ES2226282T3 - Antibioticos macrilidos de 3,6-cetal. - Google Patents

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULAS 1 Y 2: Y A SALES Y SOLVATOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, DONDE X, X 1 , R 1 , R 2 , R 7 , R 17 Y R19 SON TAL Y COMO SE LOS DEFINE EN LA DESCRIPCION. LOS C OMPUESTOS DE FORMULAS 1 Y 2 PUEDEN SER UTILES EN EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS, PARASITARIAS Y PROTOZOARIAS, ASI COMO EN TRANSTORNOS RELACIONADOS CON DICHAS INFECCIONES, EN MAMIFEROS, PECES Y AVES. LA INVENCION SE REFIERE ASIMISMO A COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS DE FORMULAS 1 Y 2 Y A METODOS DE TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIANAS, PARASITARIAS Y PROTOZOARIAS, MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE DICHOS COMPUESTOS.

Description

Antibióticos macrólidos de 3,6-cetal.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de macrólidos novedosos que pueden ser útiles en el tratamiento de infecciones bacterianas, parásitas y protozoarias en mamíferos, incluyendo seres humanos, así como en peces y pájaros. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos novedosos y a los procedimientos de tratamiento de infecciones bacterianas, parásitas y protozoarias en mamíferos, peces y pájaros mediante la administración de los compuestos novedosos a mamíferos, peces y pájaros que requieren tal tratamiento.

Los antibióticos macrólidos se sabe que son útiles en el tratamiento de un amplio espectro de infecciones bacterianas en mamíferos, incluyendo seres humanos, peces y pájaros. Tales antibióticos incluyen diversos derivados de eritromicina A tales como azitromicina que está comercialmente disponible y se menciona en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359. Macrólidos adicionales se mencionan en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/049349, presentada el 11 de junio de 1997 (Yong-Jin Wu); en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/046150, presentada el 9 de mayo de 1997 (Yong-Jin Wu); en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/063676, presentada el 29 de octubre de 1997 (Yong-Jin Wu); en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/063161, presentada el 29 de octubre de 1997 (Yong-Jin Wu); en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/054866, presentada el 6 de agosto de 1997 (Wei-Guo Su, Bingwei V. Yang, Robert G. Linde, Katherine E. Brighty, Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko y Paul R. McGuirk); en la solicitud de patente provisional de Estados Unidos número de serie 60/049348, presentada el 11 de junio de 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko, Bingwei V. Yang, Hengmiao Cheng, Edward Glazer); documento WO 98/01571; (Solicitud internacional Nº PCT/GB97/01810) presentada el 4 de julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesús Cortés y Michael Stephen Pacey), documento WO 98/01546 (Solicitud internacional Nº PCT/GB97/01819), presentada el 4 de julio de 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, y Jesús Cortés); la solicitud de patente provisional de Estados Unidos titulada "Novel Macrolides", presentada el 2 de enero de 1998 (John P. Dirlam); y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos titulada "Novel Erythromycin Derivatives", presentada el 2 de enero de 1998 (Yong-Jin Wu). Como la azitromicina y otros antibióticos macrólidos, los compuestos macrólidos novedosos de la presente invención poseen una actividad potente contra diversas infecciones bacterianas como se describe más adelante.

Bio-organic and Medical Chemistry Letters 1997, 7 (5), 641-646 describe los análogos de eritromicina A C-3 modificados con actividad antibacteriana. Un número de derivados de oxima, carbonato y carbamato se sintetizaron y tenían razonable actividad contra bacterias gram positivas.

El documento WO97/42204 describe eritromicinas 6-O sustituidas y un procedimiento para fabricarlos. Estos compuestos también se dice que tienen actividad antibacteriana.

El documento EPO682038 describe derivados 3-sustituidos de 5-O-desosaminileritronolida que se dice que tienen actividad antibacteriana.

El documento EP0422843 describe derivados de 6-Ometileritromicona A oxima que se dice que tienen actividad antibacteriana.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula 1

1

y a las sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

X es -CH_{2}NR^{6}- o -NR^{6}CH_{2}-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores se une al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo se une al carbono C-8 de los compuestos de fórmula 1.

X^{1} es

2

R^{1} y R^{2} son cada uno OH;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4 -10 eslabones), en los que m es un número entero entre 0 y 4 y los grupos anteriores R^{3} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{3};

R^{6'} es H, hidroxi, formilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)CH_{2}OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}NR^{11}R^{12}, -(CH_{2})_{t}C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}C(O)
(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}O(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -C(O)(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}P(O)R^{3}R^{16}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), o -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}C(S)(CH_{2})_{t}NR^{11}R^{12}, en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero que varía entre 0 y 5, los restos heterocíclicos de los grupos R^{6'}anteriores incluyen opcionalmente un grupo oxo (=O) en el sistema del anillo, y los grupos anteriores R^{6'}, excepto H, formilo e hidroxi, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{13};

R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -C(O)(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), y -C(O)(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y los grupos anteriores R^{11} y R^{12}, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{13};

cada R^{13} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{16}, -C(O)OR^{16},
-OC(O)R^{16}, -OC(O)OR^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}R^{16})_{2}, -NR^{14}SO_{2}R^{16}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), en el que j en un número entero que varía entre 0 y 2, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y los restos alquilo, alcoxi, arilo y heterocíclico de los sustituyentes R^{13}anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{16}, -C(O)OR^{16}, -CO(O)R^{16}, -OC(O)OR^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6},

cada R^{14} y R^{15} es independientemente H, -OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), o -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, con la condición de que cuando R^{14} y R^{15} están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R^{14} y R^{15} no son ambos -OR^{7}; y

cada R^{16} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4.

R^{6'} es H, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{10}hidroxi sustituido, formilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -(CH_{2})_{m}C(O)(al-
quilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)CH_{2}OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4–10 eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}),

en los que m, q y t son como se han definido anteriormente en la definición de R^{6'}. Más compuestos preferidos incluyen aquellos en los que m, q y t son cada uno independientemente 0 ó 1. Otros compuestos preferidos incluyen aquellos en los que R^{6'} en el grupo piperidina anterior se selecciona entre: -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, -C(O)H, -C(O)CH_{2}OH, -C(O)CH_{2}OC(O)CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -4-clorobencilo, 2-piridilmetilo, 4-acetamidobencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 3-hidroxi-4-metoxibencilo, 2-hidroxietilo, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-quinolinilmetilo, 2-quinolinilmetilo, -C(O)CH_{2}OC(O)CH_{3}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -SO_{2}CH(CH_{3})_{2}, 2-furoílo, benzoílo, 1-metil-2-pirrolilcarbonilo, 2-pirazinilcarbonilo, 2-piridilcarbonilo, 2-quinolinilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo, 3-cinnolinacarbonilo, 3-quinolinilcarbonilo, 4-benciloxicarbonil-2-fluorofenilo, y

3

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana, parásita o protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana, parásita o protozoaria, en un mamífero, pez, o pájaro que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de una infección bacteriana, parásita o protozoaria o un trastorno relativo a una infección bacteriana, parásita o protozoaria, en un mamífero, pez, o pájaro que comprende la administración a dicho mamífero, pez o pájaro de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo.

La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas, en un mamífero, en particular un ser humano, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de cáncer, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas, en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula 1 o una sal o solvato farmacéuticamente del mismo.

La invención también se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula 1

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como se ha definido anteriormente, que comprende el tratamiento de un compuesto de la fórmula

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con un compuesto de fórmula:

6

en un disolvente aprótico, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio y/o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico.

El término "tratar", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al que a tal término se aplica, o uno o más síntomas de tal trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en esta memoria descriptiva, se refiere al acto de tratar, como se ha definido "tratar" inmediatamente antes.

