NO312366B1 - 3,6-ketal- og enoleter-makrolidforbindelser, anvendelse derav samt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents
3,6-ketal- og enoleter-makrolidforbindelser, anvendelse derav samt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO312366B1 NO312366B1 NO19991012A NO991012A NO312366B1 NO 312366 B1 NO312366 B1 NO 312366B1 NO 19991012 A NO19991012 A NO 19991012A NO 991012 A NO991012 A NO 991012A NO 312366 B1 NO312366 B1 NO 312366B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- infection
- alkyl
- groups
- aryl
- spp
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 149
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 80
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 title description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 98
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 61
- -1 hydroxy, formyl Chemical group 0.000 claims description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 20
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 20
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 18
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 17
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 claims description 12
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 12
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 claims description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 12
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 12
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 claims description 11
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 claims description 11
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 9
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 claims description 9
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 claims description 8
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims description 8
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 claims description 6
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 claims description 6
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 claims description 6
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 claims description 6
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 claims description 6
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 claims description 6
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims description 6
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 claims description 6
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 claims description 6
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 claims description 6
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 6
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims description 6
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 5
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 claims description 5
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000081 (C5-C8) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims description 4
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 claims description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 claims description 3
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 claims description 3
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 claims description 3
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 claims description 3
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 claims description 3
- 206010051226 Campylobacter infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 claims description 3
- 208000031973 Conjunctivitis infective Diseases 0.000 claims description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 claims description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 claims description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 claims description 3
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 claims description 3
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 claims description 3
- 201000000628 Gas Gangrene Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 claims description 3
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 claims description 3
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 claims description 3
- 241000186781 Listeria Species 0.000 claims description 3
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 claims description 3
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 claims description 3
- 241000513886 Mycobacterium avium complex (MAC) Species 0.000 claims description 3
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 claims description 3
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 claims description 3
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 claims description 3
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 claims description 3
- 206010037294 Puerperal pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 claims description 3
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 claims description 3
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 claims description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 3
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 claims description 3
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 3
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 claims description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 3
- 241000202921 Ureaplasma urealyticum Species 0.000 claims description 3
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 3
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001028 acute contagious conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 claims description 3
- 229940013390 mycoplasma pneumoniae Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 claims description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 2
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 claims 2
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 claims 2
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 claims 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims 2
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 claims 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims 2
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 claims 2
- 206010046793 Uterine inflammation Diseases 0.000 claims 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims 2
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 claims 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 claims 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 claims 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 241
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 33
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 32
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 26
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 12
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 6
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 6
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXDYILJJHOVNLO-NZMWSZMZSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,10r,11r,12s,13s,14r)-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-ethyl-3,4,10,13-tetrahydroxy-3,5,6,8,10,12,14-heptamethyl-1-oxa-6-azacyclopentadecan-15-one Chemical compound C[C@@]1(O)C[C@@H](C)CN(C)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](O)(C)[C@@H](CC)OC(=O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)C[C@@H](C)O1 PXDYILJJHOVNLO-NZMWSZMZSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycyclohexene Chemical compound COC1=CCCCC1 HZFQGYWRFABYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N (Dimethoxymethyl)benzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010251 cutis laxa Diseases 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNZQJSKVONNUKQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)ethanone Chemical compound COC1=CCN(C(C)=O)CC1 NNZQJSKVONNUKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N (9S)-erythromycyclamine Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](N)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 XCLJRCAJSCMIND-JCTYMORFSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIATJNLLNNGJV-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycyclopentene Chemical compound COC1=CCCC1 GKIATJNLLNNGJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiazole Chemical compound ClC1=NC=CS1 KLEYVGWAORGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O VNJOEUSYAMPBAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyran Chemical compound COC1=CCOCC1 FSMHNRHLQAABPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJRITXIURQRVQY-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound COC1=CCSCC1 HJRITXIURQRVQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000423333 Bacteroides fragilis NCTC 9343 Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241001470651 Clostridium perfringens ATCC 13124 Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 101100119095 Enterococcus faecalis (strain ATCC 700802 / V583) ermB gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 101150052154 MSRA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055027 Protein Methyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700040121 Protein Methyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 108010015795 Streptogramin B Proteins 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N allyl isocyanate Chemical compound C=CCN=C=O HXBPYFMVGFDZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 238000009635 antibiotic susceptibility testing Methods 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N benzyl (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 MJSHDCCLFGOEIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N benzyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OPBURCVWOKTFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEWAYORULOFPM-UHFFFAOYSA-N benzyl 3,4-difluorobenzoate Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DMEWAYORULOFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFSKZRLVXDSQQO-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-fluoro-2-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(F)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WFSKZRLVXDSQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLKJFCDEYVWDHR-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methoxy-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C1CC(OC)=CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLKJFCDEYVWDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical compound SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005828 desilylation reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N dihydro-benzofuran Natural products C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 101150016744 ermC gene Proteins 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 208000001786 gonorrhea Diseases 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 101150111763 mefA gene Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 101150021123 msrA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150114366 msrA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150006794 msrAB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150109310 msrAB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150052209 msrAB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M pent-4-enoate Chemical compound [O-]C(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N phosphanium;chloride Chemical compound P.Cl REJGOFYVRVIODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N pristinamycin IA Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2CCC(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O YGXCETJZBDTKRY-DZCVGBHJSA-N 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940041030 streptogramins Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører 3,6-ketal- og enoleter-makrolid-forbindelser, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling derav.
Denne oppfinnelse vedrører følgelig nye makrolid-derivater som kan være anvendelige ved behandling av bakterie-, parasitt- og protozoa-infeksjoner hos pattedyr, innbefattet mennesket, så vel som hos fisk og fugler. Denne oppfinnelse angår følgelig også farmasøytiske blandinger inneholdende de nye forbindelser. De kan anvendes for behandling av bakterie-, parasitt- og protozoa-infeksjoner
hos pattedyr, fisk og fugler ved administrering av de nye forbindelser til pattedyr,
fisk og fugler som krever slik behandling.
Makrolid-antibiotika er kjent for å være anvendelige ved behandling av et bredt spektrum av bakterieinfeksjoner hos pattedyr, innbefattet mennesker, fisk og fugler. Slike antibiotika inkluderer forskjellige derivater av erytromycin A slik som azitromyzin som er kommersielt tilgjengelig og er referert til i US-patenter 4.474.768 og 4.517.359, som begge er inkorporert heri ved referanse i sin helhet. Ytterligere makrolider er referert til i Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/049349, innlevert 11. juni 1997 (Yong-Jing Wu); i Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/046150, innlevert 9. mai 1996 (Yong-Jing Wu); i Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/063676, innlevert 29. oktober 1997 (Yong-Jing Wu); Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/063161, innlevert 29. oktober 1997 (Yong-Jing Wu); Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/054866, innlevert 6. august 1997 (Wei-Guo Su, Bingwei V. Yang, Robert G. Linde, Katherine E. Brighty, Hiroko Masamune, Yong-Jing Wu, Takushi Kaneko og Paul R. McGuirk); Forente Staters foreløpige patentsøknad serienr. 60/049348, innlevert 11. juni 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko, Bingwei V. Yang, Hengmiao Cheng, Edward Glazer);
internasjonal søknad nr. PCT/GB97/01810 innlevert 4. juli 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes og Michael Stephen Pacey); internasjonal søknad nr. PCT/GB97/01819, innlevert 4. juli 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton og Jesus Cortes); Forente Staters foreløpige patentsøknad med tittelen «Novel Macrolides», innlevert 2. januar 1998 (John P. Dirlam); og Forente Staters foreløpige patentsøknad med tittelen «Novel Erytromycin Derivatives», innlevert
2. januar 1998 (Yong-Jin Wu), som alle er inkorporert heri ved referanse i sin helhet. I likhet med azitromycin og andre makrolid-antibiotika vil de nye makrolid-forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse ha kraftig aktivitet mot forskjellige bakterieinfeksjoner som beskrevet nedenfor. Den foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formlene 1 eller 2
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, kjennetegnet ved at:
X er CH(OR3)- eller -NR<6>CH2-,
hvori den første binding i hver av de foregående X-grupper er bundet til C-10-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2 og den siste binding i hver gruppe er bundet til C-8-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2,
XI er
R<1> og R<2> begge er OH, eller R2 er O og R<1> er X<2>, og de blir kombinert som følger:
hvori X<2> er O,
hver R3 og R<3>' uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, CrC6-alkyl,
-(CH2)m(C6-Cio-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4 og de foregående R<3->grupper eventuelt er substiutert med 1-3 R<13->grupper, R<4> er valgt fra gruppen av substituenter fremsatt under definisjonen av R<3 >eller R<4> er -OR<7>,
eller R3 og R4 er koplet sammen med det karbon som hver er bundet til,
under dannelse av en ring definert ved X<3>, X<4> og X<5> som følger
hvori X<3> og X<4> hver uavhengig er -(CHR<16>)n- hvori n er et helt tall i området fra 1 til 4,
X<5> er S, O, -CHR6-, eller -N(R<6>)-,
R<6> er H, hydroksy, formyl, Ci.C10-alkoksy, Ci-C10-alkyl, C2-Ci0-alkenyl, S02(Ci-Cio-alkyl). -(CH^CCOJCHzOCCOKd-do-alkyl), -(CH2)mC(0)-(CH2),NR11R12, -(CH2)tC(0)(Ci.Cio-alkyl)1 -(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1.C10-alkyl),
-(CH2)mC(0)(CH2)tO-(Ci.Cio-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-Ci0-alkenyl), (CH2)t (Ce-Cio-aryl), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-Ci0-aryl), C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(0)(CH2)q(C6-Cio-aryl), -(CH2)mC(0)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)»(C6-Ci0-aryl), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)tO(CH2)m(C6-Cio-aryl), -(CH2)tO(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mP(0)R<3>R<16>, -SO^CHzMCe-C^-aryl), eller-S02(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(S)(CH2)tNR<11>R<12>, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, q og t hver uavhengig er et helt tall i området fra 0 til 5, (CH2)q-gruppen i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en karbon-karbon-dobbeltbinding hvor q er 2 eller høyere, diheterosykliske grupper i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en okso (=0)gruppe på ringsystemet, og de foregående R<6->grupper, unntatt H, formyl og hydroksy, eventuelt er substiutert med 1-3 R<13->grupper,
R7 er H eller CrC6-alkyl,
R<1>1 og R1<2> hver uavhengig er valgt fra H, Ci.C10-alkyl, C2-Ci0-alkenyl, -C(O)-(d.do-alkyl), -(CH2)m( C6-d0-aryl), -C(0)(CH2)m( C6-d0-aryl), -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), og -C(0)(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og de foregående R11 og R12-gmppene, unntatt H, eventuelt er substituert med 1 til 3 R<13->grupper,
hver R<13> uavhengig er valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido,
-(C(O)R<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -NR<14>C(0)R<15>, -C(0)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, hydroksy, d-C6-alkyl, -N(S02R<16>)2, -NR<14>S0<2>R<16>, -S(0)j( Ci-C6-alkyl), hvori j er et helt tall i området f ra 0 til 2, d-C6-alkoksy, -(CH2)m( C6-do-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og alkyl, alkoksy, aryl og de heterosykliske grupper i R<13->substituentene ovenfor eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR<16>, -CO(0)R<6>, -OC(0)OR16, -NR<14>C-(O)R<15>, -C(0)NR14R<15>, -NR<14>R<15>, hydroksy, d-C6-alkyl, og d-C6-alkoksy,
hver R14 og R1<5> uavhengig er H, -OR<7>, d-C6-alkyl, (CH2)m( C6-C10-aryl), eller -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, under den forutsetning at hvor R14 og R<15> begge er bundet til det samme nitrogen, da skal R14 og R<15> ikke begge være -OR<7>,
hver R<16> uavhengig er valgt fra H, d-do-alkyl, -(CH2)m( C6-C10-aryl), og
-(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4; og
R<17> er valgt fra gruppen av substituenter fremskaffet under definisjonen av R<18> eller R<17> er en gruppe med formelen R<18> er -CR13=CR3 R4 eller en gruppe med formelen
hvori den stiplede linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og
R<19> er etyl, en alfa-forgrenet C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (Cr C6-alkoksy)CrC6-alkyl, (CrCe-alkyltioJCrCe-alkyl, (C5-C8-cykloalkyl)C2-C5-alfa-forgrenet alkyl)-, C3-C8cykloalkyl, C5-C8-cykloalkenyl, 3-6-leddet O- eller S-holdig heterosyklisk gruppe, eller fenyl, hvori hver av de foregående R<19->grupper kan være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og CrC4-alkyl.
hvor C6-Cio-aryl er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl og indenyl og 4-10-leddet heterosyklus er valgt fra gruppen bestående av furyl, imidazolyl, benzofuranyl, pyrrolyl, pyridyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetra-hydropyridyl, kinolyl, ftalimidyl, pyrrolidinyl, dibenzofuranyl, kromanyl, kromenyl, naftyridinyl, pyridazinyl, thalazinyl, tiazolyl, triazinyl og benzimidazolyl.
