0020] (b)W09921871号公報及び米国特許第 6124269号公報に記した方法により合成した 5— O—デソサミニルー 3, 11ージデォキシー2 フルォロ— 11 アミノー 3 ォキソー6—0— プロパルギルエリスロノリド A 11, 12 サイクリックカーバメート 2.0g (3.05mmol)、上 記（a)の（2)で得た 5—ョードー 3—（5 アミノビリミジン— 2 ィル)イソキサゾール 0.88g (3.05mmol)、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド（II) 0.15g (0.15mmol)、ァ セトニトリル 20ml、トリェチルァミン 4mlを混合し、系内をアルゴン置換した後 60°Cで 2 時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、酢酸ェチル 20mlを加え飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液及び 5%塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過した後濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール： 25%アンモニア水 = 19 : 1 :
0.1)により精製した後、イソプロピルアルコールにより再結晶を行い標記化合物 1.55g (収率 62%)を得た。
[0021] MS (ESI) m/z 837.3 [M+Na]+
NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.92 (t, J=7.46 Hz, 3 H) 1.13 - 1.19 (m, 6 H)
3
1.20-1.70 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.34 (d, J=6.99 Hz, 3 H) 1.52 (s, 6 H) 1.62-2.05 (m, 2 H) 1.68—1.88 (m, 2 H) 1.81 (d, J=21.45 Hz, 3 H) 2.27 (s, 6 H) 2.46 (ddd, J=12.26, 10.11, 4.19 Hz, 1 H) 2.69 (m, 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=10.10, 7.15 Hz, 1 H) 3.55 (m, 1 H) 3.66 (m, 1 H) 3.75 (s, 1 H) 3.77 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 3.89 (d, J=17.41 Hz, 1 H) 4.09 (dd, J=11.00, 1.70 Hz, 1 H) 4.34 (d, J=7.31 Hz, 1 H) 5.03 (dd, J=9.63, 2.96 Hz, 1 H) 5.32 (s, 2 H) 5.75 (s,lH) 6.86 (s, 1 H) 8.74 (s, J=2 H) 8.89 (d, J=4.87 Hz, 2 H)
[0022] 実施例 2
5— O デソサミニルー 3, 11—ジデォキシー 11ーァミノ一 6— O— [3— (3— (2—アミノビリミ ジン 5 ィル)イソキサゾリルー 5—ィル )ー2 プロピニル ]ー3 ォキソエリスロノリド A 1 1, 12—サイクリックカーバメートの合成
W09921871号公報及び米国特許第 6124269号公報に記した方法により合成した 5 —O—デソサミニルー 3, 11 ジデォキシー 11ーァミノ— 3 ォキソ—6— O—プロパルギル エリスロノリド A 11, 12 サイクリックカーバメート 0.255g (0.40mmol)、実施例 1の（2) で得た 5 ョード—3— (2 アミノビリミジン 5 ィル)イソキサゾール 0.115g (0.40mmol) 、ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムクロリド（II) 0.028g (0.04mmol)、ァセトニトリ ル 5.2ml、トリェチルァミン 1.0mlを混合し、系内をアルゴン置換した後 80°Cで 3時間攪 拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：へキサン：トリェチルァミン = 10 : 10 : 0.2)に より精製し、イソプロピルアルコールにて結晶化を行い標記化合物 223mg (収率 70.0%)を得た。
MS (ESI) m/z 797.4[M]+
NMR(300MHz, CDC1 ) δ (ppm) : 0.87 (t, J=7.50 Hz, 3 H) 1.16 (d, J=3.30 Hz, 3 H)
3
1.18 (d, J=3.00 Hz, 3 H) 1.10—1.70 (m, 2 H) 1.25 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.35 (d,
J=7.80 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 1.49 (s, 3 H) 1.52 (s, 3 H) 1.50—1.65 (m, 1 H) 1.70-1.85 (m, 2 H) 1.85—2.00 (m, 1 H) 2.38—2.45 (m, 1 H) 2.43 (s, 6 H) 2.55-2.80 (m, 2 H) 2.96 (q, J=6.60 Hz, 1 H) 3.10-3.20 (m, 1 H) 3.31 (dd, J=10.20, 7.50 Hz, 1 H) 3.53-3.66 (m, 1 H) 3.89 (q, J=6.00 Hz, 1 H) 3.91 (s, 1 H) 3.91 (d, J=19.8 Hz, 1 H) 3.99 (d, J=19.8 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=6.00 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=7.20 Hz, 1 H) 5.10 (dd, J=9.60, 2.70 Hz, 1 H) 5.47 (s, 2 H) 5.95 (s, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 8.72 (s, 2 H)
試験例 1：試験管内抗菌活性測定
被験化合物は、実施例 1を化合物 1、実施例 2を化合物 2とし、比較化合物 1として WO02/32919号公報の実施例 23記載の化合物（5— O デソサミニルー 3, 11—ジデ ォキシ 2—フルォロ— 11ーァミノ— 6— O— [3— [3— (5—ピリミジル)イソキサゾリルー 5—ィ ル]— 2 プロピ-ル ]—3 ォキソエリスロノリド A 11, 12—サイクリックカーバメート）及 び比較ィ匕合物 2としてァジスロマイシンを選びエリスロマイシン耐性肺炎球菌及びィ匕 §連鎖球菌に対する饥.菌7舌'性 、 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelinesに準じた微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（ MIC)で評価した。羊血液寒天培地で一夜培養した肺炎球菌及び化膿連鎖球菌を Mueller- Hinton broth (MHB)で 0.5 McFarand相当に懸濁し、これらを 10倍に希釈（ 約 107 CFU/ml)して接種用菌液とした。これらの菌液 5 mlを 3%馬溶血液添加の 2価ィ オン濃度調整済み MHBに約 5 X 105 CFU/mlの菌量となるように感受性試験用マイク 口プレートに接種した。これらを 35°C、通常環境下で 20時間培養後に各化合物の MICを測定した。これら試験の結果を表 1に示す。
化合物 1はエリスロマイシン感受性肺炎球菌に対し比較化合物 1と同様強 、抗菌活 性を示した。一方、エリスロマイシン耐性肺炎球菌（S.pneumoniae, erm(B))に対して 化合物 1は比較化合物 1の 16倍、化合物 2は 4倍優れた。耐性化膿連鎖球菌（ S.pyogenes, erm(B))に対しても化合物 1は比較化合物 1の 33倍、化合物 2は 16倍優 れた。比較ィ匕合物 2は上記 2菌株に対し何れも >8 g/mlと抗菌力を持たな力つた。 以上の結果力 本願発明の化合物は、エリスロマイシン感受性肺炎球菌に対して強 Vヽ抗菌活性を有するだけではなく、エリスロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球
菌の両方にも強い抗菌活性を有しており、抗菌剤として極めて有用であることが示さ れた。
[表 1]
産業上の利用可能性
本発明に係る 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩は、エリス ロマイシン耐性肺炎球菌及び化膿連鎖球菌に対する強い抗菌力を有する。
Claims
(式中 Rは、水素原子又はフッ素原子を示す。 )
で表される 6— O—置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される塩,
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-
2005
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Patent Citations (1)
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