Como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, los términos o frases "infección bacteriana, parásita o protozoaria", o "trastorno relativo a infección bacteriana, parásita o protozoaria" incluye lo siguiente: neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relativas a la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relativas a la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos grupos C y G, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relativas a la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones cutáneas y de tejidos blandos no complicadas, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relativa a la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positiva (es decir., S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas no complicadas relativas a la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis y cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relativas a la infección por
Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorrhoeae; enfermedades por toxinas relativas a infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B, y C; úlceras relativas a infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relativos a infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relativa a infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dracocistitis relativas a infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad del complejo Mycobacterium avium diseminado (abreviadamente en inglés MAC) relativa a la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relativa a infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relativos a infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relativa a infección por estreptococos viridans; tos persistente relativa a infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relativa a infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relativa a infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relativos a tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relativa a infección por P. haemolytica, P. multocida, Myicoplasma Boris, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de vacas relativa a infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de vacas de leche relativa a infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strp. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp. Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de credos relativa a infección por A. pleuro, P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de cerdos relativa a infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae; panadizo interdigital de vacas relativo a infección por Fusobacterium spp.; metritis de vacas relativa a infección por E. coli; papiloma velloso de vacas relativo a infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosa de vacas relativo a infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vacas relativo a infección por protozoos (es decir neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relativa a infección por E. coli; infecciones cutáneas y de tejidos blandos en perros y gatos relativas a infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales y de la boca en perros y gatos relativas a la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella. Otras infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relativos a tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir de acuerdo con el procedimiento de la presente invención se mencionan en el documento de J. P. Sandford y col., "The Sandford Guide To Antimicrobial Therapy", edición 26, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

El término "halo", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye fluoro, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son fluoro, cloro y bromo.

El término "alquilo", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, significa radicales hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados.

El término "arilo", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático mediante la eliminación de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo, así como restos carbocíclicos benzocondensados tal como 5,6,7,8-tetrahidronaftilo.

El término "heterocíclico de 4-10 eslabones", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos cada uno seleccionado entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene entre 4-10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen solamente 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 eslabones es tiazolilo, y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 eslabones en quinolilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino y piperazinilo. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen sistemas de anillos saturados y parcialmente insaturados. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo y tiazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen un anillo benceno condensado incluyen cromano, benzodihidrofurano y bencimidazolilo. Los grupos heterocíclicos que tienen uno o dos restos oxo incluyen ftalimida y uracilo.

La expresión "sal(es) farmacéuticamente aceptable(s)", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye sales de grupos ácidos o básicos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que se pueden usar para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacéuticamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos de la presente invención que incluyen un resto amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.

Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, particularmente, las sales de calcio, magnesio, sodio y potasio de los compuestos de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y por lo tanto existen en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. Esta invención se refiere al uso de todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de la presente invención, y las mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento que pueden emplear o contenerlos.

La presente invención incluye los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que uno o más hidrógeno, carbono u otros átomos se reemplazan por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticas de metabolismo y en ensayos de unión.

Descripción detallada de la invención

La preparación de los compuestos de la presente invención se ilustra en el siguiente esquema. En el siguiente esquema, salvo que se indique otra cosa, X, R^{1}, R^{2} y X^{1} son como se han definido anteriormente.

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Esquema 1

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Esta invención usa una diversidad de plantillas de macrólidos como materiales de partida. Incluyen azalidas tales como N9a-desmetilazitromicina, azitromicina, eritromicina, claritromicina, eritromicilamina así como sus análogos. La azitromicina se puede preparar según los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos 4.474.768 y 4.517.359 mencionados anteriormente. La eritromicina se puede preparar, o aislar, según los procedimientos descritos en las patentes de Estados Unidos 2.653.899 y 2.823.203. La claritromicina se puede preparar según los procedimientos descritos en la patente de Estados Unidos 4.331.803. La plantilla de macrólidos correspondientes al compuesto de fórmula 1 ó 2 en las que R^{1} y R^{2} se toman juntos, R^{1} es -N(R^{7})- y R^{2} es O y X es -C(O)- se pueden preparar según los procedimientos descritos en Journal of Organic Chemistry 53, 2340 (1988). Las plantillas de los macrólidos anteriores se pueden convertir en las correspondientes plantillas de descladinosa tratando los compuestos con cloruro de acetilo en metanol a aproximadamente temperatura ambiente. Estos materiales de partida pueden o no pueden requerir protección de los grupos funcionales antes de que puedan tener lugar las diversas modificaciones, y la desprotección después de que se completen las modificaciones deseadas. Los grupos protectores más comúnmente usados para los restos amino en los compuestos de macrólidos de esta invención son los grupos benciloxicarbonilo (abreviadamente en inglés Cbz) y t-butiloxicarbonilo (abreviadamente en inglés Boc). Los grupos hidroxilo se protegen generalmente como acetatos o carbonatos de Cbz.

Los restos amino protegidos, en particular el resto C-9 de eritromicilamina, el macrólido se trata con dicarbonato de t-butilo en tetrahidrofurano (abreviadamente en inglés THF) anhidro, o éster benciloxicarbonílico de N-hidroxisucccinimida (abreviadamente en inglés Cbz-OSu), para proteger el grupo amino C-9 en forma de su carbamato de t-butilo o bencilo. El grupo Boc se elimina normalmente bien mediante tratamiento con ácidos o siguiendo un procedimiento de dos etapas como sigue: (1) tratamiento con una cantidad en exceso (10 equivalentes) de triflato de trimetilsililo en diclorometano en presencia de 2,6-lutidina, y (2) dessililación con fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF. Los grupos Cbz se pueden eliminar mediante hidrogenación catalítica.

El grupo hidroxilo C-2' es un grupo hidroxilo reactivo entre los numerosos grupos hidroxilo presentes en los compuestos de macrólidos del tipo reivindicado en esta memoria descriptiva. El grupo hidroxilo C-2' se protege selectivamente tratando el compuesto con un equivalente de anhídrido acético en diclorometano en ausencia de una base externa. Este procedimiento convierte selectivamente el grupo hidroxilo C-2' en el acetato correspondiente. El grupo protector de hidroxilo se puede eliminar tratando el compuesto con metanol a una temperatura que varía entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 65ºC durante 2 a 48 horas.

Como alternativa, cuando el material de partida para la preparación de los compuestos de esta invención es eritromicilamina o N9a-desmetilazitromicina, estos compuestos se pueden tratar con un exceso de cloroformiato de bencilo en THF/agua a un pH de aproximadamente 9 para proporcionar eritromicilamina protegida con N-9,2'-bis-Cbz o N_{9a}-desmetilazitromicina. En este procedimiento, el grupo amino y el grupo hidroxilo C-2' se puede proteger en una etapa.

Con referencia al esquema 1 anterior, el compuesto de fórmula 3 se puede convertir en los compuestos de fórmula 1 tratando el compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula

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en un disolvente aprótico, preferiblemente cloruro de metileno, en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio y/o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 1 hora a 5 días.

Las preparaciones específicas que se han empleado para preparar los compuestos de la fórmula 1 se describen más adelante como procedimientos A-AP. En las siguientes preparaciones, se pueden usar las siguientes abreviaturas: Et (etilo), Me (metilo), y HOBT (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), THF (tetrahidrofurano), DMF (N,N-dimetilformamida), y EDC (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida).

Procedimiento A

Descladinosaazitromicina-3,6-ciclohexilcatal; 0-3, 0-6-ciclohexilidendescladinosaazitromicina; y descladinosaazitromicina-3-(1-ciclohexenil)éter

A una solución de descladinosaazitromicina (1,33 g, 2 mmoles) en cloruro de metielno seco (100 ml) se añadió 1-metoxiciclohexeno (13,44 g, 120 mmoles) y p-toluenosulfonato de piridinio (3,0 g, 12 mmoles). La solución se agitó en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante cuatro días. Se añadió solución de carbonato potásico diluido, y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró. Se retiró el disolvente a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (75 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,8% en metanol al 8%/cloruro de metileno) para proporcionar descladinosaazitromicina-3,6- ciclohexilcetal (400 mg, 0,59 mmoles, 30%), espectro de masas 672. También se aisló descladinosaazitromicina-3-(1-ciclohexenil)éter (120 mg, 0,18 mmoles, 9% de rendimiento), espectro de masas 672.

Procedimiento B

N-Desmetildescladinosaazitromicina-3,6-(4-oxociclohexil)cetal y N-desmetildescladinosa azitromicina-3-(4-[5,6-dihihidropiranil])éter

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina (5,77 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno seco (200 ml) se añadió 5,6-dihidro-4-metoxipirano (22,8 g, 200 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (15,08 g, 60 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (4,0 g, 21 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 9,5 horas, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, y se filtró. Los filtrados de las cuatro reacciones idénticas se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se dividió en tres partes iguales y cada una se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (1 kg de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,8% en metanol al 8%/cloruro de metileno). Las fracciones impuras se volvieron a cromatografiar sobre 450 g de sílice con el mismo disolvente, para proporcionar un total de 15,95 g (24,2 mmoles, 60,5%) de N-desmetildescladinosaazitromicina-3,6-(4-oxociclohexil)cetal, espectro de masas 659,5. También se aisló N-desmetildescladinosa azitromicina-3-(4-[5,6-dihihidropiranil])éter (1,97 g, 2,99 mmoles, 7,5% de rendimiento), espectro de masas 659,5.