Mer spesifikke utførelser av denne oppfinnelse inkluderer forbindelser med formel 1, hvor R<19> er etyl, X er -NR<6>CH2-, hvor R<6> er H eller metyl, R<1> og R<2> begge er hydroksy, og X<1> er følgende sykliske gruppe:
hvori R6 er H, hydroksy, hydroksysubstituert C-i.C-io-alkyl, formyl, C-i.C-io-alkoksy, -S02(CrC4-alkyl,-(CH2)mC(O)(Ci.C10-alkyl), -(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1.C10-alkyl), -(CH^CCOJCH^Cd.do-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10-aryl), -(CH2)mC(0)-(CH2)q (4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), eller-(CH2)r (C6-C10-aryl), hvor m, q og t er uavhengig 0 eller 1. Andre foretrukne forbindelser inkluderer de hvori R<6> er valgt fra: -C(0)CH2CH3, -C(0)CH2OCH3, -C(0)H, -C(0)CH2OH, -C(0)CH2OC(O)CH3, -C(0)CH3, -4-klorbenzyl, 2-pyridylmetyl, 4-acetamidobenzyl, 4-hydroksy-3-metoksybenzyl, 3-hydroksy-4-metoksybenzyl, 2-hydroksyetyl, -C(0)CH2N-(CH3)2, 4-kinolinmetyl, 2-kinolinmetyl, -C(0)CH2OC(0)CH3, -S02CH2CH3, -S02CH(CH3)2,
2-furoyl, benzoyl, 1-metyl-2-pyrrolylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 2-pyridylkarbonyl, 2-kinolinkarbonyl, 3-pyridylkarbonyl, 3-cinnolinkarbonyl, 3-quinollinyl-karbonyl, 4-benzyloksykarbonyl-2-fluorfenyl, og
Denne oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandling av en bakterie-, parasitt- eller protozoa-infeksjon, eller en forstyrrelse relatert til en bakterie-, parasitt- eller protoza-infeksjon, i et pattedyr, en fisk, eller en fugl, og som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Denne oppfinnelse angår også en farmasøytisk blanding for behandling av kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, hos et pattedyr, spesielt et menneske, og som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 eller 5, eller både 1 og 5
hvori X er -CH(-NR<9>R<10>)-, -CH2NR<6->, hvori den første binding i hver av de foregående X-grupper er bundet til C-10-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2 og den siste binding i hver gruppe er bundet til C-8-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2; X<1> er R<1> og R2 begge er OH; eller R2 er O og R<1> er X<2>, og de er kombinert som følger:
hvori X<2> er O,
hver R3 og R<3> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, CrC6-alkyl,
-(CH2)m(C6-Cio-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4 og de foregående R<3->grupper eventuelt er substiutert med 1-3 R<13->grupper, R4 er valgt fra gruppen av substituenter fremsatt under definisjonen av R<3 >eller R<4> er -OR<7>,
eller R3 og R4 er koplet sammen med det karbon som hver er bundet til,
under dannelse av en ring definert av X<3>, X<4>, X<5> som følger
hvori X<3> og X<4> hver uavhengig er -(CHR<16>)n-, hvori n er et helt tall i området fra 1 til 4,
X<5> er S, O, -CHR<6->, eller N(R<6>)-,
R6 er H, hydroksy, formyl, Ci-C-i0-alkoksy, d-do-alkyl, C2-Ci0-alkenyl, -SO2(d.d0-alkyl), -(CH2)mC(O)CH2OC(O)(d.C10-alkyl), -(CH2)mC(0)-(CH2)tNR11R12, -(CHsOAOXd.do-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2),C(O)(d.d0-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)»O-(d.C10-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10-alkenyl), -(CH2)t-(Ce-do-aryl), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -C(0)(CH2)mC(0) (CH2)q(C6-C10-aryl), -C(0)(CH2)mC(0)(CH2)q.(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(0)(CH2)q(C6-Cio-aryl), -(CH2)mC(0)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)t(C6-C10-aryl), -(CH2)qC(0)-(CH2)mO(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)tO(CH2)m(C6-C10-aryl), -(CH2)tO(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mP-(0)R<3>R<16>, -S02(CH2)t(C6-Cio-aryl), eller -S02(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(S)(CH2)tNR<11>R<12>, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, q og t hver uavhengig er et helt tall i området fra 0 til 5, -(CH2)q-gruppen i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en karbon-karbon-dobbeltbinding, hvor q er 2 eller høyere, de heterosykliske grupper i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en okso(=0)-gruppe på ringsystemet, og de foregående R<6->grupper, unntatt H, formyl og hydroksy, eventuelt er substituert med 1-3 R13-grupper,
R7 er H eller CrC6-alkyl,
R11 og R<12> hver uavhengig er valgt fra H, Ci.C-io-alkyl, C2-Ci0-alkenyl,
-CCOJCd.do-alkyl), -(CH2)m(C2-C6-aryl), -C(O) (CH2)m(C6-d0-aryl), -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), og -C(0)(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og de foregående R11- og R12-grupper, unntatt H, eventuelt er substituert med 1-3 R<13->grupper,
hver R<13> uavhengig er valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR16, -OC(0)R16, -OC(0)OR16, -NR14C(0)R15, -C(0)NR14R15, -NR<14>R<15>, hydroksy, d-C6-alkyl, -N(S02R<16>)2> -NR<14>S02R<16>, -S(0)j(d-C6-alkyl), hvori j er et helt tall i området fra 0 til 2, d-C6-alkoksy, -(CH2)m(C6-C10-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og alkyl, alkoksy, aryl og de heterosykliske grupper i R<13->substituentene ovenfor eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -NR<14>C(0)R<15>,
-C(0)NR1<4>R<15>, -NR<14>R<15>, hydroks<y,> d-C6-alkyl, og d-C6-alkoksy,
hver R<1>4 og R1<5> uavhengig er H, -OR<7>, d-C6-alkyl, -(CH2)m(C6-Cio-aryl),
eller -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, under den forutsetning at hvor R14 og R<15> begge er bundet til det samme nitrogen, da skal R<14> og R15 ikke begge være -OR<7>,
hver R<16> uavhengig valgt fra H, d-do-alkyl, -(CH2)m(C6-Cio-aryl), og
-(CH2)m-(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4,
R<18> er -CR13=CR<3>R<4> eller en gruppe med formelen
hvori den stiplede linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og
R<19> er etyl, en alfa-forgrenet C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (d-Ce-alkoksyJCrCe-alkyl, (Ci-Ce-alkyltioJCrCe-alkyl, (C5-C8-cykloalkyl)(C2-C5-alfa-forgrenet alkyl)-, C3-C8cykloalkyl, C5-C8-cykloalkenyl, 3-6-leddet O eller S-holdig heterosyklisk gruppe, eller fenyl, hvori hver av de foregående R<19->grupper kan være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og CrC4-alkyl, kjennetegnet ved at den omfatter behandling av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formel R<3>C(0)R<3>', og H3CO(R<3>)C=CR3 R3" eller
hvori R , R , R , X , X og X er som definert ovenfor, i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av pyridinium-p.-toluensulfonat eller r>toluensulfonsyremonohydrat, eller både pyridinium-p_-toluensulfonat og p-toluensulfonsyremonohydrat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en bakterieinfeksjon, parasittinfeksjon, eller protozo-infeksjon, eller en forstyrrelse relatert til en bakterie-, parasitt- eller protozo-infeksjon, hos et pattedyr, en fisk eller fugl.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft hos et pattedyr.
Betegnelsen «å behandle», som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal bety å snu om på, å lindre, å inhibere progresjonen av, eller å forebygge forstyrrelsen eller tilstanden som en slik betegnelse gjelder for, eller ett eller flere symptomer på en slik forstyrrelse eller tilstand. Betegnelsen «behandling», som anvendt heri, skal referere til akten å behandle, slik som «å behandle» er definert umiddelbart ovenfor.
Som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal begrepene eller uttrykkene «bakterie-, parasitt- eller protozoa-infeksjon», eller «forstyrrelse relatert til en bakterie-, parasitt- eller protozoa-infeksjon» inkludere følgende: lungebetennelse, mellomørebetennelse, bihulebetennelse, bronkitt, mandelbetennelse og mastoiditt relatert til infeksjon av Streptococcus pneumonie, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, eller Peptostreptococcus spp.; katarr i svelget, reumatisk feber, og flomerulonefritt relatert til infeksjon av Streprotoccus pyogenes, gruppene C- og G-streptokokker, Clostridium diphteriae, eller Actinobacillus haemoluticum; infeksjoner i luftveiene relatert til infeksjon av Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, eller Chlamydia pneymoniae; ukompliserte infeksjoner i hud og mykt vev, abscesser og betennelser i beinmargen, og barselfeber relatert til infeksjon av Staphylococcus aureus, koagulase-positive stafylokokker, (dvs. S. epidermidis, S. hemolyticus, etc), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokkgruppene C-F (små kolonier av streptokokker), viridans-streptokokker, Corynebactehum minutissimum, Chlostridium spp., eller Bartonella henselae; ukompliserte akuttinfeksjoner i urinveiene relatert til infeksjon av Staphylococcus saprophyticus eller Enterococcus spp.; betennelse i urinrøret og livmorhalsen; seksuelt overoverførte sykdommer relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, eller Neiserria gonorrhea; toksinsykdommer relatert til infeksjon av S. aureus (matvareforgiftning og toksiske sjokksyndrom) eller gruppe A-, B- og C-streptokokker; ulcus relatert til infeksjon av Helicobacter pylori; systemiske febrile syndromer relatert til infeksjon av Borrelia recurrentis; Lyme-borreliose relatert til infeksjon av Borrelia burgdorferi; konjunktivitt, keratitt og dakrocystitt relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureaus, S. pneumoniae, S. pyogenes,
H. influenzae, eller Listeria spp. ; dissemintert Mycobacterium avium-kompleks (MAC) sykdom relatert til infeksjon av Mycobacterium avium, eller Mycobacterium intracellulare; gastroenteritt relatert til infeksjon av Campylobacter jejuni; tarmprotozoa relatert til infeksjon av Cryptosporidium spp.; odontogen infeksjon relatert til infeksjon av viridans-streptokokker; hardnakket hoste relatert til infeksjon av Bordetella pertussis; gassgangren relatert til infeksjon av Clostridium perfringens eller Bacteroides spp.; og aterosklerose eller kardiovaskulær sykdom relatert til infeksjon av Helicobacter pylori eller Chlamydia pneumoniae. Bakterieinfeksjoner og protozoa-infeksjoner, og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner, som kan behandles eller forebygges hos dyr, skal inkludere følgende: luftveissykdom hos kveg relatert til infeksjon av P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, eller Bordetella spp.; tarmsykdom hos ku relatert til infeksjon av E. coli eller protozoer (dvs. koksidier, kryptosporidier osv.); jurbetennelse hos melkekyr relatert til infeksjon av Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, eller Enterococcus spp.; luftveissykdom hos svin relatert til infeksjon av A. pleuro, P. multocida, eller Mycoplasma spp.; tarmsykdom hos svin relatert til infeksjon av E. coli, Lawsonia intracellularis, Samonell, eller Serpulika hyodosynteriae; klovsyke hos ku relatert til infeksjon av Fusobactehum spp.; endometritt hos ku relatert til infeksjon av E. coli; lodne vorter hos ku relatert til infeksjon av Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosus; pink-eye hos ku relatert til infeksjon av Moraxella bovis; for tidlig abort hos ku relatert til infeksjon av protozoa (dvs. neosporium); urinveisinfeksjon hos hunder og katter relatert til infeksjon av E. coli; infeksjoner i hud og mykt vev hunder og katter relatert til infeksjon av Staph. epidermidis, Staph. intermedius, koagulase neg. Staph. eller P. multocida; og tann- eller munn-infeksjoner hos hunder og katter relatert til infeksjon av Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, eller Prevotella. Andre bakterieinfeksjoner og protozoa-infeksjoner, og forstyrrelser relatert til slike infeksjoner, som kan behandles eller forebygges i overensstemmelse med fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse, er referert til i J. P. Sanford et al. «The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy», 26. utgave (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
Betegnelsen «halogen» som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal inkludere fluor, klor, brom eller jod. Foretrukne halogengrupper er fluor, klor og brom.
Betegnelsen «alkyl» som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal inkludere mettede énverdige hydrokarbonradikaler med rette, sykliske eller
forgrenede grupper. Nevnte alkylgruppe kan inkludere én eller to dobbeltbindinger eller trippelbindinger. Det skal forstås at for sykliske grupper blir det krevet minst 3 karbonatomer i nevnte alkylgruppe, og for at nevnte alkylgruppe skal inkludere en karbon-karbon-dobbeltbinding eller trippelbinding, blir det krevet minst 2 karbonatomer i nevnte alkylgruppe. Hvor nevnte alkylgruppe er definert som Ci-Cio-alkyl, skal denne gruppe inkludere C6-Cio-bicyklo-grupper slik som en bicyklo[3.1.1]-heptylmetyl-gruppe.
Betegnelsen «aryl» som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal inkludere et organisk radikal avledet fra et aromatisk hydrokarbon ved fjerning av et hydrogen slik som fenyl eller naftyl, såvel som benzo-fusjonerte karbosykliske grupper slik som 5,6,7,8-tetrahydro-naftyl.
Betegnelsen «4-10-leddet heterosyklus» som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, skal inkludere aromatiske og ikke-aromatiske heterosykliske grupper inneholdende ett eller flere heteroatomer hvert valgt fra O, S og N, hvori hver heterosykliske gruppe har fra 4 til 10 atomer i sitt ringsystem. Ikke-aromatiske heterosykliske grupper inkluderer grupper som har bare 4 atomer i sitt ringsystem, men aromatiske heterosykliske grupper må ha minst 5 atomer i sitt ringsystem. De heterosykliske grupper inkluderer benzofusjonerte ringsystemer og ringsystemer substituert med én eller to oksogrupper. Et eksempel på en 5-leddet heterosyklisk gruppe er tiazolyl, og et eksempel på en 10-leddet heterosyklisk gruppe er quinolinyl. Eksempler på ikke-aromatiske heterosykliske grupper er pyrrolidinyl, piperidino, morfolino, tiomorfolino og piperazinyl. Ikke-aromatiske heterosykliske grupper inkluderer mettede og delvis umettede ringsystemer. Eksempler på aromatiske, heterosykliske grupperer pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyi, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl og tiazolyl. Heterosykliske grupper med en fusjonert benzenring inkluderer kroman, benzodihydrofuran og benzimidazolyl. Heterosykliske grupper med én eller to oksogrupper inkluderer ftalimid og uracil.
Uttrykket «farmasøytisk akseptable salt(er)» som anvendt heri, dersom intet annet er angitt, inkluderer salter av sure eller basiske grupper som kan være tilstede i forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er basiske av karakter, er i stand til å danne en rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Syrene som kan anvendes til fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike basiske forbindelser, er de som danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter, dvs. salter inneholdende farmakologisk akseptable anioner, slik som hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, nitrat-, sulfat-, hydrogensulfat-, fosfat-, surt fosfat-, isonikotinat-, acetat-, laktat-, salicylat-, citrat-, surt citrat-, tartrat-, pantotenat-, hydrogentartrat-, askorbat-, suksinat-, maleat-, gentisinat-, fumarat-, glukonat-, glukaronat-, sakkarat-, formiat-, benzoat-, glutamat-, metansulfonat-, etan-sulfonat-, benzensulfonat-, p-toluensulfonat-, og pamoat [dvs. 1,1'-metylen-bis-(2-hydroksy-3-naftoat)]-saltene. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som inkluderer en aminogruppe, kan danne farmasøytisk akseptable salter med forskjellige aminosyrer, i tillegg til syrene nevnt ovenfor.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er sure av karakter, er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter inkluderer alkalimetallsaltene eller jordalkalimetallsaltene og spesielt kalsium-, magnesium-, natrium- og kaliumsaltene av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Visse forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske sentre og eksisterer derfor i forskjellige enantiomere og diasteromere former. Denne oppfinnelse vedrører anvendelsen av alle optiske isomerer og stereo-isomerer av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og blandinger derav, og alle farmasøytiske blandinger og fremgangsmåter for behandling som kan anvende eller inneholde dem.
Den foreliggende oppfinnelse inkluderer forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse og de farmasøytisk akseptable salter derav, hvori ett eller flere hydrogen-, karbon- eller andre atomer er erstattet med isotoper derav. Slike forbindelser kan være anvendelige som forsknings- og diagnostiske verktøy i metabolisme farmakokinetiske studier og i bindingsanalyser.
Fremstillingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er illustrert i følgende skjema. I det følgende skjema, dersom intet annet er angitt, skal X, R<1>, R2, og X<1> være som definert ovenfor.
Denne oppfinnelse anvender flere forskjellige makrolid-templater som utgangsmaterialer. De inkluderer azalider slik som N9a-desmetylazitromycin, azitromycin, erytromycin, claritromycin, erytromycylamin såvel som deres analoger. Azitromycin kan fremstilles ifølge fremgangsmåter beskrevet i Forente Staters patenter 4.474.768 og 4.517.359, referert til ovenfor. Erytromycin kan fremstilles, eller isoleres, ifølge fremgangsmåtene beskrevet i Forente Staters patenter 2.653.899 og 2.823.203. Claritromycin kan fremstilles ifølge fremgangsmåter beskrevet i Forente Staters patent 4.331.803. Makrolid-templaten tilsvarende forbindelsen med formel 1 eller 2, hvori R<1> og R2 er koplet sammen, R<1> er -N(R<7>)- og R2 er O, og X er -C(O)- kan fremstilles ifølge fremgangsmåtene beskrevet i Journal of Organic Chemistry 53, 2340 (1988). Utgangsmaterialene referert til i skjema 1 og 2 ovenfor hvor R<19> er en gruppe forskjellig fra etyl innenfor definisjonen av R<19> ovenfor, kan fremstilles som beskrevet i PCT-publiserte søknader WO98/01571 (Biotica Tech Ltd. og Pfizer Inc.) og WO98/01546 (over-dratt til Biotica Tech Ltd.). Makrolid-templatene ovenfor kan omdannes til de tilsvarende descladinose-templater ved behandling av forbindelsene med acetyl-klorid i metanol ved ca. omgivende temperatur. Disse utgangsmaterialer kan eller behøver ikke kreve hensiktsmessig beskyttelse av funksjonelle grupper før forskjellige modifikasjoner kan finne sted, og avbeskyttelse etter ønskede modifikasjoner er fullstendig. De mest vanlig anvendte beskyttelsesgrupperfor aminogrupper i makrolid-forbindelsene ifølge denne forbindelse, er benzyloksykarbonyl (Cbz) og t-butyloksykarbonyl (Boc)-grupper. Hydroksylgrupper blir vanligvis beskyttet som acetater eller Cbz-karbonater.
