JPH11315093A

JPH11315093A - ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質

Info

Publication number: JPH11315093A
Application number: JP11053715A
Authority: JP
Inventors: Kristin M Lundy; エム．ランディー，クリスティン; Henry Cheng; チェン，ヘンリー
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-03-03
Filing date: 1999-03-02
Publication date: 1999-11-16
Anticipated expiration: 2019-03-02
Also published as: ZA991664B; DK0941998T3; BR9900856A; AU1856299A; HUP9900492A2; HU9900492D0; EP0941998A2; CA2263203A1; US6043226A; EP0941998B1; NO312366B1; ES2226282T3; NZ334442A; CA2263203C; NO991012L; ATE275151T1; DE69919769D1; AR016715A1; CN1244532A; AU741435B2

Abstract

(57)【要約】【課題】３，６−ケタール及びエノールエーテルマク
ロライド抗生物質を提供する。【解決手段】式（１）で表される化合物及び式（２）
で表される化合物【化１】（例えば、デスクラジノース−アジスロマイシン−３，
６−シクロヘキシケタール）並びにその薬剤学的に許容
することのできる塩及び溶媒和物。式（１）及び式
（２）で表される化合物は、哺乳類、魚類、及び鳥類に
おける、細菌、寄生生物、又は原生動物感染、並びに細
菌、寄生生物、又は原生動物感染に関連する障害の治療
に有用である。また、本発明は、前記式（１）で表され
る化合物及び／又は式（２）で表される化合物を含む医
薬組成物、並びに前記化合物の製造方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、哺乳類（ヒトを含
む）、魚類、及び鳥類における、細菌、寄生生物、又は
原生動物感染に有用な、新規マクロライド誘導体に関す
る。また、本発明は、前記の新規化合物を含む医薬組成
物、並びに細菌、寄生生物、又は原生動物感染の治療が
必要な哺乳類、魚類、及び鳥類に前記の新規化合物を投
与することによる、哺乳類、魚類、及び鳥類における、
細菌、寄生生物、又は原生動物感染の治療方法にも関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】マクロ
ライド抗生物質は、哺乳類（ヒトを含む）、魚類、及び
鳥類における、細菌感染の幅広いスペクトルの治療にお
いて有用であることが知られている。前記抗生物質とし
ては、エリスロマイシンＡの種々の誘導体、例えばアジ
スロマイシンを挙げることができる。アジスロマイシン
は、市販されており、米国特許第４４７４７６８号及び
４５１７３５９号各明細書に記載されているので、詳細
についてはそれらの明細書を参照されたい。更に、マク
ロライドに関して、米国仮特許出願第６０／０４９３４
９号明細書（１９９７年６月１１日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊ
ｉｎＷｕ）；米国仮特許出願第６０／０４６１５０号
明細書（１９９７年５月９日出願；Ｙｏｎｇ−Ｊｉｎ
Ｗｕ）；米国仮特許出願第６０／０６３６７６号明細書
（１９９７年１０月２９日出願；Ｙｏｎｇ−ＪｉｎＷ
ｕ）；米国仮特許出願第６０／０６３１６１号明細書
（１９９７年１０月２９日出願；Ｙｏｎｇ−ＪｉｎＷ
ｕ）；米国仮特許出願第６０／０５４８６６号明細書
（１９９７年８月６日出願；Ｗｅｉ−ＧｕｏＳｕ，Ｂ
ｉｎｇｗｅｉＶ．Ｙａｎｇ，ＲｏｂｅｒｔＧ．Ｌｉ
ｎｄｅ，ＫａｔｈｅｒｉｎｅＥ．Ｂｒｉｇｈｔｙ，Ｈ
ｉｒｏｋｏＭａｓａｍｕｎｅ，Ｙｏｎｇ−ＪｉｎＷ
ｕ，ＴａｋｕｓｈｉＫａｎｅｋｏ，及びＰａｕｌ
Ｒ．ＭｃＧｕｉｒｋ）；米国仮特許出願第６０／０４９
３４８号明細書（１９９７年６月１１日出願；Ｂｒｉａ
ｎＳ．Ｂｒｏｎｋ，ＭｉｃｈａｅｌＡ．Ｌｅｔａｖ
ｉｃ，ＴａｋｕｓｈｉＫａｎｅｋｏ，Ｂｉｎｇｗｅｉ
Ｖ．Ｙａｎｇ，ＨｅｎｇｍｉａｏＣｈｅｎｇ，及び
ＥｄｗａｒｄＧｌａｚｅｒ）；国際特許出願ＰＣＴ／
ＧＢ９７／０１８１０号明細書（１９９７年７月４日出
願；ＰｅｔｅｒＦｒａｎｃｉｓＬｅａｄｌｙ，Ｊａ
ｍｅｓＳｔａｕｎｔｏｎ，ＪｅｓｕｓＣｏｒｔｅ
ｓ，及びＭｉｃｈａｅｌＳｔｅｐｈａｎＰａｃｅ
ｙ）；国際特許出願ＰＣＴ／ＧＢ９７／０１８１９号明
細書（１９９７年７月４日出願；ＰｅｔｅｒＦｒａｎ
ｃｉｓＬｅａｄｌａｙ，ＪａｍｅｓＳｔａｕｎｔｏ
ｎ，及びＪｅｓｕｓＣｏｒｔｅｓ）；発明の名称が
「ＮｏｖｅｌＭａｃｒｏｌｉｄｅｓ」である米国仮特
許出願明細書（１９９８年１月２日出願；Ｊｏｈｎ
Ｐ．Ｄｉｒｌａｍ）；並びに発明の名称が「Ｎｏｖｅｌ
ＥｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ」
である米国仮特許出願明細書（１９９８年１月２日出
願；Ｙｏｎｇ−ＪｉｎＷｕ）を参照されたい。アジス
ロマイシン及び他のマクロライド抗生物質と同様に、本
発明の新規マクロライド化合物は、以下に記載するよう
に、多様な細菌感染に対して強い活性を有する。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（１）：

【化１８】又は式（２）：

【化１９】〔各式中、Ｘは、−ＣＨ（−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−基、−ＣＨ
（ＯＲ³）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ₂ＮＲ⁶−基、
−ＮＲ⁶ＣＨ₂−基、又は−Ｃ（＝ＮＲ⁵）−基［ここ
で、それぞれの前記Ｘ基において、最初の「−」は、式
（１）及び式（２）で表される化合物の１０位の炭素原
子に結合しており、そして最後の「−」は、式（１）及
び式（２）で表される化合物の８位の炭素原子に結合し
ている］であり；Ｘ¹は、式：

【化２０】で表される基であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれＯＨ基で
あるか；又はＲ²は酸素原子且つＲ¹はＸ²であって、し
かもそれらを含んで式：

【化２１】［ここで、Ｘ²は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ⁷）−基、又は−
Ｎ（ＮＲ⁷Ｒ⁸）−基である］で表される基を形成し；Ｒ
³及びＲ³’はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び
−（ＣＨ₂）_m（４〜１０員の複素環式環）基（ここで、
ｍは０〜４の範囲の整数である）からなる群から選んだ
基であり、前記Ｒ³基は、場合によりＲ¹³基１〜３個で
置換されていることがあり；Ｒ⁴は、Ｒ³基に関して定義
した置換基から選んだ基であるか又はＲ⁴は−ＯＲ⁷基で
あり；あるいはＲ³とＲ⁴とはそれらが結合する炭素原子
と一緒になって、Ｘ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵で規定される式：

【化２２】［ここで、Ｘ³及びＸ⁴はそれぞれ独立して、−（ＣＨＲ
¹⁶）_n−基であり、ｎは１〜４の範囲の整数である］で
表される環を形成し；Ｘ⁵は、イオウ原子、酸素原子、
−ＣＨＲ⁶−基、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−基であり；Ｒ⁵は、
ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（Ｃ
Ｈ₂）_m（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_zＯＲ⁷基（ここで、ｍは０〜４の範
囲の整数である）であり、ｚは、２〜６の範囲の整数で
あり、前記のＲ⁵基は、ヒドロキシ基以外の基である場
合には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されているこ
とがあり；Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、ホルミル
基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ
₂−Ｃ₁₀アルケニル基、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹
Ｒ¹²基、−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＯ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_tＯ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）基、−（ＣＨ₂）
_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員
の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）
_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員の複素環式環）基、
−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（Ｃ ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員
の複素環式環）基、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_t（４−１０員の複素環式
環）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基、−（ＣＨ₂）_mＰ（Ｏ）Ｒ³Ｒ¹⁶基、−ＳＯ₂
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−ＳＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＣ（Ｓ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹Ｒ¹²基（ここで、ｍ
は、０〜４の範囲の整数である）であり、ｑ及びｔは、
それぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ⁶
基の−（ＣＨ₂）_q−部分は、ｑが２以上の場合には場合
により炭素−炭素二重結合を含むことがあり、前記Ｒ⁶
基の複素環式環部分は、場合により環系上にオキソ（＝
Ｏ）基を含むことがあり、そして前記Ｒ ⁶基が水素原
子、ホルミル基、又はヒドロキシ基以外の基である場合
には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されていること
があり；Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子又
はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ
独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒ⁵）ＮＲ⁷Ｒ⁸基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷基から選んだ基で
あるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰とが一緒になって＝ＣＨ
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、＝ＣＨ（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基、＝ＣＲ⁷Ｒ⁸基、又は
＝Ｃ（Ｒ⁷）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸基（ここで、ｍは、０〜４の
範囲の整数である）を形成し、前記Ｒ⁹基及びＲ¹⁰基の
アルキル部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場
合によりＲ¹³基１〜３個によって置換されていることが
あり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ ₁₀アルケニル基、−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−
Ｃ ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）基、−（ＣＨ₂） _m（４−１０員の複素環式
環）基、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数であ
る）から選んだ基であり、そして前記Ｒ¹¹基及びＲ¹²基
が水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ¹³基
１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ¹³はそれぞれ
独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ¹⁶基、−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ
¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ¹⁶）₂基、−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁶基、
−Ｓ（Ｏ）_j（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基（ここでｊは０〜
２の範囲の整数である）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、−
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜
４の範囲の整数である）から選んだ基であり、前記Ｒ¹³
置換基のアルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分
及び複素環式環部分は、場合によりハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ
¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＮＲ ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ
¹⁵基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒド
ロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基から選んだ置換基１〜３個で置換されていることが
あり；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素原子、−
ＯＲ⁷基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ
₁₀アリール）基、又は−（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）
であるが、但し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方が同一の窒素原子
と結合している場合には、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方とも−Ｏ
Ｒ⁷基であることはないものとし；Ｒ¹⁶は、それぞれ独
立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、−（ＣＨ₂）
_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１
０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の
整数である）から選んだ基であり；そしてＲ¹⁷は、Ｒ¹⁸
基に関して定義した置換基から選んだ基であるか、又は
Ｒ¹⁷は式：

【化２３】で表される基であり；Ｒ¹⁸は、−ＣＲ³＝ＣＲ³’Ｒ⁴基
であるか、又は式：

【化２４】（式中、破線は、場合により存在する二重結合である）
で表される基であり；そしてＲ¹⁹は、エチル基、α−分
枝状Ｃ₃−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ ₂
−Ｃ₆アルキニル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、（Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル）（Ｃ₂−Ｃ₅−α−分
枝状アルキル）−基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₅
−Ｃ₈シクロアルケニル基、３−６員の酸素原子若しく
はイオウ原子含有の複素環式環基、又はフェニル基であ
り、前記Ｒ¹⁹基は、それそれ、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、及びＣ ₁−Ｃ₄アルキル基から独立して選んだ置換
基１〜３個で置換されていることができる〕で表される
化合物、並びに薬剤学的に許容することのできるその塩
及びその溶媒和物に関する。

【０００４】より特定の本発明の実施態様としては、Ｒ
¹⁹がエチル基であり、Ｘが−ＮＲ⁶ＣＨ₂−基又は−ＣＨ
₂ＮＲ⁶−基（ここで、Ｒ⁶は水素原子又はメチル基であ
る）であり、Ｒ¹及びＲ²が両方ともにヒドロキシ基であ
り、Ｘ¹が式：

【化２５】〔式中、Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシ
置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アル
コキシ基、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基、−（Ｃ
Ｈ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）
_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、
−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリ
ール）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０
員の複素環式環）基、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員の複素
環式環）基、又は−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）
基であり、ｍ、ｑ及びｔが前記と同じ意味である〕で表
される環状基である、式（１）で表される化合物を挙げ
ることができる。

【０００５】より好ましい化合物としては、ｍ、ｑ及び
ｔが、それぞれ独立して０又は１である化合物を挙げる
ことができる。別の好ましい化合物としては、前記ピペ
リジン基中のＲ⁶が、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₃基、−４−クロロベンジル基、２−ピリジ
ルメチル基、４−アセトアミドベンジル基、４−ヒドロ
キシ−３−メトキシベンジル基、３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンジル基、２−ヒドロキシエチル基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂基、４−キノリニルメチル
基、２−キノリニルメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ ₂ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ₃基、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃基、−ＳＯ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）₂基、２−フロイル基、ベンゾイル基、１−メ
チル−２−ピロリルカルボニル基、２−ピラジニルカル
ボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−キノリニル
カルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、３−シンノ
リンカルボニル基、３−キノリニルカルボニル基、４−
ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル基、
及び式：

【化２６】で表される基から選んだ基である化合物を挙げることが
できる。

【０００６】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又
はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒
和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌、寄生生
物、若しくは原生動物感染、又は細菌、寄生生物、若し
くは原生動物感染に関連する障害治療用の医薬組成物に
も関する。

【０００７】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又
はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒
和物を哺乳類、魚類、又は鳥類に投与することを含む、
哺乳類、魚類、又は鳥類における、細菌、寄生生物、若
しくは原生動物感染、又は細菌、寄生生物、若しくは原
生動物感染に関連する障害の治療方法に用いることがで
きる。

【０００８】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又
はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒
和物、及び薬剤学的に許容することのできる担体を含
む、哺乳類（特にヒト）における癌［特に非小細胞肺癌
（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃ
ｅｒ）］治療用の医薬組成物にも関する。

【０００９】また、本発明は、治療有効量の式（１）で
表される化合物若しくは式（２）で表される化合物、又
はその薬剤学的に許容することのできる塩若しくは溶媒
和物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における癌
（特に非小細胞肺癌）の治療方法に用いることができ
る。

【００１０】式（１）：

【化２７】で表される化合物又は式（５）：

【化２８】〔上記各式中、Ｘ、Ｘ¹、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁷、Ｒ¹⁸、及びＲ
¹⁹は、前記と同じ意味である〕で表される化合物の製造
方法、あるいは式（１）で表される化合物及び式（５）
で表される化合物の製造方法であって、式（３）：

【化２９】で表される化合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート及び／又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存
在下で、非プロトン性溶媒（好ましくは塩化メチレン）
中にて、式：Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｒ³’ で表される化合物、式：Ｈ₃ＣＯ（Ｒ³）Ｃ＝ＣＲ³’Ｒ³” （上記各式中、Ｒ³”は、Ｒ³と同じ意味であり、そして
Ｒ³’は、前記と同じ意味である）で表される化合物、
又は式：

【化３０】で表される化合物で処理することを含む、前記の製造方
法にも関する。この方法では、式（１）で表される化合
物及び式（５）で表される化合物の両方とも形成するこ
とができる。形成される前記式（５）で表される化合物
は、Ｒ¹⁸が、−ＣＲ³＝ＣＲ³’Ｒ³”基又は式：

【化３１】（式中、破線は場合により存在する二重結合であり、Ｘ
³、Ｘ⁴、及びＸ⁵は前記と同じ意味である）で表される
基である、式（５）で表される化合物であろう。

【００１１】本明細書において、「治療する」とは、特
に断らない限り、その用語が使用される障害若しくは状
態の経過、又は前記障害若しくは状態の症状１以上の進
行を逆転する（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ）、緩和する（ａｌ
ｌｅｖｉａｔｉｎｇ）、阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎ
ｇ）か、あるいは予防することを意味する。本明細書に
おいて、「治療」とは、前記の「治療する」行為を意味
する。