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Procedimiento C

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-acetil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina (950 mg, 1,62 mmoles) en cloruro de metileno (90 ml) se añadió 1-acetil-4-metoxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina (7,55 g, 48,7 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (941 mg, 4,95 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 días, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía sucesiva ultrarrápida de gel se sílice (150 g de sílice con hidróxido amónico concentrado/metanol/acetona/benceno 0,3:2:8:10, 85 g de sílice con acetonitrilo/hidróxido amónico concentrado 25:1, 35 g de sílice con hidróxido amónico concentrado al 0,6% en metanol al 6%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 26,8% de rendimiento), espectro de masas 714,5.

Procedimiento D

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-carbobenciloxi-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina (960 mg, 1,62 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) se añadió 1-carbobenciloxi-4-metoxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina (12 g, 48,6 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (2,44 g, 9,72 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (616 mg, 3,24 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 g de sílice, hidróxido amónico concentrado/metanol/cloruro de metileno 0,3:6:100) para proporcionar el compuesto del título (672 mg, 51,5% de rendimiento), espectro de masas 807,8.

Procedimiento E

Descladinosaazitromicina-3,6-(4-tiociclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina (443 mg, 0,75 mmoles) en cloruro de metileno seco (30 ml) se añadió 5,6-dihidro-4-metoxitiopirano (2,13 g de mezcla al 72% con la tiocetona, est. 11,7 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (1,13 g, 4,5 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (299 mg, 1,575 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (60 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,6% en metanol al 6%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (352 mg, 68% de rendimiento, espectro de masas 689,4).

Procedimiento F

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-acetil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina (36,67 g, 63,55 mmoles) en cloruro de metileno (1400 ml) se añadió 1-acetil-4-metoxi-1,2,3,6-tetrahidropiridina (197 g, 1,271 mmoles), p-toluenosulfonato de piridinio (95,82 g, 0,381 moles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (38,85 g, 0,178 moles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 4 días.

La mezcla se diluyó con cloruro de metileno (1,5 l), se lavó dos veces con carbonato potásico diluido (1 l) y después con salmuera (500 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa con las siguientes condiciones. Una columna de 100 x 500 mm compactada con gel C-8 Inertsil de 15 \mum se equilibró hasta una condición inicial estable con 100% (NH_{4}OAc 0,050 M+ NH_{4}OH al 0,1%; "tampón") a 400 ml por minuto. El residuo bruto se convirtió en la sal del ácido cítrico en 200 ml de agua. La solución transparente se cargó en la columna usando una bomba de carga de muestras. Esta columna se eluyó con tampón al 100% durante 2 minutos, seguido de un gradiente de tampón al 100% a tampón al 20% y CH_{3}CN al 80% en 80 minutos. El detector se fijó en 230 nm. Las fracciones recogidas se analizaron mediante HPLC de fase inversa. Las fracciones con > 97% de pureza se combinaron y se concentraron para retirar CH_{3}CN. Se añadió NaHCO_{3} y el producto se extrajo con 2 x 21 de CHCl_{3}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta un sólido amorfo blanco (27,5 g, 39,2 mmoles, 61,7%), espectro de masas 700,3.

Como alternativa, el producto se puede obtener con un procesamiento extractivo.

Después de que se juzgó que la reacción se había completado, la mezcla de reacción bruta se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con una cantidad igual de K_{2}CO_{3} al 10%. La fase acuosa se desechó, la fase orgánica se concentró hasta un volumen inferior y se destiló azeotrópicamente varias veces con tolueno para retirar piridina. Después el líquido marrón espeso se suspendió en agua (para una reacción típica de 300 gramos hecha en 15 litros de CH_{2}Cl_{2}, se usaron 10 litros de agua) y se ajustó el pH hasta 5,0 con H_{3}PO_{4}. La fase acuosa se lavó con CHCl_{3} (4 x 4 l). El pH se ajustó hasta 8,0 con NaHCO_{3} y se extrajo el producto con 2 x 4 litros de CH_{3}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta un sólido amarillo brillante. La recuperación en este punto fue aproximadamente igual al peso del material de partida de descladinosaazalida.

El producto secundario éter enólico en el sólido bruto se hidrolizó como sigue. 100 gramos de sólido se disolvieron en 1600 ml de THF. Se añadieron a la solución 400 ml de HCl 1 N y la reacción se agitó mientras se controló la reacción para la desaparición del éter enólico. Después de que se completó la reacción (aproximadamente 120-180 minutos a temperatura ambiente) se añadió suficiente NaHCO_{3} para neutralizar el HCl. La solución se concentró para retirar el THF y si es necesario se añade suficiente NaHCO_{3} hasta que se alcance el pH de 8. La solución se extrajo con 2 x 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta una espuma amarilla, 73,7 gramos.

Para la etapa final, el sólido se disolvió en 3 litros de cloroformo:dicloroetano 1:1 y se colocó en un vaso erlenmeyer de 6 litros. A la solución agitada se añadieron 3 litros de NH_{4}OAc + TFA al 0,1%, y la mezcla se agitó durante 1 minuto. Se separaron las fases, y la fase inferior (orgánica) se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta una espuma blanca (51,50 gramos, > 99% de pureza mediante HPLC).

Procedimiento G

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-carbobenciloxi-4- azaciclohexil)cetal (460 mg, 0,57 mmoles) en isopropanol (20 ml) en una botella Parr se añadió paladio al 10% sobre carbono (190 mg). La mezcla se agitó a 52 psi (358,62 kPa) de hidrógeno gas durante dos días, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20 g de sílice, hidróxido amónico concentrado/metanol/cloruro de metileno 1/10/90) para proporcionar el compuesto del título (330 mg, 86,2% de rendimiento), espectro de masas 672,4.

Procedimiento H

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-metil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (140 mg, 0,21 mmoles) en acetonitrilo (17 ml) se añadió una solución de trihidrato de acetato sódico (286 mg, 2,1 mmoles), ácido acético (126 mg, 0,12 ml, 2,1 mmoles), y formaldehído acuoso al 37% (0,47 ml, 189 mg como formaldehído, 6,3 mmoles) en agua (12 ml). La mezcla se agitó una hora a temperatura ambiente, y se añadió cianoborohidruro de sodio (39,6 mg, 0,63 mmoles). La mezcla se agitó dos horas adicionales, la mayoría de acetonitrilo se retiró a presión reducida, y el residuo se vertió en carbonato potásico diluido, se extrajo en cloruro de metileno, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 1% en metanol al 10%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (93 mg, 64,6% de rendimiento), espectro de masas 686,5.

Procedimiento I

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-metanosulfonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (200 mg, 0,298 mmoles) y trietiamina (60,3 mg, 0,083 ml, 0,596 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se añadió cloruro de metanosulfonilo (37,5 mg, 0,025 ml, 0,328 mmoles) gota a gota durante dos minutos. La mezcla se agitó cinco minutos a -78ºC y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de una hora adicional de agitación, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (20 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,6% en metanol al 6%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (135 mg, 60,4% de rendimiento), espectro de masas 750,5.

Procedimiento J

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-butanosulfonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (305 mg, 0,453 mmoles) y trietiamina (115 mg, 0,158 ml, 1,13 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió cloruro de butanosulfonilo (85,2 mg, 0,070 ml, 0,544 mmoles) gota a gota durante un minuto. La mezcla se agitó una hora, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (216,1 mg, 60,2% de rendimiento), espectro de masas 792,4.

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Procedimiento K

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-etanosulfonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (302 mg, 0,45 mmoles) y diisopropiletilamina (145 mg, 0,196 ml, 1,125 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a -78ºC se añadió cloruro de etanosulfonilo (69,4 mg, 0,051 ml, 0,54 mmoles) en dos porciones. La mezcla se agitó diez minutos a -78ºC y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de una hora adicional de agitación, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, hidróxido amónico concentrado al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (231 mg, 67% de rendimiento), espectro de masas 764,4.

Procedimiento L

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-ciclopropilcarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (295 mg, 0,449 mmoles) en cloruro de metileno seco (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió ácido ciclopropanocarboxílico (77,3 mg, 0,898 mmoles), trietilamina (136 mg, 0,188 ml, 1,35 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (66,8 mg, 0,494 mmoles) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamonopropil)carbodiimida (94,7 mg, 0,494 mmoles). Se añadió más cloruro de metileno (20 ml) para hacer que la mezcla de reacción se solubilizara. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó sobre un cromatotrón (placa de 2 mm), eluyendo con cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico concentrado 7:1:0,1 para proporcionar el compuesto del título (270 mg, 82,8% de rendimiento, espectro de masas 726,5).

