KR20020063885A

KR20020063885A - 하이그로마이신 유도체

Info

Publication number: KR20020063885A
Application number: KR1020027005533A
Authority: KR
Inventors: 브라이티캐서린엘리자베스; 린데로버트게랄드2세; 헤이워드매튜메릴; 가네코다쿠시
Original assignee: 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1999-10-29
Filing date: 2000-10-09
Publication date: 2002-08-05
Also published as: EE200200228A; PE20010763A1; TNSN00211A1; AR023282A1; PA8505801A1; CN1382150A; JP2003512473A; IL148577A0; SV2002000211A; OA12081A; BR0015153A; PL357083A1; IS6311A; WO2001030795A1; CA2389191A1; TR200201145T2; HUP0203525A3; MA26838A1; CO5261498A1; GT200000185A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

X, Y, V, W¹, W², Z¹및 Z²는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 상기 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

하이그로마이신 유도체{HYGROMYCIN DERIVATIVES}

하이그로마이신 A는 1953년에 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)로부터 처음 단리된 발효-유도된 천연 생산물이다. 항생물질로서, 하이그로마이신 A는 인간 병원체에 대해 활성을 가지며, 돼지의 이질을 발생시키는 서풀리나 (트레포네마) 하이오디센테리아(Serpulina (Treponema) hyodysenteriae)에 대해 시험관내 강력한 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 하기 문헌을 비롯한 여러 참조문헌들이 하이그로마이신 A의 변형된 반합성 방법을 언급하고 있다: 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 2,4-디니트로페닐하이드라존으로의 유도화는 이소노(K. Isono) 등의 문헌 "J. Antibiotics, 10, 21(1957)" 및 만(R. L. Mann )과 울프(D. O. Woolf)의 문헌 "J. Amer. Chem. Soc., 79, 120(1957)"에 언급되어 있다. 상기 이소노 등의 문헌은 또한 5" 위치에서의 티오세미카바존을 언급하고 있으며; 하이그로마이신 A의 5"-케톤의 5"-알콜로의 환원은 상기 만 및 울프의 문헌, 및 헤커(S. J. Hecker) 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)" 및 헤커 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 295(1993)"에 언급되어 있고; 푸라노스 유사체는 제이네스(B. H. Jaynes) 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 1531(1993)" 및 제이네스 등의 문헌 "J. Antibiot., 45, 1705(1992)"에 언급되어 있고; 방향족 고리 유사체는 헤커 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 3, 289(1993)" 및 쿠퍼(C. B. Cooper) 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 7, 1747(1997)"에 언급되어 있으며; 엔아미드 유사체는 헤커 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 533(1992)"에 언급되어 있고; 아미노사이클리톨 유사체는 헤커 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1015(1992)" 헤커 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 2, 1043(1992)"에 언급되어 있다. 본 발명의 하이그로마이신 A 유도체는 그램-음성균 및 그램-양성균 둘다 및 원충에 대해 활성을 갖는다. 1999년 9월 14일자로 공개공보된 WO 99/12941 호는 피리돈 카복실산 항균성 화합물(예: 토설폭사신, 날리딕스산, 피로미드산 시녹사신 및/또는 에녹사신)과 함께 하이그로마이신 및/또는 에피하이그로마이신을 동시 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법을 언급하고 있다. 하이그로마이신 유도체는 또한 미국 가특허출원 제 60/110,618 호(1998년 12월 2일자로 출원함), 미국 특허출원 제 09/380,718호(1999년 4월 8일자로 출원함) 및 PCT 국제 특허출원 제 PCT/IB99/00795 호(1999년 5월 13일자로 출원함)에 기술되어 청구하고 있다. 상기 미국 및 PCT 특허출원은 참고로 본원에 전반적으로 인용되고 있다.

본 발명은 인간을 포함한 포유동물 뿐만 아니라, 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로서 유용한 신규한 하이그로마이신 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 세균 감염 및 원충 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류에게 상기 신규한 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물, 어류 및 조류에서 상기 세균 감염 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 및 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물에 관한 것이다:

상기 식에서,

X는 H, F, OH 또는 NH₂이고;

Y는 O 또는 CH₂이고;

Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나,

Z¹은 H이고, Z²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이거나, 또는

Z¹및 Z²는 함께 =O 또는 =NOR³을 형성하고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나,

W¹은 H이고, W²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이거나, 또는

W¹및 W²는 함께 =O 또는 =NOR³을 형성하고;

V는 식의 구조를 갖는 그룹이거나, R³OC(O)-, R³R⁴NC(O)- 또는 R³O(R⁴)NC(O)-(여기서, R³및 R⁴그룹은 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹을 선택적으로 형성할 수 있다)이거나, 또는 V는 식의 구조를 갖는 그룹이거나, 식또는(여기서, E 및 Z 이성체 모두가 포함된다)의 구조를 갖는 그룹이거나, 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고;

R¹은 H이고, R²는 -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴또는 -OR³이거나, 또는

R¹및 R²는 함께 O, =N-OR³또는 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸(여기서, X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 O이고, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나, 또는 X¹및 X²는 독립적으로 또는 함께 결합을 나타내되, 단 X¹이 결합인 경우, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이다)을 형성하고;

R³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기 R³그룹의 -(CR⁹R¹⁰)_t- 잔기는 t가 2 내지 5의 정수인 경우 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 포함하고,

H를 제외하고 상기 언급한 임의의 융합된 고리를 포함하는 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³이 H가 아니면, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₁₀알킬이고;

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬(여기서, 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환된다)이고,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -OC(O)R⁷, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁷)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,

단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁸은 각각 독립적으로 R³, -C(O)R³및 -C(O)NR⁹R³(여기서, R³은 상기 정의된 바와 같다)중에서 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

R¹²는 R³의 정의에서 제공된 치환기들 중에서 선택되되,

단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹및 Z²가 모두 H인 경우, 메틸일 수 없으며,

단, R¹²가 H가 아니면, R¹²는 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹³은 R³에 대해 정의된 바와 같고;

R¹⁴는 H 또는 C₁-C₁₀알킬이되, R¹³이 H인 경우 H일 수 없다.

화학식 1의 바람직한 제 1 양태에서, V는이되, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 2 양태에서, V는 상기 화학식 1의 바람직한 제 1 양태에서 지직된 바와 같되, R¹및 R²는 함께 =O 또는 =NOR³이다.

화학식 1의 바람직한 제 3 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 2 양태에서 지적된 바와 같되,

Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이고; W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 포함한다) 중에서 선택되고,

H를 제외한 상기 R³및 R¹³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 단, H가 아니면, 탄소원자를 통해 결합되어야 하고,

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

R¹및 R²는 함께 =O 또는 =NOR³이되, 여기서

R³은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, C₃-C₈알케닐, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 및 알케닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하는 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택된다.

화학식 1의 바람직한 제 4 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 3 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서 R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다)이며,상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁶은 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 5 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 4 양태에서 지적된 바와 같되,

Z¹은 H이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 메틸이고, Z²는 OH이거나, Z¹및 Z²는 모두 H이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 F이고;

W¹은 H이고, W²는 OH이고;

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서

R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서

R⁶은 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없다.

화학식 1의 바람직한 제 6 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 5 양태에서 지적된 바와 같되,

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서

R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t-페닐 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(5 내지 9원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 또는 1이다)이고, 상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 독립적으로 0 내지 1의 정수이다)이고, 상기 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸 및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이다.

화학식 1의 바람직한 제 7 양태에서, V는이되, R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이고, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 8 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 7 양태에서 지적된 바와 같되,

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, W¹은 H이고, W²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이거나, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이되, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 포함한다) 중에서 선택적으로 선택되고,

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O 중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, X¹및 X²는 또한 독립적으로 또는 함께 결합을 나타낼 수 있으나, 단 X¹이 결합이면, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이어야 하고,

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬이되, 여기서 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에의해 선택적으로 치환되고,

R⁸은 각각 독립적으로 R³, -C(O)R³및 -C(O)NR⁹R³중에서 선택되나, 단, N과 O 원자, 및 N과 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며, 여기서

상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않고,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₄알킬, -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 9 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 8 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³, NR³R⁴또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, NR³R⁴또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, X¹및 X²는 또한 독립적으로 또는 함께 결합을 형성할 수 있으나, 단 X¹이 결합이면, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이어야 하고;

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬이되, 여기서 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁸이 R³인 경우, R³은 각각 독립적으로 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 10 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 9 양태에서 지적된 바와 같되,

Z¹은 H이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 메틸이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 H이고, Z²는 NH₂이거나, Z¹및 Z²는 모두 H이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 F이고;

W¹은 H이고, W²는 OH이고;

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CH₂-이고, X²는 -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O 중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고;

R⁸이 R³인 경우, R³은 -(CH₂)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CH₂)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 11 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 10 양태에서 지적된 바와 같되,

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

R⁵는 H이고,

X¹은 -CH₂-이고,

X²는 O이고,

R⁸이 R³인 경우, R³은 페닐 또는 (5 내지 6원 헤테로사이클릭)이고, 상기 R⁸그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 -(CH₂)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다) 중에서 선택되되, 상기 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸 및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된다.

화학식 1의 바람직한 제 12 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 11 양태에서 지적된 바와 같되,

R¹은 H이고,

R²는 -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴또는 -OR³이고,

1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 13 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 12 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

치환기 R²에서,

R³은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하되 H는 제외한 상기 R³그룹은,1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및-(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 14 양태에서, V는 R³OC(O), R³R⁴NC(O) 및 R³O(R⁴)NC(O)이되, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 15 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 14 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

치환기 V에서,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하되 H는 제외한 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 16 양태에서, V는 식의 잔기이되, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 17 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 16 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

치환기 V에서,

R³은 C₁-C₆알킬이고,

R³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

화학식 1의 바람직한 제 18 양태에서, V는 식또는(여기서, E 및 Z 이성체 모두가 포함된다)의 그룹이거나, 1 내지 3개의 R⁶에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 바람직한 제 19 양태에서,

바람직한 그룹은 상기 화학식 1의 바람직한 제 18 양태에서 지적된 바와 같되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

R¹³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁴및 R¹⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되고;

R³은 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R⁷은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이다.

화학식 1의 바람직한 제 20 양태에서, V는 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이되, 1" 중심의 바람직한 구조는 하이그로마이신 A의 구조이다.

화학식 1의 특히 바람직한 화합물로는 하기 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물이 포함된다:

1. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메톡시이미노-2-페녹시-에틸)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

2. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-2-하이드록시-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

3. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5R-(3-클로로-페닐)-2,3-디메틸-이속사졸리딘-3-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

4. (2S,3S,5S)-5-(2-플루오로-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페녹시)-3-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 벤질옥시-아미드.

5. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-메틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

6. (2S,3S,4S,5S)-3,4-디하이드록시-5-(2-하이드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페녹시)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 벤질옥시-아미드.

7. (2S,3S,5S)-5-(2-플루오로-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페녹시)-3-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 벤질아미드.

8. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-((E)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

9. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

10. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

11. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

12. 3-(4-((2S,5S)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

13. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-메톡시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

14. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-아미노-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

15. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(3-클로로-벤질옥시)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

16. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

17. 3-(4-((1R,3R,4R)-3-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

18. 3-(4-((1R,3R,4R)-3-(((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-메틸)-4-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

19. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-메틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

21. 3-(4-((1R,2S,3R,4R)-4-(((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-메틸)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

22. 3-(4-((1S,3R,4R)-3-(1-((E)-2,3-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

23. 3-(4-((1R,2S,4R)-4-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-2-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

24. 3-(4-((1S,3R)-3-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

25. 3-(4-((1R,2S,3R,4R)-4-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

26. 3-(4-((2S,3S,4S,5S)-5-(1-(3-클로로-벤질리덴아미노옥시)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

27. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(1-(4-플루오로-페닐)-에틸리덴아미노옥시)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

28. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(1-(2,4-디클로로-페닐)-에틸리덴아미노옥시)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

29. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(2-(2,4-디클로로-벤질)-티아졸-4-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

30. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-하이드록시메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

31. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-하이드록시메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

32. 3-(4-((1R,2S,3R,4S)-4-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-(E)-프로페닐)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

33. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(2-(2,4-디클로로-벤질)-3H-이미다졸-4-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

34. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(6-클로로-1H-벤조이미다졸-2-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

35. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-(N'-(2,4-디클로로-벤질리덴)-하이드라지노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

36. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-(N'-(2-클로로-벤질리덴)-하이드라지노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

37. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-(N'-(2-클로로-5-플루오로-벤질리덴)-하이드라지노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

38. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-(N'-(3-클로로-벤질리덴)-하이드라지노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

39. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

40. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,3-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

41. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

42. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

43. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-벤질옥시이미노-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

44. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

46. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

47. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

48. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

49. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

50. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

51. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

52. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

53. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

54. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

55. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

56. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

57. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

58. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

59. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

60. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

61. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-5-플루오로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

62. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-벤질옥시이미노-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

63. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(E)-프로페 닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

64. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(E)-프로페닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

65. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

66. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

67. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

68. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

69. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

70. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오 로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

71. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

72. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

73. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

74. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2,3-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

75. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

76. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

77. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

78. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

79. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메 틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

80. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

81. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

82. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

83. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

84. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

85. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

86. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

87. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

88. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오 로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

89. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

90. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

91. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

92. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

93. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

94. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

95. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

96. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

97. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

98. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

99. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

100. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

101. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페 닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

102. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

103. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

104. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

105. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

106. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-5-플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

107. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

108. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(Z)-프로페닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

109. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(Z)-프로페닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

110. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

111. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

112. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

113. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

114. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

115. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

116. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

117. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

118. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

119. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹 시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

120. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

121. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-아미노-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

122. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

123. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

124. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

125. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

126. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

127. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

128. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

129. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

130. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5S-(3-클로로-페닐)-2,3-디메틸-이속사졸리딘-3-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

131. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

132. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

133. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

134. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

135. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((Z)-1-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

136. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

137. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

138. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

139. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

140. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

141. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

142. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

143. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

144. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

145. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

146. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

147. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

148. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

149. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

150. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

151. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

152. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

153. 3-(3-플루오로-4-((2S,4R,5R)-4-하이드록시-5-(1-((E)-4-피페리딘-1-일-벤질옥시이미노)-에틸)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

154. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

155. 3-(3-플루오로-4-((2S,4R,5R)-4-하이드록시-5-(1-((E)-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

156. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

157. 3-(3-플루오로-4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-피페리딘-1-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

상기 언급된 것보다 바람직한 화학식 1의 추가의 바람직한 화합물은 하기 화합물, 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 전구약물이 포함된다:

1. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

2. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,3-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

3. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

4. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

5. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-벤질옥시이미노-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드 로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

6. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

7. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

8. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

9. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

10. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

11. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

12. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

13. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

14. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

15. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

16. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

17. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

18. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

19. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

21. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

22. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

23. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-5-플루오로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

24. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-벤질옥시이미노-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

25. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(E)-프로페 닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

26. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(E)-프로페닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

27. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

28. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

29. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

30. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

31. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

32. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오 로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

33. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

34. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

35. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

36. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2,3-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

37. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

38. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

39. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

40. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

41. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메 틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

42. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

43. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

44. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

46. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

47. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

48. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

49. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

50. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오 로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

51. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

52. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

53. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

54. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

55. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

56. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

57. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

58. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

59. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

60. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

61. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

62. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

63. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

64. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

65. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

66. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

67. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

68. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-5-플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

69. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

70. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(Z)-프로페 닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

71. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-4-하이드록시-5-(1-메틸-3-페녹시-(Z)-프로페닐)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

72. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

73. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

74. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

75. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

76. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

77. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

78. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

79. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

80. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

81. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

82. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

83. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-아미노-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

84. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

85. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

86. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

87. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

88. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

89. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

90. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

91. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

92. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

93. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

94. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

95. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

96. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((Z)-1-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

97. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오 로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

98. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

99. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

100. 3-(3-플루오로-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

101. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-플루오로-4-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

102. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

103. 3-(3-아미노-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-5-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

104. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록 시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

105. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

106. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

107. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-클로로-벤질옥시이미노)-프로필)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

108. 3-(3-아미노-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

109. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

110. 3-(3-아미노-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

111. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

112. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

113. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

114. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

115. 3-(3-플루오로-4-((2S,4R,5R)-4-하이드록시-5-(1-((E)-4-모르폴린-4-일-벤질옥시이미노)-에틸)-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

116. 3-(3-플루오로-4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-플루오로-4-피페리딘-1-일-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를, 베타-락탐, 퀴놀론, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 마크롤라이드 또는 옥사졸리디논 항생물질과 함께, 또는 화학식 1의 화합물의 세균 또는 원충 유출 또는 분해를 저해시키는 화합물과 함께 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염을, 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 앓는 포유동물, 어류 또는 조류에 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은, 치료 효과량의 화학식 1의 화합물, 그의 전구약물 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 베타-락탐, 퀴놀론, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 마크롤라이드 또는 옥사졸리디논 항생물질과 함께 또는 동시 투여, 또는 화학식 1의 화합물의 세균 또는 원충 유출 또는 분해를 저해시키는 화합물과 함께, 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 앓는 포유동물, 어류 또는 조류에 투여함을 포함하는, 상기 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "치료하는"이란 용어는 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 저해시키거나, 또는 예방함을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "치료"란 용어는, "치료하는"을 바로 앞서 정의된 바와 같이 치료하는 행위를 지칭한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "세균 감염", "원충 감염", 및 "세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환"이란 용어 또는 어구에는 하기를 포함한다:

스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae), 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 엔테로코커스 페칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 페시움(E. faecium), 엔테로코커스 카셀플라버스(E. casselflavus), 스타필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스타필로코커스 헤모라이티커스(S. hemolyticus) 또는 펩토스트렙토코커스 종(Peptostreptococcusspp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염(sinusitus), 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염;

스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 스트렙토코카이 (Groups C and G streptococci), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diptheriae) 또는 액티노바실러스 헤모라이티컴(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스 열 및 사구체신염;

마이코플라스마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니아,헤모필러스 인플루엔자 또는클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기도 감염;

베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코사이드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤라이드(이들로 한정되지는 않는다)와 같은 공지된 항생물질에 내성인 균주를 포함하는, 스타필로코커스 아우레우스, 스타필로코커스 헤모라이티커스,엔테로코커스 페칼리스, 엔테로코커스 페시움, 엔테로코커스 듀란스(E. durans)에 의해 야기되는, 심장내막염 및 골수염을 포함하여 혈액 및 조직 감염;

스타필로코커스 아우레우스, 응고효소-음성 스타필로코카이(coagulase-negative staphylococci)(즉, 스타필로코커스 에피더미디스, 스타필로코커스 헤모라이티커스 등), 스트렙토코커스 피오제네스,스트렙토코커스 아갈락티아(Sterptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C 내지 F 군(Streptococcal groups C-F; 미세-콜로니 스트렙토코카이), 바이리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 종(Clostridiumspp.), 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순한 피부 및 연조직 감염 및 농양(abscess), 및 산욕열(puerperal fever);

스타필로코커스 아우레우스, 응고효소-음성 스타필로코커스 종, 또는 엔테로코커스 종(Enterococcusspp.)에 의한 감염과 관련된 단순한 급성 요로 감염;

요도염 및 자궁경부염;

클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아라이티컴(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아고노르헤아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성행위로 전파되는 질환;

스타필로코커스 아우레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군) 또는 A, B 및 C 군 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환;

헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양;

보렐리아 리커렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열병 증후군;

보렐리아 버그도페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환;

클라미디아 트라코마티스,네이세리아 고노르헤아,스타필로코커스 아우레우스,스트렙토코커스 뉴모니아,스트렙토코커스 피오제네스,헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 종(Listeriaspp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염;

마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환;

마이코박테리움 투베르큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라(M. leprae),마이코박테리움 파라투베르큘로시스(M. paratuberculosis), 마이코박테리움 칸사시(M. kansasii) 또는 마이코박테리움 켈로네이(M. chelonei)에 의해 야기되는 감염; 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염;

크립토스포리듐 종(Cryptosporidiumspp.)에 의한 감염과 관련된 장내 원충;

바이리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성 감염;

보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 만성 기침;

클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박터로이데스 종(Bacteroidesspp.)에 의한 감염과 관련된 가스 회저; 및

헬리코박터 필로리 또는 클라미디아 뉴모니아(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥경화증 또는 심혈관 질환.