For å beskytte aminogrupper, spesielt C-9-aminogruppen i erytromycylamin, blir makrolidet behandlet med t-butyldikarbonat i vannfri tetrahydrofuran (THF), eller benzyloksykarbonyl N-hydroksysuksinimidester (Cbz-Osu), for å beskytte C-9-aminogruppen som dens t-butyl eller karbamat. Boc-gruppen blir vanligvis fjernet enten ved syrebehandling eller ved å følge en to-trinns fremgangsmåte som følger: (1) behandling med en overskuddsmengde (10 ekvivalenter av trimetylsilyltriflat i diklormetan i nærvær av 2,6-lutidin, og (2) desilylering med tetra-n-butylammoniumfluorid i THF. Cbz-gruppene kan fjernes ved konvensjonell katalytisk hydrogenering. C-2'-hydroksylgruppen er en reaktiv hydroksylgruppe blant de mange hydroksylgrupper som er tilstede i makrolid-forbindelser av den type som er krevet heri. C-2'-hydroksylgruppen blir selektivt beskyttet ved behandling av forbindelsen med en ekvivalent av eddiksyreanhydrid i diklormetan i fravær av ekstrem base. Denne fremgangsmåte vil selektivt omdanne C-2'-hydroksylgruppen til det tilsvarende acetat. Den hydroksylbeskyttende gruppe kan fjernes ved behandling av forbindelsen med metanol ved en temperatur i området fra ca. 0°C til ca. 65°C i 2-48 timer.
Alternativt, hvor utgangsmaterialet for fremstilling av forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, er erytromycylamin eller N9a-desmetylazitromycin, kan disse forbindelser behandles med et overskudd av benzylklorformiat i THF/vann ved en pH på ca. 9 under dannelse av N-9,2'-bis-Cbz-beskyttet erytromycylamin eller Nga-desmetylazitromycin. I denne fremgangsmåte kan aminogruppen og C-2'-hydroksylgruppen beskyttes i ett trinn.
Med referanse til skjema 1 ovenfor kan forbindelsen med formel 3 omdannes til forbindelsene med formlene 1 og 5 ved behandling av forbindelsen med formel 3 med en forbindelse med formelen R<3>C(0)R<3>', H3CO(R<3>)C=CR3'R<3>"
(hvori R3 er definert som R3 og R3 som er definert som angitt ovenfor), eller
i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av pyridinium p_-toluensulfonat og/eller p_-toluensulfonsyremonohydrat ved omgivende temperatur i et tidsrom på ca. 1 time til 5 dager. I denne fremgangsmåte kan både forbindelsene 1 og 5 bli dannet. Forbindelsen med formel 5 som vil bli dannet, vil være en hvori R18 er -C(R3)=CR3 R3 eller en gruppe med formelen hvori den stiplede linjen represententerer en eventuell dobbeltbinding og X<3>, X4 og X<5> er som definert ovenfor. Videre, i denne fremgangsmåte, kan følgende 4-azacykloheksylgruppe innføres som X<1->gruppen i forbindelsen med formel 1
Nitrogenet i X<1->gruppen ovenfor kan ytterligere modifiseres for å innføre forskjellige R<6->substituenter ifølge forskjellige fremgangsmåter som fagfolk på dette område vil være fortrolige med. I en fremgangsmåte kan en forbindelse med formel i som inkluderer 4-azacykloheksylgruppen ovenfor, blir behandlet med en forbindelse med formelen R<6->Q, hvori Q er en utgående gruppe, fortrinnsvis klor eller brom, og er forbundet med en alkylgruppe i en hensiktsmessig R<6->gruppe (slik som benzylklorid) i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av trietylamin eller pyridin ved omgivende temperatur i et tidsrom på ca. 24 til 48 timer, eller ved reduktiv aminering med formaldehyd eller hydrogen og palladium på karbon. I en annen fremgangsmåte kan nitrogenet i 4-azacykloheksylgruppen ovenfor bli modifisert ved reduktiv aminering slik som ved behandling av forbindelsen med et aldehyd med formelen R<6->C(0)H, hvori R<6 >inkluderer forskjellige grupper som kan bindes til nitrogenet via en alkylgruppe, i et aprotisk løsningsmiddel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av natriumsulfat, eddiksyre og natriumtriazetoksyborhydrid ved omgivende temperatur i ca. 30 minutter til 48 timer. Denne fremgangsmåte resulterer i at nitrogenet blir substituert med en gruppe med formelen R<6>CH2-. I en annen fremgangsmåte kan nitrogenet i 4-azacykloheksylgruppen ovenfor modifiseres ved kopling med en syre med formelen R<6->C(0)OH, hvori R6 inkluderer forskjellige grupper som kan være bundet til nitrogenet via en karbonyl -C(0)-gruppe, i et aprotisk løsnings-middel, fortrinnsvis metylenklorid, i nærvær av trietylamin eller diisopropyletylamin, 1 -hydroksybenzotriazol, og 1-etyl-3-(3-dimetylaminipropyl)karbodiimidhydroklorid. Denne fremgangsmåte resulterer i at nitrogenet blir substiutert med en gruppe med formelen R<6>C(0)-. Andre grupper kan innføres på dette nitrogen som beskrevet nedenfor i fremgangsmåtene A-AP. For eksempel kan en sulfonamid-gruppe frembringes som beskrevet i fremgangsmåte I, en karbamatgruppe kan frembringes som beskrevet i fremgangsmåte M, og en ureagruppe kan frembringes som beskrevet i fremgangsmåte Q.
Skjema 2 illustrerer en fremstilling av en forbindelse med formel 6.1 denne fremgangsmåte vil utgangsmaterialet være en forbindelse med formel 4 istedenfor den tilsvarende descladinose makrolid-templat. Forbindelsen med formel 4 blir behandlet med en forbindelse med formelen R<3>C(0)R<3>', H3CO(R3)C=CR3 R3"
(hvori R3 er definert som R3 og R<3> er definert ovenfor), eller
i overensstemmelse med i alt vesentlig de samme betingelser som beskrevet ovenfor for skjema 1 for å tilveiebringe R<18->gruppene beskrevet ovenfor med hensyn til forbindelse 5 i skjema 1.
Spesifikke fremstillinger som er blitt anvendt til fremstilling av forbindelsene med formlene i og 2 er beskrevet nedenfor som fremgangsmåtene A-AP. I de følgende fremstillinger kan det anvendes følgende forkortelser: Et (etyl), Me
(metyl), og HOBT (1-hydroksybenzotriazolhydrat), THF (tetrahydrofuran), DMF (N,N-dimetylformamid), og EDC (1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid.
Fremgangsmåte A
Descladinose- azitromvcin- 3, 6- cvkloheksvlketal; 03, 06- cvkloheksvliden-descladinoseazitromvcin; og descladinoseazitromvcin- 3-( 1 - cvkloheksenvleter)
Til en løsning av descladinoseazitromycin (1,33 g, 2 mmol) i tørr metylenklorid (100 ml) ble tilsatt 1-metoksycykloheksen (13,44 g, 120 mmol) og pyridinium p_-toluensulfonat (3,0 g, 12 mmol). Løsningen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 4 dager. Fortynnet kaliumkarbonatløsning ble tilsatt, og de organiske sjikt fraseparert, vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og residuet renset ved flash-kromatografi (75 g silika, 0,8% konsentrert ammoniumhydroksid i 8% metanol/ metylenklorid) under dannelse av descladinoseazitromycin-3,6-cytroheksylketal (400 mg, 0,59 mmol, 30%), massespektrum 672. Descladinoseazitromycin-3-(1-cykloheksenyl)eter ble også isolert (120 mg, 0,18 mmol, 9% utbytte), massespektrum 672.
Fremgangsmåte B
N- desmetvl- descladinose- azitromycin- 3, 6-( 4- oksocvkloheksvl) ketal og N-desmetvl- descladinoseazitromvcin- 3-( 4- r5, 6- dihvdropvranvl) eter
Til en løsning av N-desmetyl-descladinoseazitromycin (5,77 g, 10 mmol) i tørr metylenklorid (200 ml) ble tilsatt 5,6-dihydro-4-metoksypyran (22,8 g, 200 mmol), pyridinium p_-toluensulfonat (15,08 g, 60 mmol), og p_-toluensulfonsyremonohydrat (4,0 g, 21 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 9,5 timer, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, og filtrert. Filtratene fra fire identiske reaksjoner ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppdelt i tre like store porsjoner og hver ble renset ved flash-kromatografi (1 kg silika, 0,8% konsentert ammoniumhydroksid i 8% metanokmetylenklorid). Urene fraksjoner ble kromatografert om igjen på 450 g silika med det samme løsningsmiddel, under dannelse av til sammen 15,95 g (24,2 mmol, 60,5%) av N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-oksocyklo-heksyl)ketal, massespektrum 659,5. N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3-(4-[5,6-dihydropyranyl])eter ble også isolert (1,97 g, 2,99 mmol, 7,5% utbytte), massespektrum 659,5.
Fremgangsmåte C
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- acetvl- 4- azacvkloheksyl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin (950 mg, 1,62 mmol) i metylenklorid (90 ml) ble tilsatt 1-acetyl-4-metoksy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (7,55 g, 48,7 mmol) og p_-toluensulfonsyre-monohydrat (941 mg, 4,95 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 4 dager, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved suksessiv silikagel-flash-kromatografi (150 g silika med 0,3:2:8:10 konsentrert ammoniumhydroksid: metanol: aceton:benzen, 85 g silika med 25:1 acetonitril: konsentrert ammoniumhydroksid, 35 g silika med 0,6% konsentrert ammoniumhydroksid i 6% metanol/metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (310 m g, 26,8% utbytte), massespektrum 714,5.
Fremgangsmåte D
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- karbobenzyloksv- 4- azacvkloheksvnketal Til en løsning av descladinose-azitromycin (960 mg, 1,62 mmol) i metylenklorid (60 ml) ble tilsatt 1-karbobenzyloksy-4-metoksy-1,2,3,6-tetrahydropyridin (12 g, 48,6 mmol), pyridinium-p_-toluensulfonat (2,44 g, 9,72 mmol) og p_-toluen-sulfonsyre-monohydrat (616 mg, 3,24 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (100 g, silika, 0,3:6:100 konsentrert ammoniumhydroksid:metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (672 mg, 51,5% utbytte), massespektrum 807,8.
Fremgangsmåte E
Descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4- tiocvkloheksyl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin (443 mg, 0,75 mmol) i tørr metylenklorid (30 ml) ble tilsatt 5,6-dihydro-4-metoksy-tiopyran (2,13 g av 72% blanding med tioketonet, anslått 11,7 mmol), pyridinium-p_-toluensulfonat (1,13 g, 4,5 mmol), og p_-toluensulfonsyre-monohydrat (299 mg, 1,575 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 24 timer, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, og filtrert. Filtratet ble konsentert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi (60 g silika, 0,6% konsentrert ammoniumhydroksid i 6% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (352 mg, 68% utbytte) massespektrum 689,4.
Fremgangsmåte F
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- acetvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av N-desmetyl-descladinose azitromycin (36,67 g, 63,55 mmol) i metylenklorid (1400 ml) ble tilsatt 1-acetyl-4-metoksy-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin (197 g 1,271 mol), pyridinium-p_-toluensulfonat (95,82 g, 0,381 mol) og p_-toluensulfonsyre- monohydrat (33,85 g, 0,178 mol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i fire dager.
Blandingen ble fortynnet med metylenklorid (1,5 liter), vasket to ganger med fortynnet kaliumkarbonat (1 liter) og deretter saltløsning (500 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentert under redusert trykk. Residuet ble renset ved reversfase prep HPLC med følgende betingelser. En 100 x 500 mm kolonne pakket med 15 |am Inertsil C-8-gel ble ekvilibrert til en stabil basislinje med 100%
(0.050M NH40Ac + 0,1% NH40H; «buffer») ved 400 ml pr. minutt. Det rå residuum ble omdannet til sitronsyresaltet i 200 ml vann. Den klare løsning ble fylt på kolonnen ved anvendelse av en prøvepåsettingspumpe. Denne kolonnen ble eluert med 100% buffer i 2 minutter, etterfulgt av en gradient fra 100% buffer til 20% buffer og 80% CH3CN i 80 minutter. Detektoren var innstilt på 230 nm. Oppsamlede fraksjoner ble analysert ved reversfase HPLC. Fraksjoner >97% renhet ble slått sammen og konsentrert for å fjerne CH3CN. NaHC03 ble tilsatt og produktet ekstrahert med 2x2 liter CHCI3. De sammenslåtte organiske sjikt ble tørket over Na2S04 og konsentrert til et hvitt amorft faststoff (27,5 g, 39,2 mmol, 61,7%), massespektrum 700,3.
Alternativt kan produktet oppnås med en ekstraktiv opparbeiding.
Etter at reaksjonen ble anslått å være fullstendig ble den rå reaksjons-blanding overført til en skilletrakt og ble vasket med et like stort volum av 10% K2C03. Den vandige fase ble kastet, den organiske fase ble konsentrert til et lite volum og ble destillert azeotropisk flere ganger med toluen for å fjerne pyridin. Den tykke brune væske ble deretter oppslemmet i vann (for en typisk 300 g reaksjon utført i 15 liter CH2CI2, ble det anvendt 10 liter vann) og justert til pH 5,0 med H3P04. Det vandige sjikt ble vasket med CHCI3 (4x4 liter). pH ble justert til pH 8,0 med NaHC03, og produktet ble ekstrahert med 2x4 liter CH3CI2. De samlede organiske sjikt ble tørket over Na2S03, filtrert og konsentrert til et lysegult faststoff. Gjenvinningen på dette punkt var ca. lik vekten av utgangsmaterialet av descladinoseazalid.
Enoleter-biproduktet i det rå faste stoff ble hydrolysert som følger. 100 g faststoff ble løst i 1600 ml THF. Til denne løsning ble tilsatt 400 ml av 1N HCL og reaksjonen ble omrørt under overvåking av reaksjonen for forsvinning av enoleter. Etter at reaksjonen var fullstendig (ca. 120-180 minutter ved romtemperatur) ble det tilsatt tilstrekkelig NaHC03 for å nøytralisere HCL. Løsningen ble konsentrert for å fjerne THF, og om nødvendig ble det tilsatt tilstrekkelig NaHC03 inntil det var oppnådd en pH på 8. Løsningen ble ekstrahert med 2 x 500 ml CH2CI2. De organiske sjikt ble slått sammen, tørket over Na2S04 og konsentrert til et gult skum, 73,7 g.
For sluttrinnet ble det faste stoff løst i 3 liter av 1:1 kloroform:dikloretan og plassert i en 6 liter Erlenmeyer-kolbe. Til den omrørte løsning ble tilsatt 3 liter av 0,050M NH4OAc + 0,1% TFA, og blandingen ble omrørt i 1 minutt. Sjiktene ble skilt fra hverandre, og det undre (organiske) sjikt ble tørket over Na2S04 og konsentrert til et hvitt skum (51,50 g, >99% rent ved HPLC).
