CZ20021355A3 - Deriváty hygromycinu - Google Patents

Deriváty hygromycinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021355A3
CZ20021355A3 CZ20021355A CZ20021355A CZ20021355A3 CZ 20021355 A3 CZ20021355 A3 CZ 20021355A3 CZ 20021355 A CZ20021355 A CZ 20021355A CZ 20021355 A CZ20021355 A CZ 20021355A CZ 20021355 A3 CZ20021355 A3 CZ 20021355A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
aryl
groups
group
independently
Prior art date
Application number
CZ20021355A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine Elizabeth Brighty
Robert Gerald Ii. Linde
Matthew Merrill Hayward
Takushi Kaneko
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of CZ20021355A3 publication Critical patent/CZ20021355A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Deriváty hygromycinu
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů hygromycinu A, které jsou vhodné jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné k použití pro savce včetně člověka a rovněž pro ptáky a ryby. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny a způsobů léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům, které je potřebné léčit.
Dosavadní stav technikv
Hygromycin A je přirozený fermentací připravený produkt izolovaný po prvé ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Hygromycin A je antibiotikum účinné proti lidským patogenům a je popsaná i jeho aktivita in vitro vůči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, původci dysenterie prasat. Jsou popsané i některé semisyntetické modifikace hygromycinu A, zahrnující následující: Isono K a sp., J. Antibiotics 1957, 10, 21, a R. L. Mann a D. O. Woolf, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 120, uvádějí derivatizaci 5''-ketonu v hygromycinu A na 2,4-dinitrofenylhydrazon. Isono K a sp., tamtéž, popisují rovněž thiosemikarbazon v poloze 5''; redukci 5''-ketonu v hygromycinu A na 5''-alkohol uvádějí R. L. Mann a D. O. Woolf, tamtéž, a rovněž Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; furanosová analoga uvádějí Jaynes Β. H. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes sp., J. Antibiot., 1992, 45, 1705; analoga v aromatickém kruhu uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C. B. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747;
• · • · · · enamidová analoga uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolová analoga uvádějí Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015, a Hecker S. J. a sp., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle vynálezu vykazují účinnost jak vůči gramnegativním a grampozitivním bakteriím tak vůči prvokům. WO 99/012941, publikovaná 14. září 1999 popisuje léčbu bakteriálních infekcí společným podáváním hygromycinu a/nebo epihygromycinu s antibakteriální sloučeninou, pyridonkarboxylovou kyselinou, jako je tosufloxacin, nalidixová kyselina, pyromidová kyselina, chinoxacinová kyselina a/nebo enoxacin. Hygromycinové deriváty jsou také popsány a nárokovány v US prozatímní patentové přihlášce č. 60/110 618 (podaná 2. prosince 1998), US patentové přihlášce č. 09/380718 (podané 8. dubna 1999) a PCT mezinárodní patentové přihlášce č. PCT/IB99/00795 (podané 13. května 1999). Shora uvedené US a PCT přihlášky jsou zde uváděny jako odkaz.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce
nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, proléčiv nebo solvátů, kde
X je H, F, OH nebo NH2;
Y je O nebo CH2;
Z1 je R3 a Z2 je OR13; nebo Z1 je H a Z2 je R3, -NR3R4, -NR3C.(O)R4 nebo F;
nebo Z1 a Z2 spolu tvoří =0 nebo =N0R3;
W1 je R3 a W2 je OR13; nebo W1 je H a W2 je R3, NR3R4,
-NR3C(O)R4 nebo F;
nebo W1 a W2 spolu tvoří =0 nebo =NOR°;
V je skupina následujícího obecného vzorce:
Ri
R.
nebo V je R3OC(O)-, R3R4NC(O)- nebo R30 (R4) NC (O) -, kde skupiny R3 a R4 případně mohou spolu tvořit čtyř až desetičlennou heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6;
nebo V je skupina následujícího obecného vzorce:
D13
R3'/?V' nebo V je skupina obecného vzorce ,13
R4NZ
R· nebo kde jsou oba E a Z izomery zahrnuty;
nebo V je přes atom uhlíku vázaná 4 až 10 členná heterocyklická skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6;
R1 je H a R2 je -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3; nebo R1 a R2 spolu tvoří 0, =N-0R3 nebo =C (R5) X1-X2-R8, kde: X1 je -CR9R10- a X2 se zvolí z -CR9R10, -S(0)n- kde n je celé číslo od 0 do 2, -NR3- a 0; když X2 je -NR9-, potom R9 a R10 • · • · • · • · mohou spolu tvořit 5 až 12 člennou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 skupinami R6; nebo X1 a X2 nezávisle nebo spolu tvoří vazbu s podmínkou, že jestliže X1 je vazba, potom je X2 buď vazba nebo -CR9R10-;
každé R3 se nezávisle vybere z H, Ci-Cio alkylu, C2-Cio alkenylu, C2-Cio alkynylu, - (GR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu) ,
- (CR9R10) t (C6-Cio arylu) a -(CR9R10)t(4 až 6-členného hererocyklu), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 5, každá uvedená alkylová, alkenylová nebo alkylnylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z 0, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom O a S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že atom O, atom S nebo atom N není přímo vázán k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, Cs-Cg cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; části
- (CR9R10) t- shora uvedených skupin R3 případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde t je celé číslo mezi 2 a 5; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující případně jakékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6, a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R3 není H;
každé R4 je nezávisle H nebo C1-C10 alkyl;
R5 je H, Ci-C6 alkyl, kde uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
každé R6 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci~
C10 alkyl, C2-Cio alkenyl, C2-Cio alkynyl, C3-C10 cykloalkyl, oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR7, -C(0)R7, -C(0)0R7, -NR9C (0) OR11, -0C(0)R7, -NR9SO2R11, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9,
-S (0) j (CR9R10) ra (C6-Cio aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR9R10)m(C6-C10 aryl), -0 (CRSR10) m (C6-C10 aryl), • · ·· ·· · • · · · · · ♦ • · · · · ·«
-NR9 (CR9R10) m (C6“C10 aryl) a -(CRsR10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 4; uvedené alkylové, alkenylové nebo alkylnylové skupiny obsahují 1 nebo 2 hetero části, vybrané z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R7)-, s podmínkou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O nebo atom S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že atom O, atom S nebo atom N není přímo vázán k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R6 skupiny jsou případně kondenzované k C6-Ci0 arylové skupině, C5-C10 alkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -C(O)R7, ~C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, Ci-C10 alkyl, - (CR9R10) m (C6C10 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 4;
každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C10 alkylu, C3-C10 cykloalkylu, - (CR9R10) m(Ο6-Ο10 arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10-členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 4; každá uvedená alkylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O nebo atom S nejsou vázány navzájem; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7 skupiny jsou případně kondenzované k Cg-Cio arylcvé skupině, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma, vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, • · · ·
Ci-C6 alkylu a Ci-Cs alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H;
každé R8 se nezávisle vybere z R3, -C(O)R3 nebo -C(O)NR9R3, kde R3 má význam uvedený shora;
každé R9 a R10 se nezávisle zvolí z H nebo Ci~C6 alkylu; a
R11 se vybere ze substituentů uvedených v definici R7, s výjimkou H.
R±2 se vybere ze substituentů uvedených pro definici R3, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je 0, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 a Z2 jsou obě H; a s výjimkou, že R12 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R12 není H;
R13 má význam jak je definováno shora pro R3; a
R14 je H nebo C1-C10 alkyl, s výjimkou, že R14 nemůže být H, když R13 je H.
V prvním výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1:
V je rovno D1 d2 a výhodná konfigurace centra 1 je konfigurace hygromycinu A.
V druhém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1: má V význam jak je indikováno v prvním výhodném provedení shora, ale R1 a R2 spolu tvoří =0 nebo =N0R3'
Ve třetím výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny jsou jak je uvedeno pro druhé výhodné provedení, ale:
Z1 je R3 a Z2 je OR13; nebo Z1 je H a Z2 je R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 nebo F; a W1 je R3 a W2 je OR13; nebo W1 je H a W2 je • · ·· ·· ·· • · · · • · · · · ·
R3, -NR3R4, -NR3C(O)R· nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) t (C3~
C10 cykloalkyl), - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N (R9) - a shora uvedené skupiny R3 a R13, s výjimkou H, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami Ras podmínkou, ze R a R13 musí být vázáno přes atom uhlíku, pokud není H; každé R4 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; každé R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9; kde R7 a R9 jsou H, C1-C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl.
R1 a R2 spolu tvoří =0 nebo =N0R3, kde každé R3 se nezávisle vybere z C1-C4 alkylu, C3-C8 alkenylu, - (CRSR10) t (C6-Ci0 arylu) a -(CR9R10)t(4 až 10-členného hererocyklu) , kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, každá uvedená alkylová a alkenylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 nebo atom S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že atom 0, atom S nebo atom N není přímo vázán k nearomatické dvojné vazbě; uvedené arylové a heterocyklické R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, Cs-Cg cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3 zahrnující případně kondenzované kruhy uvedené shora jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je 0, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je 0, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H; každé R6 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoři C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (0) OR11, -NR9SO2RU,
-SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S (O) j (CR9R10)m(C6-C10 aryl), -S(O)j(Ci~C6 alkyl), kde j je celé číslo od O do 2,
- (CR9R10)m(C6-C10 aryl), -O (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6C10 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl) , kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří cxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7,
-NR9C (0) OR11, -NR9C(0)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 alkyl,
- (CR9R10) m (C6-C10 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 2; R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-Cs cykloalkylu,
- (CR9Rlo)m(C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10-členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; každá uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N (R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7skupiny jsou případně kondenzované k C6-Ci0 arylové skupině, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H; R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
Ve čtvrtém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
o výhodné skupiny jsou jak je uvedeno pro třetí výhodné provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
Y je O;
W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde R3 a R13 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl, a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami Rs; kde každé R6 je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NRSC (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9; kde R7 a R9 jsou H nebo C1-C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
R1 a R2 spolu tvoří =NOR3, R3 j e - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) a ~(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl) , kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 3; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H; kde R5 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9R10) m (C6-C10 aryl) , -O (CR9R10) m (C6-C10 aryl) ,
-NR9 (CR9R10) m (06-0ιο aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny Rs jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7,
-NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl;
• ·
R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a - (CR9R10) m (4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)RS, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
V pátém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny jsou jak je uvedeno pro čtvrté výhodné provedení, ale:
Z1 je H, Z2 je OH; nebo Z1 je methyl, Z2 je OH; nebo obě Z1 a Z2 jsou H; nebo Z1 je H, Z2 je F;
W1 je H, W2 je OH;
R1 a R2 spolu tvoří =N0R3, kde R3 je - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 2; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trif luormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny Rs jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(0)NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl;
R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z trifluormethylu,
-C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10z hydroxy a C1-C4 alkoxy;
• · • « · · · ·
R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je C1-C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H.
V šestém výhodném provedeni sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno pro výhodné páté provedeni, ale:
R1 a R2 spolu tvoři =NOR3, kde R3 je - (CR9R10) t-f enyl a - (CR9R10) r (5 až 9 členný heterocykl), kde t je 0 nebo 1 a shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6, kde každé R6 je nezávisle C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 1; uvedené heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu a C1-C4 alkylu; každé R9 a R10 je nezávisle H nebo C3.-C3 alkyl.
V sedmém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1:
a R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8 a výhodná konfigurace centra 1 je taková jako hygromycinu A.
V osmém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce I: výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v sedmém výhodném provedení, ale:
W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3, NR3R4, NR3C(O)R4 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3, NR3R4, NR3C(O)R4 nebo F; kde R3 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkyl), ·« ·· ·· ·» • · » · « · · • · · · · · · (CR9R10) t (C6-Cio aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, —S (O) j —, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, a shora uvedené skupiny R3 a R13, s výjimkou že jsou H, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 a R13 musí být vázány přes atom uhlíku, pokud nejsou H; každé R4 je nezávisle H nebo Ci-C4 alkyl; každé R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří Ci-Cb alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NRSC(O)R7, -C(O)NR7R9 a -NR'R9; kde každé R7 a R3 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) Xx-X2-R8, kde X1 je -CR9R10-, a X2 je vybráno z -CR9R10-, -S(O)n“, kde n je 0 až 2, -NR9- a O; když X2 je -NR9- , potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6; X1 a X2 mohou nezávisle nebo společně tvořit vazbu, s výjimkou, že jestliže X1 je vazba, potom X2 musí být buď vazba nebo -CR9R10-;
a kde R5 je H nebo C1-C6 alkyl, kde shora uvedená alkylová skupina R5 je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
a kde každé R8 se nezávisle vybere z R3, -C(O)R3 nebo -C(O)NR9R3, s další výjimkou, že atomy N a O a atomy N a S nejsou vázány navzájem přímo, kde každé R3 se nezávisle vybere z C1-C4 alkylu, C3-C6 alkenylu, - (CR9R10) t (C6-C10 arylu) a - (CR9R10) t (4 až 10-členného hererocyklu) , kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, každá uvedená alkylová nebo alkenylová skupina obsahuje 1 hetero část, vybranou z O, —S (0) j —, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že atom O, atom S nebo atom N nejsou přímo vázány k nearomatické dvojné vazbě; uvedené arylové a heterocyklické R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické • <· skupině; a shora uvedené skupiny R3 zahrnující případně kondenzované kruhy uvedené shora jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je 0, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H; každé Rs se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (0) OR11, -NR9SO2RU, -SO2NR7Rs, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S (O) j (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo od O do 2, - (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m (Cg-Cio aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2Ri;l, -C(0)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 2; R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Ci0 arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; každá uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7 skupiny jsou případně kondenzované k C6-Ci0 arylové skupině, C5C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, « «to • · · • to · á to to · «· • to • » trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H; R9 a R10 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
V devátém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno pro osmé výhodné provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
Y je 0;
W1 je R3, W2 je 0RlJ; nebo Ví1 je H, W2 je R3, NR3R4 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3, NR3R4 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C3-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle oxo, halo, trif luormethyl, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -R9C(O)R7,
-C(0)NR'R9 a -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8, kde X1 je -CR9R10-, a X2 je vybráno z -CR9R10-, -S(0)n-, kde n je O až 2, -NR9- a O; když X2 j e -NR9- , potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6; X1 a X2 mohou nezávisle nebo společně tvořit vazbu, s výjimkou, že jestliže X1 je vazba, potom X2 musí být buď vazba nebo -CR9R10-;
a kde R5 je H nebo Οι-Οβ alkyl, kde shora uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
a kde R8 je R3 kde každé R3 je nezávisle - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) nebo -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 3; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou,
ΦΦ ·* *· • · · φ φ «V · «t · • · β φ · • · · * e · *· ···· že R3 musí být vázané přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H a Z2 je H; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Ci-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -CR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7,
-C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl) , -O (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-Cio aryl) a - (CR9R10) m (4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -NR9SO2Ri;l, -C(O)R7,
-NR9C(O)OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl;
každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
V desátém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v devátém výhodném provedení, ale:
Z1 je H, Z2 je OH; nebo Z1 je methyl, Z2 je OH; nebo Z1 je H, Z2 je NH2; nebo obě Z1 a Z2 jsou H; nebo Z1 je H, Z2 je F;
W1 je H, W2 je OH;
Rx a R2 spolu tvoří =C (R5) X:-Xz-Rs, kde X1 je -CH2~, a X2 je vybráno z -S(O)n_, kde n je 0 až 2, -NR9- a O; když X2 je -NR9- , potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6;
a kde R5 je H nebo Ci-Οε alkyl, kde shora uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
a kde R8 je R3 kde R3 j e - (CH2) t (C6-Cx0 aryl) nebo -(CH2)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 2; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Ci~C4 alkyl, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CH2) m (Οε-Ο10 aryl), -O (CH2) m (C6-C10 aryl) a -(CH2)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 a Cx~C4 alkyl;
každé R7 se nezávisle vybere z Η, Οχ-Ο4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, trifluormethylu, -C(O)R9, -NR9C (O) R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy a Οχ-Ο4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle Η, Οχ-Ο4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je Cx~C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b)
X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H.
V jedenáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
···· · · ·· · · ·· výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v desátém výhodném provedení, ale:
R1 a R2 spolu tvoří =C (Rs) X1-X2-R8, kde R5 je Η, X1 j e -CH2- a X2 je O a kde R8 je R3, kde R3 je fenyl nebo 5 až 6 členný heterocykl a shora uvedené skupiny R8 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6, kde každé R6 se nezávisle vybere z Ci-C4 alkylu, halo, trifluormethylu a -CH2)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 1; a kde uvedené heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu a C1-C4 alkylu.
Ve dvanáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v jedenáctém výhodném provedení, ale:
R1 je H a R2 je -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3 a výhodná konfigurace 1 centra je jako u hygromycinu A.
Ve třináctém provedení sloučeniny obecného vzorce 1: výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno ve dvanáctém výhodném provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
Y je O;
W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3,
Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
·· ·· · · · · · · a v substituentu R2 je R3 nezávisle vybráno z H, C1-C10 alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu), - (CR9R10) t (C6-Ci0 arylu), a -(CR9R10)t(4 až 10 členného heterocyklu) , kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R3 není H; každé R4 se nezávisle vybere z H nebo C1-C6 alkylu; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C3.-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, ~NR9C(O)R7, -C(O)NR7RS, -NR7R9,
- (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6C10)aryl a - (CR9R10) m(4 až 10 členný heterocykl) , kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9, -OR7 a C1-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) ra(C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, CiC4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, C1-C4 alkyl: R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je C1-C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je • · • ·
O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b)
X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H.
Ve čtrnáctém, výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
V je R3OC(O), R3R4NC(O) nebo R3O(R4)NC(O) a výhodná konfigurace centra 1 je konfigurace hygromycinu A.
V patnáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno ve čtrnáctém výhodném provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
V je O;
W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR1·3; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo Ci~C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 a -NR7R9, kde každé R7 a R9 j e nezávisle H nebo Ci~C4 alkyl; R11 je Ci~C4 alkyl;
a v substituentu V je RJ nezávisle vybráno z Η, Ci-Cio alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu), - (CR9R10) t (Ce-Ci0 arylu) , a ~(CR9R10)t(4 až 10 členného heterocyklu) , kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami Rs • · · · • · • · · · • · • · · · a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R3 není H; každé R4 se nezávisle vybere z H nebo Ci~C6 alkylu; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9,
- (CR9R10)m(C6-C10 aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6C10) aryl a - (CR9R10) ra(4 až 10 členný heterocykl) , kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy,
-NR9SO2R11, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9, -OR7 a C1-C4 alkyl; R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Ci0 arylu) a - (CR9R10) m (4 až 10 členného heterocyklů), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C (O) R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7 s výjimkou H.
V šestnáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
V je část struktury
a výhodná konfigurace centra 1 je konfigurace hygromycinu
A.
V sedmnáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce • · • · výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v šestnáctém výhodném provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
Y je 0;
W1 je R3, W2 j e OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7,
-C(O)NR'R5 nebo -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo Ci~ C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
a v substituentu V je R3 Ci-C6 alkyl; každé R13 je nezávisle vybráno z H, C1-C10 alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu),
- (CR9R10)t (Cg-Cio arylu), a -(CR9R10)t(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N (R9) -; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R3 není H; každé Rs se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(0)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9R10)m(C6-Ci0 aryl) ,
-O (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-C10) aryl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, ·
0
0
0
0000 00 dif luormethoxy, trifluormethoxy, -NRlSCgR11, -C(O)R',
-NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a Ci-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, Ci~C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m(Cs-Ci0 arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, Ci~C4 alkylu a Ci-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, Ci~C4 alkyl; R11 se vybere z R7 s výjimkou H.
V osmnáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
V je skupina obecného vzorce
kde jsou zahrnuty oba izomery E a Z a kde výhodná konfigurace 1 centra je konfigurace hygromycinu A.
V devatenáctém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce 1:
výhodné skupiny mají význam jak je uvedeno v osmnáctém výhodném provedení, ale:
X je F, H nebo OH;
Y je 0;
R13 je - (CR9R10) t (C6-Cio aryl) nebo -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 2 a shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, • · • · • · • · · · ktercu tvoří C3.-C4 alkyl, oxo, halo, trif luormethyl, difluormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Cio aryl) nebo ~(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, difluormethcxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z trifluormethylu, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NRSR10, -NR9R10, hydroxy a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, C1-C4 alkyl;
každé R4 a R14 se nezávisle vybere z H a C1-C4 alkylu;
R3 je Ci-C6 alkyl, a uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trif luormethyl, di f luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9SO2Ri;l, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S (O) j (CR9R10)m(C6-Ci0 aryl), -SÍO^Ci-Cg alkyl), kde j je celé číslo v rozsahu 0 až 2, - (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (Οθ-Cio aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-C10) aryl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trif luormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) m(C6-Ci0 aryl) a - (CR9R10) m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu,
- (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a ~(CR9R10)m(4 až 10 členného • · · · • · · · • · · · · · heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; uvedená alkylová skupina zahrnuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R7 jsou případně kondenzovány k C6-C10 arylové skupině, C5-C8 cykloalkylová skupina nebo 4 až 10 členná heterocyklická skupina: a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, Ci-C4 alkylu a Ci~C4 alkoxy;a s výjimkou, že R7 musí být vázané přes atom uhlíku, kromě toho, když R7 není H; každé R9 a R10 je nezávisle H, Ci~C4 alkyl.
V dvacátém výhodném provedení sloučeniny obecného vzorce
1:
V je přes atom uhlíku vázaná 4 až 10 členná heterocyklická skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6 a výhodná konfigurace centra 1 je konfigurace hygromycinu A.
Specificky výhodné sloučeniny obecného vzorce 1 zahrnují ty sloučeniny uvedené dále a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a proléčiva následujících sloučenin:
1. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methoxyimino-2-fenoxyethyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
2. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)-2-hydroxyethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · ·· ·· «· ··
3. 3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(5R-(3-Chlorfenyl)-2,3-dimethylizoxazolidin-3-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
4. Benzyloxyamid kyseliny (2S,3S,5S)-5-(2-fluor-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenoxy)-3hydroxytetrahydrofuran-2-karboxylové
5. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(((E)-2-Fluor-4-chlorbenzyloxyimino)methyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
6. Benzyloxyamid kyseliny (2S,3S,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(2hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenoxy)tetrahydrofuran-2-karboxylové
7. Benzylamid kyseliny (2S,3S,5S)-5-(2-fluor-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenoxy)-3hydroxytetrahydrofuran-2-karboxylové
8. 3-(4-((2R,4S,5S)-5-(1-((E)-2-Fluor-4-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
9. 3-(4-( (2S,3S,5S)-5-(l-((E)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
10. 3-(4-((2R, 4S, 5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methylN-((3aS,4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
11. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)• ·
2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1, 3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
12. 3-(4-((2S,5S)-5-(1-((E)-2-Chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxoi-5-yl)-(2E)-akrylamid
13. 3-(4-((2R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino) ethyl)-4-methoxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
14. 3-(4-((2S,3S, 4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)-3-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
15. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(3-Chlorbenzyloxy)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-3-(4-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
16. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
17. 3-(4-((IR, 3R, 4R)-3-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hydroxycyklopentyloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
18. 3-(4-((IR,3R,4R)-3-(((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)methyl)-4-hydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
19. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hvdroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-me27 • · · · ·« ·· ··«· thyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)methyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
21. 3- (4- ( (IR, 2S, 3R, 4R) -4- ( ( (E) -2,4-Dichlorbenzyloxyimino) methyl)-2,3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((1S,3R,4R)-3-(1-((E)-2,3-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxycyklopentyloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
23. 3-(4-((IR,2S,4R)-4-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-2hydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
24. 3-(4-((1S,3R)-3-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)cyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
25. 3-(4-((IR,2S,3R,4R)-4-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-2,3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
26. 3-(4-((2S,3S,4S,5S)-5-(1-(3-Chlorbenzylidenaminooxy)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
27. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(1-(1-(4-Fluorfenyl)ethylidenaminooxy)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · ·· ·« ··
28. 3-(4-((2S, 4S, 5S)-5-(1-(1-(2,4-Dichlorfenyl)ethylidenaminooxy)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahvdrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
29. 3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(2-(2,4-Dichlorbenzyl)thiazol-4-yl)3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
30. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-hydroxymethyl- (E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)akrylamid
31. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-hydroxymethyl(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
32. 3-(4-((IR,2S,3R,4S)-4-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)(E)propenyl)2,3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-(2S,3S,4S,5R)-5-(2-(2,4-Dichlorbenzyl)-3H-imidazol-4yl)-3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo ( 1 , 3 ) dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
34. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(6-Chlor-lH-benzoimidazol-2-yl)-3,4dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
35. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(l-(N'-(2,4-Dichlorbenzyliden)hydrazino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · · · · »· ·« • * · · » »
36. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-(Ν'-(2-Chlorbenzyliden)hydrazino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
37. 3-(4-(2S,4S,5R)-5-(1-(Ν' -(2-Chlor-5-fluorbenzyliden)hydrazino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
38. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-(Ν' -(3-Chlorbenzyliden)hydrazino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7 aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
39. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
40. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,3-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
41. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5- ( (E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
42. 3- (4- ( (2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)propyl)4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
43. 3-(4-( (2S,4S,5R)-5-((E)-1-Benzyloxyiminoethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
44. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluor»a «» *· ·· »·*» · · ♦ · * ««· < ··« · »·· ♦ · · · » • ί» · Φ 4* »» 49 ··*· fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
45. 3-(4-( (2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyf enyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
46. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl·)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyf enyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
47. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5- (1-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
48. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
49. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-( (2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluorfenoxy)-1methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
51. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
52. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • »· • · * · « ···· ·* * · · · » * « · c c · « · · >· ·· •· ····
53. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl2- methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
54. 3-(4-((2S, 3R, 4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
55. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
56. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)3- hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-fluor-4-chlorfenoxy)1-methyl-(E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
58. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)propyl)4- hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-dichlorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
60. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
61. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-5-fluorfenoxy)1-ethyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
62. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-benzyloxyiminoethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methyl-3-fenoxy(E)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methyl-3-fenoxy(E)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
65. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-Chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-( (2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-fluorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
69. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)propyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluor33 fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid
70. 3-(4-( (2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl·) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
71. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
72. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
73. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,SR,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
74. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2,3-dichlor-5-fluor benzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
75. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl (E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3 fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
76. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5~(3-(2-fluor-4-chlorfenoxy)1-methyl-(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2 yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R, 5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
77. 3-(3-Amino-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy) fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • ·
78. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
79. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahvdrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
80. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3, 4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
81. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
83. 3-(4-((2S, 3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
84. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
85. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
86. 3-(4-((2S,33,5S)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)35 • · · · • · · · • · • · · ·
2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
87. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
88. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
89. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-Fluor-4-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-flucrtetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
90. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
91. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-Chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
93. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3, 4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
94. 3-(4-((2S, 4S,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
ΦΦΦΦ • · • φ
95. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dicxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
96. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
97. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
98. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
100. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
101. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)2- methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
102. 3-(4-((2S, 3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(Z)propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)3- fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
103. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-Fluorfenoxy)-1-methyl-(Z)-pro penyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-337 • · · · ____ · · • * • · · · • · ♦ ·
104 .
105.
106.
107 .
108 .
109.
110 .
hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2— fluor-4-chlorfenoxy)1-methyl-(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(Z)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)díoxo1-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Dichlor-5-fluorfenoxy)-1-ethyl(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-fluorfenoxy)-1-ethyl-(Z)propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methyl-3-fenoxy(Z)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methyl-3-fenoxy(Z)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydro111 • · · · « · · · • · » · xyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
112. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-dichlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
113. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-ethyl-(Z)propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
114. 3-(4-( (2S,3S,4R, 5R )-5-( 3-(2-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
115. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-ethyl(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
116. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-pro penyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
117. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-pro penyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
118. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-1-me thyl-(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
119. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran
2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · · · · • · · ·
120.
121.
122 .
123.
124 .
125.
126.
127 .
3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran2- yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3- (4-((2S,3R,4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)-3,4-difluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3, 4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,63,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,33,4R,5R)-5-(3-(4-fluorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy· hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3- (3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-pro penyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxy hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-1-me thyl-(E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy) fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-methyl (Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-flu
128 • · · · · · « · · · • · · ·
129.
130.
131
132.
133.
134.
135.
orfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,4-difluorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5S-(3-Chlorfenyl)-2,3-dimethylizoxazolidin-3-yl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)- 2,4-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3, 4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,4S,5R)-5-((Z)-1-Benzyloxyiminoethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
136.
• · · · • · • ·
137. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
138. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
139. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-ylcxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
140. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-fluor-4-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
141. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
142. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
143. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl)4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
144. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-chlorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · · • · • · · ·
145. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)propyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
146. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
147. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
148. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
9 . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
150. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydro benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
151. 3-(4-( (2S,4R,5R)-5-(1-( (E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4 hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
152. 3-(4-((2S, 4R, 5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)
2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
153. 3-(3-Fluor-4-((2S,4R,5R)-4-hydroxy-5-(1-((E)-4-piperidin1-ylbenzyloxyimino)ethyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2 • · · · methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
154. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
155. 3-(3-Fluor-4-((2S,4R,5R)-4-hydroxy-5-(1-((E)-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
156. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
157. 3-(3-Fluor-4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-fluor-4-piperidin-lylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce 1, které jsou výhodnější než sloučeniny popsané shora, zahrnují sloučeniny uvedené dále a jejich farmaceutické soli, solváty a proléčiva následujících sloučenin;
1. 3-(4-( (2S,4S,5R)-5-(1-( (E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
2. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2,3-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3• · fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
4. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)propyl)4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
5. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-Benzyloxyiminoethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
6. 3-(4-((2S,33,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
7. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR) -4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
9. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
10. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-4-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
11. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
12. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluorfenoxy)-1methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
13. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((E)-2-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
14. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(E)-pro penyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihvdroxy hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
15. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl (E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)
2- methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
16. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-tri hydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
17. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
18. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(E) propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)3- hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
19. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-fluor-4-chlorfenoxy)1-methyl-(E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid •to « · ·· · to · to · ·· ·· ·· *· • to · to
20. 3-(4-( (2S,4S,5R)-5-(l-((E)-Fluorbenzyloxyimino)propyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
21. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-2,4-dichlorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
22. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
23. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-5-fluorfenoxy) 1-ethyl-(E)-propeny!)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
24. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1-benzyloxyiminoethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
25. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(1-methyl-3-fenoxy(E)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
26. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(1-methyl-3-fenoxy(E)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
27. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-Chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-tri hydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-2-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-nydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)« · · · · fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
29. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
30. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-fluorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
31. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)propyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
32. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
33. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
34. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
35. 3-(4-((2S, 3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
36. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((E)-2,3-dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · • ·« • · • « to · to to toto • · * • to · to · <
37. 3—(4—((2S, 3R,4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
38. 3-(3-Amino-4((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-fluor-4-chlorfenoxy)-1methyl-(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS/4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
39. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy) · fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy· hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
40. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
41. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-morfolin-4-ylfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2 yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
42. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-4-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
43. 3-(4-( (2S,3S,4R,5R)-5-(1-( (E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6,7-tri hydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
44. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-pro penyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-349 • * · * · « • · <
» « « * · hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
46. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl(E) -propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
47. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
43. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
49. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l-((E)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
50. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
51. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-Fluor-4-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
52. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
53. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(1-((E)-2-Chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid .
55.
56.
57.
.
59.
.
61.
4- ·· • · · · • *· • * * · ···· «· ·· ·· k « • · • Φ · · • Φ · · ·· ·· «» * * • * · « • » · • · · » · * >· ·«···
3-(4-((2S,3R,5S)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3-fluortetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl) -3, 4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trinydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-methyl(E)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3· hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E) propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid 3- (4- ( (2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-Fluorfenoxy)-1-methyl-(Z)-pro penyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluor62.
• « · · • · fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
63. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(3-chlorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)2- methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
64. 3-(4-((2S, 3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(Z)propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)3- fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
65. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-Fluorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
66. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-fluor-4-chlorfenoxy)1-methyl-(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
67. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(Z)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N- ((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Dichlor-5-fluorfenoxy)-1-ethyl(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-fluorfenoxy)-1-ethyl-(Z) propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Fluor-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(1-methyl-3-fenoxy-(Z) propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N52 • · · · ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
71. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-4-hydroxy-5-(l-methyl-3-fenoxy(Z)-propenyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
72. 3-(4-((2S, 3S, 4R,5R)-5-(3-(2-Chlor-5-fluorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
73. 3-(4-((2S,3S,4R,SR)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyf enyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
74. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-1-methyl- (Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
75. 3-(4-((2S,3S, 4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-ethyl-(Z)propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyf enyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
76. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-ethyl(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
78. 3—(4—{(2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · ·
79. 3-(4-((2S, 3R,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
80. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2, 4-dichlorfenoxy)-1-methyl- (Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
81. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4- ( (2S,4S,5R)-5-(3-((E)-3-fluor-4-morfolin-4ylfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
83. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)-3,4-difluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
84. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
85. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(4-fluorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
86. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1-((E)-2-chlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yl54 • · · · oxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,63,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
88. 3-(4-((2S, 3S, 4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3, 4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R )-5-(3-(2,4-dichlorfenoxy)-1-methyl- (E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
90. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-chlorfenoxy)-1-methyl(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
91. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,4-difluorfenoxy)-1-methyl- (Z)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
92. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)- 2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)4-hydroxytetrahydrofruan-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methylN-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
93. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlor-5-fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid . 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
95. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · · • · · ·
96. 3-(4-((2S, 4S,5R)-5-((Z)-1-Benzyloxyiminoethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
97. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
98. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
99. 3-(4-((2S,3R, 4R, 5R)-5-(1-((Z)—2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
100. 3-(3-Fluor-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
101. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-2-fluor-4-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
102. 3- ( 4-( (2S,3R,4R,5R)-5-(1-( (Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid
103. 3-(3-Amino-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-chlor-5-fluorbenzyloxyimino )ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid • · · ·
104. 3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(1-((Z)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl)4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
105. 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R)-5-(1-((Z)-3-chlorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methylN-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
106. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-Chlorbenzyloxyimino)propyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
107. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-3-Chlorbenzyloxyimino)propyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
108 . 3-(3-Amino-4-((2S,4S,5R) -5-(1-((Z)-3-fluor-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
109. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
110. 3-(3-Amino-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((Z)-2-fluorbenzyloxyimino) ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
111. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
112 . 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N57 ((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
113. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-methyl-(E)propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
114. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
115. 3-(3-Fluor-4-((2S,4R,5R)-4-hydroxy-5-(1-((E)-4-morfolin-4ylbenzyloxyimino)ethyl)tetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
116. 3-(3-Fluor-4-((2S,4R,5R)-5-(1-((E)-3-fluor-4-piperidin-1ylbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva, nebo farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejího proléčiva, nebo farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci s betalaktamovými, chinolonovými, tetracyklinovými, streptograminovými, aminoglykosidovými, glykopeptidovými, makrolidovými nebo oxazolidinonovými antibiotiky; nebo v kombinaci se sloučeninou, která inhibuje bakteriální nebo protozoální výtok nebo degradaci sloučeniny obecného vzorce 1.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce 1, jejího proléčiva nebo její farmaceuticky přijatelné soli, v kombinaci nebo společným podáním s s betalaktamovými, chinolonovými, tetracyklinovými, streptograminovými, aminoglykosidovými, glykopeptidovými, makrolidovými nebo oxazolidinonovými antibiotiky; nebo v kombinaci se sloučeninou, která inhibuje bakteriální nebo protozoální výtok nebo degradaci sloučeniny obecného vzorce 1
Výraz „léčba použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak se týká reverze, zmírnění nebo inhibice progresu dané choroby, nebo prevence choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz „léčení použitý v tomto textu se vztahuje na provedení „léčby tak jak je popsaná bezprostředně výše.
• · · ·
Výrazy nebo věty „bakteriální infekce, „protozoální infekce a „choroby související s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, následující: pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis souvisejících s infekcemi vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; pharingytis, revmatickou herečku a glomerulcnephritis související s infekcemi vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diphtheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu vyvolané S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, rezistentní na známé antimikrobiální prostředky zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, a horečku omladnic vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokoky negativní na koagulasu (tj. S. epidermidis, S. hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, Streptokoky skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; akutní nekomplikované infekce močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků negativních na koagulasu, nebo druhy Enterococcus; urethritis a cerviticis; choroby přenášené pohlavním stykem a vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus duereyi, Treponema pallidum, Ureoplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae;
• · · · onemocnění toxinového původu vyvolané infekcí S. aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilní syndromy vyvolané infekcí Borelia recurrentis; Lymskou nemoc vyvolanou infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu a dakrocystitidu vyvolané infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu způsobenou komplexem Mycobacterium avium (MAC) vyvolanou infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii nebo M. chelonei; gastroenteritidu vyvolanou infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální onemocnění vyvolané druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridans streptokoky; přetrvávající kašel vyvolaný infekci Bordatella pertussis; plynatou sněť vyvolanou infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu nebo kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět prevenci u savců, zahrnují následující onemocnění: respirační onemocnění hovězího dobytka vyvolané infekcí P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění krav vyvolané infekcí prvoky (tj. druhy Coccidia, Cryptosporidia atd.); mastitidu krav chovaných na mléko vyvolanou infekcí S. aureus, Střep, uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhů Corynebacterium Enterococcus; respirační onemocnění prasat vyvolané infekcí A. pleuro, P. multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní onemocnění prasat vyvolané infekcí Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtnici hovězího dobytka vyvolanou infekcí druhy Fusobacterium; onemocnění hovězího dobytka • · · · vlasovitými bradavicemi vyvolané infekci Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozoální infekcí (tj. neosporium); infekce kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolaných infekcí S. epidermidis,
S. intermediatus, Staphylococcus nebo P. multocida negativních na koagulasu; a dentální nebo ústní infekce psů a koček souvisejících s infekcí druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět prevenci způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů Sanford J.P. a sp., „The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být aktivní vůči bakteriím a prvokům a průvodních stavů uvedených shora nebo specifickým kmenům bakterií a prvoků uvedených shora.
Výraz „halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor a brom.
Výraz „alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednomocné uhlovodíkové skupiny obsahující části s přímým cyklickým nebo s rozvětveným řetězcem. Je zřejmé, že pokud alkylová skupina obsahuje cyklické části, musí obsahovat alespoň tři atomy uhlíku.
Výraz „alkenyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny, jak jsou definovány shora, obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík.
• · · ·
Výraz „alkynyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, alkylové skupiny, jak jsou definovány shora, obsahující alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík.
Výraz „aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organické skupiny odvozené od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz „4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolen ze skupiny zahrnující O, S a N, kde každá heterocyklická skupina obsahuje 4-10 atomů v kruhu. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající v kruhu pouze 4 atomy, zatímco aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat nejméně 5 atomů v kruhu. Uvedené heterocyklické skupiny zahrnují kruhové systémy kondenzované na benzenové jádro a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo-skupinami. Příkladem 4 členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5 členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem 10 členné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl,
1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyí, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxalanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyclo[3,1,0]hexanyl, 3-azabicyklo[4,1,0]heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl. Příklady • · · · · · · aromatických heterocyklických skupin zahrnuji pyridinyl, imidazolyi, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, izoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, izothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, izoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Předcházející skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin, mohou být připojené v poloze C- nebo v poloze N- kde je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může znamenat pyrrol-l-yl (připojení N-) nebo pyrrol-3-yl (připojení C-) . Výraz „5 až 12 členný heterocyklický, 5 až 6 členný heterocyklický a další použití výrazu „heterocyklický odpovídá shora uvedené definici s příslušným počtem atomů v kruhu.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl (soli) použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bazických skupin, které mohou být přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit rozmanité sole s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny, které lze použít k přípravě uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí uvedených bazických sloučenin s kyselinami jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologický přijatelné anionty tvořící soli jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfát, fosfát, kyselý fosfát, izonikotinát, acetát, laktát, salicylát, citrát, kyselý citrát, tartrát, pantothenát, hydrogentartrát, askorbát, sukcinát, maleát, gentisát, fumarát, glukonát, glukuronát, sacharát, formiát, benzoát, glutamát, methansulfonát, ethansolfonát,
99 9 9 benzensulfonát, p-toluensulfonát a pamoát [t j . 1,1'-methylenbis (2-hydroxy-3-naftoát) ]. Sloučeniny podle vynálezu, které obsahují bazickou skupinu jako je aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole kromě solí kyselin uvedených výše také s různými aminokyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně kyselé, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména vápenaté, horečnaté, sodné a draselné sole sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby, ve kterých mohou být použity nebo které je obsahují. V tomto ohledu vynález zahrnuje jak konfiguraci E tak konfiguraci Z skupiny -OR3 připojené k atomu dusíku v případě kdy skupiny R1 a R2 společně tvoří oximovou skupinu vzorce =N-OR3. Vynález také zahrnuje jak E tak Z konfiguraci R5 a skupiny X1-X2-R8 připojené k různým atomů uhlíku, kde R1 a R2 spolu tvoří =C(R5) X1-X2-R8. Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález zahrnuje použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.
Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené isotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce 1 s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady ó5 isotopů, které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopem, například sloučeniny, ve kterých je včleněn radioaktivní isotop jako 3H a 14C jsou vhodné pro stanovení distribuce léčiva a/nebo distribuce v tkáních.
Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných isotopů tj. 'Ή, a uhlíku-14 tj. 14C. Dále, substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. 2H, může umožňovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in vivo nebo možnost snížené velikosti dávek což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce 1 podle vynálezu a jejich proléčiva je možné obecně připravit způsoby uvedenými ve schématech, příkladech a v přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce 1 a způsoby léčby bakteriálních infekcí zahrnujících jejich podávání. Sloučeniny obecného vzorce 1 obsahující volnou aminoskupinu, amidoskupinu hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu lze převést na proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků je kovalentně připojen amidovou nebo esterovou vazbou na volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce 1. Zbytek aminokyseliny lze zvolit « · « · *· ze skupiny zahrnující, ale bez omezení na 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných třemi písmeny a rovněž zahrnující 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gama-aminobutanovou, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin-sulfon.
Vynález zahrnuje také další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Do amidových a esterových skupin lze inkorporovat skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat na skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, hemisukcináty, fosforečnanové estery, dimethyiaminoacetáty a fosforyloxymethyloxykarbonyly jak je popsané v Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva obsahující karbamáty hydroxyskupin a aminoskupin, jako karbonátová proléčiva, sulfonátové estery a sulfátové estery hydroxyskupin. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva vzniklá derivatizací hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může znamenat alkylester, případně substituovaný skupinami ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou nebo karboxylovou funkční skupinu, nebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny jak je popsané výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v J. Medicinal Chemistry (1996), 39, 10. Volné aminy mohou být také derivatizovány jako amidy, sulfonamidy a fosfonamidy. Všechna tyto proléčivé části mohou mít včleněny skupiny, zahrnující, nikoli však s omezením, etherové a aminové skupiny a skupiny kyseliny karboxylové.
Na hydroxyskupiny jádra molekuly hygromycinu A je možné selektivně zavést postranní řetězce tvořící proléčivo.
· ···· ·· 99 99 99 9 9 9 9
Například lze provést úplnou silylaci šesti hydroxyskupin hygromycinu A pomocí například terc-butyldimethylsilylchloridu. Podrobením hexasilvlderivátu účinku uhličitanu draselného v methanolu při teplotě místnosti se selektivně odstraní fenolické silylové skupiny a umožní se tak v uvedené poloze jejich další modifikace. Podle dalšího příkladu provedení, se neúplnou silylaci hygromycinu A získá pentasilylový derivát, ve kterém je C-2 hydroxyskupina furanosového kruhu volná. Tento derivát lze selektivní acylací, alkylací atd. převést na proléčivo s připojeným řetězcem proléčiva v poloze C-2 a poté zpracovat na sloučeniny obecného vzorce 1.
Selektivní zavedení proléčivých postranních řetězců do části fragmentu C se může provést funkcionalizací fragmentu C (schéma 1), předcházející kondenzaci fragmentů A a B nebo za využití selektivních protekčních strategií po uspořádání těchto tří fragmentů.
Selektivní zavedení proléčivých postranních řetězců na hydroxylové skupiny inositolového cukru se může provést totální syntézou inositolu (fragment A ve schématu 1).
Adaptace postupu, který publikoval Chida (J. Org. Chem., 1991, 56, 2976), Ajrona (Tetrahedron Lett., 1995, 36, 1319 a Dudash (Dissertation, Stanford Univ., 1998, Diss. Abstr. Int., B, 1998, 59, 2754) umožňuje selektivní adici proléčiva na vybranou hydroxylovou skupinu použitím selektivně chráněných meziproduktů popsaných v těchto zprávách. Inositolový derivát proléčivo je poté připojen k fragmentům B a C jak je popsáno dále.
Podrobný popis vynálezu • · « · fc · * • frfrfr « · frfr fr · frfr ··» ·
Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je popsána a znázorněna dále.
Příprava sloučenin obecného vzorce 1 se může s výhodou provést uspořádáním fragmentů A, B a C jak je popsáno dále. Alternativně, mnoho z těchto sloučenin obecného vzorce 1 se může připravit z přírodního produkt hygromycinu A, jak je popsáno v pozdějších sekcích. V postupech uvedených dále, jsou některé používané zkratky odborníkovi velmi dobře známé. Například „hod znamená hodinu(y), „min znamená minutu(y) a „tm znamená teplotu místnosti.
Schéma 1
Fragment C o
Fragm ent B o—\
Příprava fragmentu A
Fragm ent A
«4 • ♦ · · · · · · * « · · • fr· fr··· ·· · ·» · · fr ♦ · · · · ♦ « /CQ · · · fr « * · · · *
O-s »«·· ·< »· «· ···» (laS, 3aR, 4R, 5S,6R,7R)-6-Aminohexahydrobenzo[l, 3]dioxol4,5,7-triol se může připravit z hygromycinu A (Agric. Biol.
Chem. 1978, 42, 279, J. Org. Chem. 1991, 56, 2976) přičemž první metoda je výhodnější.
Příprava fragmentu C
V následujícím popisu mohou sloučeniny obsahovat skupiny R3, R12 nebo R13, které nemusí být kompatibilní s funkcionalizací C-2, C-3 nebo C-4. Funkční skupiny R3, R12 nebo R13, které nejsou kompatibilní s chemií provedenou v C-2, C-3 nebo C-4 nebo během následné chemie mohou být chráněny před zpracováním C-2, C-3 nebo C-4. Například alkohol může být chráněn jako ether (benzyl, allyl nebo silyl) nebo ester (například benzoát, pivaloát nebo acetát) a následně může být ve vhodnou dobu odstraněna chránící skupina. Jestliže Z1 a Z2 spolu tvoří keton (jako ve sloučenině 4) nebo R3, R12 nebo R13 v Z1, Z2, W1 nebo W2 obsahují keton, může být nezbytné jej chránit, například jako dimethylketal použitím methanolu a katalytického množství kafrsulfonové kyseliny nebo p-toluensulfonové kyseliny (p-TsOH). Deprotekce ketalové skupiny se může provést zároveň se štěpením anomerního methylacetalu za vzniku hydroxylové skupiny v C-1. Alternativně může být keton maskován jako jeho chráněný alkohol, který se poté může regenerovat odstraněním chránící skupiny a oxidací, například při Swernových podmínkách (J. Org. Chem., 1976, 41, 3329).
Amin může být chráněn jako 9-fluorenylmethoxykarbonyl- (FMOC), benzyloxykarbonyl- (CBZ) nebo terc-butoxykarbonylkarbamát (BOC) (viz Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991 nebo Protecting Groups, P. Kocienski, vyd. Thieme Medical Publishers, New York, 1994) a následným odstraněním chránící skupiny ve vhodnou dobu. Může být také výhodné zavést uvedené skupiny v pozdějším stadiu za použití meziproduktu, který může *» *· · « · « · · • ♦« ·
9 9 9
9999 ·· 99 99
9999 být ve vhodnou dobu dále zpracován na žádané skupiny R3, R12, nebo R13. Kyseliny, karbonylamidy a estery mohou být generovány po zpracováni C-2, C-3 nebo C-4 z chráněného primárního alkoholu, který je demaskován odstraněním chránící skupiny a podroben dvojité oxidaci, například při Swernových podmínkách a poté působením manganistanu draselného (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4537 a J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7575) nebo chloritanu sodného (J. Org. Chem., 1986, 51,
567 a J. Am. Chem. Soc, 1987, 119, 7974) na karboxylovou kyselinu. Tato kyselina může být kondenzována s vhodným alkoholem nebo aminem, například působením dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) za vzniku žádaného esteru nebo amidu. N-vázaný amid nebo sulfonamid může být převáděn jako amin, chráněn jak je uvedeno shora a poté se u něj provede odstranění chránící skupiny a acyluje se nebo sulfonuje. N-vázané amidy a sulfonamidy mohou alternativně být zavedeny vytěsněním odštěpující se skupiny. Například u chráněného alkoholu může být odstraněna chránící skupina a vzniklý alkohol se převede na mesylát , například působením methansulfonylchloridu a triethylaminu (NEt3) (J. Org. Chem., 1970, 35, 3195). Mesylát se poté vytěsní azidem například za použití azidu sodného v Ν,Ν-dimethylformamidu a azid se redukuje na primární amin za použití například trifenylfosfinu a následně hydrolýzou vodou. Acylace poté může poskytovat odpovídající amid. Skupiny obsahující síru mohou být také zavedeny například vytěsněním shora uvedeného mesylátu s vhodným thiolátem nebo chráněným thiolátem, a následně, je-li to žádoucí, oxidací síry na sulfoxid nebo sulfon.
Fragment C se může připravit nejprve funkcionalizací v polohách C-2 a C-3 a poté zpracováním substituentu v poloze C-4. Funkcionalizace polohy C-2 se může provést prvně jak je popsáno dále, za generování meziproduktu 3 (TBDPS = tercbutyldifenylsilyl) , kde Z1 a Z2 mají význam popsaný v obecném ·· ·* ·· .··..··. • · · < · · * · * · · * • ·« · · · « t. · • · · · » * · · · · * · · · · b · ♦ t » ‘ ·«·» ·· *♦ ·· ·* ·♦·· vzorci 1 nebo jsou přítomné jako prekurzor, chráněný prekurzor nebo chráněná forma Z1 a Z2.
TBDPSO
BnO' 2
XZ2 TBDPSO
BnO' θκ ^OMe
O
Sloučenina 4 (Bn = benzyl), kde Z1 a Z2 spolu tvoří skupinu =0 se může připravit z dostupné výchozí sloučeniny 5 (Tetrahedron, 1995, 51, 871).
TBDPSO
BnO' 0
Například, selektivní odstranění 1,2-acetonidu a tvorba ketonu může být dosaženo působením kyseliny trifluoroctové (TFA) ve směsi tetrahydrofuran/methanol (viz J. Org. Chem. 1986, 51, 789) nebo alternativně dvoustupňovým postupem. Například acetalové štěpení se může provést působením TFA ve směsi tetrahydrofuran/voda (J. Org. Chem. 1986, 51, 789) a následně tvorbou ketalu za použití methanolu v přítomnosti kyseliny (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3598 a J. Org. Chem. 1984, 49, 4564) . Výsledný methylketal 6 se může oxidovat například podle podmínek Swerna (J. Org. Chem., 1976, 41, 3329) nebo Dess-Martina (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155), za získání sloučeniny 4.
TBDPSO
BnO' OR
OMe
R3
TBDPSO
BnO
JnO H
OMe
R3
Sloučeniny 7 a 8 se mohou připravit ze sloučeniny 6 nebo .
• · · · • · · · • · • · · ·
Například sloučenina 7, kde R13 = H a R3 má definovaný význam, kromě H se může připravit adicí organokovového činidla R3M, například Grignardova činidla, organolithného činidla nebo organického činidla ceru (Tetrahedron Lett., 1984, 25,
4233) na sloučeninu 4 v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran (THF), dioxan nebo Et2O při teplotě v rozsahu -78 °C do 25 °C. Tato činidla se mohou připravit z odpovídajícího halogenidu, R3-halogenidu, za použití standardních postupů (viz
Organometallics in Synthesis; A Manual, M. Schlosser, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1994). Tato adice generuje oba C-2 diastereomery, které se mohou oddělit za použití chromatografie.
Sloučenina 7, kde R13 má definovaný význam a R3 = H se může připravit ze sloučeniny 6 reakcí alkoxidu 6, generovaném silnou bází, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný se sloučeninou halogen-R3, v polárním rozpouštědle, jako je THF nebo DMF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Ke generování α-OR3 reaguje nejprve sloučenina 6 Mitsunobuovou reakcí s dialkylazodikarboxylátem, kde alkylová skupina je výhodně ethyl, propyl, izopropyl nebo terc-butyl; 4-nitrobenzoovou kyselinou a trifenylfosfinem ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je THF, Et2O nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 °C do 25 °C (Bull.
Chem. Soc. Jpn., 1967, 40, 2380). Hydrolýza vzniklého esteru s alkalickou bází, jako je hydroxid lithný nebo hydroxid sodný, v rozpouštědlové směsi, obsahující vodu, methanol a tetrahydrofuran při teplotě od 0 °C do 25 °C se získá žádaný 2α-diasteromer, který se může následně alkylovat jak je uvedeno shora.
Sloučenina 7, kde R3 má definovaný význam, ale není H a R3 má definovaný význam, ale není H, se může připravit reakcí • · · · sloučeniny 7, kde R13 má definovaný význam a R3 je H, připravenou jak je popsáno shora. Skupina 2-OH se může alkylovat reakcí alkoxidu, generovaném silnou bází, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný se sloučeninou halogen-R3 v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě od 0 °C do 25 °C.
Sloučenina 8 se může připravit organokovovou adicí, například Grignardovou nebo organoceritou adicí (Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4233) vhodného činidla R3 na sloučeninu 4. Vzniklá směs diastereomerů se může oddělit a C-2-0H se může odstranit Barton-McCombie deoxygenací (J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1574) . Sloučenina 8 se může také připravit adicí uvedené organokovové sloučeniny na C-2-jodid vzniklý ze sloučeniny 6 v aprotickém rozpouštědle, jako je ethylether nebo tetrahydrofuran, při teplotě od -78 °C do 0 °C, výhodně -78 °C do -25 °C. Shora uvedený jodid se může připravit reakcí sloučeniny 6 s jodem, imidazolem a trifenylfosfinem v rozpouštědle, jako je toluen, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C (J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 7647).
Sloučenina 8, kde R3 je skupina -CH2O-X a X spadá do rozsahu definice R3 se může alternativně připravit ze sloučeniny 4 přes tvorbu C-2-methylenu (tj . Z1 a Z2 spolu tvoří skupinu =CH2) , a následně jak je popsáno v J. Org. Chem., 1995, 60, 7298 a poté hydroborací (Org. React., 1963, 13, 1 a Tetrahedron, 1981, 37, 3547) a konečně alkylací, jak je popsáno shora.
Sloučenina 8, kde R3 je H se může připravit z BartonMcCombiem deoxygenované (J. Chem. Soc. Perkin I, 1975, 1574) sloučeniny 6. Alternativně se sloučenina 8 může připravit z dostupné l-O-methyl-2-deoxy-D-ribózy. Například selektivní silylace s terc-butyldifenylsilylchloridem (TBDPSC1) C-5-OH se • · · · ·· ·· ·· ·· může provést reakcí ribózy v rozpouštědle, jako je DMF nebo dichlormethan s terc-butyldifenylsilylchloridem v přítomnosti aminové báze, jako je pyridin nebo triethylamin, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Přidání katalytického dimethylaminopyridinu může být výhodné. Benzylace C-3 OH se může provést následnou reakcí C-3-alkoxidu, generovaného působením silné báze, jako je terc-butoxid draselný nebo hydrid sodný, v rozpouštědle, jako je DMF nebo THF s benzylbromidem.
TBDPSO ZO OMe
BnO' NOR3
Sloučenina 9, kde Z1 a Z2 spolu tvoří oxim obecného vzorce =NOR3, kde R3 má význam uvedený shora se může připravit tak, že se na sloučeninu 4 působí hydroxylaminem obecného vzorce R3ONH2, za použití volné báze nebo soli hydroxylaminu, výhodně volné báze hydroxylaminu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, jako je methanol, za přidání báze, jako je K2CO3, jestliže se použije sůl, například hydrochloridová sůl hydroxylaminu, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C. Hydroxylamin obecného vzorce R3ONH2 se může připravit za použití jednoho nebo více postupů popsaných v Bioconj. Chem., 1990, 2, 96, J. Pharm. Sci., 1969, 58, 138 nebo Chem. Pharm. Bull., 1967, 15, 345.
TBDPSO
BnO ^&HMe 3nO' nr3r<
Sloučenina 10, kde Z1 je H a Z2 je NR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený shora se může připravit reduktivní aminací ketonu C-2 sloučeniny obecného vzorce 4. Kondenzací R4NH2 a sloučeniny obecného vzorce 4 v inertním rozpouštědle, jako je • · · · methanol nebo ethanol a zpracováním s redukčním činidlem, jako je borohydrid sodný (NaBH4), triacetoxyborohydrid sodný (NaBH(OAc)3) nebo kyanborohydrid (NaCNBH3) při teplotě v rozsahu cd 0 °C do 25 °C se získá produkt, kde R3 je H.
K zavedení skupin R3, kde R3 je RCH2- nebo RR'CH- a R'a R jsou jakákoli skupina v rámci definice R3, která může být vázána přes methylenovou skupinu nebo methinovou skupinu se reduktivní alkylace může provést s vhodným aldehydem nebo ketonem obecného vzorce RC(O)H nebo RC(O)R', jak je popsáno shora. K zavedení methylové skupiny jako substituentu R3 se může použít Sschweiler-Clarkova reakce (Org. React., 1949, 5, 301). Oba C-2 diastereomery jsou dostupné za použití této chemie.
TBDPSO
BnO
-ťrH 0Me ínO''
NR C(O)R
K získání amidové skupiny, jako je ve sloučenině 11, kde Z1 je H a Z2 je NR3C(O)R4 se může zavést amin obecného vzorce NHR3 jak je popsáno shora a poté se může zavést acylová skupina obecného vzorce -C(O)R4 tak, že se na meziprodukt působí aktivovanou formou karboxylové kyseliny, jako je R4COC1 nebo R4C(O)OC(O)R4, nebo za použití amidového kondenzačního činidla, jako je 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin (EEDQ),
I, 1'-karbonyldiimidazol (CDI) nebo karbodiimid, jako je DCC v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Oba C-2 diastereomery jsou dostupné za použití této chemie. Sloučeniny obecného vzorce
II, kde R3 je H a R4 má význam uvedený shora se mohou připravit použitím primárního aminu odvozeného z reduktivní aminace sloučeniny obecného vzorce 4 s ekvivalentem amoniaku, například za použití acetátu amonného a kyanborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu sodného. Alternativně se • 999 tento primární amin může připravit přes odpovídající azid: (1) C-2 alkohol sloučeniny 6 se převede na mesylát, například působením methansulfonylchloridu a triethylaminu v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C; (2) mesylát se vytěsní azidem, například za použití azidu sodného v DMF při teplotě v rozsahu od 0 °C do 90 °C, výhodně při teplotě od 60 °C do 90 °C; a (3) azid se redukuje na primární amin za použití například trifenylfosfinu při teplotě od 25 °C do 60 °C a následně hydrolýzou za použití vody. Reakcí vzniklého primárního aminu s aktivovanou formou R4C(O)OH, například R4C(O)C1 nebo R4C (0) OC (O) R4, vznikne odpovídající amid. Alternativně se mohou amidová kondenzační činidla použít s R4C(O)OH, jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid (EDC), diethylfosforylkyanid (DEPC), DCC,
CDI, nebo EEDQ. K zavedení skupiny R3 jiné než H, se může amid uváděný shora alkylovat. Alkylace se může provést s bází a alkylačním činidlem, jako je hydrid sodný a vhodný bromid obecného vzorce R3-Br.
Sloučenina 12 se může připravit z dostupného výchozího materiálu 13 (Chem. Ber. 1979, 112, 1689).
Například diethylaminosulfurtrifluoridová (DAST) reakce sloučeniny 13 v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5963) poskytuje meziprodukt C-2-F. Odstraněním tritylové skupiny za použití mírné kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny v MeOH (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1299), a ke kompletaci přípravy sloučeniny 12 následuje silylace vzniklého primárního alkoholu s TBDPS-Cl, například v dichlormethanu nebo DMF, v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Další C-2 diastereomer se může získat nejprve inverzí C-2-0H sloučeniny 13 Mitsunobuovou inverzí, jak je popsáno shora pro sloučeninu 6.
Sloučenina 14 se může připravit z C-4 izomeru 15 (J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 2205), za použití chemie popsané pro přípravu sloučeniny 3.
Funkcionalizace polohy C-3 se může provést na substrátech popsaných shora, tak, že požadované skupiny se zavedou jak do polohy C-2, tak do polohy C-3, za generování meziproduktu 16, kde W1, W2, Z1 a Z2 mají význam uvedený pro vzorec 1, nebo jsou přítomné ve formě svých prekurzorů, chráněných prekurzorů nebo chráněných derivátů.
O, CMe
TBDPSO
Z1 • to · · • to ····
Sloučenina 17 se může připravit ze sloučeniny 3.
Odstranění benzylové skupiny ze sloučeniny 3 se může provést hydrogenaci, například plynným vodíkem a katalyzátorem, jako je palladium na uhlí nebo použitím přenašeče vodíku, jako je cyklohexadien a palladium na uhlí, v rozpouštědle, jako je THF, dioxan nebo methanol, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C, za vzniku alkoholu 18. Oxidací sloučeniny 18 metodami popsanými pro konverzi 6 na 4 generuje sloučeninu 17.
Sloučenina 19 se může připravit ze sloučenin 17 a 18 za použití chemie popsané pro syntézu sloučeniny 7.
TBDPSO
Sloučenina 20 se může připravit ze sloučeniny 17 za použití chemie popsané pro syntézu sloučeniny 8. Sloučenina 20, kde R3 je H může být alternativně odvozena od známého výchozího materiálu 21 (Acta Chem. Scand., Ser. B., 1981, 35, 155) protekcí primárního alkoholu jako jeho TBDPS ether jak je popsáno pro sloučeninu 8 a zpracováním hydroxyskupiny v C-2 jak je popsáno pro sloučeniny 4, 7, 8, 9, 10, 11 a 12 shora.
• · · · «· · · · ·
Sloučenina 22 se může připravit ze sloučeniny popsáno pro přípravu sloučeniny 9.
jak je
Sloučenina 23 se může připravit ze sloučeniny 17, jak je popsáno pro sloučeninu 10.
Sloučenina 24 se může připravit ze sloučeniny za použití chemie popsané pro sloučeninu 11.
nebo 18
TBDPSO
Sloučenina 25 se může připravit ze sloučeniny 3 odstraněním TBDPS etheru, například se zdrojem fluoridu, jako je tetra-n-butylamoniumfluorid (TBAF) v rozpouštědle, jako je THF při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C a zavedením tritylové chránící skupiny na primární alkohol za použití například tritylchloridu a pyridinu, v dichlormethanu při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Debenzylace, jak je popsáno pro konverzi sloučeniny 3 na sloučeninu 18 je poté následována zpracováním, jak je popsáno pro sloučeninu 12 shora.
Jestliže Z1 je H a Z2 je H, sloučenina 16 se může také připravit zpracováním sloučeniny 26, dostupné z tvorby tercbutyldifenylsilyletheru na primárním alkoholu komerčně dostupného diolu za podmínek popsaných shora.
• ·
OMe
TBDPSO/Á^Y ho'
Sloučenina 27, kde W1, W2, Z1 a Z2 jsou vždy H ve sloučenině 16, je dostupná podle postupu popsaném v literatuře (J. Org. Chem., 1997, 62, 1501).
TBDPSOx /
Sloučenina 28, kde substituent v poloze C-4 je v aorientaci se může připravit ze sloučeniny 14, za použití chemie popsané shora pro přípravu izomeru 3.
TBDPSO
Z'
W1—
OMe
V^Z1
V tomto stupni se terc-butyldifenylsilyloxymethylový substituent v poloze C-4 meziproduktu 16 může modifikovat za poskytnutí klíčových meziproduktů pro zavedení V, jak je definováno ve sloučenině obecného vzorce 1. Tyto sloučeniny se poté použijí k přípravě sloučeniny 29, kde V je jak je popsáno ve sloučenině obecného vzorce 1.
Odstranění terc-butyldifenylsilylové chránící skupiny ze sloučeniny 16 se může provést zpracováním se zdrojem fluoridu, jako je TBAF v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C, za vzniku primárního alkoholu 30. Swernova nebo Dess-Martinova oxidace sloučeniny 30 poskytuje aldehyd 31, který se může dále oxidovat působením manganistanu draselného (Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4537 a J. Am. Chem.
Soc., 1987, 109, 7575) nebo chloritanu sodného (J. Org. Chem. 1989, 54, 4100) za vzniku karboxylové kyseliny 32.
Sloučenina 33 se může připravit ze sloučeniny 32 esterifikací s alkoholem R3OH. Reakce R3OH a sloučeniny 32 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDO, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C poskytuje sloučeninu 33.
Sloučeniny 34 a 35 se mohou připravit ze sloučeniny 32 přes tvorbu amidu s aminem R3R4NH nebo hydroxylaminem (R3O)R4NH. Reakce R3R4NH nebo (R3O)R4NH a sloučeniny 32 v přítomnosti kondenzačního činidla jako je EDO, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C poskytuje sloučeniny 34 a 35.
Alternativně se sloučeniny 34 a 35 mohou připravit reakcí R3NH2 nebo R3ONH2 se sloučeninou 32 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je EDC, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle,
9 *
jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C za vzniku amidu nebo hydroxamátu. U sloučenin, kde R4 neni rovno H, může být poté substituent R4 zaveden reakci tohoto meziproduktového amidu nebo hydroxamátu s bázi, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný a alkylačnim činidlem R4-L v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, kde L je odštěpující se skupina, jako je bromid, jodid nebo mesylát.
Sloučenina 36, kde V
se může připravit ze sloučenin 30, 31 a 32.
R12, kde R12 není vodík se může zavést přes organokovovou adici vhodné části R12 na aldehyd 31, za vzniku alkoholu 37, použitím například Grignardova činidla, organohlinitého činidla nebo organického činidla ceru (Tetrahedron Lett., 1984 25, 4233). Tato činidla se mohou připravit z odpovídajícího halogenidu, R12-halogen, za použití standardních postupů (viz Organometallic In Synthesis; A Manual, M. Schlosser, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1994) . Adice bude generovat oba C-5 diasteromery, které mohou být odděleny chromatograficky.
Keton 38 je dostupný přes Swernovu nebo Dess-Martinovu oxidaci sloučeniny 37. Alternativně se může karboxylová kyselina 32 převést na svůj Weinrebův amid reakcí s N,O• ·« · ♦ ·« *
ΦΦΦΦ ·Φ ΦΦ ·· φ · Iíi » dimethylhydroxylaminem a DCC nebo CDI v rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 39). Reakce Weinrebova amidu s organokovovým činidlem odvozeným od R12-halogen, jak je popsáno shora, také generuje sloučeninu 38.
R
Sloučenina 39 se může získat reduktivní amidací ketonové funkční skupiny u sloučeniny 38. Kondenzací R4NH2 a sloučeniny 38 v inertním rozpouštědle a zpracováním s redukčním činidlem, jako je NaBH4, NaBH(OAc)3 nebo NaCNBH3 se získá produkt s R3 = H. Zavedení skupin R3, kde R3 je RCH2- nebo RR'CH- a R'a R jsou jakákoli skupina v rámci definice R3, která může být připojena přes methylenovou nebo methinovou skupinu se může provést reduktivní alkylací s vhodným aldehydem nebo ketonem obecného vzorce RC(O)H nebo RC(O)R'. K zavedení methylové skupiny jako substituentu R3 se může použít Eschweler-Clarkova reakce. Jestliže R12 = H, pak se tyto sloučeniny mohou připravit ze sloučeniny 31 podobným způsobem.
Pro přípravu sloučenin 40 se může zavést amin obecného vzorce -NHR4, kde R4 má význam uvedený shora a poté se může zavést acylová část obecného vzorce -C(0)R3 zpracováním aminového meziproduktu s aktivovanou formou karboxylové kyseliny, jako je R3COC1 nebo R3C(0)OC(0)R3 nebo reakcí aminového meziproduktu s karboxylovou kyselinou R3COOH a •« · ♦ ♦ · · amidovým kopulačním činidlem, jako je EDC, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle, jako dichlormethan, DMF nebo chloroform při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Alternativně se sloučeniny 40, kde R4 je H a R3 má význam uvedený shora mohou připravit použitím primárního aminu odvozeného z reduktivní aminace sloučeniny 38 s ekvivalentem amoniaku, například za použití octanu amonného a kyanborohydridu sodného nebo triacetoxyborohydridu sodného. Tento primární amin se může také připravit přes odpovídající azid: alkohol 37 se může přeměnit na mesylát, například působením methansulfonylchloridu a triethylaminu; mesylát se vytěsní azidem, například za použití azidu sodného v N,N-dimethylformamidu (DMF); a azid se redukuje na primární amin, za použití například trifenylfosfinu a následnou hydrolýzou za použití vody.
Reakce primárního aminu s aktivovanou formou R3C(O)OH, například R3C(O)C1 nebo R3C (0) OC (O) R3, poskytuje odpovídající amid. Alternativně se s R3C(O)OH mohou použít při teplotě v rozsahu 0 °C až 25 °C amidová kopulační činidla, jako jsou EDC, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform. K zavedení skupiny R4, jiné než vodík se může amid uvedený shora alkylovat. Alkylace se může provést bází a alkylačním činidlem, jako je hydrid sodný a vhodný bromid obecného vzorce R4-Br. Jestliže je R12 H, sloučenina 40 se může připravit ze sloučeniny 30 nebo 31.
Sloučenina 41 se může připravit reakcí sloučeniny 37 s izokyanátem R3NCO v toluenu při teplotě od 40 °C do 110 °C, výhodně při teplotě 50 až 80 °C. Může být výhodné přidat • ·« · « · * · · · * * • ř · »<►·«. · · • » ··· » » » · · · · • ·· · · · to ··« •••to ·· »9 91 19 **· k reakční směsi 4-dimethylaminopyridin a triethylamin. Produkt této reakce, kde R4 = H, může být alkylován za získání R4 rovnému Ci-Cio alkylu, za použití báze, jako je hydrid sodný a alkylačního činidla, jako je bromid obecného vzorce R4-Br v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C. Jestliže je R12 rovno H, sloučenina 41 se může připravit ze sloučeniny 30.
Sloučeniny 42 se mohou připravit alkylací sloučeniny 37 se sloučeninou R3-L, kde L je odštěpující se skupina, jako je Cl, Br nebo methansulfonát, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný, v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C. Sloučeniny obecného vzorce 42, kde R3 je aromatická nebo heterocyklická část se mohou připravit Mitsunobuovou reakcí, kde sloučenina 37 se podrobí reakci s R3OH, zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem (D.L. Hughes, Org. Reactions, 1992, 42, 335) . Alternativně, když R3 je aromatická nebo heterocyklická část, alkohol 37 se může přeměnit na odštěpující se skupinu například bromidový nebo mesylátový derivát. Odštěpující se skupina může být poté vytěsněna R30H za použití báze, jako je hydrid sodný, terc-butoxid draselný nebo uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C. Jestliže R12 = H, sloučenina 42 se může připravit ze sloučeniny 30.
• · · ·
Sloučeniny 43, kde R3 není H se mohou připravit tak, že se na keton 38 působí hydroxylaminem obecného vzorce R3ONH2, za použití stejných podmínek, jak je popsáno pro přípravu sloučenin 9. Jestliže R12 = H, sloučeniny 43 se mohou připravit stejným způsobem ze sloučeniny 31.
Sloučenina 44, kde R12 může být zapsáno jako R7OCH2 se může připravit ze sloučeniny 38, kde R12 = Me reakcí s trethylaminem a trimethylsilyltriflátem (TMSOTf) v aprotickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi -40 °C a 0 °C, výhodně při teplotě -30 °C až -15 °C, přičemž se generuje enolether 45. Reakcí sloučeniny 45 s m-chlorperbenzoovou kyselinou (mCPBA) , v rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo chloroform při teplotě mezi 10 °C a 40 °C a následným zpracováním s kyselinou, například 0,2 N HCI v THF nebo dioxanu, při teplotě mezi 10 °C a 40 °C ze získá a-hydroxyketon 46. Alkylaci hydroxylové skupiny ve sloučenině 46 bází, jako je hydrid sodný nebo tercbutoxid draselný a halogen-R7, kde halogen je Br nebo I, v rozpouštědle, jako je THF nebo dimethylsulfoxid (DMSO) při teplotě mezi 10 °C a 40 °C poskytuje sloučeninu 47. Pro aromatický a heteroaromatický zbytek R7 se může Mitsunobuova reakce provést s R7-OH, trifenylfosfinem a dialkylazodikarboxylátem. Alternativně se může hydroxylové skupina sloučeniny 46 převést na odštěpující se skupinu, jako je mesylát a vytěsnit ji R7OH za účinku báze, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný; tato reakce se může provést v aprotickém rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 20 °C do 50 °C. Dále, zpracování, jak je popsáno shora pro sloučeninu 38 generuje sloučeninu 44.
• · · ·
Alternativně, karbonylová funkce na C-5 sloučeniny 46 může být chráněna, například jako dioxolanylketal a zavedena skupina R7 a následuje odstranění chránící skupiny a zavedení skupin R1 a R2. V jiné cestě se provede ochrana primárního alkoholu v poloze 6 sloučeniny 46, například jako terc-butyldimethylsilylether nebo acetát a následně se provede zavedení skupin R1 a R2 a poté regenerace primárního alkoholu a zavedení skupiny R7.
Sloučenina 48 se může připravit z aldehydu 31 přes organokovovou adici R3-M následovanou oxidací, jak je popsáno pro R12 v přípravě sloučeniny 36 a získá se sloučenina 49.
Reakcí sloučeniny 49 se sloučeninou R^-NHOH se získá nitron
50. Reakce se provede v inertním rozpouštědle, jako je methanol, ethanol nebo pyridin, za přidání báze, jako je NaOAc, Na2CO3 nebo K2CO3. Jestliže se použije sůl, například hydrochloridová sůl hydroxylaminu, použije se teplota v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 °C do 25 °C. Cykloadice se sloučeninou R13-HC=CH2 poskytuje sloučeninu 48. Cykloadiční reakce se provede v inertním rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, při teplotě v rozsahu od 50 °C do 110 °C, výhodně při teplotě od 80 °C do 110 °C.
Sloučeniny 51 se mohou připravit z ketonu 38 za využití Wittigovy reakce (Chem. Rev., 1989, 89, 863 a Chem. Soc.
Rev., 1988, 17, 1), Horner-Wadsworth-Emmonsovy reakce (J. Tím. Chem. Soc., 1961, 83, 1733 a Chem. Rev., 1974, 79,87) nebo Petersenovy olefinace (Org. React., 1990, 38, 1) reakcí s Ph3PCH (R5) X1-X2-R8, (EtO) 2P (O)-CH (R5) X1-X2-R8 nebo (CH3) 3Si-CH (R5) X1X2-R8. Tato reakční činidla jsou obecně komerčně dostupná nebo se připraví alternativně odborníkem. Například Wittigova činidla se mohou připravit z L-CH (R5) X1-X2-R8, kde L je halogen (viz shora odkaz na Wittigovu reakci pro relevantní postupy), Horner-Wadsworth-Emmonsova činidla se mohou připravit ze stejného prekurzoru, za použití Arbuzov-Michaelisovy reakce (Chem. Rev., 1984, 45, 577) a konečně Petersenova činidla se mohou připravit ze stejného prekurzoru podle postupu uvedeném v Org. React. shora. Funkční skupiny obsažené v W1, W2, z1 nebo Z2, které mohou být nekompatibilní s touto chemií mohou být buď chráněny jak je.popsáno shora nebo mohou být zavedeny po funkcionalizací na C-4.
Alternativně se mohou tyto sloučeniny připravit následujícím postupem:
Například sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam definovaný shora, X1 je CR9R10, X2 je O a R8 je H se může • · · ·
S9 připravit přes odpovídající α,β-nenasycené esterové meziprodukty z Wittigovy, Horner-Emmonsovy nebo Petersonovy oleřinace C5 ketonu sloučeniny 38. Například, jestliže CR?R10 je CH2, (karbethoxymethylen)trifenylfosforan nebo (karbethoxyethyliden)trifenylfosforan může reagovat s ketonem 38 v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen nebo diethylether za vzniku nenasyceného ethylesteru. Tato sloučenina se může poté redukovat například diizobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je toluen nebo diethylether při teplotě v rozsahu od -78 °C do 25 °C za vzniku žádaného allylalkoholu.
Sloučenina vzorce 51, kde R5 má význam definovaný shora,
X1 je vazba, X2 je vazba a R8 je -C(O)OR3 nebo C(O)NR9R3, kde R3 a R9 mají význam uvedený shora se může připravit nejprve hydrolýzou shora uvedeného nenasyceného ethylesteru, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem lithným ve směsi rozpouštědel obsahující vodu a některé organické rozpouštědlo, jako je tetrahydrofuran a poté esterifikací s HO-R3 nebo amidací s KNR9R3 za použití standardních kondenzačních rozpouštědel, jako jsou EDC, DEPC, DCC, CDI nebo EEDQ v rozpouštědle, jako je dichlormethan, DMF nebo chloroform, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C.
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam uvedený shora, X1 j e CH2, X2 je 0 a R8 je -C(O)R3, kde R3 má význam uvedený shora se může připravit acylací allylakoholu popsaném shora; například zpracováním uvedeného alkoholu s L-C(O)R3, kde L je odštěpující se skupina, jako je Cl, Br nebo Nhyaroxysukcinimidový (NHS) ester, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, triethylamin nebo terc-butoxid draselný v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C.
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam uvedený shora, X1 je CH2, X2 je 0 a R® je rovno R3 se může připravit alkylaci allylakoholu popsaném shora; například zpracováním uvedeného alkoholu s L-R3, kde L je odštěpující skupina, jako je Cl, Br nebo mesylát v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, triethylamin nebo terc-butoxid draselný v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C.
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam uvedený shora, X1 je CH2, X2 j e O nebo S a kde R8 je - (CH2) ra (C6-Cio aryl), kde „m je 0 se může připravit Mitsunobuovou reakcí. Allylakohol, připravený jak je popsáno shora, se podrobí Mitsunobuově reakci s HO-(CH2) m (C6-Ci0 aryl) nebo HS- (CH2) m (C6-Ci0 aryl), zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylátem, jak je popsáno v Org. Reactions,
1992, 42, 335. Vzniklý thioether se může oxidovat, například s m-CPBA a získá se sloučenina, kde X2 je SO2.
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam uvedený shora, X1 j e CH2, X2 je 0 a R8 je -C(O)NR9R3 se může připravit reakcí s allylakoholem, připraveným jak je popsáno shora, s izokyanátem OCNR3 v toluenu, při teplotě od 40 °C do 110 °C, výhodně 50 °C až 80 °C. Přidání dimethylaminopyridinu a triethylaminu k reakční směsi může být výhodné. Skupina R9 může být následně zavedena alkylaci karbamátu s R9-L, kde L je odštěpující se skupina, jako je Cl, Br nebo Nhydroxysukcinimidový (NHS) ester, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, triethylamin, n-butyllithium nebo terc-butoxid draselný (viz J. Het. Chem., 1988, 25, 148 nebo Synthesis,
1985, 856).
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má významu vedený shora, X1 j e CH2, X2 j e NR9 a R8 má význam uvedený shora, s podmínkou, že tento dusík není sousední ke karbonylové funkční skupině, se může připravit redukční aminací aldehydu připraveném oxidací allylakoholu shora: (1) allylalkohol se může oxidovat například za použití podmínek podle Swerna, jak je popsáno v Organic Reactions, 1990, 39, 297, (2) a kondenzací s HNR9R8 v inertním rozpouštědle a (3) zpracováním s redukčním činidlem, jako je NaBH4, NaBH(OAc)3 nebo NaCNBH3. R9 se může zavést jako část HNR9R8 ve stupni (2) nebo se může zavést po stupni (3), kde se použije H2NR8, přes alkylaci, například s bází, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný a alkylační činidlo, jako je R9-L, kde L je Br, Cl nebo methansulfonát, v rozpouštědle, jako je THF nebo dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C.
Sloučenina obecného vzorce 51, kde R5 má význam uvedený shora, X1 je CH2 a kde X2 je NR9 a X2 a R9 jsou společně jak je popsáno shora, se může připravit reakcí HX2R8 s odvozeným allylmesylátem v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Allylmesylát se může připravit reakcí allylalkoholu popsaném shora s methansulfonylchloridem v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin nebo pyridin.
Sloučenina 52 se může připravit ze sloučeniny 49. Redukcí s borohydridem sodným se získá alkohol 53. Konverze sloučeniny 53 na ftalimidový derivát 54 se může provést Mitsunobuovou reakcí (Synthesis, 1981, 1) nebo přes tvorbu triflátu ze sloučeniny 53 reakcí s trifluormethansulfonylchloridem a dimethylaminopyridinem v aprotickém rozpouštědle jako je dichlormethan a následným vytěsněním s N-hydroxyftalimidem při teplotě v rozsahu 0 °C až 25 °C. Štěpením ftalimidové skupiny zpracováním s hydrazinem nebo vodným methanolem se získá odpovídající hydroxylamin 55, který se může převést na sloučeninu 52 reakcí s aldehydem nebo ketonem R13C(O)R14 v neprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran. Jestliže W1 a W2 nebo Z1 a Z2 spolu tvoří keton, může být nezbytné ji chránit, například jako dimethylketal, použitím methanolu a katalytické kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová nebo pTsOH. Odstranění chránící skupiny ketalu se může provést současně se štěpením anomerního methylacetalu, za generování hydroxylové skupiny v C-l. Alternativně se keton může maskovat jako jeho chráněný alkohol, který se poté může regenerovat odstraněním chránící skupiny a oxidací, například za Swernových podmínek.
Sloučenina 56 se připraví z ketonu 49. Reakcí s tercbutoxykarbonylhydrazinem se získá sloučenina 57, která se může hydrogenovat za získání sloučeniny 58 (J. Org. Chem., 1976,
41, 3805). Odstraněním skupiny BOC s TFA nebo suchým HCl v absolutním ethanolu se získá hydrazin 59 (J. Org. Chem.,
1976, 41, 3805), který se může kondenzovat s aldehydem nebo ketonem R13C(O)R14 v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo methanol a získá se sloučenina 56. Jestliže R4 není H, Nl-substituovaný terc-butoxykarbonylhydrazin, který se může připravit alkylací terc-butoxykarbonylhydrazinu (J. Org. Chem., 1965, 30, 321) se může použít k reakci s ketonem 49. Jestliže W1 a W2 nebo Z1 a Z2 spolu tvoří keton, může být nezbytné jej chránit, například jako dimethylketal, použitím methanolu a katalytické kyseliny, jako je kyselina kafrsulfonová nebo p-TsOH. Odstranění chránící skupiny ketalu se může provést průvodně se štěpením anomerního methylacetalu, za generování hydroxylové skupiny v C-l. Alternativně se keton může maskovat jako jeho chráněný alkohol, který se poté může regenerovat odstraněním chránící skupiny a oxidací, například za Swernových podmínek.
NHBOC
Sloučenina 60, kde V je přes atom uhlíku vázaný heterocykl, jak je popsáno pro sloučeninu obecného vzorce 1, se může připravit ze sloučeniny 61, která se zase může připravit ze sloučeniny 49, kde R3 je R15CH2- a R15 je jakákoliv z částí definovaných pro R3, která může být vázána přes methylenovou skupinu. Například reakcí sloučeniny 49 s triethylaminem a trimethylsilyltriflátem v aprotickém rozpouštědle, výhodně dichlormethanu, při teplotě mezi 0 °C a 40 °C, výhodně mezi -15 °C a -30 °C a poté reakcí vzniklého silylenoletheru s N-bromsukcinimidem a bází, jako je hydrogenuhličitan sodný v rozpouštědle, jako je dioxan při teplotě v rozsahu od 0 °C do 30 °C se bromketon 61.
THF nebo může získat a-
Sloučenina 62, kde G je O, S nebo N a t je celé číslo 0 až 3 se může připravit reakcí sloučeniny 61 s thioamidem, amidem nebo amidinem podle postupu popsaném v J. Het. Chem., 1991,
28, 907, J. Org. Chem., 1990, 55, 1479 a Synth. Commun., 1979, 9. Výchozí materiály thioamid, amid nebo amidin jsou obecně komerčně dostupné.
K přípravě kondenzovaných heterocyklů se může použít řada postupů, v závislosti na žádaném produktu. Například při jednom může reagovat sloučenina 61 s 2-aminopyridinem za vzniku sloučeniny 63, jak je popsáno v J. Het. Chem. 1989, 26, 293. Při jiném postupu může reagovat sloučenina 61 s thioxodihydropyridinem za vzniku sloučeniny 64, jak je popsáno v Tetrahedron, 1978, 34. Při jiném postupu může reagovat sloučenina 61 s aminofenolem za vzniku sloučeniny 65, jak je popsáno v Synth. Comm., 1987, 17, 341. Při jiném postupu může reagovat sloučenina 61 s anilinem za vzniku sloučeniny 66 nebo fenylendiaminem za vzniku sloučeniny 67 podle postupu popsaném v Aust. J. Chem., 1980, 33 a J. Chem. Soc. 1953, 485, 487. Při jiném postupu může reagovat sloučenina 61 s benzaldehydem za vzniku sloučeniny 68 podle postupu popsaném v Synthesis, 1990, 253.
• ·
Podobné modifikace, jak jsou popsány shora se mohou provést na sloučenině 28, C-4 izomeru sloučeniny 16, za vzniku sloučeniny 69, s opačnou stereochemií na C-4. V, W1, W2, Z1 a Z2 sloučeniny 69 jsou popsány pro sloučeninu vzorce 1.
Fragment C
Fragment C se připraví odstraněním methylacetalu v C-l ze sloučeniny 29 nebo 69. Tato reakce se může provést zpracováním s vodnou kyselinou trifluoroctovou a poskytuje hydroxyskupinu v C-l pro připojení fragmentu B.
r · • · • * • · · · ··
Sloučeniny, kde Y je CH2 popsané dále.
se mohou připravit podle chemie,
Sloučenina 70 se může připravit z dostupného výchozího materiálu 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3673).
Například selektivní odstranění p-methoxybenzyletheru se může provést s dusičnanem amoniumceritým nebo 2,3-dichlor-5,6dikyano-1,4-benzochinonem (DDQ) ve směsi organických a vodných rozpouštědel při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 do 25 °C. Vzniklý alkohol 72 se může oxidovat například při Swernových podmínkách (J. Org. Chem., 1976, 41, 3329) nebo Dess-Martinových (J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) podmínkách, za získání sloučeniny 70.
TBDPSO
BnO' OR13 73
OMOM
TBDPSO
BnO'
OMOM
R3
OH
TBDPSO
OMOM
->3
BnO
H
Sloučeniny 73 a 74 se mohou připravit buď ze sloučeniny 70 nebo 72 za použití metod, popsaných pro přípravu sloučeniny 7 a 8 .
• 444
OMOM
Sloučenina 75, kde Z1 a Z2 spolu tvoří oxim obecného vzorce =NOR3, kde R3 má význam uvedený shora se mohou připravit podle metod popsaných pro sloučeninu 9.
Sloučenina 76, kde R3 a R4 mají význam uvedený shora se může připravit reduktivní aminací C-2 ketonu sloučeniny obecného vzorce 70 za použití metod popsaných pro přípravu sloučeniny 10. Oba C-2 diastereomery jsou dostupné za použití této chemie.
TBDPSO
Βηθ NR3C(O)R4 77
OMOM
Sloučeniny obecného vzorce 77 se mohou připravit podle metod popsaných pro sloučeninu 11.
Sloučenina 78 se může připravit z dostupného výchozího materiálu 79, který se zase může připravit ze sloučeniny 72.
* · * 9 r ·
Například, skupina TBDPS se může odstranit za použití tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF) v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 °C do 25 °C. Výsledný alkohol se může konvertovat na sloučeninu 79 zpracováním s trifenylmethylchloridem a bází, jako je triethylamin v organickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan, DMF nebo chloroform, při teplotě od 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C. Zpracováním sloučeniny 79 s diethylaminosulfurtrifluoridem (DAST) (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5963) se získá meziprodukt C-2F. Odstranění tritylové skupiny za použití mírné kyseliny, například p-toluensulfonové kyseliny v MeOH (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1299), následované silylací vzniklého primárního alkoholu s TBDPS-C1, například v dichlormethanu nebo DMF v přítomnosti aminové báze vede k dokončení přípravy sloučeniny 78. Další C-2 diastereomer se může získat nejprve inverzí C-2-OH skupiny sloučeniny Mitsunobuovou inverzí jak je popsáno shora pro sloučeninu 6.
Sloučenina 80 se může připravit z dostupného výchozího materiálu 81, který se připraví z L-glukózy za použití chemie popsané v přípravě sloučeniny 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3673). Sloučenina 82 se může získat Mitsunobuovou inverzí C-3-OH následovanou zpracováním alkoholu s benzylbromidem a vhodnou silnou bází, jako je hydrid sodný nebo uhličitan draselný v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dimethylformamid, při teplotě v rozsahu 0 °C až 65 °C, výhodně při teplotě 0 °C až 25 °C.
•ta · « * • »· ·«·· · · * • ta· ·· * * ·· ♦· ··♦·
TBDPSO
Z..,
OMOM
HO OPMB
Funkcionalizace C-3 polohy se může provést na substrátech popsaných shora, tak, že žádané části se zavedou jak do polohy C-2, tak C-3, přičemž se generuje meziprodukt 83, kde W1, W2,
Z1 a Z2 jsou popsány v obecném vzorci 1 nebo jsou přítomné jako jejich prekurzory, chráněné prekurzory nebo chráněné deriváty.
Sloučeniny 84 se mohou připravit ze sloučeniny 85, která představuje sloučeniny 70, 73, 74, 75, 76, 77 a 78 popsané shora.
Odstranění benzylové skupiny ze sloučeniny 85 se může provést hydrogenací, například plynným vodíkem a v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí, nebo použitím přenašeče vodíku, jako je cyklohexadien a palladium na uhlí, v rozpouštědle, jako je THF nebo methanol, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C, za získání alkoholu 86. Oxidace 86 metodami popsanými pro 72 shora generuje sloučeninu 84.
100
TBDPSO
HO
Z1
OMOM
Sloučeniny 87 se mohou připravit ze sloučeniny 84 a 86, za použití chemie popsané pro syntézu sloučeninu 73.
TBDPSO
Sloučeniny 88 se mohou připravit ze sloučenin 84 za použití chemie popsané pro syntézu sloučenin 74. Sloučeniny 88, kde R3 je H se mohou získat odstraněním 3-OH sloučeniny 86 Barton-McCombieho odkysličením (J. Chem. Soc., Perkin I, 1975, 1574) . Sloučenina 83, kde W1, W2, Z1 a Z2 jsou vždy vodík může být připravena zpracováním sloučeniny 89 (Chem. Ber., 1988, 121, 485), přes tvorbu terc-butyldifenylsilyletheru na primárním alkoholu a následným zavedením skupiny MOM na C-l hydroxylovou skupinu.
ho^>oh
Sloučeniny 90 se mohou připravit ze sloučenin 84 jak je popsáno pro přípravu sloučenin 75.
TBDPSO py?
r4r3n hF
OMOM • · • ·
101 • ·
Sloučeniny 51 se mohou připravit ze sloučeniny 84, jak je popsáno pro sloučeninu 76.
Sloučeniny 92 se mohou připravit ze sloučeniny 84 nebo 86 za použití chemie popsané pro sloučeninu 77.
TBDPSO
Sloučeniny 93 se mohou připravit ze sloučenin 85 odstraněním TBDPS etheru, například zdrojem fluoridu, jako je TBAF v rozpouštědle, jako je THF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C a zavedením tritylové chránící skupiny na primární alkohol, za použití například tritylchloridu a pyridinu v rozpouštědle, jako je dichlormethan při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C. Poté se provede debenzylace jak je popsáno pro sloučeninu 85 a následuje zpracování popsané pro přípravu sloučeniny 78 shora.
TBDPSO
Sloučenina 94, kde substituent v poloze C-4 je v oc-orientaci se může připravit ze sloučeniny 80, za použití chemie popsané pro její izomer 85.
• · • ·
102
V tomto stupni se může terc-butyldimethylsilyloxymethylový substituent v poloze C-4 meziproduktu 83 modifikovat a tak se získají klíčové meziprodukty pro zavedení V, jak je definováno ve sloučenině obecného vzorce 1. Tyto sloučeniny se dále použijí pro přípravu sloučeniny 95, kde V má význam popsaný pro sloučeninu obecného vzorce 1. Tyto sloučeniny se připraví ze sloučeniny 84 za použití chemie popsané pro sloučeniny 29 až 68.
Podobné modifikace k těm, které jsou popsány shora se mohou provést na sloučenině 94, C-4 izomeru 83, za získání sloučeniny 96 s opačnou stereochemií v poloze C-4. V, W1, W2,
Z1 a Z2 sloučeniny 96 mají význam jak je uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce 1.
Fragment C se připraví odstraněním C-l methoxymethyletheru ze sloučenin 95 nebo 96. Toto se může provést zpracováním vodnou kyselinou trifluoroctovou a získá se hydroxyskupina v poloze C-l pro připojení k fragmentu B.
Příprava fragmentu B a kondenzace s fragmentem A a C
• · • ·
103 • · · · • · · • · · · · · ·
I · · · · · · ·· ·· ·· ··· ·
Sloučenina 97 se může připravit zpracováním 3-fluor-4-methoxybenzaldehydu s BBr3, BI3 nebo TMSI, výhodně BBr3, v rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C.
OH
Sloučenina 98 se může připravit zpracováním sloučeniny 97 s Ph3P=C (CH3) CO2Et v rozpouštědle, jako je dichlormethan.
Vzniklý ester se může poté hydrolyzovat hydroxidem za vzniku lithné, sodné nebo draselné soli výhodně v 5 až 10 násobném přebytku soli lithia ve směsi organických rozpouštědel, jako je methanol, THF, Et2O, dioxan a voda, výhodně ve směsi 3 THF:2 methanol:1 voda, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C.
Sloučenina 99 se může připravit zpracováním roztoku sloučenin obecného vzorce 2 a 98 vhodným kyselým kondenzačním činidlem, jako je DCC, EDCI, BOPCI, PYBROP nebo 2-ethoxy-lethoxykarbonyl-1,2-dihydroxychinolin (EEDQ), v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je DMSO nebo DMF, výhodně DMF, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě 25 °C až 65 °C.
104 • · • · · ·
Sloučeniny obecného vzorce 101 se mohou připravit zpracováním sloučeniny 100 s dialkylazodikarboxylátem, kde alkyl je výhodně ethyl, propyl, izopropyl nebo terc-butyl; a trifenylfosfinem nebo trifenylfosfinem vázaným na vhodný polymerní nosič; ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je THF, Et2O, dioxan, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně 0 °C až 25 °C.
Sloučenina 102 se může připravit z 4-hydroxy-3nitrobenzaldehydu za použití schématu uvedeném pro syntézu sloučeniny 101.
• · • · • · · · · · • · · · · nc · · · · · i w ···· · · · ·
Sloučenina obecného vzorce 103 se může připravit selektivní redukcí aromatické nitroskupiny za použití hydrogenace nad Pd/C (Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 1984). Alternativně se může sloučenina obecného vzorce 103 připravit ze sloučeniny 104, zpracováním s kyselinou trifluoroctovou.
Sloučenina obecného vzorce 104 se může získat ze sloučeniny 105, která se připraví jak je uvedeno ve schématu 101. Redukce nitroskupiny za použití Pd/C jak je uvedeno shora je následována ochranou aminu jako bis-4-methoxybenzylether. Kondenzace se sloučeninou 110 jak je popsáno shora poskytuje sloučeninu 104.
• ·
Sloučenina obecného vzorce 106 se může připravit z 4hydroxybenzaldehydu za použití schématu uvedeném pro syntézu sloučeniny 101.
Alternativně, kondenzací fragmentů B a A s fragmentem C, kde Y, W1, W2, Z1 a Z2 mají význam definovaný ve sloučenině obecného vzorce 1 a V je rovné R3C(O), jako ve sloučenině 49, se může připravit sloučenina 107. Redukce 5''-ketonu nebo aldehydu na alkohol v této poloze se může provést působením borohydridu sodného v methanolu. Modifikace sloučeniny 108, ketonu nebo aldehydu nebo od nich odvozených alkoholů se může poté provést jak je popsáno shora pro sloučeniny 37, 38 a 49 a připraví se sloučeniny obecného vzorce 1 kde v =
R
nebo na uhlík vázaná heterocyklická skupina, jak je definována pro obecný vzorec 1.
• ·
Sloučenina 107 (výhodně kde R3 = Me) může také být převedena na sloučeniny obecného vzorce 1, kde V = R3OC(O), (R3R4NC(O) nebo (R30) R4NC (0) . Nejprve se provede ochrana labilních funkčních skupin ve sloučenině 107. Například hydroxylové skupiny mohou být chráněny jako jejich TBDMS ethery, například zpracováním více jak 10 ekvivalenty terc-butyldimethylsilylchloridu (TBDMSC1) a více jak 10 ekvivalenty imidazolů v DMFpři teplotě od 60 °C do 90 °C. Keton 109 se poté převede na svůj trimethylsilylenolether 110 zpracováním TMS triflátem a triethylaminem a následuje reakce s metachlorperoxybenzoovou kyselinou a působení kyseliny, čímž se získá α-hydroxyketon 111 jak je popsáno pro konverzi sloučeniny 38 na 46. Tetraacetát olova (Pb(OAc)4) v benzenu, při teplotě od 10 °C do 40 °C poté převede sloučeninu 111 na karboxylovou kyselinu 112. Za použití chemie použité pro převod sloučeniny 32 na 33, 34 a 35 a následným odstraněním chránící skupiny, pokud to je nezbytné, se může sloučenina 112 převést na sloučeniny obecného vzorce 1, kde V = R3OC(O), R4R4NC(O) nebo (R3O) R4NC (0) . Zbývající TBDMS chránící skupiny se mohou poté odstranit s fluoridovým zdrojem, jako je tetrabutylamoniumfluorid v tetrahydrofuranu nebo HF v pyridinu a tetrahydrofuranu při teplotě v rozsahu od 10 °C do 40 °C.
108
» « · · · ·
Příprava z hygromycinu A
Alternativně se mohou některé sloučeniny obecného vzorce 1 připravit z přirozeného produktu hygromycinu. Například fenolická hydroxylová skupina hygromycinu se může odstranit za generování analogu přirozeného produktu, kde substituent identifikovaný jako X ve sloučenině 1 je H, následujícím způsobem. Sloučenina 114 se může připravit zpracováním odpovídající sloučeniny 113 (hygromycin A) s trifluormethansulfonylanhydridem nebo N-difenyltrifluormethansulfonylamidem v přítomnosti aminové báze, jako je triethylamin v rozpouštědle, jako je DMF nebo směs DMF a dichlormethanu, při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 °C do 25 °C. Zpracováním sloučeniny 114 s Pd(Ph3)4 v DMF při teplotě v rozsahu od 0 °C do 65 °C, výhodně od 0 °C do 25 °C se může získat sloučenina obecného vzorce 115 (ref).
• ·
109
Selektivní ochrana na hygromycinu A a sloučenině 115 se může provést reakcí s 10 ekvivalenty terc-dimethylsilylchloridu a imidazolu v DMF při teplotě 25 až 40 °C a získá se tak sloučenina 116. Může být nezbytné znovu chránit fenolovou hydroxylovou skupinu v průběhu zpracování 2 polohy, v důsledku lability TBDMS etheru v této poloze. Allylová skupina se může zavést například reakcí s allylbromidem a uhličitanem draselným. Odstranění allylové skupiny se může provést v pozdějším stupni, například použitím izomerizace zprostředkované iridiem a následnou hydrolýzou (J. Antibiotics, 1992, 45, 1705) nebo za použití palladia (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4349 a Synthesis, 1996, 755) .
Hygromycin nebo 115
• ·
110
Sloučenina 118 se může připravit ze sloučeniny 116. Za použití chemie popsané u zpracování skupin Z1 a Z2' vycházeje ze sloučeniny 6 se získá meziprodukt 117, kde A = O. Během zpracování funkčních skupin Z1 a Z2 může být nezbytné chránit 5''-ketonovou skupinu sloučeniny 116, například jako její 1,3dioxolan (za použití postupu popsaném v J. Org. Chem., 1991,
56, 2976). Acetal se může poté zpětně štěpit na keton za použití TFA a vody (J. Org. Chem., 1991, 56, 2976); jestliže je nutné pro další zpracování chránit hydroxylové skupiny, mohou se v tomto bodě znovu zavést skupiny TBDMS. Může být výhodné, v závislosti na zpracování poloh 2'', 5'' a jinde v molekule, v tomto a dalším zpracování použít jiné chránící skupiny, jako jsou acetyl, allyl, benzyl a p-methoxybenzyl. Redukce 5''-ketonu na alkohol v této poloze se může provést působením borohydridu sodného v methanolu. Modifikace sloučeniny 117, ketonu nebo z něj odvozeného alkoholu, se může provést jak je popsáno shora pro sloučeniny 37 a 38. Odstranění TBDMS chránících skupin se může provést zpracováním HF v pyridinu, přičemž se generuje sloučenina 118.
119
I ♦ · · • · • ·
111 • · ·« · · • · · · · · » · · · ·· ·· ·····«
Sloučeniny 119 se mohou připravit z persilylovaných derivátů 117 a 120, které se připraví z hygromycinu nebo sloučeniny 115 působením 12 ekvivalentů terc-butyldimethylsilylchloridu a 12 ekvivalentů imidazolu v DMF, při teplotě 60 až 90 °C, výhodně 75 až 85 °C. Tvorba trimethylsilylenoletheru 121 zpracováním s TMS triflátem a triethylaminem je následována reakcí s meta-chiorperoxybenzoovou kyselinou. Zpracování kyselinou vede k a-hydroxyketonu 122. Tetraacetát olova v benzenu převede sloučeninu 122 na karboxylovou kyselinu 133 v sekvenci, která je analogická té, která je popsána pro konverzi sloučeniny 109 na 112.
v methanolu na ' ', který se 124 .
Podobně, sloučeninu 112 může redukovat působením tetraoctanu olovnatého se získá methylester v poloze 5 lithiumborohydridem na alkohol
• ·
Π2
Modifikací sloučenin 123 a 124, jak je popsáno shora pro sloučeniny 32 a 33 slouží k zavedení R1, R2 a R12, jak je popsáno pro sloučeninu obecného vzorce I. Vzhledem k labilitě TBDMS etheru v této poloze může být nezbytné znovu chránit fenolovou hydroxylovou skupinu v průběhu reakce. Allyová skupina se může zavést například reakcí s allylbromidem a uhličitanem draselným. Odstranění allylové skupiny se může provést v pozdějším stupni, například použitím izomerizace zprostředkované iridiem a následnou hydrolýzou (J. Antibiotics, 1992, 45, 1705) nebo za použití palladia (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4349 a Synthesis, 1996, 755) . Finální odstranění chránících skupin TBDMS se může poté provést zpracováním s fluoridovým iontem, například s fluorovodíkem v pyridinu, za vzniku sloučenin 119.
Sloučeniny 125, kde R12 může být zapsáno jako R7O(CH2)-, se mohou připravit za použití sloučenin 122, za použití chemie popsané pro konverzi sloučeniny 46 na 47. Během transformací zprostředkovaných bází může být nezbytné chránit fenolovou skupinu, například jako allylether. Dalším zpracováním, jak je popsáno shora pro 117 se získá sloučenina 125.
126
113 ··· · ··· ♦ • · ··» ·· ♦·· • ·· ···· · ···« · · · · · ·
Sloučenina 12 6 se může připravit kondenzací s R3OH, jak je popsáno pro sloučeninu 33 a následným odstraněním chránící skupiny.
Sloučeniny 127 a 128 se mohou připravit podobnými způsobem ze sloučeniny 123, dalším zpracováním na amid nebo hydroxyamát, jak je popsáno pro sloučeniny 34 a 35 a následným odstraněním chránící skupiny.
Sloučenina 129 se může připravit ze sloučeniny 119, kde R1 a R2 spolu tvoří =0 a R3 se využije při její přípravě spíše než R12. Aplikací chemie popsané pro konverzi 49 na 48 a následným vhodným odstraněním chránící skupiny se získá sloučenina 129.
130 * ·
114 * « · · · ·
Sloučenina 130 se může připravit ze sloučeniny 119, kde R1 a R2 spolu tvoří =0, za použití chemie popsané pro přípravu sloučeniny 51.
Sloučenina 131 se může připravit z ketonu 119, kde R1 je H a R2 je OH, způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny 52.
Sloučenina 132 se může připravit z ketonu 119, kde R1 a R2 spolu tvoří =0, způsobem popsaným pro přípravu sloučeniny 56.
Sloučenina 133, kde V je přes uhlík vázaný heterocykl, jak je popsáno například pro sloučeninu obecného vzorce 1, se může připravit z ketonu 119, kde R1 a R2 spolu tvoří =0, R12 je R15CH2- a R15 je jakákoli část v rámci definice R12, která může být vázána přes methylenovou skupinu. Syntéza sloučeniny 133 se provede způsobem, popsaným pro přípravu sloučeniny 60, kde ·
V je přes uhlík vázaný heterocykl, jak je popsáno pro sloučeninu obecného vzorce 1.
Sloučenina 134 se může připravit ze sloučeniny 117, kde A je 0. Zpracování s uhličitanem draselným a RJ0H při teplotě od 10 cC do 40 °C poskytuje sloučeninu 135; je-li to žádoucí pro další zpracování, může být na fenolovou skupinu OH sloučeniny 135, kde X' je OH zavedena allylová chránící skupina.
Sloučenina 134 se poté může připravit za použití chemie popsané pro zpracování sloučeniny 117.
Sloučeniny obecného vzorce 136 se mohou připravit ze sloučeniny 119, kde R1 a R2 spolu tvoří =0, konverzí na sloučeninu 137 způsobem podle Jaynese (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3, 1531). Konverze hydroxylových skupin slouče-
116 ·· niny 137 na jejich allyl, silyl, benzyl nebo p-methoxybenzylethery může být následována konverzí sloučeniny 137 na 136 za použití chemie popsané pro zpracování sloučeniny 117.
Reprezentativní proléčiva sloučenin obecného vzorce 1 se mohou připravit za použití následující chemie:
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X = OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 138, kde UC(O)O- znamená esterové proléčivo, jak je popsáno v předkládaném popise vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s (a) anhydridem sloučeniny obecného vzorce (UC(O))2O nebo (b) acylačním činidlem obecného vzorce UC(O)L, kde L je odštěpující se skupina, jako je halogenid. Jestliže je UC(O)- aminokyselina nebo polypeptidový derivát, aminoskupina může být chráněna skupinou CBZ nebo skupinou terc-BOC (viz Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1991). Reakční směs se míchá v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -20 °C a 10 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům • · · ·· ·· ft* • · * » * ·* • · · ♦ • · · •«ftft ·· ·· ft · ·· použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu. Například, primární nebo sekundární aminoskupina může být chráněna jako 9-fluorenylmethoxy, benzyloxykarbonyl nebo terc-butoxykarbonylkarbamát.
Karboxylové kyselina může být chráněna jako ester (viz Protective Groups in Organic Chemistry, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1991 nebo Protective Groups, P. Kocienski, vyd., Thieme Medical Publishers, New York, 1994).
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X je OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 139 reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný s (a) sloučeninou obecného vzorce ((PhCH2O)2P0)2O, nebo (b) fosforylačním činidlem obecného vzorce (PhCH2O) 2P (0) L, kde L je chlor nebo brom. Reakčni směs se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu od okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě od okolo 20 °C do 10 °C. Vzniklý produkt se poté zpracuje s přebytkem cyklohexadienu a Pd/C v ěthanolu při teplotě místnosti a získá se sloučenina obecného vzorce 139. Sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se může připravit zpracováním sloučeniny 139 ve vodném roztoku, s například NaOH nebo Ca(OH)2. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou * · dobu potom odstranit chránící skupinu, jak je popsáno pro přípravu sloučeniny 138.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X = OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 140 reakcí sloučeniny 1 v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s komplexem oxid sírový-DMF nebo oxid sírový-pyridin (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1990, 1739). Reakční směs se míchá v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -15 °C do 15 °C. Sůl alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin se může připravit zpracováním sloučeniny 140 ve vodném roztoku, s například NaOH nebo Ca(OH)2. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu, jak je popsáno pro přípravu sloučeniny 138.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X je OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 141, kde (UO)2P(O)Ozahrnuje fosfátové proléčivo, jak je popsáno v popise • · • · · • · · ► · · « ► · · « • » · · • ·
119 předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný s (a) sloučeninou obecného vzorce ( (UO) 2PO) 2O nebo (b) fosforylačním činidlem obecného vzorce (UO)2P(O)2L, kde 1 je chlor nebo brom. Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 1 se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 142, kde US(O)2O- je sulfonátové proléčivo, jak je podrobně popsáno v předkládaném vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, se sloučeninou obecného vzorce (US(O)2)2O, nebo (b) US(O)2L. kde je chlor nebo brom. Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
« ·
120
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X je OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 143, kde UNHC(O)O- je karbamátové proléčivo, jak je popsáno podrobně v popise předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny 1 v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, se sloučeninou obecného vzorce UN=C=O. Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi 0 °C a 30 °C. Jestliže je U rovno H, může se použít reakční činidlo C1SO2N=C=O, načež následuje zpracování vodou. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X = OH se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 144, kde UC(0)OCH20- je (acyloxy)methylether, jak je podrobně popsáno v předkládaném popise vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo hydrid draselný, s acylačním činidlem obecného vzorce UC(O)-OCH2O-L (J. Med. Chem., 1996, 39, 10). U • · ··..··. .··... : :· : ··· · · ·· ··
........ · ζ : .
...............
také může být zbytek N-chráněné aminokyseliny, nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Pro ochranu aminoskupiny se může použít skupina CBZ nebo terc-BOC (viz Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991). Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X = NH2 (sloučenina 103) se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 145, kde UC(O)NH- je amidové proléčivo, jak je podrobně popsáno v popise předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti přebytku báze, jako je triethylamin nebo pyridin s (a) anhydridem sloučeniny obecného vzorce (UC(O))2O, nebo (b) acylačním činidlem obecného vzorce UC(O)L, kde L je chlor, brom nebo imidazol. UC(O)- také může být zbytek N-chráněné aminokyseliny, nebo polypeptidového řetězce dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků. Pro ochranu aminoskupiny se může použít skupina CBZ nebo terc-BOC (viz Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991). Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do • * okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Stejná přeměna může být provedena tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce 1 s karboxylovou kyselinou obecného vzorce UC(O)OH, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je DCC,
EDCI nebo EEDQ. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X - NH2 (sloučenina 103) se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 146, kde (UO)2PONH- je fosforamidové proléčivo, jak je podrobně popsáno v popise předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti přebytku báze, jako je triethylamin nebo pyridin s (a) sloučeninou obecného vzorce ( (UO) 2PO) 2O nebo (b) fosforylačním činidlem obecného vzorce (UO)2P(O)L, kde L je chlor nebo brom. Stejná přeměna se může provést tak, že se působí na sloučeninu obecného vzorce 1, kde X = NH2 s reakčním činidlem obecného vzorce (UO)2P(O)OH v přítomnosti kopulačního činidla, jako je DCC nebo EDCI. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu. Například, primární nebo sekundární aminoskupina může být chráněna jako 9-fluorenylmethoxy, benzyloxykarbonyl nebo terc-butyl karbamát. Karboxylová kyselina může být chráněna jako ester (viz Protective Groups in Organic Chemistry, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1991 • ·
123 nebo Protective Groups, P. Kocienski, vyd., Thieme Medical Publishers, New York, 1994).
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X = NH2 (sloučenina 103) se konvertuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 147, kde US(O)2NH- je sulfonamidové proléčivo, jak je popsáno podrobně v popise předkládaného vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti přebytku báze, jako je triethylamin nebo pyridin, se sloučeninou obecného vzorce (US(O)2)2O nebo (b) US(O)2L, kde L je chlor nebo brom. Reakce se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina obecného vzorce 1, kde X - NH2 se převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce 148, kde UOC(O)NH- je karbamátové proléčivo, jak je popsáno v předkládaném vynálezu, reakcí sloučeniny 1, v přítomnosti přebytku báze, jako je triethylamin nebo pyridin, s chlorformiátem UOC(O)C1. Reakce « · • »
Τ 0/1 ······· a 24 «····· ·· ·· se míchá v inertním aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, při teplotě v rozsahu mezi okolo -20 °C do okolo 50 °C, výhodně při teplotě mezi -10 °C a 20 °C. Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
149
Sloučenina 149, kde UC(O)O- je esterové proléčivo, jak je popsáno podrobně v popise předkládaného vynálezu se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná skupina OH. Mohou se použít podmínky, které jsou použity pro přípravu sloučeniny 145. Alternativně se sloučenina 149 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 145 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina 149. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
150
• ·
125
Sloučenina 150 se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná skupina OH. Podmínky jsou podobné těm, které jsou použity pro přípravu sloučeniny 139. Alternativně se sloučenina 150 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 139 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina 150. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina 151 se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná skupina OH. Podmínky jsou podobné těm, které jsou použity pro přípravu sloučeniny 140. Alternativně se sloučenina 151 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 151 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina 151. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
12ó
Sloučenina 152, kde (UO)2P(O)O- je fosfátové proléčivo, jak je definováno v popise předkládaného vynálezu se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná OH skupina. Mohou se použít podmínky, které jsou podobné přípravě sloučenině 141. Alternativně se sloučenina 152 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 141 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina
152. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
153
Sloučenina 153, kde US (O)2O- je sulfonátové proléčivo, jak je definováno v popise předkládaného vynálezu se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná OH skupina. Mohou se použít podmínky, které jsou podobné přípravě sloučenině 142. Alternativně se sloučenina 153 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které • · jsou popsány pro přípravu sloučeniny 142 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina
153. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Sloučenina 154, kde UNHC(O)O- je karbamátové proléčivo, jak je definováno v popise předkládaného vynálezu se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná OH skupina. Mohou se použít podmínky, které jsou podobné přípravě sloučenině 143. Alternativně se sloučenina 154 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 143 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina
154. Pokud V, W1 nebo W2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
155
128 ··
Sloučenina 155, kde UC(O)OCH2O- je acyloxymethylové proléčivo, jak je definováno v popise předkládaného vynálezu se může připravit ze sloučeniny 116, kde X je H nebo chráněná OH skupina. Mohou se použít podmínky, které jsou podobné přípravě sloučenině 143. Alternativně se sloučenina 155 může připravit ze sloučenin 29, 69, 95 nebo 96, kde Z1 je H a Z2 je OH. Zavedení proléčivé části, za podmínek podobných těm, které jsou popsány pro přípravu sloučeniny 143 poskytuje funkcionalizovanou furanózu, která se může zpracovat jak je popsáno v dřívějších částech dokumentu a získá se sloučenina
155. Pokud V, W1 nebo Ví2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu.
Podobně se meziprodukty 18, 19, 26, 81, 86, 87 nebo 29,
69, 95, 96, kde W1 je H a W2 je OH, mohou derivatizovat k začlenění vhodné skupiny a následně se mohou zpracovat na odpovídající proléčivo modifikované v poloze C3'(ve W1 nebo W2). Meziprodukty 21, 30, 37, 42 a 44 mohou být derivatizovány k začlenění vhodné skupiny a následně se zpracují na odpovídající proléčiva modifikovaná v V.
Jestliže V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, tato skupina může být převedena na proléčivo za použití postupů popsaných pro sloučeniny 145,
146, 147 a 148.
156
129 • ·
Sloučenina 156, kde UOC(O)- je esterové proléčivo, jak je podrobně popsáno v předkládaném vynálezu se může připravit ze sloučenin 112 a 123. Reakce alkoholu UOH se sloučeninou 112 nebo 123 v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je DCC,
EDCI nebo EEDQ v dichlormethanu nebo DMF při teplotě v rozsahu od 0 °C do 25 °C poskytuje sloučeninu 156. Alternativně se na sloučeninu U-L, kde L je chlor nebo brom může působit sloučeninou 112 nebo 123 v přítomnosti Na2CO3 nebo K2CO3 v DMF (Chem. Pharm. Bull., 1984, 2241). Pokud V, W1, W2, Z1 nebo Z2 obsahuje reaktivní skupinu vůči činidlům použitým při této transformaci, je nezbytné takovou skupinu chránit před touto transformací a v příslušnou dobu potom odstranit chránící skupinu (viz Protective Groups in Organic synthesis, T. Greene a P. Wuts, vyd. John Wiley & Sons, Ltd., New York, 1991 nebo Protecting Groups, P. Kocienski, vyd. Thieme Medical Publishers, New York, 1994). Alternativně se meziprodukt 32 může derivatizovat za včlenění U skupiny a poté zpracovat na sloučeninu 156, podle chemie popsané v dřívější části.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku. Sloučeniny mající směs izomerů na jednom nebo více centrech budou existovat jako diastereomerní směsi, které mohou být rozděleny na jednotlivé diastereomery na základě fyzikálně-chemických rozdílů způsoby, které jsou odborníkovi známé, například chromatografií nebo frakční krystalizací. Všechny takové izomery, včetně diastereomerních směsí jsou považovány za součást vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou bazické povahy jsou schopné tvořit řadu solí s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Ačkoliv takové soli musí být farmaceuticky přijatelné pro živočicha, často je žádoucí v praxi nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl a poté převést tuto
• ·
130 sůl jednoduchým způsobem zpět na volnou bázovou sloučeninu zpracováním s alkalickým činidlem a následně převést posledně jmenovanou volnou bázovou sloučeninu na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin s kyselinou podle vynálezu se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s ekvivalentním množstvím vybrané minerální kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se snadno získá požadované sůl v pevném stavu. Žádaná sůl kyseliny se také může vysrážet z roztoku volné báze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné minerální nebo organické kyseliny k roztoku.
Ty sloučeniny podle vynálezu, které jsou kyselé povahy, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmaceuticky přijatelnými kationty. Příklady takových solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména sodné a draselné soli. Tyto soli se připraví obvyklými způsoby. Chemické báze, které se použijí jako činidla k přípravě farmaceuticky přijatelných bazických solí podle vynálezu jsou ty, které tvoří netoxické bazické soli, s kyselinami sloučenin podle vynálezu, takové netoxické bázické soli zahrnují ty, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationtů, jako je sodík, draslík, vápník a hořčík atd. Tyto soli se mohou snadno připravit zpracováním příslušné kyselé sloučeniny s vodným roztokem, obsahujícím žádaný alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu a poté odpařením vzniklého roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně se také mohou připravit smíšením nižších alkanolických roztoků kyselých sloučenin a požadovaného alkoxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu a poté odpařením vzniklého roztoku do sucha stejným způsobem jako shora. V každém případě se použije stechiometrického množství reakčních složek, aby se dosáhlo
131 úplného průběhu reakce a maximálního výtěžku žádaného finálního produktu.
Antibakteriální aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti bakteriálním patogenům je demonstrována schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenů.
Zkouška
Test popsaný dále využívá běžných metodologických a interpretačních kriterií a je navržen tak, aby vedl k nastínění chemických modifikací, které mohou vést k zisku sloučenin s antibakteriální aktivitou proti citlivým a resistentním organismům, včetně, například, organismům resistentním na β-laktamy, makrolidy a vankomycin. V tomto testu je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby obsahoval různé cílové patogenní druhy, včetně bakterií representativních pro antibiotickou resistenci. Použití tohoto panelu umožňuje určení vztahu chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a spektrum aktivity. Test se provede na mikrotitračních plotnách a interpretuje se podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standards, které byly publikovány The National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); pro porovnání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako zásobní roztoky.
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také hodnocena Steersovou replikační metodou, která je standardní metodou pro testování bakterií in vitro a která je popsána v Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1959,
9, 307.
132
Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vivo může být hodnocena v běžných testech na zvířatech známých odborníků v oboru, které jsou obvykle prováděny na hlodavcích.
V jednom modelu je účinnost sloučenin hodnocena na myších modelech akutní bakteriální infekce. Jeden systém in vivo je následující. Myši (CFL myši, směs pohlaví, 18 - 20 g) se po získání umístí do boxů a nechají se aklimatizovat po dobu 1 2 dnů před tím, než se zařadí do studie. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulací bakterií (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovaných v 5% sterilním prasečím žaludečním hlenu. Inokulum se připraví: kultivací kultury přes noc při 37 °C na krevním agaru, získáním vzniklých povrchových kolonií pomocí sterilního mozkového-srdečního infusního bujónu a úpravou této suspenze na takovou hustotu, která po ředění 1:10 do 5% sterilního prasečího žaludečního hlenu vyvolá 100% letalitu.
Myši (10 na skupinu) se léčí podkožní aplikací, 0,5 hodin a 4 hodiny po infekci. V každém testu se použití vhodné neléčené (infikované, ale neléčené) a pozitivní (léčené vankomycinem, minocyklinem atd.) kontroly. Procento přežívání se sleduje po 4 dnech; probit metodou se určí PD50 (dávka (mg/kg) chránící 50% infikovaných zvířat).
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále „aktivní sloučeniny) mohou být při léčbě bakteriálních nebo protozoálních infekcí podány orálně, parenterálně, lokálně nebo rektálně. Obecně, tyto sloučeniny jsou podávány v dávkách od přibližně 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do přibližně 200 mg/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně ve více dávkách (t.j. do 1 až 4 dávek za den), ačkoliv se nutně vyskytnou odchylky
133 & ·
od tohoto rozmezí v důsledku druhu, hmotnosti a stavu léčeného jedince a vybraného způsobu podání. Nicméně, nej častěji se použijí dávky v rozmezí od přibližně 3 mg/kg/den do přibližně 60 mg/kg/den. Mohou být použity i jiné dávky, podle druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a podle odpovědi jedince na uvedený lék, stejně jako podle vybraného typu farmaceutického prostředku a podle časové periody a intervalu, ve kterém je podání prováděno. V některých případech jsou vhodné dávky nižší než je dolní hranice dávek, zatímco v jiných případech jsou vhodné dávky vyšší nezpůsobující nežádoucí účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky musí být nejprve rozděleny do několika menších dávek, které se podají v průběhu dne.
Aktivní sloučeniny mohou být výše uvedenými podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, a takové podání může být provedeno v jedné dávce nebo ve více dávkách. Přesněji, aktivní sloučeniny mohou být podány v různých dávkových formách, t.j. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, zdravotních bonbonů, prášků, sprejů, krémů, obkladů, čípků, želé, gelů, past, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky vhodným způsobem oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně jsou aktivní sloučeniny přítomny v takových dávkových formách v koncentracích od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.
Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, společně s činidly podporujícími rozpadavost jako je škrob
Bto · · • » · · • ·· · * *· ♦ ♦ *· (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, společně s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále, kluzná činidla, jako je stearát hořečnatý, lauryl síran sodný a talek jsou velmi často užitečná pro tabletování. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do želatinových kapslí; v této souvislosti jsou výhodnými materiály laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, tak může být aktivní sloučenina kombinována s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to žádoucí - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.
Pro parenterální podání může být použit roztok aktivní sloučeniny v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Také výhodné může být použití cyklodextrinového derivátu, jako je β-cyklodextrinsulfobutylether, sodná sůl (US patent č. 5134127). Vodné roztoky by měly být vhodným způsobem pufrovány, pokud je to nutné, a měly by být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a podkožní injekční podání, příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede za použití standardních farmaceutických technik známých odborníkům v oboru.
Dále je také možné podat aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu lokálně a toto může být provedeno za použití krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.
• ·
135 ·« <·
I » « <
• ♦ · » · « ·· ·» ·
Při podání zvířatům jiným než je člověk, jako je dobytek nebo jiná domácí zvířata, mohou být aktivní sloučeniny přidány do potravy zvířat nebo mohou být podány orálně jako zmáčené prostředky.
Aktivní sloučeniny mohou být podány ve formě liposomálních systémů, jako jsou malé jednolamelární vesikuly, velké jednolamelární vesikuly a multilamelární vesikuly, velké jednolamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být připraveny z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.
Aktivní sloučeniny mohou být také navázány na rozpustné polymery jako nosiče pro cílené podání léku. Mezi takové polymery patří polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylaminfenyl, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxidpolylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále mohou být aktivní sloučeniny navázány na biodegradovatelné polymery umožňující dosažení řízeného uvolňování léku, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselina polyhydroxymáselná, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové polymery hydrogelů.
Předkládaný vynález je dále popsán v přípravách a příkladech uvedených dále. V příkladech a přípravách znamená „tm teplota místnosti nebo okolí, což je teplota v rozmezí přibližně 20-25 °C.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální postupy pro příklady
136 ► 9 · « ·* ·· ·« ► « » <
• « • V ·€ • · · * • « · • « · · ·» ·
V případech, kde finální čištění bylo provedeno za použití silikagelové chromatografie za použití elučního systému obsahujícího více než 10 % methanolu, chromatografovaný produkt byl přenesen do směsi 89:10:1 chloroform: methanol:koncentrovaný hydroxid amonný a filtrován v methanolu a převeden přes 0,45 μΜ filtr. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získal finální produkt.
Čištění se obecně provádělo za použití siliakgelové chromatografie. Pokud byly surové produkty nerozpustné v elučním systému chloroform/methanol, potom byly předadsorbovány na silikagelu přidáním suchého silikagelu k methanolovému roztoku produktu a následně bylo provedeno úplné odstranění rozpouštědla. Pokud byly surové produkty nerozpustné v elučním systému ethylacetát/hexany, potom byly naplněny jako roztoky v dichlormethanu. Sloupcová eluce se v mnoha případech prováděla za použití stupňového gradientu.
Příprava hydroxylaminových činidel pro syntézu etheroximů
Použitá hydroxylaminová činidla jsou buď komerčně dostupná (obecně ve formě soli s kyselinou) nebo se připraví z odpovídajícího alkoholu halogenidu metodami popsanými dále:
1) Příprava hydroxylaminů chráněných ftalimidem Z alkoholu:
Ke kondenzaci N-hydroxyftalimidu a výchozího alkoholu se použije Mitsunobuova reakce s diethylazodikarboxylátem a trifenylfosflnem (Synthesis, 1976, 682).
Z bromidu nebo chloridu:
Reakce N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s výchozím halogenidem (1,2-2 ekvivalenty) se provede v roztoku DMSO, za použití uhličitanu draselného (0,6 až 2 ekvivalenty) jako báze. Reakce se provede při teplotě místnosti, obecně
137 ·* ·· • · · * ·« ·» • * · ·· • · • · ··*· «4
9· »· mícháním přes noc. Po vylití reakční směsi do studené vody se získá sraženina, která se filtruje a získá se hydroxylamin, chráněný ftalimidem. V mnoha případech může být u tohoto materiálu přímo odstraněná chránící skupina; k čištění hydroxylaminu chráněného ftalimidem se může použít také chromatografie na silikagelu, za použití směsi ethylacetátu a hexanu.
2) Odstranění ftalimidové chránící skupiny za získání hydroxylaminu:
Odstranění ftalimidové chránící skupiny hydroxylaminu se provede reakcí s hydrazinhydrátem (1 až 2 ekvivalenty) v ethanolovém roztoku, při teplotě v rozsahu od teploty místnosti do teploty zpětného toku, po dobu 30 minut až přes noc. Reakční směs se filtruje a filtrát se koncentruje. Surový zbytek se přenese do dalšího stupně jako takový nebo se čistí. Smísením surového produktu s chloroformem, odstraněním pevných látek filtrací a odstraněním rozpouštědla z filtrátu se odstraní další ftalhydrazid. Alternativně se surový produkt rozpustí v IN kyselině chlorovodíkové a promyje se etherem nebo ethylacetátem. Vodná vrstva se alkalizuje s nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem nebo ethylacetátem. Sušením finální organické vrstvy a odstraněním rozpouštědla se získá hydroxylaminový produkt. N-Methyl-Obenzylhydroxylamin se připraví podle postupu popsaném v J.
Org. chem., 1981, 46, 5438.
Příprava příkladů 1-6
A1 • · • ·
138
Roztok hygromycinu A, terc-butyldimethylsilylchioridu (12 ekvivalentů) a imidazolu (12 ekvivalentů) v DMF (koncentrace hygromycinu 0,25 M) se míchá při 80 °C po dobu 20 hodin. Po odstranění DMF za sníženého tlaku se vzniklý zbytek zředí vodou a extrahuje se s diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí vodou, poté nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují. Surový produkt se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu, eluováním 10% směsí ethylacetát/hexany.
Sloučenina Al se rozpustí v ethanolu (0,lM) a poté se na ni působí methylhydroxylaminhydrochloridem (1,5 ekvivalentů) a octanem sodným (2,5 ekvivalentů). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a poté se vlije do vody. Na směs se působí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, dokud se pH nezvýší na 8 a poté se extrahuje s chloroformem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem hořečnatým a po koncentraci se získá A2.
Roztok A2 v toluenu (0,15 - 0,18 M) se zpracuje vhodným styrenem (3 ekvivalenty) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku 18 až 72 hodin, dokud chromatografie na tenké vrstvě • · • ·
139 .· ·· neindikuje, že většina výchozího materiálu nezreagovala. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu a čištěním produktu sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 3 až 15% ethylacetátu v hexanu se získá produkt A3. V některých případech mohou být izolovány oba diastereomery okolo fenylové skupiny.
Roztok A3 v tetrahydrofuranu (O,1M) se zpracuje dvěma objemy 8:2:1 směsi tetrahydrofuran-.pyridin: 70% HF v pyridinu a směs se míchá při teplotě místnosti jeden až čtyři dny, dokud TLC neindikuje podstatný průběh reakce. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný, získaná kaše se zředí ethylacetátem a přidá se další hydrogenuhličitan sodný, dokud dochází k vývoji plynu. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu (eluent 3 - 20% methanol v chloroformu) a získají se sloučeniny příkladů 1 6.
Příprava příkladů 7 až 11
• · • ·
140
Roztok persilylhygromycinu Al se rozpustí v methylenchloridu (0,06 M), působí se na něj triethylaminem a ochladí se na -50 °C. Během 15 minut se po kapkách přidá trimethylsilyltriflát (10 ekvivalentů). Po 5 hodinách se reakční směs uhasí přidáním nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická vrstva se koncentruje ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se vodou, suší se nad síranem sodným a koncentruje se ve vakuu a tak se získá surová sloučenina A5, která se použije bez dalšího čištění.
Na roztok A5 v dichlormethanu (0,1 M) se působí kyselinou m-chlorperbenzoovou (1,1 ekvivalentů) a 24 hodin se míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v THF (0,2 M) a působí se na něj kyselinou chlorovodíkovou (0,2 N, stejný objem). Po 4,5 hodinách při teplotě místnosti se na reakční směs působí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směs se koncentruje ve vakuu. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se a tak se získá surová sloučenina A6. Čištění se provádí chromatografii na silikagelu (eluent: 3 až 10% ethylacetát v hexanech).
A7 • · • ·
141
Na roztok sloučeniny A6 v methanolu (0,04 M) se působí hydrochloridem N-methylhydroxylaminu (2,3 ekv.) a uhličitanem draselným (1,0 ekv.) a směs se nechá reagovat 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: 5% 1 až 20% ethylacetát v hexanech). Produkt A7 se získá jako směs E a Z izomérů okolo oximetheru.
Na roztok sloučeniny A6 v methanolu (0,05 až.0,1 M) se působí benzylhydroxylaminem (2 ekv.) a směs se míchá 18 - 72 hodin při teplotě místnosti. V některých případech se v reakci použije triethylaminhydrochlorid (1,1 ekv.). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový materiál (směs E a Z izomerů oximetheru) se čistí chromatografií na silikagelu (eluent, 5% až 15 % ethylacetát v hexanech).
Odstranění silylové chránícího skupiny ze sloučenin A7 a A8 se provádí zpracováním roztoku sloučenin A7 a A87 v THF s pyridinem a 70% HF takovým způsobem, že finální koncentrace substrátu činí 0,01 M a rozpouštědlová směs je 8:2:1 tetrahydrofuran/pyridin/70% HF v pyridinu. Reakčni směs se míchá • · • · • ·
142 • · · · · · při teplotě místnosti až 5 dní dokud TLC neindikuje, že reakční směs se v podstatě změnila v produkt. V některých případech se reakční směs 4,5 hodiny zahřívá při 45 °C a poté 48 hodin při teplotě místnosti, přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se filtruje. Koncentrací filtrátu se získá surový produkt, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluent 3 - 10% methanol v chloroformu). Produkt A9 se získá jako směs E a Z izomerů okolo oximetheru.
Příprava příkladu 12
Sloučenina A6 se konvertuje do svého benzyloximetheru postupem popsaným pro přípravu sloučeniny A8. Tento oximether se rozpustí v THF (0,1 M) a působí se na něj hydridem sodným (1,2 ekv.), poté se přidá methyljodid (4 ekv.). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá nasycený vodný chlorid amonný a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Vodná směs se extrahuje chloroformem a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Čištění se provede chromatografií na silikagelu, eluováním 5% až 6% ethylacetátem v hexanech. Odstranění silylových skupin se provádí tak, jak je to uvedeno pro přípravu sloučeniny A9 a tak se získá sloučenina příkladu 12.
Příprava příkladů 13 - 15 • · • ·
Na roztok sloučeniny A7 (0,1 - 0,5 M) a fenolové činidlo (2,7 ekv.) v toluenu se působí trifenylfosfinem (2,7 ekv.) a diethylazodikarboxylátem (2,5 ekv.). Po 18 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se fosfátovým pufrem (pH 7). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se čistí sloupcovou chromatografií (1% až 20% ethylacetát v hexanech) a tak se získá α-fenoxyoximether.
Odstranění silylových ochraných skupin se provádí zpracováním roztoku chráněného α-fenoxyoximetheru v THF pyridinem a 70% HF v pyridinu takovým způsobem, že finální koncentrace substrátu činí 0,01 M a složení rozpouštědel je 8:1:1 tetrahydrofuran/pyridin/70% HF v pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se pevný hydrogenuhličitan a tak vznikne hustá kaše, která se zředí ethylacetátem a působí se na ní dalším hydrogenuhličitanem sodným dokud uvolňování plynu nepřestane. Směs se filtruje a filtrát se koncentruje a čistí chromatografií na silikagelu (eluent: 3 - 10% methanol v chloroformu) a tak se získají sloučeniny příkladů 13 - 15 ve formě směsi E a Z izomerů okolo oximetheru.
Příprava příkladů 16 - 22 • · • ·
144
Sloučenina A6 se rozpustí v benzenu (0,05 M) a působí se na ní vodou (2 ekv.) a acetátem olovičitým (1,0 ekv.). Po 2 hodinách při teplotě místnosti se přidá k reakční směsi voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Tento materiál se může použít přímo v dalších reakcích nebo se může čistit chromatografií na silikagelu (eluent: 5% až 10%, poté 75% ethylacetát v hexanech).
Sloučenina A12 se rozpustí v methylenchloridu . (0,1 - 0,15 M) a působí se na ní vhodným aminem nebo hydroxylaminem (1,1 1,5 ekv.), 1-hydroxybenzotriazolem (2 ekv.) a triethylaminem (1 ekv.). Po přidání EDC (1 ekv.) se reakční směs míchá 4-24 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se poté uhasí přidáním vody; vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dalším methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a koncentrují ve vakuu a tak se získá surový produkt. Čištění se provede chromatografií na silikagelu (6% až 13% ethylacetát v hexanech) a tak se získá persilylovaný amid nebo hydroxamát.
145 • · · · · · • · · · · • ·· · • · · · · • · · · • · 9 9 9 9 * ·
Odstranění silylových ochranných skupin se uskuteční za použití stejného postupu jak je uvedeno výše pro přípravu sloučeniny A4 a tak se získají sloučeniny příkladů 16 - 22.
Sloučenina A12 se rozpustí v THF (0,2 M) a působí se na ní karbonyldiimidazolem (3 ekv.). Po 1 hodině při teplotě místnosti se přidá stejné množství methylenchloridu, poté se přidá triethylamin (10 ekv.) a hydrochlorid N,O-dimethylhydroxylaminu (5 ekv.). Reakční směs se míchá při okolní teplotě 1,5 hodiny, poté se vlije do vody a extrahuje se ethyiacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu a tak se získá surový Weinrebův amid. Čištění se uskuteční chromatografíí na silikagelu (eluent: 10% ethylacetát v hexanech).
Weinrebův amid se rozpustí v THF (0,4 - 0,8 M), ochladí se na 0 ”C a působí se na něj vhodným Grignardovým činidlem nebo organolithným činidlem (1-6 ekv.). Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po 3 - 4 hodinách se reakční směs vlije do 0,01 - 0,1 N vodného HC1 a extrahuje se ethyiacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se a tak se získá surový keton. Čištění se uskutečňuje chromatografíí na silikagelu (eluent: 7% - 10% ethylacetát v hexanech).
Odstranění silylových ochranných skupin se uskuteční rozpuštěním ketonového produktu v tetrahydrofuranu (0,1 M) a • · · • · · • · · · • · • ·
146 působením na něj 2-5 objemy 8:1:1 směsi tetrahydrofuran/pyridin/70% HF v pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti jeden až čtyři dny dokud TLC neukazuje, že reakce proběhla ve významné míře. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný, tak se získá hustá kaše, která se zředí methanolem a filtruje se. Koncentrací filtrátu se získá zbytek, který se čistí chromatografií na silikagelu (eluent: 5% - 15% methanol v chloroformu) a tak se získají sloučeniny příkladů 23 - 25.
A15
Keton A14 se rozpustí v methanolu (0,02 - 0,1 Μ), a na roztok se působí vhodným hydroxylaminem (3 ekv.) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. V případě p-fluorfenylketonu se reakce uskutečňuje 10 hodin při 50 °C. Reakční směs se poté absorbuje na silikagelu a čistí se chromatografií na silikagelu (eluent 5 - 15% methanol v chloroformu) a tak se získají v některých případech jak E tak Z izomery oximetheru sloučenin z příkladů 26 - 31
Příprava příkladů 32 - 36
A16 • ·
147 * «
Sloučenina A6 se rozpustí v směsi 2:1 benzen/methanol (0,1 M) a na směs se působí acetátem olovičitým (1,5 ekv.). Po 2 hodinách při 0 °C se k reakční směsi přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Směs se filtruje a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbývající vodná směs se extrahuje chloroformem a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným. Filtrací a koncentrací ve vakuu se získá sloučenina A16, která se použije bez dalšího čištění.
Roztok sloučeniny A16 v THF (0,1 M) se ochladí na 0 C a působí se na něj roztokem borohydridu lithného v THF (2,0 M, 5 ekv.). Reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Po 48 hodinách se reakční směs vlije do nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se ve vakuu. Čištěním chromatografií na silikagelu (eluent: 15% ethylacetát v hexanech) se získá sloučenina A17.
Roztok oxalylchloridu (2 ekv.) v methylenchloridu (0,15 M) se ochladí na -78 °C, působí se na něj DMSO (4 ekv.) v methylenchloridu (4,2 M) a míchá se 5 minut. Po kapkách se během 5 • · fl · » « · ♦ 0 · · « • 00 0 · ·· • · · · · · · ···· 0 0 · · · ·
148 minut při -78 °C přidá sloučenina A17 (1 ekv.) v methylenchloridu (0,2 M). Reakční směs se míchá dalších 25 minut při 78 °C, poté se na něj působí triethylaminem (10 ekv.) a zahřeje se na teplotu místnosti. Po 40 minutách se reakční směs vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se. Čištění se provede chromatografií na silikagelu (eluent: 10% ethylacetát v hexanech) a tak se získá sloučenina A18.
A19
Na roztok sloučeniny A18 v methanolu (0,06 - 0,15 M) se působí vhodným hydroxylaminovým činidlem (2 ekv.) a triehtylaminhydrochloridem (1 ekv.) a směs se míchá 2-10 hodin při 45 až 50 °C. Odstraněním rozpouštědla a čištěním zbytku chromatografií na silikagelu (eluent 12% - 15% ethylacetát v hexanech) se získá persilylovaný oximether. Silylové skupiny se odstraní zpracováním tohoto meziproduktu v tetrahydrofuranu (0,1 M) 2 - 4 objemy směsi 8:2:1 tetrahydrofuran/pyridin/70%
HF v pyridinu. Reakční směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. V některých případech se reakční směs zahřívá 10 hodin při 45 až 50 C, poté se míchá 8 hodin při teplotě místnosti. Přidá se pevný hydrogenuhličitan sodný a směs se zředí THF a methanolem a filtruje se. Čištěním chromatografií na silikagelu (eluent: 5% - 15% methanol v chloroformu) se získají sloučeniny příkladů 32 - 36 jako směs izomerů okolo oximetheru.
Příprava příkladu 37
149 • « ·
Na roztok sloučeniny Al v methanolu (0,1 M) se působí uhličitanem draselným (1,1 ekv.). Po 24 hodinách při teplotě místnosti se reakční směs koncentruje ve vakuu a zbytek se vloží do fosfátového pufru (pH 7). Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným a odpaří se do sucha. Čištění se provede chromatografií na silikagelu (eluent 20% ethylacetát v hexanech) a tak se získá sloučenina A20 jako vedlejší produkt a převážně jeden izomer.
Na roztok A20 v methanolu (0,15 M) se působí O-(3chlorbenzyl)hydroxylaminem (1,2 ekv.) a směs se míchá 4 dny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový materiál se čistí chromatografií na silikagelu (eluent, 8% ethylacetát v hexanech) a získá se silylovaný benzyloximether. Odstranění silylových skupin se uskuteční jak je popsáno pro přípravu sloučeniny A9. Sloučenina příkladu 37 se získá jako převážně jeden izomer.
Příprava příkladů 38 a 39 • ·« ·· ·· • · * d ► · · ·»·
9· *4
Α22 w
ϊ·
3''-Deoxyhygromycin A, jako směs izomerů v C-4'', se připraví podle metody popsané v Bioorg. & Medicinal Chem. Lett., 1993, 3, 1531. Tvorba oximetheru se uskuteční jak je popsáno v přípravě sloučeniny A8, až na to, že se použijí 3 ekvivalenty hydroxylaminu. Sloučeniny příkladů 38 a 39 se získají jako E a Z izomery okolo centra oximu a jako směs izomerů v C-4 ' ' .
Příprava příkladu 40
Na roztok sloučeniny Αβ (1 ekv.) a imidazolu (4,9 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se působí tertbutyldimethylsilylchloridem (4,9 ekv.) při 60 °C a směs se míchá 2,5 hodiny. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 1:1 směsí hexan/ether a promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0, vodou a nakonec nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se a tak se získá sloučenina A23. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 2,5% ethylacetátu v hexanech až 20% ethylacetátu v hexanech.
• ·
151 ·.····· ......
Na roztok ethyl(trimethylsilyl)acetátu (4 ekv.) v THF (zhruba 0,4 M v ethyl(trimethylsilyl)acetátu) se při -78 C působí diizopropylamidem lithným (3,5 ekv.). Po 30 minutách se přidá roztok sloučeniny A23 (1 ekv.) v THF (zhruba 0,5 M). Po 15 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, poté nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se.
Na roztok tohoto surového ethylesteru (1 ekv.) v dichlormethanu (zhruba 0,1 M) se při -78 °C působí diizobutylaluminiumhydridem (8 ekv.). Po zpracování nasycenou Rochellovou solí a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se nasyceným chloridem amonným, poté nasyceným chloridem sodným, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 33% ethylacetátu v hexanech a získá se čistý E allylový alkohol.
Na silylovaný hygromycinallylový alkohol (1 ekv.) v toluenu (zhruba 0,03 M) se působí vhodným fenolem (3-5 ekv.), trifenylfosfinem (3-5 ekv.) a diethylazodikarboxylátem (3-5 ekv.). Po zakončení (zhruba 30 minut až 2 hodiny) se reakční směs zředí ethylacetátem a 0,05 M fosfátovým pufrovým roztokem pH 7. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se.
• · • ·
152 ·..··.· ·· ·
Deprotekcí podle následující metody se získá příklad 40:
Silylové skupiny se odstraní zpracováním roztoku polysilylovaného hygromycinu A derivátu v THF (zhruba 0,1 M) s roztokem HF.pyridin/pyridin/THF po dobu 20 až 50 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem, působí se na ní pevným NaHCO3, filtruje se, koncentruje se a čistí se chromatografii na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% methanolu v dichlormethanu až 33% methanolu v dichlormethanu.
Příprava příkladů 41 - 43
A25
Roztok sloučeniny A18 (1 ekv.) a karboethoxymethylentrifenylfosforanu (2,5 ekv.) v dimethylformamidu (zhruba 0,5 M) se míchá 15 hodin při 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí hexany a diethyletherem (zhruba 1:1), promyje se vodou, poté nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se.
Na roztok surového ethylesteru (1 ekv.) v dichlormethanu (zhruba 0,1 M) se působí při -78 C diizobutylaluminiumhydridem (5 ekv.). Po zpracování nasycenou Rochellovou solí a ohřátí na teplotu místnosti se reakční směs zředí dichlormethanem, promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0, nasyceným chloridem amonným, nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje • · • · • ·
153 se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 20 % ethylacetátu v hexanech a tak se získá čistý E allylový alkohol.
Na silylovaný hygromycinový allylalkohol (1 ekv.) v toluenu (zhruba 0,03 M) se působí vhodným fenolem (3-5 ekv.), trifenylfosfinem (3-5 ekv.) a diethylazodikarboxylátem (3-5 ekv.). Po dokončení (zhruba 30 minut až 2 hodiny) se reakční směs zředí ethylacetátem a 0,05 M roztokem fosfátového pufru pH 7,0. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se.
U surových allyletherů se odstraní chránící skupiny a poté se čistí metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získají sloučeniny příkladů 41 - 43.
Příprava příkladu 44
Na roztok A5 (1 ekv.) a hydrogenuhličitanu sodného (2,3 ekv.) v tetrahydrofuranu (0,1 M) se při 4 C působí N-bromsukcinimidem (2 ekv.) v tetrahydrofuranu (0,5 M). Po 30 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným chloridem amonným, vodou a nasyceným chloridem sodným a poté se filtruje, koncentruje a tak se získá sloučenina A26.
• ·
154 • · · ·
Na roztok sloučeniny A26 (1 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se při 4 'C působí thiomočovinou (2,2 ekv.). Po skončení (1,5 hodiny) se reakční směs zředí hexany a diethyletherem (zhruba 1:1), promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0, nasyceným chloridem amonným, nasyceným chloridem sodným, a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 10% ethylacetátu v hexanech až 50% ethylacetátu v hexanech.
A28
U sloučeniny A27 se odstraní chránící metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 sloučenina A28, sloučenina příkladu 44.
skupina a poté se a tak se získá
Příprava příkladů 45 - 47.
A29 • ·
155
Na roztok sloučeniny A27 (1 ekv.) v toluenu (0,05 M) se při 70 “C působí vhodným benzaldehydem (2-3 ekv.). Po 15 20 hodinách se reakčni směs koncentruje, vloží se do směsi 3:1 methanol/dichlormethan (0,025 M) a působí se na ní tetrahydroboritanem sodným (5 ekv.) Po 15 až 30 minutách se reakčni směs zředí dichlormethanem a vodou. Kyselina chlorovodíková (1M) se přidává dokud pH vodné vrstvy nedosáhne 7. Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje vodou a nasyceným chloridem sodným a poté se filtruje a koncentruje. U surového benzylaminothiazolu se odstraní chránící skupina a čistí se metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá A29, sloučenina příkladů 45 - 47.
Příprava příkladu 49
K roztoku sloučeniny A26 (1 ekv.) v směsi 9:1 toluen/dimethylformamid (0,1 M) se přidá benzimidazol (2,2 ekv.). Po 18 hodinách se reakčni směs zředí hexany a diethyletherem (zhruba 1:1), promyje se nasyceným chloridem amonným, nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 10% ethylacetátu v hexanech až 33% ethylacetátu v hexanech.
U chráněné sloučeniny A30 se odstraní chránící skupina a čistí se metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá sloučenina A30, sloučenina příkladu 48.
156
Příprava příkladu 49
A31
K roztoku sloučeniny A26 (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se přidá imidazol (1,3 ekv.). Po 16 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0, nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se.
Surový keton se konvertuje na oxim chemickým postupem popsaným v přípravě p-fluorfenylové sloučeniny A15 dokud TLC neukazuje dostatečný průběh reakce a u produktu se odstraní chránící skupina a čistí se metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá A31, sloučenina příkladu 49.
Příprava příkladu 50
A32
K roztoku sloučeniny A26 (1 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se přidá [1-(chlormethyl)-4-fluor-l,4-diazoniabicyklo[2,2,2]oktan bis(tetrafluorborát) (5 ekv,). Po 15 hodinách se reakční směs zředí hexany a diethyietherem (zhruba 1:1), promyje se vodou, nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografii na silikagelu, eluováním se • ·
157 ·..·*..· '·· stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 20% ethylacetátu v hexanech.
Surový keton se konvertuje na oxim chemickým postupem popsaným v přípravě p-fluorfenylové sloučeniny A15, dokud TLC neukazuje dostatečný průběh reakce a poté se odstraní chránící skupina s produkt se čistí metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá sloučenina A32, sloučenina příkladu 50.
Příprava příkladu 51
K roztoku A26 (1 ekv.) v tetrahydrofuranu (cca 0,2 M) se přidá kyselina chlorovodíková (0,2 N) (1000 ekv.). Po 1 hodině se reakční směs zředí ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, roztokem fosfátového pufru pH 7,0 (0,05 M) a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci a koncentraci se surový fenol čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 33% ethylacetátu v hexanech.
Na roztok výše uvedeného bromketonu (1 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se při 4 C působí vhodnou 1-(fenyl)-2thiomočovinou (6 ekv.). Po dokončení reakce (1 hodina) se reakční směs zředí hexanem a diethyletherem (zhruba 1:1), promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0, nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým • «
158 gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 33% ehtylacetátu v hexanech.
U chráněného aminothiazolu se odstraní chránící skupina a produkt se čistí metodou používanou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá sloučenina A33, sloučenina příkladu 51.
Příprava příkladu 52
Na roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se působí imidazolem (10 ekv.) a terc-butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) při 35 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Produkt se získá po chromatografii eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 15% ethylacetátu v hexanech.
Vhodný oxim se zavede za použití chemického postupu popsaného v přípravě p-fluorfenylové sloučeniny A15, dokud TLC neukazuje, že reakce proběhla v dostatečné míře a tak se získá sloučenina A34.
O
TBDMSO • ·
159
Na roztok sloučeniny A34 (1 ekv.) v dichlormethanu (0,1 M) se působí Dess-Martinovým perjodinanem (2,6 ekv.). Po 7 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se a tak se získá sloučenina A35.
U chráněného ketonu A35 se odstraní chránící skupina a produkt se čistí metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá sloučenina A36, sloučenina příkladu 52.
Příprava příkladu 53
Na roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (0,1 M) se působí imidazolem (10 ekv.) a terc-butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) po dobu 15 hodin při 35 ‘C. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se. Produkt se získá po chromatografii eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 15% ethylacetátu v hexanech.
• ·
160
Vhodný allylether se zavede za použití metody popsané pro přípravu A25 a tak se získá A37 .
Na roztok sloučeniny A37 (1 ekv.) v dichlormethanu (0,1 M) se působí Dess-Martinovým perjodinanem (2,6 ekv.). Po 7 hodinách se reakční směs zředí dichlormethanem a promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se a tak se získá sloučenina A38.
U chráněného ketonu A38, se odstraní chránící skupina a produkt se čistí metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získá sloučenina A39, sloučenina příkladu 53.
Příprava příkladů 54 - 56
A40 • · ·
161
K roztoku sloučeniny A35 (1 ekv.) v tetrahydrofuranu (0,05 M) se při -15 ’C přidá vhodné Grignardovo činidlo (3-5 ekv.) a reakční směs se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. Po 10 20 hodinách se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se roztokem fosfátového pufru (0,05 M) pH 7,0 a nasyceným chloridem sodným a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se. Surové produkty se čistí chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% ethylacetátu v hexanech až 20% ethylacetátu v hexanech.
U chráněných aduktů nedefinované stereochemie v C2' ', se odstraní chránící skupina a produkt se čistí metodou použitou v přípravě sloučeniny A24 a tak se získají sloučeniny A40, sloučeniny příkladů 54 - 56.
Příprava příkladu 57
K roztoku sloučeniny Ά39 (1 ekv.) v methanolu (0,025 M) se přidá vhodný hydroxylamin (2,5 ekv.) a reakční směs se zahřívá na 50 °C. Po 20 - 30 hodinách se reakční směs koncentruje a čistí se chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% methanolu v dichlormethanu až 20% methanolu v dichlormethanu a získá se A41, sloučenina příkladu 57.
Příprava příkladu 58 »
162
Sloučenina A42 se připraví ze sloučeniny A36 za použití chemického postupu popsaného pro přípravu sloučeniny A41.
Příprava příkladu 59
K roztoku sloučeniny A41 (kde X' = Η, 1 ekv.) v methanolu (0,05 M) se přidá octan amonný (15 ekv.) a poté se pomalu přidá chlorid titaničitý (2,5 ekv.). Po 10 minutách se reakce neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, směs se filtruje a koncentruje se. Surový imin se přenese do methanolu (0,05 M) a přidá se tetrahydroboritan sodný (5,7 ekv.). Po 10 minutách se reakční směs okyselí na pH 2 s kyselinou chlorovodíkovou (1 N). Po 5 minutách se reakční směs upraví na pH 10 hydroxidem sodným (1 M) a koncentruje se a čistí se chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 5% methanolu v dichlormethanu až 20% methanolu v dichlormethanu a získá se sloučenina A43 s nedefinovanou C2'' stereochemií.
Příprava příkladů 60 - 61 • ·
A44
K roztoku Α39 (1 ekv.) v methanolu (0,03 M) se přidá vhodný amin (8 - 10 ekv.) a poté kyanotetrahydroboritan sodný (2,5 ekv.). Po 15 - 20 hodinách se reakce okyselí na pH 2 kyselinou chlorovodíkovou (1 N). Po 5 minutách se reakční směs neutralizuje hydroxidem sodným (1 M) a koncentruje se a čistí se chromatografií na silikagelu, eluováním se stupňovým gradientem 2,5% methanolu v dichlormethanu až 10% methanolu v dichlormethanu a získají se sloučeniny představované vzorcem A44 s nedefinovanou C2'' stereochemii.
Příprava příkladů 62 a 67 - 80
Na 4-methoxy-3-fluorbenzaldehyd v dichlormethanu (0,16 M) se působí BBr3 (1,5 ekv.) a směs se míchá 9-10 hodin. Reakční směs se uhasí přidáním přebytku methanolu a směs se zahřívá 30 minut na teplotu 70 °C. Po koncentraci se zbytek rozpustí v Et2O, promyje se vodou a solankou a koncentruje se. Na výsledný hydroxyaldehyd v dichlormethanu (0,13 M) se působí karbethoxyethylidentrifenylfosforanem (1,2 ekv.) přibližně 15 hodin. Reakční směs se koncentruje a chromatografuje se za použití stupňového gradientu z hexanech do 15% ethylacetátu v hexanech. Tento ester se hydrolyzuje za použití LiOH (7 ekv.) v roztoku 3THF/2methanol/lvoda (0,05 M) při teplotě 60 • ·
164 °C přes noc. Reakční směs se uhasí přidáním IN HC1 a produkt A45 se izoluje extrakcí ethylacetátem.
Sloučenina vzorce A46 se připraví zahříváním směsi inositolu 2 (schéma 1, fragment A) (2 ekv.) a sloučeniny A45 s EEDQ (1,2 ekv.) v DMF (0,1 M) na 60 C po dobu 3 hodin a mícháním směsi při teplotě místnosti přes noc. Koncentrací reakční směsi a chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 20% methanolu v chloroformu se získá sloučenina A46.
Ph,CO
OCH, och3
BnO'
A47
TBDPSO'
A47.1
Sloučenina A47 se připraví zpracováním odpovídajícího sekundárního alkoholu (1 ekv.) (J. Org. Chem., 1995, 60, 202) benzylbromidem (1,5 ekv.) a hydridem sodným (2 ekv.) v THF (0,1 M) a mícháním přes noc. Reakční směs se uhasí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Koncentrací a chromatografií 5 10% ethylacetátem v hexanech se získá sloučenina A47.
Alternanivně se připraví sloučenina A47.1 působením na stejný sekundární alkohol terc-butyldifenylsilylchloridem (1,2 ekv.) a imidazolem (1,5 ekv.) v DMF při teplotě místnosti po dobu 12-18 hodin. Reakční směs se uhasí vodou a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se promyjí solankou a suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Zbytek se čistí za použití stupňového gradientu 5% až 10% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A47.1.
165 φ« »♦ ► * · « «* ·· • · · · • · ·· ♦ · · · • · · » ♦ · ·»
Ho^_r
ΒηΟ''
Α48
OCH,
HO TBDPSO „u
OCH,
A48.1
Sloučenina A48 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A47 v methanolu (0,1 M) 0,5% HCI v methanolu po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se uhasí Ag2CO3, filtruje se a koncentruje se. Produkt A48 se získá po chromatografii se stupňovým gradientem 15% až 35% ethylacetátu v hexanech. Sloučenina A48.1 se připraví analogickým způsobem a izoluje se chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 20% ethylacetátu v hexanech.
BnO'
A49
OCH3
TBDPSO
A49.1
Sloučenina A49 se připraví přidáním sloučeniny A48 ke směsi oxalylchloridu (2 ekv.) a DMSO (4 ekv.) v methylenchloridu při -78 °C (substrátová koncentrace, 0,05 M). Po 1 hodině se přidá triethylamin (8 ekv.) a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Přidá se voda a surový aldehyd se získá extrací s etherem a koncentrací. Na roztok tohoto aldehydu v THF (0,05 M) se působí methylmagnesiumbromidem (2 ekv.) při -78 °C. Reakční směs se uhasí hydrogenuhličitanem sodným, extrahuje se Et2O a koncentruje se a tak se získá směs alkoholů. Sloučenina A49 se připraví přidáním této směsi alkoholů k směsi oxalylchloridu (2 ekv.) a DMSO (4 ekv.) v methylenchloridu při -78 °C (substrátová koncentrace, 0,05 M) . Po 1 hodině se přidá triethylamin (8 ekv.) a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Přidá se voda a sloučenina A49 se získá extrakcí etherem, koncentrací a chromatografií za použití stupňového gradientu 10% až 20% ethylacetátu
166 fr* η » « » >3 ♦* • · · • Λ « fr · fr
S * ** • # » • · »>
rt *· « i · · frfr · ·' *· »e ·<»· v hexanech. Sloučenina A49.1 se připraví analogickým způsobem a získá se chromatografií za použití stupňového gradientu 10% až 20% ethylacetátu v hexanech.
OH
BnO''
A50
TBDPSO
A50.1
Sloučenina A50 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A49 roztokem 80% kyseliny trifluoroctové (0,1 M) po dobu 2 hodin. Reakční směs se vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem. Koncentrací surového zbytku a chromatografi 20% ethylacetátem v hexanech se získá sloučenina A50. Sloučenina A50.1 se připraví analogickým způsobem a získá se chromatografií za použití stupňového gradientu 10% až 25% ethylacetátu v hexanech.
Sloučenina A51 se připraví tak, že se působí na směs sloučeniny A50 (1 ekv.) a A46 (1,5 ekv.) diethylazodikarboxylátem (1,6 ekv.) a PPh3 (1,6 ekv.) v THF (0,15 M v substrátu A50) za míchání přes noc. Reakční směs se koncentruje a chromatografuje se na silikagelu za použití gradientu 3% až 10% methanol v chloroformu a tak se získá sloučenina A51 jako směs diastereomerů.
167
4« -*· to · » • ·· • · • » »to >· * to toto • 9 1 to • t 9 4 »9 9 4 * • » * · n· • to '· • ·· · to * · to · · ·) • · · ·· ··<·
A51.1
Sloučenina A51.1 se připraví analogickým způsobem a získá se s výhodou, že každý C-l izomer může být izolován chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 20% ethylacetátu v hexanech. Každý z izomerů se odděleně konvertuje na příklady uvedené dále, ale pouze β izomer bude popsán.
A52
Sloučenina A52 se připraví tak, že se působí na roztok sloučeniny A51 v ethanolu (0,05 M) 10% Pd/C (1:1 hmotn.:hmotn.) a 1,4-cyklohexadienem (20 ekv.) a mícháním směsi přes noc. Reakční směs se filtruje přes celit, koncentruje se a chromatografuje na silikagelu za použití stupňového gradientu 5% až 15% methanolu v chloroformu a tak se získá sloučenina A52.
A53
A53.1 • ·
168
Sloučenina A53 se připraví tak, že se působí na roztok sloučeniny A52 v methanolu (0,1 Μ) N-(3-chlorfenylmethyl)hydroxylaminem (1,5 ekv.) přes noc. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití stupňového gradientu 5% až 10% methanolu v chloroformu a tak se získá sloučenina A53, sloučenina příkladu 62.
A53.2
Sloučenina A53.2 se připraví tak, že se působí na roztok sloučeniny A51.1 v methanolu (0,1 Μ) N-(3-chlorfenylmethyl)hydroxylaminem (1,5 ekv.) přes noc. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití stupňového gradientu 5% až 10% methanolu v chloroform a tak se získá sloučenina A53.2.
Sloučenina A53.1 se také připraví tak, že se působí na sloučeninu A53.2 1M hydroxidem sodným (3 ekv.) v roztoku THF/methanol (1:1) při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin načež se reakční směs zahřívá 3 hodiny na 50 °C. Reakční směs se uhasí zředěnou kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojená organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se a tak se získá surová kyselina, která se použije bez dalšího čištění. Na roztok kyseliny, DCC (2 ekv.), N-hydroxybenztriazolu (2 ekv.) a 4-dimethylaminopyridinu (1,5 ekv.) se působí inositolem 2 (schéma 1, fragment A) (4 ekv.) při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 10% methanolu v chloroformu a tak se získá sloučenina A53.1, sloučenina příkladu 66.
169 • · · · • · • · • · • · · ·
Příprava příkladu 77
O2N
OAc
PhOjS \_
A54
Sloučenina A54 se připraví tak, že se působí na odpovídající ethylkarbonát (Deardorff a kol. J. Org. Chem. 1996, 61, 3616) Pd(dba)3 (0,05 ekv.), trifenylfosfinem (0,2 ekv.), Et3N (1,2 ekv.), 1,1-fenylsulfonylnitroethanem (1,2 ekv.) v THF po dobu 2 hodin při °C. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 5% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A54.
OCO2Et
Sloučenina A55 se připraví tak, že se působí na A54 s K2CO3 (1,2 ekv.) v THF, vodě, methanolu (2:1:1) při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se etherem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad MgSO4 a koncentruje se. Výsledný materiál se použije bez čištění a působí se na něj ethylchlorformátem (1,3 ekv.) a pyridinem (8 ekv.) v methylenchloridu při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se uhasí nasyceným roztokem chloridu amonného, okyselí se IN HC1 a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 10% až 30% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A55.
170 • · · · • · • · · ·
Sloučenina A56 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A55 Pd(dba)3 (0,05 ekv.), triizopropylfosfitem (0,25 ekv.),
CeCO3 (2,2 ekv.), 3-fluor-4-hydroxybenzaldehydem (2 ekv.) v THF 3 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a ether a reakční směs se extrahuje etherem a organické extrakty se suší nad MgSO4. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 10% až 30% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A56.
HO' OH
A57
Sloučenina A57 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A56 oxidem osmičelým (0,05 ekv.), N-methylmorfolin-N-oxidem (1,5 ekv.) v methylenchloridu při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 20% až 50% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A57.
Sloučenina A58 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A57 karbethoxyethylidentrifenylfosforanem (1,2 ekv.) v methylenchloridu po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za
171 • · · « • · · · • · • · · · · · použití stupňového gradientu 10% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá A58.
A59
Sloučenina A59 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A58 chloridem titanitým (10 ekv.) v roztoku THF/voda (5/13) pufrovaném octanem amonným (78 ekv.) při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 20% až 40% ethylacetátu v hexanech a získá se žádaný methylketon. Na keton se působí 0-3-chlorbenzylhydroxylaminem (1,5 ekv.) v methanolu při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 10% až 40% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A59 jako převážně E izomer.
A60
Sloučenina A60 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A59 1M hydroxidem sodným (2 ekv.) v roztoku THF/methanol (1/1) při teplotě místnosti po dobu 12 - 18 hodin, načež se reakční směs zahřívá 3 hodiny na 50 °C. Reakční směs se uhasí zředěnou
172 • · · · • · • · · · kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem. Spojená organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se a tak se získá surová kyselina, která se použije bez dalšího čištění.
Na kyselinu se působí inositolem 2 (schéma 1, fragment A) (3 ekv.), DCC (2 ekv.) N-hydroxybenztriazolem (2 ekv.) a 4-dimethylaminopyridinem (1,5 ekv.) v DMF při teplotě místnosti 12 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití preparativní TLC za použití 15% methanolu v chloroformu a tak se získá sloučenina A60, sloučenina příkladu 77 (molekulová hmotnost vypočteno; nalezeno).
Příprava příkladu 78:
Sloučenina A61 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A57 chloridem titanitým stejně jako u sloučeniny A59. Na výsledný nenasycený keton se působí Pd na uhlí (1 mg Pd na 4 mg substrátu) v ethanolu v atmosféře vodíku při teplotě místnosti po dobu 2-5 hodin. Reakční směs se filtruje, koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 20% až 50% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A61.
Sloučenina A62 se připraví tak, že se působí na sloučeninu
A57 karbethoxyethylidentrifenylfosforanem (1,2 ekv.) v methylenchloridu při teplotě místnosti 2 hodiny. Zbytek se
173 • · · · ____ · « • · • · • · · · chromatografuje za použití stupňového gradientu 20% až 50% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A62.
Sloučenina A63 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A62 0-3-chlorbenzylhydroxylaminem (1,5 ekv.) v methanolu při teplotě místnosti 12 - 18 hodin. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 10% až 30% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A63 jako převážně E izomer.
Sloučenina A64 se připraví stejnými metodami použitými k přípravě sloučeniny A60 ze sloučeniny A59. Finální produkt se čistí preparativní TLC za použití 15% methanolu v chloroformu a tak se získá sloučenina A64, sloučenina příkladu 78 (molekulová hmotnost vypočteno; nalezeno).
TBDPSO''
A65
Sloučenina A65 se připraví tak, že se působí na sloučenina A49.1 (karbethoxymethylen)trifenylfosforanem (2 ekv.) v DMF
174 • · · · při 50 C po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se zředí směsí ether/hexan v poměru 1:1 a uhasí se pufrem s pH 7. Vodná vrstva se extrahuje směsí ether/hexan v poměru 1:1 a spojené organické podíly se promyjí vodou, solankou, suší se nad MgSCO a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 12% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A65.
och3
A66
Sloučenina A66 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A65 diizobutylaluminiumhydridem (5 ekv.) v methylenchloridu 30 minut při -78 C. Reakční směs se uhasí při -78 C nasyceným roztokem Rochellovy soli (vinan sodnodraselný) a reakční směs se zahřívá na teplotu místnosti. Poté se přidá nasycený roztok chloridu amonného a reakční směs se míchá 1 hodinu. Směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické podíly se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek, sloučenina A66, se použije bez dalšího čištění.
A67
Sloučenina A67 se připraví tak, že se přidá roztok diethylazodikarboxylátu (2,5 ekv.) v THF po kapkách a při teplotě místnosti k roztoku sloučeniny 66, 2,4-dichlorfenolu (3 ekv.) (při práci s touto sloučeninou je potřebná obzvláštní opatrnost, Hogue, C. Chemical and Engineering News 2000, 18, str. 49) a trifenylfosfinu (2,5 ekv.) v THF. Reakční směs se • · • ·
175 míchá 1 hodinu a koncentruje se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 10% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A67 .
A68
Sloučenina A68 se připraví tak, že se působí na sloučeninu 67 1,5 hodiny při teplotě místnosti 80% kyselinou trifluoroctovou v THF. Reakční směs se uhasí přidáním nasyceného hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 5% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A68.
A69
Sloučenina A69 se připraví ze sloučeniny A68 za použití metod popsaných pro konverzi A50.1 na A51.1. Sloučenina A69 se získá po chromatografií za použití stupňového gradientu 20% až 30% ethylacetátu v hexanech.
A70 • ·
176
Sloučenina A70 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A69 1M hydroxidem sodným (2 ekv.) v roztoku THF/methanol v poměru 1:1 po dobu 12 - 18 hodin při 50 °C. Reakční směs se uhasí zředěnou kyselinou octovou (pH cca 4) a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické podíly se promyji solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Surová kyselina se chromatografuje za použití stupňového gradientu 40% až 66% ethylacetátu a tak se získá sloučenina A70.
A71
Na kyselinu A70 se působí inositolem 2 (schéma 1, fragment A) (3 ekv.), DCC (2 ekv.) N-hydroxybenztriazolem (2 ekv.) a 4dimethylaminopyridinem (1,5 ekv.) v DMF po dobu 12 - 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se koncentruje a zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 5% methanolu v chloroformu a tak se získá žádaný amid. Silylová skupina se odstraní za použití metody popsané pro přípravu sloučeniny A14. Sloučenina A71 se získá po chromatografii za použití preparativní TLC za použití 10% methanolu v chloroformu.
Příprava příkladu 63
A71
177 • · · · • · • · • · · ·
Sloučenina A71 se připraví tak, že se na roztok hygromycinu A (1 ekv.) v DMF (0,1 M) působí imidazolem (10 ekv.) při 35 °C po 14 - 16 hodin. Reakčni směs se vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Produkt se získá po chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 15% ethylacetátu
v hexanech a tak se získá sloučenina A71.
TBDMSO .O
O
TBDMSCU X
T ii T 'ΐτγ'''OTBDMS
O A H OTBDMS
TBDMSO' A72
Sloučenina A72 se připraví tak, že se na roztok sloučeniny
A71 (1 ekv.) v methylenchloridu působí fenylthionochlorformiátem (3 ekv.), pyridinem (5 ekv.) a dimethylaminopyridinem (0,05 ekv.) při teplotě místnosti 2-3 dny. Na konci této doby se reakčni směs zředí methylenchloridem, promyje se 0,5 N HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a poté solankou. Organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Žádaný 2''-thionokarbonát se získá po’ chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 10% ethylacetátu v hexanech.
Na roztok výše uvedeného 2''-thionokarbonátu (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se působí AIBN (1 ekv.) a tri-n-butyltinhydridem (3 ekv.) při 90 °C 2 hodiny. Reakčni směs se koncentruje a chromatografuje se za použití stupňového
178 • 0 · · • 0 0 0 0 · · * • · « · gradientu 5% až 10% ethylacetátu v hexanech a tak se získá žádaná 2''-deoxy sloučenina A72.
A73
Na roztok sloučeniny A72 (1 ekv.) v methanolu (0,1 M) se působí 3-chlorbenzylhydroxylaminem (1 ekv.) při 60 C po dobu 30 minut až 1 hodiny. Reakční směs se koncentruje a žádaný oxim se získá po chromatografií za použití stupňového gradientu 5% až 10% ethylacetátu v hexanech. Silylové ochranné skupiny se odstraní metodou použitou při konverzi sloučeniny A18 na A19, tak se získá sloučenina A73.
A74
Sloučenina vzorce A74 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A73 N-fenylbis(trifluormethansulfonamidem) (1,8 ekv.) a triethylaminem (2 ekv.) v DMF při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se vlije do solanky a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 5% až 15% methanolu v chloroformu. Na roztok výsledného fenyltriflátu, tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0)chloroformového aduktu (0,04 ekv.), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferocenu (0,08 ekv.) a triethylaminu (7,5 ekv.) v DMF se působí kyselinou mravenčí (5 ekv.) a směs se • · • ·
17Q ·······
1/7 ······ ·· ·♦ zahřívá 5 hodin na 60 °C. Reakční směs se vlije do solanky a extrahuje se ethylacetátem. Spojené organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 5% až 15% methanolu v chloroformu. Žádaná sloučenina A74 (příklad 63) se dále čistí za použití chromatografie s reverzními fázmi (C18) za použití stupňového gradientu 10% až 50% acetonitrilu ve vodě.
Příprava příkladů 64 - 66;
Sloučenina vzorce A75 se připraví tak, že se působí na hygromycin A N-fenylbis(trifluormethansulfonamidem) (1,8 ekv.) a triethylaminem (2 ekv.) v DMF 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 15% methanolu v chloroformu. Na roztok výsledného fenyltriflátu, tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0)chloroformového addktu (0,04 ekv.), 1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocenu (0,08 ekv.) a triethylaminu (7,5 ekv.) v DMF se působí kyselinou mravenčí (5 ekv.) a směs se zahřívá 5 hodin na 60 ’C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 15% methanolu v chloroformu a tak se získá žádaná sloučenina A75.
• ·
180
Sloučenina A7 6 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A75 (karbethoxymethylen)trifenylfosforanem (2 ekv.) v DMF při 70 ’C po dobu 12-18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 5% až 10% methanolu v chloroformu a tak se získá žádaná sloučenina A76.
Sloučenina A77 se připraví tak, že se na roztok sloučeniny A76 (1 ekv.) v DMF působí imidazolem (15 ekv.) a terc-butyldimethylsilylchloridem (15 ekv.) při 70 C po dobu 12 - 18 hodin. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se směsí ethylacetát/hexan v poměru 1:1, promyje se vodou a solankou. Spojené extrakty se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Produkt se získá po chromatografií za použití stupňového gradientu 3% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A77.
Sloučenina A78 se připraví tak, že se působí na sloučeninu A77 diizobutylaluminiumhydridem (6 ekv.) v methylenchloridu při -78 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se uhasí při -78 °C nasyceným roztokem Rochellovy soli (vinan sodnodraselný) a reakční směs se zahřeje na teplotu místnosti. Směs se extrahuje chloroformem a spojené organické podíly se promyjí
181 • · · · • · * · solankou, suší se nad MgSO4 a koncentrují se. Zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá A78.
A79
Sloučeniny vzorce A79 se připraví tak, že se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (2,5 ekv.) k roztoku sloučeniny A78, vhodného fenolu (5 ekv.) a trifenylfosfinu (5 ekv.) v toluenu při 0 ’C. Reakční směs se míchá 10 minut a zředí se ethylacetátem. Směs se extrahuje solankou a spojené organické podíly se suší nad MgSO4 a koncentrují se. Surový zbytek se chromatografuje za použití stupňového gradientu 3% až 20% ethylacetátu v hexanech a tak se získá sloučenina A67. Silylové ochranné skupiny se odstraní metodou, která se používá při konverzi sloučeniny A18 na A19 a tak se získá sloučenina A79.
182 «· ·»
Tabulka 1 ρ-λ
Příklad V Stereo Mol. lim. Hm. spektr.
1 Cl b 0 679,1 679,3
2 Cl o-/ 'ú. 679,1 679,0
3 b -ó 662,7 662,9
4 F zA o-\ 'tó 662,7 663,1
tm t · » a
183
5 -°2N b ď, 689,7 690,2
6 CN d 669,7 669,9
7 A 0^ N ηο-^Λ< E,Z směs 667,1 666,7
8 o, % E,Z směs 632,6 633,6
9 A % HO^Aj< E,Z směs 650,6 651,1
10 I °-N E,Z směs 556,5 557,0
11 Á Ολ Ά ΗΟ^_Λ< E,Z směs 668,6 669,0
184
4 ·« 99 * · « t « · <
• · fi 4 ► « · * · · 1 · · • a ♦ · r> · · ' ♦ ·
12 O, MeO-^A< E.Z směs 646,7 647,4
13 Cl • E,Z směs 667,1 667,3
14 I n . 3 F E.Z směs 650,6 651,3
15 °-N cy^' E,Z směs 632,6 633,3
16 Cl ÓU.A. H 653,0 653,0
17 CL°-A H 618,6 619,6
18 0,4·. 588,6 589,2
185 »<? ·· « · » » * • · · · » ·· · · • · 14» R · t » · * » • J · · · · · 9 9* ··«« ·· · 99 99 ·»··
19 ότΛ 602,6 602,9
20 Ou,í I 632,6 633,2
21 Ol-Λ H 616,6 617,4
22 Oí' 604,6 605,2
23 TI v0 591,5 592,3
24 o 525,5 526,6
25 o 553,6 554,5
26 0, % ,jď E 696,7 697,9
27 0. -Jk Z 630,7 631,5
• ·
186 • · · · • · · • · · • ·
28 A % E 630,7 631,5
29 A % Az. E 665,1 665,4
30 c,X^, Z 693,2 693,5
31 „A E 693,2 693,5
32 A % A. E,Z směs 620,6 621,6
33 A Οχ, Ά A. E,Z směs 638,6 638,7
34 A % A E,Z směs 637,0 636,7
187
35 °~N E,Z směs 655,0 655,4
36 Á CV N E.Z směs 655,0 654,5
Tabulka 2
'ΌΗ
W< 1 ΌΗ 1 w2
Příklad V Stereo W’, W2 Mol. hni. Hm. spektr.
37 A % A-. E oxim Η-ήΨ OMe 665,1 665,2
38 A N Ac směs E,Z; oba izomery v C-4“ H 600,6 601,3
• · · · · ·
188
Tabulka 3
Příklad V Stereo z1, Z2 X Mol. hm. Hm. spektr.
40 o E . Χλ Xh OH OH 700,5 700,3
41 E . Χλ ΪΤή OH OH 654,1 654.4 t
42 Xk E , -v^ Xh OH OH 636,1 636,1
43 “X E /-Jh OH OH 670,5’ 671,8
• · · · · · • · • · · ·
189
44 h^n xb- . A Ah OH OH 567,6 568,0
45 Fxx« N i t/l· j A /-f-H OH OH 710,1 710,0
46 c,XXjv i A •^H OH OH 692,1 692,1
47 Qaa I Xa . A Ά» OH OH 692,1 692.0
48 ,N=\ 2 , A* Ah OH OH 627,6 628,1
49 „A A E . A Ah OH OH 717,1 717,1
50 A % FA Z . A Ah OH OH 669,1 669,3
51 qA- Cl , Aa Ah OH OH 678,1 678,4
• · · * • · • · · · · · • · · ·
190
52 o E A A O OH 649.1 649,7
53 “A, “i. E . Άλ A O OH 682,5 682,7
54 A °'N A-. E , Ά A- OH OH 665,1 665,3
55 A % Λ. E OH OH 691,1 691,5
56 A % Λ. E OH OH 677,1 677,3
57 o E , -Ά A N ho' OH 697,5 697,5
• · · · • · • · • · • · · ·
191
58 A °-N A E .Ά A N HO OH 664.1 664,3
59 A A E A NH2 OH 683,5 684,4
60 A o—' O E vlL X l OH 833,7 883,7
61 A A E Á H- OH 697,6 697.6 1
• · · ·
192
62 % směs E,Z . Ά Ah H F 637,1 637,4
63 A °'N E Ah H H 618,2 619,0
64 A % A-- E, Z směs . Ά Ah OH H 633,2 635,2
65 Me02C\^<\ Vo ΐ L X. E Ah OH H 691,2 692.,1
66 Loh Aú A A< E ,~A Ah OH H 691,2 690,3 (M-1)
Tabulka 4
HO • · · ·
193
1 Příklad V Stereo C-l“ stereochemie Mol. hm. Hm. spektr.
67 A E.Z směs β 637,1 637,4
68 A A. E,Z směs a 637,1 637,1
69 A A E,Z směs a 602,2 602,7
70 A A E.Z směs β 602,2 603,0
71 O l- E.Z směs β 685,3 685,6
72 % A. E,Z směs β 703,3 704,2
• · · · · ·
194
73 % E,Z směs β 687,3 688,1
74 fS Χχχ % Λ-- E.Z směs β 705,3 706.2
75 N Λ-. E,Z směs β 608,2 609,1
76 ,Ό Οι N A-. E,Z 1 směs β 608,2 609,1
Příklady 77 a 78 jsou v textu
79 “V X E β 669,2 669,7
80 V- Ά. E α 669,2 669,5
195

Claims (20)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát, kde
    X je H, F-, OH nebo NH2;
    Y je O nebo CH2;
    Z1 je R3 a Z2 je OR13; nebo Z1 je H a Z2 je R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 nebo F;
    nebo Z1 a Z2 spolu tvoří =0 nebo =N0R3;
    W1 je R3 a W2 je OR13; nebo W1 je H a W2 je R3, NR3R4,
    -NR3C(O)R4 nebo F;
    nebo W1 a W2 spolu tvoří =0 nebo =N0R3;
    V je skupina následujícího obecného vzorce:
    R.
    nebo V je R3OC(O)-, R3R4NC(O)- nebo R30 (R4) NC (O)-, kde skupiny R3 a R4 případně mohou spolu tvořit čtyř až desetičlennou heterocyklickou skupinu, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6;
    nebo V je skupina následujícího obecného vzorce:
    nebo V je skupina následujícího obecného vzorce:
    nebo kde jsou oba E a Z izomery zahrnuty;
    nebo V je přes atom uhlíku vázaná čtyř až desetičlenná heterocyklické skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6;
    R1 je H a R2 je -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3; nebo R1 a R2 spolu tvoří 0, =N-0R3 nebo =C (R5)X1-X2-R8/ kde: X1 je -CR9R10- a X2 se zvolí z -CR9R10, -S (0)n- kde n je celé číslo od 0 do 2, -NR9- a 0; když X2 j e -NR9-, potom R9 a R10 mohou spolu tvořit 5 až 12 člennou heterocyklickou skupinu, která je případně substituována 1 až 3 skupinami R6; nebo X1 a X2 nezávisle nebo spolu tvoří vazbu s podmínkou, že jestliže X1 je vazba, potom je X2 buď vazba nebo -CR9R10-;
    každé R3 se nezávisle vybere z H, Ci-Ci0 alkylu, C2-Cio alkenylu, C2-Ci0 alkynylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu) ,
    - (CR9R10) t (C6-Cio arylu) a -(CR9R10)t(4 až 6-členného hererocyklu), kde každé t je nezávisle celé číslo O až 5, uvedená alkylová, alkenylová nebo alkylnylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z O, -S (0)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom O a S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že; atom 0, atom S nebo atom N není přímo vázán k trojné vazbě ne:bo nearomatické dvojné vazbě; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; části -(CR9R10)t- shora uvedených • ·
    197 skupin R3 případně obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlíkuhLík, kde t je celé číslo mezi 2 a 5; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující případně jakékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6, a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R3 není H;
    každé R4 je nezávisle H nebo Ci-Cio alkyl;
    R5 je H, Ci-C6 alkyl, kde uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
    každé R6 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří C2Cio alkyl, C2-Ci0 alkenyl, C2-Ci0 alkynyl, C3-C10 cykloalkyl, oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -NR9C (O) OR11, -OC(O)R7, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9,
    -S (0) j (CR9R10) m(C6-C10 aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -0 (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-Cio aryl) a - (CR9R10) m (4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 4; uvedené alkylové, alkenylové nebo alkylnylové skupiny obsahují 1 nebo 2 hetero části, vybrané z 0, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R7)-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 nebo atom S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že atom 0, atom S nebo atom N není přímo vázán k trojné vazbě nebo nearomatické dvojné vazbě; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R6 skupiny jsou případně kondenzované k C6-C10 arylové skupině, C5-C10 alkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -KR9SO2Ru, -S02NR7R9, -C(0)R7, -C(0)0R7, -0C(0)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C10 alkyl, - (CR9R10) m (C6• · · · · · ·
    198
    1(1 ·
    Cio aryl) a - (CRSR10) m (4 až 10 členný heterocykl) , kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 4;
    každé R7 se nezávisle vybere z H, Ci-Cio alkylu, C3-C10 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-C10 arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 4; uvedená alkylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O nebo atom S nejsou vázány navzájem; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7 skupiny jsou případně kondenzované k C6-Ci0 arylové skupině, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, kyano, nitro, trifluormethylu, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C (O) NR9R10, -NR9R10, hydroxy, Ci-C6 alkylu a Ci-C6 alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H;
    každé R8 se nezávisle vybere z R3, -C(O)R3 nebo -C(O)NR9R3, kde R3 má význam uvedený shora;
    každé R9 a R10 se nezávisle zvolí z H nebo C1-C6 alkylu; a
    R11 se vybere ze substituentů uvedených v definici R7, s výjimkou H.