Procedimiento M

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-cloroetoxicarbonil)-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (333,3 mg, 0,496 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió diisopropiletilamina (128 mg, 0,173 ml, 0,992 mmoles) y cloroformiato de 2-cloroetilo (63,8 mg, 0,046 ml, 0,446 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, hidróxido amónico al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (255 mg, 0,328 mmoles, 73% de rendimiento), espectro de masas 778,3.

Procedimiento N

N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-aliloxicarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (292 mg, 0,444 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente se añadió trietilamina (89,8 mg, 0,124 ml, 0,888 mmoles) y cloroformiato de alilo (53,3 mg, 0,047 ml, 0,444 mmoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se diluyó con cloruro de metileno, se lavó con carbonato potásico diluido y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, hidróxido amónico al 0,5% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (234 mg, 0,316 mmoles, 71% de rendimiento), espectro de masas 742,3.

Procedimiento O

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-metoxicarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (1,67 g, 2,48 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (304 mg, 2,48 mmoles) en cloruro de metileno (12,4 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió cloroformiato de metilo (93,5 mg, 0,08 ml, 0,99 mmoles). La mezcla se agitó durante una hora y se inactivó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (100 g de sílice, gradiente de metanol al 10%/cloruro de metileno a metanol al 15%/cloruro de metileno, las fracciones impuras se repurificaron sobre 9,7 g de sílice con hidróxido amónico al 1,7% en acetona/2-propanol/ciclohexano 16/7/75) para proporcionar el compuesto del título (338 mg, 0,525 mmoles, 53% de rendimiento), espectro de masas 730,7.

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Procedimiento P

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-metoxicarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (300 mg, 0,456 mmoles) en un vial de reacción se añadió cloruro de metileno seco (3 ml) y carbonato potásico (600 mg, 4,35 mmoles) que se había molido y secado en un horno microondas. Se añadió cloroformiato de metilo (51,7 mg, 0,042 ml, 0,547 mmoles) mediante una jeringa, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se purificó sobre un cromatotrón (placa de 2 mm), usando cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico 10/1/0,1 para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 0,284 mmoles, 62% de rendimiento, espectro de masas 716,4.

Procedimiento Q

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-alilurea-4-azaciclohexil)cetal

A descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (200 mg, 0,3 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (2,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió isocianato de alilo (30 mg, 0,032 ml, 0,362 mmoles). La mezcla se agitó durante dos horas, se diluyó con cloruro metileno, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 g de sílice, hidróxido amónico al 1% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (113 mg, 0,149 mmoles, 41% de rendimiento), espectro de masas 755,5.

Procedimiento R

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-acetoxiacetil-4-azaciclohexil)cetal

A descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (200 mg, 0,3 mmoles) en cloruro de metileno (5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (19,6 mg, 0,020 ml, 0,25 mmoles) y cloruro de acetoxiacetilo (50,8 mg, 0,04 ml, 0,372 mmoles). La mezcla se agitó durante una hora, se diluyó con cloruro metileno, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se agitó en metanol (2 ml) una hora y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 g de sílice, hidróxido amónico al 2% en metanol al 10%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (96,8 mg, 0,125 mmoles, 41,7% de rendimiento), espectro de masas 772,4.

Procedimiento S

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-ciclopropilcarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (200 mg, 0,3 mmoles) en cloruro de metileno (2,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió piridina (19,6 mg, 0,020 ml, 0,25 mmoles) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (12,7 mg, 0,011 ml, 0,121 mmoles). La mezcla se agitó durante una hora, y se añadió metanol (1,3 ml). La reacción se agitó durante tres horas adicionales, se evaporó se recogió en cloruro de metileno, se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (10 g de sílice, hidróxido amónico al 1% en metanol al 5%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (135,7 mg, 0,183 mmoles, 61% de rendimiento), espectro de masas 740,5.

Procedimiento T

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-ciclopropilcarbonil-4-azaciclohexil)cetal

A descladinosa azitromicina-3,6-(4-acetoxiacetil-4-azaciclohexil)cetal (20 mg, 0,026 mmoles) en metanol (1 ml) se añadió carbonato potásico (2 mg, 0,014 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente y se evaporó para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla con las sales potásicas residuales (13,8 mg de peso total), espectro de masas 730,6.

Procedimiento U

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-ciclopropil-4-azaciclohexil)cetal

A descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (168 mg, 0,25 mmoles) en metanol (5 ml) se añadió [(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano (218 mg, 0,25 ml, 1,25 mmoles), cianoborohidruro de sodio (63 mg, 1 mmol), ácido acético (150 mg, 0,143 ml, 2,5 mmoles) y tamices moleculares de 3 \ring{A} (150 mg). La mezcla se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante diez horas, se filtró, se concentró, y se diluyó con cloruro de metileno y bicarbonato sódico saturado. Se separó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con cloruro de metileno. Las fases orgánicas se lavaron con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (5 g de sílice, gradiente de hidróxido amónico al 0,4% en metanol al 5%/cloruro de metileno a hidróxido amónico al 0,4% en metanol al 6%/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto del título (56 mg, 0,079 mmoles, 31,5% de rendimiento), espectro de masas 712,4.

Procedimiento V

Descladinosa azitromicina-3,6-benzaldehídoacetal

A descladinosa azitromicina (3 g, 5,08 mmoles) en benceno (125 ml) se añadió benzaldehídodimetilacetal (7,7 g, 7,6 ml, 50,76 mmoles) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (20 mg). La mezcla de reacción se calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante 24 horas y se añadió benzaldehídodimetilacetal (15,4 g, 15,2 ml, 0,101 moles). Se continuó el calentamiento a reflujo durante dos días más, se retiró el benceno a presión reducida y se retiró por destilación la mayoría del exceso de benzaldehídodimetilacetal a vacío. El aceite residual se purificó mediante cromatografía sucesiva ultrarrápida, eluyendo con hidróxido amónico al 0,2% en metanol al 1%/cloroformo, para proporcionar los dos diastereómeros del compuesto del título (707 mg y 408 mg, total 1,64 mmoles, 32% de rendimiento, configuraciones absolutas no cedidas), espectro de masas 679,6.

Procedimiento W

Descladinosa-9-dihidroeritromicina-3,6-(4-metil-4-azaciclohexil)cetal

A una suspensión de descladinosa-9-dihidroeritromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg, 0,379 mmoles) en agua (5 ml) se añadió formaldehído (solución en agua al 37%, 0,12 ml, 47,9 mg, como formaldehído, 1,6 mmoles) y ácido fórmico (0,57 ml, 695 mg, 15,1 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante cinco horas y se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas adicionales. La mezcla se vertió en solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 0,188 mmoles, 50% de rendimiento), espectro de masas 637,4.

Procedimiento AB

Adición de grupos arilalquilo a 3,6-azacicloalquilcetales

A N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) o descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) en CH_{2}Cl_{2} se añadió bromuro bencilo sustituido o cloruro de bencilo sustituido (1,2 a 2 eq) y Et_{3} N (3 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24-48 horas y se inactivó con solución de bicarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente orgánico se retiró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3-6%/CHCl_{3}, amoníaco al 0,5% para proporcionar el correspondiente compuesto en el que el nitrógeno del resto 4-azaciclohexilo se sustituyó con el grupo bencilo sustituido. Cuando se usó N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal, el derivado bencilo disustituido (anillo N-9a también se benciló) también se aisló como un producto menor.

Procedimiento AC

Procedimiento para la aminación reductora de 3,6-azacicloalquilcetales

A N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) o descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) en CH_{2}Cl_{2}, un aldehído de la fórmula RC(O)H en la que R corresponde a los diversos restos carbonilo proporcionados en la definición de R^{6'}, mencionada anteriormente, y mencionada específicamente en las tablas de los ejemplos más adelante (2,5 eq.), y sulfato sódico (10 eq.) o tamices moleculares (3\ring{A}) se mezclaron en un matraz de fondo redondo y se secaron a vacío. Se añadió CH_{2}Cl_{2} al matraz, seguido de la adición de ácido acético (3 eq.) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después se añadió NaB(OAc)3H (2 eq.), y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 a 14 horas. Después la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron son sulfato sódico, y se retiró el disolvente orgánico a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3-5%/CHCl_{3} y amoníaco concentrado al 0,5%.