Fremgangsmåte G
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-karbobenzyloksy-4-aza-cykloheksyl)ketal (460 mg, 0,57 mmol) i isopropanol (20 ml) i en Parr-bolle ble tilsatt 10% palladium på karbon (190 mg). Blandingen ble omrørt under 0,36 MPa hydrogengass i to dager, filtrert, konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (20 g silika, 1:10:90 konsentrert ammoniumhydroksid:metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (330 mg, 86,2% utbytte), massespektrum 672,4.
Fremgangsmåte H
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- metvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)hetal (140 mg, 0,21 mmol) i acetonitril (17 ml) ble tilsatt en løsning av natriumacetattrihydrat (286 mg, 2,1 mmol), eddiksyre (126 mg, 0,12 mmol, 2,1 mmol), og 37% vandig formaldehyd (0,47 ml, 189 mg som formaldehyd, 6,3 mmol) i vann (12 ml). Blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur, og natriumcyanoborhydrid (39,6 mg, 0,63 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i ytterligere to timer, det meste av azetonitrilet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble helt over i fortynnet kaliumkarbonat, ekstrahert over i metylenklorid, tørket over natriumsulfat, filtrert, og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (5 g silika, 1% konsentrert ammoniumhydroksid i 10% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (93 m g, 64,6% utbytte), massespektrum 686,5.
Fremgangsmåte I
Descladinose- azitromycin- 3, 6-( 4- metansulfonvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (200 mg, 0,298 mmol) og trietylamin (60,3 mg, 0,083 ml, 0,596 mmol) i metylenklorid (2 ml) under nitrogen ved -78°C ble tilsatt metansulfonylklorid (37,5 m g, 0,025 ml, 0,328 mmol) dråpevis i løpet av to minutter. Blandingen ble omrørt i fem minutter ved -78°C og fikk varme seg opp til romtemperatur. Etter ytterligere én times omrøring, ble blandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (20 g silika, 0,6% konsentrert ammoniumhydroksid i 6% metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (135 mg, 60,4% utbytte), massespektrum 750,5.
Fremgangsmåte J
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- butansulfonvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (305 mg, 0,453 mmol) og trietylamin (115 mg, 0,158 m I, 1,13 mmol) i metylenklorid (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt butansulfonylklorid (85,2 mg, 0,070 ml, 0,544 mmol) dråpevis i løpet av 1 minutt. Blandingen ble omrørt i 1 time, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (40 g silika, 0,5% konsentrert ammoniumhydroksid i 5% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (216,1 mg, 60,2% utbytte), massespektrum 792,4.
Fremgangsmåte K
Descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4- etansulfonvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)hetal (302 mg, 0,45 mmol) og diisopropyletylamin (145mg, 0,196 ml, 1,125 mmol) i metylenklorid (10 ml) under nitrogen ved -78°C ble tilsatt etansulfonylklorid (69,4 mg, 0,051 ml, 0,54 mmol) i to porsjoner. Blandingen ble omrørt i ti minutter ved -78°C og fikk varme seg opp til romtemperatur. Etter ytterligere én times omrøring ble blandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (40 g silika, 0,5% konsentrert ammoniumhydroksid i 5% metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (231 mg, 67% utbytte), massespektrum 764,4.
Fremgangsmåte L
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- cvklopropvlkarbonyl- 4-azacvkloheksvDketal
Til en løsning av N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacyklo-heksyl)ketal (295 mg, 0,449 mmol) i tørr metylenklorid (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt cyklopropankarboksylsyre (77,3 mg, 0,898 mmol), trietylamin (136 mg, 0,188, 1,35 mmo), 1-hydroksybenzotriazol hydrat (66,8 mg, 0,494 mmol) og 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid (94,7 mg, 0,494 mmol). Mer metylenklorid (20 ml) ble tilsatt for å bringe reaksjonsblandingen i løsning. Etter røring i to timer ble blandingen vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset på en kromatotron (2 mm plate) ved eluering med 7:1:0,1 metylenklorid-.metanol-.konsentrert ammoniumhydroksid under dannelse av tittelforbindelsen (270 mg, 82,8% utbytte), massespektrum 726,5.
Fremgangsmåte M
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4-( 2- kloretoksvkarbonvn- 4- azacvkloheksvl) ketal Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azocykloheksyl)ketal (333,3 mg, 0,496 mmol) i metylenklorid (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt diisopropyletylamin (128 mg, 0,173 ml, 0,992 mmol) og 2-kloretyl-klorformiat (63,8 mg, 0,046 ml, 0,446 mmol). Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (40 g silika, 0,5% ammoniumhydroksid i 5% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (255 mg, 0,328 mmol, 73% utbytte), massespektrum 778,3.
Fremgangsmåte N
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4- allvloksvkarbonvl- 4-azac<y>kloheksvDketal
Til en løsning av N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacyklo-heksyl)ketal (292 mg, 0,444 mmol) i metylenklorid (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur ble tilsatt trietylamin (89,8 mg, 0,124 ml, 0,888 mmol) og allyl-klorformiat (53,5 mg, 0,047 ml, 0,444 mmol). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (40 gram silika, 0,5% ammoniumhydroksid i 5% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (234 mg, 0,316 mmol, 71% utbytte), massespektrum 742,3.
Fremgangsmåte O
Descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4- metoksvkarbonvl- 4- azacykloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (1,67 g, 2,48 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (304 mg, 2,48 mmol) i metylenklorid (12,4 ml) ved 0°C under nitrogen ble tilsatt metylklorformiat (93,5 mg, 0,08 ml, 0,99 mmol). Blandingen ble omrørt i én time og undertrykket med mettet natriumhydrogenkarbonat. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogenkarbonat-løsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flashkromatografi (100 g silika, 10% metanokmetylenklorid-gradient til 15% metanokmetylenklorid, urene fraksjoner renset på nytt på 9,7 g silika med 1,7% ammoniumhydroksid i 16:7:75 aceton:2-propanol:cykloheksan) under dannelse av tittelforbindelsen (383 mg, 0,525 mmol, 53% utbytte), massespektrum 730,7.
Fremgangsmåte P
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- metoksvkarbonvl- 4-azacykloheksvDketal
Til N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (300 mg, 0,456 mmol) i et reaksjonsglass ble tilsatt tørr metylenklorid (3 ml) og kaliumkarbonat (600 mg, 4,35 mmol) som var blitt malt og tørket i mikrobølgeovn. Metylklorformiat (51,7 mg, 0,042 ml, 0,547 mmol) ble tilsatt via sprøyte, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med saltløsning, tørket over natriumsulfat, og renset på en kromatotron (2 mm plate) ved anvendelse av 10:1:0,1 metylenklorid:metanol:ammoniumhydroksid, under dannelse av tittelforbindelsen (204 mg, 0,284 mmol, 62% utbytte), massespektrum 716,4.
Fremgangsmåte Q
Descladinose- azitromycin- 3, 6-( 4- allvlurea- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (200 mg, 0,3
mmol) i vannfri metylenklorid (2,5 ml) ved romtemperatur under nitrogen ble tilsatt allylisocyanat (30 mg, 0,032 ml, 0,362 mmol). Blandingen ble omrørt i to timer, fortynnet med metylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og
saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset
i ved flash-kromatografi (10 g silika, 1% ammoniumhydroksid i 5% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (113 mg, 0,149 mmol, 41%utbytte), massespektrum 755,5.
Fremgangsmåte R
i Descladinose- azitromycin- 3, 6-( 4- acetoksvacetvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (200 mg, 0,3 mmol) i metylenklorid (5 ml) ved romtemperatur under nitrogen ble tilsatt pyridin (19,6 mg, 0,020 ml, 0,25 mmol) og azetoksyacetylklorid (50,8 mg, 0,04 ml, 0,372
mmol). Blandingen ble omrørt i én time, fortynnet med metylenklorid, vasket med mettet natrium- hydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble omrørt i metanol (2 ml) i én time og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (10 g silika, 2% ammoniumhydroksid i 10%) metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (96,8 mg, 0,125 mmol, 41,7% utbytte), massespektrum 772,4.
Fremgangsmåte S
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- cvklopropylkarbonvi- 4- azacvklo- heksvl) ketal Til descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (200 mg, 0,3 mmol) i metylenklorid (2,5 ml) ved romtemperatur under nitrogen ble tilsatt pyridin (19,6 mg, 0,020 ml, 0,25 mmol) og cyklopropankarbonylklorid (12,7 mg, 0,011 ml, 0,121 mmol). Blandingen ble omrørt én time og metanol (1,3 ml) ble tilsatt. Reaksjonen ble omrørt i ytterligere 3 timer, inndampet, tatt opp i metylenklorid, vasket med mettet natrium hydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (10 g silika, 1% ammoniumhydroksid i 5% metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (135,7 mg, 0,183 mmol, 61% utbytte), massespektrum 740,5.
Fremgangsmåte T
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- hvdroksvacetyl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til descladinose-azitromycin-3,6-(4-acetoksyacetyl-4-azacykloheksyl)ketal (20 mg, 0,026 mmol) i metanol (1 ml) ble tilsatt kaliumkarbonat (2 mg, 0,014 mmol). Blandingen ble omrørt 16 timer ved romtemperatur, og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen som en blanding med gjenværende kaliumsalter (13,8 mg totalvekt), massespektrum 730,6.
Fremgangsmåte U
Descladinose- azitromycin- 3, 6-( 4- cvklopropyl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Til descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (168 mg, 0,25 mmol) i metanol (5 ml) ble tilsatt [1-etoksycyklopropyl)oksy]trimetylsilan (218 mg, 0,25 ml, 1,25 mmol), natriumcyanoborhydrid (63 mg, 1 mmol), eddiksyre (150 mg, 0,143 ml, 2,5 mmol) og 3 Å molekylsikter (150 mg). Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under nitrogen i ti timer, filtrert, konsentrert, og fortynnet med metylenklorid og mettet natriumhydrogenkarbonat. Det organiske sjikt ble fraskilt, og det vandige sjikt ekstrahert med metylenklorid. De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet natrium hydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (5 g silika, 0,4% ammoniumhydroksid i 5% metanokmetylenklorid-gradient til 0,4% ammoniumhydroksid i 6% metanokmetylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (56 mg, 0,079 mmol, 31,5% utbytte). Massespektrum 712,4.
Fremgangsmåte V
Descladinose- azitromvcin- 3. 6- benzaldehvdacetal
Til descladinose-azitromycin (3 g, 5,08 mmol) i benzen (125 ml) ble tilsatt benzaldehyd-dimetylacetal (7,7 g, 7,6 ml, 50,76 mmol) og p_-toluensulfonsyremonohydrat (20 mg). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under en Dean-Stark-felle i 24 timer, og ytterligere benzaldehyd-dimetylacetal ble tilsatt (15,4 g, 15,2 ml, 0,101 mol). Tilbakeløpet ble fortsatt i ytterligere to dager, benzen ble fjernet under redusert trykk, og mesteparten av overskuddet av benzaldehyd-dimetylacetal destillert av under vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved suksessiv silikagel-flash-kromatografi ved eluering med 0,2% ammoniumhydroksid i 1 % metanol:kloroform under dannelse av de to diastereomerer av tittelforbindelsen (707 mg og 408 mg, total 1,64 mmol, 32% utbytte, absolutte konfigurasjoner ikke tilordnet), massespektrum 679,6.
Fremgangsmåte W
Descladinose- 9- dihvdroervtromvcin- 3, 6-( 4- metvl- 4- azacvkloheksyl) ketal
Til en suspensjon av descladinose-9-dihydroerytromycin-3,6-(4-azacyklo-heksyl)ketal (250 mg, 0,379 mmol) i vann (5 ml) ble tilsatt formaldehyd (37% løsning i vann, 0,12 ml, 47,9 mg som formaldehyd, 1,6 mmol) og maursyre (0,57 ml, 695 mg, 15,1 mmol). Løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer, og omrørt ved romtemperatur i ytterligere 20 timer. Blandingen ble helt over i mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning og ekstrahert 3 ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble vasket med saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og inndampet under dannelse av tittelforbindelsen (120 mg, 0,188 mmol, 50% utbytte), massespektrum 637,4.
Fremgangsmåte X
4"- isopropenvloksv- azitromvcin
Til en løsning av azitromycin (130 mg, 0,17 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble tilsatt 2-metoksypropen (0,5 ml, 376,5 mg, 5,22 mmol) og pyridinium-hydroklorid (60 mg, 0,52 mmol). Løsningen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i to dager, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, filtrert gjennom bomull, og konsentrert. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (10 g silika, 95:5:1 metylenklorid:metanol:ammoniumhydroksid) under dannelse av tittelforbindelsen (124 mg, 0,157 mmol, 92% utbytte), massespektrum 789.
Fremgangsmåte Y
4"- isopropenvloksv- N- desmetvlazitromvcin
Til en løsning av N-desmetylazitromycin (538,4 mg, 0,732 mmol) i metylenklorid (10 ml) i et isbad under nitrogen ble tilsatt 4Å molekylsikter (20 g), 2-metoksypropen (2 ml, 1,5 g, 20,9 mmol) og pyridinium-hydroklorid (171 mg, 1,48 mmol). Blandingen fikk varme seg opp til romtemperatur og ble omrørt i 18 timer. Ytterligere 2-metoksypropen (3 ml, 2,25 g, 31,2 mmol) og pyridinium-hydroklorid (145 mg, 125 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 23 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid, vasket med mettet natriumhydrogenkarbonat, tørket over natriumsulfat og konsentrert. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (20 g silika, trinngradient 0,1% ammoniumhydroksid i 2,5% metanohmetylenklorid, 0,1% ammoniumhydroksid i 4% metanol: metylenklorid; 0,1% ammoniumhydroksid i 10% metanol:metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (482 mg, 0623 mmol, 85% utbytte), massespektrum 774.
Fremgangsmåte Z
N- desmetylazitromvcin- 4"-( 1- cvkloheksenvneter
Til en løsning av N-desmetylazitromycin (648 mg, 0,88 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble tilsatt 1-metoksycykloheksen (6,03 g, 52,9 mmol) og pyridinium-p_-toluensulfonat (1,33 g, 5,28 mmol). Blandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 5 dager, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet natriumhydrogenkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (60 g silika, 0,1% ammoniumhydroksid i 7% metanokmetylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (235 mg, 32,8% utbytte), massespektrum 816.
Fremgangsmåte AA
N- desmetylazitromvcin- 4"-( 1- cvklopentenyl) eter
Til en løsning av N-desmetylazitromycin (735 mg, 1 mmol) i metylenklorid (50 ml) ble tilsatt 1-metoksycyklopenten (5,88 g, 60 mmol) og pyridinium-p-toluensulfonat (1,33 g, 6 mmol) og p_-toluensulfonsyre (360 mg, 1,9 mmol). Blandingen ble omrørt i sju dager, fortynnet med metylenklorid, vasket med fortynnet kaliumkarbonat og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (60 g silika, 0,8% ammoniumhydroksid i 8% metanohmetylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (232 mg, 0,29 mmol, 29% utbytte), massespektrum 802.
Fremgangsmåte AB
Addisjon av arvlalkvlqrupper til 3. 6- azacvkloalkvl- ketaler
Til N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg) eller descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg) i CH2CI2 ble tilsatt substituert benzylbromid eller substituert benzylklorid (1,2 til 2 ekv.) og Et3N (3 ekv.) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24-48 timer og undertrykket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning. Det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og saltløsning, tørket over natriumsulfat, filtrert, og organisk løsningsmiddel fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 3-6% MeOH/CHCI3. 0,5% ammoniakk under dannelse av den tilsvarende forbindelse hvori nitrogenet i 4-azacykloheksylgruppen var substituert med den substituerte benzylgruppen. Når det ble anvendt N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal, ble det disubstituerte benzylderivat (ring N-9a ble også benzylert) også isolert som et mindre produkt.