【００１２】本明細書において、「細菌、寄生生物、又
は原生動物感染」、又は「細菌、寄生生物、又は原生動
物感染に関連する障害」には、特に断らない限り、肺炎
双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス
（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄
色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒ
ｅｕｓ）、又はペプトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔ
ｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）の感染が関
係する肺炎、中耳炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、及
び乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウ
ム・ジプテリアエ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔ
ｈｅｒｉａｅ）、又はアクチノバチルス・ヘモリチクム
（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉ
ｃｕｍ）の感染が関係する咽頭炎、リウマチ熱、及び糸
球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ
ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、レジュネラ・ニューモフィ
ラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌ
ａ）、肺炎双球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ）、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈ
ｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・
ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎ
ｉａｅ）の感染が関係する気道感染；黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、コ
アグラーゼ陽性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓ
ｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）
［すなわち、表皮ブドウ球菌（Ｓ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄ
ｉｓ）、スタフィロコッカス・ヘモリチカ（Ｓ．ｈｅｍ
ｏｌｙｔｉｃｕｓ）など］、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプトコ
ッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ
ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ〜Ｆ
群（ＳｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌｇｒｏｕｐｓＣ−
Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッカス
（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙｓｔｒｅｐｔｏｃａｃ
ｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎｓ
Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム・
ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍｍ
ｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃｌ
ｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、又はバルトネラ・ヘ
ンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａｅ）
の感染が関係する単純な皮膚若しくは軟組織感染、膿瘍
及び骨髄炎、並びに産じょく熱；スタフィロコッカス・
サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ
ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッカス種
（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）の感染が関係
する単純急性尿路感染；尿道炎及び子宮頸炎；トラコー
マクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａ
ｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｄｕ
ｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ
ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレアリチカ
ム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａｕｒｅａｌｙｔｉｃｕ
ｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏｎｏｒｒｈ
ｅａｅ）の感染が関係する性感染病；黄色ブドウ球菌
（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関係する毒素疾病（食中
毒及びトキシックショック症候群）、又はストレプトコ
ッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群
の感染が関係する毒素疾病；ヘリコバクター・ピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）の感染が
関係する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａｒ
ｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関係する全身性発熱症
候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ
ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関係するライム
病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒ
ａｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇ
ｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒ
ｅｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、
化膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエン
ザ菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種
（Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｐｐ．）の感染が関係する結膜
炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）、又はマイコバクテリウ
ム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関係する播種
性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾病；キャンピロバクタ
ー・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊ
ｕｎｉ）の感染が関係する胃腸炎；クリプトスポリジウ
ム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）の
感染が関係する腸原生動物症；緑色ストレプトコッカス
（ｖｉｒｉｄａｎｓＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感
染が関係する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関係する持続性咳；ウ
ェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎｇ
ｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅ
ｓｓｐｐ．）の感染が関係するガス壊疸；並びにヘリ
コバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙ
ｌｏｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａ
ｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係する
アテローム性動脈硬化症又は心臓血管疾病；を含む。

【００１３】動物において治療又は予防することのでき
る「細菌感染」、「原生動物感染」、及び「細菌感染若
しくは原生動物感染に関連する障害」としては、例えば
パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ
ａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄ
ａ；Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、
マイコプラスマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｂｏ
ｖｉｓ）、又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ
ｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｂｏｖｉｎｅ）の呼吸
性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又は原生動物（すなわ
ち、コクシジウム、クリプトスポリジウムなど）の感染
が関係する牛（ｃｏｗ）の腸疾病；黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ウベ
リス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、ストレプトコッカ
ス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａｌａｃｔｉａ
ｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチアエ（Ｓｔｒ
ｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレブシエラ種
（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓｐｐ．）、コリネバクテリ
ウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はエンテ
ロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）
の感染が関係する乳牛（ｃｏｗ）の乳腺炎；アクチノバ
チルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒ
ｏ．；Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．
ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃ
ｏｐｌａｓｍａｓｐｐ．）の感染が関係する豚の呼吸性
疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラ
セルラリス（Ｌａｗｓｏｎｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕ
ｌａｒｉｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、
又はセルプリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉ
ｎａｈｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関係す
る豚の腸疾病；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍｓｐｐ．）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）
の趾間腐乱；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する
牛（ｃｏｗ）の子宮炎；壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍｎｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）又はバクテロイデ
ス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｎｏｄｏｓｕ
ｓ）の感染が関係する、牛（ｃｏｗ）の毛で覆われたこ
ぶ；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｂｏｖ
ｉｓ）の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の急性カタル性結
膜炎；原生動物［すなわち、早生胞子虫（ｎｅｏｓｐｏ
ｒｉｕｍ）］の感染が関係する牛（ｃｏｗ）の未成熟流
産；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する、イヌ又
はネコにおける尿路感染；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐ
ｈ．ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・
インターメディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉ
ｕｓ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａ
ｇｕｌａｓｅｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレ
ラ・ムルトシダ（ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関
係する、イヌ又はネコにおける皮膚又は軟組織感染；並
びにアルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓｐ
ｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ
ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅ
ｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナ
ス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ
（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関係する、イヌ又は
ネコにおける歯科的又は口内感染を挙げることができ
る。本発明の方法に従って治療又は予防することのでき
る他の細菌感染及び原生動物感染、並びに細菌感染若し
くは原生動物感染に関連する障害は、Ｊ．Ｐ．Ｓａｎｆ
ｏｒｄら，ＴｈｅＳａｎｆｏｒｄＧｕｉｄｅＴｏ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙ，第２
６版，（ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＴｈｅｒａｐｙ，
Ｉｎｃ．，１９９６）を参照されたい。

【００１４】本明細書において、「ハロゲン原子」と
は、特に断らない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を含む。好ましいハロゲン原子は、
フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子である。

【００１５】本明細書において、「アルキル基」とは、
特に断らない限り、直鎖状、環状、又は分枝状の部分を
有する一価の飽和炭化水素基を含む。前記アルキル基
は、１又は２個の二重又は三重結合を有することができ
る。前記アルキル基において、環状部分に対しては少な
くとも３個の炭素原子が必要であること、及び前記アル
キル基が炭素−炭素二重又は三重結合を有するために
は、少なくとも２個の炭素原子が必要であることを理解
されたい。前記アルキル部分が、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキルと
記載された場合には、この基は、Ｃ₆−Ｃ₁₀のビシクロ
基、例えばビシクロ［３．１．１］ヘプチルメチル基で
あることができる。

【００１６】本明細書において、「アリール基」とは、
特に断らない限り、芳香族系炭化水素から水素原子１個
を除去することにより誘導された有機基（例えばフェニ
ル基又はナフチル基）、並びにベンゾ縮合炭素環部分
（例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル基）を
含む。

【００１７】本明細書において、「４〜１０員の複素環
式環基」とは、特に断らない限り、酸素原子、イオウ原
子、及び窒素原子からそれぞれ選択したヘテロ原子１個
以上を含有する芳香族系又は非芳香族系の複素環式環基
（ここで、各複素環式環基は、その環系中に４〜１０個
の原子を有する）を含む。非芳香族系複素環式環基に
は、それらの環系中に原子４個だけを有するものが含ま
れるが、芳香族系複素環式環基には、それらの環系中に
少なくとも原子５個を有する必要がある。前記複素環式
環基としては、ベンゾ縮合環系、及びオキソ部分１又は
２個で置換された環系が含まれる。５員の複素環式環基
は、例えばチアゾリル基であり、そして１０員の複素環
式環基は、例えばキノリニル基である。非芳香族系複素
環式環基は、例えばピロリジニル基、ピペリジノ基、モ
ルホリノ基、チオモルホリノ基、及びピペラジニル基で
ある。非芳香族系複素環式環基は、飽和及び部分的不飽
和環系を含む。芳香族系複素環式環基は、例えばピリジ
ニル基、イミダゾリル基、ピリミジニル基、ピラゾリル
基、トリアゾリル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、
フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、及びチア
ゾリル基である。縮合ベンゼン環を有する複素環式環基
としては、クロマン基、ベンゾジヒドロフラン基、及び
ベンゾイミダゾリル基を挙げることができる。オキソ部
分１又は２個を有する複素環式環基としては、フタルイ
ミド基及びウラシル基を挙げることができる。

【００１８】本明細書において、「薬剤学的に許容する
ことのできる塩」とは、特に断らない限り、本発明の化
合物中に存在することのできる酸性基又は塩基性基の塩
を含む。本質的に塩基性な本発明の化合物は、種々の無
機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の塩を形成
することができる。本発明の塩基性化合物の薬剤学的に
許容することのできる酸付加塩を形成するのに用いる酸
は、無毒な酸付加塩（すなわち、薬理学的に許容するこ
とのできるアニオンを含む塩）、例えば、塩酸塩、臭化
水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸
塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸
塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸
塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコル
ビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸
塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌ
ｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、
グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）塩］を形成す
る酸である。アミノ部分を有する本発明の化合物は、前
記の酸に加えて、多様なアミノ酸と、薬剤学的に許容す
ることのできる塩を形成することができる。

【００１９】本質的に酸性な本発明の化合物は、多様な
薬剤学的に許容することのできるカチオンと、塩基塩を
形成することができる。前記の塩としては、本発明化合
物のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、特にカルシ
ウム、マグネシウム、ナトリウム、及びカリウム塩を挙
げることができる。本発明の化合物の数種類は、不整中
心を有することがあり、従って、種々のエナンチオマー
形態及びジアステレオマー形態で存在することができ
る。本発明は、本発明の化合物の全ての光学異性体及び
全ての立体異性体、並びにそれらの混合物に関する。更
に、本発明は、それらを含む全ての医薬組成物及びそれ
らを用いる全ての治療方法に関する。

【００２０】本発明は、水素原子、炭素原子、又は他の
原子１個以上が、それらの同位体で置換されている前記
本発明の化合物及び薬剤学的に許容することのできるそ
の塩を含む。前記化合物は、代謝薬物動態学的実験及び
結合アッセイにおける検査及び診断用の道具として有用
である。

【００２１】

【発明の実施の形態】本発明の化合物の調製を、以下の
反応工程式中に示す。特に断らない限り、以下の反応工
程式におけるＸ、Ｒ¹、Ｒ²、及びＸ¹は、前記と同じ意
味である。

【００２２】

【反応工程式１】

【化３２】

【００２３】

【反応工程式２】

【化３３】

【００２４】本発明では、出発材料として多様なマクロ
ライドテンプレートを用いる。前記マクロライドテンプ
レートとしては、アザライド（ａｚａｌｉｄｅ）、例え
ばＮ９ａ−デスメチルアジスロマイシン、アジスロマイ
シン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン（ｃｌａ
ｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシルアミン、
及びそれらの類似物を挙げることができる。アジスロマ
イシンは、米国特許第４４７４７６８号及び４５１７３
５９号各明細書（前記参照）に記載の方法に従って調製
することができる。エリスロマイシンは、米国特許第２
６５３８９９号及び２８２３２０３号各明細書に記載の
方法に従って、調製又は単離することができる。クラリ
スロマイシンは、米国特許第４３３１８０３号明細書に
記載の方法に従って調製することができる。式（１）又
は式（２）で表される化合物に相当するマクロライドテ
ンプレート〔ここで、Ｒ¹及びＲ²は一緒になって、Ｒ¹
が−Ｎ（Ｒ⁷）−基且つＲ²が酸素原子であって、そして
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−基である〕は、「Ｊｐｕｒｎａｌｏ
ｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ５３，２３４
０（１９８８）」に記載の方法に従って調製することが
できる。前記反応工程式１及び２における出発材料（こ
こで、Ｒ¹⁹は、前記Ｒ¹⁹の定義中のエチル基以外の部分
である）は、ＰＣＴ公開ＷＯ９８／０１５７１号公報
（ＢｉｏｔｉｃａＴｅｃｈ．Ｌｔｄ．及びＰｆｉｚｅｒ
Ｉｎｃ．）及びＷＯ９８／０１５４６号公報（Ｂｉｏ
ｔｉｃａＴｅｃｈ．Ｌｔｄ．に譲渡）中に記載の方法
に従って調製することができる。前記マクロライドテン
プレートは、その化合物をメタノール中塩化アセチル
で、おおよそ周囲温度で処理することによって、相当す
るデスクラジノーステンプレートに変換することができ
る。これら出発材料は、種々の変形を実施する前に官能
基を適当に保護し、そして所望の変形が完了した後に脱
保護することが必要な場合がある。本発明のマクロライ
ド化合物中のアミノ部分に対して最も普通に用いられる
保護基は、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び
ｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ）である。ヒド
ロキシル基は、一般的に、アセテート又はＣｂｚカーボ
ネートとして保護される。

【００２５】アミノ部分（特に、エリスロマイシルアミ
ンのＣ−９アミノ部分）を保護するためには、そのマク
ロライドを無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のｔ−
ブチルジカーボネート、又はベンジルオキシカルボニル
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（Ｃｂｚ−Ｏ
Ｓｕ）で処理することによって、そのｔ−ブチル又はベ
ンジルカルバメートとして、Ｃ−９アミノ部分を保護す
ることができる。前記Ｂｏｃ基は、酸処理によるか、又
は以下の２工程手順、すなわち（１）２，６−ルチジン
の存在下での、ジクロロメタン中のトリメチルシリルト
リフレート過剰量（１０当量）による処理、及び（２）
ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライ
ドによる脱シリル化によって普通に除去する。前記Ｃｂ
ｚ基は、通常の接触水素化によって除去することができ
る。

【００２６】本明細書の請求項に記載したタイプのマク
ロライド化合物中に存在する多くのヒドロキシル基の中
で、Ｃ−２’ヒドロキシル基は、反応性ヒドロキシル基
である。前記Ｃ−２’ヒドロキシル基は、外部塩基の不
在下で、ジクロロメタン中の無水酢酸（１当量）で化合
物を処理することによって、選択的に保護される。この
方法は、前記Ｃ−２’ヒドロキシル基を、相当するアセ
テートに選択的に変換する。前記ヒドロキシル保護基
は、約０℃〜約６５℃の温度範囲で、２〜４８時間、化
合物をメタノールで処理することによって除去すること
ができる。

【００２７】あるいは、本発明の化合物を調製するため
の出発材料がエリスロマイシルアミン又はＮ_9a−デスメ
チルアジスロマイシンである場合には、それらの化合物
を、ＴＨＦ／水中のベンジルクロロホルメート（約ｐＨ
９）過剰量で処理して、Ｎ−９，２’−ビス−Ｃｂｚで
保護されたエリスロマイシルアミン又はＮ_9a−デスメチ
ルアジスロマイシンを得る。この方法では、アミノ基と
Ｃ−２’ヒドロキシル基とを、１工程で保護することが
できる。

【００２８】反応工程式１では、式（３）で表される化
合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート及び／
又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下で、非プ
ロトン性溶媒（好ましくは塩化メチレン）中で、式：Ｒ
³Ｃ（Ｏ）Ｒ³’（ここで、Ｒ ³及びＲ³’は前記と同じ意
味である）で表される化合物、式：Ｈ₃ＣＯ（Ｒ³）Ｃ＝
ＣＲ³’Ｒ³”（ここで、Ｒ³”はＲ³と同じ意味であり、
そしてＲ³及びＲ³’は前記と同じ意味である）で表され
る化合物、又は式：

【化３４】で表される化合物で、周囲温度で約１時間〜５日間処置
することによって、式（１）で表される化合物及び式
（５）で表される化合物に変換することができる。この
工程では、式（１）で表される化合物及び式（５）で表
される化合物の両方を形成することができる。形成され
る式（５）で表される化合物は、Ｒ¹⁸が−Ｃ（Ｒ³）＝
ＣＲ³’Ｒ³”基、又は式：