Procedimiento AD

Procedimiento para acoplamiento de cetales con ácidos aromáticos

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) o descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg a 500 mg) en CH_{2}Cl_{2}, un ácido de fórmula RC(O)OH en la que R se define como se ha indicado en el procedimiento AC (2eq.), EDC (1,2 eq.), HOBT (1,2 eq.) se mezclaron y se secaron a vacío. Después la mezcla se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se añadió Et_{3}N (4 eq.), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 a 48 horas. Después la reacción se inactivó con solución saturada de bicarbonato sódico, y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, y se secaron son sulfato sódico, y se retiró el disolvente orgánico a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3-5%/CHCl_{3} y amoníaco concentrado al 0,5%.

Procedimiento AE

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-(1-propen-3-il)-4-azaciclohexil)cetal

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg, 0,372 mmoles) se disolvió en tolueno (5 ml), seguido de la adición de Et_{3}N (259 \mul, 1,86 mmoles), Pd(PPh_{3})_{4} (43,0 mg, 0,0372 mmoles), acetato de alilo (48,0 \mul, 0,446 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante una noche, y TLC mostró que la reacción se había completado. La solución de la reacción se recogió en EtOAc, se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, agua y salmuera. Después el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (usando metanol al 6%, amoníaco al 0,2% en cloroformo para proporcionar el producto deseado (215 mg, 81% de rendimiento.

Procedimiento AF

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(5-nitropiridin-2-il)-4-azaciclohexil)cetal

Una mezcla de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (200 mg, 0,30 mmoles) y 2-cloro-5-nitropiridina (73 mg, 1,5 eq.) en acetonitrilo seco (1,4 ml), se trató con trietilamina (46 mg, 1,5 eq.) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas hasta la finalización de la reacción. El disolvente se retiró a vacío y la mezcla bruta se purificó mediante cromatografía ultrarrápida con Et_{2}NH al 0-5%/EtOAC para proporcionar el producto deseado (214,6 mg, 90%) en forma de un sólido amarillo pálido.

Procedimiento AG

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-difenilfosfinil-4-azaciclohexil)cetal

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal se disolvió en cloruro de metileno, y la solución resultante se agitó en un baño de agua de hielo. Se añadió gota a gota cloruro fosfínico al matraz de reacción, y la reacción se siguió mediante TLC. Después de que la reacción se completó, la mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica se lavó solución saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico, y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrá-
pida.

Procedimiento AH

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-fluoro-4-benciloxicarbonilfenil)-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (329 mg, 0,500 mmoles) y 3,4-difluorobenzoato de bencilo se disolvieron en isopropanol (2 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (193 mg, 1,50 mmoles). Después la mezcla de reacción se calentó a 85ºC y se siguió mediante TLC. Después de 12 horas de agitación, la mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante una placa de TLC preparativa usando MeOH al 10%, amoníaco al 1% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (26 mg, 6% de rendimiento).

Procedimiento AI

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-fluoro-4-(4-piridilmetilaminocarbonil)fenil)-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (300 mg, 0,446 mmoles) y 4'-piridilmetil-3,4-difluorobenzoato se disolvieron en DMF (2 ml), seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (173 mg, 1,34 mmoles). Después la mezcla de reacción se calentó a 95ºC y se siguió mediante TLC. Después de 48 horas de agitación, la mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno (100 ml) y se lavó con salmuera (100 ml). La fase orgánica se secó con sulfato sódico, y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante una placa de TLC preparativa usando MeOH al 10%, amoníaco al 0,5% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 2% de rendimiento).

Procedimiento AK

N-Desmetil-N-bencildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-pirazinilcarbonil)-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-2'-pirazinilcarbonil-4-azaciclohexil)cetal (100 mg, 0,131 mmoles) y bromuro de bencilo (31,0 \mul, 0,262 mmoles) se disolvieron en dioxano (1 ml), seguido de la adición de Et_{3}N (55 \mul, 0,393 mmoles). Después la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se recogió en CH_{2}Cl_{2}, y la fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 6%, amoníaco al 0,5% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (8 mg, 7% de rendimiento).

Procedimiento AL

N-Desmetil-N-p-metoxibencildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(pirazinilcarbonil)-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-2'-pirazinilcarbonil-4-azaciclohexil)cetal (100 mg, 0,131 mmoles) y cloruro de p-metoxibencilo (36,0 \mul, 0,262 mmoles) se disolvieron en dioxano (1 ml), seguido de la adición de Et_{3}N (55 \mul, 0,393 mmoles). Después la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se recogió en CH_{2}Cl_{2}, y la fase orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 6%, amoníaco al 0,5% en cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (37,0 mg, 32% de rendimiento).

Procedimiento AM

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-benciloxima)propanoil-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-piruvil-4-azaciclohexil)cetal (150 mg, 0,206 mmoles) y clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (165 mg, 1,03 mmoles) se mezclaron en un vial equipado con un tapón con tabiques, seguido de la adición de piridina (1 ml). El vial se colocó en un vibrador, y el vibrador se hizo actuar a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno, y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, después con salmuera. La fase orgánica se secó, y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto del título con rendimiento cuantitativo.

Procedimiento AN

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2-pentafluorobenciloxima)propanoil-4-azaciclohexil)cetal

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-piruvil-4-azaciclohexil)cetal (150 mg, 0,206 mmoles) y clorhidrato de O-pentafluorobencilhidroxilamina (165 mg, 1,03 mmoles) se mezclaron en un vial equipado con un tapón con tabiques, seguido de la adición de piridina (1 ml). El vial se colocó en un vibrador, y el vibrador se hizo actuar a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se recogió en cloruro de metileno, y se lavó con solución saturada de NaHCO_{3}, después con salmuera. La fase orgánica se secó, y el disolvente se retiró a vacío para proporcionar el producto del título con rendimiento cuantitativo.

Procedimiento AO

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(2,2-di-(etoxicarbonil)eten-1-il)-4-azaciclohexil)cetal

Una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (250 mg, 0,38 mmoles) en diclorometano en atmósfera de nitrógeno se trató con malonato de enonadietiletoximetileno (0,12 ml, 0,57 mmoles) de una vez. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche, hasta que se completó la reacción. El disolvente se evaporó a vacío y la mezcla bruta resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (45 g de sílice, cloruro de metileno/metanol/hidróxido amónico 95:5:1) para proporcionar el producto deseado CP-547089 (37,9 mg) en forma de un sólido amarillo pálido.

Procedimiento AP

N-Desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-(4-carbobenciloxi-3-trifluorometil)fenil-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de N-desmetildescladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (1,47 g, 2,23 mmoles) y carbonato potásico (308 mg, 2,23 mmoles) en acetonitrilo (22 ml) se añadió 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de bencilo (2,00 g, 6,71 mmoles). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó hasta 82ºC durante 7 días. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la solución se diluyó con cloruro de metileno y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hidróxido amónico al 0,2% (10% acuoso) en metanol al 10%/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (470 mg, 23% de rendimiento) espectro de masas 937 (M + 1).

Procedimiento AQ

Descladinosa azitromicina-3,6-(4-(tiazo-2-il)-4-azaciclohexil)cetal

A una solución de descladinosa azitromicina-3,6-(4-azaciclohexil)cetal (100 mg, 0,15 mmoles) y diisopropiletilamina (0,036 ml, 0,21 mmoles) en 2-propanol (1,5 ml) se añadió 2-clorotiazol (0,014 ml, 0,16 mmoles). El matraz se equipó con un condensador de reflujo y se calentó hasta 80ºC durante 24 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con cloruro de metileno (20 ml). La mezcla se lavó con agua (10 ml). Las fases se separaron y la fracción acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 5 ml). Las fracciones de cloruro de metileno combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hidróxido amónico al 0,2% (10% acuoso) en metanol al 10%/cloruro de metileno para proporcionar el compuesto del título (54,6 mg, 48% de rendimiento) espectro de masas 756 (M + 1).

Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Tales mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica; por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Todos estos isómeros, que incluyen mezclas de diastereómeros, se consideran como parte de la invención.

Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia diversidad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente el compuesto de la presente invención a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y después simplemente convertir esta última en el compuesto de base libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir esta última base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. Tras una evaporación cuidadosa del disolvente, la sal sódica deseada se obtiene fácilmente. La sal de ácidos deseada también se puede precipitar a partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo a la solución un ácido mineral u orgánico apropiado.

Los compuestos de la presente invención que son de naturaleza ácida, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Todas estas sales se preparan mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Tales sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de tales cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables, y después evaporar la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando juntos las soluciones de alcanólicos inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporar la solución resultante hasta sequedad de la misma manera que se ha indicado antes. En cualquier caso, cantidades estequiométricas de reactivos se emplean preferiblemente con el fin de asegurar la finalización de la reacción y rendimientos máximos del producto final deseado.