Fremgangsmåte AC
Fremgangsmåte for reduktiv aminering av 3, 6- azacvkloalkvl- ketaler
Til N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg) eller descladinoseazitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg) i CH2CI2, ble tilblandet et aldehyd med formelen RC(0)H hvori R tilsvarer de forskjellige karbonylgrupper fremskaffet under definisjonen av R<6>, referert til ovenfor, og spesifikt referert til i tabellene i eksemplene nedenfor (2,5 ekv.), og natriumsulfat (10 ekv.) eller molekylsikter (3Å) i en rundbundet kolbe og tørket under vakuum. CH2CI2 (10-20 ml) ble tilsatt til kolben, etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (3 ekv.), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. NaB(OAc)3H (2 ekv.) ble deretter tilsatt, og omrøringen ble fortsatt ved romtemperatur i 2-14 timer. Reaksjonen ble deretter undertrykket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, og produktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltløsning, og tørket med natriumsulfat, og organisk løsningsmiddel ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 3-5% MeOH: CHCI3 og 0,5% konsentrert ammoniakk.
Fremgangsmåte AD
Fremgangsmåte for kopling av ketaler med aromatiske syrer N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg) eller descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg til 500 mg), en syre med formelen RC(0)OH hvori R er definert som gitt i fremgangsmåte AC (2 ekv.), EDC (1,2 ekv.), HOBT (1,2 ekv.) ble blandet og tørket under vakuum. Etter at blandingen var løst i CH2CI2 (10 ml) ble tilsatt Et3N (4 ekv.), og den resulterende løsning ble omrørt ved romtemperatur i 24-48 timer. Reaksjonen ble deretter undertrykket med mettet natriumhydrogenkarbonat-løsning, og produktet ble ekstrahert med CH2CI2 (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltløsning, og tørket med natriumsulfat, og organisk løsningsmiddel ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 3-5% MeOH:CHCI3 og 0,5% konsentrert ammoniakk.
Fremgangsmåte AE
Descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- 1- propen- 3- vn- 4- azacvkloheksvl) ketal Descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (250 mg, 0,372 mmol) ble løst i toluen (5 ml), etterfulgt av tilsetning av Et3N (259 ul, 1,86 mmol), Pd(PPh3)4 (43,0 mg, 0,0372 mmol), allylacetat (48,0 ul, 0,446 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C over natten, og TLC viste at reaksjonen var fullstendig. Reaksjonsløsningen ble tatt over i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsning, vann og saltløsning. Løsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 6% metanol, 0,2% ammoniakk i kloroform under dannelse av det ønskede produkt (215 mg, 81% utbytte).
Fremgangsmåte AF
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4, 5- nitropvridin- 2- yl)- 4-azacykloheksvOketal
En blanding av N-desmetyl-descladinoseazitromycin-3,6-(4-azacyklo-heksyl)ketal (200 mg, 0,30 mmol) og 2-klor-5-nitropyridin (73 mg, 1,5 ekv.) i tørr acetonitril (1,4 ml) ble behandlet med trietylamin (46 mg, 1,5 ekv.) og den resulterende blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 2 timer inntil reaksjonen var fullstendig. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og den rå blanding ble renset ved flash-kromatografi med 0-5% Et2NH/EtOAc under dannelse av det ønskede produkt (214,6 mg, 90% utbytte) som et blekgult faststoff.
Fremgangsmåte AG
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- difenylfosfinvl- 4- azacvkloheksvl) ketal
Descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal ble løst i metylenklorid, og den resulterende løsning ble omrørt i et is-vann-bad. Fosfinklorid ble tilsatt dråpevis til reaksjonskolben, og reaksjonen ble fulgt ved TLC. Etter at reaksjonen var ferdig, ble reaksjonsblandingen fortynnet med CH2CI2, det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning, vann og saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi.
Fremgangsmåte AH
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4-( 2- fluor- 4- benzvloksykarbonvl- fenvl)-4- azacvkloheksvl) ketal
N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (329 mg, 0,500 mmol) og benzyl-3,4-difluorbenzoat ble løst i isopropanol (2 ml), etterfulgt av tilsetning av N,N-diisopropyletylamin (193 mg, 1,50 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 85°C og etterfulgt av TLC. Etter 12 timers omrøring ble reaksjonsblandingen tatt over i metylenklorid (100 ml) og vasket med saltløsning (100 ml). Det organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset med preparativ TLC-plate ved anvendelse av 10% MeOH, 1% ammoniakk i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen (26 mg, 6% utbytte).
Fremgangsmåte Al
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4-( 2- fluor- 4-( 4- pyriclvlmetvl-aminokarbonvD- fenvlH- azacvkloheksvnketal N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)ketal (300 mg, 0,446 mmol) og 4'-pyridylmetyl-3,4-difluorbenzoat ble løst i DMF (2 ml), etterfulgt av tilsetning av N,N-diisopropyletylamin (173 mg, 1,34 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 95°C og etterfulgt av TLC. Etter 48 timers omrøring ble reaksjonsblandingen tatt over i metylenklorid (100 ml) og vasket med saltløsning (100 ml). Det organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset på preparativ TLC-plate ved anvendelse av 10% MeOH, o,5% ammoniakk i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen (8 mg, 2% utbytte).
Fremgangsmåte AK
N- desmetvl- N- benzvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4-( 2- pyrazinvlkarbonvl)- 4-azacvkloheksvOketal
N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-2'-pyrazinylkarbonyl)-4-aza-cykloheksyl)ketal (100 mg, 0,131 mmol) og benzylbromid (31,0 ul, 0,262 mmol) ble løst i dioksan (1 ml), etterfulgt av tilsetning av Et3N (55 0,393 mmol). Etter at reaksjonsløsningen var blitt omrørt ved romtemperatur i 12 timer, ble den tatt over i CH2CI2, og det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumhydrogen-karbonatløsning. Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 6% MeOH, 0,5% ammoniakk i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen (8 mg, 7% utbytte).
Fremgangsmåte AL
N- desmetyl- N- p- metoksvbenzvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4- pvrazinvl-karbonylH- azacykloheksvOketal
N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-2'-pyrazinylkarbonyl)-4-aza-cykloheksyl)ketal (100 mg, 0,131 mmol) og p-metoksy-benzylklorid (36,0 ul, 0,262 mmol) ble løst i dioksan (1 ml), etterfulgt av tilsetning av Et3N (55 \ x\, 0,393 mmol). Etter at reaksjonsløsningen var omrørt ved romtemperatur i 12 timer, ble den tatt over i CH2CI2, og det organiske sjikt ble vasket med mettet natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjikt ble tørket (Na2S04), og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av det rå produkt som ble renset ved flash-kromatografi ved anvendelse av 6% MeOH, 0,5% ammoniakk i metylenklorid under dannelse av tittelforbindelsen (37,0 mg, 32% utbytte).
Fremgangsmåte AM
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4-( 2- benzvloksimVpropanovl- 4-azacvkloheksvDketal
N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-pyruvyl-4-azacykloheksyl)ketal (150 mg, 0,206 mmol) og O-benzylhydroksylaminhydroklorid (165 mg, 1,03 mmol) ble blandet i et glass utstyrt med et septumlokk, etterfulgt av tilsetning av pyridin (1 ml). Glasset ble plassert på en ristemaskin, og denne ble ristet ved 60°C over natten. Reaksjonsblandingen ble tatt over i metylenklorid, og vasket med mettet NaHC03-løsning, deretter saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket, og løsnings-midlet ble fjernet i vakuum under dannelse av tittelproduktet i kvantitativt utbytte.
Fremgangsmåte AN
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4-( 2- pentafluorbenzvloksim)- propanovl-4- azacvkloheksv0ketal
N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-pyruvyl-4-azacykloheksyl)-ketal (150 mg, 0,206 mmol) og O-pentafluorbenzylhydroksylaminhydroklorid (165 mg, 1,03 mmol) ble blandet i et glass utstyrt med septumlokk, etterfulgt av tilsetning av pyridin (1 ml). Glasset ble plassert på en ristemaskin og denne ble ristet ved 60°C over natten. Reaksjonsblandingen ble tatt over i metylenklorid, og vasket med vasket NaHC03-løsning, deretter saltløsning. Det organiske sjikt ble tørket, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum under dannelse av produktet i kvantitativt utbytte.
Fremgangsmåte AO
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3, 6-( 4-( 2, 2- di-( etoksvkarbonvl)- eten- 1- vn- 4-azacvkloheksvDketal
En løsning av N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacykloheksyl)-ketal (250 mg, 0,38 mmol) i diklormetan under nitrogen ble behandlet med enondietyletoksymetylenmalonatet (0,12 ml, 0,57 mmol) i én porsjon. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten inntil reaksjonen var fullstendig. Løsningsmidlet ble fordampet i vakuum, og den resulterende rå blandingen ble renset ved flash-kolonnekromatografi (45 g silika, 95:1:1 metyleklorid:metanol:am-moniunhydroksid) under dannelse av det ønskede produkt CP-547089 (37,9 mg) som et blekgult faststoff.
Fremgangsmåte AP
N- desmetvl- descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4-( 4- karbobenzvloksy- 3- trifluormetvn-fenvD- 4- azacvkloheksyl) ketal
Til en løsning av N-desmetyl-descladinose-azitromycin-3,6-(4-azacyklo-heksyl)ketal (1,47 g, 2,23 mmol) og kaliumkarbonat (308 mg, 2,23 mmol) i acetonitril (22 ml) ble tilsatt benzyl-4-fluor-2-(trifluormetyl)benzoat (2,00 g, 6,71 mmol). Kolben ble utstyrt med tilbakeløpskondensator og oppvarmet til 82°C i 7 dager. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen fortynnet med metylenklorid og filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (silikagel, 0,2% ammoniumhydroksid (10% vandig) i 10% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (470 mg, 23% utbytte), massespektrum 937 (M + 1).
Fremgangsmåte AQ
Descladinose- azitromvcin- 3. 6-( 4-( tiazo- 2- vlH- azacvkloheksvl) ketal
Til en løsning av descladinose-azitromycin-3,6-(4-azazykloheksyl)ketal (100 mg, 0,15 mmol) og diisopropyletylamin (0,036 ml, 0,21 mmol) i 2-propanol (1,5 ml) ble tilsatt 2-klortiazol (0,014 ml, 0,16 mmol). Kolben ble utstyrt med tilbakeløps-kondensator og oppvarmet til 80°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen overført til en kiletrakt, og fortynnet med metylenklorid (20 ml). Blandingen ble vasket med vann (10 ml). Sjiktene ble skilt fra hverandre, og den vandige fraksjon ble ekstrahert med metylenklorid (2x5 ml). De samlede metylenkloridfraksjoner ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (silikagel, 0,2% ammoniumhydroksid (10% vandig) i 10% metanol: metylenklorid) under dannelse av tittelforbindelsen (54,6 mg, 48% utbytte), massespektrum 756 (M + 1).
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan ha asymmetriske karbonatomer. Slike diastereomere blandinger kan skilles fra hverandre i sine enkelte diastereomerer på basis av sine fysikalsk-kjemiske forskjeller ved fremgangsmåter som er kjent for folk på dette området, f.eks. ved kromatografi, eller fraksjonert krystallisering. Alle slike isomerer, innbefattet diastereomer-blandinger, blir ansett som del av denne oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse som er basiske av karakter, er i stand til å danne en lang rekke forskjellige salter med forskjellige uorganiske og organiske syrer. Selv om slike salter må være farmasøytisk akseptable for administrering til dyr, vil det ofte være ønskelig i praksis til å begynne med, å isolere forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse fra reaksjonsbladningen som et farmasøytisk ikke-akseptabelt salt, og deretter ganske enkelt omdanne sistnevnte tilbake til den frie baseforbindelse ved behandling med et alkalisk reagens og deretter å omdanne sistnevnte frie base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Syreaddisjonssaltene av baseforbindelsen ifølge denne oppfinnelse kan lett fremstilles ved behandling av baseforbindelsen med en i alt vesentlig ekvivalent mengde av den valgte mineral eller organiske syre i et vandig løsningsmiddelmedium eller i et egnet organisk løsningsmiddel, slik som metanol eller etanol. Etter omhyggelig fordampning av løsningsmidlet oppnås lett det ønskede faste salt. Det ønskede syresalt kan også utfelles fra en løsning av den frie base i et organisk løsningsmiddel med tilsetning til løsningen av et hensiktsmessig mineral eller organisk syre.
De forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som er sure av karakter, er i stand til å danne basesalter med forskjellige farmakologisk akseptable kationer. Eksempler på slike salter inkluderer alkalimetall- eller jordalkalimetallsaltene og spesielt natrium- og kaliumsaltene. Disse salter fremstilles alle ved konvensjonelle teknikker. De kjemiske baser som anvendes som reagenser til fremstilling av de farmasøytisk akseptable basesalter ifølge denne oppfinnelse, er de som danner ikke-toksiske basesalter med de sure forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse. Slike ikke-toksiske basesalter inkluderer de som er avledet fra slike farmakologisk akseptable kationer som natrium, kalium, kalsium og magnesium osv. Disse salter kan lett fremstilles ved behandling av de tilsvarende sure forbindelser med en vandig løsning inneholdende de ønskede farmakologiske kationer, og deretter inndamping av den resulterende løsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan de også fremstilles ved å blande sammen lavere alkanoliske løsninger av de sure forbindelser og det ønskede alkalimetallalkoksid, og deretter inndampning av den resulterende løsning til tørrhet på samme måte som tidligere. Uansett anvendes fortrinnsvis støkiometriske mengder av reagenser for å sikre fullstendig reaksjon og maksimum utbytter av det ønskede sluttprodukt.
Aktiviteten av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse til behandling av en bakterie-, parasitt- eller protozoa-infeksjon, eller en forstyrrelse relatert til en bakterie-, parasitt- eller protozoa-infeksjon, kan bestemmes ved å underkaste de krevede forbindelser én eller flere av følgende analyser.
Analyse I
Analyse I, beskrevet nedenfor, anvender konvensjonell metodologi og tolkningskriterier, og er utformet til å gi anvisning for kjemiske modifikasjoner som kan føre til forbindelser som omgår definerte mekanismer for makrolid-resistens. I analyse I blir det sammensatt et panel av bakteriestammer til å inkludere flere forskjellige målpatogene arter, innbefattet representanter for makrolid-resistens-mekanismer som er blitt karakterisert. Anvendelse av dette panel vil muliggjøre bestemmelse av kjemisk struktur/aktivitetsforhold med hensyn til potens, spektrum av aktivitet, og strukturelle elementer eller modifikasjoner som kan være nødvendige for å forebygge resistens-mekanismer. Bakteriepatogener som omfatter screening-panelet er vist i tabellen nedenfor. I mange tilfeller vil både den makrolid-ømfintlige foreldrestammen og den makrolid-resistente stammen avledet fra dem, være tilgjengelig til å gi en mer nøyaktig vurdering av forbindelsens evne til å omgå resistens-mekanismen. Stammer som inneholder genet med betegnelser ermA/ ermB/ ermC er resistente mot makrolider, lincosamider, og streptogramin B-antibiotika på grunn av modifikasjoner (metylering) av 23s rRNA-molekyler med en Erm metylase, slik at de derved generelt forhindrer bindingen av alle tre strukturelle klasser. To typer av makrolid-utstrøming er blitt beskrevet; msrA koder for en komponent av et utstrømmingssystem i stafylokokker som forebygger adgang av makrolider og streptograminer, mens mefA/ E koder for et transmembran protein som synes å sende ut bare makrolider. Inaktivering av makrolid antibiotika kan foregå og kan formidles av enten en fosforylering av 2'-hydroksyl (mph) eller ved spalting av det makrocykliske lakton (esterase). Stammene kan karakteriseres ved anvendelse av konvensjonell polymerase-kjedereaksjon (PCR) teknologi og/eller ved sekvensering av resistens-determinanten. Anvendelse av PCR-teknologi i denne anvendelse er beskrevet i J. Sutcliffe et al., «Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR», Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996). Analysen gjennomføres i mikrotiter-trau og tolkes i overensstemmelse med Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Tests - Sixht Edition: Approved Standard, publisert av The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) retningslinjer; den minimum inhibitoriske konsentrasjon (MIC) anvendes til sammenligning av stammene. Til å begynne med løses forbindelsene i dimetylsulfoksid (DMSO) som stokkløsninger.