【化３５】（式中、破線は、場合により存在する二重結合を意味
し、そしてＸ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵は前記と同じ意味であ
る）で表される基である式（５）で表される化合物であ
ろう。

【００２９】更に、以下の式：

【化３６】で表される４−アザシクロヘキシル部分を、Ｘ¹基とし
て、式（１）で表される化合物中に導入することができ
る。当業者に周知の多様な方法によって、前記Ｘ ¹基の
窒素原子を更に変形して、多様なＲ⁶置換基を導入する
ことができる。或る方法では、前記の４−アザシクロヘ
キシル部分を含有する式（１）で表される化合物を、ト
リエチルアミン又はピリジンの存在下で、非プロトン性
溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で、周囲温度で約
２４時間〜４８時間、式：Ｒ⁶−Ｑ（ここで、Ｑは、適
当なＲ⁶基のアルキル部分に結合する離脱基、好ましく
は塩素原子又は臭素原子である）で表される化合物（例
えば、塩化ベンジル）で処理するか、あるいはホルムア
ルデヒド又は水素原子、及び炭素上パラジウムを用いる
還元的アミノ化によって処理することができる。別の方
法では、例えば硫酸ナトリウム、酢酸、及びナトリウム
トリアセトキシボロハイドライドの存在下で、非プロト
ン性溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で、周囲温度
で約３０分間〜４８時間、式：Ｒ⁶−Ｃ（Ｏ）Ｈ（ここ
で、Ｒ⁶は、アルキル基を介して前記窒素原子に結合す
ることのできる種々の部分を含む）で表されるアルデヒ
ドを用いて前記化合物を処理することによる還元的アミ
ノ化によって、前記の４−アザシクロヘキシル基の窒素
原子を変形することができる。この方法では、式：Ｒ⁶
ＣＨ₂−で表される基で、前記窒素原子が置換されるこ
とになる。別の方法では、式：Ｒ ⁶−Ｃ（Ｏ）ＯＨ（こ
こで、Ｒ⁶は、カルボニル−Ｃ（Ｏ）−基を介して前記
窒素原子に結合することのできる種々の部分を含む）で
表される酸と、例えばトリエチルアミン又はジイソプロ
ピルエチルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミドヒドロクロライドの存在下で、非プ
ロトン性溶媒（好ましくは、塩化メチレン）中で結合さ
せることによって、前記４−アザシクロヘキシル基の窒
素原子を変形することができる。この方法では、式：Ｒ
⁶Ｃ（Ｏ）−で表される基で、前記窒素原子が置換され
ることになる。以下の方法Ａ〜ＡＰに記載の通りに、こ
の窒素原子の位置に別の基を導入することができる。例
えば、方法Ｉに記載の通りにスルホンアミド部分を生成
することができ、方法Ｍに記載の通りにカルバメート部
分を生成することができる、そして方法Ｑに記載の通り
に尿素部分を生成することができる。

【００３０】反応工程式２は、式（６）で表される化合
物の調製を示す。この方法では、出発材料は、相当する
デスクラジノースマクロライドテンプレートではなく、
式（４）で表される化合物である。反応工程式１に対す
る前記の条件と実質的に同じ条件に従って、式：Ｒ³Ｃ
（Ｏ）Ｒ³’（ここで、Ｒ³及びＲ³’は前記と同じ意味
である）で表される化合物、式：Ｈ₃ＣＯ（Ｒ³）Ｃ＝Ｃ
Ｒ³’Ｒ³”（ここで、Ｒ ³”、Ｒ³及びＲ³’は前記と同
じ意味である）で表される化合物、又は式：

【化３７】で表される化合物で、式（４）で表される化合物を処理
して、反応工程式１中の化合物（５）に関するＲ¹⁸基を
得る。

【００３１】式（１）で表される化合物及び式（２）で
表される化合物を調製するのに用いる具体的な調製方法
を、方法Ａ〜方法ＡＰとして以下に記載する。以下の調
製例中では、以下の省略記号を用いることがある：Ｅｔ
（エチル），Ｍｅ（メチル），ＨＯＢＴ（１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールハイドライド），ＴＨＦ（テトラ
ヒドロフラン），ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド），及びＥＤＣ〔１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライ
ド〕。

【００３２】

【方法Ａ】《デスクラジノース−アジスロマイシン−
３，６−シクロヘキシケタール；Ｏ３，Ｏ６−シクロヘ
キシリデンデスクラジノース−アジスロマイシン；及び
ジスクラジノースアジスロマイシン−３−（１−シクロ
ヘキセニル）エーテル》乾燥塩化メチレン中のデスクラ
ジノース（ｄｅｓｃｌａｄｉｎｏｓｅ）アジスロマイシ
ン（１．３３ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メトキシ
シクロヘキセン（１３．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及び
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（３．０ｇ、１
２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を窒素下で室温にて４
日間撹拌した。希釈炭酸カリウム溶液を加え、有機層を
分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、そして濾過した。溶媒を真空下で除去し、残さをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ７５ｇ、８％メタ
ノール／塩化メチレン中の０．８％濃水酸化アンモニウ
ム）で精製するとデスクラジノース・アジスロマイシン
−３，６−シクロヘキシルケタール（４００ｍｇ、０．
５９ｍｍｏｌ、３０％；マススペクトル＝６７２）が得
られた。デスクラジノース・アジスロマイシン−３−
（１−シクロヘキセニル）エーテル（１２０ｍｇ、０．
１８ｍｍｏｌ、収率＝９％；マススペクトル＝６７２）
も単離された。

【００３３】

【方法Ｂ】《デスメチル−デスクラジノース−アジスロ
マイシン−３，６−（４−オキソシクロヘキシル）ケタ
ール及びＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロ
マイシン−３−（４−［５，６−ジヒドロピラニル］）
エーテル》乾燥塩化メチレン（２００ｍｌ）中のＮ−デ
スメチル−デスクラジノースアジスロマイシン（５．７
７ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、５，６−ジヒドロ−４
−メトキシ−ピラン（２２．８ｇ、２００ｍｍｏｌ）、
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１５．０８
ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和
物（４．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を
室温にて窒素下で９．５時間撹拌し、希釈炭酸カリウム
及びブラインで洗浄し、そして濾過した。４回の同じ反
応から得たろ液を一緒にし、そして減圧下で濃縮した。
残さを３つの同じ部分に分け、そして各々をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ１ｋｇ、８％メタノール／
塩化メチレン中の０．８％濃水酸化アンモニウム）で精
製した。不純物画分を同じ溶媒によりシリカ４５０ｇ上
で再クロマトグラフィー処理して、Ｎ−デスメチル−デ
スクラジノース−アジスロマイシン−３，６−（４−オ
キソシクロヘキシル）ケタールを合計で１５．９５ｇ
（２４．２ｍｍｏｌ、６０．５％；マススペクトル＝６
５９．５）の量で得た。Ｎ−デスメチル−デスクラジノ
ース・アジスロマイシン−３−（４−［５，６−ジヒド
ロピラニル］）エーテル（１．９７ｇ、２．９９ｍｍｏ
ｌ、収率＝７．５％；マススペクトル＝６５９．５）も
単離した。

【００３４】

【方法Ｃ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アセチル−４−アザシクロヘキシル）ケ
タール》塩化メチレン（９０ｍｌ）中のデスクラジノー
スアジスロマイシン（９５０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）
の溶液に、１−アセチル−４−メトキシ−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジン（７．５５ｇ、４８．７ｍｍ
ｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９４１ｍ
ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にて窒
素下で４日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カ
リウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残さを、連
続シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１
５０ｇ、濃水酸化アンモニウム／メタノール／アセトン
／ベンゼン（０．３：２：８：１０；シリカ８５ｇ、ア
セトリル／濃水酸化アンモニウム（２５：１）；シリカ
３５ｇ、６％メタノニル／塩化メチレン中の０．６％濃
水酸化アンモニウム）によって精製して、標記化合物
（３１０ｍｇ、収率＝２６．８％；マススペクトル＝７
１４．５）を得た。

【００３５】

【方法Ｄ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−カルボベンジルオキシ−４−アザシクロ
ヘキシル）ケタール》塩化メチレン（６０ｍｌ）中のデ
スクラジノースアジスロマイシン（９６０ｍｇ、１．６
２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−カルボベンジルオキシ−４
−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
（１２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トル
エンスルホネート（２．４４ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）、
及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６１６ｍｇ、
３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温にて２
日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして減圧下で濃縮した。その残さをフラッシュ
クロマトグラフィー〔シリカ１００ｇ、濃水酸化アンモ
ニウム／メタノール／塩化メチレン（０．３／６／１０
０）〕によって精製して、標記化合物（６７２ｍｇ、収
率＝５１．５％；マススペクトル＝８０７．８）を得
た。

【００３６】

【方法Ｅ】《デスクラジノース−アジスロマイシン−
３，６−（４−チオシクロヘキシル）ケタール》乾燥塩
化メチレン（３０ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロ
マイシン（４４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、
５，６−ジヒドロ−４−メトキシ−チオピラン（推定１
１．７ｍｍｏｌのチオケトンとの７２％混合物２．１３
ｇ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．１
３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸
一水和物（２９９ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を室温にて窒素下で２４時間撹拌し、希炭酸
カリウム及びブラインで洗浄し、そして濾過した。濾液
を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ６０ｇ、６％／メタノール／塩化メチレン中の０．
６％濃水酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物
（３５２ｍｇ、収率＝６８％；マススペクトル＝６８
９．４）を得た。

【００３７】

【方法Ｆ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジ
スロマイシン−３，６−（４−アセチル−４−アザシク
ロヘキシル）ケタール》塩化メチレン（１４００ｍｌ）
中のＮ−デスメチル−デスクラジノースアジスロマイシ
ン（３６．６７ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、１
−アセチル−４−メトキシ−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピリジン（１９７ｇ、１．２７１ｍｏｌ）、ピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホネート（９５．８２ｇ、０．
３８１ｍｏｌ）、及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物
（３３．８５ｇ、０．１７８ｍｏｌ）を加えた。この混
合物を室温にて窒素下で４日間撹拌した。この混合物を
塩化メチレン（１．５リットル）で希釈し、希炭酸カリ
ウム（１リットル）で２回洗浄してからブライン（５０
０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして減圧下で濃縮した。この残さを逆相分取ＨＰ
ＬＣで精製した。その際の条件は以下のとおりである。
１５μｍＩｎｅｒｓｉｌＣ−８ゲルを充填した１００
×５００ｍｍカラムを、１００％（０．０５０Ｍ−ＮＨ
₄ＯＡｃ＋０．１％ＮＨ₄ＯＨ；緩衝液）により安定なベ
ースラインに平衝化（４００ｍｌ／分）。その粗製残さ
を、水２００ｍｌ中でクエン酸塩に変換した。透明溶液
を、サンプル装填ポンプにより前記カラムに装填した。
このカラムを１００％緩衝液で２分間溶離し、更に１０
０％緩衝液から２０％緩衝液及び８０％ＣＨ₃ＣＮへの
グラジエントで８０分間溶離した。検出器を２３０ｎｍ
にセットした。集めた分画を逆相ＨＰＬＣで分析した。
純度が９７％を越える分画を一緒にし、そして濃縮して
ＣＨ₃ＣＮを除去した。ＮａＨＣＯ₃を加え、そして生成
物をＣＨＣｌ₃（２×２リットル）で抽出した。一緒に
した有機層をＮａ₂ＳＯ ₄上で乾燥させ、そして濃縮し
て、白色非晶質固体（２７．５ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、
６１．７％；マススペクトル＝７００．３）を得た。

【００３８】あるいは、前記生成物は、抽出操作によっ
て得ることができる。反応が完了したことを確認した後
で、粗製の反応混合物を分液漏斗へ移し、同容量の１０
％Ｋ₂ＣＯ₃で洗浄した。水性相を捨て、有機相を濃縮し
て低容量にし、トルエンと共に数回共沸してピリジンを
除去した。次に、濃褐色液を水中に懸濁させ（ＣＨ₂Ｃ
ｌ₂１５リットル中で行う典型的な３００ｇの反応に対
して水１０リットルを使用した）、そしてＨ₃ＰＯ₄でｐ
Ｈ５．０に調節した。水性層をＣＨＣｌ₃（４×４リッ
トル）で洗浄した。ｐＨをＮａＨＣＯ₃によって８．０
に調節し、生成物を２×４リットルのＣＨ₃Ｃｌ₂で抽出
した。一緒にした有機層をＮａＳＯ₄上で乾燥させ、濾
過し、そして濃縮して明黄色固体を得た。この時点での
回収率は、デスクラジノースアザリド出発材料の重量と
ほぼ等しかった。粗製固体中のエノールエーテル副生成
物を、以下のように加水分解した。固体１００ｇをＴＨ
Ｆ（１６００ｍｌ）に溶解した。この溶液に１Ｎ−ＨＣ
ｌ（４００ｍｌ）を加え、反応液を撹拌し、その間にエ
ノールエーテルの消失によって反応を監視した。反応が
完了した後（〜１２０−１８０分間室温にて）充分量の
ＮａＨＣＯ₃を加えて前記ＨＣｌを中和した。この溶液
を濃縮してＴＨＦを除去し、必要により、充分量のＮａ
ＨＣＯ₃を加えてｐＨを８にした。その溶液を２×５０
０ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層を一緒にし、Ｎ
ａ₂ＳＯ₄上にて乾燥させ、そして濃縮して黄色泡状体７
３．７ｇを得た。最終工程において、固体をクロロホル
ム：ジクロロエタン（１：１）３リットル中に溶解し、
６リッター三角フラスコに入れた。撹拌したこの溶液に
０．０５０Ｍ−ＮＨ₄ＯＡｃ＋０．１％ＴＦＡ（３リッ
トル）を加え、そしてその混合物を１分間撹拌した。各
層を分離し、そして低層（有機層）をＮａ₂ＳＯ₄上にて
乾燥させ、そして濃縮して白色泡状体（５１．５０ｇ；
ＨＰＬＣによる純度は９９％より大）を得た。

【００３９】

【方法Ｇ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール》パー
（Ｐａｒｒ）ボトル内のイソプロパノール（２０ｍｌ）
中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−
（４−カルボベンジルオキシ−４−アザシクロヘキシ
ル）ケタール（４６０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液
に、炭素上１０％パラジウム（１９０ｍｇ）を加えた。
この混合物を水素ガス（５２ｐｓｉ）下にて２日間撹拌
し、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。この残さをフラ
ッシュクロマトグラフィー〔シリカ２０ｇ、濃水酸化ア
ンモニウム／メタノール／塩化メチレン（１／１０／９
０）〕によって精製して、標記化合物（３３０ｍｇ、収
率＝８６．２％；マススペクトル＝６７２．４）を得
た。

【００４０】

【方法Ｈ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−メチル−４−アザシクロヘキシル）ケタ
ール》アセトニトリル（１７ｍｌ）中のデスクラジノー
ス・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキ
シル）ケタール（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶
液に、水（１２ｍｌ）中の酢酸ナトリウム三水和物（２
８６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１２６ｍｇ、０．
１２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、及び３７％水性ホルムア
ルデヒド（０．４７ｍｌ、ホルムアルデヒドとして１８
９ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物
を室温にて１時間撹拌し、ナトリウムシアノボロハイド
ライド（３９．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。
この混合物を更に２時間撹拌し、ほとんどのアセトニト
リルを減圧下に除去し、残さを希炭酸カリウム中に注
ぎ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残さをフラ
ッシュクロマトグラフィー（シリカ５ｇ、１０％メタノ
ール／塩化メチレン中の１％濃水酸化アンモニウム）で
精製して、標記化合物（９３ｍｇ、収率＝６４．６％；
マススペクトル＝６８６．５）を得た。

【００４１】

【方法Ｉ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−メタンスルホニル−４−アザシクロヘキ
シル）ケタール》塩化メチレン（２ｍｌ）中のデスクラ
ジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシク
ロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．２９８ｍｍｏ
ｌ）及びトリエチルアミン（６０．３ｍｇ、０．０８３
ｍｌ、０．５９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で−７８
℃で、メタンスルホニルクロライド（３７．５ｍｇ、
０．０２５ｍｌ、０．３２８ｍｍｏｌ）を２分間かけて
滴下した。この混合物を−７８℃にて５分間撹拌し、そ
して放置して室温に暖めた。更に１時間撹拌した後に、
その混合物を塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ２０ｇ、６％メタノール／塩化メチ
レン中の０．６％濃水酸化アンモニウム）で精製して、
標記化合物（１３５ｍｇ、収率＝６０．４％；マススペ
クトル＝７５０．５）を得た。

【００４２】

【方法Ｊ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−ブタンスルホニル−４−アザシクロヘキ
シル）ケタール》塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスク
ラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシ
クロヘキシル）ケタール（３０５ｍｇ、０．４５３ｍｍ
ｏｌ）及びトリエチルアミン（１１５ｍｇ、０．１５８
ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて
ブタンスルホニルクロライド（８５．２ｍｇ、０．０７
０ｍｌ、０．５４４ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下し
た。この混合物を１時間撹拌し、塩化メチレンで希釈
し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。この残さ
をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％
メタノール／塩化メチレン中の０．５％濃水酸化アンモ
ニウム）で精製して、標記化合物（２１６．１ｍｇ、収
率＝６０．２％；マススペクトル＝７９２．４）を得
た。

【００４３】

【方法Ｋ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−エタンスルホニル−４−アザシクロヘキ
シル）ケタール》塩化メチレン（１０ｍｌ）中のデスク
ラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシ
クロヘキシル）ケタール（３０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏ
ｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１４５ｍｇ、
０．１９６ｍｌ、１．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下
で−７８℃にてエタンスルホニルクロライド（６９．４
ｍｇ、０．０５１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を２回に分
けて加えた。その混合物を１０分間−７８℃にて撹拌
し、放置して室温まで暖めた。更に１時間撹拌した後
に、その混合物を塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウ
ム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩
化メチレン中の０．５％濃水酸化アンモニウム）で精製
して、標記化合物（２３１ｍｇ、収率＝６７％；マスス
ペクトル＝７６４．４）を得た。

【００４４】

【方法Ｌ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジ
スロマイシン−３，６−（４−シクロプロピルカルボニ
ル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》乾燥塩化メチ
レン（１０ｍｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイ
シン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール
（２９５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下
で室温にてシクロプロパンカルボン酸（７７．３ｍｇ、
０．８９８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１３６ｍ
ｇ、０．１８８ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（６６．８ｍｇ、０．４
９４ｍｍｏｌ）、及び１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロライド（９
４．７ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を加えた。更に塩化
メチレン（２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を溶液にし
た。２時間撹拌した後に、その混合物を希炭酸カリウム
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、そして留去した。この残さをクロマトトロン
（２ｍｍプレート）上にて、塩化メチレン／メタノール
／濃水酸化アンモニウム（７：１：０．１）で溶離する
ことにより精製して、標記化合物（２７０ｍｇ、収率＝
８２．８％；マススペクトル＝７２６．５）を得た。

【００４５】

【方法Ｍ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−（クロロエトキシカルボニル）−４−ア
ザシクロヘキシル）ケタール》塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６
−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３３３．３ｍ
ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で室温にて
ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．１７３
ｍｌ、０．９９２ｍｍｏｌ）及び２−クロロエチル・ク
ロロホルメート（６３．８ｍｇ、０．０４６ｍｌ、０．
４４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１６時間室温
にて撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム及
びブライン洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマトグ
ラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メチレ
ン中の０．５％水酸化アンモニウム）で精製して、標記
化合物（２５５ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率＝７３
％；マススペクトル＝７７８．３）を得た。

【００４６】

【方法Ｎ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジ
スロマイシン−３，６−（４−アリルオキシカルボニル
−４−アザシクロヘキシル）ケタール》塩化メチレン
（１０ｍｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・
アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシ
ル）ケタール（２９２ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）の溶
液に、窒素下で室温にてトリエチルアミン（８９．８ｍ
ｇ、０．１２４ｍｌ、０．８８８ｍｍｏｌ）、及びアリ
ルクロロホルメート（５３．５ｍｇ、０．０４７ｍｌ、
０．４４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間室
温にて撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸カリウム
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
濾過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ４０ｇ、５％メタノール／塩化メ
チレン中の０．５％水酸化アンモニウム）にて精製し、
標記化合物（２３４ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率＝
７１％；マススペクトル＝７４２．３）を得た。

【００４７】

【方法Ｏ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−メトキシカルボニル−４−アザシクロヘ
キシル）ケタール》塩化メチレン（１２．４ｍｌ）中の
デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−
アザシクロヘキシル）ケタール（１．６７ｇ、２．４８
ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３０４ｍ
ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で窒素下でメタ
ンクロロホルメート（９３．５ｍｇ、０．０８ｍｌ、
０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌
し、飽和炭酸水素ナトリウムで急冷した。有機相を炭酸
水素ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さ
をフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ１００ｇ、１
０％メタノール／塩化メチレンから１５％メタノール／
塩化メチレンにグラディエント；不純分画は、シリカ
９．７ｇ上にて、アセトン／２−プロパール／シクロヘ
キサン（１６／７／７５）中の１．７％水酸化アンモニ
ウムで再精製〕によって精製し、標記化合物（３８３ｍ
ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、収率＝５３％；マススペクト
ル＝７３０．７）を得た。

【００４８】

【方法Ｐ】《Ｎ−デスメチルデスクラジノース・アジス
ロマイシン−３，６−（４−メトキシカルボニル−４−
アザシクロヘキシル）ケタール》反応バイアル中のＮ−
デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（３００
ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）へ、乾燥塩化メチレン（３
ｍｌ）及び炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３５ｍｍｏ
ｌ）（これは予め粉砕し、電子レンジで乾燥させてお
く）を加えた。メチルクロロホルメート（５１．７ｍ
ｇ、０．０４２ｍｌ、０．５４７ｍｍｏｌ）を注射器で
加え、そしてその混合物を室温にて１６時間撹拌した。
反応混合物をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、そしてクロマトトロン（２ｍｍプレート）
上にて塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム
（１０／１／０．１）によって精製して、標記化合物
（２０４ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率＝６２％；マ
ススペクトル＝７１６．４）を得た。

【００４９】

【方法Ｑ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アリルウレア−４−アザシクロヘキシ
ル）ケタール》無水塩化メチレン（２．５ｍｌ）中のデ
スクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−ア
ザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３ｍｍ
ｏｌ）へ、室温にて窒素下でアリルイソシアネート（３
０ｍｇ、０．０３２ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を加え
た。その混合物を２時間撹拌し、塩化メチレンで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。
その残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ１０
ｇ、５％メタノール／／塩化メチレン中の１％水酸化ア
ンモニウム）で精製して、標記化合物（１１３ｍｇ、
０．１４９ｍｍｏｌ、収率＝４１％；マススペクトル＝
７５５．５）を得た。

【００５０】

【方法Ｒ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アセトキシアセチル−４−アザシクロヘ
キシル）ケタール》塩化メチレン（５ｍｌ）中のデスク
ラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシ
クロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）に、室温にて窒素下でピリジン（１９．６ｍｇ、
０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及びアセトキシア
セチルクロライド（５０．８ｍｇ、０．０４ｍｌ、０．
３７２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間撹拌
し、塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして留去した。この残さをフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ１０ｇ、１０％メタノール／塩化メ
チレン中の２％水酸化アンモニウム）によって精製し
て、標記化合物（９６．８ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、
収率＝４１．７％；マススペクトル＝７７２．４）を得
た。

【００５１】

【方法Ｓ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−シクロプロピルカルボニル−４−アザシ
クロヘキシル）ケタール》塩化メチレン（２．５ｍｌ）
中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−
（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、
０．３ｍｍｏｌ）に、室温にて窒素下で、ピリジン（１
９．６ｍｇ、０．０２０ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）及び
シクロプロパンカルボニルクロライド（１２．７ｍｇ、
０．０１１ｍｌ、０．１２１ｍｍｏｌ）を加えた。その
混合物を１時間撹拌し、そしてメタノール（１．３ｍ
ｌ）を加えた。その反応物を更に３時間撹拌し、留去さ
せ、塩化メチレン中に取り、飽和炭酸水素ナトリウム及
びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、そして留去した。その残さをフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ１０ｇ、５％メタノール／塩化メチ
レン中の１％水酸化アンモニウム）で精製して、標記化
合物（１３５．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率＝６
１％；マススペクトル＝７４０．５）を得た。

【００５２】

【方法Ｔ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−ヒドロキシアセチル−４−アザシクロヘ
キシル）ケタール》メタノール（１ｍｌ）中のデスクラ
ジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アセトキ
シアセチル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（２０
ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（２ｍ
ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温
にて１６時間撹拌し、そして留去して、残留カリウム塩
との混合物として標記化合物（合計重量＝１３．８ｍ
ｇ；マススペクトル＝７３０．６）を得た。

【００５３】

【方法Ｕ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−シクロプロピル−４−アザシクロヘキシ
ル）ケタール》メタノール（５ｍｌ）中のデスクラジノ
ース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘ
キシル）ケタール（１６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）
へ、［１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチ
ルシラン（２１８ｍｇ、０．２５ｍｌ、１．２５ｍｍｏ
ｌ）、ナトリウムシアノボロハイドライド（６３ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）、酢酸（１５０ｍｇ、０．１４３ｍｌ、
２．５ｍｍｏｌ）、及び３Ａ分子篩い（１５０ｍｇ）を
加えた。この混合物を窒素下で１０時間還流加熱し、濾
過し、濃縮し、そして塩化メチレン及び飽和炭酸水素ナ
トリウムで希釈した。有機層を分離し、そして水性層を
塩化メチレンで抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、そして留去した。その残さをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ５ｇ、５％メタノ
ール／塩化メチレン中の０．４％水酸化アンモニウムか
ら６％メタノール／塩化メチレン中の０．４％水酸化ア
ンモニウムにグラディエント）によって精製して、標記
化合物（５６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率＝３１．
５％；マススペクトル＝７１２．４）を得た。

【００５４】

【方法Ｖ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−ベンズアルデヒドアセタール》ベンゼン（１２
５ｍｌ）中のデスクラジノースアジスロマイシン（３
ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）に、ベンズアルデヒドジメチル
アセタール（７．７ｇ、７．６ｍｌ、５０．７６ｍｍｏ
ｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）
を加えた。反応混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ
下で２４時間還流加熱し、そして更にベンズアルデヒド
ジメチルアセタール（１５．４ｍｇ、１５．２ｍｌ、
０．１０１ｍｏｌ）を加えた。還流を更に２日間継続
し、減圧下でベンゼンを除去し、そしてほとんどの過剰
のベンズアルデヒドジメチルアセタールを真空下で蒸発
させた。残留油状体を連続シリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにて、１％メタノール／クロロホルム中の
０．２％水酸化アンモニウムによって溶離することによ
り精製して、標記化合物（７０７ｍｇ及び４０８ｍｇ、
合計１．６４ｍｍｏｌ、収率＝３２％、絶対配置は確定
していない；マススペクトル＝６７９．６）を得た。

【００５５】

【方法Ｗ】《デスクラジノース−９−ジヒドロエリスロ
マイシン−３，６−（４−メチル−４−アザシクロヘキ
シル）ケタール》水（５ｍｌ）中のデスクラジノース−
９−ジヒドロエリスロマイシン−３，６−（４−アザシ
クロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ、０．３７９ｍｍ
ｏｌ）の懸濁液中へ、ホルムアルデヒド（水中の３７％
溶液、０．１２ｍｌ、ホルムアルデヒドとして４７．９
ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びギ酸（０．５７ｍｌ、６９
５ｍｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を５時
間還流加熱し、そして室温にて更に２０時間撹拌した。
その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、
酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機抽出物をブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、そして留去して、標記化合物（１２０ｍｇ、０．１
８８ｍｍｏｌ、収率＝５０％；マススペクトル＝６３
７．４）を得た。

【００５６】

【方法Ｘ】《４”−イソプロペニルオキシ−アジスロマ
イシン》塩化メチレン（１０ｍｌ）中のアジスロマイシ
ン（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メ
トキシプロペン（０．５ｍｌ、３７６．５ｍｇ、５．２
２ｍｍｏｌ）及びピリジニウムヒドロクロライド（６０
ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を窒素下
で室温にて２日間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム及び
ブラインで洗浄し、木綿ウールに通して濾過し、そして
濃縮した。この残さをフラッシュクロマトグラフィー
〔シリカ１０ｇ、塩化メチレン／メタノール／水酸化ア
ンモニウム（９５：５：１）〕で精製して、標記化合物
（１２４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、収率＝９２％；マ
ススペクトル＝７８９）を得た。

【００５７】

【方法Ｙ】《４”−イソプロペニルオキシ−Ｎ−デスメ
チルアジスロマイシン》氷浴内の塩化メチレン（１０ｍ
ｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（５３８．４
ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で４オン
グストローム分子篩い（２０）、２−メトキシプロペン
（２ｍｌ、１．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）及びピリジニ
ウムヒドロクロライド（１７１ｍｇ、１．４８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。その混合物を放置して室温に暖め、そし
て１８時間撹拌した。更に、２−メトキシプロペン（３
ｍｌ、２．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）及びピリジニウ
ムヒドロクロライド（１４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）
を加えた。更に２３時間室温にて撹拌した後に、反応混
合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濃縮し
た。その残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカ
２０ｇ、階段的グラディエント：０．１％水酸化アンモ
ニウム（２．５％メタノール／塩化メチレン中）；０．
１％水酸化アンモニウム（４％メタノール／塩化メチレ
ン中）；０．１％水酸化アンモニウム（１０％メタノー
ル／塩化メチレン中）〕で精製して、標記化合物（４８
２ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ、収率＝８５％；マススペ
クトル＝７７４）を得た。

【００５８】

【方法Ｚ】《Ｎ−デスメチルアジスロマイシン−４”−
（１−シクロヘキセニル）エーテル》塩化メチレン（５
０ｍｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（６４８
ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−メトキシシク
ロヘキセン（６．０３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びピリ
ジウムｐ−トルエンスルホネート（１．３３ｇ、５．２
８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下で室温にて
５日間撹拌し、塩化メチレンで希釈し、希炭酸水素ナト
リウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濾過し、そして留去した。残さをフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ６０ｇ、７％メタノール／塩化
メチレン中の０．１％水酸化アンモニウム）にて精製し
て、標記化合物（２３５ｍｇ、収率＝３２．８％；マス
スペクトル＝８１６）を得た。

【００５９】

【方法ＡＡ】《Ｎ−デスメチルアジスロマイシン−４”
−（１−シクロペンテニル）エーテル》塩化メチレン
（５０ｍｌ）中のＮ−デスメチルアジスロマイシン（７
３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−メトキシシクロ
ペンテン（５．８８ｇ、６０ｍｍｏｌ）、ピリジニウム
ｐ−トルエンスルホネート（１．３３ｇ、６ｍｍｏｌ）
及びｐ−トルエンスルホン酸（３６０ｍｇ、１．９ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合物を７日間撹拌し、塩化メチ
レンで希釈し、希炭酸カリウム及びブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして留去し
た。この残さをフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
６０ｇ、８％メタノール／塩化メチレン中の０．８％水
酸化アンモニウム）で精製して、標記化合物（２３２ｍ
ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率＝２９％；マススペクトル
＝８０２）を得た。

【００６０】

【方法ＡＢ】《３，６−アザシクロアルキルケタールへ
のアリールアルキル基の付加》ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＮ−デス
メチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６
−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ〜
５００ｍｇ）又はデスクラジノース・アジスロマイシン
−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５
０ｍｇ〜５００ｍｇ）へ、置換ベンジルブロマイド又は
置換ベンジルクロライド（１．２〜２当量）及びＥｔ₃
Ｎ（３当量）を室温にて加えた。反応混合物を２４〜４
８時間撹拌し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急
冷した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及びブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、
そして有機溶媒を真空中で除去した。その残さをフラッ
シュクロマトグラフィー（３〜６％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ
₃，０．５％アンモニアを使用）にて精製して、４−ア
ザシクロヘキシル部分の窒素原子が置換ベンジル基で置
換された相当する化合物を得た。Ｎ−デスメチル−デス
クラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザ
シクロヘキシル）ケタールを用いた場合には、ジ置換ベ
ンジル誘導体（環Ｎ−９ａもベンジル化されている）も
小量生成物として単離された。

【００６１】

【方法ＡＣ】《還元的アミノ化３，６−アザシクロアル
キルケタールへの手順》ＣＨ₂Ｃｌ₂中のＮ−デスメチル
−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４
−アジシクロヘキシ）ケタール（２５０ｍｇ〜５００ｍ
ｇ）又はデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６
−（４−アジシクロヘキシ）ケタール（２５０ｍｇ〜５
００ｍｇ）へ、式：ＲＣ（Ｏ）Ｈ［式中、Ｒは、前記のＲ⁶（特には後述する表中の例を
参照）の定義に示した各種のカルボニル部分に相当す
る］で表されるアルデヒド（２．５当量）及び硫酸ナト
リウム（１０当量）又は分子篩い（３オングストロー
ム）を丸底フラスコ内で混合し、そして真空内で乾燥さ
せた。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０〜２０ｍｌ）をフラスコに加
え、続いて酢酸（３当量）を加え、そしてその混合物を
室温にて１５分間撹拌した。次に、ＮａＢ（ＯＡｃ）₃
Ｈ（２当量）を加え、そして室温にて２〜１４時間撹拌
を続けた。続いて、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応
物を急冷し、そして生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍ
ｌ）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄
し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして有機溶媒
を真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物
をフラッシュクロマトグラフィーによって、３〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃及び０．５％濃アンモニアを用いて
精製した。

【００６２】

【方法ＡＤ】《芳香族酸とケタールとの結合手順》Ｎ−
デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０
ｍｇ〜５００ｍｇ）又はデスクラジノース・アジスロマ
イシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタール
（２５０ｍｇ〜５００ｍｇ）と、式：ＲＣ（Ｏ）ＯＨ［式中、Ｒは前記方法ＡＣで規定した意味と同じ意味で
ある］で表される酸（２当量）と、ＥＤＣ（１．２当
量）と、ＨＯＢＴ（１．２当量）とを混合し、そして真
空下で乾燥させた。その混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍ
ｌ）中に溶解した後でＥｔ₃Ｎ（４当量）を加え、そし
て得られた溶液を室温にて２４〜４８時間撹拌した。次
に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応物を急冷し、そ
してその生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３×５０ｍｌ）で抽出し
た。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、そして有機溶媒を真空下で除去し
て、粗製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロ
マトグラフィーにより、３〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃
及び０．５％濃アンモニアを用いて精製した。

【００６３】

【方法ＡＥ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−（１−プロペン−３−イル）−４−アザ
シクロヘキシル）ケタール》デスクラジノース・アジス
ロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケタ
ール（２５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）をトルエン
（５ｍｌ）中に溶解し、続いてＥｔ₃Ｎ（２５９μｌ、
１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ₃）₄（４３．０ｍｇ、
０．０３７２ｍｍｏｌ）、及び酢酸アリル（４８．０μ
ｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を
８０℃にて一晩撹拌したところ、ＴＣＬが反応の完了を
示した。反応溶液をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和ＮａＨＣ
Ｏ₃溶液に、水及びブラインで洗浄した。次に、溶媒を
真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物を
フラッシュクロマトグラフィー〔６％メタノール，０．
２％アンモニア（クロロホルム中）を使用〕により精製
して、所望の生成物（２１５ｍｇ、収率＝８１％）を得
た。

【００６４】

【方法ＡＦ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（５−ニトロピリジン
−２−イル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール》乾
燥アセトニトリル（１．４ｍｌ）中のＮ−デスメチル−
デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−
アザシクロヘキシル）ケタール（２００ｍｇ、０．３０
ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−５−ニトロピリジン（７３
ｍｇ、１．５当量）の混合物を、トリエチルアミン（４
６ｍｇ、１．５当量）で処理し、そして得られた混合物
を、反応が完了するまで２時間還流した。溶媒を真空下
で除去し、そして粗製の混合物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより０〜５％Ｅｔ₂ＮＨ／ＥｔＯＡｃで精製
して、所望の生成物（２１４．６ｍｇ、収率＝９０％）
を淡黄色固体として得た。

【００６５】

【方法ＡＧ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−ジフェニルホスフィニ
ル−４−アザシクロヘキシル）ケタール》デスクラジノ
ース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘ
キシル）ケタールを塩化メチレンに溶解し、そして得ら
れた溶液を氷水浴中で撹拌した。反応フラスコ中へホス
フィン酸クロライドを滴下し、その反応をＴＬＣで追跡
した。反応が完了した後に、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で
希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、及
びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、そして溶媒を真空下で除去して、粗製の生成物
を得た。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーで
精製した。

【００６６】

【方法ＡＨ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（２−フルオロ−４−
ベンジルオキシカルボニル−フェニル）−４−アザシク
ロヘキシル）ケタール》Ｎ−デスメチル−デスクラジノ
ース・アジスロマイシン−３，６−（４−アザシクロヘ
キシル）ケタール（３２９ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）
及びベンジル・３，４−ジフルオロベンゾエートをイソ
プロパノール（２ｍｌ）中に溶解し、続いてＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（１９３ｍｇ、１．５０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を８５℃に加熱し、
ＴＬＣで追跡した。１２時間撹拌した後に、反応混合物
を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に取り、そしてブライ
ン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で除去して粗製の生
成物を得た。この生成物を、分取ＴＬＣプレート〔１０
％ＭｅＯＨ，１％アンモニア（塩化メチレン中）を使
用〕にて精製して、標記化合物（２６ｍｇ、収率＝６
％）を得た。

【００６７】

【方法ＡＩ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（２−フルオロ−４−
（４−ピリジルメチルアミノカルボニル）−フェニル）
−４−アザシクロヘキシル）ケタール》Ｎ−デスメチル
−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４
−アザシクロヘキシル）ケタール（３００ｍｇ、０．４
４６ｍｍｏｌ）及び４’−ピリジルメチル−３，４−ジ
フルオロベンゾエートをＤＭＦ（２ｍｌ）中に溶解し、
続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７３ｍ
ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を
９５℃に加熱し、ＴＬＣで追跡した。４８時間撹拌した
後に、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍｌ）中に取
り、そしてブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を真空下で
除去して、粗製の生成物を得た。この生成物を分取ＴＬ
Ｃプレート〔１０％ＭｅＯＨ，０．５％アンモニウム
（塩化メチレン中）を使用〕にて精製して、標記化合物
（８ｍｇ、収率＝２％）を得た。

【００６８】

【方法ＡＫ】《Ｎ−デスメチル−Ｎ−ベンジル−デスク
ラジノース・アジスロマイシン−３，６−（４−（２−
ピラジニルカルボニル）−４−アザシクロヘキシル）ケ
タール》Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロ
マイシン−３，６−（４−２’−ピラジニルカルボニ
ル）−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１００ｍ
ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びベンジルブロマイド（３
１．０μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍ
ｌ）中に溶解し、続いてＥｔ₃Ｎ（５５μｌ、０．３９
３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１２時間撹
拌してから、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り、そしてその有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥
（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、そして溶媒を真空下で除去して、粗
製の生成物を得た。この生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー〔６％ＭｅＯＨ，０．５％アンモニア（塩化メ
チレン中）を使用〕にて精製して、標記化合物（８ｍ
ｇ、収率＝７％）を得た。

【００６９】

【方法ＡＬ】《Ｎ−デスメチル−Ｎ−ｐ−メトキシベン
ジル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−
（４−（ピラリジニルカルボニル）−４−アザシクロヘ
キシル）ケタール》Ｎ−デスメチル−デスクラジノース
・アジスロマイシン−３，６−（４−２’−ピラジニル
カルボニル−４−アザシクロヘキシル）ケタール（１０
０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びｐ−メトキシ−ベン
ジルクロライド（３６．０μｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）
をジオキサン（１ｍｌ）中に溶解し、続いてＥｔ₃Ｎ
（５５μｌ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液
を室温にて１２時間撹拌した後で、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に取
り、そして有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
した。有機層を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、そして溶媒を
真空下で除去して、粗製の生成物を得た。この生成物を
フラッシュクロマトグラフィー〔６％ＭｅＯＨ，０．５
％アンモニア（塩化メチレン中）を使用〕にて精製し、
標記化合物（３７．０ｍｇ、収率＝３２％）を得た。

【００７０】

【方法ＡＭ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（２−ベンジルオキシ
ム）−プロパノイル−４−アザシクロヘキシル）ケター
ル》Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロマイ
シン−３，６−（４−ピルビル−４−アザシクロヘキシ
ル）ケタール（１５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及び
Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロライド（１
６５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、隔壁（ｓｅｐｔｕ
ｍ）キャップを備えたバイアル中で混合し、続いてピリ
ジン（１ｍｌ）を加えた。そのバイアルをシェーカー上
に置き、そしてそのシェーカーを６０℃で一晩振とうさ
せた。反応混合物を塩化メチレン中に取り、飽和ＮａＨ
ＣＯ₃溶液、及び続いてブラインで洗浄した。有機層を
乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、標記生成物を定量
的収率で得た。

【００７１】

【方法ＡＮ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（２−ペンタフルオロ
ベンジルオキシウム）プロパノイル−４−アザシクロヘ
キシル）ケタール》Ｎ−デスメチル−デスクラジノース
・アジスロマイシン−３，６−（４−ピルビル−４−ア
ザシクロヘキシル）ケタール（１５０ｍｇ、０．２０６
ｍｍｏｌ）及びＯ−ペンタフルオロベンジルヒドロキシ
ルアミンヒドロクロライド（１６５ｍｇ、１．０３ｍｍ
ｏｌ）を、隔壁キャップを備えたバイアル中で混合し、
続いてピリジン（１ｍｌ）を加えた。このバイアルをシ
ェーカー上に置き、そのシェーカーを６０℃にて一晩振
とうさせた。反応混合物を塩化メチレン中に取り、そし
て飽和ＮａＨＣＯ₃溶液、続いてブラインで洗浄した。
有機層を乾燥させ、そして溶媒を真空中で除去して、生
成物を定量的収率で得た。

【００７２】

【方法ＡＯ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（２，２−ジ−（エト
キシカルボニル）−エテン−１−イル）−４−アザシク
ロヘキシル）ケタール》ジクロロメタン中のＮ−デスメ
チル−デスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−
（４−アザシクロヘキシル）ケタール（２５０ｍｇ、
０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下でエノンジエチル
エトキシメチレンマロネート（０．１２ｍｌ、０．５７
ｍｍｏｌ）で一度に処理した。その混合物を室温にて一
晩、反応が完了するまで撹拌した。溶媒を真空中で留去
し、そして得られた粗製の混合物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー〔シリカ４５ｇ、塩化メチレン／メタ
ノール／水酸化アンモニウム（９５：５：１）〕で精製
して、所望の生成物ＣＰ−５４７０８９（３７．９ｍ
ｇ）を淡黄色固体として得た。

【００７３】

【方法ＡＰ】《Ｎ−デスメチル−デスクラジノース・ア
ジスロマイシン−３，６−（４−（４−カルボベンジル
オキシ−３−トリフルオロメチル）フェニル−４−アザ
シクロヘキシル）ケタール》アセトニトリル（２２ｍ
ｌ）中のＮ−デスメチル−デスクラジノース・アジスロ
マイシン−３，６−（４−アザシクロヘキシル）ケター
ル（１．４７ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム
（３０８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジル
・４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエ
ート（２．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。フラ
スコに還流コンデンサを取り付け、８２℃で７日間加熱
した。室温に冷却した後、溶液を塩化メチレンで希釈
し、そしてセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、
残さをフラッシュクロマトグラフィー〔シリカゲル、１
０％メタノール／塩化メチレン中の０．２％水酸化アン
モニウム（１０％水性）〕で精製して、標記化合物［４
７０ｍｇ、収率＝２３％；マススペクトル＝９３７（Ｍ
＋１）］を得た。

【００７４】

【方法ＡＱ】《デスクラジノース・アジスロマイシン−
３，６−（４−（チアゾ−２−イル）−４−アザシクロ
ヘキシル）ケタール》２−プロパノール（１．５ｍｌ）
中のデスクラジノース・アジスロマイシン−３，６−
（４−アザシクロヘキシル）ケタール（１００ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン
（０．０３６ｍｌ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−
クロロチアゾール（０．０１４ｍｌ、０．１６ｍｍｏ
ｌ）を加えた。フラスコに還流コンデンサを取り付け、
８０℃で２４時間加熱した。室温に冷却した後に、混合
物を分液漏斗に移し、塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈
した。混合物を水（１０ｍｌ）で洗浄した。各層を分離
し、そして水性分画を塩化メチレン（２×５ｍｌ）で抽
出した。一緒にした塩化メチレン分画を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残さをフラッ
シュクロマトグラフィー［（シリカゲル、１０％メタノ
ール／塩化メチレン中の０．２％水酸化アンモニウム
（１０％水性）］によって精製して、標記化合物［（５
４．６ｍｇ、収率＝４８％；マススペクトル＝７５６
（Ｍ＋１）］を得た。

【００７５】本発明の化合物は、不整炭素原子を有する
ことがある。それらのジアステレオマー混合物は、それ
らの物理化学的差異に基づいて、当業者に知られている
方法、例えばクロマトグラフィー法又は分別結晶法によ
って、それらの個々のジアステレオマーに分けることが
できる。前記異性体の全て（ジアステレオマー混合物を
含む）は、本発明の一部とみなす。

【００７６】本質的に塩基性である本発明の化合物は、
多様な無機酸及び有機酸によって、広範で多様な種々の
塩を形成することができる。前記の塩は、動物に投与す
るためには薬剤学的に許容することのできるものでなけ
ればならないが、実際的には、最初に、反応混合物から
薬剤学的に許容することのできない塩として本発明の化
合物を単離し、次にアルカリ性試薬で処理することによ
り前記化合物を単純に遊離塩基化合物に変換して戻し、
続いてその遊離塩基を薬剤学的に許容することのできる
酸付加塩に変換することがしばしば望ましい。本発明の
塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒質中又は適当な
有機溶媒（例えば、メタノール若しくはエタノール）中
で、前記塩基性化合物を、実質的に等しい量の選択した
鉱酸又は有機酸で処理することによって、容易に調製さ
れる。前記溶媒を注意深く蒸発させることにより、所望
の固体塩を容易に得る。また、有機溶媒中の前記遊離塩
基の溶液に、その溶液に適当な鉱酸又は有機酸を加える
ことにより、所望な酸塩を沈殿させることもできる。

【００７７】本質的に酸性である本発明の化合物は、種
々の薬理学的に許容することのできるカチオンによっ
て、塩基塩を形成することができる。前記の塩として
は、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の塩、特
に、ナトリウム及びカリウムの塩を挙げることができ
る。これらの塩は、全て従来の技術によって調製され
る。本発明の薬剤学的に許容することのできる塩基塩を
調製する試薬として用いられる化学塩基は、本発明の酸
性化合物と一緒になって、無毒な塩基塩を形成する塩基
である。前記の無毒な塩基塩としては、薬理学的に許容
することのできるカチオン、例えばナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、及びマグネシウム等から誘導される塩
を挙げることができる。それらの塩は、相当する酸性化
合物を、所望する薬理学的に許容することのできるカチ
オンを含む水溶液で処理し、次に、得られた溶液を（好
ましくは減圧下で）蒸発乾固することにより、容易に調
製することができる。あるいは、酸性化合物の低級アル
カノール性溶液と、所望のアルカリ金属アルコキシドと
を一緒に混合し、次に、得られた溶液を前記と同じ方法
で蒸発乾固させることによっても、これらの塩を調製す
ることができる。いずれの場合でも、反応の完了及び所
望する最終生成物の最大収量を保証するために、試薬の
化学量論的量で使用することが好ましい。

【００７８】本発明化合物に以下のアッセイ１種以上を
実施することによって、細菌、寄生生物、及び原生動物
感染、あるいは細菌、寄生生物、又は原生動物感染に関
連する障害の治療における本発明化合物の活性を評価す
ることができる。

【００７９】

【アッセイ１】以下に記載のアッセイ（１）は、従来の
方法論及び解釈基準を用いており、マクロライド耐性の
規定された機構を回避する化合物をもたらすことのでき
る化学的変形に関する指令を提供することを意図してい
る。アッセイ（１）における細菌菌株のパネルは、多様
な（特徴付けされてきたマクロライド耐性機構の代表を
含む）標的病原体の種を含むように構成されている。こ
のパネルを用いると、薬効、活性のスペクトル、及び耐
性機構を防ぐのに必要なことがある構造的要素若しくは
変形に関して、化学的構造と活性との関係を決定するこ
とができる。スクリーニングパネルを含む細菌病原体
を、以下のリスト１に示す。多くの場合、マクロライド
感受性親株及びそれから派生したマクロライド耐性株の
いずれを使用しても、前記耐性機構を回避する化合物の
能力のより正確な評価を提供することができる。ｅｒｍ
Ａ／ｅｒｍＢ／ｅｒｍＣと表示される遺伝子を含む菌株
は、Ｅｒｍメチラーゼによる２３Ｓ−ｒＲＮＡ分子の変
形（メチル化）のせいで、マクロライド、リンコサミ
ド、及びストレプトグラミンＢ抗生物質に対して耐性が
あり、従って一般的に、３種の構造クラス全ての結合を
妨害する。マクロライド流出の２つのタイプが記載され
ている。ｍｓｒＡは、マクロライド及びストレプトグラ
ミンの進入を妨げるスタフィロコッカス内の流出系の成
分をコードしており、一方、ｍｅｆＡ／Ｅは、マクロラ
イドだけを流出すると考えられている膜貫通（トランス
メンブラン）タンパク質をコードしている。マクロライ
ド抗生物質の不活化は、２’−ヒドロキシルのホスホリ
ル化（ｍｐｈ）、又は大環状ラクトンの開裂（エステラ
ーゼ）によって、発生し、そして媒介されることができ
る。前記の菌株は、通常のポリメラーゼ鎖反応（ＰＣ
Ｒ）技術及び／又は耐性決定子の配列分析を用いて特徴
づけることができる。この用途でのＰＣＲ技術の使用
は、Ｊ．Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅら，Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ
ＯｆＥｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ−Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ
ＤｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓＢｙＰＣＲ，Ａｎｔｉ
ｍｉｃｒｏｂｉａｌＡｇｅｎｔｓａｎｄＣｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ，４０（１１），２５６２−２５６６
（１９９６）中に記載されている。前記アッセイは、マ
イクロタイタートレイ中で実施し、ＴｈｅＮａｔｉｏ
ｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｆｏｒＣｌｉｎｉｃａ
ｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＮＣ
ＣＬＳ）により発行されたガイドライン「Ｐｅｒｆｏｒ
ｍａｎｃｅＳｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒＡｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂｉａｌＤｉｓｋＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌ
ｉｔｙＴｅｓｔｓ−ＳｉｘｔｈＥｄｉｔｉｏｎ；Ａ
ｐｐｒｏｖｅｄＳｔａｎｄａｒｄ」［最小阻害濃度
（ＭＩＣ）を使用して菌株を比較する］に従って判断す
る。化合物は、ストック溶液として、最初にジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解しておく。

【００８０】リスト１菌株の表示マクロライド耐性機構 Staphylococcus aureus 1116 感受性親株 Staphylococcus aureus 1117 ｅｒｍＢ Staphyloooccus aureus 0052 感受性親株 Staphylococcus aureus 1120 ｅｒｍＣ Staphylococcus aureus 1032 ｍｓｒＡ，ｍｐｈ，エステラーゼ Staphylococcus hemoliicus 1006 ｍｓｒＡ，ｍｐｈ Streptococcus pyogenes 0203 感受性親株 Streptococcus pyogenes 1079 ｅｒｍＢ Streptocoocus pyogenes 1062 感受性親株 Streptocoocus pyogenes 1061 ｅｒｍＢ Streptocoocus pyogenes 1064 ｅｒｍＢ Streptocoocus agalactiae 1024 感受性親株 Streptocoocus agalactiae 1023 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1016 感受性 Streptococcus pneumoniae 1046 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1095 ｅｒｍＢ Streptococcus pneumoniae 1175 ｍｅｆＥ Streptococcus pneumoniae 0085 感受性 Haemophilus influenzae 0131 感受性 Moraxella catarrhalis 0040 感受性 Moraxella catarrhalis 1055 エリスロマイシン中間体耐性Escherichia coli 0266 感受性

【００８１】アッセイ２は、パスツレラ・ムルトシダ
（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）に対
する活性を試験するのに利用し、アッセイ３は、パスツ
レラ・ヘモリチカ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｈａｅｍ
ｏｌｙｔｉｃａ）に対する活性を試験するのに利用す
る。

【００８２】

【アッセイ２】このアッセイは、マイクロリットルフォ
ーマットでの液体希釈法に基づく。パスツレラ・ムルト
シダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）（５９Ａ０６７菌株）
の単一コロニーを、ブレインハートインフュージョン
（ＢＨＩ）ブロス（５ｍｌ）の中に接種する。供試化合
物１ｍｇをジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）１２５
μｌの中に溶解することにより、供試化合物を調製す
る。接種していないＢＨＩブロスを用いて、供試化合物
の希釈液を調製する。供試化合物は、２個ずつの希釈液
シリーズによる２００μｇ／ｍｌ〜０．０９８μｇ／ｍ
ｌの範囲の濃度で使用する。パスツレラ・ムルトシダ
（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）を接種したＢＨＩを、接種
していないＢＨＩブロスで希釈して、２００μｌ当たり
１０⁴細胞の懸濁液を作る。このＢＨＩ細胞懸濁液を、
希釈液シリーズの各供試化合物と混合し、３７℃で１８
時間インキュベートする。最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、
その化合物がパスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏ
ｃｉｄａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種して
いないコントロールと比較することによって決定する）
である。

【００８３】

【アッセイ３】このアッセイは、スティアーズレプリケ
ーター（ＳｔｅｅｒｓＲｅｐｌｉｃａｔｏｒ）を用い
る寒天希釈法に基づく。寒天プレートから単離したコロ
ニー２〜５個を、ＢＨＩブロスの中に接種し、振盪（２
００ｒｐｍ）しながら３７℃で一晩インキュベートす
る。翌朝、充分に成長したパスツレラ・ヘモリチカ
（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）の予備培養物３００μ
ｌを、新鮮なＢＨＩブロス３ｍｌ中に接種し、そして振
盪（２００ｒｐｍ）しながら３７℃でインキュベートす
る。供試化合物を適当な量でエタノール中に溶解し、そ
して２個ずつの希釈液シリーズを調製する。前記希釈液
シリーズの各希釈液２ｍｌを、溶融ＢＨＩ寒天１８ｍｌ
と混合し、そして凝固させる。接種したパスツレラ・ヘ
モリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物が０．
５マックファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準密度
に達したところで、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａ
ｅｍｏｌｙｔｉｃａ）培養物約５μｌを、スティアーズ
レプリケーターを用いて、種々の濃度の供試化合物を含
むＢＨＩ寒天プレート上に接種し、そして３７℃で１８
時間インキュベートする。供試化合物の最初の濃度は１
００〜２００μｇ／ｍｌの範囲である。ＭＩＣは、その
化合物が、パスツレラ・ヘモリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌ
ｙｔｉｃａ）の成長の１００％阻害を示す濃度（接種し
ていないコントロールと比較することによって決定す
る）である。

【００８４】本発明の化合物のイン・ビボ活性は、当業
者に周知の通常の動物保護実験（通常はげっ歯類におい
て行われる）によって決定することができる。

【００８５】

【アッセイ４】《パスツレラ・ムルトシダ接種モデルマ
ウス》マウスを、それらが到着した時に各カゴに割り当
て、そして使用前に馴化させる。動物に、細菌懸濁液
（パスツレラ・ムルトシダ、５９Ａ００６菌株）を腹腔
内接種する。それぞれの実験では、チャレンジ投与量の
０．１倍で感染させた群の１群、及びチャレンジ投与量
の１倍で感染させた群の２群を含む、少なくとも３群の
医薬処理していないコントロール群を有し、また、チャ
レンジ投与量の１０倍で感染させた群の１群を使用する
こともできる。特に反復注射器［例えば、Ｃｏｒｎｗａ
ｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレンジ投与を行
う場合には、一般的に、或る実験における全てのマウス
を、３０分〜９０分間でチャレンジすることができる。
チャレンジを開始してから３０分後に、最初の化合物治
療を行う。経口投与は、摂食針によって実施し、そして
皮下投与は、首の背後のたるんだ皮膚中に投与する。い
ずれの場合でも、マウス１体当たり０．２ｍｌの容量で
投与する。各試験は、効果の分かっている対照化合物を
同じ投与経路で投与することを含む。チャレンジ後の７
２時間（３日間）、各群内の生存個体数に関して、動物
を毎日観察する。ＰＤ５０値は、薬剤治療をしなければ
致死してしまう細菌感染による死亡から群内のマウス
を、５０％保護する供試化合物投与量に関して計算した
投与量である。

【００８６】

【アッセイ５】《黄色ブドウ球菌腹腔内接種モデルマウ
ス》マウス（雌性；ＣＦ−１）を、それらが到着した時
に各カゴに割り当て（かご当たり１０匹）、そして使用
前に少なくとも４８時間馴化させる。マウスに、５％豚
胃ムチン中のスタフィロコッカス・アウレウス菌株ＵＣ
６０９７〔３〜５×１０⁵コロニー形成単位（ＣＦＵ）
／ｍｌ・ｌｏｇ相培養〕０．５ｍｌを腹腔内接種する。
それぞれの実験は、感染させて医薬処理していないコン
トロール群を１群有する。特に反復注射器［例えば、Ｃ
ｏｒｎｗａｌｌ（商品名）注射器］を使用してチャレン
ジ投与を行う場合には、一般的に、或る実験における全
てのマウスを、３０分〜９０分間でチャレンジすること
ができる。注射を開始してから３０分後に、化合物治療
を行う。前記の３０分後の時点で、全ての動物に対する
チャレンジが終了していない場合には、別の人が化合物
投与を開始する必要がある。経口投与は、摂食針によっ
て実施し、そして皮下投与は、首の背後のたるんだ皮膚
中に投与する。いずれの場合でも、マウス１体当たり
０．２ｍｌの容量で投与する。各試験は、効果の分かっ
ている対照化合物を同じ投与経路で投与することを含
む。チャレンジ後の７２時間（３日間）、各群内の生存
個体数に関して、動物を毎日観察する。ＰＤ５０値は、
薬剤治療をしなければ致死してしまう細菌感染による死
亡から群内のマウスを、５０％保護する供試化合物投与
量に関して計算した投与量である。

【００８７】

【アッセイ６】《黄色ブドウ球菌乳房内接種モデルマウ
ス》乳分泌マウス（雌性；ＣＦ−１；感染日の２〜５日
前に出産）を、それらが到着した時に各カゴに割り当て
（かご当たり１匹）、そして使用前に２４〜４８時間馴
化させる。マウスに、スタフィロコッカス・アウレウス
菌株ＵＣ６０９７〔３００〜４５０コロニー形成単位
（ＣＦＵ）／ｍｌ・ｌｏｇ相培養〕０．１ｍｌをＬ４乳
腺中に接種する。それぞれの実験は、感染させて医薬処
理していないコントロール群を１群有する。注射を開始
してから３０分後に、化合物治療を行う。経口投与は、
摂食針によって実施し、そして皮下投与は、首の背後の
たるんだ皮膚中に投与する。いずれの場合でも、マウス
１体当たり０．２ｍｌの容量で投与する。目的（ｅｎｄ
ｐｏｉｎｔ）は、接種後５日間における、乳腺炎症状の
有無及び乳腺内の細菌数の定量である。リン酸緩衝化塩
水（４容量）を用いて、感染した腺を３０分間ホモジェ
ナイズすることによって、細菌を定量する（Ｏｍｎｉ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，モデルＴＨ）。ホモジェ
ネート及びホモジェネート希釈物を、前出ブレインハー
トインフュージョン寒天上で平板培養（ｐｌａｔｅ）
し、３７℃で一晩インキュベートし、そしてコロニーを
計数する。検出の最低限界は、５０ＣＦＵ／腺である。
感染し薬剤治療をしていないマウスは、検死の際に、腺
当たりのＣＦＵが５×１０⁹以下であった。

【００８８】

【アッセイ７】《嫌気的平板希釈技術を用いて単離した
壊死杆菌のＭＩＣの決定》ウシ（ｃａｔｔｌｅ）及びヒ
ツジ起源の壊死杆菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎ
ｅｃｒｏｐｈｏｒｕｍ）の単離物から、最小阻害濃度
（ＭＩＣ）データを収集することができる。平板希釈技
術及びスティアーズレプリケーターによる接種を用い
て、壊死杆菌の最小阻害濃度価を決定する。その手順
は、ＮａｔｉｏｎａｌＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎＣ
ｌｉｎｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒ
ｄｓ（ＮＣＣＬＳ）による「ＭｅｔｈｏｄｓＦｏｒ
ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌＳｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌ
ｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇＯｆＡｎａｅｒｏｂｉｃＢ
ａｃｔｅｒｉａ」（ｖｏｌ．１３，ｎｏ．２６，１９９
３）中にまとめられている。２個ずつの薬剤希釈物とし
て、合計１０種の抗生物質希釈物を試験する（３２〜
０．０６３ｍｃｇ／ｍｌ）。各接種平板における対照と
して、嫌気性細菌の対照菌株（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ
ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓＡＴＣＣ１３１２４及び
ＢａｃｔｅｒｏｉｄｅｓｆｒａｇｉｌｉｓＡＴＣＣ
２５２８５）を用いる。

【００８９】本発明の化合物及び薬剤学的に許容するこ
とのできるその塩（以後、「活性化合物」と称する）
は、細菌及び原生動物感染の治療において、経口、非経
口、局所、又は直腸経路で投与することができる。一般
的に、これらの化合物は、１日当たり約０．２ｍｇ／ｋ
ｇ（体重）〜約２００ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲の投与
量（ｍｇ／ｋｇ／日）で、単回又は複数回の投与量（す
なわち、１日当たり１〜４投与量）で投与することが最
も望ましいが、当然のことながら治療される対象の種、
体重、及び体調、並びに選択した個々の投与経路によっ
て変化させることになるであろう。しかしながら、約４
ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の投与
レベルで用いるのが最も望ましい。それにもかかわら
ず、治療を施す哺乳類、魚類、又は鳥類の種、及び前記
薬剤に対するそれらの個々の応答、並びに選択した製剤
のタイプ、及び投与を実施する時間及び間隔によって変
化させることができる。或る場合には、投与量が前記範
囲の下限以下であっても充分以上の量となることがあ
り、別の場合には、１日の投与において前記範囲よりも
多量の投与量を数回の少量の投与量にあらかじめ分割し
ておけば、有害な副作用を伴わずに用いることができ
る。

【００９０】癌、特に非小細胞肺癌の治療では、活性化
合物を、欧州特許出願公開第７５８５４９号公報（１９
９７年２月２日発行）中の記載の通りに投与することが
できる。活性化合物は、単独で、又は薬剤学的に許容す
ることのできる担体若しくは希釈剤と組み合わせて、前
記投与経路によって投与することができ、そして前記の
投与は、単回又は複数回の投与で実施することができ
る。より具体的には、活性化合物を、広範で多様な種々
の投与形態で投与することができる。すなわち、種々の
薬剤学的に許容することのできる不活性担体と組み合わ
せて、錠剤、カプセル、ロゼンジ、トローチ、硬質キャ
ンディー、粉剤、噴霧剤、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ
ｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、
軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水性懸濁液、注射溶液、エ
リキシル、及びシロップなどの形態にすることができ
る。前記の担体としては、固体希釈剤又は充填剤、滅菌
水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒などを挙げること
ができる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘
味及び／又は香味を付与することができる。一般的に、
活性化合物は、約５．０重量％〜約９９重量％の範囲の
濃度レベルで、前記の投与形態中に存在させる。

【００９１】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば微晶
性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、
リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤を、種
々の崩壊剤、例えばデンプン（好ましくは、コーン、ポ
テト、又はタピオカのデンプン）、アルギン酸、及び或
る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐｌｅｘｓｉ
ｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、例えばポリビ
ニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、及びアラビア
ゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、及びタルクが、錠剤化の目的にしばしば非常に有用
である。また、同様のタイプの固体組成物を、ゼラチン
カプセル中の充填剤として用いることもできる。また、
これに関連する好ましい材料としては、ラクトース（又
は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも挙げるこ
とができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又はエリキ
シルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香味剤、着
色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び／又は懸
濁剤と、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレング
リコール、グリセリン、及び種々のそれらの混合物と活
性成分とを組み合わせることができる。

【００９２】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ８より大）した方
がよく、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これら
の水溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性
溶液は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適してい
る。滅菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当
業者に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことが
できる。更に、本発明の活性化合物を局所的に投与する
こともできる。これは、標準的製剤慣行に従って、クリ
ーム、ゼリー、ジェル、ペースト、パッチ、及び軟膏
（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）などによって実施することがで
きる。

【００９３】ヒト以外の動物、例えば牛（ｃａｔｔｌ
ｅ）又は愛玩動物に投与する場合には、活性化合物を、
動物の飼料中で投与するか、又は飲料組成物として経口
的に投与することができる。また、活性化合物を、リポ
ソームデリバリー系、例えば小単ラメラ小胞、大単ラメ
ラ小胞、及び多重ラメラ小胞の形態で投与することもで
きる。リポソームは、種々のリン脂質、例えばコレステ
ロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリン
から形成することができる。

【００９４】また、活性化合物を、標的可能な薬剤担体
としての可溶性ポリマーと、組み合わせることもでき
る。前記ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピ
ラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミ
ドフェニル、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−
フェノール、又はパルミトイル残基で置換されているポ
リエチレンオキシド−ポリリシンを挙げることができ
る。更に、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な
生分解性のポリマー類、例えばポリ乳酸、ポリグリコー
ル酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸との共重合体、ポリ
イプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリ
オルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラ
ン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又
は両親媒性ブロック共重合体と、活性化合物とを組み合
わせることもできる。

【００９５】以下の表１〜表２４において、「例」は、
実施例番号を意味し；「Ｔ」は、表の前に記載のテンプ
レート構造を意味し；「Ｐ」は、その実施例において用
いた、前記方法Ａ〜方法ＡＰに記載の特定の調製方法を
意味し；「ＨＰＬＣＩ」、「ＨＰＬＣ II」、及び
「ＨＰＬＣ III」は、その実施例に関するＨＰＬＣデ
ータを意味し；そして「マススペクトル」は、その実施
例に関する質量分析データを意味する。前記ＨＰＬＣ計
測は、検出器具としてＨＰ１０５０（ヒューレット・パ
ッカード社製）を用いて、以下の検出条件で実施した：
１０５０ＤＡＤ２ｎｍスリット，ＥＬＳＤチューブ温度
１１３℃。ＨＰＬＣＩは、以下の条件を有する：カラ
ム＝Ｐｒｏｄｉｇｙ３．２×２５０ｍｍＣ−８；Ａ＝
０．０５０Ｍ−ＮＨ₄ＯＡｃ＋０．１％ＴＦＡ（新たに
調製），Ｃ＝アセトニトリル；Ａ：Ｃ＝８０：２０〜
Ａ：Ｃ＝２０：８０で３０分間かけて勾配溶離；流速＝
０．５ｍｌ／分。ＨＰＬＣ IIは、以下の条件を有す
る：カラム＝ＹＭＣ４．６×２５０ｍｍＣ−８；７０
％０．０５０Ｍ−ＮＨ₄ＯＡｃ，３０％アセトニトリ
ル；流速＝１ｍｌ／分。ＨＰＬＣ IIIは、以下の条件
を有する：カラム＝ＹＭＣ４．６×２５０ｍｍＣ−
８；６５％０．０５０Ｍ−ＮＨ₄ＯＡｃ，３５％アセト
ニトリル；流速＝１ｍｌ／分。

【００９６】《表に記載のテンプレート》

【化３８】

【００９７】

【化３９】

【００９８】

【表１】

【００９９】

【表２】

【０１００】

【表３】

【０１０１】

【表４】

【０１０２】

【表５】

【０１０３】

【表６】

【０１０４】

【表７】

【０１０５】

【表８】

【０１０６】

【表９】

【０１０７】

【表１０】

【０１０８】

【表１１】

【０１０９】

【表１２】

【０１１０】

【表１３】

【０１１１】

【表１４】

【０１１２】

【表１５】

【０１１３】以下の表１６〜表２４に記載の全ての化合
物は、前記のＴ−４マクライドテンプレートに基づく。

【０１１４】

【表１６】

【０１１５】

【表１７】

【０１１６】

【表１８】

【０１１７】

【表１９】

【０１１８】

【表２０】

【０１１９】

【表２１】

【０１２０】

【表２２】

【０１２１】

【表２３】

【０１２２】

【表２４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/70 ６１３Ａ６１Ｋ 31/70 ６１３６１４６１４

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）：【化１】又は式（２）：【化２】〔各式中、Ｘは、−ＣＨ（−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−基、−ＣＨ
（ＯＲ³）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ₂ＮＲ⁶−基、
−ＮＲ⁶ＣＨ₂−基、又は−Ｃ（＝ＮＲ⁵）−基［ここ
で、それぞれの前記Ｘ基において、最初の「−」は、式
（１）及び式（２）で表される化合物の１０位の炭素原
子に結合しており、そして最後の「−」は、式（１）及
び式（２）で表される化合物の８位の炭素原子に結合し
ている］であり；Ｘ¹は、式：【化３】で表される基であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれＯＨ基で
あるか；又はＲ²は酸素原子且つＲ¹はＸ²であって、し
かもそれらを含んで式：【化４】［ここで、Ｘ²は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ⁷）−基、又は−
Ｎ（ＮＲ⁷Ｒ⁸）−基である］で表される基を形成し；Ｒ
³及びＲ³’はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び
−（ＣＨ₂）_m（４〜１０員の複素環式環）基（ここで、
ｍは０〜４の範囲の整数である）からなる群から選んだ
基であり、前記Ｒ³基は、場合によりＲ¹³基１〜３個で
置換されていることがあり；Ｒ⁴は、Ｒ³基に関して定義
した置換基から選んだ基であるか又はＲ⁴は−ＯＲ⁷基で
あり；あるいはＲ³とＲ⁴とはそれらが結合する炭素原子
と一緒になって、Ｘ³、Ｘ⁴、及びＸ⁵で規定される式：【化５】［ここで、Ｘ³及びＸ⁴はそれぞれ独立して、−（ＣＨＲ
¹⁶）_n−基であり、ｎは１〜４の範囲の整数である］で
表される環を形成し；Ｘ⁵は、イオウ原子、酸素原子、
−ＣＨＲ⁶−基、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−基であり；Ｒ⁵は、
ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（Ｃ
Ｈ₂）_m（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_zＯＲ⁷基（ここで、ｍは０〜４の範
囲の整数である）であり、ｚは、２〜６の範囲の整数で
あり、前記のＲ⁵基は、ヒドロキシ基以外の基である場
合には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されているこ
とがあり；Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、ホルミル
基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ
₂−Ｃ₁₀アルケニル基、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹
Ｒ¹²基、−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＯ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_tＯ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）基、−（ＣＨ₂）
_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員
の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）
_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員の複素環式環）基、
−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（Ｃ ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員
の複素環式環）基、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_t（４−１０員の複素環式
環）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基、−（ＣＨ₂）_mＰ（Ｏ）Ｒ³Ｒ¹⁶基、−ＳＯ₂
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−ＳＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＣ（Ｓ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹Ｒ¹²基（ここで、ｍ
は、０〜４の範囲の整数である）であり、ｑ及びｔは、
それぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ⁶
基の−（ＣＨ₂）_q−部分は、ｑが２以上の場合には場合
により炭素−炭素二重結合を含むことがあり、前記Ｒ⁶
基の複素環式環部分は、場合により環系上にオキソ（＝
Ｏ）基を含むことがあり、そして前記Ｒ ⁶基が水素原
子、ホルミル基、又はヒドロキシ基以外の基である場合
には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されていること
があり；Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子又
はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ
独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒ⁵）ＮＲ⁷Ｒ⁸基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷基から選んだ基で
あるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰とが一緒になって＝ＣＨ
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、＝ＣＨ（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基、＝ＣＲ⁷Ｒ⁸基、又は
＝Ｃ（Ｒ⁷）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸基（ここで、ｍは、０〜４の
範囲の整数である）を形成し、前記Ｒ⁹基及びＲ¹⁰基の
アルキル部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場
合によりＲ¹³基１〜３個によって置換されていることが
あり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ ₁₀アルケニル基、−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−
Ｃ ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）基、−（ＣＨ₂） _m（４−１０員の複素環式
環）基、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数であ
る）から選んだ基であり、そして前記Ｒ¹¹基及びＲ¹²基
が水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ¹³基
１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ¹³はそれぞれ
独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ¹⁶基、−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ
¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ¹⁶）₂基、−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁶基、
−Ｓ（Ｏ）_j（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基（ここでｊは０〜
２の範囲の整数である）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、−
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜
４の範囲の整数である）から選んだ基であり、前記Ｒ¹³
置換基のアルキル部分、アルコキシ部分、アリール部分
及び複素環式環部分は、場合によりハロゲン原子、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、−
Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ
¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＮＲ ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ
¹⁵基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒド
ロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基から選んだ置換基１〜３個で置換されていることが
あり；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素原子、−
ＯＲ⁷基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ
₁₀アリール）基、又は−（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）
であるが、但し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方が同一の窒素原子
と結合している場合には、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方とも−Ｏ
Ｒ⁷基であることはないものとし；Ｒ¹⁶は、それぞれ独
立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、−（ＣＨ₂）
_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１
０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の
整数である）から選んだ基であり；そしてＲ¹⁷は、Ｒ¹⁸
基に関して定義した置換基から選んだ基であるか、又は
Ｒ¹⁷は式：【化６】で表される基であり；Ｒ¹⁸は、−ＣＲ³＝ＣＲ³’Ｒ⁴基
であるか、又は式：【化７】（式中、破線は、場合により存在する二重結合である）
で表される基であり；そしてＲ¹⁹は、エチル基、α−分
枝状Ｃ₃−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ ₂
−Ｃ₆アルキニル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、（Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル）（Ｃ₂−Ｃ₅−α−分
枝状アルキル）−基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₅
−Ｃ₈シクロアルケニル基、３−６員の酸素原子若しく
はイオウ原子含有の複素環式環基、又はフェニル基であ
り、前記Ｒ¹⁹基は、それそれ、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、及びＣ ₁−Ｃ₄アルキル基から独立して選んだ置換
基１〜３個で置換されていることができる〕で表される
化合物、又は薬剤学的に許容することのできるその塩若
しくはその溶媒和物。
【請求項２】式（１）で表される化合物である、請求
項１に記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹⁹がエチル基であり、Ｘが−ＮＲ⁶Ｃ
Ｈ₂−基又は−ＣＨ₂ＮＲ⁶−基（ここで、Ｒ⁶は水素原子
又はメチル基である）である、請求項２に記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ¹及びＲ²が両方ともにヒドロキシ基で
あり、Ｘ¹が式：【化８】で表される環状基である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ⁶が水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロ
キシ置換Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、ホルミル基、Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルコキシ基、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）基、−
（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（Ｃ
Ｈ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキ
ル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−
１０員の複素環式環）基、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員の
複素環式環）基、又は−（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基であり、ｍ、ｑ及びｔがそれぞれ独立して０又は
１である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁶が−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＣＨ₃基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣＨ₃基、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ
Ｈ₂ＯＨ基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）ＣＨ₃基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ₃基、−４−クロロベンジル基、２−ピリジ
ルメチル基、４−アセトアミドベンジル基、４−ヒドロ
キシ−３−メトキシベンジル基、３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンジル基、２−ヒドロキシエチル基、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ ₂Ｎ（ＣＨ₃）₂基、４−キノリニルメチル
基、２−キノリニルメチル基、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ
（Ｏ）ＣＨ₃基、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃基、−ＳＯ₂ＣＨ
（ＣＨ₃）₂基、２−フロイル基、ベンゾイル基、１−メ
チル−２−ピロリルカルボニル基、２−ピラジニルカル
ボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−キノリニル
カルボニル基、３−ピリジルカルボニル基、３−シンノ
リンカルボニル基、３−キノリニルカルボニル基、４−
ベンジルオキシカルボニル−２−フルオロフェニル基、
及び式：【化９】で表される基から選んだ基である、請求項４に記載の化
合物。
【請求項７】治療有効量の請求項１に記載の化合物及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳
類、魚類、又は鳥類における、細菌、寄生生物、若しく
は原生動物感染、又は細菌、寄生生物、若しくは原生動
物感染に関連する障害治療用の医薬組成物。
【請求項８】前記感染又は障害が、肺炎双球菌（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、イ
ンフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕｅ
ｎｚａｅ）、モラクセラ・カタラリス（Ｍｏｒａｘｅｌ
ｌａｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、又はペ
プトストレプトコッカス種（Ｐｅｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）の感染が関係する肺炎、中耳
炎、静脈洞炎、気管支炎、扁桃炎、又は乳様突起炎；化
膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅ
ｎｅｓ）、ストレプトコッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃｉ）Ｃ群及びＧ群、クロストリジウム・ジプテリアエ
（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｐｔｈｅｒｉａｅ）、
又はアクチノバチルス・ヘモリチクム（Ａｃｔｉｎｏｂ
ａｃｉｌｌｕｓｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｍ）の感染が関
係する咽頭炎、リウマチ熱、又は糸球体腎炎；肺炎マイ
コプラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）、レジュネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅ
ｌｌａｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、肺炎双球菌（Ｓｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、イ
ンフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓｉｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）、又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈ
ｌａｍｙｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係
する気道感染；黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）、コアグラーゼ陽性スタフィ
ロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ
ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｙｏｇｅｎｅｓ）、ストレプ
トコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカスＣ
〜Ｆ群（Ｓｔｒｅｐｔｏｃａｃｃａｌｇｒｏｕｐｓ
Ｃ−Ｆ）［マイニュート−コロニー・ストレプトコッカ
ス（ｍｉｎｕｔｅ−ｃｏｌｏｎｙｓｔｒｅｐｔｏｃａ
ｃｃｉ）］、緑色ストレプトコッカス（ｖｉｒｉｄａｎ
ｓＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）、コリネバクテリウム
・ミヌティシマム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｍｉｎｕｔｉｓｓｉｍｕｍ）、クロストリジウム種（Ｃ
ｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）、又はバルトネラ・
ヘンセラエ（Ｂａｒｔｏｎｅｌｌａｈｅｎｓｅｌａ
ｅ）の感染が関係する単純な皮膚若しくは軟組織感染、
膿瘍若しくは骨髄炎、又は産じょく熱；スタフィロコッ
カス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）又はエンテロコッ
カス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓｓｐｐ．）の感染
が関係する単純急性尿路感染；尿道炎又は子宮頸炎；ト
ラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈ
ｏｍａｔｉｓ）、軟性下疳菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ
ｄｕｃｒｅｙｉ）、梅毒トレポネーマ（Ｔｒｅｐｏｎ
ｅｍａｐａｌｌｉｄｕｍ）、ウレアプラスマ・ウレア
リチカム（Ｕｒｅａｐｌａｓｍａｕｒｅａｌｙｔｉｃ
ｕｍ）、又は淋菌（Ｎｅｉｓｅｒｒｉａｇｏｎｏｒｒ
ｈｅａｅ）の感染が関係する性感染病；黄色ブドウ球菌
（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の感染が関係する毒素疾病（食中
毒又はトキシックショック症候群）、又はストレプトコ
ッカス（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）Ａ、Ｂ、及びＣ群
の感染が関係する毒素疾病；ヘリコバクター・ピロリ
（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）の感染が
関係する潰瘍；回帰熱ボレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉａｒ
ｅｃｕｒｒｅｎｔｉｓ）の感染が関係する全身性発熱症
候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ
ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）の感染が関係するライム
病；トラコーマクラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａ
ｃｈｏｍａｔｉｓ）、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｇｏ
ｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅ
ｕｓ）、肺炎双球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、化
膿連鎖球菌（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、インフルエンザ
菌（Ｈ．ｉｎｆｆｕｅｎｚａｅ）、又はリステリア種
（Ｌｉｓｔｅｒｉａｓｐｐ．）の感染が関係する結膜
炎、角膜炎、及び涙のう炎；鳥型結核菌（Ｍｙｃｏｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ）、又はマイコバクテリウ
ム・イントラセルラレ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）の感染が関係する播種
性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）疾病；キャンピロバクタ
ー・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒｊｅｊ
ｕｎｉ）の感染が関係する胃腸炎；クリプトスポリジウ
ム種（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍｓｐｐ．）の
感染が関係する腸原生動物症；緑色ストレプトコッカス
（ｖｉｒｉｄａｎｓＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の感
染が関係する歯性感染；百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌ
ａｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）の感染が関係する持続性咳；
ウェルチ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｐｅｒｆｒｉｎ
ｇｅｎｓ）又はバクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄ
ｅｓｓｐｐ．）の感染が関係するガス壊疸；ヘリコバ
クター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏ
ｒｉ）又はクラミジア・ニューモニアエ（Ｃｈｌａｍｙ
ｄｉａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染が関係するアテ
ローム性動脈硬化症又は心臓血管疾病；パスツレラ・ヘ
モリチカ（Ｐ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ
・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、マイコプラ
スマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｂｏｖｉｓ）、
又はボルデテラ種（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｓｐｐ．）
の感染が関係する牛の呼吸性疾病；大腸菌（Ｅ．ｃｏｌ
ｉ）又は原生動物の感染が関係する牛の腸疾病；黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコ
ッカス・ウベリス（Ｓｔｒｅｐ．ｕｂｅｒｉｓ）、スト
レプトコッカス・アガラクチアエ（Ｓｔｒｅｐ．ａｇａ
ｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ジスガラクチ
アエ（Ｓｔｒｅｐ．ｄｙｓｇａｌａｃｔｉａｅ）、クレ
ブシエラ種（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｓｐｐ．）、コリ
ネバクテリウム（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、
又はエンテロコッカス種（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｓｐｐ．）の感染が関係する乳牛の乳腺炎；アクチノバ
チルス・プリュロプニュモニアエ（Ａ．ｐｌｅｕｒ
ｏ．）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉ
ｄａ）、又はマイコプラスマ種（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ
ｓｐｐ．）の感染が関係する豚の呼吸性疾病；大腸菌
（Ｅ．ｃｏｌｉ）、ローソニア・イントラセルラリス
（Ｌａｗｓｏｎｉａｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｉ
ｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、又はセル
プリナ・ヒオジシンテリアエ（Ｓｅｒｐｕｌｉｎａｈ
ｙｏｄｙｓｉｎｔｅｒｉａｅ）の感染が関係する豚の腸
疾病；フゾバクテリウム種（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍｓｐｐ．）の感染が関係する牛の趾間腐乱；大腸菌
（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する牛の子宮炎；壊死杆
菌（Ｆｕｓｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｎｅｃｒｏｐｈｏｒ
ｕｍ）又はバクテロイデス・ノドサス（Ｂａｃｔｅｒｏ
ｉｄｅｓｎｏｄｏｓｕｓ）の感染が関係する、牛の毛
で覆われたこぶ；モラクセラ・ボビス（Ｍｏｒａｘｅｌ
ｌａｂｏｖｉｓ）の感染が関係する牛の急性カタル性
結膜炎；原生動物の感染が関係する牛の未成熟流産；大
腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の感染が関係する、イヌ又はネコ
における尿路感染；表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈ．ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・インター
メディウス（Ｓｔａｐｈ．ｉｎｔｅｒｍｅｄｉｕｓ）、
コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａ
ｓｅｎｅｇ．Ｓｔａｐｈ．）、又はパスツレラ・ムル
トシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の感染が関係する、
イヌ又はネコにおける皮膚又は軟組織感染；あるいはア
ルカリゲネス種（Ａｌｃａｌｉｇｅｎｅｓｓｐ
ｐ．）、バクテロイデス種（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ
ｓｐｐ．）、クロストリジウム種（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉ
ｕｍｓｐｐ．）、エンテロバクター種（Ｅｎｔｅｒｏ
ｂａｃｔｅｒｓｐｐ．）、ユーバクテリウム（Ｅｕｂ
ａｃｔｅｒｉｕｍ）、ペプトストレプトコッカス（Ｐｅ
ｐｔｏｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナ
ス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、又はプレボテラ
（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）の感染が関係する、イヌ又は
ネコにおける歯科的又は口内感染である、請求項７に記
載の医薬組成物。
【請求項９】治療有効量の請求項１に記載の化合物及
び薬剤学的に許容することのできる担体を含む、哺乳類
における癌治療用の医薬組成物。
【請求項１０】癌が非小細胞肺癌である、請求項９に
記載の医薬組成物。
【請求項１１】式（１）：【化１０】で表される化合物又は式（５）：【化１１】〔上記各式中、Ｘは、−ＣＨ（−ＮＲ⁹Ｒ¹⁰）−基、−
ＣＨ（ＯＲ³）−基、−Ｃ（Ｏ）−基、−ＣＨ₂ＮＲ⁶−
基、−ＮＲ⁶ＣＨ₂−基、又は−Ｃ（＝ＮＲ⁵）−基［こ
こで、それぞれの前記Ｘ基において、最初の「−」は、
式（１）及び式（５）で表される化合物の１０位の炭素
原子に結合しており、そして最後の「−」は、式（１）
及び式（５）で表される化合物の８位の炭素原子に結合
している］であり；Ｘ¹は、式：【化１２】で表される基であり；Ｒ¹及びＲ²は、それぞれＯＨ基で
あるか；又はＲ²は酸素原子且つＲ¹はＸ²であって、し
かもそれらを含んで式：【化１３】［ここで、Ｘ²は、酸素原子、−Ｎ（Ｒ⁷）−基、又は−
Ｎ（ＮＲ⁷Ｒ⁸）−基である］で表される基を形成し；Ｒ
³、Ｒ³’、及びＲ³”は、それぞれ独立して水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、及び−（ＣＨ₂）_m（４〜１０員の複素環式環）
基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）からなる
群から選んだ基であり、そして前記Ｒ³基は、場合によ
りＲ¹³基１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ
⁴は、Ｒ³基に関して定義した置換基から選んだ基である
か、又はＲ⁴は−ＯＲ⁷基であり；あるいはＲ³とＲ⁴とは
それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｘ³、Ｘ⁴、
及びＸ⁵で規定される式：【化１４】［ここで、Ｘ³及びＸ⁴はそれぞれ独立して、−（ＣＨＲ
¹⁶）_n−基であり、ｎは１〜４の範囲の整数である］で
表される環を形成し；Ｘ⁵は、イオウ原子、酸素原子、
−ＣＨＲ⁶−基、又は−Ｎ（Ｒ⁶）−基であり；Ｒ⁵は、
ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキ
シ基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（Ｃ
Ｈ₂）_m（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_zＯＲ⁷基（ここで、ｍは０〜４の範
囲の整数である）であり、ｚは、２〜６の範囲の整数で
あり、前記のＲ⁵基は、ヒドロキシ基以外の基である場
合には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されているこ
とがあり；Ｒ⁶は、水素原子、ヒドロキシ基、ホルミル
基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ
₂−Ｃ₁₀アルケニル基、−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）ＣＨ₂ＯＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀
アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹
Ｒ¹²基、−（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）
基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＣ（Ｏ）（Ｃ₁−
Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_tＯ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_tＯ（Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル）基、−（ＣＨ₂）
_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_t（４−１０員
の複素環式環）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（Ｃ
Ｈ₂）_q（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）
_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員の複素環式環）基、
−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（Ｃ ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_mＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_q（４−１０員
の複素環式環）基、−（ＣＨ₂）_qＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−（ＣＨ₂）_qＣ
（Ｏ）（ＣＨ₂）_mＯ（ＣＨ₂）_t（４−１０員の複素環式
環）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリー
ル）基、−（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基、−（ＣＨ₂）_mＰ（Ｏ）Ｒ³Ｒ¹⁶基、−ＳＯ₂
（ＣＨ₂）_t（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、−ＳＯ₂（Ｃ
Ｈ₂）_t（４−１０員の複素環式環）基、又は−（Ｃ
Ｈ₂）_mＣ（Ｓ）（ＣＨ₂）_tＮＲ¹¹Ｒ¹²基（ここで、ｍ
は、０〜４の範囲の整数である）であり、ｑ及びｔは、
それぞれ独立して０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ⁶
基の−（ＣＨ₂）_q−部分は、ｑが２以上の場合には場合
により炭素−炭素二重結合を含むことがあり、前記Ｒ⁶
基の複素環式環部分は、場合により環系上にオキソ（＝
Ｏ）基を含むことがあり、そして前記Ｒ ⁶基が水素原
子、ホルミル基、又はヒドロキシ基以外の基である場合
には、場合によりＲ¹³基１〜３個で置換されていること
があり；Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立して、水素原子又
はＣ₁−Ｃ₆アルキル基であり；Ｒ⁹及びＲ¹⁰はそれぞれ
独立して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−Ｃ（＝Ｎ
Ｒ⁵）ＮＲ⁷Ｒ⁸基、及び−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁷基から選んだ基で
あるか、あるいはＲ⁹とＲ¹⁰とが一緒になって＝ＣＨ
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、＝ＣＨ（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基、＝ＣＲ⁷Ｒ⁸基、又は
＝Ｃ（Ｒ⁷）Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸基（ここで、ｍは、０〜４の
範囲の整数である）を形成し、前記Ｒ⁹基及びＲ¹⁰基の
アルキル部分、アリール部分及び複素環式環部分は、場
合によりＲ¹³基１〜３個によって置換されていることが
あり；Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、
Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₂−Ｃ ₁₀アルケニル基、−Ｃ
（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル）基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−
Ｃ ₁₀アリール）基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）基、−（ＣＨ₂） _m（４−１０員の複素環式
環）基、及び−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素
環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の整数であ
る）から選んだ基であり、そして前記Ｒ¹¹基及びＲ¹²基
が水素原子以外の基である場合には、場合によりＲ¹³基
１〜３個で置換されていることがあり；Ｒ¹³はそれぞれ
独立して、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフ
ルオロメチル基、アジド基、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ¹⁶基、−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ
¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒドロキシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、−Ｎ（ＳＯ₂Ｒ¹⁶）₂基、−ＮＲ¹⁴ＳＯ₂Ｒ¹⁶基、
−Ｓ（Ｏ）_j（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）基（ここでｊは０〜
２の範囲の整数である）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ基、−
（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）
_m（４−１０員の複素環式環）基、（ここで、ｍは、０
〜４の範囲の整数である）から選んだ基であり、前記Ｒ
¹³置換基のアルキル部分、アルコキシ部分、アリール部
分及び複素環式環部分は、場合によりハロゲン原子、シ
アノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、アジド基、
−Ｃ（Ｏ）Ｒ ¹⁶基、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＣＯ（Ｏ）
Ｒ¹⁶基、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ¹⁶基、−ＮＲ¹⁴Ｃ（Ｏ）Ｒ¹⁵
基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵基、ヒドロ
キシ基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、及びＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
基から選んだ置換基１〜３個で置換されていることがあ
り；Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は、それぞれ独立して水素原子、−Ｏ
Ｒ⁷基、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基、−（ＣＨ₂）_m（Ｃ₆−Ｃ₁₀
アリール）基、又は−（ＣＨ₂）_m（４−１０員の複素環
式環）基（ここで、ｍは０〜４の範囲の整数である）で
あるが、但し、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方が同一の窒素原子と
結合している場合には、Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵の両方とも−ＯＲ
⁷基であることはないものとし；Ｒ¹⁶は、それぞれ独立
して、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル基、−（ＣＨ₂）_m
（Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール）基、及び−（ＣＨ₂）_m（４−１
０員の複素環式環）基（ここで、ｍは、０〜４の範囲の
整数である）から選んだ基であり；そしてＲ¹⁸は、−Ｃ
Ｒ³＝ＣＲ³’Ｒ³”基であるか、又は式：【化１５】（式中、破線は、場合により存在する二重結合である）
で表される基であり；そしてＲ¹⁹は、エチル基、α−分
枝状Ｃ₃−Ｃ₆アルキル基、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル基、Ｃ ₂
−Ｃ₆アルキニル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ）Ｃ₁−Ｃ₆
アルキル基、（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルチオ）Ｃ₁−Ｃ₆アルキ
ル基、（Ｃ₅−Ｃ₈シクロアルキル）（Ｃ₂−Ｃ₅−α−分
枝状アルキル）−基、Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル基、Ｃ₅
−Ｃ₈シクロアルケニル基、３−６員の酸素原子若しく
はイオウ原子含有の複素環式環基、又はフェニル基であ
り、前記Ｒ¹⁹基は、それそれ、ヒドロキシ基、ハロゲン
原子、及びＣ ₁−Ｃ₄アルキル基から独立して選んだ置換
基１〜３個で置換されていることができる〕で表される
化合物の製造方法、あるいは前記式（１）で表される化
合物及び前記式（５）で表される化合物の製造方法であ
って、式（３）：【化１６】で表される化合物を、ピリジニウムｐ−トルエンスルホ
ネート又はｐ−トルエンスルホン酸一水和物の存在下、
あるいはピリジニウムｐ−トルエンスルホネートとｐ−
トルエンスルホン酸一水和物との両方の存在下で、非プ
ロトン性溶媒中にて、式：Ｒ³Ｃ（Ｏ）Ｒ³’ で表される化合物、式：Ｈ₃ＣＯ（Ｒ³）Ｃ＝ＣＲ³’Ｒ³” で表される化合物、又は式：【化１７】［上記各式中、Ｒ³、Ｒ³’、Ｒ³”、Ｘ⁴、Ｘ⁵、及びＸ³
は前記と同じ意味である］で表される化合物で処理する
ことを含む、前記の製造方法。