La actividad de los compuestos de la presente invención en el tratamiento de una infección bacteriana, parásita o protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana, parásita o protozoaria, se puede determinar sometiendo los compuestos reivindicados a uno o más de los siguientes ensayos.

Ensayo I

El ensayo I, descrito a continuación, emplea metodología convencional y criterios de interpretación y se diseña para proporcionar la dirección para las modificaciones químicas que pueden conducir a los compuestos que evitan los mecanismos definidos de resistencia a macrólidos. En el ensayo I, se configura un panel de cepas de bacterias que incluye una diversidad de especies patogénicas diana, incluyendo representativos de mecanismos de resistencia a macrólidos que se han caracterizado. El uso de este panel permite que se determine la relación estructura química/actividad con relación a eficacia, espectro de actividad, y elementos estructurales o modificaciones que pueden ser necesarias para obviar los mecanismos de resistencia. Los patógenos bacterianos que comprenden el panel de selección se muestran en la tabla más adelante. En muchos casos, tanto la cepa precursora susceptible a macrólidos como la cepa resistente a macrólidos derivadas de ella están disponibles para proporcionar una determinación más exacta de la capacidad de los compuestos para evitar el mecanismo de resistencia. Las cepas que contienen el gen con la designación de ermA/ermB/ermC son resistentes a antibióticos macrólidos, lincosamidas, y estreptogramina B debido a modificaciones (metilación) de las moléculas de rNA 23S mediante una metilasa Erm, por lo tanto generalmente previenen la unión de las tres clases estructurales. Se han descrito dos tipos de eflujo de macrólidos; msrA codifica un componente de un sistema de eflujo en estafilococos que previene la entrada de macrólidos y estreptograminas mientras que mefa/E codifica una proteína de transmembrana que parece efluir solamente macrólidos. La inactivación de los antibióticos macrólidos se puede producir y se puede mediar mediante bien una fosforilación del 2'-hidroxilo (mph) o mediante escisión de la lactona macrocíclica (esterasa). Las cepas se pueden caracterizar usando tecnología convencional de reacción en cadena de la polimerasa (abreviadamente en inglés PCR) y/o mediante secuenciación del determinante de resistencia. El uso de tecnología PCR en esta solicitud se describe en el documento de J. Sutclife y col "Detection of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40 (11), 2562-2566 (1996). El ensayo se realiza en bandejas de microtitulación y se interpreta según Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests -edición sexta; Approved Standard, publicado por las guías del el Comité Nacional para la normalización de laboratorios clínicos (abreviadamente en inglés NCCLS); la concentración mínima inhibitoria (abreviadamente en inglés MIC) se usa para comparar cepas. Los compuestos se disuelven inicialmente en dimetilsulfóxido (abreviadamente en inglés DMSO) como soluciones madre.

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El ensayo II se utiliza para ensayar para actividad contra Pasteurella multocida y el ensayo II se utiliza para ensayar para actividad contra Pasteurella haemolytica.

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Ensayo II

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución líquida en formato de microlitro. Una sola colonia de P. multocida (cepa 59A067) se inocula en 5 ml de caldo de infusión de cerebro corazón (abreviadamente en inglés BHI). Los compuestos de ensayo se preparan solubilizando 1 mg del compuesto de 125 \mul de dimetilsulfóxido (abreviadamente en inglés DMSO). Se preparan diluciones del compuesto de ensayo usando caldo de BHI sin inocular. Las concentraciones del compuesto de ensayo varían entre 200 \mug/ml y 0,098 \mug/ml mediante diluciones en serie dos veces. El BHI inoculado con P. multocida se diluye con caldo BHI no inoculado para preparar una suspensión de 10^{4} células por 200 \mul. Las suspensiones de células en BHI se mezclan con las diluciones en serie respectivas del compuesto de ensayo, y se incuban a 37ºC durante 18 horas. La concentración mínima inhibitoria (abreviadamente en inglés MIC) es igual a la concentración del compuesto que muestra 100% de inhibición de crecimiento de P. multocida determinada mediante comparación con un control no inoculado.

Ensayo III

Este ensayo se basa en el procedimiento de dilución en agar usando un replicador Steers. Dos a cinco colonias aisladas de una placa de agar se inoculan en caldo BHI y se incuban durante una noche a 37ºC con agitación (200 rpm). La mañana siguiente, 300 \mul del precultivo de P. haemolytica totalmente desarrollado se inocula en 3 ml de caldo BHI reciente y se incuba a 37ºC con agitación (200 rpm). Las cantidades apropiadas de los compuestos de ensayo se disuelven en etanol y se prepara una serie de diluciones en serie dos veces. Dos ml de la dilución en serie respectiva se mezcla con 18 ml de agar BHI fundido y se solidifica. Cuando el cultivo de P. haemolytica inoculado alcanza una densidad patrón de 0,5 McFarland, se inoculan aproximadamente 5 \mul del cultivo de P. haemolytica en placas de agar BHI que contienen diversas concentraciones del compuesto de ensayo usando un replicador Steers y se incuba durante 18 horas a 37ºC. Las concentraciones iniciales del compuesto de ensayo varían entre 100-200 \mug/ml. La MIC es igual a la concentración del compuesto que muestra 100% de inhibición de crecimiento de P. haemolytica determinada mediante comparación con un control no inoculado.

La actividad in vivo de los compuestos de la presente invención se puede determinar mediante estudios convencionales de protección de animales bien conocidos por los expertos en la técnica, usualmente llevados a cabo en roedores.

Ensayo IV

Modelo de infección de tipo murino con P. multocida

Se reparten ratones en jaulas tras su llegada, y se dejan aclimatar antes de usar. Los animales se inoculan con una suspensión bacteriana (P. multocida cepa 59A006) intraperitonealmente. Cada experimento tiene al menos 3 grupos de control no medicados que incluyen uno infectado con 0,1 x dosis de desafío y dos infectados con 1 x dosis de desafío; también se puede usar un grupo de datos de desafío 10 x. Generalmente, todos los ratones en un estudio dado se pueden someter a desafío en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar el desafío. Treinta minutos después de comenzar el desafío, se proporciona el tratamiento con el compuesto. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta en la parte trasera del cuello mientras que las dosis orales se proporcionan mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Un compuesto control de eficacia conocida administrado mediante la misma vía se incluye en cada ensayo. Los animales se observan diariamente, y el número de sobrevivientes en cada grupo se registra durante 72 horas (tres días) después del desafío. El valor de la DP50 calculado es una dosis calculada a la que el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en la ausencia del tratamiento del fármaco.

Ensayo V

Modelo de infección intraperitoneal de tipo murino con Staphylococcus aureus

Ratones (hembras CF-1) se reparten en jaulas (10 por jaula) tras su llegada, y se dejan aclimatar durante un mínimo de 48 horas antes de usar. Los animales se infectan intraperitonelamente con 0,5 ml de un cultivo en fase logarítmica de 3 a 5 x 10^{5} unidades formadoras de colonias (abreviadamente UFC)/ml de Staphylococcus aureus cepa UC 6097 en mucina gástrica de cerdo al 5%. Cada experimento tiene grupo un control infectado, no medicado. Generalmente, todos los ratones en un estudio dado se pueden someter a desafío en 30-90 minutos, especialmente si se usa una jeringa de repetición (tal como una jeringa Cornwall®) para administrar el cultivo de desafío. Treinta minutos después de comenzar el desafío, se proporciona el tratamiento con el compuesto. Puede ser necesario que una segunda persona comience la dosificación del compuesto si todos los animales no se han sometido a desafío al final de treinta minutos. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta en la parte trasera del cuello mientras que las dosis orales se proporcionan mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. Un compuesto control de de eficacia conocida administrado mediante la misma vía se incluye en cada ensayo. Los animales se observan diariamente, y el número de sobrevivientes en cada grupo se registra durante 72 horas (tres días) después del desafío. El valor de la DP50 calculado es una dosis calculada a la que el compuesto ensayado protege el 50% de un grupo de ratones de la mortalidad debida a la infección bacteriana que sería letal en la ausencia del tratamiento del fármaco.

Ensayo VI

Modelo de infección intramamaria de tipo murino con Staphylococcus aureus

Ratones lactantes (hembras CF-1 que habían nacido 2 a 5 días antes del día de infección) (hembra CF-1) se reparten en jaulas (1 por jaula) tras su llegada, y se dejan aclimatar durante un 24-48 horas antes de usar. Los animales se infectan en la glándula mamaria L4 con 0,1 ml de un cultivo en fase logarítmica de 300 a 450 unidades formadoras de colonias (abreviadamente UFC)/ml de Staphylococcus aureus cepa UC 6097. Cada experimento tiene un grupo control infectado, no medicado. Treinta minutos después de haber comenzado la infección, se proporciona el tratamiento con el fármaco. Las dosis subcutáneas se administran en la piel suelta en la parte trasera del cuello mientras que las dosis orales se proporcionan mediante una aguja de alimentación. En ambos casos, se usa un volumen de 0,2 ml por ratón. El punto final es la presencia o ausencia de síntomas de mastitis clínica y la cuantificación de los números bacterianos en las glándulas mamarias cinco días después de la infección. Las bacterias se cuantifican homogeneizando la glándula infectada con 4 volúmenes de solución salina tamponada con fosfato durante 30 segundos (Omni Internacional, modelo TH). Los homogenatos y diluciones del homogenato se siembran en agar infusión cerebro corazón, se incuban a 37ºC durante una noche, y se cuentan las colonias. El límite inferior de detección es 50 UFC/glándula. Los ratones infectados, no medicados tienen aproximadamente 5 x 10^{9} UFC/glándula en el momento de la necropsia.

Ensayo VII

Determinación de MIC de Fusobacterium necrophorum aislado usando técnicas de dilución en placas anaeróbicas

Los datos de la concentración mínima inhibitoria (abreviadamente en inglés MIC) se pueden recoger de aislamientos de Fusobacterium necrophorum de origen vacuno y ovino. Los valores de la MIC para Fusobacterium necrophorum se determinan usando técnicas de dilución en placa e inoculación con un replicador de Steers. Los procedimientos son los indicados en "Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing Of Anaerobic Bacteria, edición tercera; Approved Standard" (vol. 13, nº 26, 1993) por el Comité Nacional para la normalización de laboratorios clínicos (abreviadamente en inglés NCCLS). Se ensayan un total de 10 diluciones de los antimicrobianos como diluciones duplicadas del fármaco (32 a 0,063 mcg/ml). Las cepas control de bacterias anaeróbicas (Clostridium perfringens ATCC 13124 y Bacteroides fragilis ATCC 25285) se usan como controles sobre cada placa inoculada.

Los compuestos de la presente invención, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (de aquí en adelante "los compuestos activos"), se pueden administrar mediante las vías oral, parenteral, tópica, o rectal en el tratamiento de infecciones bacterianas o protozoarias. En general, estos compuestos se administran más deseablemente en dosificaciones que varían entre aproximadamente 0,2 mg por kg de peso corporal al día (mg/kg/día) y aproximadamente 200 mg/kg/día en dosis individuales o divididas (es decir, entre 1 y 4 dosis al día), aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo de la especie, peso y condición del sujeto que se está tratando y la vía particular de administración elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que está en el intervalo entre aproximadamente 4 mg/kg/día y aproximadamente 50 mg/kg/día es el más deseablemente empleado. Independientemente pueden producirse variaciones dependiendo de la especie de mamífero, pez o pájaro que se está tratando y su respuesta individual a dicho medicamento, así como el tipo de formulación farmacéutica elegida y el período de tiempo e intervalo al que tal administración se lleva a cabo. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo a límite inferior del intervalo mencionado pueden ser más que adecuados, mientras en otros casos se pueden emplear todavía dosis mayores sin producir ningún efecto secundario perjudicial, con tal que tales dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

En el tratamiento de cáncer, en particular cáncer de pulmón de células no pequeñas, los compuestos activos se pueden administrar como se describe en la solicitud de patente europea número 758.549, publicada el 2 de febrero de 1997.

Los compuestos activos se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables mediante las vías previamente indicadas, y tal administración se puede llevar a cabo en dosis individuales o múltiples. Más particularmente, los compuestos activos se pueden administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, grageas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar y/o aromatizar apropiadamente. En general, los compuestos activos están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente 5,0% y aproximadamente 99% en peso.

Para la administración oral, los comprimidos que contienen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina se pueden emplear junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son a menudo muy útiles para propósitos de formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el compuesto activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, colorantes o tintes, y si se desea, agentes emulsionantes y/o de suspensión también, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones similares de los mismos.

Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de un compuesto activo bien en aceite de sésamo o en aceite de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se deben tamponar adecuadamente (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se logra fácilmente mediante técnicas farmacéuticas habituales bien conocidas por los expertos en la técnica.

Adicionalmente, también es posible administrar los compuestos activos de la presente invención tópicamente y esto se puede hacer por medio de cremas, jaleas, geles, pomadas espesas, àrches, pomadas y similares, de acuerdo con la práctica farmacéutica habitual.

Para la administración a animales distintos de seres humanos, tales como ganado vacuno o animales domésticos, los compuestos activos se pueden administrar en la alimentación de los animales u oralmente tal como una composición húmeda.

Los compuestos activos también se pueden administrar en la forma de sistemas de distribución de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos activos también se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenilo, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituidos con residuos de palmitoílo. Además, los compuestos activos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliepsiloncaprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

En las tablas 1 y 2 más adelante, "Ej" se refiere al número del ejemplo, "T" se refiere a la estructura de la plantilla que aparece antes de la tabla; "P" se refiere al procedimiento específico usado para preparar el ejemplo como se ha descrito anteriormente en los procedimientos A-AP; HPLC I, II, y III se refiere a los datos de HPLC asociados al ejemplo; y "Espec Mas" se refiere a los datos de espectrometría de masas asociados al ejemplo. Las mediciones de HPLC se llevan a cabo usando un HP1050 (fabricado por Hewlett Packard) como instrumento con las siguientes condiciones de detector: 1050 DAD 2 nm de rendija, temperatura de tubo de ELSD 113ºC. HPLC I incluyó las siguientes condiciones: columna Prodigy 3,2 x 250 mm C-8; A = NH_{4}OAc 0,050 M + TFA al 0,1% recientemente preparado, C = acetonitrilo; gradiente 80:20 de A:C a 20:80 de A:C durante 30 minutos; caudal - 0,5 ml/minuto. HPLC II incluyó las siguientes condiciones: columna YMC 4,6 x 250 mm C-8; NH_{4}OAc 0,050 M al 70%, acetonotrilo al 30%; caudal 1 ml/minuto. HPLC III incluyó las siguientes condiciones: columna YMC 4,6 x 250 mm C-8; NH_{4}OAc 0,050 M al 65%, acetonotrilo al 35%; caudal 1 ml/minuto.

Plantillas para tablas

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En la tabla 2 a continuación, todos los compuestos están basados en la plantilla de macrólidos T-4 ilustradas anteriormente.

TABLA 2

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Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula 1

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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

X es -CH_{2}NR^{6}- o -NR^{6}CH_{2}-, en los que el primer guión de cada uno de los grupos X anteriores se une al carbono C-10 del compuesto de fórmula 1 y el último guión de cada grupo se une al carbono C-8 de los compuestos de fórmula 1 y en la que R^{6} es H o metilo.

X^{1} es

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R^{1} y R^{2} son cada uno OH;

R^{3} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero entre 0 y 4 y los grupos anteriores R^{3} están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{3};

R^{6'} es H, hidroxi, formilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)CH_{2}OC(O) (alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}NR^{11}R^{12}, -(CH_{2})_{t}C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}C(O)
(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}O(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{t}O(alquenilo C_{2}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -C(O)(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -C(O)(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{q}C(O)(CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{t}O(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}P(O)R^{3}R^{16}, -SO_{2}(CH_{2})_{t}(arilo C_{6}-C_{10}), o -SO_{2}(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{m}C(S)(CH_{2})_{t}NR^{11}R^{12}, en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, q y t son cada uno de ellos independientemente un número entero que varía entre 0 y 5, los restos heterocíclicos de los grupos R^{6'}anteriores incluyen opcionalmente un grupo oxo (=O) en el sistema del anillo, y los grupos anteriores R^{6'}, excepto H, formilo e hidroxi, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{13};