Analyse II anvendes for å teste for aktivitet mot Pasteurella multocida og analyse III anvendes for å teste aktivitet mot Pasterurella haemolytica.
Analyse II
Denne analyse er basert på den flytende fortynningsmetode i mikroliter-format. En enkelt koloni av P. multocida (stamme 59A067) blir inokkulert i 5 ml av hjerne/hjerte-infusjon (BHI)-substrat. Testforbindelsene fremstilles ved å løse 1 mg av forbindelsen i 125 \ i\ dimetylsulfoksid (DMSO). Fortynninger av testforbindelsen fremstilles ved anvendelse av ikke-inokkulert BHI-substrat. Konsentrasjonene av den anvendte testforbindelse ligger i området fra 200 (ig/ml til 0,098 |ig/ml ved to gangers seriefortynninger. P. mu/foc/da-inokkulert BHI blir fortynnet med ikke-inokkulert BHI-substrat for å lage en 10<4> cellesuspensjon pr. 200 BHI-cellesuspensjonene blir blandet med respektive seriefortynninger av testforbindelsen, og inkubert ved 37°C i 18 timer. Den minimum inhibitoriske konsentrasjon (MIC) er lik den konsentrasjon av forbindelsen som gir 100% inhibering av veksten av P. multocida som bestemt ved sammenligning ved en ikke-inokkulert kontroll.
Analyse III
Denne analyse er basert på agarfortynnings-metoden som anvender en Steers-replikator. To til fem kolonier isolert fra en agarplate blir inokkulert i BHI-substrat og inkubert over natten ved 37°C under risting (200 opm). Den neste morgen blir 300 jxl av den fullstendig dyrkede P. haemolytica forkultur inokkulert i 3 ml frisk BHI-substrat og inokkuleres ved 37°C under risting (200 opm). De hensiktsmessige mengder av testforbindelsene blir løst i etanol, og det fremstilles en serie av to gangers seriefortynninger. 2 ml av den respektive seriefortynning ble blandet med 18 ml smeltet BHI-agar og størknet. Når den inokkulerte P. naemo/yf/ca-kultur når 0,5 McFarland standard tetthet, blir ca. 5 y\ av
P. naemo/ytfca-kulturen inokkulert på BHI agarplater inneholdende de forskjellige konsentrasjoner av testforbindelsen ved anvendelse av en Steers-replikator og inkubert i 18 timer ved 37°C. Initialkonsentrasjoner av testforbindelsen ligger i området fra 100 til 200 |ug/ml. MIC er lik den konsentrasjon av testforbindelsen som gir 100% inhibering av veksten av P. haemolytica som bestemt ved sammenligning med en ikke-inokkulert kontroll.
In vivo-aktivitetenn av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan bestemmes ved konvensjonelle dyrebeskyttelsesstudier vel kjent for fagfolk på dette området, vanligvis utført på gnagere.
Analyse IV
Murin P. Mu/ foc/' da- infeksionsmodell
Musene fordeles til bur ved ankomst, og får akklimatisere seg før bruk. Dyrene inokkuleres med en bakteriesuspensjon (P. mu/foc/cfa-stamme 59A006) intraperitonealt. Hvert eksperiment har minst 3 ikke-medisinerte kontrollgrupper innbefattet en infisert med 0,1 X utfordringsdose og to infisert med 1X utfordringsdose; en datagruppe med 10X utfordring kan også anvendes. Generelt kan alle mus i en gitt studie utfordres innenfor 30-90 minutter, spesielt dersom det anvendes en repeterende sprøyte (slik som en Cornwall<®->sprøyte) til administrering av utfordringen. 30 minutter etter at utfordringen har begynt, gis den første behandling med forbindelsen. Subkutane doser administreres i det løse skinn på baksiden av halsen, mens orale doser blir gitt ved hjelp av en foringsnål. I begge tilfeller anvendes et volum på 0,2 ml pr. mus. En kontrollforbindelse med kjent virkning administrert via den samme vei, blir inkludert i hver test. Dyrene observeres daglig, og antallet av overlevende i hver gruppe registreres i 72 timer (3 dager) etter utfordringen. PD50 er en beregnet dose hvorved den testede forbindelse vil benytte 50% av en gruppe av mus fra dødelighet på grunn av bakterieinfeksjon som ville være letal i fravær av medikamentbehandling.
Analyse V
Murin Staphylococcus aureus intraperitoneal infeksionsmodell Hunnmus (CF-1) bir fordelt til bur (10 pr. bur) ved ankomst, og for å akklimatisere seg i minimum 48 timer før bruk. Musene blir infisert intraperitonealt med 0,5 mt av en 3 til 5 x 10<5> kolonidannende enheter (CFU)ml) logg fasekultur av Staphylococcus aureus-stamme UC 6097 i 5% mageslim fra svin. Hvert eksperiment har en infisert, ikke-medisinert kontrollgruppe. Generelt kan alle musene i en gitt studie bli utfordret i løpet av 30-90 minutter, spesielt dersom det anvendes en repeterende sprøyte (slik som en Cornwall<®->sprøyte) til administrering av utfordringskulturen. 30 minutter etter at infeksjonen har begynt blir det gitt behandling med forbindelsen. Det kan være nødvendig at en andre person begynner dosering av forbindelsen, dersom ikke alle dyrene er blitt utfordret ved utløpet av 30 minutter. Subkutane doser administreres i det løse skinn på baksiden av halsen, mens orale doser blir gitt ved hjelp av en foringsnål.
I begge tilfeller anvendes et volum på 0,2 ml pr. mus. En kontrollforbindelse med kjent virkning administrert via den samme vei blir inludert i hver test. Dyrene
observeres daglig, og antallet overlevende i hver gruppe blir registrert i 72 timer (3 dager) post utfordring. PD50 er en beregnet dose hvorved den testede forbindelse vil beskytte 50% av en gruppe mus fra dødelighet på grunn av bakterieinfeksjonen som ville være letal i fravær av medikamentbehandling.
Analyse VI
Murin Staphylococcus aureus intrabryst infeksionsmodell Ammende hunnmus (CF-1 som hadde født 2-5 dager før infeksjonsdagen) blir fordelt til bur (1 pr. bur) ved ankomst, og fikk akklimatisere seg i 24-48 timer før bruk. Musene infiseres i L4 brystkjertelen med 0,1 ml av en 300-450 kolonidannende enheter (CFU)/ml logg fase kultur av Staphylococcus aureus stamme UC6097. Hvert eksperiment har en infisert, ikke-medisinert kontrollgruppe. 30 minutter etter at infeksjonen har begynt, blir det gitt behandling med forbindelsen. Subkutane doser administreres i det løse skinn på baksiden av halsen, mens orale doser blir gitt ved hjelp av en foringsnål. I begge tilfeller anvendes et volum på 0,2 ml pr. mus. Sluttpunktet er tilstedeværelsen eller fraværet av kliniske mastittsymptomer og kvantifisering av bakterieantallet i brystkjertlene fem dager etter infeksjon. Bakteriene kvantifiseres ved homogenisering av den infiserte kjertel med fire volumer av fosfatbufret saltløsning i 30 sekunder (Omni International, modell TH). Homogenatet og fortynninger av homogenatet blir platet ut på hjerne-hjerte-infusjonsagar, inkubert ved 37°C over natten, og koloniene telles. Den nedre grense for påvisning er 50 CFU/kjertel. Infiserte, ikke-medisinerte mus har ca. 5 x 10<9> CFU/kjertel ved tidspunktet for nekropsi.
Analyse VII
Bestemmelse av MIC av Fusobacterium necrophorum isolert ved anvendelse av anaerobe platefortynninqsteknikker
Minimum inhibitorisk konsentrasjon (MIC-data) kan oppsamles fra isolater av Fusobacterium necrophorum av kveg- og sau-opprinnelse. MIC-verdiene for Fusobacterium necrophorum bestemmes ved anvendelse av platefortynnings-teknikker og inokkulering med en Steer's replikator. Fremgangsmåtene er de som er vist i «Methods for Antimicrobial Suseptibility Testing Of Anaerobic Bacteria - Third Edition; Approved Standard» (vol. 13, nr. 26, 1993) by the National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Til sammen 10 fortynninger av de antimikrobielle medier blir testet som doblingsfortynninger av medikamentet (32 til 0,062 mcg/ml). Kontrollstammer av anaerobe bakterier
( Clostridium perfringens ATCC 13124 og Bacteroides fragilis ATCC 25285)
anvendes som kontroller på hver inokkulerte plate.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, og de farmasøytisk akseptable salter derav (i det følgende «de aktive forbindelser»), kan administreres gjennom oral, parenteral, lokal eller rektal vei ved behandling av bakterie og protozoainfeksjoner. Generelt administreres disse forbindelser helst i doseringer i området fra ca. 0,2 mg pr. kg legemsvekt pr. dag (mg/kg/dag) til ca. 200 mg/kg/dag i enkelte eller oppdelte doser (dvs. fra 1 til 4 doser pr. dag), selv om variasjoner nødvendigvis vil forekomme avhengig av arten, vekten og tilstanden til det individ som behandles, og den spesielle administreringsvei som velges. Et doseringsnivå som er i området fra ca. 4 mg/kg/dag til ca. 50 mg/kg/dag vil imidlertid helst bli anvendt. Variasjoner kan allikevel forekomme avhengig av arten til pattedyret, fisken eller fuglen som blir behandlet, og dens individuelle respons på nevnte medikament, såvel som av typen av farmasøytisk formulering som velges og den tidsperiode og intervall som slik administrering blir utført med. I noen tilfeller kan et doseringsnivå under den nedre grense av det forannevnte område være mer enn adekvat, mens det i andre tilfeller kan anvendes enda høyere doser uten å forårsake skadelige bivirkninger, forutsatt at slike større doser først blir oppdelt i flere små doser for administrering i løpet av dagen.
Ved behandling av kreft, spesielt ikke-småcellet lungekreft, kan de aktive forbindelser administreres som beskrevet i europeisk patentsøknad publikasjon nr. 758.549, publisert 2. februar 1997.
De aktive forbindelser kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler på de tidligere angitte måter, og slik administrering kan utføres i enkelte eller flere doser. Nærmere bestemt kan de aktive forbindelser administreres i en rekke forskjellige doseringsformer, dvs. at de kan kombineres med forskjellige farmasøytisk akseptable inerte bærere i form av tabletter, kapsler, piller, pastiller, harde sukkertøy, pulvere, sprayer, kremer, salver, stikkpiller, geleer, geler, pastaer, lotions, salver, vandige suspensjoner, injiserbare løsninger, eliksirer, siruper og lignende. Slike bærere inkluderer faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile vandige medier og forskjellige ikke-toksiske organiske løsningsmidler osv. Orale farmasøytiske blandinger kan dessuten være passende søtet og/eller smakstilsatt. Generelt vil de aktive forbindelser være tilstede i slike doseringsformer ved et konsentrasjonsnivå i området fra ca. 5,0% til ca. 99 vekt%.
For oral administrering kan det anvendes tabletter inneholdende forskjellige eksipienterslik som mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, kalsiumkarbonat,
dikalsiumfosfat og glycin, sammen med forskjellige desintegreringsmidler slik som stivelse (og fortrinnsvis mais, potet eller tapioka-stivelse), alginsyre og visse kom-plekse silikater sammen med granuleringsmidler som polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin, og akasia. I tillegg til smøremidler slik som magnesiumstearat, natrium-laurylsulfat og talk ofte være svært nyttige for tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i gelatinkapsler; foretrukne materialer i denne forbindelse vil også inkludere laktose eller melkesukker såvel som høymolekylære polyetylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner og/eller eliksirer for oral administrering, kan den aktive forbindelse kombineres med forskjellige søtemidler eller smaksmidler, fargemidler eller fargestoffer, og om ønsket, også emulgeringsmidler og/eller suspensjonsmidler, sammen med slike fortynningsmidler som vann, etanol, propylenglykol, glycerol og forskjellige lignende kombinasjoner derav.
For parenteral administrering kan det anvendes løsninger av en aktiv forbindelse i enten sesam- eller jordnøtt-olje eller i vandig propylenglykol. De vandige løsninger bør være passende bufret (fortrinnsvis høyere enn 8) om nødvendig, og det flytende fortynningsmiddel først gjort isotonisk. Disse vandige løsninger er egnet for intravenøse injeksjonsformål. Oljeløsningene er egnet for intraartikulære, intramuskulære og subkutane injeksjonsformål. Fremstilling av alle disse løsninger under sterile betingelser kan lett gjennomføres med standard farmasøytiske teknikker mer kjent for fagfolk på dette området.
I tilegg vil det også være mulig å administrere de aktive forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse lokalt, og dette kan gjøres ved hjelp av kremer, geleer, geler, pastaer, plastre, salver og lignende, i overensstemmelse med standard farmasøytisk praksis.
For administrering til dyr forskjellige fra mennesker, slik som kveg eller husdyr, kan de aktive forbindelser administreres i dyreforet eller oralt som en blanding med stor dose.
De aktive forbindelser kan også administreres i form av liposome avgivelsessystemer, slik som små unilamillære vesikler, store unilamillære vesikler og multilamillære vesikler. Liposomer kan dannes ut i fra forskjellige fosfolipider, slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner. De aktive forbindelser kan også koples med løselige polymerer som målmedikamentbærere. Slike polymerer kan inkludere polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksypropylmetalkryl-amidfenyl, polyhydroksyetylaspartamidfenol, eller polyetylenoksidpolylysin substituert med palmitoylrester. Videre kan de aktive forbindelser koples sammen med en klasse av bionedbrytbare polymerer anvendelige til å oppnå kontrollert frigiving av et medikament, f.eks. polymelkesyre, polyklykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilonkaprolakton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestre, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og tverr-bundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.
I tabellene 1 og 2 nedenfor skal «Ex.» referere til eksempel-nummeret; «T» skal referere til templat-strukturen som fremkommer før tabellen; «P» skal referere til den spesielle fremgangsmåte som anvendes til fremstilling av eksemplet som beskrevet ovenfor i fremgangsmåtene A-AP; HPLC I, II og III skal referere til HPLC-data i forbindelse med eksemplet; og «massespek.» skal referere til masse-spektrometri-data i forbindelse med eksemplet. HPLC-målingene ble gjennomført ved anvendelse av en HP1050 (fremstilt av Hewlett Packard) som instrumentet med følgende detektorbetingelser: 1050 DAD 2nm slisse, ELSD rørtemperatur 113°C. HPLC I inkluderte følgende betingelser: Kolonne - Prodigy 3,2x250 mm C-8; A=0,050M NH4OAc + 0,1% TFA frisk fremstilt, C= acetonitril; gradient - 80:20 A:C til 20:80 A:C i løpet av 30 minutter; strømningshastighet - 0,5 ml/minutt. HPLC II inkluderte følgende betingelser: kolonne - YMC 4,6x250 mm C-8; 70% 0.050M NH4OAc, 30% acetonitril; strømningshastighet -1 ml/minutt. HPLC III inkluderte følgende betingelser: kolonne - YMC 4,6x250 mm C-8; 65% 0.050M NH4OAc, 35% acetonitril; strømningshastighet -1 ml/minutt.