    R12 se vybere ze substituentů uvedených pro definici R3, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 j e a-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 a Z2 jsou obě H; a s výjimkou, že R12 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R12 není H;
    R13 má význam jak je definováno shora pro R3; a
    R14 je H nebo Ci-Ci0 alkyl, s výjimkou, že R14 nemůže být H, když R13 je H.
    « ·
    199
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde V je rovno a R1 a R2 spolu tvoří =0 nebo =NOR3 a konfigurace centra 1 je jako hygromycinu A.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde
    Z1 je R3 a Z2 je OR13; nebo Z1 je H a Z2 je R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 nebo F; a W1 je R3 a W2 je OR13; nebo W1 je H a W2 je RJ, -NR3R4, -NR3C(O)R4 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, Ci-C4 alkyl, - (CR9R10) t (C3Cio cykloalkyl), - (CR9R10) t (C6-Cio aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, —S (O)-j —, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)- a shora uvedené skupiny R3 a R13, s výjimkou H, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s podmínkou, že R3 a R13 musí být vázáno přes atom uhlíku, pokud není H; každé R4 je nezávisle H nebo Ci~C4 alkyl; každé R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří Ci~C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (0) OR11, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9; kde R7 a R9 jsou H, Ci-C4 alkyl; R11 je Ci-C4 alkyl.
    R1 a R2 spolu tvoří -O nebo =N0R3, kde každé R3 se nezávisle vybere z Ci~C4 alkylu, C3-C8 alkenylu, - (CR9R10) t (C6-Ci0 arylu) a -(CR9R10)t(4 až 10-čienného hererocyklu) , kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, každá uvedená alkylová a alkenylová skupina obsahuje 1 nebo 2 hetero části, vybrané z 0, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou vázány navzájem a s podmínkou, že atom 0, atom S nebo atom N není přímo vázán k nearomatické dvojné vazbě; uvedené
    200 * C «· ’* ·* to* ** «>·· * · * · · · · to ··* · » · » ·· <
    «· · > · *· ··· * · ··<· »· toto toto *»toto arylové a heterocyklické R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3 zahrnující jakékoli případně kondenzované kruhy uvedené shora jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H a Z2 je H; každé R6 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří C1--C4 alkyl, oxo, halo, trif luormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9SO2R11,
    -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S (O) j (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo od 0 do 2,
    - (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (CsC10 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7,
    -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 alkyl,
    - (CR9R10) m (C6-Cio aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 2; R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-Cs cykloalkylu,
    - (CR9Rlo)m(C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10-členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; každá uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7 skupiny jsou případně kondenzované k C6-Ci0 arylové skupině, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické
    201 • · · · skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, Ci~C4 alkylu a Ci~C4 alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H; R9 a R10 jsou nezávisle H, Ci~C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde:
    X je F, H nebo OH;
    Y je O;
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3,
    Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde R3 a R13 jsou nezávisle H, Ci~C4 alkyl, a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle vybráno ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9; kde R7 a R9 jsou H nebo Ci-C4 alkyl; R11 je Ci~C4 alkyl;
    R1 a R2 spolu tvoří =NOR3, R3 j e - (CR9R10) t (C6-Cio aryl) a
    - (CR9R10) t (4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 3; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku; R12 je Οχ-Ο4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H; kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci~C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9R10)m(C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-C10 • · · ·
    202 aryl), -NR9 (CR9R10) ra (Ce-Cho aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7,
    -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a Ci-C4 alkyl;
    R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a - (CR9R10) m (4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde::
    Z1 je H, Z2 je OH; nebo Z1 je methyl, Z2 je OH; nebo obě Z1 a Z2 jsou H; nebo Z1 je H, Z2 je F;
    W1 je H, W2 je OH;
    R1 a R2 spolu tvoří =NOR3, kde R3 je - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 2; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde R6 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CR9R10)m(Ce-C10 aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl,
    203 • · · · dif luormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11,
    -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl;
    R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z trifluormethylu,
    -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy a C1-C4 alkoxy; R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je C1-C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H,
    W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5, kde:
    R1 a R2 spolu tvoří =NOR3, kde R3 j e - (CR9R10) t-f enyl a -(CR9R10)t(5 až 9 členný heterocykl), kde t je 0 nebo 1 a shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R5, kde každé R6 je nezávisle C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl a ~(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 1; uvedené heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z halo, trif luormethylu a C1-C4 alkylu; každé R9 a R10 je nezávisle H nebo C1-C3 alkyl.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    V j e rovné a R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8 a konfigurace centra 1 je taková jako hygromycinu A.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde:
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3, NR3R4, NR3C(O)R4 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3, NR3R4,
    204 • · · · • t) • · • · · · ·· ·· ····
    NR3C(O)R4 nebo F; kde R3 a R13 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří H, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkyl),
    - (CR9R10) t (C6-C10 aryl) a -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, přičemž uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z 0, —S (0) j —, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, a shora uvedené skupiny R3 a R13, s výjimkou že jsou H, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 a R13 musí být vázány přes atom uhlíku, pokud nejsou H; každé R4 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; každé R6 se nezávisle vybere ze souboru, který tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 a -NR7R9; kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
    R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-Xz-R8, kde X1 j e -CR9R10-, a X2 je: vybráno z -CR9R10-, -S(O)n~< kde n je 0 až 2, -NR9- a O; když X2 je -NR9- , potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6; X1 a X2 mohou nezávisle nebo společně tvořit vazbu, s výjimkou, že jestliže X1 je vazba, potom X2 musí být buď vazba nebo -CR9R10-;
    a kde R5 je H nebo Οχ-Οε alkyl, kde shora uvedená alkylová skupina R5 je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
    a kde každé R8 se nezávisle vybere z R3, -C(O)R3 nebo -C(O)NR9R3, s další výjimkou, že atomy N a O a atomy N a S nejsou vázány navzájem přímo, kde každé R3 se nezávisle vybere z Οχ-Ο4 alkylu, C3-C8 alkenylu, - (CR9R10) t (C6-C10 arylu) a -(CR9R10)t(4 až 10-členného hererocyklu) , kde každé t je neízávisle celé číslo 0 až 3, každá uvedená alkylová nebo alkenylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z 0, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-, s podmínkou, že atom 0, atom S nebo atom N nejsou přímo vázány k nearomatické dvojné vazbě; uvedené arylové a heterocyklické
    205
    ΦΦΦΦ • ΦΦΦ
    R3 skupiny jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5C8 cykloalkylová skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3 zahrnující případně kondenzované kruhy uvedené shora jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s podmínkou, že R3 musí být vázáno přes atom uhlíku; R12 je C1-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo (b) jestliže X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H a Z2 je H; každé R6 se nezávisle vybere ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9SO2Ru, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9, -S (O) j (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo od 0 do 2, - (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m(C6-Cio aryl) a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trifluormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 alkyl, - (CR9R10) m (C6-C10 aryl) a -(CR9R10)ra(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo v rozsahu od 0 do 2; R7 se nezávisle vybere z H, Ci~C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a - (CR9R10) m (4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až, 2; každá uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, —S (O) j —, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické R7 skupiny jsou případně kondenzované k C6-C10 arylové skupině, C5C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou
    206 • · · · případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C3-C4 alkoxy a s podmínkou, že R7 musí být vázáno přes atomu uhlíku, pokud R7 není H; každé R9 a R10 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H a konfigurace centra 1 je taková jako hygromycinu A.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde:
    X je F, H nebo OH;
    Y je O;
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3, NR3R4 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3, NR3R4 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -R9C(O)R7, -C(O)NR7R9 a -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo C1-C4 alkyl;
    R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8, kde X1 j e -CR9R10-, a X2 je vybráno z -CR9R10-, -S(O)n-, kde n je 0 až 2, -NR9- a O; když X2 je -NR9- , potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6; X1 a X2 mohou nezávisle nebo společně tvořit vazbu, s výjimkou, že: jestliže X1 je vazba, potom X2 musí být buď vazba nebo -CR9R10-;
    a kde R5 je H nebo Ci-C6 alkyl, kde shora uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6;
    a kde R8 je R3 kde každé R3 je nezávisle - (CR9R10) t (C6-Ci0 aryl) nebo -(CR9R10)t(4 až
  10. 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 3; kde shora uvedené skupiny R3
    I jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami Rs a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku; R12 je Ci-C4 alkyl, kde uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je a-OH, Z1 je H a Z2 je H; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Ci-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9R10)m(C6-C10 aryl) , -O (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl) a -(CR9Ri0)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R1;L, -C(O)R7,
    -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a Ci-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, Ci~C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-C10 arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10členného hererocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, Ci~C4 alkylu a Ci~C4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle H a Ci~C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H.
    1C. Sloučenina podle nároku 9, kde:
    Z1 je H, Z2 je OH; nebo Z1 je methyl, Z2 je OH; nebo Z1 je
    H, Z2 je NH2; nebo obě Z1 a Z2 jsou H; nebo Z1 je H, Z2 je F;
    W1 je H, W2 je OH;
    R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8, kde X1 je -CH2-, a X2 je vybráno z -S(O)n~, kde n je 0 až 2, -NR9- a O; když X2 je -NR9- , • · · · · · »
    208 potom R8 a R9 mohou spolu tvořit 5 až 12 členný heterocykl, který je případně substituován 1 až 3 skupinami R6;
    a kde R5 je H nebo Ci-C6 alkyl, kde shora uvedená R5 alkylová skupina je případně substituována 1 nebo 2 skupinami R6:
    a kde R8 je R3 kde R3 je - (CH2) t (C6-C10 aryl) nebo ~(CH2)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo od 0 do 2; kde shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, di f luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CH2) m (C6-C10 aryl), -O (CH2) m (C6-C10 aryl) a -(CH2)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl;
    každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, trifluormethylu, -C(O)R9, -NR9C (O) R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 jsou nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je C1-C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b)
    X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je H.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 10, kde:
    R1 a R2 spolu tvoří =C (R5) X1-X2-R8, kde R5 je Η, X1 je -CH2a X2 je O a kde R8 je R3, kde R3 je fenyl nebo 5 až 6 členný heterocykl a shora uvedené skupiny R8 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6, kde každé R6 se nezávisle
    209 vybere z C1-C4 alkylu, halo, trifluormethylu a -CH2)ra(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo od 0 do 1; a kde uvedené heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu a C1-C4 alkylu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    V je rovno
    R1 je H a R2 je -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3;
    X je F, H nebo OH;
    Y je O;
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7,
    -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo Ci~ C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
    a v substituentu R2 je R3 nezávisle vybráno z H, C1-C10 alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu), - (CR9R10) t (C6-Ci0 arylu), a -(CR9R10)t(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, Cs-Cg cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R3
    210 není H; každé R4 se nezávisle vybere z H nebo C1-C6 alkylu; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -nr7r9,
    - (CRsR10)ra(C6-Cio aryl), -0 (CR9R10) m (C6-C10 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6C10) aryl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy,
    -NR9SO2R11, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Ci0 arylu) a - (CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7, s výjimkou H; R12 je C1-C4 alkyl, s výjimkou, že R12 nemůže být methyl, jestliže (a) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H, Z2 je β-ΟΗ; nebo jestliže (b) X je OH, Y je O, W1 je H, W2 je α-OH, Z1 je H a Z2 je; H a konfigurace centra 1 je taková jako u hygromycinu A.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    V je R3OC(O), R3R4NC(O) nebo R3O(R4)NC(O) a konfigurace ce:ntra 1 je konfigurace hygromycinu A.
    X je F, H nebo OH;
    Y je O;
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny • · · · · ·
    211 • · · ft jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo CiC4 alkyl; R11 je Ci~C4 alkyl;
    a v substituentu V je R3 nezávisle vybráno z H, C1-C10 alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu) , - (CR9R10) t (C6-Cio arylu), a -(CR9R10)t(4 až 10 členného heterocyklů), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, C5-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes atom uhlíku, pokud R3 není H; každé R4 se nezávisle vybere z H nebo C1-C6 alkylu; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9,
    - (CR9Rlo)m(C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6C10) aryl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl) , kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -NR9SO2RU, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(0)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl; R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R10) m (C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklů), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle
    212 vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H a C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7 s výjimkou H.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    V je část struktury a konfigurace centra 1 je konfigurace hygromycinu Ά.
    X je F, H nebo OH;
    Y je O;
    W1 je R3, W2 je OR13; nebo W1 je H, W2 je R3 nebo F; Z1 je R3, Z2 je OR13; nebo Z1 je H, Z2 je R3 nebo F; kde každé R3 a R13 jsou nezávisle H nebo C1-C4 alkyl a kde uvedené alkylové skupiny jsou případně substituovány 1 až 3 skupinami R6; kde každé R6 je nezávisle halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7,
    -C(O)NR7R9 nebo -NR7R9, kde každé R7 a R9 je nezávisle H nebo Ci~ C4 alkyl; R11 je C1-C4 alkyl;
    a v substituentu V je R3 Ci-Cs alkyl; každé R13 je nezávisle vybráno z H, C1-C10 alkylu, - (CR9R10) t (C3-C10 cykloalkylu),
    - ( CR9R10) t (C6-Cio arylu), a - (CR9R10) t ( 4 až 10 členného heterocyklu), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 3, kde uvedená alkylová skupina obsahuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo 0 až 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R3 jsou případně kondenzované k benzenovému kruhu, Cs-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené skupiny R3, vyjma vodíku, ale zahrnující kterékoli kondenzované kruhy uvedené shora, jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6 a s výjimkou, že R3 musí být vázané přes
    213 atom. uhlíku, pokud R3 není H; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří C1-C4 alkyl, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (0) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, - (CR9R10) m (C6-C10 aryl) ,
    -0 (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -NR9 (CR9R10) m (C6-Ci0) aryl a -(CR9R10)n(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(O)R7,
    -NR9C (0) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 a C1-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, C1-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, - (CR9R±0) m (C6-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(0)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy, C1-C4 alkylu a C1-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, C1-C4 alkyl; R11 se vybere z R7 s výjimkou H.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 1, kde: V je skupina obecného vzorce r4nz
    Ra-^y kde jsou zahrnuty oba izomery E a Z nebo V je přes atom uhlíku vázaná 4 až 10 členná heterocyklická skupina, která může být případně substituována 1 až 3 skupinami R6 a kde konfigurace 1 centra je konfigurace hygromycinu A.
    X je F, H nebo OH;
    Y je 0;
    214
    R13 je - (CR9Rlcj t (C6-Cio aryl) nebo -(CR9R10)t(4 až 10 členný heterocykl), kde každé t je nezávisle celé číslo 0 až 2 a shora uvedené skupiny R3 jsou případně substituovány 1 až 5 skupinami R6; kde každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Ci-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -OR7, -C(O)R7, - (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl) nebo -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 a Ci-C4 alkyl; každé R7 se nezávisle vybere z H, Ci-C4 alkylu; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 3 substituenty, nezávisle vybranými z trifluormethylu, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, hydroxy a Cx-C4 alkoxy; každé R9 a R10 je nezávisle H, Ci~C4 alkyl;
    každé R4 a R14 se nezávisle vybere z H a Ci~C4 alkylu;
    R3 je Ci-C6 alkyl, a uvedená alkylová skupina je případně substituována 1 až 3 skupinami R6; každé R6 se vybere nezávisle ze skupiny, kterou tvoří Ci-C4 alkyl, oxo, halo, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, -OR7, -C(O)R7, -NR9C (O) OR11, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S (O) 3 (CR9R10) m (Cg-Cio aryl), -S(O)j(Ci-C6 alkyl), kde j je celé číslo v rozsahu 0 až 2, - (CR9R10) m (C6-Cio aryl), -O (CR9R10) m (C6-Ci0 aryl), -NR9 (CR9R10) m (Ο6-Οϊ0) aryl a -(CR9R10)m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; a uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny, kterou tvoří oxo, halo, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, -NR9SO2R11, -C(0)R7, -NR9C (0) OR11, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, Ci~C4
    215 alkyl, - (CR9R10) m (C6-C10 aryl) a - (CR9R10) m(4 až 10 členný heterocykl), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; každé R7 se nezávisle vybere z H, Ci-C4 alkylu, C3-C6 cykloalkylu, (CR9R10) m(Cg-Cio arylu) a -(CR9R10)m(4 až 10 členného heterocyklu), kde každé m je nezávisle celé číslo 0 až 2; uvedená alkylová skupina zahrnuje případně 1 hetero část, vybranou z O, -S(O)j-, kde j je celé číslo od 0 do 2 a -N(R9)-; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R7 jsou případně kondenzovány k C6~Cio arylové skupině, Cs-C8 cykloalkylové skupině nebo 4 až 10 členné heterocyklické skupině; a shora uvedené substituenty R7, vyjma vodíku, jsou případně substituovány 1 až 5 substituenty, nezávisle vybranými z oxo, halo, trifluormethylu, difluormethoxy, trif luormethoxy, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NRSR10, hydroxy, Ci-C4 alkylu a Ci~C4 alkoxy; a s výjimkou, že R7 musí být vázané přes atom uhlíku, kromě toho, když R7 není H; každé R9 a R10 je nezávisle H, Ci~C4 alkyl.
  16. 16. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 nebo jejího proléčiva a farmaceuticky přijatelný nosič.
  17. 17. Způsob léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1.
    • · · · · · ·
    216 ·· · · ·· ·· ·«
  18. 18. Farmaceutický prostředek pro léčbu chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, vyznačuj ící se t i m, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci s betalaktamovými, chinolonovými, tetracyklinovými, streptograminovými, aminoglykosidovými, glykopeptidovými, makrolidovými nebo oxazolidinonovými antibiotiky; nebo v kombinaci se sloučeninou, která inhibuje bakteriální nebo protozoální výtok nebo degradaci sloučeniny podle nároku 1.
  19. 19. Způsob léčení chorob vybraných z bakteriální infekce, protozoální infekce a chorob souvisejících s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi u savců, ryb nebo ptáků, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému savci, rybě nebo ptáku terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 v kombinaci se současným podáním s betalaktamovými, chinolonovými, tetracyklinovými, streptograminovými, aminoglykosidovými, glykopeptidovými, makrolidovými nebo oxazolidinonovými antibiotiky; nebo v kombinaci se sloučeninou, která inhibuje bakteriální nebo protozoální výtok nebo degradaci sloučeniny podle nároku 1.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 1, vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
    Benzyloxyamid kyseliny (2S,3S,4S,5S)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)propenyl)fenoxy)tetrahydrofuran-2-karboxylové;
    3-(4-((2S,3S,5S)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2217 • · · 0
    00 00 00 • · • · 0 ·
    -methyl-N-((3aS,4R,5RZ 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)-3-chlorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((IR,3R,4R)-3-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hydroxycyklopentyloxy)-3-fluorfenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)— dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)fenyl)-2-methylN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-Benzo(1,3)dioxol-5-ylmethoxyimino)methyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;
    3-(4-((IR,2S,3R,4R)-4-(((E)-2,4-Dichlorbenzyloxyimino)methyl)-2,3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methylN- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((IR,2S,3R,4R)-4-(1-((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-2, 3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-hydroxymethyl-(E)-propenyl)-3,4-dihydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3• · · ·
    218 ·· · · ·· ·* b ·
    -fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Dichlorfenoxy)-1-hydroxymethyl(E)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((IR,2S,3R,4S)-4- (3-(2,4-Dichlorfenoxy)-(E)-propenyl) -2,3-dihydroxycyklopentyloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1-((E)-3,4-Difluorbenzyloxyimino)ethyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S, 3R,4R,5R)-5-(1-((E)-3-Chlorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrořuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-methyl-(E) -propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(1-((E)-Fluorbenzyloxyimino)propyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-ethyl-(E)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)—5—(1—((E)-2-Fluorbenzyloxyimino)ethyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydro9 * ·«
    219 • ♦ ♦ «··« · · · ·««· ·« «· «· ·· ···· xyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl) -4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-fluorfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Dichlor-5-fluorfenoxy)-1-ethyl(Z)-propenyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4-Difluorfenoxy)-1-ethyl-(Z)-propenyl)-3-fluor-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;
    3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-Amino-5-(1-((E)-3,4-difluorbenzyloxyimino)ethyl)-4-hydroxytetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Chlorfenoxy)-1-methyl-(Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-3-methyltetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;
    3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(5S-(3-Chlorfenyl)-2,3-dimethylizoxazolidin-3-yl)-3,4-dihydroxy-3-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydrobenzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid; a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty shora uvedených sloučenin.
CZ20021355A 1999-10-29 2000-10-09 Deriváty hygromycinu CZ20021355A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16258199P 1999-10-29 1999-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021355A3 true CZ20021355A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22586256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021355A CZ20021355A3 (cs) 1999-10-29 2000-10-09 Deriváty hygromycinu

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6562792B1 (cs)
EP (1) EP1224197A1 (cs)
JP (1) JP2003512473A (cs)
KR (1) KR20020063885A (cs)
CN (1) CN1382150A (cs)
AP (1) AP2002002494A0 (cs)
AR (1) AR023282A1 (cs)
AU (1) AU7549400A (cs)
BG (1) BG106727A (cs)
BR (1) BR0015153A (cs)
CA (1) CA2389191A1 (cs)
CO (1) CO5261498A1 (cs)
CZ (1) CZ20021355A3 (cs)
EA (1) EA200200292A1 (cs)
EE (1) EE200200228A (cs)
GT (1) GT200000185A (cs)
HK (1) HK1049672A1 (cs)
HU (1) HUP0203525A3 (cs)
IL (1) IL148577A0 (cs)
IS (1) IS6311A (cs)
MA (1) MA26838A1 (cs)
MX (1) MXPA02004360A (cs)
NO (1) NO20021850L (cs)
OA (1) OA12081A (cs)
PA (1) PA8505801A1 (cs)
PE (1) PE20010763A1 (cs)
PL (1) PL357083A1 (cs)
SK (1) SK5472002A3 (cs)
SV (1) SV2002000211A (cs)
TN (1) TNSN00211A1 (cs)
TR (1) TR200201145T2 (cs)
WO (1) WO2001030795A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL152984A0 (en) 2000-06-02 2003-06-24 Pfizer Prod Inc Hygromycin a derivatives for the treatment of bacterial and protozoal infections
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
US7923439B2 (en) * 2008-10-15 2011-04-12 Tyco Healthcare Group Lp Hydroxamate compositions
US20210275559A1 (en) * 2018-08-20 2021-09-09 Kim Lewis Hygromycin a compounds and methods of treating spirochete diseases
CR20220316A (es) 2019-12-06 2022-10-07 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CN117794920A (zh) 2021-06-04 2024-03-29 沃泰克斯药物股份有限公司 N-(羟烷基(杂)芳基)四氢呋喃甲酰胺作为钠通道调节剂

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL348063A1 (en) * 1998-12-02 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Hygromycin a derivatives as antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2003512473A (ja) 2003-04-02
PL357083A1 (en) 2004-07-12
GT200000185A (es) 2002-04-18
HK1049672A1 (zh) 2003-05-23
KR20020063885A (ko) 2002-08-05
NO20021850D0 (no) 2002-04-19
SV2002000211A (es) 2002-07-16
IL148577A0 (en) 2002-09-12
CN1382150A (zh) 2002-11-27
HUP0203525A2 (hu) 2003-02-28
AR023282A1 (es) 2002-09-04
BR0015153A (pt) 2002-07-16
AP2002002494A0 (en) 2002-06-30
CO5261498A1 (es) 2003-03-31
PA8505801A1 (es) 2002-08-26
BG106727A (bg) 2003-01-31
TR200201145T2 (tr) 2002-09-23
SK5472002A3 (en) 2003-02-04
PE20010763A1 (es) 2001-07-25
CA2389191A1 (en) 2001-05-03
US6562792B1 (en) 2003-05-13
WO2001030795A1 (en) 2001-05-03
IS6311A (is) 2002-03-19
AU7549400A (en) 2001-05-08
OA12081A (en) 2006-05-04
NO20021850L (no) 2002-04-19
EA200200292A1 (ru) 2002-10-31
EP1224197A1 (en) 2002-07-24
MXPA02004360A (es) 2002-11-07
TNSN00211A1 (fr) 2005-11-10
HUP0203525A3 (en) 2003-08-28
MA26838A1 (fr) 2004-12-20
EE200200228A (et) 2003-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH11315093A (ja) ３，６―ケタ―ル及びエノ―ルエ―テルマクロライド抗生物質
CZ20011512A3 (cs) Nová makrolidová antibiotika
EA005156B1 (ru) 13-членные азалиды и их применение в качестве антибиотических агентов
US6034069A (en) 3-&#39;N-modified 6-O-substituted erythromycin ketolide derivatives having antibacterial activity
EP1206476B1 (en) 9a-azalides with antibacterial activity
CZ20021355A3 (cs) Deriváty hygromycinu
EP1077984B1 (en) 2&#34;-deoxy hygromycin derivatives
US6245745B1 (en) Hygromycin A derivatives
US20030045528A1 (en) Hygromycin a derivatives
AU2004201309A1 (en) Hygromycin A Derivatives as Antibacterial Agents
EP1224194A1 (en) Hygromycin a prodrugs
MXPA00010822A (es) Derivados de 2&#34;-desoxi higromicina
CZ20004075A3 (cs) Deriváty 2&#34;-deoxy-hygromycinu
MXPA01005554A (en) Hygromycin a derivatives as antibacterial agents
CZ20004074A3 (cs) Deriváty hygromycinu A