R^{11} y R^{12} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, -C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -C(O)(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), y -C(O)(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y los grupos anteriores R^{11} y R^{12}, excepto H, están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R^{13};

cada R^{13} se selecciona independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{16}, -C(O)OR^{16},
-OC(O)R^{16}, -OC(O)OR^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, hidroxi, alquilo C_{1}-C_{6}, -N(SO_{2}R^{16})_{2}, -NR^{14}SO_{2}R^{16}, -S(O)_{j}(alquilo C_{1}-C_{6}), en el que j en un número entero que varía entre 0 y 2, alcoxi C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, y los restos alquilo, alcoxi, arilo y heterocíclico de los sustituyentes R^{13}anteriores están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, trifluorometilo, azido, -C(O)R^{16}, -C(O)OR^{16}, -CO(O)R^{16}, -OC(O)OR^{16}, -NR^{14}C(O)R^{15}, -C(O)NR^{14}R^{15}, -NR^{14}R^{15}, hidroxi, alquilo C_{1} -C_{6}, y alcoxi C_{1}-C_{6},

cada R^{14} y R^{15} es independientemente H, -OR^{7}, alquilo C_{1}-C_{6}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), o -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4, con la condición de que cuando R^{14} y R^{15} están ambos unidos al mismo nitrógeno, entonces R^{14} y R^{15} no son ambos -OR^{7}; y

cada R^{16} se selecciona independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{10}, -(CH_{2})_{m}(arilo C_{6}-C_{10}), y -(CH_{2})_{m}(heterocíclico de 4-10 eslabones), en los que m es un número entero que varía entre 0 y 4;

en los que alquilo significa radicales hidrocarburos monovalentes que tienen restos lineales, cíclicos o ramificados.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{6'} es H, hidroxi, alquilo C_{1} -C_{10}hidroxi sustituido, formilo, alcoxi C_{1}-C_{10}, -SO_{2}(alquilo C_{1} -C_{4}), -(CH_{2})_{m}C(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)CH_{2}OC(O)(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}
C(O)CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(arilo C_{6}-C_{10}), -(CH_{2})_{m}C(O)(CH_{2})_{q}(heterocíclico de 4-10 eslabones), -(CH_{2})_{t}(heterocíclico de 4-10 eslabones), o -(CH_{2})_{t}(arilo C_{6} -C_{10}), en los que m, q y t son cada uno de ellos independientemente 0 ó 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{6'}se selecciona entre: -C(O)CH_{2}CH_{3}, -C(O)CH_{2}OCH_{3}, -C(O)H, -C(O)CH_{2}OH, -C(O)CH_{2}OC(O)CH_{3}, -C(O)CH_{3}, -4-clorobencilo, 2-piridilmetilo, 4-acetamidobencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, 3-hidroxi-4-metoxibencilo, 2-hidroxietilo, -C(O)CH_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-quinolinilmetilo, 2-quinolinilmetilo, -C(O)CH_{2}OC(O)CH_{3}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -SO_{2}CH(CH_{3})_{2}, 2-furoílo, benzoílo, 1-metil-2-pirrolilcarbonilo, 2-pirazinilcarbonilo, 2-piridilcarbonilo, 2-quinolinilcarbonilo, 3-piridilcarbonilo, 3-cinnolinacarbonilo, 3-quinolinilcarbonilo, 4-benciloxicarbonil-2-fluorofenilo, y

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4. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una infección bacteriana, parásita o protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana, parásita o protozoaria, en un mamífero, pez, o ave que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4 en la que dicha infección o trastorno es neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relativas a la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relativas a la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos grupos C y G, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relativas a la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones cutáneas y de tejidos blandos no complicadas, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relativa a la infección por Staphylococcus aureus, estafilococos coagulasa positiva (es decir., S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas no complicadas relativas a la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis o cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relativas a la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorrheae; enfermedades por toxinas relativas a infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B, y C; úlceras relativas a infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relativos a infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relativa a infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dracocistitis relativas a infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad del complejo Mycobacterium avium diseminado (MAC) relativa a la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relativa a infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relativos a infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relativa a infección por estreptococos viridans; tos persistente relativa a infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relativa a infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relativa a infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relativos a tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relativa a infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma Bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de vacas relativa a infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de vacas de leche relativa a infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strp. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp. Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de credos relativa a infección por A. pleuro, P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de cerdos relativa a infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae; panadizo interdigital de vacas relativo a infección por Fusobacterium spp.; metritis de vacas relativa a infección por E. coli; papiloma velloso de vacas relativo a infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosa de vacas relativo a infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vacas relativo a infección por protozoos (es decir neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relativa a infección por E. coli; infecciones cutáneas y de tejidos blandos en perros y gatos relativas a infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales y de la boca en perros y gatos relativas a la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una infección bacteriana, parásita o protozoaria, o un trastorno relativo a una infección bacteriana, parásita o protozoaria, en un mamífero, pez, o ave.

7. Uso según la reivindicación 6 en el que dicha infección o trastorno es neumonía, otitis media, sinusitis, bronquitis, tonsilitis, y mastoiditis relativas a la infección por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, o Peptostreptococcus spp.; faringitis, fiebre reumática, y glomerulonefritis relativas a la infección por Streptococcus pyogenes, estreptococos grupos C y G, Clostridium diptheriae, o Actinobacillus haemolyticum; infecciones del tracto respiratorio relativas a la infección por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Chlamydia pneumoniae; infecciones cutáneas y de tejidos blandos no complicadas, abscesos y osteomielitis, y fiebre puerperal relativa a la infección por Staphylo- coccus aureus, estafilococos coagulasa positiva (es decir., S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, estreptococos grupos C-F (estreptococos de colonias diminutas), estreptococos viridans, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., o Bartonella henselae; infecciones del tracto urinario agudas no complicadas relativas a la infección por Staphylococcus saprophyticus o Enterococcus spp.; uretritis o cervicitis; enfermedades transmitidas sexualmente relativas a la infección por Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, o Neisseria gonorrheae; enfermedades por toxinas relativas a infección por S. aureus (envenenamiento por alimentos y síndrome de choque tóxico), o estreptococos de los grupos A, B, y C; úlceras relativas a infección por Helicobacter pylori; síndromes febriles sistémicos relativos a infección por Borrelia recurrentis; enfermedad de Lyme relativa a infección por Borrelia burgdorferi; conjuntivitis, queratitis, y dracocistitis relativas a infección por Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, o Listeria spp.; enfermedad del complejo Mycobacterium avium diseminado (MAC) relativa a la infección por Mycobacterium avium, o Mycobacterium intracellulare; gastroenteritis relativa a infección por Campylobacter jejuni; protozoos intestinales relativos a infección por Cryptosporidium spp.; infección odontogénica relativa a infección por estreptococos viridans; tos persistente relativa a infección por Bordetella pertussis; gangrena gaseosa relativa a infección por Clostridium perfringens o Bacteroides spp.; y aterosclerosis o enfermedad cardiovascular relativa a infección por Helicobacter pylori o Chlamydia pneumoniae. Infecciones bacterianas e infecciones protozoarias, y trastornos relativos a tales infecciones, que se pueden tratar o prevenir en animales incluyen las siguientes: enfermedad respiratoria bovina relativa a infección por P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma Bovis, o Bordetella spp.; enfermedad entérica de vacas relativa a infección por E. coli o protozoos (es decir, coccidios, criptosporidios, etc.); mastitis de vacas de leche relativa a infección por Staph. aureus, Strep. uberis, Strp. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp. Corynebacterium, o Enterococcus spp.; enfermedad respiratoria de credos relativa a infección por A. pleuro, P. multocida, o Mycoplasma spp.; enfermedad entérica de cerdos relativa a infección por E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, o Serpulina hyodysinteriae; panadizo interdigital de vacas relativo a infección por Fusobacterium spp.; metritis de vacas relativa a infección por E. coli; papiloma velloso de vacas relativo a infección por Fusobacterium necrophorum o Bacteroides nodosus; ojo rosa de vacas relativo a infección por Moraxella bovis; aborto prematuro de vacas relativo a infección por protozoos (es decir neosporium); infección del tracto urinario en perros y gatos relativa a infección por E. coli; infecciones cutáneas y de tejidos blandos en perros y gatos relativas a infección por Staph. epidermidis, Staph. intermedius, Staph. coagulasa neg. o P. multocida; e infecciones dentales y de la boca en perros y gatos relativas a la infección por Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, o Prevotella.

8. Una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8 en la que dicho cáncer es cáncer de pulmón no de células pequeñas.

10. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar cáncer en un mamífero que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1.

11. Uso según la reivindicación 10 en el que dicho cáncer es cáncer de pulmón no de células pequeñas.

12. Un procedimiento de preparación de un compuesto de la fórmula 1

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como se ha definido en la reivindicación 1

que comprende tratar un compuesto de fórmula

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con un compuesto de fórmula:

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en un disolvente aprótico en presencia de p-toluenosulfonato de piridinio o monohidrato de ácido p-toluenosulfónico o tanto p-toluenosulfonato de piridinio como monohidrato del ácido p-toluenosulfónico.