I tabell 2 nedenfor er alle forbindelser basert på T-4 makrolid-templaten illustrert ovenfor.
Claims (15)
1. Forbindelse med formelen 1 eller 2
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, karakterisert ved at: X er CH(OR3)- eller -NR<6>CH2-,
hvori den første binding i hver av de foregående X-grupper er bundet til C-10-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2 og den siste binding i hver gruppe er bundet til C-8-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2, XI er R1 og R<2> begge er OH,
eller R2 er O og R<1> er X<2>, og de blir kombinert som følger:
hvori X<2> er O,
hver R3 og R<3>' uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, CrC6-alkyl, -(CH2)m(C6-Cio-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4 og de foregående R<3->grupper eventuelt er substiutert med 1-3 R,<3->grupper,
R<4> er valgt fra gruppen av substituenter fremsatt under definisjonen av R<3 >eller R<4> er -OR<7>,
eller R3 og R4 er koplet sammen med det karbon som hver er bundet til, under dannelse av en ring definert ved X<3>, X<4> og X<5> som følger
hvori X<3> og X<4> hver uavhengig er -(CHR<16>)n- hvori n er et helt tall i området fra 1 til 4,
X<5> er S, O, -CHR<6->, eller -N(R<6>)-,
R<6> er H, hydroksy, formyl, Ci.C10-alkoksy, Ci.Ci0-alkyl, C2-Ci0-alkenyl, SO2(Ci.C10-alkyl), -(CH^CCOJCHzOCCOXd.do-alkyl), -(CH2)mC(0)-(CH2)»NR11R12, -(CH2)tC(O)(d.C10-alkyl), -(CH^qOXCH^AOXd.do-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)tO-(d.C10-alk<y>l), -(CH2)mC(O)(CH2),O(C2-C10-alkenyl)) (CH2)t (C6-do-aryl), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10-aryl), C(0)(CH2)mC(0)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(0)(CH2)q(C6-do-aryl), -(CH2)mC(0)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)t(C6-C10-aryl), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)tO(CH2)m(C6-C10-aryl), -(CH2)tO(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mP(0)R<3>R<16>, -SO2(CH2)t(C6-C10-aryl), eller -S02(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(S)(CH2)tNR<11>R<12>, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, q og t hver uavhengig er et helt tall i området fra 0 til 5, (CH2)q-gruppen i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en karbon-karbon-dobbeltbinding hvor q er 2 eller høyere, diheterosykliske grupper i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en okso (=0)gruppe på ringsystemet, og de foregående R<6->grupper, unntatt H, formyl og hydroksy, eventuelt ersubstiutert med 1-3 R13-grupper,R<7> er H eller CrC6-alkyl, R<1>1 og R1<2> hver uavhengig er valgt fra H, Ci-Cio-alkyl, C2-Ci0-alkenyl, -C(O)-(d.do-alk<y>l), -(CH2)m( C6-d0-aryl), -C(0)(CH2)m( Ce-Cio-aryl), -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), og -C(0)(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og de foregående R<11> og R12-gruppene, unntatt H, eventuelt er substituert med 1 til 3 R<13->grupper, hver R<13> uavhengig er valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -(C(O)R16, -C(0)OR16, -OC(0)R16, -OC(0)OR16, -NR14C(0)R15, -C(0)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, hydroksy, d-C6-alkyl, -N(S02R<16>)2, -NR<14>S0<2>R<16>, -S(0)j( d-C6-alkyl), hvori j er et helt tall i området f ra 0 til 2, d-C6-alkoksy, -(CH2)m( C6-d0-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og alkyl, alkoksy, aryl og de heterosykliske grupper i R<13->substituentene ovenfor eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR<16>, -CO(0)R<6>, -OC(0)OR<16>, -NR1<4>C-(O)R<15>, -C(0)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, hydroksy, d-C6-alkyl, og d-C6-alkoksy, hver R<1>4 og R1<5> uavhengig er H, -OR<7>, CrC6-alkyl, (CH2)m( C6-C10-aryl),
eller -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, under den forutsetning at hvor R14 og R15 begge er bundet til det samme nitrogen, da skal R14 og R1<5> ikke begge være -OR<7>, hver R<16> uavhengig er valgt fra H, d.C-io-alkyl, -(CH2)m( C6-Ci0-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4; og R<17> er valgt fra gruppen av substituenter fremskaffet under definisjonen av
R<18> eller R1<7> er en gruppe med formelen R<18> er -CR13=CR3 R4 eller en gruppe med formelen hvori den stiplede linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og R<19> er etyl, en alfa-forgrenet C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (d-C6-alkoksy)CrC6-alkyl, (Ci-C6-alkyltio)Ci-C6-alkyl, (C5-C8-cykloalkyl)C2-C5-alfa-forgrenet alkyl)-, C3-C8cykloalkyl, C5-C8-cykloalkenyl, 3-6-leddet O- eller S-holdig heterosyklisk gruppe, eller fenyl, hvori hver av de foregående R<19->grupper kan være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og CrC4-alkyl. hvor C6-Cio-aryl er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl og indenyl og 4-10-leddet heterosyklus er valgt fra gruppen bestående av furyl, imidazolyl, benzofuranyl, pyrrolyl, pyridyl, kinoksalinyl, tienyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tetra-hydropyridyl, kinolyl, ftalimidyl, pyrrolidinyl, dibenzofuranyl, kromanyl, kromenyl, naftyridinyl, pyridazinyl, thalazinyl, tiazolyl, triazinyl og benzimidazolyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at nevnte forbindelse er en forbindelse med formel 1.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<19> er etyl, X er - NR<6>CH2-, hvor R6 er H eller metyl.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R1 og R2 begge er hydroksy, og X<1> er følgende sykliske gruppe:
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R6 er H, hydroksy, hydroksy-substituert C-i.C-io-alkyl, formyl, d-do-alkoksy, -S02(CrC4-alkyl), -(CH2)mC(0)(d-do-alkyl), -(CH2)mC(O)-CH2OC(O)(d.C10-alkyl), -(CH2)mC(0)-CH20(d.do-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10-aryl), -(CH2)mC(0)(CH2)p(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), eller -(CH2)t(C6-do-aryl), hvori m, q og t hver uavhengig er 0 eller 1.
6. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<6> er valgt fra: -C(0)CH2CH3l -C(0)CH2OCH3, -C(0)H, -C(0)CH2OH, -C(0)CH2OC(0)CH3, -C(0)CH3) -4-klorbenzyl, 2-pyridylmetyl, 4-acetamidobenzyl, 4-hydroksy-3-metoksybenzyl, 3-hydroksy-4-metoksybenzyl, 2-hydroksyetyl, -C(0)CH2N-(CH3)2, 4-kinolinmetyl, 2-kinolinmetyl, -C(0)CH2OC(0)CH3, -S02CH2CH3) -S02CH(CH3)2, 2-furoyl, benzoyl, 1-metyl-2-pyrrolylkarbonyl, 2-pyrazinylkarbonyl, 2-pyridylkarbonyl, 2-kinolinkarbonyl, 3-pyridylkarbonyl, 3-cinnolinkarbonyl, 3-quinollinyl-karbonyl, 4-benzyloksykarbonyl-2-fluorfenyl, og
7. Farmasøytisk blanding for behandling av en bakterieinfeksjon, parasittinfeksjon eller protozo-infeksjon, eller en forstyrrelse relatert til en bakterie, parasitt eller protozo-infeksjon, i et pattedyr, en fisk eller fugl, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
8. Farmasøytisk blanding ifølge krav 7, karakterisert ved at nevnte infeksjon eller forstyrrelse er lungebetennelse, mellomørebetennelse, bihulebetennelse, bronkitt, mandelbetennelse eller brystbetennelse relatert til infeksjon av Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus areus, eller Peptostreptococcus spp., svelgbetennelse, revmatisk feber eller glomerulonefritt relatert til infeksjon av Streptococcus pyogenes, grupper C- og G-streptokokker, Clostridium dipftheriae, eller Actinobacillus haemolyticum; luftveisinfeksjoner relatert til infeksjon av Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus
influenzae, eller Chlamydia pneumoniae, ukomplisert infeksjon i hud eller mykvev, abscess eller benmargbetennelse, eller barselfeber er relatert til infeksjon av Staphylococcus aureus, koagulase-positive stafylokokker (dvs. S. epidermidis, S. hemolyticus, osv.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokk-gruppene C-F (streptokokker i små kolonier), viridans-streptokokker, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., eller Bartonella henselae;
ukomplisert akutt urinveisinfeksjon relatert til infeksjon av Staphylococcus saprophyticus eller Enterococcus spp.; uretritt eller cervicitt; en seksuelt overført sykdom relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, eller Neiserria gonorrhea; toksinsykdom relatert til infeksjon av S. aureus (matvareforgiftning eller toksisk sjokksyndrom), eller gruppene A-, B- og C-streptokokker; ulcus relatert til infeksjon av Helicobacter pylori; systemisk febrilsyndrom relatert til infeksjon av Borrelia recurrentis; Lyme-sykdom relatert til infeksjon av Borrelia burgdorferi; øyekatarr, betennelse i øyets hornhinne og betennelse i tåresekken, relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, eller Listeria spp.; utbredt Mycobacterium avium-kompleks (MAC)-sykdom relatert til infeksjon av Mycobacterium avium, eller Mycobacterium intracellulare; mage-tarm-katarr relatert til infeksjon av Campylobacterjejuni; tarmprotozoer relatert til infeksjon av Cryptosporidium spp.;
odontogen infeksjon relatert til infeksjon av viridans-streptokokker; vedvarende hoste relatert til infeksjon av Bordetella pertussis; gassgangren relatert til infeksjon av Clostridium perfringens eller Bacteroides spp.; aterosklerose eller kardiovaskulær sykdom relatert til infeksjon av Helicobacter pylori eller Chlamydia pneumoniae; luftveissykdom hos kveg relatert til infeksjon av P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bows, eller Bordetella spp.; tarmsykdom hos ku-relatert til infeksjon av E. coli eller protozoer; jurbetennelse hos melkeku relatert til infeksjon av Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, eller Enterococcus spp.; luftveissykdom hos svin relatert til infeksjon av A. pleuro, P. multocida, eller Mycoplasma spp.;
tarmsykdom hos svin relatert til infeksjon av E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, eller Serpulina hyodysinteriae; klovsyke hos ku reatert til infeksjon av Fusobacterium spp.; livmorbetennelse hos ku relatert til infeksjon av E. coli; lodne vorter hos ku relatert til infeksjon av Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosus; pink-eye hos ku relatert til infeksjon av Moraxella bovis; for tidlig abort hos ku relatert til infeksjon av protozoer; urinveis hos hund eller katt relatert til infeksjon av E. coli; infeksjon av hud eller bløtt vev hos en hund eller katt relatert til infeksjon av Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. eller P. multocida; eller tann- eller munninfeksjon hos en hund eller katt relatert til infeksjon av Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp.; Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, eller Prevotella.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en bakterieinfeksjon, parasittinfeksjon, eller protozo-infeksjon, eller en forstyrrelse relatert til en bakterie-, parasitt- eller protozo-infeksjon, hos et pattedyr, en fisk eller fugl.
10. Anvendelse ifølge krav 9, hvori nevnte infeksjon eller forstyrrelse er lungebetennelse, mellomrørebetennelse, bihulebetennelse, bronkitt, mandelbetennelse eller brystbetennelse relatert til infeksjon av Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus areus, eller Peptostreptococcus spp., svelgbetennelse, revmatisk feber eller glomerulonefritt relatert til infeksjon av Streptococcus pyogenes, grupper C- og G-streptokokker, Clostridium dipftheriae, eller Actinobacillus haemolyticum; luftveisinfeksjoner relatert til infeksjon av Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, eller Chlamydia pneumoniae, ukomplisert infeksjon i hud eller mykvev, abscess eller benmargbetennelse, eller barselfeber er relatert til infeksjon av Staphylococcus aureus, koagulase-positive stafylokokker (dvs. S. epidermidis, S. hemolyticus, osv.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokokk-gruppene C-F (streptokokker i små kolonier), viridans-streptokokker, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., eller Bartonella henselae; ukomplisert akutt urinveisinfeksjon relatert til infeksjon av Staphylococcus saprophyticus eller Enterococcus spp.; uretritt eller cervicitt; en seksuelt overført sykdom relatert til
infeksjon av Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, eller Neiserria gonorrhea; toksinsykdom relatert til infeksjon av S. aureus (matvareforgiftning eller toksisk sjokksyndrom), eller gruppene A-, B- og C-streptokokker; ulcus relatert til infeksjon av Helicobacter pylori; systemisk febrilsyndrom relatert til infeksjon av Borrelia recurrentis; Lyme-sykdom relatert til infeksjon av Borrelia burgdorferi; øyekatarr, betennelse i øyets hornhinne og betennelse i tåresekken, relatert til infeksjon av Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, eller Listeria spp.; utbredt Mycobacterium avium- kompleks (MAC)-sykdom relatert til infeksjon av Mycobacterium avium, eller Mycobacterium intracellulare; mage-tarm-katarr relatert til infeksjon av Campylobacterjejuni;
tarmprotozoer relatert til infeksjon av Cryptosporidium spp.; odontogen infeksjon relatert til infeksjon av viridans-streptokokker; vedvarende hoste relatert til infeksjon av Bordetella pertussis; gassgangren relatert til infeksjon av Clostridium perfringens eller Bacteroides spp.; aterosklerose eller kardiovaskulær sykdom relatert til infeksjon av Helicobacter pylori eller Chlamydia pneumoniae; luftveissykdom hos kveg relatert til infeksjon av P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis, eller Bordetella spp.; tarmsykdom hos ku relatert til infeksjon av E. coli eller protozoer; jurbetennelse hos melkeku relatert til infeksjon av Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium, eller Enterococcus spp.; luftveissykdom hos svin relatert til infeksjon av A. pleuro, P. multocida, eller Mycoplasma spp.; tarmsykdom hos svin relatert til infeksjon av E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella, eller Serpulina hyodysinteriae; klovsyke hos ku reaterttil infeksjon av Fusobacterium spp.; livmorbetennelse hos ku relatert til infeksjon av E. coli; lodne vorter hos ku relatert til infeksjon av Fusobacterium necrophorum eller Bacteroides nodosus; pink-eye hos ku relatert til infeksjon av Moraxella bovis; for tidlig abort hos ku relatert til infeksjon av protozoer; urinveis hos hund eller katt relatert til infeksjon av E. coli; infeksjon av hud eller bløtt vev hos en hund eller katt relatert til infeksjon av Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. eller P. multocida; eller tann- eller munninfeksjon hos en hund eller katt relatert til infeksjon av Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp.; Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, eller Prevotella.
11. Farmasøytisk blanding for behandling av kreft hos et pattedyr, karakterisert ved at den omfatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1 og en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Farmasøytisk blanding ifølge krav 11, karakterisert ved at nevnte krefttype er ikke-småcellet lungekreft.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft hos et pattedyr.