동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염, 및 상기 감염과 관련된 질환으로는 하기와 같은 질환이 포함된다:

파스튜렐라 헤모라이티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 속에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환;

원충(즉, 코키디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환;

스타필로코커스 아우레우스,스트렙토코커스 유베리스(Strep. uberis),스트렙토코커스 아갈락티아,스트렙토코커스 디스갈락티아(Strep. dysgalactiae),코리네박테리움 또는 엔테로코커스 속에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염;

액티노바실러스 플류로뉴모니아(Actinobacillus pleuropneumoniae),파스튜렐라 멀토시다 또는 마이코플라스마 속에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환;

로우소니아 인트라셀룰라리스(Lawsonla intracellularis), 살모넬라 또는 서퓰리나 하이오디신테리아(Serpulina hyodysinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환;

퓨소박테리움 종(Fusobacteriumspp.)에 의한 감염과 관련된 소 부제증;

퓨소박테리움 네크로포럼(Fusobacterium necrophorum) 또는 박터로이데스 노도서스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 모반 사마귀(hairy warts);

모라셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 유행성 감기;

원충(즉, 네오스포륨(neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조산;

스타필로코커스 에피더미디스,스타필로코커스 인터메디어스(Staph. intermedius), 응고효소 음성 스타필로코커스 속 또는 파스튜렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및

알칼리제네스 종(Alcaligenesspp.), 박터로이데스 종, 클로스트리듐 종, 엔테로박터 종, 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코커스,포르피로모나스 (Porphyromanas) 또는 프레보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염.

본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환은 샌포드(J.P. Sanford) 등의 문헌 ["The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Ed., (Antimicrobial Therapy, Inc.)(1996)]에 언급되어 있다.

본 발명의 화합물은 상기 언급된 세균 감염 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환, 또는 상기 언급된 세균 및 원충의 특정 균주에 대해 활성적일 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 플루오로,클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다. 바람직한 할로 그룹은 플루오로 및 클로로이다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄, 사이클릭 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다. 상기 알킬 그룹이 사이클릭 잔기를 포함하는 경우, 3개 이상의 탄소원자를 함유해야 할 것으로 이해된다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 알킬 그룹을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 상기 정의된 바와 같이 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 알킬 그룹을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 방향족 탄화수소로부터 하나의 수소의 제거에 의해 유도된 유기 라디칼, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 여기서 각각의 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 단지 4개 원자만을 갖는 그룹을 포함하나, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된고리 시스템을 포함한다. 4원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티디닐(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸릴이며, 10원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 전술한 그룹들은 가능한 경우 C-결합되거나 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다. "5 내지 12원 헤테로사이클릭" 및 "5 내지 6원 헤테로사이클릭"이라는 용어 및 "헤테로사이클릭"의 기타 용어는 적절한 수의 고리 원에서의 상기 정의에 상응한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 염"이란 어구는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 속성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산들이다. 아미노 그룹과 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

속성상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 본 발명 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체 및 그의 혼합물의 사용, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 발명은 R¹및 R²가 함께 식 =N-OR³의 옥심 잔기를 형성하는 경우, 질소에 결합된 -OR³그룹의 E 및 Z 구조 둘다를 포함한다. 본 발명은 또한 R¹및 R²가 함께 식 =C(R⁵)X¹-X²-X⁸을 형성하는 경우, 탄소에 결합된 R⁵및 X¹-X²-X⁸그룹의 E 및 Z 구조 둘다를 포함한다. 본 발명은 상기 모든 호변이성체(tautomer) 및 그의 혼합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명은 또한 동위원소-표지된 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는데, 상기 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실을 제외하고 화학식 1에서 인용한 바와 동일하다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각²H,³H,¹³C,¹⁴C,¹⁵N,¹⁸O,¹⁷O,³⁵S,¹⁸F 및³⁶Cl이 포함된다. 전술한 동위원소 및/또는 그밖의 원자들의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물, 그의 전구약물, 및 상기 화합물 또는 상기 전구약물의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예컨대³H및¹⁴C와 같은 방사성 동위원소가 그 중에 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화, 즉³H, 및 탄소-14, 즉,¹⁴C 동위원소가 그의 제조의 용이성 및 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉²H와 같은 보다 원자량이 큰 동위원소로 치환하면 보다 큰 대사 안정성으로부터 야기되는 특정한 치료 이점, 예컨대 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 필요조건을 얻을 수 있으므로, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화학식 1의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여, 반응식 및/또는 하기 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 실시함으로써 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 1의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 전구약물을 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환시킬 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 공유 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기로는 통상적으로 3개의 문자 기호로 표시되는 20개의 천연 아미노산이 포함되나 이로서 한정되지는 않으며, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰도 또한 포함된다. 다른 유형의 전구약물도 또한 포함된다. 예를 들면, 유리 카복실 그룹은 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도화될 수 있다. 아미드 및 에스테르 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹들을 혼입시킬 수 있다. 유리 하이드록시 그룹은, 문헌 [Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략된 바와 같이, 헤미숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹들을 이용하여 유도화될 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 전구약물 및 설페이트 에스테르와 같이, 하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 전구약물도 또한 포함된다. 아실 그룹이 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한(이로 한정되지는 않는다) 그룹으로 선택적으로 치환된 알킬 에스테르이거나 또는 아실 그룹이 전술한 바와 같은 아미노산 에스테르인, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시 그룹의 유도화도 또한 포함된다. 상기 유형의 전구약물은 문헌 [J. Medicinal Chemistry, 1996,39, 10]에 기술되어 있다. 이들 모든 전구약물 잔기는 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 군(이에 한정되지 않음)에 혼용될 수 있다.

전구약물 측쇄의 선택적인 혼입은 하이그로마이신 A 코어 분자의 하이드록시 그룹에 실시될 수 있다. 예를 들어, 하이그로마이신 A의 6개의 하이드록시 그룹의 소모적 실릴화는, 예를 들어 3급-부틸 디메틸실릴 클로라이드로 실시될 수 있다. 실온에서 메탄올중에서 헥사실릴 유도체를 탄산칼슘으로 활성시키면, 페놀계 실릴 그룹이 선택적으로 제거되며, 이로 인해 상기 위치에서 추가로 선택적인 개질을 허용할 수 있게 한다. 그밖의 실시예에서, 하이그로마이신 A의 불완전환 실릴화는 C-2" 하이드록시 그룹이 없는 펜타실릴 유도체를 제공한다. 선택적인 아실화, 알킬화 등이 이러한 유도체에서 실시되어, C-2 위치에서 전구약물에 부착된 후, 화학식 1의 화합물이 제조될 수 있다.

C 잔기 부분상으로의 전구약물 측쇄의 선택적 도입은, B 및 A 부분과의 커플링 전에 C 부분의 작용화(반응식 1)에 의해, 또는 상기 3개의 부분의 조립 후에 선택적 보호 방법에 의해 실시될 수 있다.

이노시톨 당의 하이드록실 그룹으로의 전구약물 측쇄의 선택적 도입은, 이노시톨의 총 합성(반응식 1의 A 부분)을 통해 실시될 수 있다. 치다(Chida)의 문헌 [J. Org. Chem.,1991,56, 2976], 아르조나(Arjona)의 문헌 [Tetrahedron Lett.,1995,36, 1319] 및 두다쉬(Dudash)의 문헌 [Dissertation, Stanford Univ., 1998, Diss. Abstr. Int., B,1998,59, 2754]에 의해 출판 공개된 화학의 채택은, 이들 보고서에서 기술되는 선택적으로 보호된 중간체을 사용하여 하이드록실 그룹상으로의 전구약물의 선택적 첨가를 가능케 한다. 이노시톨 유도체-함유 전구약물은 하기 기술되는 바와 같이 B 및 C 부분에 설명되어 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명 화합물의 제조는 하기에 기술되고 예시되어 있다.

화학식 1의 화합물의 제조는 대부분 하기 개략적으로 설명되는 A, B 및 C 부분의 조합된 부분을 통해 가변적으로 실시될 수 있다. 다르게는, 다수의 화학식 1의 화합물은 후반부에 기술되는 바와 같이 천연 생성물 하이그로마이신 A로부터 제조될 수 있다. 하기 제공된 절차에서, 특정 약자는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 특정 약자가 사용되고 있다. 예를 들면, "h"는 시간을, "min"은 분을, "rt"는 실온을 나타낸다.

(1aS,3aR,4R,5S,6R,7R)-6-아미노-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-4,5,7-트리올은 하이그로마이신으로부터 제조될 수 있되[문헌 "Agric. Biol. Chem. 1978, 42, 279" 또는 "J. Org. Chem. 1991, 56, 2976"], 전자의 방법이 바람직한 방법이다.

C 부분의 제조

하기 설명에서, 화합물은 C-2, C-3 또는 C-4의 작용화와 상용될 수 없는 R³, R¹²또는 R¹³을 함유할 수 있다. C-2, C-3 또는 C-4에서 실시되는 화학반응 또는 후속적인 화학반응과 상용적이지 않는 R³, R¹²또는 R¹³내의 작용기는, C-2, C-3 또는 C-4 처리 전에 보호될 수 있다. 예를 들면, 알콜은 에테르(벤질, 알릴 또는 실릴) 또는 에스테르(벤조에이트, 피발로에이트 또는 아세테이트)로서 보호된 후, 적절한 시간에 탈보호될 수 있다. Z¹및 Z²가 함께 (화합물(4)에서와 같이) 케톤을 형성하거나, Z¹, Z², W¹또는 W²내의 R³, R¹²또는 R¹³이 케톤을 함유한다면, 이는 보호될 필요가 있다. 예를 들면, 메탄올 및 촉매산(예: 캠포설폰산 또는 p-톨루엔설폰산(p-TsOH))을 사용하여 디메틸 케탈로서 보호시킬 필요가 있다. 케탈의 탈보호는 아노머성(anomeric) 메틸 아세탈의 분할과 동시에 실시되어 C-1에서 하이드록실 그룹을 생성시킬 수 있다. 다르게는, 케톤은 그의 보호된 알콜로서 카스킹딜 수 있는데, 이는 그 후에 예컨대 스웨른 조건(Swern condition)[문헌 "J. Org. Chem. 1976,41, 3329"]하에서 탈보호 및 산화에 의해 재생될 수 있다. 아민은 그의 9-플루오레닐메톡시카보닐-(FMOC), 벤질옥시카보닐-(CBZ) 또는 3급-부톡시카보닐 카바메이트(BOC)로서 보호된 후[문헌 "Protective Groups in Organi Synthesis, T. Greeene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991" 또는 "Protecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994" 참조],후속적으로 적절한 시간에 탈보호될 수 있다. 또한, 상기 그룹들을 후반부 단계에서 적절한 시간에 목적하는 R³, R¹²또는 R¹³로 생성될 수 있는 중간체를 이용함으로써 유도되는 것이 유리할 수 있다. 산, 카보닐-연결된 아미드 및 에스테르는 보호된 1차 알콜로부터 C-2, C-3 또는 C-4 생성 후 생성될 수 있으며, 이는 스웨른 조건과 같은 조건하에서 이중 산화에 의해 탈보호 및 생성된 후, 포타슘 퍼망가네이트[문헌 "Tetrahedron Lett.,1986,27, 4537" 및 "J. Am. Chem. Soc.,1987,109, 7575"] 또는 아염산나트륨[문헌 "J. Org. Chem. 1986,51, 567" 및 "J. Am. Chem. Soc.,1997,119, 7974"]의 활성에 의해 카복실산으로 탈마스킹된다. 이는 이후에 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)의 활성에 의해 적절한 알콜 또는 아민과 커플링되어 목적하는 에스테르 또는 아미드를 수득한다. N-연결된 아미드 또는 설폰아미드는 상기한 바와 같이 보호된 아민을 통해 이동된 후, 탈보호되고, 아실화되거나 똔느 설포닐화될 수 있다. 다르게는, N-연결된 아미드, 설폰아미드 및 아민은 이탈기의 치환에 의해 유도될 수 있다. 예를 들면, 보호된 알콜은 탈보호되고, 생성된 알콜은 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민(NEt₃)의 활성을 통해 메실레이트로 변형될 수 있다[문헌 "J. Org. Chem. 1970,35, 3195"]. 이후, 메실레이트는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF)중에서 소듐 아지드를 사용하여 아지드에 의해 치환되며, 상기 아지드는 예컨대 트리페닐포스핀을 사용하여 1차 아민으로 환원된 후, 수성 가수분해된다. 이후, 해당 아미드를 아실화할 수 있다. 황-함유 잔기는 또한 이런 방식으로 예컨대 전술된 메실레이트를 적절한 티올레이트 또는 보호된 티올레이트로 치환시키고, 필요하다면 이후에 황을 설폭사이드 또는 설폰으로 산화시킴으로써 도입될 수 있다.

C 부분은 우선 C-2 및 C-3 위치에서 작용시킨 후, C-4에서 치환시킴으로써 제조될 수 있다. C-2 위치의 작용화는 우선 하기 기술되는 바와 같이 실시되어 하기 중간체(3)(TBDPS = 3급-부틸디페닐실릴)(여기서, Z¹및 Z²는 화학식 1에 기술된 바와 같거나, 또는 Z¹및 Z²의 전구체, 보호된 전구체 또는 보호된 형태로서 존재한다)를 생성시킬 수 있다.

상기 화합물(4)(Bn = 벤질)(여기서, Z¹및 Z²는 함께 =O을 형성한다)은 입수가능한 출발물질(5)로부터 제조될 수 있다[문헌 "Tetrahedron,1995,51, 871"].

예를 들면, 1,2-아세토나이드의 선택적 제거 및 메틸 케탈 형성은 테트라하이드로푸란/메탄올중에서 트리플루오로아세트산(TFA)의 활성[종래 문헌 "J. Org. Chem. 1986,51, 789" 참조] 또는 다르게는 2단계 절차에 의해 달성될 수 있다. 예를 들면, 아세탈 분할은 테트라하이드로푸란/물중에서 TFA의 활성[문헌 "J. Am. Chem. Soc.,1986,51, 789"] 후, 산의 존재하에서 메탄올을 사용하는 케탈 형성[문헌 "J. Am. Chem. Soc.,1954,76, 3589" 및 "J. Org. Chem. 1984,49, 4564"]에 의해 달성될 수 있다. 생성된 메틸 케탈(6)은 예컨대 스웨른 조건[문헌 "J. Org. Chem. 1976,41, 3329"] 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 조건[문헌 "J. Org. Chem. 1983,48, 4155"]하에서 산화되어 화합물(4)을 수득할 수 있다.

화합물(7) 및 화합물(8)은 화합물(6) 또는 화합물(4)로부터 제조될 수 있다.

예를 들면, 화합물(7)(여기서, R¹³은 H이고, R³은 상기 정의된 바와 같되 H는 아니다)은 -78 내지 25℃에서 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 디옥산 또는 Et₂O)중에서 유기금속성 시약 R³M(예: 그리나드(Grignard)), 오가노리튬 또는 오가노세륨 시약[문헌 "Tetrahedron Lett.,1984,25, 4233"]을 화합물(4)에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이들 시약은 표준 절차를 사용하여 상응하는 할라이드, R³-할라이드로부터 제조될 수 있다[문헌 "Organometallics In Synthesis; A Manual, M. Schlosser, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1994" 참조]. 이런 첨가는 C-2 부분입체이성체를 생성시키며, 이는 크로마토그래피를 사용하여 분리할 수 있다.

화합물(7)(여기서, R¹³은 상기 정의된 바와 같고, R³은 H이다)은 알콕사이드(6)(이는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 제조한다)를 0 내지 25℃에서 극성 양성자성 용매(예: THF 또는 DMF)중에서 할라이드-R³과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. α-OR³을 제조하기 위해, 우선 화합물(6)을 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)하에서 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 적합한 유기 용매(예: THF, Et₂O 또는 디옥산)중에서 디알킬아조디카복실레이트(여기서, 알킬 그룹은 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸인 것이 바람직하다), 4-니트로벤조산 및 트리페닐포스핀과 반응시킬 수 있다[문헌 "Bull. Chem. Soc. Jpn.,1967, 40, 2380"]. 생성된 에스테르를 0 내지 25℃에서 물, 메탄올 및 테트라하이드로푸란을 함유하는 용매 혼합물중에서 알칼리 염기(예; 리튬 하이드록사이드 또는 수산화나트륨)로 가수분해시키면, 목적하는 2-α-OH 부분입체이성체를 수득하게 될 것이며, 이는 후속적으로 상기한 바와 같이 알킬화될 수 있다.

화합물(7)(여기서, R¹³은 상기 정의된 바와 같되 H는 아니고, R³은 상기 정의된 바와 같되 H는 아니다)은 상기 기술된 바와 같이 제조된 화합물(7)(여기서, R¹³은 상기 정의된 바와 같고, R³은 H이다)의 추가 반응을 통해 제조될 수 있다. 2-OH는 알콕사이드(이는 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 강염기를 사용하여 제조한다)를 0 내지 25℃에서 극성 양성자성 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드)중에서 할라이드-R³과 반응시킴으로써 알킬화될 수 있다.

화합물(8)은 화합물(4)로의 적절한 R³시약의 유기금속성 첨가, 예컨대 그리나드 또는 오가노세륨 첨가[문헌 "Tetrahedron Lett.,1984,25, 4233"]에 의해 제조될 수 있다. 생성된 부분입체이성체는 바르톤-맥콤비 탈산소화(Barton-McCombie deoxygenation)[문헌 "J. Chem. Soc. Perkin I,1975, 1574"]에 의해 분리되고 C-2-OH 제거될 수 있다. 화합물(8)은 상기 유기금속성 화합물을 -78 내지 0℃, 바람직하게는 -78 내지 -25℃에서 비양성자성 용매(예: 에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란)중에서 화합물(6)로부터 형성된 C-2-요오다이드에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 상기 언급된 요오다이드는 화합물(6)을 0 내지 25℃에서 용매(예: 톨루엔)중에서 요오딘, 이미다졸 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 형성될 수 있다[문헌 "J. Am. Chem. Soc.,1998,120, 7647"]

다르게는, 화합물(8)(여기서, R³은 -CH₂O-X이고, X는 R³의 정의내에 속한다)은, C-2-메틸렌의 형성을 통해 화합물(4)로부터 제조될 수 있으며, 이는 문헌 ["J. Org. Chem. 1995,60, 7298"]에서의 전례에 따른 후, 하이드로보론화[문헌 "Org. React., 1963,13, 1" 및 "Tetrahedron,1981, 37, 3547"]에 따르며, 최종적으로 상기한 바와 같이 알킬화함으로써 달성될 수 있다.

화합물(8)(여기서, R³은 H이다)은 화합물(6)의 바르톤-맥콤비 탈산소화[문헌 "J. Chem. Soc. Perkin I,1975, 1574"]로부터 제조될 수 있다. 다르게는, 화합물(8)은 시판중인 1-O-메틸-2-데옥시-D-리보스로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, C-5-OH의 3급-부틸 디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCI)를 사용하는 선택적 실릴화는, 리보스를 0 내지 25℃에서 아민 염기(예: 피리딘 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 용매(예: DMF 또는 디클로로메탄)중에서 3급-부틸 디페닐실릴 클로라이드를 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 촉매 디메틸아미노피리딘을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. C-3-OH의 벤질화는 강염기(예: 포타슘 3급-부톡사이드 또는 수소화나트륨)의 활성에 의해 생성되는 C-3-알콕사이드를 용매(예: DMF 또는 THF)중에서 벤질 브로마이드와 후속적 반응을 실시함으로써 달성될 수 있다.

상기 화합물(9)(여기서, Z¹및 Z²는 함께 식 =NOR³을 형성하되, 상기 R³은 상기 정의된 바와 같다)은 하이드록실아민의 자유 염기 또는 염, 바람직하게는 하이드록실아민의 자유 염기를 사용하여 화합물(4)을 식 R³ONH₂의 하이드록실아민으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 반응은 불활성 용매(예: 메탄올)중에서 염기(예: K₂CO₃)의 첨가하면서, 하이드록실아민의 염, 예컨대 HCl 염이 사용된다면, 약 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 실시된다. 식 R³ONH₂의 하이드록실아민은 문헌 "Bioconj. Chem., 1990,2, 96", "J. Pharm. Sci.,1969, 58, 138" 또는 "Chem. Pharm. Bull.,1967, 15, 345"에 개시된 하나 이상의 절차를 사용하여 제조될 수 있다.

화합물(10)(여기서, Z¹은 H이고, Z²는 NR³N⁴이되, 상기 R³및 R⁴는 상기 정의된 바와 같다)은 화학식 4의 화합물의 C-2 케톤 부위에서의 환원 아민화에 의해 합성될 수 있다. 불활성 용매(예: 메탄올 또는 에탄올)중에서 R⁴NH₂와 화학식 4의 화합물의 조합, 및 0 내지 25℃에서 환원제(예: 붕수소화나트륨(NaBH₄), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(NaBH(OAc)₃) 또는 소듐 시아노보로하이드라이드(NaCNBH₃))로 처리하면, R³이 H인 생성물이 수득된다. R³이 RCH₂- 또는 RR'CH-이되, R' 및 R은 R³의 정의에서 메틸렌 또는 메틴 그룹을 통해 부착될 수 있는 임의의 잔기인 R³그룹을 유도하기 위해, 환원 알킬화는 상기 기술된 바와 같은 식 RC(O)H 또는 RC(O)R'의 적절한 알데히드 또는 케톤을 사용하여 실시될 수 있다. 에슈바일러-클라크 반응(Eschweiler-Clark reaction)은 R³치환기로서 메틸 그룹을 유도하는데 사용될 수 있다[문헌 "Org. React., 1949 , 5, 301"]. C-2 부분입체이성체 모두는 이 화학반응을 사용하여 수득할 수 있다.

화합물(11)(여기서, Z¹은 H이고, Z²는 NR³C(O)R⁴이다)에서와 같은 아미드 그룹을 제공하기 위해, 화학식 -NHR³의 아민을 전술한 바와 같이 도입할 수 있으며, 그런 다음 중간체를 활성 형태의 카복실산(예: R⁴COCl 또는 R⁴C(O)OC(O)R⁴)으로 처리하거나, 또는 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ), 1,1'-카보닐-디이미다졸(CDI) 또는 카보디이미드, 예를 들어, DCC와 같은 아미드 커플링제를 사용함으로써 화학식 -C(O)R⁴의 아실 잔기를 도입할 수 있다. C-2 부분입체이성체는 둘 다 상기 화학을 이용하여 얻을 수 있다. R³가 H이고 R⁴가 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 11의 화합물은 암모니아 등가물을 이용한 화학식 4 화합물의 환원성 아민화로부터 유도된 1급 아민을 이용하여, 예컨대 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 이용하여 제조할 수 있다. 또는, 상기 1급 아민은 다음과 같이 상응하는 아지드를 거쳐 제조할 수 있다: (1) 화학식 6의 C-2 알콜을, 0 내지 25℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 작용에 의해 메실레이트로 전환시키고; (2) 메실레이트를 0 내지 90℃, 바람직하게는 60 내지 90℃에서 DMF 중에서, 예컨대 나트륨 아지드를 이용하여 아지드로 치환시키고; (3) 아지드를 25 내지 60℃에서, 예컨대 트리페닐포스핀을 이용한 다음 수성 가수분해에 의해 1급 아민으로 환원시킨다. 생성된 1급 아민을 활성 형태의 R⁴C(O)OH, 예컨대 R⁴C(O)Cl또는 R⁴C(O)OC(O)R⁴와 반응시켜 상응하는 아미드를 수득한다. 또는, R⁴C(O)OH와 함께, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(EDC), 디에틸 포스포릴 시아나이드(DEPC), DCC, CDI 또는 EEDQ와 같은 아미드 커플링 시약을 사용할 수 있다. H 이외의 다른 R³그룹을 혼입하기 위해, 상기에 언급한 아미드를 알킬화시킬 수 있다. 알킬화는 수소화 나트륨 및 화학식 R³-Br의 적절한 브로마이드와 같은 염기 및 알킬화제를 사용하여 수행할 수 있다.

화합물(12)는 이용가능한 출발 물질(13)로부터 제조할 수 있다[Chem. Ber.,112, 1689, 1979].

예를 들면, 0 내지 65℃에서 디클로로메탄 또는 THF와 같은 용매 중에서 화합물(13)을 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)와 반응시키면[Tetrahedron Lett.,32, 5963, 1991] C-2-F 중간체가 수득된다. 약산, 예컨대 MeOH 중의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 트리틸 그룹을 제거한 후[Tetrahedron Lett.,22, 1299, 1981], 생성된 일급 알콜을 0 내지 25℃에서 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 TBDPS-Cl로 실릴화시켜 화합물(12)의 제조를 완료할 수 있다. 다른 C-2 부분입체이성체는 화합물(6)에 대해 전술한 바와 같은 미츠노부 전환에 의해 화합물(13)의 C-2-OH를 먼저 전환시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(14)는 화합물(3)의 제조에 대해 기술한 화학을 이용하여, C-4 이성체(15)[J. Am. Chem. Soc.,109, 2205, 1987]로부터 제조할 수 있다.

전술한 기질 상에서 C-3 위치의 작용화를 수행하여, 목적하는 잔기들이 C-2및 C-3 위치 둘 다에 생성되어 중간체(16)(여기서, W¹, W², Z¹및 Z²는 화학식 1에서 기술한 바와 같다)을 생성하거나 또는 그의 전구체, 보호된 전구체 또는 보호된 유도체로 존재할 수 있다.

화합물(17)은 화합물(3)으로부터 제조할 수 있다.

화학식 3

예를 들면, 수소 기체 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소화시켜, 또는 0 내지 25℃에서 THF, 디옥산 또는 메탄올과 같은 용매 중에서, 사이클로헥사디엔 및 탄소상 팔라듐과 같은 수소 전이제를 사용하여 화합물(3)으로부터 벤질 그룹을 제거하여 알콜(18)을 수득할 수 있다. 화합물(6)을 화합물(4)로 전환시키는 반응에 대해 언급한 방법에 의해 화합물(18)을 산화시켜 화합물(17)을 생성한다.

화합물(19)는 화합물(7)의 합성에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(17) 및 (18)로부터 제조할 수 있다.

화합물(20)은 화합물(8)의 합성에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(17)로부터 제조할 수 있다. R³가 H인 화합물(20)은 대체 방법으로 공지된 출발 물질(21)[Acta Chem. Scand., Ser. B.,35, 155, 1981]로부터, 화합물(8)에 대해 기술한 바와 같은 그의 TBDPS 에테르로서 1급 알콜을 보호하고 상기에서 화합물(4), (7), (8), (9), (10), (11) 및 (12)에 대해 기술한 바와 같이 C-2의 하이드록시 그룹을 후처리함으로써 유도할 수 있다.

화합물(22)는 화합물(9)의 제조에 대해 기술한 바와 같이 화합물(17)로부터 합성할 수 있다.

화합물(23)은 화합물(10)에 대해 기술한 바와 같이 화합물(17)로부터 제조할 수 있다.

화합물(24)는 화합물(11)에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(17) 또는(18)로부터 제조할 수 있다.

화합물(25)는 화합물(3)으로부터, 0 내지 25℃에서 THF와 같은 용매 중에서, 예컨대 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 TBDPS 에테르를 제거하고, 0 내지 25℃에서 디클로로메탄 중에서, 예컨대 트리틸 클로라이드 및 피리딘을 이용하여 1급 알콜 상에 트리틸 보호기를 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기에서 화합물(12)에 대해 기술한 후처리에 의해 화합물(3)을 화합물(18)로 전환시키는 반응에 대해 기술한 바와 같은 벤질제거 반응을 수행한다.

Z¹이 H이고 Z²가 H인 경우, 화합물(16)은 또한, 전술한 화학반응을 수행하여, 상업적으로 시판하는 디올의 1급 알콜 상에 3급-부틸디페닐실릴 에테르를 생성시켜 수득할 수 있는 화합물(26)의 후처리에 의해 제조할 수 있다.

화합물(16)에서 W¹, W², Z¹및 Z²가 각각 H인 화합물(27)은 문헌상의 절차[J.Org. Chem.,62, 1501, 1997]로부터 얻을 수 있다.

C-4 위치에서의 치환기가 α-배향으로 존재하는 화합물(28)은 이성체(3)에 대해 전술한 화학을 이용하여 화합물(14)로부터 제조할 수 있다.

이 단계에서, 중간체(16)의 C-4 위치의 3급-부틸페닐실릴옥시메틸 치환기를 변형시켜 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 V의 도입에 중요한 중간체를 수득할 수 있다. 그 다음, 상기 화합물들을 이용하여 V가 화학식 1의 화합물에서 기술한 바와 같은 화합물(29)를 제조한다.

0 내지 25℃에서 THF와 같은 용매 중에서 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원으로 처리하여 화합물(16)으로부터 3급-부틸디페닐실릴 보호기를 제거하여 1급 알콜(30)을 수득할 수 있다. 화합물(30)을 스웨른 또는 데스-마틴 산화시켜 알데하이드(31)를 수득하고, 이것은 과산화 칼륨[Tetrahedron Lett.,27, 4537, 1986; andJ. Am. Chem. Soc.,109, 7575, 1987] 또는 염화 나트륨[J. Org. Chem.,54, 4100, 1989]의 작용에 의해 더 산화되어 카복실산(32)을 생성할 수 있다.

화합물(33)은 화합물(32)로부터 알콜 R³OH로 에스테르화시켜 제조할 수 있다. 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서EDC, DEPC, DCC, CDI 또는 EEDQ와 같은 커플링제의 존재하에 R³OH와 화합물(32)를 반응시키면 화합물(33)이 수득된다.

화합물(34) 및 (35)는 화합물(32)로부터 아민 R³R⁴NH 또는 하이드록실아민 (R³O)R⁴NH를 사용하여 아미드를 생성함으로써 제조할 수 있다. 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 EDC, DEPC, DEE, CDI 또는 EEDQ와 같은 커플링제의 존재하에 R³R⁴NH 또는 (R³O)R⁴NH와 화합물(32)를 반응시키면 화합물(34) 및 (35)가 수득된다.

또는, 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 EDC, DEPC, DCC, CDI 또는 EEDQ와 같은 커플링제의 존재하에 R³NH₂또는 R³ONH₂를 화합물(32)와 반응시켜 화합물(34) 및 (35)를 합성하여 아미드 또는 하이드록사메이트를 생성할 수 있다. R⁴가 H가 아닌 화합물의 경우, R⁴는 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 상기 중간체 아미드 또는 하이드록사메이트를 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기 및 알킬화제 R⁴-L(여기서, L은 브로마이드, 요오다이드 또는 메실레이트와 같은 이탈기이다)과 반응시킴으로써 도입할 수 있다.

V가인 화합물(36)은 화합물(30), (31) 및 (32)로부터 제조할 수 있다.

R¹²가 H가 아닌 경우, 예컨대 그리나르 시약, 유기 리튬 또는 유기 세륨 시약[Tetrahedron Lett.,25, 4233, 1984]을 사용하여 알데하이드(31)에 적절한 R¹²잔기의 유기금속 부가를 통해 R¹²를 도입하여 알콜(37)을 생성할 수 있다. 상기 시약들은 표준 절차를 이용하여 상응하는 할라이드드인 R¹²-할라이드로부터 제조할 수 있다(문헌 [Organometallics In Synthesis: A Manual, M. Schlosser, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1994] 참조). 상기 부가는 두 C-5 부분입체이성체를 모두 생성할 것이며, 상기 이성체들은 크로마토그래피를 이용하여 분리할 수 있다.

케톤(38)은 화합물(37)을 스웨른 또는 데스-마틴 산화시켜 얻을 수 있다. 또는, 카복실산(32)은 0 내지 25℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 N,O-디메틸하이드록실아민 및 DCC 또는 CDI와의 반응에 의해 그의 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시킬 수 있다[Tetrahedron Lett.,22, 39, 1981]. 웨인렙 아미드와 전술한 바와 같은 할라이드-R¹²로부터 유도된 유기금속 시약과의 반응은 또한 화합물(38)을 생성한다.

화합물(39)는 화합물(38)의 케톤 작용기에서의 환원성 아민화에 의해 합성할 수 있다. 불활성 용매 중에서 R⁴NH₂와 화합물(38)을 혼합하고 NaBH₄, NaBH(OAc)₃또는 NaCNBH₃와 같은 환원제로 처리하면 R³가 H인 생성물이 수득된다. R³가 RCH₂- 또는 RR'CH-이고 R' 및 R이 메틸렌 또는 메틴 그룹을 통해 결합될 수 있는, R³의 정의에 나타낸 잔기들 중 어느 하나인 경우 R³그룹을 도입하기 위해, 화학식 RC(O)H 또는 RC(O)R'의 적절한 알데하이드 또는 케톤을 사용하여 환원성 알킬화를 수행할 수 있다. 에쉬웨일러-클라크(Eschweiler-Clark) 반응을 이용하여 R³치환기로서 메틸 그룹을 도입할 수 있다. R¹²가 H인 경우, 상기 화합물들은 화합물(31)로부터 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

화합물(40)의 제조를 위해, 화학식 -NHR⁴의 아민을 전술한 바와 같이 도입할 수 있으며, 그런 다음 아민 중간체를 R³COCl 또는 R³C(O)OC(O)R³와 같은 활성 형태의 카복실산으로 처리하거나, 또는 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 아민 중간체를 카복실산 R³COOH 및 아미드 커플링제, 예를 들어, EDC, DEPC, DCC, CDI 또는 EEDQ와 반응시킴으로써 화학식 -C(O)R³의 아실 잔기를 도입할 수 있다. 또는, R⁴가 H이고 R³가 상기에서 정의한 바와 같은 화합물(40)은 암모니아 등가물을 이용한 화합물(38)의 환원성 아민화로부터 유도된 1급 아민을 사용하여, 예컨대 암모늄 아세테이트 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 제조할 수 있다. 1급 아민은 또한 다음과 같이 상응하는 아지드를 거쳐 제조할 수 있다: 알콜(37)을, 예컨대 메탄설포닐 클로라이드 및 트리에틸아민의 작용에 의해 메실레이트로 전환시키고; 메실레이트를, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중의 나트륨 아지드를 사용하여 아지드로 치환시키고; 아지드를, 예컨대 트리페닐포스핀을 이용한 다음 수성 가수분해에 의해 1급 아민으로 환원시킨다.

1급 아민과 활성 형태의 R³C(O)OH, 예컨대 R³C(O)Cl 또는 R³C(O)OC(O)R³와의 반응은 상응하는 아미드를 생성한다. 또는, 0 내지 25℃에서 R³C(O)OH와 함께 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 EDC, DEPC, DCC, CDI 또는 EEDQ와 같은 아미드 커플링제를 사용할 수 있다. H 이외의 다른 R⁴그룹을 혼입하기 위해, 상기 언급한 아미드를 알킬화시킬 수 있다. 알킬화는 염기 및 알킬화제, 예를 들어, 수소화 나트륨 및 식 R⁴-Br의 적절한 브로마이드를 사용하여 수행할 수있다. R¹²가 H인 경우, 화합물(40)은 화합물(30) 또는 (31)로부터 제조할 수 있다.

화합물(41)은 40 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서 톨루엔 중의 이소시아네이트 R³NCO와 화합물(37)을 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 4-디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민을 첨가하면 유리할 수 있다. R⁴가 H인 상기 반응의 생성물은, 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매중에서 수소화 나트륨과 같은 염기 및 식 R⁴-Br의 브로마이드와 같은 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 R⁴가 C₁-C₁₀알킬인 화합물을 얻을 수 있다. R¹²가 H인 경우, 화합물(41)은 화합물(30)으로부터 제조할 수 있다.

화합물(42)는 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 화합물(37)을 R³-L(여기서, L은 Cl, Br 또는 메탄설포네이트와 같은 이탈기이다)로 알킬화시켜 제조할 수 있다. R³가 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기인 화학식 42의 화합물은, 화합물(37)을 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트에 의해 매개되는 R³OH와의 반응에 적용하는 미츠노부 반응에 의해 제조할 수 있다[D.L. Hughes,Org. Reactions,42, 335, 1992]. 또는, R³가 방향족 또는 헤테로사이클릭 잔기인 경우, 알콜(37)은 이탈기, 예컨대 브로마이드 또는 메실레이트 유도체로 전환시킬 수 있다. 그 다음, 이탈기를 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수소화 나트륨, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여 R³OH로 치환시킬 수 있다. R¹²가 H인 경우, 화합물(42)는 화합물(30)으로부터 제조할 수 있다.

R¹²가 H가 아닌 화합물(43)은 화합물(9)의 제조에 대해 기술한 바와 동일한 조건을 이용하여, 케톤(38)을 화학식 R³ONH₂의 하이드록실아민으로 처리하여 제조할수 있다. R¹²가 H인 경우, 화합물(43)은 화합물(31)로부터 동일한 방식으로 제조할 수 있다.

R¹²를 R⁷OCH₂로 나타낼 수 있는 화합물(44)는 R¹²가 Me인 화합물(38)로부터, -40 내지 0℃, 바람직하게는 -30 내지 -15℃에서 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민 및 트리메틸실릴 트리플레이트(TMSOTf)와의 반응을 통해 제조하여 엔올 에테르(45)를 생성할 수 있다. 10 내지 40℃에서 디클로로메탄 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 화합물(45)를 m-클로로퍼벤조산(mCPBA)과 반응시킨 후, 10 내지 40℃에서 THF 또는 디옥산 중에서, 예컨대 0.2 N HCl을 사용하여 산성 후처리하면 α-하이드록시 케톤(46)이 수득된다. 화합물(46)의 하이드록실 그룹을 10 내지 40℃에서 THF 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)와 같은 용매 중에서 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기 및 할라이드-R⁷(여기서, 할라이드는 Br 또는 I이다)로 알킬화시키면 화합물(47)이 수득된다. 방향족 및 헤테로 방향족 R⁷의 경우, R⁷-OH, 트리페닐포스핀 및 디알킬 아조디카복실레이트를 사용하여 미츠노부 반응을 수행할 수 있다. 또는, 화합물(46)의 하이드록실 그룹은 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 영향하에, 메실레이트와 같은 이탈기로 전환시키고 R⁷-OH로 치환시킬 수 있으며; 상기 반응은 20 내지 50℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 비양자성 용매 중에서 수행할 수 있다. 화합물(38)에 대해 전술한 바와 같은 추가의 조작에 의해 화합물(44)가 생성된다. 또는, 화합물(46)의 C-5의 카보닐은, 예컨대 그의 디옥솔라닐 케탈로서 보호될 수 있으며, R⁷이 도입된 후 탈보호시키고 R¹및 R²를 도입할 수 있다. 또 다른 경로로는, 화합물(46)의 6-위치에서 1급 알콜을, 예컨대 그의 3급-부틸 디메틸 실릴 에테르 또는 아세테이트로서 보호한 후 R¹및 R²를 도입하고, 이어서 1급 알콜을 재생성하고 R⁷을 도입할 수 있다.

화합물(48)은 화합물(36)의 제조에서 R¹²에 대해 기술한 바와 같이, R³-M의 유기금속 부가 후 산화에 의해 알데하이드(31)로부터 제조되어 화합물(49)를 생성할 수 있다. 화합물(49)와 R¹¹-NHOH의 반응은 니트론(50)을 생성한다. 반응은 약 0 내지 65℃에서 메탄올, 에탄올 또는 피리딘과 같은 불활성 용매 중에서, 하이드록실아민의 염, 예컨대 HCl 염을 사용하는 경우, NaOAc, Na₂CO₃또는 K₂CO₃와 같은 염기를 첨가하여 수행한다. R¹³-HC=CH₂에 의한 고리화첨가 반응에 의해 화합물(48)이 수득된다. 고리화첨가 반응은 50 내지 110℃, 바람직하게는 80 내지 110℃에서 벤젠 또는 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 수행한다.

화합물(51)은 Ph₃P-CH(R⁵)X¹-X²-R⁸, (EtO)₂P(O)-CH(R⁵)X¹-X²-R⁸또는 (CH₃)₃Si-CH(R⁵)X¹-X²-R⁸과의 반응을 거쳐 비티히(Wittig) 반응[Chem. Rev.,89, 863, 1989; andChem. Soc. Rev.,17, 1, 1988], 호너-왓스워쓰-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 반응[J. Am. Chem. Soc.,83, 1733, 1961; andChem. Rev.,78, 87, 1974] 또는 피터슨(Peterson) 올레핀화 반응[Org. React.,38, 1, 1990]을 각각 이용하여 케톤(38)으로부터 제조할 수 있다. 상기 시약들은 일반적으로 상업적으로 시판하지만 당해 분야에 숙련된 자들에 의해 대체방법으로 제조될 수도 있다. 예를 들면, 비티히 시약은 L-CH(R⁵)X¹-X²-R⁸(여기서, L은 할라이드이다)(관련 절차에 대한 상기 비티히 참고 문헌을 참조하시오)로부터 제조할 수 있고, 호너-왓스워쓰-에몬스 시약은 애르브조프-마이클스(Arbuzov-Michaelis) 반응[Chem. Rev.,45, 577, 1984]을 이용하여 동일한 전구체로부터 제조할 수 있으며, 마지막으로 피터슨 시약은 동일한 전구체로부터 상기 참조 문헌 [Org. React.,38, 1, 1990]의 관례에 따라 제조할 수 있다. 상기 화학과 양립불가능할 수도 있는 W¹, W², Z¹또는 Z²에 함유된 작용기들은 전술한 바와 같이 보호되거나 또는 C-4에서의 작용화 후에 생성될 수 있다.

또는, 상기 화합물들은 하기의 화학을 이용하여 제조할 수 있다.

예를 들면, R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CR⁹R¹⁰이고 X²가 O이며 R⁸이 H인 화학식 51의 화합물은 화학식 38의 C5 케톤의 비티히, 호너-에몬스 또는 피터슨 올레핀화로부터 유도된, 상응하는 α,β-불포화 에스테르 중간체를 통해 제조할 수 있다. 예를 들면, CR⁹R¹⁰이 CH₂인 경우, (카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (카브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란을 톨루엔 또는 디에틸 에테르와 같은 비양자성 용매 중에서 케톤(38)과 반응시켜 불포화 에틸 에스테르를 수득할 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 -78 내지 25℃에서 톨루엔 또는 디에틸 에테르와 같은 비양자성 용매 중에서, 예를 들어, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 목적하는 알릴 알콜을 수득할 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 결합이고 X²가 결합이며 R⁸이 -C(O)OR³또는 C(O)NR⁹R³이며 R³및 R⁹가 상기 정의한 바와 같은 화학식 51의 화합물은, 먼저 상기 불포화 에틸 에스테르를 물 및 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 일부를 함유하는 용매 혼합물 중에서, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬으로 가수분해시킨 후, 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 용매 중에서 EDC, DEPC, DCC, CDI 또는 EEDQ와 같은 표준 커플링제를 사용하여 HO-R³로 에스테르화하거나 또는 HNR⁹R³로 아미드화시켜 제조할 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 O이며 R⁸이 -C(O)R³이며 R³가 상기 정의한 바와 같은 화학식 51의 화합물은 전술한 알릴 알콜의 아실화에 의해, 예컨대 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수소화 나트륨, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 상기 알콜을 L-C(O)R³(여기서, L은 Cl, Br 또는 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 에스테르와 같은 이탈기이다)로 처리하여 제조할 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 O이며 R⁸이 -C(O)R³이며 R³가 상기 정의한 바와 같은 화학식 51의 화합물은, 전술한 알릴 알콜의 알킬화에의해, 예컨대 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 수소화 나트륨, 트리에틸아민 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에, 상기 알콜을 L-R³(여기서, L은 Cl, Br 또는 메실레이트와 같은 이탈기이다)로 처리하여 제조할 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 O 또는 S이며 R⁸이 -(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴)이고, "m"이 0인 화학식 51의 화합물은 또한 미츠노부 반응에 의해 제조할 수 있다. 전술한 바와 같이 제조된 알릴 알콜을 문헌 [Org. Reactions,42, 335, 1992]에 기술된 바와 같이 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트에 의해 매개된, HO-(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 HS-(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴)과의 미츠노부 반응에 적용한다. 생성된 티오에테르를, 예컨대 m-CPBA로 산화시켜 X²가 SO₂인 화합물을 얻을 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 O이며 R⁸이 -C(O)NR⁹R³인 화학식 51의 화합물은 40 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서 톨루엔 중에서 이소시아네이트 OCNR와 전술한 바와 같이 제조된 알릴 알콜을 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민을 가하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 수소화 나트륨, 트리에틸아민, n-부틸 리튬 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 R⁹-L(여기서, L은 Cl, Br 또는 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 에스테르와 같은 이탈기이다)로 카바메이트를 알킬화시켜 R⁹그룹을 부가할 수 있다[J. Het. Chem.,25, 148, 1988; orSynthesis, 856, 1985].

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 NR⁹이며 R⁸이 상기에서 정의한 바와 같으나, 단, 질소가 카보닐 작용기에 인접하지 않은 화학식 51의 화합물은 상기 알릴 알콜의 산화에 의해 제조된 알데하이드의 환원성 아민화에 의해 제조할 수 있다: (1) 알릴 알콜을, 예컨대 문헌 [Org. Reactions,39, 297, 1990]에 기술된 바와 같은 스웨른 조건을 이용하여 산화시키고, (2) 불활성 용매 중에서 HNR⁹R⁸과 혼합한 후, (3) NaBH₄, NaBH(OAc)₃또는 NaCNBH₃와 같은 환원제로 처리할 수 있다. R⁹는 단계 (2)에서 HNR⁹R⁸의 일부로서 도입될 수 있거나, 또는 H₂NR⁸을 사용한 경우, 0 내지 65℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서, 예컨대 수소화 나트륨 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기 및 R⁹-L(여기서, L은 Br, Cl 또는 메탄설포네이트와 같은 이탈기이다)과 같은 알킬화제로 알킬화시켜 단계 (3) 이후에 도입될 수 있다.

R⁵가 상기에서 정의한 바와 같고 X¹이 CH₂이고 X²가 NR⁹이며 X²및 R⁸이 전술한 바와 같이 함께 취해진 화학식 51의 화합물은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에 유도된 알릴 메실레이트와 HX²R⁸을 반응시켜 제조할 수 있다. 알릴 메실레이트는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에 메탄설포닐 클로라이드와 전술한 알릴 알콜을 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물(52)는 화합물(49)로부터 제조할 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키면 알콜(53)이 생성된다. 화합물(53)을 프탈이미드 유도체(54)로 전환시키는 반응은 미츠노부 반응[Synthesis,1, 1981]에 의해 수행하거나, 또는 디클로로메탄과 같은 비양자성 용매 중에서 트리플루오로메탄설포닐 클로라이드 및 디메틸아미노피리딘과 반응시킨 후 0 내지 25℃에서 N-하이드록시프탈이미드로 치환시켜 화합물(53)으로부터 트리플레이트를 생성함으로써 수행할 수 있다. 하이드라진 또는 수성 메틸아민으로 처리하여 프탈이미드 그룹을 분리하면 상응하는 하이드록실아민(55)이 수득되며, 이것은 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 알데하이드 또는 케톤 R¹³C(O)R¹⁴와 반응시켜 화합물(52)로 전환시킬 수 있다. W¹및 W²또는 Z¹및 Z²가 함께 케톤을 형성하는 경우, 메탄올 및 캄포설폰산 또는p-TsOH와 같은 촉매 산을 사용하여, 예컨대 디메틸 케탈로서 상기 케톤을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 아노머성 메틸 아세탈의 분리와 동시에 케탈을 탈보호시켜 C-1에 하이드록실 그룹을 생성할 수 있다. 또는, 케톤은 그의 보호된 알콜로 차폐시킨 후, 예컨대 스웨른 조건하에서 탈보호 및 산화에 의해 재생시킬 수 있다.

화합물(56)은 케톤(49)로부터 제조한다. t-부톡시카보닐-하이드라진과 반응시키면 화합물(57)이 수득되고, 이것을 수소화시켜 화합물(58)을 수득할 수 있다[J. Org. Chem.,41, 3805, 1976]. BOC 그룹을 무수 에탄올 중에서 TFA 또는 무수 HCl로 제거하면 하이드라진(59)이 수득되며[J. Org. Chem.,41, 3805, 1976], 이것은 테트라하이드로푸란 또는 메탄올과 같은 불활성 용매 중에서 알데하이드 또는 케톤 R¹³C(O)R¹⁴과 축합시키면 화합물(56)을 수득할 수 있다. R⁴가 H가 아닌 경우, t-부톡시카보닐-하이드라진의 알킬화에 의해 제조할 수 있는 N1-치환된 t-부톡시카보닐-하이드라진[J. Org. Chem.,30, 321, 1965]을 케톤(49)과의 반응에 사용할 수 있다. W¹및 W²또는 Z¹및 Z²가 함께 케톤을 형성하는 경우, 메탄올 및 캄포설폰산 또는 p-TsOH와 같은 촉매 산을 사용하여, 예컨대 디메틸 케탈로서 상기 케톤을 보호하는 것이 필요할 수 있다. 아노머성 메틸 아세탈의 분리와 동시에 케탈을 탈보호시켜 C-1에 하이드록실 그룹을 생성할 수 있다. 또는, 케톤은 그의 보호된 알콜로 차폐시킨 후, 예컨대 스웨른 조건하에서 탈보호 및 산화에 의해 재생시킬 수 있다.

V가 화학식 1의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 탄소-결합 헤테로사이클인 화합물(60)은 화합물(61)로부터 제조할 수 있으며, 상기 화합물(61)은 R³가 R¹⁵CH₂-이고 R¹⁵가 메틸렌 그룹을 통해 결합될 수 있는 R³의 정의에 나타낸 잔기들 중 어느 하나인 화합물(49)로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 화합물(49)를 0 내지 -40℃, 바람직하게는 -15 내지 -30℃에서 비양자성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄 중에서 트리에틸아민 및 트리메틸실릴 트리플레이트와 반응시킨 다음, 생성된 실릴 엔올 에테르를 0 내지 30℃에서 THF 또는 디옥산과 같은 용매 중에서 N-브로모숙신이미드 및 탄산 수소 나트륨과 같은 염기와 반응시키면 α-브로모 케톤(61)을 수득할 수 있다.

G가 O, S 또는 N이고 t가 0 내지 3의 정수인 화합물(62)는 문헌 [J. Het. Chem.,28, 907, 1991;J. Org. Chem.,55, 1479, 1990; andSynth. Commun., 9, 1979]의 관례에 따라 화합물(61)을 티오아미드, 아미드 또는 아미딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 티오아미드, 아미드 또는 아미딘 출발 물질은 일반적으로 상업적으로 시판된다.

융합된 헤테로사이클을 제조하기 위해, 목적 생성물에 따라 다양한 화학을 이용할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [J. Het. Chem.,26, 293, 1989]의 관례를 근거로 화합물(61)을 2-아미노피리딘과 반응시켜 화합물(63)을 수득할 수 있다. 문헌 [Tetrahedron, 34, 1978]의 관례를 근거로 화합물(61)을 티옥소디하이드로피리딘과 반응시켜 화합물(64)를 수득할 수 있다. 문헌 [Synth. Comm.,17, 341, 1987]의 관례를 근거로 화합물(61)을 아미노페놀과 반응시켜 화합물(65)를 수득할 수 있다. 문헌 [Aust. J. Chem.,33, 1980; andJ. Chem. Soc.,485, 487, 1953] 각각의 관례를 근거로 화합물(61)을 아닐린과 반응시켜 화합물(66)을 수득하거나, 또는 페닐렌디아민과 반응시켜 화합물(67)을 수득할 수 있다. 문헌 [Synthesis, 253, 1990]의 관례를 근거로 화합물(61)을 벤즈알데하이드와 반응시켜 화합물(68)을 수득할 수 있다.

화합물(16)의 C-4 이성체인 화합물(28)에 대해 전술한 바와 유사한 변형을수행하여 C-4에서 대향 입체화학을 갖는 화합물(69)를 수득할 수 있다. 화합물(69)의 V, W¹, W², Z¹및 Z²는 화학식 1의 화합물에 대해 기술한 바와 같다.

화학식 69a의 C 부분은 화합물(29) 또는 화합물(69)로부터 C-1 메틸 아세탈을 제거하여 제조한다. 상기 반응은 수성 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수행할 수 있으며, B 부분에 결합되기 위해 C-1에 하이드록시 그룹을 제공한다.

Y가 CH₂인 화합물은 하기의 화학을 이용하여 제조할 수 있다.

화합물(70)은 시판하는 출발 물질(71)로부터 제조할 수 있다[Bull. Chem. Soc. Jpn.,60, 3673, 1987].

예를 들면, 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 유기 및 수성 용매의 혼합물 중에서 세륨 암모늄 니트레이트 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여 p-메톡시벤질 에테르를 선택적으로 제거할 수 있다. 생성된 알콜(72)는, 예컨대 스웨른 조건[J. Org. Chem.,41, 3329, 1976] 또는 데스-마틴 조건[J. Org. Chem.,48, 4155, 1983] 하에서 산화시켜 화합물(70)을 생성할 수 있다.

화합물(73) 및 (74)는 화합물(7) 및 (8)의 제조에 대해 기술한 방법을 이용하여 화합물(72) 또는 (70)으로부터 제조할 수 있다.

Z¹및 Z²가 함께 화학식 =NOR³(여기서, R³는 상기에서 정의한 바와 같다)의 옥심을 형성하는 화합물(75)는 화합물(9)의 제조에 대해 기술한 방법에 의해 제조할 수 있다.

R³및 R⁴가 상기 정의한 바와 같은 화합물(76)은 화합물(10)의 제조에 대해 기술한 방법을 이용하여 화학식 70의 화합물의 C-2 케톤 부위에서의 환원성 아민화에 의해 합성할 수 있다. 두 C-2 부분입체이성체 모두 상기 화학을 이용하여 얻을 수 있다.

화학식 77의 화합물은 화합물(11)의 제조에 대해 기술한 방법에 의해 제조할수 있다.

화합물(78)은 시판하는 출발 물질(79)로부터 제조할 수 있으며, 상기 물질(79)는 화합물(72)로부터 제조할 수 있다.

예를 들면, TBDPS 그룹은 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 THF와 같은 용매 중에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)를 이용하여 제거할 수 있다. 생성된 알콜은 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF 또는 클로로포름과 같은 유기 용매 중에서 트리페닐메틸 클로라이드 및 트리에틸아민과 같은 염기로 처리함으로써 화합물(79)로 전환시킬 수 있다. 화합물(79)를 디에틸아미노황 트리플루오라이드(DAST)[Tetrahedron Lett.,32, 5963, 1991]로 처리하면 C-2-F 중간체가 생성된다. 약산, 예컨대 MeOH 중의 p-톨루엔설폰산을 사용하여 트리틸 그룹을 제거한 후[Tetrahedron Lett.,22, 1299, 1981], 생성된 일급 알콜을 아민 염기의 존재하에, 예컨대 디클로로메탄 또는 DMF중에서 TBDPS-Cl로 실릴화시켜 화합물(78)의 제조를 완료할 수 있다. 다른 C-2 부분입체이성체는 화합물(6)에 대해 전술한 바와 같은 미츠노부 전환에 의해 화합물(79)의 C-2-OH를 먼저 전환시킴으로써 수득할 수 있다.

화합물(80)은 화합물(71)의 제조에서 기술한 화학을 이용하여 L-글루코즈로부터 제조할 수 있는 이용가능한 출발 물질(81)로부터 제조할 수 있다[Bull. Chem. Soc. Jpn.,60, 3673, 1987]. 화합물(82)는 C-3-OH를 미츠노부 전환시킨 후에 알콜을 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 비양자성 용매 중에서, 벤질 브로마이드, 및 수소화 나트륨 또는 탄산 칼륨과 같은 적합한 강염기로 처리함으로써 수득할 수 있다.

전술한 기질 상에서 C-3 위치의 작용화를 수행하여, 목적하는 잔기들이 C-2 및 C-3 위치 둘 다에 생성되어 중간체(83)(여기서, W¹, W², Z¹및 Z²는 화학식 1에서 기술한 바와 같다)을 생성하거나 또는 그의 전구체, 보호된 전구체 또는 보호된 유도체로 존재할 수 있다.

화합물(84)는 전술한 화합물(70), (73), (74), (75), (76), (77) 및 (78)을 대표하는 화합물(85)로부터 제조할 수 있다.

예를 들면, 수소 기체 및 탄소상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소화시켜, 또는 0 내지 25℃에서 THF 또는 메탄올과 같은 용매 중에서 사이클로헥사디엔 및 탄소상 팔라듐과 같은 수소 전이제를 사용하여 화합물(85)로부터 벤질 그룹을제거하여 알콜(86)을 수득할 수 있다. 화합물(86)을 상기 화합물(72)에 대해 인용한 방법에 의해 산화시켜 화합물(84)를 생성한다.

화합물(87)은 화합물(73)의 합성에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(84) 및 (86)으로부터 제조할 수 있다.

화합물(88)은 화합물(74)의 합성에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(84)로부터 제조할 수 있다. R³가 H인 화합물(88)은 바튼-맥콤비(Barton-McCombie) 탈산소화[J. Chem. Soc. Perkin I, 1574, 1975]에 의해 화합물(86)의 3-OH를 제거하여 수득할 수 있다. W¹, W², Z¹및 Z²가 각각 H인 화합물(83)은 1급 알콜상에 3급-부틸디페닐실릴 에테르를 생성한 후 C-1 하이드록실 그룹 상에 MOM 그룹을 도입함으로써 화합물(89)을 합성하여[Chem. Ber.,121, 485, 1988] 얻을 수 있다.

화합물(90)은 화합물(75)의 제조에 대해 기술한 바와 같이 화합물(84)로부터 합성할 수 있다.

화합물(91)은 화합물(76)에 대해 기술한 바와 같이 화합물(84)로부터 제조할 수 있다.

화합물(92)는 화합물(77)에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(84) 또는 (86)으로부터 제조할 수 있다.

화합물(93)은 화합물(85)로부터, 0 내지 25℃에서 THF와 같은 용매 중에서, 예컨대 TBAF와 같은 플루오라이드 공급원을 사용하여 TBDPS 에테르를 제거하고, 0 내지 25℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서, 예컨대 트리틸 클로라이드 및 피리딘을 이용하여 1급 알콜 상에 트리틸 보호기를 생성함으로써 제조할 수 있다. 이어서, 상기에서 화합물(78)의 제조에 대해 기술한 후처리에 의해 화합물(85)에 대해 기술한 바와 같은 벤질제거 반응을 수행한다.

C-4 위치의 치환기가 α-배향으로 존재하는 화합물(94)는 이성체(85)에 대해 전술한 화학을 이용하여 화합물(80)으로부터 제조할 수 있다.

이 단계에서, 중간체(83)의 C-4 위치의 3급-부틸페닐실릴옥시메틸 치환기를 변형시켜 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같은 V의 도입에 중요한 중간체를 수득할 수 있다. 그 다음, 상기 화합물들을 이용하여 V가 화학식 1의 화합물에서 기술한 바와 같은 화합물(95)를 제조한다. 이들 화합물은 화합물(29) 내지 (68)에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(83)으로부터 제조한다.

화합물(83)의 C-4 이성체인 화합물(94)에 대해 전술한 바와 유사한 변형을 수행하여 C-4에서 대향 입체화학을 갖는 화합물(96)을 수득할 수 있다. 화합물(96)의 V, W¹, W², Z¹및 Z²는 화학식 1의 화합물에 대해 기술한 바와 같다.

화학식 96a의 C 부분은 화합물(95) 또는 화합물(96)으로부터 C-1 메톡시메틸 에테르를 제거하여 제조한다. 상기 반응은 수성 트리플루오로아세트산으로 처리하여 수행할 수 있으며, B 부분에 결합되기 위해 C-1에 하이드록시 그룹을 제공한다.

B 부분의 제조 및 A 부분 및 C 부분에 대한 커플링

화합물(97)은 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 BBr₃, Bl₃또는 TMSI, 바람직하게는 BBr₃로 3-플루오로-4-메톡시벤즈알데하이드를 처리하여 제조할 수 있다.

화합물(98)은 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 Ph₃P=C(CH₃)CO₂Et로 화합물(97)을 처리하여 제조할 수 있다. 이어서, 생성된 에스테르를 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 메탄올, THF, Et₂O, 디옥산 및 물과 같은 유기 용매들의 혼합물, 바람직하게는 3 THF:2 메탄올:1 물의 혼합물 중에서 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염으로서의 수산화물, 바람직하게는 5 내지 10배 과량의 리튬 염으로서의 수산화물로 가수분해시킬 수 있다.

화합물(99)는 화학식 2 및 화학식 98의 화합물들의 용액을 0 내지 65℃, 바람직하게는 25 내지 65℃에서, DMSO 또는 DMF, 바람직하게는 DMF와 같은 극성 비양자성 용매 중에서 DCC, EDCI, BOPCI, PYBROP 또는 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드록시퀴놀린(EEDQ)과 같은 적절한 산 커플링제로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 101의 화합물은 화합물(100)을 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 THF, Et₂O, 다옥산과 같은 적합한 유기 용매 중에서 디알킬아조디카복실레이트(여기서, 알킬은 바람직하게는 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 3급-부틸이다), 및 트리페닐포스핀 또는 적절한 중합체 지지체에 결합된 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다.

화합물(102)는 화합물(101)의 합성에 대해 개략한 반응식을 이용하여 4-하이드록시-3-니트로벤즈알데하이드로부터 제조할 수 있다.

화학식 103의 화합물은 Pd/C 상에서 수소화반응을 이용하여 방향족 니트로기의 선택적 환원에 의해 제조할 수 있다[Chem. Pharm. Bull.,45, 1984, 1997]. 또는, 화학식 103의 화합물은 화합물(104)로부터 트리플루오로아세트산으로 처리하여 제조할 수 있다.

화학식 104의 화합물은 화합물(105)로부터 수득할 수 있으며, 화합물(105)는 화합물(101)에 대해 개략한 반응식을 이용하여 제조하였다. 상기에서와 같이 Pd/C를 사용하여 니트로 그룹을 환원시킨 후 아민을 그의 비스-4-메톡시벤질 에테르로서 보호한다. 전술한 바와 같이 화합물(100)과 커플링시켜 화합물(104)를 수득할 수 있다.

화학식 106의 화합물은 화합물(101)의 합성에 대해 개략한 반응식을 이용하여 4-하이드록시벤즈알데하이드로부터 제조할 수 있다.

또는, Y, W¹, W², Z¹및 Z²가 화학식 1의 화합물에서 정의한 바와 같고 V가 화합물(49)에서처럼 R³C(O)인 C 부분에 B 부분 및 A 부분을 커플링시킴으로써 화합물(107)을 제조할 수 있다. 5"-케톤 또는 알데하이드를 상기 위치에서 알콜로 환원시키는 반응은 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드의 작용에 의해 수행할 수 있다. 이어서, 화합물(108), 케톤 또는 알데하이드 또는 그의 유도된 알콜을 화학물(37), (38) 및 (49)에 대해 전술한 바와 같이 변형시켜, V가또는 화학식 1에 대해 정의한 바와 같은 탄소-결합 헤테로사이클릭기인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다:

화합물(107)(여기서, 우선적으로 R³는 Me이다)은 또한 V가 R³OC(O), R³R⁴NC(O) 또는 (R³O)R⁴NC(O)인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물(107)에서 불안정한 작용기들의 보호를 먼저 수행한다. 예를 들면, 하이드록실 그룹는, 60 내지 90℃에서 DMF 중에서, 예컨대 10당량보다 많은 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCI) 및 10당량보다 많은 이미다졸로 처리하여 그의 TBDMS 에테르로서 보호할 수 있다. 이어서, 케톤(109)을 TMS 트리플레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 그의 트리메틸실릴 엔올 에테르(110)로 전환시킨 다음 메타-크로로퍼옥시벤조산과 반응시키고 산성 후처리를 수행하면 화합물(38)의 화합물(46)으로의 전환에 대해 기술한 바와 같이 α-하이드록시 케톤(111)이 생성된다. 이어서, 10 내지 40℃에서 벤젠 중의 납 테트라아세테이트(Pb(OAc)₄)는 화합물(111)을 카복실산(112)으로 전환시킨다. 화합물(32)를 화합물(33), (34) 및 (35)로 전환시키는 반응에 대해 기술한 화학을 이용한 후, 필요한 경우 탈보호시키면, 화합물(112)를 V가 R³OC(O), R³R⁴NC(O) 또는 (R³O)R⁴NC(O)인 화학식 1의 화합물로 전환시킬 수 있다. 남은 TBDMS 보호기는 10 내지 40℃에서 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 또는 피리딘 및 테트라하이드로푸란 중의 HF와 같은 플루오라이드 공급원으로 처리하여 제거할 수 있다.

하이그로마이신 A로부터의 제조

또는, 화학식 1의 화합물 중 일부는 천연 생성물인 하이그로마이신으로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, 하기 방식으로, 하이그로마이신의 페놀성 하이드록실 그룹을 제거하여 화학식 1의 화합물에서 X로 나타낸 치환기가 H인 천연 생성물의 유사체를 생성할 수 있다. 화합물(114)는 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 DMF 또는 DMF와 디클로로메탄의 혼합물과 같은 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에 상응하는 화합물(113)(하이그로마이신 A)을 트리플루오로메탄설포닐 무수물 또는 N-디페닐트리플루오로메탄설포닐 아미드로 처리하여 제조할 수 있다. 화합물(114)를 0 내지 65℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 DMF 중의 Pd(PPh₃)₄로 처리하면 화학식 115의 화합물(기준)을 수득할 수 있다.

25 내지 40℃에서 DMF 중에서 10당량의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 이미다졸과의 반응에 의해 하이그로마이신 A 및 화합물(115)를 선택적으로 보호하여 화합물(116)을 수득할 수 있다. 2" 위치에서 TBDMS 에테르의 불안정성으로 인해 2" 위치의 후처리 과정에서 페놀 하이드록실 그룹을 재보호하는 것이 필요할 수 있다. 알릴 그룹은, 예컨대 알릴 브로마이드와 탄산 칼륨과의 반응에 의해 도입할 수 있다. 알릴 그룹은 후기 단계에서, 예컨대 이리듐-매개 이성체화 및 후속의 가수분해[J. Antibiotics,45, 1705, 1992]를 이용하여, 또는 팔라듐 화학[Tetrahedron Lett.,35, 4349, 1994; andSynthesis, 755, 1996]을 이용하여 제거할 수 있다.

화합물(118)은 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(6)으로부터 출발하여 Z¹및 Z²그룹의 후처리에서 기술한 화학을 이용하여 A가 O인 중간체(117)를 수득한다. 화합물(116)의 5"-케톤은 Z¹및 Z²작용기의 후처리 중에, 예컨대 그의 1,3-디옥솔란으로서 보호(문헌 [J. Org. Chem.,56, 2976, 1991]의 절차를 이용하여)하는 것이 필요할 수 있다. 이어서 TFA 및 물을 사용하여 아세탈을 케톤으로 다시 분리할 수 있으며[문헌 "J. Org. Chem.,56, 2976, 1991"]; 후속 화학에 하이드록시 작용기의 보호가 필요한 경우, 상기 위치에서 TBDMS 그룹을 재도입하는 것이 필요할 수 있다. 상기 제조 반응 및 후속 제조 반응에서, 분자의 2", 5" 및 그 외의 위치에서 수행되는 화학에 따라, 아세틸, 알릴, 벤질 및 p-메톡시벤질과 같은 다른 보호기를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 상기 위치에서 5"-케톤을 알콜로 환원시키는 반응은 메탄올 중의 나트륨 보로하이드라이드의 작용에 의해 수행할 수 있다. 이어서, 화합물(37) 및 (38)에 대해 기술한 바와 같이 화합물(117), 케톤 또는 그의 유도된 알콜을 변형시킬 수 있다. 피리딘 중의 HF로 처리하여 TBDMS 보호기를 제거하여 화합물(118)을 생성할 수 있다.

화합물(119)는 퍼실릴화 유도체(117) 또는 (120)으로부터 제조할 수 있으며, 상기 유도체(117) 또는 (120)은 60 내지 90℃, 바람직하게는 75 내지 85℃에서 DMF 중에서 12당량의 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 및 12당량의 이미다졸로 처리하여 하이그로마이신 또는 화합물(115)로부터 제조된다. TMS 트리플레이트 및 트리에틸아민으로 처리하여 트리메틸실릴 엔올 에테르(121)를 생성한 후 메타-클로로퍼옥시벤조산과 반응시킨다. 산성 후처리에 의해 α-하이드록시 케톤(122)이 생성된다. 벤젠 중의 납 테트라아세테이트는 화합물(109)를 화합물(112)로 전환시키는 반응에 대해 기술한 바와 유사한 순서로, 화합물(122)를 카복실산(123)으로 전환시킨다.

화합물(122)를 메탄올 중의 납 테트라아세테이트로 유사하게 처리하여 5" 위치에 메틸 에스테르를 생성하고, 이것은 리튬 보로하이드라이드로 환원시켜 알콜(124)를 수득할 수 있다.

화합물(32) 및 (30)에 대해 전술한 바와 같이 화합물(123) 및 (124)를 변형시켜 화학식 1의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 R¹, R²및 R¹²를 결합시킬 수 있다. 상기 위치에서 TBDMS 에테르의 불안정성으로 인해 상기 후처리 과정에서 페놀성 하이드록실 그룹을 재보호하는 것이 필요할 수 있다. 알릴 그룹은, 예컨대 알릴 브로마이드 및 탄산 칼륨과의 반응을 통해 도입할 수 있다. 알릴 그룹은 후기 단계에서, 예컨대 이리듐-매개 이성체화 및 후속의 가수분해[J. Antibiotics,45,1705, 1992]를 이용하여, 또는 팔라듐 화학[Tetrahedron Lett.,35, 4349, 1994; andSynthesis, 755, 1996]을 이용하여 제거할 수 있다. 이어서, 플루오라이드 이온으로 처리하여, 예컨대 피리딘 중의 플루오르화 수소와 반응시켜 TBDMS를 최종적으로 탈보호시켜 화합물(119)를 생성할 수 있다.

R¹²를 R⁷O(CH₂)-로 나타낼 수 있는 화합물(125)는 화합물(122)를 이용하여, 화합물(46)을 화합물(47)로 전환시키는 반응에 대해 기술한 화학을 이용하여 제조할 수 있다. 염기-매개 전환 중에, 페놀성 하이드록시 그룹을, 예컨대 알릴 에테르로서 보호하는 것이 필요할 수 있다. 화합물(117)에 대해 기술한 바와 같이 추가의 조작에 의해 화합물(125)를 생성한다.

화합물(126)은 화합물(33)에 대해 기술한 바와 같이 R³OH와 축합시킨 다음 탈보호시켜 화합물(123)으로부터 제조할 수 있다.

화합물(127) 및 (128)은 화합물(123)으로부터, 화합물(34) 및 (35)에 대해 기술한 바와 같이 아미드 또는 하이드록사메이트에 더 처리한 후 탈보호시킴으로써, 유사한 방식으로 제조할 수 있다.

화합물(129)는 R¹및 R²가 함께 =O를 이루고 그의 제조에 R¹²대신 R³가 사용된 화합물(119)로부터 제조할 수 있다. 화합물(49)를 (48)로 전환시키는 반응에 대해 기술된 화학을 적용한 후 적절히 탈보호시켜 화합물(129)를 수득한다.

화합물(130)은 화합물(51)의 제조에 대해 기술된 화학을 이용하여, R¹및 R²가 함께 =O를 이루는 화합물(119)로부터 제조할 수 있다.

화합물(131)은 화합물(52)의 제조에 대해 기술한 방법에 의해, R¹이 H이고 R²가 OH인 케톤(119)로부터 제조할 수 있다.

화합물(132)는 화합물(56)의 제조에 대해 기술한 방법에 의해, R¹및 R²가 함께 =O를 이루는 케톤(119)으로부터 제조할 수 있다.

V가 화학식 1의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 탄소-결합된 헤테로사이클인 화합물(133)은, R¹및 R²가 함께 =O이고, R¹²가 R¹⁵CH₂-이며, R¹⁵가 메틸렌 그룹을 통해 결합될 수 있는 R¹²의 정의에 나타낸 잔기들 중 어느 하나인 케톤(119)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(133)은 V가 화학식 I의 화합물에 대해 기술한 바와 같이 탄소-결합된 헤테로사이클인 화합물(60)의 제조에 대해 기술한 방법에 의해 합성할 수 있다.

화합물(134)는 A가 O인 화합물(117)로부터 제조할 수 있다. 10 내지 40℃에서 탄산 칼륨 및 R³OH로 처리하면 화합물(135)가 수득되며; 추가의 화학을 위해 필요한 경우, X'가 OH인 화합물(135)의 페놀성 OH 상에 알릴 보호기를 도입할 수 있다. 이어서, 화합물(117)의 후처리에 대해 기술한 화학을 이용하여 화합물(134)를 제조할 수 있다.

화학식 136의 화합물은 제인스(Jaynes)의 방법[Bioorg. Med. Chem. Lett.,3, 1531, 1993]에 의해 화합물(137)로 전환시킴으로써 R¹및 R²가 함께 =O인 화합물(119)로부터 제조할 수 있다. 화합물(137)의 하이드록실 그룹을 그의 알릴, 실릴, 벤질 또는 p-메톡시벤질 에테르로 전환시킨 후, 화합물(117)의 후처리에 대해 기술한 화학에 의해 화합물(137)을 화합물(136)으로 전환시킬 수 있다.

화학식 1의 화합물의 대표적인 전구약물들을 하기의 화학을 이용하여 제조할 수 있다.

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 (a) 식 (UC(O))₂O의 무수물 화합물 또는 (b) 식 UC(O)L(여기서, L은할라이드와 같은 이탈기이다)의 아실화제와 화합물(1)을 반응시킴으로써 상응하는 화학식 138(여기서, UC(O)O-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 에스테르 전구약물을 포함한다)의 화합물로 전환시킨다. UC(O)-가 아미노산 또는 폴리펩타이드 유도체인 경우, 아미노 그룹은 CBZ 그룹 또는 t-BOC 그룹으로 보호할 수 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991]을 참조하시오). 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -20 내지 10℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다. 예를 들면, 1급 또는 2급 아미노 그룹은 그의 9-플루오레닐메톡시, 벤질옥시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 카바메이트로서 보호될 수 있다. 카복실산은 에스테르로서 보호될 수 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991; orProtecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994] 참조).

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에, 화합물(1)을 (a) 식 ((PhCH₂O)₂PO)₂O의 화합물 또는 (b) 식 (PhCH₂O)₂P(O)L(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)의 포스포릴화제와 반응시킴으로써 화학식 139의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 약 -20 내지 10℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. 이어서, 생성된 생성물을 실온에서 에탄올 중에서 과량의 사이클로헥사디엔 및 Pd/C로 처리하여 화학식 139의 화합물을 수득한다. 화합물(139)를 수용액 중에서, 예컨대 NaOH 또는 Ca(OH)₂로 처리하여 그의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 제조할 수 있다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 화합물(138)의 제조에 대해 기술한 바와 같이, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에, 화합물(1)을 삼산화황-DMP 착체 또는 삼산화황-피리딘 착체[J.Chem. Soc., Perkin Trans. 1., 1739, 1990]와 반응시킴으로써 화학식 140의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -15 내지 15℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. 화합물(140)을 수용액 중에서, 예컨대 NaOH 또는 Ca(OH)₂로 처리하여 그의 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염을 제조할 수 있다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 화합물(138)의 제조에 대해 기술한 바와 같이, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 (a) 식 ((UO)₂PO)₂O의 화합물 또는 (b) 식 (UO)₂P(O)₂L(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)의 포스포릴화제와 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 141(여기서, (UO)₂P(O)O-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 포스페이트 전구약물을 포함한다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃,바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 (a) 식 (US(O)₂)₂O의 화합물 또는 (b) 식 US(O)₂L의 화합물(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)과 화합물(1)을 반응시킴으로써 상기 화학식 142(여기서, US(O)₂O-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 설포네이트 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 UN=C=O의 화합물과 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 143(여기서, UNHC(O)O-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 카바메이트 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 0 내지 30℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 OH인 화학식 1의 화합물은, 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 UC(O)-OCH₂O-L[J. Med. Chem.,39, 10, 1996]의 아실화제와 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 144(여기서, UC(O)OCH₂O-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 (아실옥시)메틸 에테르이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. U는 또한 N-보호된 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩타이드 쇄일 수 있다. 아미노 그룹의 보호를 위해 CBZ 그룹 또는 t-BOC 그룹을 사용할 수 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991] 참조). 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 NH₂인 화학식 1의 화합물(화합물(103))은, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 과량의 염기의 존재하에 (a) 식 (UC(O))₂O의 무수물 화합물 또는 (b) 식UC(O)L(여기서, L은 클로로, 브로모 또는 이미다졸이다)의 아실화제와 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 145(여기서, UC(O)NH-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 아미드 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. UC(O)-는 또한 N-보호된 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개)의 아미노산 또는 폴리펩타이드 쇄일 수 있다. 아미노 그룹의 보호를 위해 CBZ 그룹 또는 t-BOC 그룹을 사용할 수 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991] 참조). 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. DCC, EDCI 또는 EEDQ와 같은 커플링제의 존재하에 화학식 1의 화합물을 식 UC(O)OH의 카복실산으로 처리함으로써 동일한 전환을 수행할 수 있다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 NH₂인 화학식 1의 화합물(화합물(103))은, 트리에틸아민 또는 피리딘과같은 과량의 염기의 존재하에 (a) 식 ((UO)₂PO)₂O의 화합물 또는 (b) 식 (UO)₂P(O)L(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)의 포스포릴화제와 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 146(여기서, (UO)₂PONH-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 포스포르아미드 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. DCC 또는 EDCI와 같은 커플링제의 존재하에 식 (UO)₂P(O)OH의 시약으로 X가 NH₂인 화학식 1의 화합물을 처리함으로써 동일한 전환을 수행할 수 있다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다. 예를 들면, 1급 또는 2급 아미노 그룹은 그의 9-플루오레닐메틸, 벤질옥시카보닐 또는 3급-부톡시카보닐 카바메이트로서 보호될 수 있다. 카복실산은 에스테르로서 보호될 수 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991; orProtecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994] 참조).

X가 NH₂인 화학식 1의 화합물(화합물(103))은, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 과량의 염기의 존재하에 (a) 식 (US(O)₂)₂O의 화합물 또는 (b) 식 US(O)₂L의 화합물(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)과 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 147(여기서, US(O)₂NH-는 본 발명의 설명에서 기술한 바와 같은 설폰아미드 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

X가 NH₂인 화학식 1의 화합물은, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 과량의 염기의 존재하에 클로로포르메이트 UOC(O)Cl과 화합물(1)을 반응시킴으로써 화학식 148(여기서, UOC(O)NH-는 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 카바메이트 전구약물이다)의 상응하는 화합물로 전환시킨다. 반응은 약 -20 내지 약 50℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃에서 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중에서 교반한다. V, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

UC(O)O-가 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 에스테르 전구약물인 화합물(149)는 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(145)의 제조에 사용된 바와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(149)는 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(145)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(149)를 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

화합물(150)은 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(139)의 제조에 사용된 바와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(150)은 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(139)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(150)을 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

화합물(151)은 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(140)의 제조와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(151)은 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(151)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(151)을 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

(UO)₂P(O)O-가 본 발명의 설명에서 정의한 바와 같은 포스페이트 전구약물인 화합물(152)는 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(141)의 제조와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(152)는 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(141)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(152)를 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

US(O)₂O-가 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 설포네이트 전구약물인 화합물(153)은 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(142)의 제조와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(153)은 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(142)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(153)을 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

UNHC(O)O-가 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 카바메이트 전구약물인 화합물(154)는 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(143)의 제조에 사용된 바와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(154)는 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(143)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(154)를 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

UC(O)OCH₂O-가 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 아실옥시메틸 전구약물인 화합물(155)는 X가 H 또는 보호된 OH인 화합물(116)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(143)의 제조에 사용된 바와 유사한 조건을 이용할 수 있다. 또는, 화합물(155)는 Z¹이 H이고 Z²가 OH인 화합물(29), (69), (95) 또는 (96)으로부터 제조할 수 있다. 화합물(143)의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 조건을 이용하여 전구약물 잔기를 도입하면 작용화된 푸라노즈가 생성되고, 이것을 앞 부분에서 기술한 바와 같이 처리하여 화합물(155)를 수득할 수 있다. V, W¹또는 W²가 상기 전환에 사용된 시약에 대해 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다.

유사하게, W¹이 H이고 W²가 OH인 중간체(18), (19), (26), (81), (86), (87) 또는 (29), (69), (95), (96)은 적절한 그룹을 혼입하기 위해 유도체화되고 연속하여 C3'에서(W¹또는 W²에서) 변형된 상응하는 전구약물로 전환될 수 있다. 중간체(21), (30), (37), (42) 및 (44)는 적절한 그룹을 혼입하기 위해 유도체화되고 연속하여 V에서 변형된 상응하는 전구약물로 전환될 수 있다.

V, W¹, W², Z¹및 Z²가 1급 또는 2급 아미노 그룹을 함유하는 경우, 화합물(145), (146), (147) 및 (148)에 대해 기술한 절차를 이용하여 전구약물로 전환시킬 수 있다.

UOC(O)-가 본 발명의 상세한 설명에서 기술한 바와 같은 에스테르 전구약물인 화합물(156)은 화합물(112) 및 (123)으로부터 제조할 수 있다. 0 내지 25℃에서 디클로로메탄 또는 DMF 중에서 DCC, EDCI 또는 EEDQ와 같은 커플링 시약의 존재하에 알콜 UOH를 화합물(112) 또는 (123)과 반응시키면 화합물(156)이 수득된다. 또는, DMF 중의 Na₂CO₃또는 K₂CO₃의 존재하에 U-L(여기서, L은 클로로 또는 브로모이다)을 화합물(112) 또는 (123)으로 처리할 수 있다[Chem. Pharm. Bull., 2241, 1984]. X, W¹, W², Z¹또는 Z²가 상기 전환에 사용된 조건하에서 반응성인 그룹들을 함유하는 경우, 상기 전환을 수행하기 전에 상기 그룹을 보호하고 적절한 때에 탈보호시킬 필요가 있다(문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991; orProtecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994] 참조). 또는, 중간체(32)는 U 그룹을 혼입하도록 유도체화되어 앞 부분에서 기술한 화학에 따라 화합물(156)으로 가공될 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 갖는다. 하나 이상의 중심에서 이성체 혼합물을 갖는 화합물은 부분입체이성체 혼합물로서 존재하며, 이것은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기준으로 이들의 개별적인 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물을 포함하는 상기 모든 이성체는 본 발명의 일부로 간주된다.

속성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산을 갖는 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 이러한 염들은 포유동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 실질적으로는 본 발명의 화합물을 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 초기에 단리한 후, 상기 염을 알칼리 시약으로 처리한 후, 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 연속적으로 상기 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 요구된다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 염기 화합물을 수성 용매 매질 중에서 또는 적절한 유기 용매(예: 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실질적 당량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 염은 또한 용액에 적절한 무기산 또는 유기산을 첨가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.

속성상 산성인 본 발명의 화합물들은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 또는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저급 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드 또는 금속 하이드록사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에든지, 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.

세균 및 원충 병원균에 대한 본 발명 화합물의 항균 활성은, 한정된 병원균 균주의 성장을 저해하는 화합물의 능력에 의해 입증된다.

분석

하기에 기술하는 분석은 통상적인 방법론 및 판단 기준을 사용하며, 베타-락탐, 마크롤라이드 및 반코마이신 내성을 포함하여(이로 한정되지는 않는다) 민감한 유기체 및 약물-내성 유기체에 대해 항균 활성을 갖는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형에 대한 지침을 제공하기 위해 고안된 것이다. 분석에서, 대표적인 항생물질 내성 세균을 포함하는 다양한 표적 병원균 종을 포함하도록, 세균 균주들의 패널을 구성한다. 상기 패널을 이용함으로써 화학 구조/활성 관계를 효능 및 활성스펙트럼과 관련하여 결정할 수 있다. 분석은 다공판 트레이에서 실시하고 문헌[Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, published by The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS)] 지침에 따라 판단하며; 최소 저해 농도(MIC)를 이용하여 균주를 비교한다. 화합물들은 초기에 저장 용액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다.

본 발명 화합물의 활성은 또한 스티어스(Steers) 등의 문헌 "Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)"에 기술된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어스(Steers) 복제기 기술에 따라 평가할 수 있다.

본 발명 화합물의 생체내 활성은 설치류에서 통상적으로 실시되는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 동물 보호 연구에 의해 측정할 수 있다.

한 생체내 모델에 따라서, 화합물을 급성 세균 감염의 마우스 모델에서의 효능에 대해 평가한다. 이러한 한가지 생체내 시스템의 예는 다음과 같이 제공된다. 마우스(CF1 혼성 마우스; 18 내지 20g)을 도착시 우리에 분배하고, 연구에 투입되기 전 1 내지 2일간 순응시킨다. 5% 멸균 돼지 위 점액에 현탁시킨 세균(스타필로코커스 아우레우스 균주 01A1095)을 복막내 접종하여 급성 감염을 유발한다. 접종액은 다음과 같이 하여 제조한다: 37℃ 혈액 아가 상에서 배양균을 밤새도록 성장시키고, 멸균 뇌 심장 융합액과 함께 생성된 표면 성장물을 수거하고, 상기 현탁액을 1:10으로 희석한 경우 5% 멸균 돼지 위 점액이 100% 치사율을 나타내는 혼탁도로 조정한다.

마우스(그룹 당 10마리)를 시험 후 0.5시간 및 4시간째에 피하 처리한다. 적절한 비처리(감염되었으나 처리하지 않음) 및 양성(반코마이신 또는 미노사이클린 등) 대조군을 각 연구에 포함시킨다. 생존율 %를 4 일간의 관찰 기간 후에 기록한다; PD₅₀(㎎/㎏/감염된 동물의 50%를 보호하는 계산된 용량)은 프로빗 방법에 의해 측정한다.

본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염(이하 "활성 화합물")은 세균 및 원충 감염의 치료시 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들은 하루에 체중 ㎏당 약 0.2㎎(㎎/㎏/일) 내지 약 200㎎/㎏/일 범위의 용량으로 단일 또는 분할 용량(즉, 하루에 1 내지 4회 용량)으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료될 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 문론 변할 수 있다. 그러나, 약 3 내지 약 60㎎/㎏/일 범위의 투여량 수준을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 약제에 대한 그 각각의 반응 뿐 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기 투여가 실시되는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에서는, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 양보다 많을 수도 있는 반면, 다른 경우에서는 보다 많은 용량을 어떤 해로운 부작용을 야기하지 않고 사용할 수 있으나, 단 이러한 보다 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 투여하기 위한 다수개의 소량으로 나누어야 한다.

활성 화합물들은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 전술한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여는 단일 또는 다중 용량으로 실시될 수 있다. 보다 특히, 활성 화합물들은 매우 다양한 상이한 투여형으로 투여될 수 있다, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키제, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적절히 감미되고/되거나 향을 더할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여형에 약 5.0 내지 약 70중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.

경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글라이신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착화합물과 같은 다양한 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있으며; 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 요구되는 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. β-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르, 나트륨 염(미국 특허 제 5,134,127 호 참조)과 같은 사이클로덱스트린의 사용도 또한 유리할 수 있다. 수용액은 경우에 따라 적절히 완충되어야 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성으로 만들어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 용도에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 용도에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 상기 용액들의 제조는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.

또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 또한 가능하며, 이것은 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 관행에 따라 실시될 수 있다.

소 또는 가축과 같은 인간 이외의 동물에 투여하는 경우, 활성 화합물은 동물의 사료 중에 또는 물약 조성물로서 경구적으로 투여될 수 있다.

활성 화합물은 또한 작은 단일막 소낭, 큰 단일막 소낭 및 다중막 소낭과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 생성될 수 있다.

활성 화합물은 또한 타정가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신이 포함될 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예컨대 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

본 발명은 하기에 기술하는 제조예 및 실시예에서 추가로 기술되고 설명된다. 제조예 및 실시예에서, "실온"는 약 20 내지 25℃ 이내의 온도인 실온 또는 주위 온도를 의미한다.

실험 절차

실시예에 대한 실험 절차

최종 정제가 10% 메탄올 이하를 함유하는 용출액 시스템에 의한 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 실시되는 경우, 크로마토그래피화된 생성물은, 89:10:1의 클로로포름:메탄올:진한 수산화암모늄에서 수득하고, 메탄올내에서 여과하거나 용해시켜, 0.45 μM 필터를 통과시킨다. 진공하에서 용매를 제거하여 최종 생성물을 수득한다.

일반적으로, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 조생성물이 클로로포름/메탄올 용출 시스템내에서 불용성인 경우, 이들은 일반적으로 건성 실리카 겔을 생성물의 메탄올 용액에 첨가시킴으로써 실리카 겔상에 미리 흡착시킨 후, 용매를 완전히 제거하였다. 조생성물이 에틸 아세테이트/헥산 용출 시스템내에서불용성인 경우, 이들은 디클로로메탄중에서 용액으로서 적제된다. 많은 경우의 칼럼 용출은 단계 구배로서 실시하였다.

옥심 에테르의 합성을 위한 하이드록실아민 시약의 제조

사용된 하이드록실아민 시약은 시판중이거나(일반적으로 산 염의 형태임), 하기 방법을 통해서 상응하는 알콜 또는 할라이드로부터 제조되었다.

1) 프탈이미드-보호된 하이드록실아민의 제조:

알콜로부터:

디에틸 아조디카복실레이트 및 트리페닐포스핀을 사용하는 미츠노부 반응을 이용하여 N-하이드록시프탈이미드와 알콜 출발 물질을 커플링시켰다[문헌 "Synthesis, 1976, 682"].

브롬화물 또는 염화물로부터:

염기로서 탄산 칼륨(0.6 내지 2당량)을 사용하여, DMSO 용액 중에서 N-하이드록시프탈이미드(1당량)를 할라이드 출발 물질(1.2 내지 2당량)과 반응시켰다. 상기 반응은 실온에서 일반적으로 밤새도록 교반하여 실시하였다. 반응 혼합물을 냉수에 부어 침전물을 수득하고, 이것을 여과시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 수득하였다. 대부분의 경우, 상기 물질은 직접 탈보호되며; 에틸 아세테이트-헥산 혼합물을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피를 또한 이용하여 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 정제할 수 있다.

(2) 프탈이미드 보호기를 제거하여 벤질계 또는 지방족 하이드록실아민 수득:

실온 내지 환류 온도에서 에탄올 용액 중에서 30 분 내지 하룻밤 동안 하이드라진 수화물(1 내지 2당량)과 반응시켜 프탈이미드-보호된 하이드록실아민을 탈보호시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 상기 조생성물을 다음 단계에 이용하거나 또는 추가로 정제한다. 조생성물을 클로로포름과 혼합하고, 고체를 여과시켜 제거하고, 여액으로부터 용매를 제거하여 추가의 프탈하이드라자이드를 제거한다. 다르게는, 조생성물을 1N 염산에 용해시키고, 에테르 또는 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 포화 탄산 칼륨 용액으로 염기화시키고 에테르 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 최종 유기 층을 건조시키고 용매를 제거하여 하이드록실아민 생성물을 수득하였다. N-메틸-O-벤질하이드록실아민을 문헌 "J. Org. Chem. 1981,46, 5438"에 보고된 절차에 따라 제조하였다.

실시예 1 내지 6의 제조

DMF(하이그로마이신 농도 0.25M)중의 하이그로마이신 A, 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(12당량), 및 이미다졸(12당량)의 용액을 20시간 동안 80℃에서 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합쳐진 에테르 추출물을 물로 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 10%의 에틸아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

화합물(A1)을 에탄올(0.1 M)중에 용해시키고, 메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.5당량) 및 아세트산나트륨(2.5당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 수중에 부었다. 이 혼합물을 pH가 8로 상승될 때까지 포화 중탄산나트륨으로 처리한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물(A2)을 수득하였다.

톨루엔중의 화합물(A2)의 용액(0.15 내지 0.18M)을 적절한 스티렌(3당량)으로 처리하고, 박막 크로마토그래피에서, 대부분의 출발 물질이 소모된 것으로 나타날 때까지 상기 반응 혼합물을 18 내지 72시간 동안 환류하에서 가열하였다. 진공하에서 용매를 제거하고, 헥산중의 3 내지 15%의 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물(A3)을 수득하였다. 몇몇 경우, 페닐 그룹 주위의 부분입체이성체가 단리될 수 있었다.

테트라하이드로푸란중의 화합물(A3)의 용액(0.1M)을 피리딘중의 8:2:1의 테트라하이드로푸란:피리딘:70%의 HF의 혼합물로 2회 처리하고, tlc에서, 반응물이 거의 진행된 것으로 나타날 때까지 1 내지 4일 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 고체를 첨가하여 진한 슬러리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 기체 발생이 종료될 때까지 추가의 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 3 내지 20%의 메탄올)에 의해 정제시켜 실시예 1 내지 6의 화합물을 수득하였다.

실시예 7 내지 11의 제조

퍼실릴 하이그로마이신 A1의 용액을 메틸렌 클로라이드(0.06M)중에 용해시키고, 트리에틸아민으로 처리하고, -50℃로 냉각시켰다. 트리메틸실릴 트리플레이트(10당량)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 5시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 급냉시켰다. 유기 층을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 조질의 화합물(A5)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 사용하였다.

디클로로메탄중의 화합물(A5)의 용액(0.1M)을 m-클로로퍼벤조산(1.1당량)으로 처리하고, 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 THF(0.2M)중에 용해시키고, 염산(0.2N, 동일한 부피)으로 처리하였다. 실온에서 4.5시간이 지난 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, 진공하에서 농축시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 화합물(A6)을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 3 내지 10%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다.

메탄올중의 화합물(A6)의 용액(0.1M)을 N-메틸 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.3당량) 및 탄산나트륨(1.0당량)으로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 5 내지 20%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다. 옥심 에테르 주위의 E 이성체와 Z 이성체의 혼합물로서 생성물(A7)을 수득하였다.

메탄올중의 화합물(A6)의 용액(0.05 내지 0.1M)을 벤질 하이드록실아민(2당량)으로 처리하고, 18 내지 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 몇몇 경우, 트리에틸아민 하이드로클로라이드(1.1당량)를 상기 반응에 사용하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조질의 물질(옥심 에테르 주위의 E 이성체와 Z 이성체의 혼합물)을실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 5 내지 20%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다.

기질의 최종 농도를 0.01M이고, 용매 조성이 피리딘중의 8:2:1의 테트라하이드로푸란:피리딘:70% HF이도록, THF중의 화합물(A7) 또는 화합물(A8)의 용액 및 피리딘중의 70% HF로 처리함으로써, 화합물(A7) 및 화합물(A8)로부터 실릴 보호기를 제거하였다. tlc에서, 반응물이 거의 진행된 것으로 나타날 때까지, 반응 혼합물을 5일 이하 동안 실온에서 교반하였다. 몇몇 경우, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 45℃에서 가열한 후, 48시간 동안 실온에서 가열하였다. 중탄산나트륨 고체를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 조생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 3 내지 10%의 메탄올)에 의해 정제시켰다. 옥심 에테르 주위의 E 이성체와 Z 이성체의 혼합물로서 생성물(A9)을 수득하였다.

실시예 12의 제조

화합물(A8)에 관해 기술된 상기 절차에 따라, 화합물(A6)을 그의 벤질 옥심 에테르로 전환시켰다. 상기 옥심 에테르를 THF(0.1M)중에 용해시키고, 수소화나트륨(1.2당량)으로 처리한 후, 메틸 요오다이드(4당량)를 첨가하였다. 반응 물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 상기 반응물에 첨가하고, 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 실릴 그룹을 화합물(A9)에 관해 기술된 상기 절차에 따라 제거하여 실시예 12의 화합물을 수득하였다.

실시예 13 내지 15의 제조

톨루엔중의 화합물(A7)과 페놀 시약(2.7당량)의 용액을 트리페닐포스핀(2.7당량) 및 디에틸 아조디카복실레이트(2.5당량)로 처리하였다. 18시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포스페이트 완충액(pH 7)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 제거하여 조생성물을 수득하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피(헥산중의 1 내지 20%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 α-페녹시 옥심 에테르를 수득하였다.

기질의 최종 농도를 0.01M이고, 용매 조성이 피리딘중의 8:1:1의 테트라하이드로푸란:피리딘:70% HF이도록, THF중의 보호된 α-페녹시 옥심 에테르의 용액을 피리딘 및 피리딘중의 70% HF로 처리함으로써, 실릴 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 고체를 첨가하여 진한 슬러리를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 기체 방출이 종결될 때까지 추가의 중탄산나트륨으로 처리하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 3 내지 10%의 메탄올)에 의해 정제시켜 옥심 에테르 주위의 E 이성체와 Z 이성체의 혼합물로서 실시예 13 내지 15의 화합물을 수득하였다.

실시예 16 내지 22의 제조

화합물(A6)을 벤젠(0.05M)중에 용해시키고, 물(3당량) 및 납 테트라아세테이트(1.0당량)로 처리하였다. 실온에서 2시간 지난 후, 상기 반응물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 이 물질을 추가의 반응에 직접 사용하거나 또는 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 5 내지 10%, 이후에 75% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시킬 수 있다.

화합물(A12)을 메틸렌 클로라이드(0.1 내지 0.15M)중에 용해시키고, 적절한 아민 또는 하이드록실아민(1.1 내지 1.5당량), 1-하이드록시벤조트리아졸(2당량) 및 트리에틸아민(1당량)으로 처리하였다. EDC(1당량)을 첨가한 후, 반응물을 실온에서 4 내지 24시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 물을 첨가하여 급냉시키고, 층들을 분리시키고, 수성 층을 추가의 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 조생성물을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 6 내지 13% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 퍼실릴화된 아미드 또는 하이드록사메이트를 수득하였다.

화합물(A4)의 제조에 관해 상기 기술된 바와 동일한 절차를 사용하여 실릴 보호기를 제거하여 실시예 16 내지 22의 화합물을 수득하였다.

실시예 23 내지 25의 제조

화합물(A12)을 THF(0.2M)중에 용해시키고, 카보닐 디이미다졸(3당량)로 처리하였다. 실온에서 1시간이 지난 후, 동일한 부피의 메틸렌 클로라이드를 첨가한 후, 트리에틸아민(10당량) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(5당량)를 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 조질의 웨인렙(Weinreb) 아미드를 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 10%의 에틸 아세테이트)에의해 정제시켰다.

상기 웨인렙 아미드를 THF(0.4 내지 0.8M)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 적절한 그리나드 시약 또는 오르가노리튬 시약(1 내지 6당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 3 내지 4시간이 지난 후, 반응 혼합물을 0.01 내지 0.1N 수성 HCl중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조질의 케톤을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(헥산중의 7 내지 10%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켰다.

케톤 생성물을 테트라하이드로푸란(0.01M)중에 용해시키고, 이를 2 내지 5부피의 피리딘중의 8:1:1의 테트라하이드로푸란:피리딘:70% HF의 혼합물로 처리함으로써, 실릴 보호기를 제거하였다. tlc에서 반응이 거의 진행된 것으로 나타날 때까지, 반응물을 1 내지 4일 동안 실온에서 교반하였다.

중탄산나트륨 고체를 첨가하여 진한 슬러리를 수득하였으며, 이를 메탄올로 희석시켰다. 여액을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 5 내지 15%의 메탄올)에 의해 정제시켜 실시예 23 내지 25의 화합물을 수득하였다.

실시예 26 내지 31의 제조

케톤(A14)을 메탄올(0.02 내지 0.1M)중에 용해시키고, 적절한 하이드록실아민(3당량)으로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. p-플루오로페닐 케톤의경우, 10시간 동안 15℃에서 반응시켰다. 이어, 반응물을 실리카 겔상에 흡착시키고, 몇몇 경우, 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 5 내지 15% 메탄올)에 의해 정제시켜 실시예 26 내지 31의 옥심 에테르 주위의 E 이성체 및 Z 이성체 모두를 수득하였다.

실시예 32 내지 36의 제조

화합물(A6)을 2:1의 벤젠:메탄올(0.1M)중에 용해시키고, 납 테트라아세테이트(1.5당량)로 처리하였다. 0℃에서 2시간이 지난 후, 상기 반응물에 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 휘발물질을 진공하에서 제거하였다. 잔여 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시켰다. 진공하에서 여과 및 농축시켜 화합물(A16)을 수득하였으며, 이를 정제없이 사용하였다.

THF중의 화합물(A16)의 용액(0.1M)을 0℃로 냉각시키고, THF중의 리튬 보로하이드라이드의 용액(2.0M, 5당량)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 가온시켰다. 48시간이 지난 후, 반응물을 포화 수성 염화암모늄중에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 화합물(A17)을 수득하였다.

메틸렌 클로라이드(0.15M)중의 옥살릴 클로라이드(2당량)의 용액을 78℃로냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(4.2M)중의 DMSO(4당량)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드(0.2M)중의 화합물(A17)을 5분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 25분 더 교반한 후, 트리에틸아민(10당량)으로 처리하고, 실온으로 가온시켰다. 40분이 지난 후, 반응물을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 화합물(A18)을 수득하였다.

메탄올중의 화합물(A18)의 용액(0.06 내지 0.15M)을 적절한 하이드록실아민 시약(2당량) 및 트리에틸아민 하이드클로라이드(1당량)로 처리하고, 2 내지 10시간 동안 45 내지 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 12 내지 15% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 퍼실릴화된 옥심 에테르를 수득하였다. 실릴 그룹을 테트라하이드로푸란(0.1M)중의 상기 중간체를 피리딘중의 2 내지 4붚의 8:2:1의 테트라하이드로푸란:피리딘:70% HF에 가함으로써 제거하였다. 반응물을 4일 동안 실온에서 교반하였다. 몇몇 경우, 반응물을 10시간 동안 45 내지 50℃에서 가열한 후, 8시간 동안 실온에서 교반하였다. 중탄산나트륨 고체를 첨가하고, 혼합물을 THF 및 메탄올로 희석시키고, 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 클로로포름중의 5 내지 15%의 메탄올)에 의해 정제하여 실시예 32 내지 36의 화합물을 옥심 에테르 주위의 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

실시예 37의 제조

메탄올중의 화합물(A18)의 용액(0.1M)을 탄산칼륨(1.1당량)으로 처리하였다. 실온에서 24시간이 지난 후, 반응물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 포스페이트 완충액(pH 7)중에서 용출시켰다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 화합물(A20)을 미량의 생성물 및 주로 하나의 이성체로서 수득하였다.

메탄올중의 화합물(A20)의 용액(0.15M)을 O-(3-클로로벤질)하이드록실아민 (1.2당량)으로 처리하고, 4일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조질의 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(용출물: 헥산중의 8% 에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 실릴화된 벤질 옥심 에테르를 수득하였다. 실릴 그룹을 화합물(A9)의 제조에 관해 기술된 바와 같이 제거하였다. 실시예 37의 화합물을 주로 하나의 이성체로서 수득하였다.

실시예 38 및 39의 제조

3"-데옥시 하이그로마이신 A를 C-4"에서의 이성체의 혼합물로서 문헌 [Bioorg. &. Medicinal Chem. Lett., 1993,3, 1531]에 기술된 방법에 따라 제조하였다. 3당량의 하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고, 옥심 에테르를 화합물(A8)의 제조에서 기술된 바와 같이 제조하였다. 실시예 38 내지 39의 화합물을 옥심 에테르 주위의 E 이성체 및 Z 이성체로서 및 C-4"에서의 이성체의 혼합물로서 수득하였다.

실시예 40의 제조

디메틸포름아미드중의 화합물(A6)(1당량)과 이미다졸(4.9당량)의 용액(0.1M)을 60℃에서 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.9당량)로 처리하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 1:1의 헥산:에테르로 희석시키고, pH 7.0 포스페이트 완충 용액(0.05M) 및 물로 세척하고, 최종적으로 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 조질의 화합물(A23)을 수득하였다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 2.5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 20%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

(에틸 (트리메틸실릴)아세테이트중의 약 0.4M의) THF중의 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트의 용액(4당량)을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드(3.5당량)로 처리하였다. 30분 후, THF(약 0.5M)중의 화합물(A23)의 용액(1당량)을 첨가하였다. 15분 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 염화암모늄 용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.

(약 0.1M의) 디클로로메탄중의 상기 조질의 에틸 에스테르의 용액(1당량)을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(8당량)로 처리하였다. 포화 로첼의 염(Rochelle's salt)으로 처리하고 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 염화암모늄으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 33%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 순수 E 알릴릭 알콜을 수득하였다.

(약 0.03M의) 톨루엔중의 실릴화된 하이그로마이신 알릴 알콜(1당량)을 적절한 페놀(3 내지 5당량), 트리페닐포스핀(3 내지 5당량)및 디에틸 아조디카복실레이트(3 내지 5당량)로 처리하였다. (약 30분 내지 2시간 동안) 완결시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 0.05M pH 7.0의 포스페이트 완충 용액으로 희석시켰다. 유기 층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.

실시예 40에서 제시된 하기 방법에 의해 탈보호시켰다:

(약 0.1M) THF중의 폴리실리화된 하이그로마이신 A 유도체의 용액을 실온에서 20 내지 50시간 동안 HF·피리딘/피리딘/THF의 용액으로 처리함으로써, 실릴 그룹을 제거하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 고체 NaHCO₃으로 처리하고, 여과시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(이는 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로부터 디클로로메탄중의 33%의 메탄올로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

실시예 41 내지 43의 제조

(약 0.5M의) 디메틸포름아미드중의 화합물(A18)(1당량)과 카보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란(2.5당량)의 용액을 15시간 동안 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 (약 1:1의) 헥산과 디에틸 에테르로 희석시키고, 물로 세척한 후, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.

(약 0.1M의) 디클로로메탄중의 상기 조질의 에틸 에스테르의 용액(1당량)을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(5당량)로 처리하였다. 포화 로첼의 염으로 처리하고 실온으로 가온시킨 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고,pH 7.0의 포스페이트 완충 용액(0.05M)으로 세척하고, 포화 염화암모늄 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 20%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 순수 E 알릴릭 알콜을 수득하였다.

조질의 알릴 에테르를 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 41 내지 43의 화합물을 수득하였다.

실시예 44의 제조

(0.1M의) 테트라하이드로푸란중의 화합물(A5)(1당량)과 중탄산나트륨(2.3당량)의 용액을 4℃에서 테트라하이드로푸란(0.5M)중에서 N-브로모숙신이미드(2당량)로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 염화암모늄, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 여과시키고, 농축시켜 화합물(A26)을 수득하였다.

(0.1M의) 디메틸포름아미드중의 화합물(A26)의 용액(1당량)을 티오우레아 (2.2당량)로 처리하였다. (1.5시간 동안) 완결시킨 후, (약 1:1의) 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르로 희석시키고, pH 7.0의 포스페이트 완충 용액(0.05M), 포화 염화암모늄 및 포화염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 10%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 50%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

화합물(A27)을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 44의 화합물을 수득하였다.

실시예 45 내지 47의 제조

톨루엔(0.05M)중의 화합물(A27)의 용액(1당량)을 70℃에서 적절한 벤즈알데히드(2 내지 3당량)로 처리하였다. 15 내지 20시간이 지난 후, 반응물을 농축시키고, 3:1의 메탄올:디클로로메탄(0.025M)중에 용출시키고 소듐 보로하이드라이드(5당량)으로 처리하였다. 15 내지 30분 후, 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석시켯다. 염산(1M)을 수성 층의 pH가 7일 때까지 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 벤질 아미노티아졸을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 45 내지 47의 화합물(A29)을 수득하였다.

실시예 48의 제조

9:1의 톨루엔:디메틸포름아미드(0.1M)중의 화합물(A26)의 용액(1당량)에 벤즈알데히드(2.2당량)를 첨가하였다. 18시간이 지난 후, 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르(약 1:1)로 희석시키고, 포화 염화암모늄 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 10%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 33%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

보호된 화합물(A30)을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 48의 화합물(A30)을 수득하였다.

실시예 49의 제조

톨루엔(0.1M)중의 화합물(A26)의 용액(1당량)에 이미다졸(1.3당량)을 첨가하였다. 16시간이 지난 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.

p-플루오로페닐 화합물(A15)의 제조에 기술된 화학반응을 통해, tlc에서 반응이 실질적으로 완결될 때까지, 조질의 케톤을 옥심으로 전환시키고, 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 49의 화합물(A31)을 수득하였다.

실시예 50의 제조

디메틸포름아미드(0.1M)중의 화합물(A26)의 용액(1당량)에 [1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비사이클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로-보레이트)(5당량)를 첨가하였다. 15시간이 지난 후, 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르(약 1:1)로 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 20%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

p-플루오로페닐 화합물(A15)의 제조에 기술된 화학반응을 통해, tlc에서 반응이 실질적으로 완결될 때까지, 조질의 케톤을 옥심으로 전환시키고, 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 50의 화합물(A32)을 수득하였다.

실시예 51의 제조

테트라하이드로푸란(약 0.2M)중의 화합물(A26)의 용액(1당량)에 염산(0.2N)(1000당량)을 첨가하였다. 1시간이 지난 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 pH 7.0의 포스페이트 완충 용액(0.05M)으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시킨 후, 조질의 페놀을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 20%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

디메틸포름아미드(0.1M)중의 상기 브로모케톤의 용액(1당량)을 4℃에서 적절한 1-(페닐)-2-티오우레아(6당량)으로 처리하였다. 완결(1시간) 후, 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르(약 1:1)로 희석시키고, pH 7.0의 포스페이트 완충용액(0.05M) 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 33%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

보호된 아미노티아졸을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 51의 화합물(A33)을 수득하였다.

실시예 52의 제조

디메틸포름아미드(0.1M)중의 하이그로마이신 A의 용액(1당량)을 15시간 동안 35℃에서 이미다졸(10당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(10당량)로 처리하였다. 반응물을 수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 15%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 생성물을 수득하였다.

p-플루오로페닐 화합물(A15)의 제조에 기술된 화학반응을 통해, tlc에서 반응이 실질적으로 완결될 때까지, 적절한 옥심을 유도시켜 화합물(A34)을 수득하였다.

디메틸포름아미드(0.1M)중의 화합물(A34)의 용액(1당량)을 데스-마틴 퍼요오디난(2.6당량)으로 처리하였다. 7시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물(A35)을 수득하였다.

보호된 케톤(A35)을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 52의 화합물(A36)을 수득하였다.

실시예 53의 제조

화합물(A25)의 제조에 기술된 화학반응을 통해, 적절한 알릴 에테르를 유도시켜 화합물(A37)을 수득하였다.

디메틸포름아미드(0.1M)중의 화합물(A37)의 용액(1당량)을 데스-마틴 퍼요오디난(2.6당량)으로 처리하였다. 7시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물(A38)을 수득하였다.

보호된 케톤(A38)을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 53의 화합물(A39)을 수득하였다.

실시예 54 내지 56의 제조

테트라하이드로푸란(약 0.05M)중의 화합물(A35)의 용액(1당량)에 적절한 그리나드 시약(3 내지 5당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 10 내지 20시간이 지난 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, pH 7.0의 포스페이트 완충 용액(0.05M) 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(이는 헥산중의 5%의 에틸 아세테이트로부터 헥산중의 20%의 에틸 아세테이트로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켰다.

C2"에서의 미규정된 입체화학의 보호된 부가물을 탈보호시키고, 화합물(A24)의 제조에 사용된 방법에 의해 정제시켜 실시예 54 내지 56의 화합물(A40)을 수득하였다.

실시예 57의 제조

메탄올(0.025M)중의 화합물(A39)의 용액(1당량)에 적절한 하이드록실아민(2.5당량)을 첨가하고, 반응물을 50℃로 가온시켰다. 20 내지 30시간이 지난 후, 반응물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(이는 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로부터 디클로로메탄중의 20%의 메탄올로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 실시예 57의 화합물(A41)을 수득하였다.

실시예 58의 제조

화합물(A41)의 제조에 관해 기술된 화학반응을 사용하여 화합물(A42)을 제조하였다.

실시예 59의 제조

메탄올(0.05M)중의 화합물(A41)(여기서, X' = H, 1당량)의 용액에 암모늄 아세테이트(15당량)을 첨가한 후, 티타늄 테트라클로라이드(2.5당량)을 서서히 첨가하였다. 10분이 지난 후, 반응물을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조질의 이민을 메탄올(0.05M)중에서 용출시키고, 소듐 보로하이드라이드(5.7당량)을 첨가하였다. 10분 후, 반응물을 염산(1N)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 5분 후, 반응물을 수소화나트륨(1M)을 사용하여 pH 10으로 만들고, 실리카 겔 크로마토그래피(이는 디클로로메탄중의 5%의 메탄올로부터 디클로로메탄중의 20%의 메탄올로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 미규정된 C2" 입체화학을 갖는 화합물(A43)을 수득하였다.

실시예 60 및 61의 제조

메탄올(0.03M)중의 화합물(A39)의 용액에 적절한 아민(8 내지 10당량)을 첨가한 후, 소듐 시아노보로하이드라이드(2.5당량)를 첨가하였다. 15 내지 20시간이 지난 후, 반응물을 염산(1N)을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 5분 후, 반응물을 수소화나트륨(1M)으로 중화시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(이는 디클로로메탄중의 2.5%의 메탄올로부터 디클로로메탄중의 10%의 메탄올로의 단계 구배로 용출시킴)에 의해 정제시켜 미규정된 C2" 입체화학을 갖는 화합물(A44)을 수득하였다.

실시예 62, 및 67 내지 80의 제조

디클로로메탄(0.16M)중의 4-메톡시-3-플루오로벤즈알데히드를 BBr₃(1.5당량)으로 처리하고, 9 내지 10시간 동안 교반하였다. 반응물을 과량의 메탄올을 첨가하여 급냉시키고, 혼합물을 30분 동안 70℃로 가온시켰다. 농축시킨 후, 잔사를 Et₂O중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 농축시켰다. 디클로로메탄(0.13M)중의 생성된 하이드록시알데히드를 약 15시간 동안 카브에톡시-에틸리덴트리페닐포스포란(1.2당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산으로부터 헥산중의 15%의 에틸 아세테이트로의 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하였다. 상기 에스테르를 밤새도록 60℃에서 3THF:2메탄올:1물의 용액(0.05M)중에서 LiOH(7당량)를 사용하여 가수분해시켰다. 반응물을 1N HCl을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물(A45)을 단리시켰다.

3시간 동안 이노시톨(2)(반응식 1, A 부분)(2당량)과 화합물(A45)의 혼합물을 EEDQ(1.2당량)와 함께 DMF(0.1M)중에서 60℃로 가열하고, 밤새도록 실온에서 교반함으로써, 화학식 A46의 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로포름중의 5%로부터 20% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A46)을 수득하였다.

화합물(A47)을, 상응하는 2차 알콜(1당량)(문헌 "J. Org. Chem. 1995 , 60, 202")을 THF(0.1M)중에서 벤질 브로마이드(1.5당량) 및 수소화나트륨(2당량)으로 처리하고, 밤새도록 교반하여 제조하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축시키고, 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A47)을 수득하였다.

다르게는, 화합물(A47-1)을, 동일한 2차 알콜을 12 내지 18시간 동안 실온에서 DMF중에서 3급-부틸디페닐 실릴 클로라이드(1.2당량) 및 이미다졸(1.5당량)로 처리하여 제조하였다. 반응물을 물로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하여 화합물 (A47-1)을 수득하였다.

화합물(A48)을, 메탄올(0.1M)중의 화합물(A47)을 1.5시간 동안 메탄올중의 0.5% HCl로 처리하여 제조하였다. 반응 혼합물을 Ag₂CO₃로 급냉시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 헥산중의 15%로부터 35% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 생성물(A48)을 수득하였다. 화합물(A48-1)을 유사한 방법으로 제조하고, 헥산중의 5%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 단리시켰다.

화합물(A48)을 -78℃에서 메틸렌 클로라이드중에서 옥살릴 클로라이드(2당량)와 DMSO(4당량)의 혼합물에 첨가함으로써 화합물(A49)을 제조하였다(기질 농도, 0.05M). 1시간 후, 트리메틸아민(8당FID)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 조질의 알데히드를 에테르로 추출하고 농축시켜 수득하였다. THF(0.05M)중의 상기 알데히드의 용액을 -78℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드(2당량)로 처리하였다. 반응물을 중탄산나트륨으로 급냉시키고, Et₂O로 추출하고, 농축시켜 알콜 혼합물을 수득하였다. 상기 알콜 혼합물을 -78℃에서 메틸렌 클로라이드중에서 옥살릴 클로라이드(2당량)와 DMSO(4당량)의 혼합물에 첨가하여 화합물(A49)을 제조하였다(기질 농도, 0.05M). 1시간 후, 트리에틸아민(8당량)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 에테르로 추출하고, 농축시키고, 헥산중의 10%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A49)을 수득하였다. 화합물(A49-1)을 유사한 방법으로 제조하고, 헥산중의 10%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 수득하였다.

화합물(A49)을 2시간 동안 80%의 트리플루오로아세트산의 용액(0.1M)으로 처리함으로써 화합물(A50)을 제조하였다. 반응물을 중탄산나트륨의 포화용액중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축시킴에 따라, 조질의 잔사에 크로마토그래피(이는 헥산중의 20% 에틸 아세테이트를 사용함)를 실시하여 화합물(A50)을 수득하였다. 화합물(A50-1)을 유사한 방법으로 제조하고, 헥산중의 10%로부터 25% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시함에 따라 수득되었다.

화합물(A50)(1당량)과 화합물(A46)(1.5당량)의 혼합물을 THF(기질(A50)주의 0.15M)중에서 디에틸아조디카복실레이트(1.6당량) 및 PPh₃(1.6당량)으로 처리하고, 밤새도록 교반함으로써, 화합물(A51)을 제조하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 클로로포름중의 3%로부터 10% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A51)을 거울상이성체 혼합물로서 수득하였다.

화합물(A50-1)을 유사한 방법으로 제조하고, 유리한 각각의 C-1 이성체를 헥산중의 5%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시함에 따라 단리시킬 수 있었다. 상기 각각의 이성체를 개별적으로 하기 제시된 예들로 전환시켰디만, β 이성체만을 기술할 것이다.

에탄올(0.05M)중의 화합물(A51)의 용액을 10%의 Pd/C(1:1 중량:중량) 및 1,4-사이클로헥사디엔(20당량)으로 처리하고, 밤새도록 교반함으로써 화합물(A52)을 제조하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시키고, 클로로포름중의 5%로부터 15% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A52)을 수득하였다.

메탄올(0.1M)중의 화합물(A52)의 용액을 밤새도록 N-(3-클로로페닐메틸)하이드록실아민(1.5당량)으로 처리함으로써 화합물(A53)을 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 클로로포름중의 5%로부터 10% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 실시예 62의 화합물(A53)을 수득하였다.

메탄올(0.1M)중의 화합물(A51-1)의 용액을 밤새도록 N-(3-클로로페닐메틸)하이드록실아민(1.5당량)으로 처리함으로써 화합물(A53-2)을 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 클로로포름중의 5%로부터 10% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A53-2)을 수득하였다.

또한, 화합물(A53-2)을 12 내지 18시간 동안 실온에서 THF/메탄올(1:1) 용액중에서 1M의 수산화나트륨(3당량)으로 처리함과 동시에 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열함으로써 화합물(A53-1)을 제조하였다. 반응물을 희석 아세트산으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 산을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 산, DCC(2당량), N-하이드록시벤즈트리아졸(2당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.5당량)의 용액을 12 내지 18시간 동안 실온에서 이노시톨(2)(반응식 1, A 부분)로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 클로로포름중의 3%로부터 10% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 실시예 66의 화합물(A53-1)을 수득하였다.

실시예 77의 제조

화합물(A54)을, 상응하는 에틸 카보네이트(데아도르프(Deardorff) 등의 문헌 "J. Org. Chem. 1996 , 61, 3616")를 2시간 동안 ℃에서 THF중에서 Pd(dba)₃(0.05당량), 트리페닐포스핀(0.2당량), Et₃N(1.2당량), 1,1-페닐설포닐-니트로에탄(1.2당량)으로 처리함으로써 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 5%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A54)을 수득하였다.

화합물(A54)을 2시간 동안 실온에서 THF중의 K₂CO₃(1.2당량), 물, 메탄올(2:1:1)로 처리함으로써 화합물(A55)을 수득하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 물질을 추가의 정제없이 사용하고, 12 내지 18시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드중에서 에틸클로로포르메이트(1.3당량) 및 피리딘(8당량)으로 처리하였다. 반응물을 염화암모늄의 포화 용액으로 급냉시키고, 1N HCl로 산성화시키고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사에 헥산중의 5%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A55)을 수득하였다.

화합물(A55)을 3시간 동안 실온에서 THF중에서 Pd(dba)₃(0.05당량), 트리이소프로필 포스파이트(0.25당량), CeCO₃(2.2당량), 3-플루오로-4-하이드록시 벤즈알데히드(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A56)을 수득하였다. 물 및 에테르를 첨가하고, 반응물을 에테르로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO₄상에서 건조시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 10%로부터 30% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A56)을 수득하였다.

화합물(A56)을 12 내지 18시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드중에서 오스뮴 테트록사이드(0.05당량), N-메틸모폴린-N-옥사이드(1.5당량)로 처리함으로써 화합물(A57)을 수득하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 20%로부터 50% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A57)을 수득하였다.

화합물(A57)을 2시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드중에서 카브에톡시-에틸리덴트리페닐포스포란(1.2당량)으로 처리함으로써 화합물(A58)을 수득하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 10%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A58)을 수득하였다.

화합물(A58)을 2시간 동안 실온에서 암모늄 아세테이트(78당량)으로 완충된 THF/물(5/13) 용액중에서 티타늄 트리클로라이드(10당량)으로 처리함으로써 화합물(A59)을 수득하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 헥산중의 20%로부터 40% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 메틸 케톤을 수득하였다. 케톤을 12 내지 18시간 동안 실온에서 메탄올중에서 O-3-클로로벤질하이드록실 아민(1.5당량)으로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 10%로부터 40% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A59)을 주로 E 이성체로서 수득하였다.

화합물(A59)을 12 내지 18시간 동안 실온에서 THF/메탄올(1/1) 용액중에서 1M 수산화나트륨(2당량)으로 처리함과 동시에 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열함으로써 화합물(A60)을 수득하였다. 반응물을 희석 아세트산으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 산을 수득하였으며, 이는 추가의 정제없이 사용하였다. 산을 12 내지 18시간 동안 실온에서 DMF중에서 이노시톨(2)(반응식 1, A 부분)(3당량), DCC(2당량), N-하이드록시벤즈트리아졸(2당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.5당량)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 예비 박막 크로마토그래피(prep TLC)(이는 클로로포름중의 15% 메탄올을 사용함)를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 실시예 77의 화합물(A60)(MW 계산치; 밝혀짐)을 수득하였다.

실시예 78의 제조

화합물(A57)을 티타늄 트리클로라이드, 예컨대 화합물(A59)로 처리함으로써 화합물(A61)을 제조하였다. 생서된 불포화 케톤을 2 내지 5시간 동안 실온에서 수소의 분위기하에서 에탄올중에서 탄소상 Pd(Pd 1㎎ 대 기질 4㎎)로 처리하였다. 반응물을 여과시키고, 농축시키고, 잔사에 헥산중의 20%로부터 50% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A61)을 수득하였다.

화합물(A57)을 2시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드중에서 카브에톡시-에틸리덴트리페닐포스포란(1.2당량)으로 처리함으로써 화합물(A62)을 수득하였다. 잔사에 헥산중의 20%로부터 50% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A62)을 수득하였다.

화합물(A62)을 12 내지 18시간 동안 실온에서 메탄올중에서 O-3-클로로벤질하이드록실 아민(1.5당량)으로 처리함으로써 화합물(A63)을 제조하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 헥산중의 10%로부터 30% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A63)을 주로 E 이성체로서 수득하였다.

화합물(A59)로부터, 화합물(A60)을 제조하는 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 화합물(A64)을 제조하였다. 최종 반응물을 예비 박막 크로마토그래피(prep TLC)(이는 클로로포름중의 15% 메탄올을 사용함)에 의해 실시예 78의 화합물(A64)(MW 계산치; 밝혀짐)을 수득하였다.

화합물(A49-1)을 12 내지 18시간 동안 50℃에서 DMF중에서 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A65)을 제조하였다. 반응 혼합물을 1:1의 에테르:헥산으로 희석시키고, pH 7의 완충액으로 급냉시켰다. 수성 층을 1:1의 에테르:헥산으로 추출하고, 합쳐진 유기 화합물을 물, 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 헥산중의 3%로부터 12% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A65)을 수득하였다.

화합물(A65)을 30분 동안 -78℃에서 메틸렌 클로라이드중에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(5당량)로 처리함으로써 화합물(A66)을 제조하였다. 반응물을 -78℃에서 로첼의 염(소듐 포타슘 타트레이트)의 포화 용액으로 급냉시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 화합물을염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사(A66)를 추가의 정제없이 사용하였다.

디에틸아조디카복실레이트의 THF 용액(2.5당량)을 실온에서 THF중에서 화합물(66), 2.4-디클로로페놀(3당량)[이 화합물을 다룰 경우에는 세심한 주의를 요함, 호그(Hogue, C.)의 문헌 "Chemcial and Engineering News 2000,18, p.49"]과 트리페닐포스핀(2.5당량)의 용액에 적가함으로써 화합물(A67)을 제조하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 조질의 잔사에 헥산중의 3%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A67)을 수득하였다.

화합물(A67)을 1.5시간 동안 실온에서 THF중에서 80%의 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 화합물(A67)을 제조하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 헥산중의 5%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A68)을 수득하였다.

화합물(A69)을 화합물(A50-1)로부터 화합물(A51-1)로의 전화에 관해 기술되는 방법을 사용하여 화합물(A68)로부터 제조하였다. 헥산중의 20%로부터 30% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A69)을 수득하였다.

화합물(A69)을 12 내지 18시간 동안 50℃에서 THF/메탄올(1:1)중에서 1M 수산화나트륨(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A70)을 제조하였다. 반응물을 희석 아세트산(약 pH 4)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 산에 헥산중의 40%로부터 66% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A70)을 수득하였다.

산(A70)을 12 내지 18시간 동안 실온에서 DMF중에서 이노시톨(2)(반응식 1, A 부분)(3당량), DCC(2당량), N-하이드록시벤즈트리아졸(2당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(1.5당량)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사에 클로로포름중의 3%로부터 5% 메탄올의 단계 구배를 상요하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 아미드를 수득하였다. 화합물(A14)의 제조에 관해 기술된 방법을 사용하여 실릴 그룹을 제거하였다. prep TLC(이는 클로로포름중의 15% 메탄올을 사용함)를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A71)을 수득하였다.

DMF(0.1M)중의 하이그로마이신 A(1당량)의 용액을 14 내지 16시간 동안 35℃에서 이미다졸(10당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(10당량)로 처리함으로써 화합물(A71-1)을 제조하였다. 반응물을 수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물에 헥산중의 5%로부터 15% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A71-1)을 수득하였다.

메틸렌 클로라이드중의 화합물(A71)(1당량)의 용액을 2 내지 3일 동안 실온에서 페닐티오노클로로포르메이트(3당량), 피리딘(5당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.05당량)으로 처리함으로써 화합물(A72)을 제조하였다. 상기 시간의 종말부에서, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석시키고, 0.5N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 2"-티오노카보네이트를 수득하였다.

톨루엔(0.1M)중의 상기 2"-티오노카보네이트(1당량)의 용액을 2시간 동안 90℃에서 AlBN(1당량) 및 트리-n-부틸틴하이드라이드(3당량)으로 처리하였다. 반응물을 농축시키고, 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 2"-데옥시 화합물(A72)을 수득하였다.

메탄올(0.1M)중의 화합물(A72)(1당량)의 용액을 30분 내지 1시간 동안 60℃에서 3-클로로벤질 하이드록실아민(1당량)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 옥심을 수득하였다. 화합물(A18)을 화합물(A19)로 전환시키는데 사용되는 방법에 의해 실릴 보호기를 제거하여 화합물(A73)을 수득하였다.

화합물(A73)을 2시간 동안 실온에서 DMF중에서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰아미드(1.8당량) 및 트리에틸아민(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A74)을 제조하였다. 반응 혼합물을 염수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 클로로포름중의 5%로부터 15% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하였다. DMF중의 생성된 페닐 트리플레이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(0.04당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.08당량) 및 트리에틸아민(7.5당량)의 용액을 포름산(5당량)으로 처리하고, 5시간 동안 60℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염수중에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 클로로포름중의 5%로부터 15% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하였다. 목적하는 화합물(A73)(실시예 63)을 역상 크로마토그래피(C18)(이는 수중의 10%로부터 50% 아세토니트릴의 단계 구배를 사용한다)를 실시하여 추가로 정제시켰다.

실시예 64 내지 66의 제조

하이그로마이신 A를 2시간 동안 실온에서 DMF중에서 N-페닐-비스(트리플루오로메탄설폰아미드(1.8당량) 및 트리에틸아민(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A75)을 제조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조질의 잔사에 클로로포름중의 3%로부터 15% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하였다. DMF중의 생성된 페닐 트리플레이트, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-클로로포름 부가물(0.04당량), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(0.08당량) 및 트리에틸아민(7.5당량)의 용액을 포름산(5당량)으로 처리하고, 5시간 동안 60℃로 가온시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조질의 잔사에 클로로포름중의 3%로부터 15% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A75)을 수득하였다.

화합물(A75)을 12 내지 18시간 동안 70℃에서 DMF중에서 (카브에톡시메틸렌)-트리페닐포스포란(2당량)으로 처리함으로써 화합물(A76)을 제조하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 조질의 잔사에 클로로포름중의 5%로부터 10% 메탄올로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 목적하는 화합물(A76)을 수득하였다.

DMF(0.1M)중의 화합물(A76)(1당량)의 용액을 12 내지 18시간 동안 70℃에서 이미다졸(15당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(15당량)로 처리함으로써 화합물(A77)을 제조하였다. 반응물을 수중에 붓고, 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 추출물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물에 헥산중의 3%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A77)을 수득하였다.

화합물(A77)을 30분 동안 -78℃에서 메틸렌 클로라이드중에서 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(6당량)로 처리함으로써 화합물(A77)을 제조하였다. 반응물을 -78℃에서 로첼의 염(소듐 포타슘 타트레이트)의 포화 용액으로 급냉시키고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 합쳐진 유기 화합물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔사에 헥산중의 3%로부터 20% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A78)을 수득하였다.

디에틸아조디카복실레이트(2.5당량)를 0℃에서 톨루엔중에서 화합물(A78), 적절한 페놀(5당량) 및 트리페닐포스핀(5당량)의 용액에 적가함으로써 상기 화학식A79의 화합물을 제조하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 염수로 추출하고, 합쳐진 유기 화합물을 MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 잔사에 헥산중의 5%로부터 10% 에틸 아세테이트로의 단계 구배를 사용하는 크로마토그래피를 실시하여 화합물(A67)을 수득하였다. 화합물(A18)을 화합물(A19)로 전환시키는데 사용되는 방법에 의해 실릴 보호기를 제거하여 화합물(A79)을 수득하였다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매화물:

화학식 1

상기 식에서,

X는 H, F, OH 또는 NH₂이고;

Y는 O 또는 CH₂이고;

Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나,

Z¹은 H이고, Z²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이거나, 또는

Z¹및 Z²는 함께 =O 또는 =NOR³을 형성하고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나,

W¹은 H이고, W²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이거나, 또는

W¹및 W²는 함께 =O 또는 =NOR³을 형성하고;

V는 식의 구조를 갖는 그룹이거나, R³OC(O)-, R³R⁴NC(O)- 또는 R³O(R⁴)NC(O)-(여기서, R³및 R⁴그룹은 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹을 선택적으로 형성할 수 있다)이거나, 또는 V는 식의 구조를 갖는 그룹이거나, 식또는(여기서, E 및 Z 이성체 모두가 포함된다)의 구조를 갖는 그룹이거나, 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고;

R¹은 H이고, R²는 -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴또는 -OR³이거나, 또는

R¹및 R²는 함께 O, =N-OR³또는 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸(여기서, X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2의 정수이다) 및 O이고, X²가 -NR⁹-인 경우,R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있거나, 또는 X¹및 X²는 독립적으로 또는 함께 결합을 나타내되, 단 X¹이 결합인 경우, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이다)을 형성하고;

R³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기 R³그룹의 -(CR⁹R¹⁰)_t- 잔기는 t가 2 내지 5의 정수인 경우 선택적으로 탄소-탄소 이중 또는 삼중결합을 포함하고,

H를 제외하고 상기 언급한 임의의 융합된 고리를 포함하는 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³이 H가 아니면, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₁₀알킬이고;

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬(여기서, 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환된다)이고,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, C₃-C₁₀사이클로알킬, 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -OR⁷, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -OC(O)R⁷, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다)및 -N(R⁷)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 삼중결합 또는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, C₃-C₁₀사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 포함하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클릭 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁹, -C(O)OR⁹, -OC(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고,

단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁸은 각각 독립적으로 R³, -C(O)R³및 -C(O)NR⁹R³(여기서, R³은 상기 정의된 바와 같다)중에서 선택되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

R¹²는 R³의 정의에서 제공된 치환기들 중에서 선택되되,

단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹및 Z²가 모두 H인 경우, 메틸일 수 없으며,

단, R¹²가 H가 아니면, R¹²는 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹³은 R³에 대해 정의된 바와 같고;

R¹⁴는 H 또는 C₁-C₁₀알킬이되, R¹³이 H인 경우 H일 수 없다.
제 1 항에 있어서,

V가이되,

R¹및 R²가 함께 =O 또는 =NOR³이고, 1" 중심의 구조가 하이그로마이신 A의 구조인 화합물.
제 2 항에 있어서,

Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이고; W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³, -NR³R⁴, -NR³C(O)R⁴또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 포함한다) 중에서 선택되고,

H를 제외한 상기 R³및 R¹³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 단, H가 아니면, 탄소원자를 통해 결합되어야 하고,

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

R¹및 R²는 함께 =O 또는 =NOR³이되, 여기서

R³은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, C₃-C₈알케닐, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 및 알케닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, 또는 O 및 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않고, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않으며,

상기 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하는 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되는 화합물.
제 3 항에 있어서,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서 R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다)이며, 상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

R⁶은 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되는 화합물.
제 4 항에 있어서,

Z¹은 H이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 메틸이고, Z²는 OH이거나, Z¹및 Z²는 모두 H이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 F이고;

W¹은 H이고, W²는 OH이고;

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서

R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서

R⁶은 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없는 화합물.
제 5 항에 있어서,

R¹및 R²는 함께 =NOR³이되, 여기서

R³은 -(CR⁹R¹⁰)_t-페닐 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(5 내지 9원 헤테로사이클릭 그룹)(여기서, t는 0 또는 1이다)이고, 상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 독립적으로 0 내지 1의 정수이다)이고, 상기 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸 및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬인 화합물.
제 1 항에 있어서,

V가이되,

R¹및 R²가 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이고, 1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조인 화합물.
제 7 항에 있어서,

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, W¹은 H이고, W²는 R³, NR³R⁴, NR³C(O)R⁴또는 F이거나, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, NR³R⁴, NR³C(O)R⁴또는 F이되, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 포함한다) 중에서 선택적으로 선택되고,

H를 제외한 상기 R³및 R¹³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 단, H가 아니면, 탄소원자를 통해 결합되어야 하고,

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O 중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, X¹및 X²는 또한 독립적으로 또는 함께 결합을 형성할 수 있으나, 단 X¹이 결합이면, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이어야 하고,

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬이되, 여기서 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되고,

R⁸은 각각 독립적으로 R³, -C(O)R³및 -C(O)NR⁹R³중에서 선택되나, 단, N과 O 원자, 및 N과 S 원자는 서로에 직접 결합되지 않으며, 여기서

R³은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, C₃-C₈알케닐, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 또는 알케닐 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하나, 단, O 원자, S 원자 또는 N 원자는 비방향족 이중결합에 직접 결합되지 않고,

상기 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하는 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₄알킬, -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R⁷이 H가 아니면, R⁷은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조인 화합물
제 8 항에 있어서,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³, NR³R⁴또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³, NR³R⁴또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CR⁹R¹⁰-이고, X²는 -CR⁹R¹⁰-, -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O 중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고, X¹및 X²는 또한 독립적으로 또는 함께 결합을 형성할 수 있으나, 단 X¹이 결합이면, X²는 결합 또는 -CR⁹R¹⁰-이어야 하고;

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬이되, 여기서 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁸이 R³인 경우, R³은 각각 독립적으로 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되나, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되는 화합물.
제 9 항에 있어서,

Z¹은 H이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 메틸이고, Z²는 OH이거나, Z¹은 H이고, Z²는 NH₂이거나, Z¹및 Z²는 모두 H이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 F이고;

W¹은 H이고, W²는 OH이고;

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

X¹은 -CH₂-이고, X²는 -S(O)_n-(여기서, n은 0 내지 2이다), -NR⁹- 및 O 중에서 선택되며, X²가 -NR⁹-인 경우, R⁸및 R⁹는 함께 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되는 5 내지 12원 헤테로사이클릭을 형성할 수 있고;

R⁵는 H 또는 C₁-C₆알킬이되, 여기서 상기 R⁵알킬 그룹은 1 또는 2개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁸이 R³인 경우, R³은 -(CH₂)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CH₂)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CH₂)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CH₂)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없는 화합물.
제 10 항에 있어서,

R¹및 R²는 함께 =C(R⁵)X¹-X²-R⁸이되, 여기서

R⁵는 H이고,

X¹은 -CH₂-이고,

X²는 O이고,

R⁸이 R³인 경우, R³은 페닐 또는 (5 내지 6원 헤테로사이클릭)이고, 상기 R⁸그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸 및 -(CH₂)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 1의 정수이다) 중에서 선택되되, 상기 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸 및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

V는이되,

R¹은 H이고,

R²는 -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴또는 -OR³이고,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹및 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다) 중에서 선택되고;

치환기 R²에서,

R³은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하되 H는 제외한 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되고;

R¹²는 C₁-C₄알킬이되, 단, R¹²는 (a) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 β-OH이거나, 또는 (b) X가 OH이고, Y가 O이고, W¹이 H이고, W²가 α-OH이고, Z¹이 H이고, Z²가 H인 경우, 메틸일 수 없는 화합물.
제 1 항에 있어서,

V는 R³OC(O), R³R⁴NC(O) 및 R³O(R⁴)NC(O)이되,

1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조이고,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

치환기 V에서,

R³은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하되 H는 제외한 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

V는 식의 잔기이되,

1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조이고,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

W¹은 R³이고, W²는 OR¹³이거나, 또는 W¹은 H이고, W²는 R³또는 F이고, Z¹은 R³이고, Z²는 OR¹³이거나, 또는 Z¹은 H이고, Z²는 R³또는 F이며, 여기서

R³및 R¹³은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹또는 -NR⁷R⁹(여기서, R⁷및 R⁹는 각각 H 또는 C₁-C₄알킬이고, R¹¹은 C₁-C₄알킬이다)이고;

치환기 V에서,

R³은 C₁-C₆알킬이고,

R³은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁹R¹⁰)_t(C₃-C₁₀사이클로알킬), -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이다) 중에서 선택되며,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R³그룹은 벤젠 고리, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

상기에 언급된 임의의 선택적 융합된 고리를 포함하되 H는 제외한 상기 R³그룹은, 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R³은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬이고;

R¹¹은 R⁷의 정의에서 H를 제외한 치환기들 중에서 선택되는 화합물.
제 1 항에 있어서,

V는 식또는(여기서, E 및 Z 이성체 모두가 포함된다)의 그룹이거나, 1 내지 3개의 R⁶에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 탄소-결합된 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹이고,

1" 중심의 구조는 하이그로마이신 A의 구조이되,

X는 F, H 또는 OH이고;

Y는 O이고;

R¹³은 -(CR⁹R¹⁰)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_t(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, t는 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이며,

상기 R³그룹은 1 내지 5개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되되, 여기서

R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 또는 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다)이되,

상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -OR⁷및 C₁-C₄알킬 중에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되되,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 트리플루오로메틸, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁴및 R¹⁴는 각각 독립적으로 H 및 C₁-C₄알킬 중에서 선택되고;

R³은 C₁-C₄알킬이고, 상기 알킬 그룹은 1 내지 3개의 R⁶그룹에 의해 선택적으로 치환되며, 여기서 R⁶은 각각 독립적으로 C₁-C₄알킬, 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -OR⁷, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹SO₂R¹¹, -SO₂NR⁷R⁹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -S(O)_j(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬)(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다), -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁹(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 0 내지 4의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁶그룹은 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -NR⁹SO₂R¹¹, -C(O)R⁷, -NR⁹C(O)OR¹¹, -NR⁹C(O)R⁷, -C(O)NR⁷R⁹, -NR⁷R⁹, -OR⁷, C₁-C₄알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;

R⁷은 독립적으로 H, C₁-C₄알킬, C₃-C₆사이클로알킬, -(CR⁹R¹⁰)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁹R¹⁰)_m(4 내지 10원 헤테로사이클릭)(여기서, m은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수이다) 중에서 선택되되,

상기 알킬 그룹은 O, -S(O)_j-(여기서, j는 0 내지 2의 정수이다) 및 -N(R⁹)- 중에서 선택된 하나의 헤테로 잔기를 선택적으로 함유하고,

상기 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클릭 R⁷그룹은 C₆-C₁₀아릴 그룹, C₅-C₈사이클로알킬 그룹 또는 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹에 선택적으로 융합되고,

H를 제외한 상기 R⁷치환기는 옥소, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, -C(O)R⁹, -NR⁹C(O)R¹⁰, -C(O)NR⁹R¹⁰, -NR⁹R¹⁰, 하이드록시, C₁-C₄알킬 및 C₁-C₄알콕시 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되며,

단, R⁷은 H가 아니면 탄소원자를 통해 결합되어야 하고;

R⁹및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₄알킬인 화합물.
치료 효과량의 제 1 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 제 1 항의 화합물을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환중에서 선택된 질환을 치료하는 방법.
치료 효과량의 화학식 1의 화합물을, 베타-락탐, 퀴놀론, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 마크롤라이드 또는 옥사졸리디논 항생물질과 함께, 또는 화학식 1의 화합물의 세균 또는 원충 유출 또는 분해를 저해시키는 화합물과 함께 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1의 화합물을, 베타-락탐, 퀴놀론, 테트라사이클린, 스트렙토그라민, 아미노글리코사이드, 글리코펩타이드, 마크롤라이드 또는 옥사졸리디논 항생물질과 함께, 또는 화학식 1의 화합물의 세균 또는 원충 유출 또는 분해를 저해시키는 화합물과 함께 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질환 중에서 선택된 질환을 치료하는 방법
제 1 항에 있어서,

하기 화합물로 이루어진 군에서 선택된 화합물:

(2S,3S,4S,5S)-3,4-디하이드록시-5-(2-하이드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카바모일)-프로페닐)-페녹시)-테트라하이드로-푸란-2-카복실산 벤질옥시-아미드,

3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-아미노-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((1R,3R,4R)-3-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-벤조(1,3)디옥솔-5-일메톡시이미노)-메틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((1R,2S,3R,4R)-4-(((E)-2,4-디클로로-벤질옥시이미노)-메틸)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((1R,2S,3R,4R)-4-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-하이드록시메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-하이드록시메틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((1R,2S,3R,4S)-4-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-(E)-프로페닐)-2,3-디하이드록시-사이클로펜틸옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-클로로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-플루오로-벤질옥시이미노)-프로필)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-에틸-(E)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(E)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-플루오로-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-5-플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-디플루오로-페녹시)-1-에틸-(Z)-프로페닐)-3-플루오로-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-아미노-5-(1-((E)-3,4-디플루오로-벤질옥시이미노)-에틸)-4-하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(Z)-프로페닐)-3,4-디하이드록시-3-메틸-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5S-(3-클로로-페닐)-2,3-디메틸-이속사졸리딘-3-일)-3,4-디하이드록시-테트라하이드로-푸란-2-일옥시)-3-하이드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리하이드록시-헥사하이드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드, 및

상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물 및 용매화물.