14. Anvendelse ifølge krav 13, hvori nevnte krefttype er ikke-småcellet lungekreft.
15. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen I eller 5, eller både 1 og 5
hvori X er -CH(-NR<9>R<10>)-, -CH2NR<6->, hvori den første binding i hver av de foregående X-grupper er bundet til C-10-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2 og den siste binding i hver gruppe er bundet til C-8-karbonet i forbindelsene med formlene 1 og 2;
X<1> er
R<1> og R2 begge er OH;
eller R2 er O og R<1> er X<2>, og de er kombinert som følger:
hvori X<2> er O,
hver R3 og R<3> uavhengig er valgt fra gruppen bestående av H, CrC6-alkyl, -(CH2)m(C6-Cio-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4 og de foregående R<3->grupper eventuelt er substiutert med 1-3 R<13->grupper,
R4 er valgt fra gruppen av substituenter fremsatt under definisjonen av R<3 >eller R<4> er -OR<7>,
eller R3 og R4 er koplet sammen med det karbon som hver er bundet til,
under dannelse av en ring definert av X<3>, X<4>, X<5> som følger
hvori X<3> og X<4> hver uavhengig er -(CHR<16>)n-, hvori n er et helt tall i området fra 1 til 4,
X<5> er S, O, -CHR<6->, eller N(R<6>)-,
R6 er H, hydroksy, formyl, Ci.C-io-alkoksy, Ci-Ci0-alkyl, C2-C10-alkenyl, -SO2(C1.Ci0-alkyl), -(CH2)mC(0)CH20C(0)(Ci.Cio-alkyl), -(CH2)mC(0)-(CH2)tNR11R12, -(CH2)tC(0)(Ci.Cio-alkyl)I -(CH2),„C(0)(CH2)tC(0)(Ci.Cio-alkyl)f -(CH2)mC(O)(CH2)tO-(C1.C10-alkyl), -(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10-alkenyl), -(CH2)t-(Ce-Cio-aryl), -(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -C(0)(CH2)mC(0) (CH2)q(C6-C10-aryl), -C(0)(CH2)mC(0)(CH2)q.(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(0)(CH2)q(C6-Cio-aryl), -(CH2)mC(0)(CH2)q(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)qC(0)(CH2)mO-(CH2)t(Ce-Cio-aryl)> -(CH2)qC(0)-(CH2)mO(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)tO(CH2)m(C6-Cio-aryl), -(CH2)tO(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mP-(0)R<3>R<16>, -SO2(CH2)t(C6-C10-aryl), eller-S02(CH2)t(4-10-leddet heterosyklus), -(CH2)mC(S)(CH2)tNR<11>R<12>, hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, q og t hver uavhengig er et helt tall i området fra 0 til 5, -(CH2)q-gruppen i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en karbon-karbon-dobbeltbinding, hvor q er 2 eller høyere, de heterosykliske grupper i R<6->gruppene ovenfor eventuelt inkluderer en okso(=0)-gruppe på ringsystemet, og de foregående R<6->grupper, unntatt H, formyl og hydroksy, eventuelt er substituert med 1-3 R<13->grupper,
R7 er H eller CrC6-alkyl,
R<1>1 og R1<2> hver uavhengig er valgt fra H, Ci-C-io-alkyl, C2-C10-alkenyl, -C(O)(C1.C10-alkyl), -(CH2)m(C2-C6-aryl), -C(O) (CH2)m(C6-Ci0-aryl), -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), og -C(0)(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og de foregående R11- og R<12->grupper, unntatt H, eventuelt er substituert med 1-3 R<13->grupper,
hver R<13> uavhengig er valgt fra halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -OC(0)OR<16>, -NR<14>C(0)R<15>, -C(0)NR<14>R<15>, -NR<14>R<15>, hydroksy, CrC6-alkyl, -N(S02R<16>)2, -NR<14>S02R<16>, -S(0)j(Ci-C6-alkyl), hvori j er et helt tall i området fra 0 til 2, CrC6-alkoksy, -(CH2)m(C6-Cio-aryl), og -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, og alkyl, alkoksy, aryl og de heterosykliske grupper i R<13->substituentene ovenfor eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra halogen, cyano,
nitro, trifluormetyl, azido, -C(0)R<16>, -C(0)OR<16>, -OC(0)R<16>, -NR<14>C(0)R<15>, -C(0)NR1<4>R<15>, -NR14R15, hydroksy, d-Ce-alkyl, og CrC6-alkoksy,
hver R14 og R<15> uavhengig er H, -OR<7>, CrC6-alkyl, -(CH2)m(C6-Ci0-aryl), eller -(CH2)m(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4, under den forutsetning at hvor R14 og R<15> begge er bundet til det samme nitrogen, da skal R<14> og R15 ikke begge være -OR<7>,
hver R<16> uavhengig valgt fra H, Ci.Ci0-alkyl, -(CH2)m(C6-Ci0-aryl), og -(CH2)m-(4-10-leddet heterosyklus), hvori m er et helt tall i området fra 0 til 4,
R<18> er -CR13=CR3 R4 eller en gruppe med formelen
hvori den stiplede linje representerer en eventuell dobbeltbinding; og
R<19> er etyl, en alfa-forgrenet C3-C6-alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-C6-alkynyl, (Ci-C6-alkoksy)Ci-C6-alkyl, (CrCe-alkyltioJCrCe-alkyl, (C5-C8-cykloalkyl)(C2-C5-alfa-forgrenet alkyl)-, C3-C8cykloalkyl, C5-C8-cykloalkenyl, 3-6-leddet 0 eller S-holdig
heterosyklisk gruppe, eller fenyl, hvori hver av de foregående R<19->grupper kan være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt fra hydroksy, halogen og CrC4-alkyl, karakterisert ved at den omfatter behandling av en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formel R<3>C(0)R<3>', og H3CO(R<3>)C=CR3'R3" eller
hvori R<3>, R<3>, R<3> , X4, X5 og X<3> er som definert ovenfor, i et aprotisk løsningsmiddel i nærvær av pyridinium-p_-toluensulfonat eller p_-toluensulfonsyremonohydrat, eller både pyridinium-jD-toluensulfonat og rj-toluensulfonsyremonohydrat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7663098P | 1998-03-03 | 1998-03-03 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO991012D0 NO991012D0 (no) | 1999-03-02 |
| NO991012L NO991012L (no) | 1999-09-06 |
| NO312366B1 true NO312366B1 (no) | 2002-04-29 |
Family
ID=22133253
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19991012A NO312366B1 (no) | 1998-03-03 | 1999-03-02 | 3,6-ketal- og enoleter-makrolidforbindelser, anvendelse derav samt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling derav |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6043226A (no) |
| EP (1) | EP0941998B1 (no) |
| JP (1) | JP3666788B2 (no) |
| CN (1) | CN1244532A (no) |
| AR (1) | AR016715A1 (no) |
| AT (1) | ATE275151T1 (no) |
| AU (1) | AU741435B2 (no) |
| BR (1) | BR9900856A (no) |
| CA (1) | CA2263203C (no) |
| DE (1) | DE69919769T2 (no) |
| DK (1) | DK0941998T3 (no) |
| ES (1) | ES2226282T3 (no) |
| HU (1) | HUP9900492A3 (no) |
| NO (1) | NO312366B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334442A (no) |
| PT (1) | PT941998E (no) |
| ZA (1) | ZA991664B (no) |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9801420A0 (en) * | 1998-01-02 | 1998-12-31 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolides. |
| AP1060A (en) * | 1998-01-02 | 2002-04-23 | Pfizer Prod Inc | Novel erythromycin derivatives. |
| HUP0104192A3 (en) | 1998-11-03 | 2003-12-29 | Pfizer Prod Inc | Novel macrolide antibiotics |
| US6939861B2 (en) | 1999-04-16 | 2005-09-06 | Kosan Biosciences, Inc. | Amido macrolides |
| US6451768B1 (en) * | 1999-04-16 | 2002-09-17 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| WO2000063224A2 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| US6590083B1 (en) * | 1999-04-16 | 2003-07-08 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Ketolide antibacterials |
| US6514944B2 (en) * | 1999-04-16 | 2003-02-04 | Kosan Biosciences, Inc. | Macrolide antiinfective agents |
| IL145739A0 (en) * | 1999-05-24 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | 13-methyl-erythromycin derivatives |
| EP1146051A3 (en) * | 2000-04-10 | 2001-10-31 | Pfizer Products Inc. | Erythromycin A derivatives |
| CA2428158C (en) * | 2000-11-07 | 2010-06-29 | Morphotek, Inc. | Methods for isolating novel antimicrobial agents from hypermutable mammalian cells |
| US8063021B2 (en) * | 2002-01-17 | 2011-11-22 | Kosan Biosciences Incorporated | Ketolide anti-infective compounds |
| ITMI20021726A1 (it) | 2002-08-01 | 2004-02-02 | Zambon Spa | Macrolidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| ITMI20022292A1 (it) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Zambon Spa | 9a-azalidi ad attivita' antiinfiammatoria. |
| US20060141470A1 (en) * | 2003-02-14 | 2006-06-29 | Kalayoglu Murat V | Chlamydia pneumoniae associated chronic intraocular disorders and treatment thereof |
| EA011281B1 (ru) * | 2004-12-21 | 2009-02-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Макролиды |
| US7517859B2 (en) * | 2005-05-04 | 2009-04-14 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Spirocyclic bicyclolides |
| EP2203435B1 (en) * | 2007-09-17 | 2018-07-18 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 6, 11-bridged biaryl macrolides |
| WO2018193126A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as antibacterial agents |
| GB201706299D0 (en) * | 2017-04-20 | 2017-06-07 | Novintum Biotechnology Gmbh | Compounds |
| WO2018193111A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| CN111148750A (zh) * | 2017-04-20 | 2020-05-12 | 来兴泰德基金会 | 作为抗癌剂的包含鏻离子的阿奇霉素衍生物 |
| US11560395B2 (en) | 2017-04-20 | 2023-01-24 | Rising Tide Foundation | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| WO2018193116A1 (en) * | 2017-04-20 | 2018-10-25 | Novintum Biotechnology Gmbh | Azithromycin derivatives containing a phosphonium ion as anticancer agents |
| US11229657B2 (en) | 2017-04-21 | 2022-01-25 | Lunella Biotech, Inc. | Targeting hypoxic cancer stem cells (CSCs) with doxycycline: implications for improving anti-angiogenic therapy |
| US11197872B2 (en) | 2017-04-21 | 2021-12-14 | Lunella Biotech, Inc. | Vitamin C and doxycycline: a synthetic lethal combination therapy for eradicating cancer stem cells (CSCs) |
| KR20200010343A (ko) | 2017-05-19 | 2020-01-30 | 루넬라 바이오테크 인코포레이티드 | 안티미토신: 암 줄기 세포를 근절하기 위한 미토콘드리아 생물발생의 표적화 억제제 |
| SG11201913134UA (en) | 2017-06-26 | 2020-01-30 | Lunella Biotech Inc | Mitoketoscins: mitochondrial-based therapeutics targeting ketone metabolism in cancer cells |
| GB201817083D0 (en) * | 2018-10-19 | 2018-12-05 | Novintum Biotechnology Gmbh | Compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8721165D0 (en) * | 1987-09-09 | 1987-10-14 | Beecham Group Plc | Chemical compounds |
| EP0344106A3 (de) * | 1988-05-24 | 1990-01-31 | Ciba-Geigy Ag | Blaue Dispersionsfarbstoffe und Mischungen blauer Dispersionsfarbstoffe |
| US5302705A (en) * | 1989-10-07 | 1994-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-O-methylerythromycin a oxime derivatives |
| US5602239A (en) * | 1993-01-26 | 1997-02-11 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-O-desosaminylerythronolide derivatives |
| AU2340797A (en) * | 1996-05-07 | 1997-11-26 | Abbott Laboratories | 6-o-substituted erythromycins and method for making them |
-
1999
- 1999-02-23 EP EP99301325A patent/EP0941998B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-23 DK DK99301325T patent/DK0941998T3/da active
- 1999-02-23 DE DE69919769T patent/DE69919769T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-23 PT PT99301325T patent/PT941998E/pt unknown
- 1999-02-23 AT AT99301325T patent/ATE275151T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-23 ES ES99301325T patent/ES2226282T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-25 US US09/257,709 patent/US6043226A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-01 AR ARP990100858A patent/AR016715A1/es unknown
- 1999-03-01 CA CA002263203A patent/CA2263203C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-02 NZ NZ334442A patent/NZ334442A/xx unknown
- 1999-03-02 ZA ZA9901664A patent/ZA991664B/xx unknown
- 1999-03-02 HU HU9900492A patent/HUP9900492A3/hu unknown
- 1999-03-02 NO NO19991012A patent/NO312366B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-02 JP JP05371599A patent/JP3666788B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 AU AU18562/99A patent/AU741435B2/en not_active Ceased
- 1999-03-03 BR BR9900856-4A patent/BR9900856A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 CN CN99105681A patent/CN1244532A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0941998T3 (da) | 2004-09-20 |
| AU741435B2 (en) | 2001-11-29 |
| NZ334442A (en) | 2000-03-27 |
| CA2263203C (en) | 2002-09-03 |
| NO991012D0 (no) | 1999-03-02 |
| AR016715A1 (es) | 2001-07-25 |
| HUP9900492A3 (en) | 2001-08-28 |
| DE69919769D1 (de) | 2004-10-07 |
| CN1244532A (zh) | 2000-02-16 |
| EP0941998B1 (en) | 2004-09-01 |
| HU9900492D0 (en) | 1999-04-28 |
| ATE275151T1 (de) | 2004-09-15 |
| ES2226282T3 (es) | 2005-03-16 |
| JPH11315093A (ja) | 1999-11-16 |
| DE69919769T2 (de) | 2005-01-27 |
| EP0941998A3 (en) | 1999-10-06 |
| US6043226A (en) | 2000-03-28 |
| AU1856299A (en) | 1999-09-16 |
| CA2263203A1 (en) | 1999-09-03 |
| JP3666788B2 (ja) | 2005-06-29 |
| NO991012L (no) | 1999-09-06 |
| EP0941998A2 (en) | 1999-09-15 |
| PT941998E (pt) | 2004-12-31 |
| ZA991664B (en) | 2000-10-12 |
| BR9900856A (pt) | 2000-04-25 |
| HUP9900492A2 (hu) | 1999-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO312366B1 (no) | 3,6-ketal- og enoleter-makrolidforbindelser, anvendelse derav samt farmasöytisk preparat og fremgangsmåte for fremstilling derav | |
| EP0988309B1 (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives | |
| KR100396168B1 (ko) | 4″-치환된-9-데옥소-9ａ-아자-9ａ-호모에리트로마이신 Ａ유도체 | |
| US6329345B1 (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP0895999A1 (en) | C-4" substituted macrolide antibiotics | |
| AU1675400A (en) | Ketolide antibiotics | |
| EP0988308A1 (en) | 9-oxime erythromycin derivatives | |
| EP0984019B1 (en) | C11 carbamates of macrolide antibacterials | |
| CZ20011512A3 (cs) | Nová makrolidová antibiotika | |
| AU1286799A (en) | 6,11-bridged erythromycin derivatives | |
| EP1167376B1 (en) | Macrolide antibiotics | |
| EP1115732B1 (en) | Carbamate and carbazate ketolide antibiotics | |
| KR20020063885A (ko) | 하이그로마이신 유도체 | |
| MXPA01005055A (en) | 13-membered azalides and their use as antibiotic agents | |
| EP1437360A2 (en) | C11 Carbamates of macrolide antibacterials | |
| MXPA99011496A (en) | C-4''-substituted macrolide derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |