CZ20004074A3 - Deriváty hygromycinu A - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky přijatelné sole, proléčiva a solváty, kde R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4, -OR3 nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C(O)NR3R4. Sloučeniny vzorce (1) mají antibakteriální a antiprotozoální účinek a je možné je použít k léčbě bakteriálních a protozoálních infekcí a chorob. Jsou popsány farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (1).

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů hygromycinu A, které jsou vhodné jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné k použití pro savce včetně člověka a rovněž pro ptáky a ryby. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny a způsobů léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům které je potřebné léčit.

Dosavadní stav techniky

Hygromycin A je přirozený fermentací připravený produkt izolovaný po prvé ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Hygromycin A je antibiotikum účinné proti lidským patogenům a je popsaná i jeho aktivita in vitro vůči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, původci dysenterie prasat. Jsou popsané i některé semisyntetické modifikace hygromycinu A, zahrnující následující: Isono K a sp.,J.Antibiotics 1957, 10, 21, a R.L.Mann a D.O.Woolf, J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 120, uvádějí derivatizaci 5-ketonu v hygromycinu A na 2,4-dinitrofenylhydrazon. Isono K a sp., ibid., popisují rovněž thiosemikarbazon v poloze 5; redukci 5-ketonu v hygromycinu A na 5''-alkohol uvádějí R.L.Mann a D.O.Woolf, ibid., a rovněž Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 295; furanosová analoga uvádějí Jaynes B.H. a sp.,

Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes sp.,

J.Antibiot., 1992, 45, 1705; analoga v aromatickém kruhu uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 289 • · · · · · · • · ··· ·· ··· a Cooper C.B. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 1747;

enamidová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp.,

Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1015, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle vynálezu vykazují účinnost jak vůči gramnegativním a grampozitivním bakteriím tak vůči prvokům.

Souběžně s předloženou přihláškou byla podaná 4.května 1998 předběžná US. patentová přihláška č.60/084058, autora R.G.Lindě II, nazvaná Deriváty 2-deoxy-hygromycinu (rejstřík zástupce č.PC 10186), týkající se rovněž analog hygromycinu, která je do tohoto popisu plně včleněna odkazem.

Podstata vynálezu

a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty, kde v uvedeném vzorci (1):

R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴, nebo -OR³, • · · · ♦ · • · · · nebo R¹ a R² společně tvoří skupinu =N-OR³, =CR⁴R³, =CR⁴C(0)R³, =CR⁴C(0)0R³, nebo =CR⁴C (0) NR³R⁴ ;

každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C₂-Ci₀alkenyl,

- (CH₂) t (C₃-Ci₀cykloalkyl) , - (CH₂) t (C₆-C₁₀aryl) , a -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny R³ mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou Cs-Cgcyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; skupiny -(CH₂)t^- ve výše uvedených skupinách R³ případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R³, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R⁵ s tou výhradou, že R³ neznamená H a methylovou nebo ethylovou skupinu jestliže R¹ znamená H a R² znamená -OR³;

každý substituent R⁴ nezávisle znamená H nebo Ci-Cioalkylovou skupinu;

každý substituent R⁵ nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR⁶, -C(O)R⁶, -C(0)0R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, -nr⁷so2r⁹, -so2nr⁶r⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(0)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -S (0) j (CH2)_m(C₆-C₁₀aryl) ,

-S(0)j (Ci-C₆alkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do

2, - (CH₂)_m(C₆-C₁₀aryl) , -0 (CH₂)_m(C₆-Ci₀aryl) ,

• · · «

-NR⁷ (CH2) _m (Cg-Cioaryl) , a (CH2)_ra(4-10 členný heterocyklyl) , kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, —S(0) j —, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ mohou být případně kondenzované na Cg-Cioarylovou skupinu, nasycenou Cs-Cgcyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -NR⁷SC>2R⁹, -SO2NR⁶R⁷, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶,

-C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷z -OR⁶, Ci-Cioalkyl, - (CH₂) _m (C₆-Ci₀aryl) , a -(CH2)_m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;

každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Ci_Oalkyl, C₃-C₁₀cykloalkyl,

- (CH₂) _m (C6~Cioaryl) , a (CH2)_m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁶ mohou být případně kondenzované na C₆-Cioarylovou skupinu, nasycenou Cs-Cgcyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené R⁶ skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro,

trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido,

-C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, Ci~C₆alkyl, a Ci~C₆alkoxy;

každý substituent R⁷ a R⁸ nezávisle znamená H nebo Ci-C₆alkylovou skupinu; a

Q

R znamena skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R⁶ kromě H.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny,. kde R¹ a R² společně tvoří -N-OR³, a R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C₄alkyl,

C₂-C₄alkenyl, - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) , a -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci~C3alkoxy, Ci-C₄alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terč.butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R¹ a R² společně tvoří =N-OR³, a R³ znamená - (CH₂) _t (Cg-Cioaryl) nebo -(CH₂)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené o

skupiny R , včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C₃alkoxy, Ci-C₄alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny,. kde R¹ znamená H, R² znamená -NR³R⁴, R⁴ znamená H nebo methylovou skupinu a R³ znamená - (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo — (CH2)t(4 —10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R³ je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, C!-C3alkoxy, Ci-C₄alkyl a trifluormethyl.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C3-C6cykloalkyl, - (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo -(CH2) t (4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci-C₄alkyl a trifluormethyl.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴C(O)OR³ nebo =CR⁴C (O) NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³ znamená skupinu zahrnujíc

Ί

Η, Ci-C₆alkyl, C₃-C₆cykloalkyl, -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), nebo , - (CH₂) _t (C6~Cioaryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R³ kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C₃alkoxy, Ci~C₄alkyl, NR⁶R⁷, a trifluormethyl.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená Ci-C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (Cg-Cioaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy,

Ci-C₄alkyl, cyklohexyl, kyan, benzyloxy a trifluormethyl.

Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R¹ znamená H, R² znamená -OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená - (CH2) t (C6-C10aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R³ je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci-C₄alkyl, a trifluormethyl.

Specifické výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující:

• ··

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl] -2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-fluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]· -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]·

1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-2-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]· -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-chlorfenyl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2 - (E} -propenyljamino]·

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3,4-dichlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]· -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dichlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-pyridinyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-h.exofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]·

1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-(4-morfolinyl)fenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl]oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-1-oxo-2 - (E) -propeny ljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-b-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (2,4-dichlorfenyl)-methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-difluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]

-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -Ο-[ (furan-3-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy] -3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (f uran-3-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3- [ 4 — [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]- 3-hydroxyf enyl]-2-methyl- l-oxo-2- (E} -propenyljamino]· -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)—0—[(1,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]· -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]·

1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (4-cyklohexylfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminofenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) —0—[[ (4-aminomethyl) fenyljmethyljoxim;

··

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (4chlorfenyl) propyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-Ó-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (trifluormethoxy) fenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[4-(1-piperidinyl)fenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[2- (fenylthio) ethyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-

···· «

• «·

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2-fenylpyrimidin-5-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluor-4-methoxyfenyl ) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino-α-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfeny 1]—2-methyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-5-0-[ (3, 4-dichlorfenyl)methyl] -β-D-altro-f uranos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-2-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-((5-methyl-p~D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester, • φφφφ ·* φφ e · * φ φφφ ♦ · • φφφφ φ · · · φφφ φφφ ··

Φ φ· · φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφφ « φ φφφ φφφ ·· *«♦

5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl)methyl]- (5-methyl-p-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl) propyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(2-propen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(2-propen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methylfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-(trifluormethyl)fenyl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[( 6-deoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl)methyl]-P~ -D-altro-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]14 ·· ··· ·· ···

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-5-f enylkarbamat-p-D-altro-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-5-[ (3,4-dichlorfenyl )methyl]karbamat-p-D-altro-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methy 1-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]— 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]— 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]15

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxý-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(5-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3,5-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl)methyl]oxim;

• · · <

5-deoxy~5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(4-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]17

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methy ljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyljoxim;

5-deoxý-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;

9Φ99 • · · • 9 999

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]19 • ♦··· ·· · ·· • 0 · 0»·· 0 0 0

0000 00 0 00

0 0 0 0 0 00 000 00 000

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε)-Ο-(6—fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-2-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(chinolin-2-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-3-yl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(chino1in-3-yl)methy1]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) —0—[4—(fenylmethyl)fenylmethyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)—0—[4 —(fenylmethyl)fenylmethyljoxim;

• ···· ·* « »· • 9 · 9 9 ·♦ « · · • 999 9 19 9 9

9 9 9 9 9 9 • 9 999 «9 999

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[4-(fenoxy)fenylmethyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) —O—[4—(fenoxy)fenylmethyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-O-methýlen-D-neo-inositol, (Z) —O—[ (3,5-dichlorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[(3,5-dichlorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]—1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(fenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(fenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~

-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[(3,4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(2,1,3, -benzoxadiazol-5-yl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj• · · · • 9 · 9 9

999 9 99

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

999 99

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3,5, 6-tetrafluorf enyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorf enyl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3,-difluorfenyl ) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,-difluorfenyl) methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

• · ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxy-fenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxy-f enyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methýlen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2,6-difluorfenyl)methyl]oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]24

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3-chlor-2,6-difluorf enyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(3-chlorfenyl)ethyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-difluormethoxy-fenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-difluormethoxy-fenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(4-difluormethoxy-fenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(4-difluormethoxy-fenyl)oxim;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

V ještě specifičtějším provedení vynález zahrnuje následující sloučeniny:

····· · · · · · • · · ···« * · · ···· ♦ · · ·· • ··«· « · · · • · · · · · · ··· ··· ·· »·· ·· ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxy fenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(benzofuran-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3,5-dichlorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj— 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)—0—[ (3, 5-difluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-dif luor fenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-

• ·· ι • · ·

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[(4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3, 4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[ (3,4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3-difluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-difluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl) methyljoxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]29 • ·« a • · ·

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi savců, ryb a ptáků, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se také vztahuje na způsob léčby choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi savců, ryb a ptáků, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedeným savcům, rybám nebo ptákům.

Vynález se také vztahuje na způsob přípravy kompozice obsahující hygromycin A a epi-hygromycin, ve které poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu je nejméně 10:1, kde uvedený způsob zahrnuje fermentaci Streptomyces hygroscopicus v médiu o hodnotě pH menší než 6,9 při teplotě v rozmezí od 25 °C do 35 °C. Ve výhodném provedení tohoto způsobu použitý Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 nebo jeho mutant, uvedené rozmezí hodnoty pH je od 6,2 do 6,7, použije se teplota 29 °C a poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu je nejméně 14:1. Dalším aspektem uvedeného způsobu je, že při přečišťování uvedeného hygromycinu A na ··· ♦ * · · · · ··· · 4 · · · · • · · · · · ·

449 ·· *·· ·· 444 olej se uvedená kompozice udržuje při hodnotě pH 6,0 až 6,4, výhodně při asi 6,0, a její teplota se udržuje v rozmezí od 25 °C do 35 °C.

Výraz léčba použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak se týká reverze, zmírnění nebo inhibice progresu dané choroby, nebo prevence choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje na provedení léčby tak jak je popsaná bezprostředně výše.

Výrazy nebo věty bakteriální infekce, protozoální infekce a choroby související s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, následující: pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis souvisejících s infekcemi vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus,

S.epidermidis, S.haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; pharingytis, revmatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diphtheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu vyvolané S.aureus,

S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, rezistentní na známé antimikrobiální prostředky zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy;

ΦΦΦΦ φφ φ · · « φφ φ φ φφφ φ φφφ nekomplikované infekce kůže a měkkých tkáni, abscesy, a horečku omladnic vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokoky negativní na koagulasu (tj. S.epidermidis, S.hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, Streptokoky skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; akutní nekomplikované infekce močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků ngativních na koagulasu, nebo druhy Enterococcus; urethritis a cerviticis; choroby přenášené pohlavním stykem a vyvolané Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureoplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; onemocnění toxinového původu vyvolané infekcí S.aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A,B a C; vředy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilní syndromy vyvolané infekcí Borelia recurrentis; lymskou nemoc vyvolanou infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu a dakrocystitidu vyvolané infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S.aureus,

S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu způsobenou komplexem Mycobacterium avium (MAC)vyvolanou infekci Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.kansasii nebo M.chelonei; gastroenteritidu vyvolanou infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální onemocnění vyvolané druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridans streptokoky;

přetrvávající kašel vyvolaný infekci Bordatella pertussis; plynatou sněť vyvolanou infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu nebo kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo

	·< ·	·· ·
	4	• ·	99	9	•	• ·
	• ··	9 9	9	9	•
	• ·	9 ·	9	• ·	•
	•	• 9	•	•	•
		9 9	*··	··		99

provádět prevenci u savců, zahrnují následující onemocnění: respirační onemocnění hovězího dobytka vyvolané infekcí

P.haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění krav vyvolané infekcí prvoky (tj. druhy Coccidia, Cryptosporidia atd.); mastitidu krav chovaných na mléko vyvolanou infekcí S.aureus, Střep.uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhů Corynebacterium Enterococcus; respirační onemocnění prasat vyvolané infekcí A.pleuro, P.multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní onemocnění prasat vyvolané infekcí Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtnici hovězího dobytka vyvolanou infekcí druhy Fusobacterium; onemocnění hovězího dobytka vlasovitými bradavicemi vyvolané infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozoální infekcí (tj. neosporium); infekce kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolaných infekcí S.epidermidis, S.intermediatus, Staphylococcus nebo P.multocida negativních na koagulasu; a dentální nebo ústní infekce psů a koček souvisejících s infekcí druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět prevenci způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů Sanford J.P. a sp., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26.vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).

Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor a brom.

···· • ·· • · ···

«· · * · ·· • · · • * · · • · · ·· ···

Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednomocné uhlovodíkové skupiny obsahující části s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Uvedená alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je zřejmé, že má-li uvedená alkylová skupina obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, je nutné aby tato skupina obsahovala nejméně dva atomy uhlíku.

Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organické skupiny odvozené od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl,

Výraz 4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatickou nebo nearomatickou skupinu obsahující jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolen ze skupiny zahrnující O,S a N, kde každá heterocyklická skupina obsahuje 4-10 atomů v kruhu. Nearomatické heterocyklické skupiny zahrnují skupiny mající v kruhu pouze 4 atomy, zatímco aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat nejméně 5 atomů v kruhu. Uvedené heterocyklické skupiny zahrnují kruhové systémy kondenzované na benzenové jádro a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo-skupinami. Příkladem 4 členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5 členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a příkladem 10 členné heterocyklické skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, • · ·

3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl,

1,3-dioxalanyl, pýrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1. O]heptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl.

Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl, indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, . purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Předcházející skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin, mohou být připojené v poloze C- nebo v poloze N- kde je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může znamenat pyrrol-l-yl (připojení N-) nebo pyrrol-3-yl (připojení C-).

Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (soli) použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bazických skupin které mohou být přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit rozmanité sole s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny které lze použít k přípravě uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí uvedených bazických sloučenin s kyselinami jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty tvořící soli jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfat, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrát, kyselý citrát, tartrat, pantothenat, hydrogentartrat, askorbat, sukcinat, maleat,

gentisat, fumarat, glukonát, glukuronat, sacharat, formiat, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat (tj. 1, l'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoat). Sloučeniny podle vynálezu které obsahují bazickou skupinu jako je aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole kromě solí kyselin uvedených výše také s různými aminokyselinami.

Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně kyselé, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických, kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné sole sloučenin podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby ve kterých mohou být použity nebo které je obsahují. V tomto ohledu vynález zahrnuje jak konfiguraci E tak konfiguraci Z skupiny -OR³ připojené k atomu dusíku v případě kdy skupiny R¹ a R² společně tvoří oximovou skupinu vzorce =N-OR³. Sloučeniny obecného vzorce (1) mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález zahrnuje použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.

Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené isotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (1) s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti • t nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady isotopů které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸0, ¹⁷0, ³⁵S, ¹⁸F, a ³⁶C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahují výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopem, například sloučeniny ve kterých je včleněn radioaktivní isotop jako ³H a ¹⁴C jsou vhodné pro stanovení distribuce léčiva a/nebo distribuce v tkáních. Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných isotopů tj . ³H, a uhlíku-14 tj. ¹⁴C. Dále, substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. ²H, může umožňovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in vivo nebo možnost snížené velikosti dávek což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu a jejich proléčiva je možné obecně připravit způsoby uvedenými ve schématech, příkladech a v přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.

Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce (1) a způsoby léčby bakteriálních infekcí zahrnujících jejich podávání. Sloučeniny obecného vzorce (1) obsahující volnou aminoskupinu, amidoskupinu hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu lze převést na proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků je kovalentně připojen amidovou nebo esterovou vazbou • « · «

na volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce (1). Zbytek aminokyseliny lze zvolit se skupiny zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené aminokyseliny, 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných třemi písmeny a rovněž zahrnující 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhístidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gamaaminobutyrovou, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin-sulfon.

Vynález zahrnuje také další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Do amidových a esterových skupin lze inkorporovat skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat na skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, hemisukcinaty, fosforečnanové estery, dimethylaminoacetaty a fosforyloxymethyloxykarbonyly jak je popsané v práci autorů Fleisher D., Bong R., Stewart B.H., Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva obsahující karbamaty hydroxyskupin a aminoskupin, jako karbonátová proléčiva a sulfátové estery hydroxyskupin. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva vzniklá derivatizací hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může znamenat alkylester, případně substituovaný skupinami ze skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou . nebo karboxylovou funkční skupinu, nebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny jak je popsané výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v práci autorů Robinson a sp.,

J.Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.

Na hydroxyskupiny jádra molekuly hygromycinu A je možné selektivně zavést postranní řetězce tvořící proléčivo. Například lze provést úplnou silylaci šesti hydroxyskupin hygromycinu A pomocí například terč.butyl-dimethylsilylchloridu. Podrobením hexasilylderivátu účinku uhličitanu draselného v methanolu při teplotě místnosti se selektivně odstraní fenolické silylové skupiny a umožní se tak v uvedené poloze jejich další modifikace. Podle dalšího příkladu provedení, se neúplnou silylaci hygromycinu A (viz PC 10186, R.Lindě, Deriváty 2-deoxy-hygromycinu A, předběžná US.Patentová přihláška č.60/084,058, podaná 4.května 1998) připraví pentasilylderivát, ve kterém je hydroxyskupina v poloze C-2” volná. Tento derivát lze selektivní acylací, alkylaci atd. převést na proléčivo s připojeným řetězcem proléčiva v poloze C-2.

Podrobný popis vynálezu

Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňuje následující níže uvedené schéma.

Schéma

····· · * · · · ··· · · ·· · · ·

Sloučeniny podle vynálezu lze připravit snadným způsobem. Podle schématu uvedeného výše je výchozí složkou reakce hygromycin A vzorce (2), který lze připravit způsoby v oboru známými, jako fermentací Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Methylketon v poloze 4 furanosové cukerné složce v molekule hygromycinu A může mít na furanosovém cukru konfiguraci S (hygromycin A) nebo konfiguraci R (epi-hygromycin). Při použití publikovaných způsobů pro fermentací a izolaci hygromycinu A (U.S.Patent 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282) se připraví hygromycin ve formě směsi v poměru přibližně 3:1 hygromycinu A (tj. 4”-(S)-epiměru) s methylketonem na furanosovém cukru orientovaným v poloze beta- jak je znázorněno, a epi-hygromycinu. Z literatury je známé (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), že čistý hygromycin A v alkalických roztocích konvertuje na epihygromycin. Pečlivým udržováním hodnoty pH pod 6,9 během fermentace, a hodnoty pH, teploty a expozici rozpouštědlu během procesu přečišťování, lze dosáhnout v získaném konečném produktu poměru hygromycin A : epihygromycin nejméně 14 : 1.

S použitím takto připraveného produktu lze připravit v podstatě čisté isomery odvozené od 4-(S)-hygromycinu a

použit je jako základní složky pro další syntetické modifikace.

Hygromycin A s vyšším obsahem 4-(S)-epimeru se připraví fermentací Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 nebo jeho mutantů, v prostředí s řízeným pH na hodnotu pod 6,9, výhodně na 6,2 až 6,7 během procesu výroby. Kultivační médium obsahuje, jak je pracovníkům v oboru známé, asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopových prvků. Fermentace se probíhá při teplotě asi 25-35 °C, výhodně při asi 29 °C. Průběh fermentace se sleduje například vysokoúčinnou kapalinovou chromatograřií. Inkubace se provádí tak dlouho, až výtěžek požadované sloučeniny dosáhne maxima, obvykle se provádí 3 až 10 dnů, výhodně 4 až 6 dnů.

V průběhu přečišťování se tvorba epi-hygromycinu minimalizuje použitím vodného pufru (na rozdíl od nepufrované vody) a řízením pH toků s požadovanou složkou okolo 6,0.

Tvorba epi-hygromycinu se rovněž minimalizuje snížením doby, po kterou je získávaná složka podrobena vyšším teplotám.

V případě, kdy je zapotřebí snížit koncentraci rozpouštědla je tedy výhodné zředit toky obsahující požadovanou složku vodným pufrem a vyhnout se tak použití rotační odparky při zvýšených teplotách. Mezi prostředky umožňující vyhnout se použití vyšších teplot patří i použití kolony s pryskyřicí, vhodné k zahuštění roztoku obsahující požadovanou složku před konečným stupněm přečištění a snížit tak objem roztoku, který se musí zahřívat na teplotu varu. Konečný stupeň přečištění pak zahrnuje zahuštění podílů obsahujících požadovanou sloučeninu s použitím vakua a lázně o teplotě asi 35-50 °C. Dobu, po kterou je roztok podroben zvýšeným teplotám, lze omezit jeho zahříváním k teplotě varu ve stupních.

···· ·· · ·· * • · · ♦· «··· • · · · · · · · · • · · · 9 9 9

8 · · 9 88 89 9 89

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ a R² společně tvoří oxim =NOR³, kde R³ má význam uvedený výše, lze připravit zpracováním hygromycinu A (sloučenina vzorce (2)) s hydroxylaminem obecného vzorce R³ONH2, přičemž použitý hydroxylamin může být ve formě volné baze nebo ve formě jeho soli, a výhodně se použije hydroxylamin ve formě volné baze. Reakce se provede v inertním rozpouštědle jako v methanolu, ethanolu nebo v pyridinu, s přídavkem baze jako je Na2CO3 nebo K2CO3 pro případ, kdy se použije sůl hydroxylaminu, například HCI sůl, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C. Hydroxylamin vzorce R³ONH2, lze připravit jedním nebo dalším ze způsobů uvedených v Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of

Pharmaceutical Science (1969), 58, 138; a

Chem.Pharm.Bull.(1967), 15, 345.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše, lze připravit redukční aminací v poloze ketonu na C-5 hygromycinu A. Spojením R⁴NH2 s hygromycinem A v inertním rozpouštědle a zpracováním s redukčním prostředkem jako je NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac znamená acetylovou skupinu) nebo NaCNBH3 se připraví produkt, kde R³ = H. Konverze R³ na skupinu která má jiný význam než H, se může provést pomocí příslušného aldehydu nebo ketonu vzorce RC(O)H nebo RC(O)R' ( kde R³ znamená RCH2- nebo RR'CH-, a R' a R znamenají každou ze skupin z rámce skupin uvedených pro R³, které lze připojit prostřednictvím methylenové skupiny, jako je alkyl, arylalkyl, nebo heterocykloalkyl). K zavedení methylové skupiny jako substituentu R³ lze použít Eschweiler-Clarkovu reakci.

K zavedení amidoskupiny, pro případ kde R¹ znamená H a R² znamená -NR⁴C(O)R³, se nejprve zavede způsobem uvedeným výše amin vzorce -NHR⁴ a potom se zavede acylová složka vzorce ···· 99 · ·· • · · · · · · ··· · · · · · • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

O

-C(O)R zpracováním získaného meziproduktu s aktivovanou formou karboxylové kyseliny jako je R³COC1 nebo R³C (0) OC (0) R³, nebo s použitím amidového kopulačního prostředku jako je (2-ethoxyl-ethoxykarbonyl-l, 2-dihydrochinolin (EEDQ), 1, l'-karbonyldiimidazol (CDI), nebo karbodiimid jako je 1,3dicyklohexylkarbodiimid (DCC). Během výše uvedených způsobů je možné každou z hydroxylových skupin hygromycinu A které jsou esterifikované uvolnit v konečném deprotekčním stupni s použitím K2CO3 v methanolu.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -NR⁴C(O)R³, kde R⁴ znamená H a R³ má význam uvedený výše, lze připravit přes primární amin připravený redukční aminací hygromycinu A s ekvivalentem amoniaku, například pomocí octanu amonného a kyantrihydroboratu sodného nebo triacetoxyhydroboratu sodného. Alternativně lze uvedený primární amin připravit přes odpovídající azid: 1) hydroxyskupiny hygromycinu A se uvedou do chráněného stavu například jako jejich TBDMS (terč.butyldimethylsilyl) deriváty, například účinkem TBDMSC1 a aminové baze jakou je imidazol nebo pyridin; 2) potom se provede redukce C-5-ketonu hygromycinu A například tetrahydroboratem sodným a získá se tak persilylovaný C-5''-hydroxy-hygromycin; 3) získaný alkohol se převede na mesylat například prostřednictvím methansulfonylchloridu a triethylaminu; 4) mesylat se pak nahradí azidem, například pomocí azidu sodného v N,Ndimethylformamidu (DMF); a 5) azid se pak redukuje na primární amin pomocí například trifenylfosfinu s následnou vodnou hydrolýzou.

Reakcí primárního aminu s aktivovanou formou R³C(O)OH, například s R³C(O)C1 nebo R³C (0) OC (0) R³ se získá odpovídající amid. Alternativně lze použít současně s R³C(O)OH amidové

kopulační prostředky jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethyl-karbodimid (EDC), diethylfosforylkyanid (DEPC), DCC, CDI nebo EEDQ. Závěrem je možné odstranit každou chránící skupinu s použitím kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodík, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí fluoridých iontů jako použitím tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF).

Pro včlenění skupiny R⁴ mající jiný význam než H, je možné amid popsaný výše alkylovat po ochraně všech volných hydroxylových skupin například formou silyletherů. Alkylaci lze provést pomocí baze a alkylačního prostředku jako je hydrid sodný a příslušný bromid obecného vzorce R⁴-Br. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina fluorovodíková a komplex fluorovodík-pyridin.

Alternativně je možné provést redukční aminaci hygromycinu A, nebo jeho chráněné formy, pomocí R⁴NH₂ s umožněním reakce přítomností triacetoxyhydroboratu sodného nebo kyantrihydroboratu sodného. Získaný sekundární amin lze acylovat způsobem popsaným výše s aktivovanou formou R³C(O)OH nebo reakcí s R³C(O)OH s použitím amidového kopulačního prostředku. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede způsobem popsaným výše.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -OC(O)NR³R⁴ lze připravit reakcí persilylovaného 5hydroxy-hygromycinu A s isokyanatem R³NCO v toluenu při teplotě od 40 °C do 110 °C, výhodně při 50-80 °C. Může být výhodné přidat k reakční směsi dimethylaminopyridin a triethylamin. Produkt této reakce, ve kterém R⁴ znamená H, lze alkylovat a převést tak substituent R⁴ na Ci-Ci₀alkylovou skupinu a to prostřednictvím baze jako je hydrid sodný a alkylačního

prostředku jako je bromid vzorce R⁴-Br. Deprotekci hydroxylových skupin pal lze provést pomoci kyseliny jakou je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin nebo s použitím fluoridových iontů jako s TBAF.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, lze připravit alkylací odpovídajícího alkoholu hygromycinu A. Při tomto způsobu se hydroxyskupiny hygromycinu A vhodně chrání, například formou silyletherů s použitím příslušného reakčního prostředku jako je triethylsilylchlorid (TESCI), trimethylsilylchlorid (TMSCI) nebo TBDMS a s použitím aminové baze jako je imidazol nebo pyridin. Ketonová skupina na C-5 se pak redukuje vhodným redukčním prostředkem jako je tetrahydroborat sodný v methanolu. Vzniklý alkohol pak lze alkylovat pomocí R³-X, kde X znamená odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br nebo methansulfonat, v přítomnosti baze jako je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný. Chránící skupiny se pak sejmou pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí zdroje fluoridových iontů jako je TBAF.

Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu, lze připravit reakcí podle Mitsunobu. Chráněný hygromycin-alkohol, připravený způsobem popsaným výše se podrobí reakci podle Mitsunobu reakcí s R³OH zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem způsobem popsaným v práci Hughes D.L., Org.Reactions (1992),

42, 335. Získaný ether se pak podrobí deprotekci způsobem popsaným výše.

ΦΦΦΦ • φ φ

Alternativně lze sloučeniny ve kterých R¹ znamená H a R² znamená -OR³, kde R³ znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu připravit tak, že chráněný hygromycin-alkohol se transformuje na derivát s odštěpítelnou skupinou, například na bromid nebo na mesylat. Odštěpitelná skupina se pak nahradí R³OH s použitím baze jako je hydrid sodný, terc.butoxid draselný nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, nebo =CR⁴C (0) NR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše, lze připravit přes odpovídající a,β-nenasycené esterové meziprodukty vzniklé olefinační reakcí ketonu na C-5 hygromycinu A podle Wittiga nebo podle Horner-Emmons-Wittiga. Například reakcí hygromycinu A s (karbethoxymethylen)trifenylfosforaném nebo s (karbethoxyethyliden)trifenylfosforanem se připraví nenasycený ethylester. Hydrolýzou uvedeného esteru, například pomocí vodného hydroxidu sodného, se získá odpovídající karboxylová kyselina (R¹ a R² společně tvoří skupinu =CHC(O)OH). V této fázi lze na hydroxylové skupiny hygromycinu zavést chránící skupiny například ve formě jejich TES nebo TBDMS etherů jak je popsané výše. Při přípravě esterů popsaných výše je možné karboxylovou kyselinu esterifikovat pomocí R³OH, například účinkem DCC a DMAP nebo CDI a katalyzující baze jako je ethoxid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴C(0)NR³R⁴, lze připravit zpracováním výše uvedeného meziproduktového derivátu karboxylové kyseliny (R¹ a R² společně tvoří skupinu =CHC(O)OH) s aminem vzorce R³NH2 a amidového kopulačního prostředku jako je DCC, CDI, EEDQ,

DEPC nebo EDC. Skupinu R⁴ lze zavést na chráněný derivát alkylací, například reakcí s baží jako je hydrid sodný nebo ··♦· ·· · ·· • · · · · · · · ··· ♦ · · · · • · · · · · · · terc.butoxid draselný a s alkylačním prostředkem jako je R⁴-X, kde X znamená Br, Cl nebo methansulfonat.

Sloučeniny obecného vzorce (1) (R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴C(O)R³) lze připravit buď přímo Wittigovou reakcí nebo Horner-Emmonsovou reakcí hygromycinu A nebo chráněné formy hygromycinu A například s odpovídajícím R³C (0) CHR⁴-PPh3 (Ph znamená fenylovou skupinu) činidlem nebo s

R³C(0)CHR⁴-P=O(OEt)2 (Et znamená ethylovou skupinu) činidlem. Olefinaci lze provést způsoby popsanými v pracech autorů Boutagy J. a Thomas R., Chem.Rev. (1974),74, 87 a Maryanoff B.E. a sp.,. Chem.Rev. (1989), 89, 863. Alternativně je možné uvedenou chráněnou nenasycenou hygromycin A-karboxylovou kyselinu převést na Weirebbův amid například zpracováním s CDI a s N,O-dimethylhydroxylaminem. Získaný amid je pak možné nechat reagovat s R³-M, kde M znamená iont kovu jako je Li nebo MgBr za tvorby ketonu způsobem v práci autorů Nahm S. a Weinreb S.M., Tet.Lett.(1981), 22, 39.

Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR³R⁴, kde R³ a R⁴ mají význam uvedený výše, lze připravit Wittigovou nebo Hormer-Emmonsovou reakcí ylidu R⁴-CH (PPh3) -R³ nebo R⁴-CH (P-0 (0Et2)-R³ s hygromycinem A nebo s jeho chráněným derivátem, ve kterém jsou hydroxylové skupiny hygromycinu modifikované na jejich silylethery jako jsou TES nebo TBDMS jak je uvedeno výše. Tyto chránící skupiny pak lze odstranit způsobem uvedeným výše.

Alternativně lze využít jako meziprodukt C-5 homologní keton nebo aldehyd hygromycinu A. Tyto sloučeniny se připraví Wittigovou nebo Horner-Emmonsovou reakcí s oxydovanou trifenylfosfoniovou solí nebo s fosforanem jako je

PtbP-C(R³) OMe (Me znamená methylovou skupinu). Vzniklý ♦ ··· • ·· enolether pak lze hydrolyzovat za mírných podmínek, jako pomocí kyseliny octové nebo zředěné HCl, a získá se tak aldehyd nebo keton. Uvedený aldehyd nebo keton pak lze podrobit reakci s organokovovým derivátem R⁴M, kde M znamená například li nebo MgBr, a získá se tak odpovídající alkohol, který lze dehydratovat účinkem methansulfonylchloridu a připravit tak odpovídající olefin. Deprotekcí způsobem popsaným výše se pak připraví sloučenina obecného vzorce (1) kde R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴R³.

Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR³R⁴, a R⁴ znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu a R³ neznamená vodík, lze připravit způsobem katalyzovaným palladiem. Postup lze provést konverzí chráněného ketonu CH₃-CH (COR³)-hygro na enol-triflat způsobem podle autorů Stang P.J. a Treptow W., Synthesis (1980), 283. Získaný enol-triflat pak lze kopulovat v reakcích typu podle Suzukiho nebo Stilleho katalyzovaných palladiem s aryl- nebo s heteroaryl-boritými kyselinami R⁴B(OH)2 nebo s aryl-deriváty cínu jako je například R⁴SnMe3 nebo R⁴SnBu3, a připravit tak nenasycené arylové deriváty. Kopulační reakce podle Suzukiho lze provést způsobem popsaným v práci Miyaura N. a Suzuki A., Chem.Rev. (1995), 95, 2457. Reakce podle Stilleho lze provést za podmínek popsaných v práci autorů Farina V. a sp.,

Org.Reactions (1997), 50, 1. Deprotekcí způsobem popsaným výše se získá cílená konečná sloučenina.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku. Sloučeniny obsahující směs isomerů na jednom nebo na více centrech tvoří diastereomerní směsi, které lze separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálněchemických rozdílných vlastnosti způsoby známými pracovníkům v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizaci.

• · · ·· · · · • · · · · · · ·

Všechny tyto isomery, včetně diastereomerních směsí, se pokládají za součást vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně bazický charakter, jsou schopné tvořit mnoho různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv pro podání živočichům musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné, často__ je v praxi zaciouči nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné /soli, a potom tuto sůl jednoduše převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým činidlem a následně převést volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou sůl. Adični soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinou lze snadno připravit zpracováním uvedené bazické sloučeniny v podstatě s ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Šetrným odpařením rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl.

Požadovanou sůl s kyselinou lze rovněž vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem příslušné minerální nebo organické kyseliny.

Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují sole alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné připravit obvyklými způsoby. Chemické baze, které lze použít jako reakční prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí s bázemi podle vynálezu jsou baze, které tvoří netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Tyto netoxické soli s bázemi zahrnují sole odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů jako je sodík, draslík, • ·· · • · · vápník a hořčík. Uvedené soli lze snadno připravit zpracováním příslušných kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím žádoucí alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu s následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené soli připravit smísením roztoku kyselé sloučeniny v nižším alkanolu a roztoku žádoucího alkoxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu rovněž v nižším alkanolu, a odpařením získaného roztoku do sucha stejným způsobem jak je uvedeno výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství reagujících složek aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a bylo dosaženo maximálního.výtěžku požadovaného konečného produktu.

Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu vůči patogenním bakteriím znázorňuje schopnost těchto sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenních bakterií.

Stanovení

Ve stanovení popsaném níže se používá obvyklá metodika a obvyklá kritéria hodnocení, a toto stanovení bylo navržené pro hodnocení chemických modifikací které by vedly ke sloučeninám vykazujícím antibakteriální aktivitu vůči vnímavým a na léčiva rezistentním organizmům, zahrnujícím organizmy rezistentní na beta-laktamové sloučeniny, makrolidy a vankomycin, ale neomezené pouze na ně. Při tomto stanovení je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby zahrnoval různé cílené patogenní druhy, včetně zástupců bakterií rezistentních na antibiotika. Použití tohoto panelu umožňuje stanovení vztahů chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a aktivitní spektrum. Stanovení se provádí v mikrotitračních plotnách a vyhodnocuje se způsobem podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition;

• * · ·

Approved Standard”, publikovaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; pro srovnání hodnocených kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Na počátku, při přípravě základních roztoků se sloučeniny rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO).

Aktivitu sloučenin podle vynálezu lze také hodnotit replikačním způsobem podle Steerse, který patří mezi standardní způsoby mikrobiologických metod stanovení in vitro a je popsán Steersem a sp. v Antibiotics and Chemotherapy

1959, 9, 307.

Aktitivitu sloučenin in vivo lze stanovit obvyklými studiemi na zvířatech hodnotícími stupeň ochrany, které jsou pracovníkům v oboru známé a obvykle se provádějí na hlodavcích.

Podle jednoho modelu in vivo se hodnotí účinnost sloučenin na myších s akutní bakteriální infekcí. Příkladem jednoho provedení systému in vivo je následující pokus. Myši (CF-1 obojího pohlaví; 18-20 g) se při dodávce místí do klecí a nechají se 1-2 dny před pokusem aklimatizovat. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulací bakteriemi (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovanými v 5% sterilním vepřovém žaludečním mucinu. Inokulum se připraví následovně: kultura se nechá růst přes noc při 37 °C na krevním agaru, kultura narostlá na povrchu se sklidí pomocí sterilního bujónu z mozku a srdce, suspenze se pak upraví do zákalu, potom se zředí v poměru 1:10 do 5% sterilního vepřového žaludečního mucinu a získá se tak inokulum poskytující 100% letalitu.

Myši (skupina zahrnuje 10 myší) se ošetří subkutánně 0,5 a 4 hodiny po infikaci. V každém pokusu jsou zahrnuty myši neošetřené (infikované ale neošetřené) a pozitivní (vankomycin nebo minocyklin). Po 4-dnech pozorování se stanoví procento přežití; hodnota PD₅o (vypočtená dávka v mg/kg potřebná pro ochranu 50 % infikovaných zvířat) se stanoví výpočtem probitzpůsobem.

Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále označované jako aktivní sloučeniny) lze podávat orálním, parenterálním, topickým nebo rektálním způsobem aplikace pro léčbu bakteriálních a protozoálních infekcí. Obecně je nejvhodnější podávat uvedené sloučeniny v dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti denně (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělených dávkách (tj. pomocí 1 až 4 dávek denně), ačkoliv mohou být potřebné určité odchylky v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétním zvoleném způsobu podání. Nicméně nej vhodněji se použije dávka v rozmezí asi 3 mg/kg/den do asi 60 mg/kg/den. Přesto však se mohou vyskytnout odchylky v závislosti na druhu savce, ryby nebo ptáka kterého je potřebné léčit a jeho individuální odezvy na uvedené léčivo, rovněž jako druhu zvoleného léčivého přípravku, jeho době podávání a intervalech v době podávání.

V některých případech mohou být přiměřenější dávky nižší než je dolní hranice výše uvedeného rozmezí, zatímco v dalších případech lze použít dávky ještě vyšší aniž by vyvolaly škodlivé vedlejší účinky za předpokladu, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek určených pro podání v průběhu dne.

Uvedené aktivní sloučeniny lze podávat samotné nebo v kombinaci farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly

způsoby uvedenými výše, kde uvedené podání lze aplikovat v jedné nebo ve více dávkách. Zejména je možné aktivní sloučeniny podávát ve formě různých lékových forem, tj. mohou se spojovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná vehikula, a různá netoxické organická rozpouštědla atd. Kromě toho farmaceutické kompozice určené pro orální podání mohou být vhodným způsobem oslazené a/nebo chuťově a čichově korigované. Koncentrace aktivních sloučenin v těchto lékových formách je obecně v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.

Pro orální podání je možné použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin současně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho je pro účely tabletování často vhodné použití kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu se často používají jako náplně do želatinových tobolek; výhodné pomocné prostředky použité v této souvislosti rovněž zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur pro orální podání je možné aktivní sloučeninu spojit s různými sladidly nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barevnými prostředky nebo barvivý a rovněž, je-li to zapotřebí emulgačními a/nebo suspendačními • ··· • ··

prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.

Pro parenterální podání je možné použít roztoky aktivní sloučeniny buď v sesamovém nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Vhodné také může být použití derivátu cyklodextrinu jako je sodná sůl β-cyklodextrin-sulfobutyletheru (viz U.S.Patent č. 5,134,127). Tyto vodné roztoky by měly být je-li to zapotřebí vhodným způsobem pufrované a kapalné ředidlo by mělo být nejprve isotonizované. Takovéto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede standardními způsoby farmaceutické přípravy známými pracovníkům v oboru.

Kromě toho je také možné podávat aktivní sloučeniny podle vynálezu topickým podáním, zahrnujícím podání formou krémů, želé, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.

Pro podávání živočichům jiným než lidem, jako je dobytek nebo domácí zvířata, lze aktivní sloučeniny podávat zvířatům v krmivu nebo orální kompozicí podanou do tlamy.

Aktivní sloučeniny je také možné podávat liposomálními podávacími systémy, zahrnující malá jednolamelární vezikula, velká jednolamelární vezikula a vícelamelární vezikula. Liposomy lze připravit z různých fosfolipidů jako z cholesterolu, stearylaminu nebo z fosfatidylcholinů.

• ···· ·· · ·· · ··· · · ·· · ··· • ··· ·· · ·· · • ···· ···· · • · · · · · · · ··« ··· ·· ··· ·· ···

Aktivní sloučeninu je také možné navázat na rozpustné polymery jako nosiče léčiva do cílené oblasti. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, fenyl-polyhydroxypropylmethakrylamid, polyhydroxyethylaspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále je možné aktivní sloučeniny navázat na biodegradovatelné polymery vhodné k dosažení řízeného uvolňování léčiva, které zahrnují například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, a kopolymery kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxybutyrovou, polyortoest.ery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanaakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery nebo hydrogely.

Vynález je dále popsán příklady příprav a provedení podle vynálezu. V přípravách a v příkladech rt znamená teplotu místnosti, kterou se rozumí teplota v rozmezí 20-25 °C.

Příprava 1

Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve^směsi 20 % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (Corn Products Corp. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, CoCl₂.6H₂0 0,002 g Baker, KH₂PO₄ 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na • φφφφ ·· φ ΦΦ

ΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ φφφφ ΦΦΦ

ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ třepačce ο výkyvu 2 palce. Narostlá kultura se pak použije k inokulaci 8 1 sterilního fermentačního hygromycinového média (uhličitan vápenatý Albaglos 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Nutrisoy moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoC1₂.6H₂0 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 ml/1, cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) ve 14 1 fermentační nádobě (New Brunswick Microferm, New Brunswick,

New Jersey) opatřené dvěma 4,75 palcovými Rushtonovými lopatkovými míchadly, vzájemně od sebe vzdálenými 3,75 palce.Kultivační médium se inkubuje při 29 °C za vzduchování rychlostí 8 1/min a za míchání rychlostí 800 ot./min. Aby se minimalizovala tvorba epi-hygromycinu, pH se udržuje 126 hodin v rozmezí 6,5 až 6,9 a pak se po zbytek kultivace upraví pomocí H₂SO₄ (15 %) na 6,2 až 6,6. Fermentované médium se sklidí po 136 hodinách celkové inkubace. Po této době je poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu 31:1.

Šest litrů bujónu získaného výše uvedenou fermentací se odstřeďuje 15 minut při 8000 ot./min. Po odstředění se peleta odstraní a supernatant (o pH 6,4 a o obsahu aktivního hygromycinu A stanoveného HPLC přibližně 4,12 g) se vnese na kolonu naplněnou 500 g pryskyřice XAD-16 (Rohm a Haas , Philadelphia, Pennsylvania). Pryskyřice se předem uvede do rovnovážného stavu objemem rovným dvěma objemům náplně 25 mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 6,0 (pufr) Po vnesení fermentovaného média se kolona promyje 2 objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a pak se eluuje aktivní složka 5 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují pomocí HPLC a frakce obsahující surový produkt (2,730 g hygromycinu A) se spojí.

• ··«· ·* « ·· · ·· « 9 · ·» · · ·· • ··· · · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

999 999 99 999 99 999

Část tohoto eluátu z kolony XAD-16 (asi 800 mg hygromycinu A) se zředí na 10% obsah methanolu přídavkem 1,8 1 pufru a vnese se na 100 ml kolonu CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania), která byla předem uvedena do rovnovážného stavu 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 90/10. Produkt se pak eluuje 6 objemy objemu náplně kolony směsi pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují HPLC a frakce obsahující aktivní sloučeninu se spojí. Spojené podíly se odpaří do sucha, pevné podíly se podrobí analýze podle které je čistota asi 65 % hmotnostních. Malý podíl získané pevné složky se použije pro stanovení obsahu.

Asi 500 mg získaného pevného podílu se smísí s 500 ml vody a s 500 ml ethylacetatu a míchá se 20 minut. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, část vodné vrstvy se vysuší a získá se pevný podíl který se podrobí analýze, podle které je čistota 52 % hmotnostních. Oba uvedené pevné podíly (#34945-280-1 a 281-1) při analýze NMR a TLC vykazují přítomnost aktivního hygromycinu A. Kromě toho analýza NMR prokazuje poměr hygromycinu A/epi-hygromycinu asi 15:1.

Příprava 2

Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve směsi 20 % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (CPC International lne. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, NZ Amine YTT 7 g/l, CoC1₂.6H₂0 0,002 g Baker, KH₂PO₄ 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 • · · · • ·· • · ·

Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 2-3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na třepačce s výkyvem 2 palce. Do dvou fermentačních nádob z nerezavějící oceli objemu pětset galonů se vnese 380-400 galonů hygromycinového fermentačního média (uhličitan vápenatý Minerál Technologies 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Co. sojová moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoC1₂.6H₂0 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 g/l, CPC International lne. Cerelosa 10 g/l, NaCI 5 g/l Cargill lne.). Médium ve fermentorech se sterilizuje 60 minut parou při 20 psig. Pak se médium ve fermentorech ochladí prostřenictvím chladících potrubí a pH se upraví na 6,5-6,7. Podmínky ve fermentoru se nastaví na průtok vzduchu 20 standardních stop krychlových za minutu, teplotu 28 °C, odvzdušňovací tlak 5 psig a pH se udržuje v rozmezí 6,5-6,7 pomocí 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rychlost míchání v obou fermentorech se upraví tak, aby byla zajištěna koncentrace rozpuštěného kyslíku v kultivačním médiu bezprostředně před inokulací větší než 20% koncentrace odpovídající nasycení. Po nastavení podmínek ve fermentoru, se obsah pěti Fernbachových inokulačních lahví sterilním způsobem spojí v 8 1 aspirační nádobě. Toto inokulum se použije pro inokulaci jednoho nominálního pětset-galonového fermentoru popsaného výše. Tento postup se opakuje se 4 litry inokula, takže v jednom fermentoru se použije čtyř litrů inokula a v druhém pěti litrů inokula. Fermentace v každém fermentoru se nechá probíhat asi 114 hodin, načež se fermentace ukončí. Hodnota pH fermentačního média se upraví na 6,3 pomocí 98% kyseliny sírové a médium se převede z fermentoru k separaci.

Obsah obou fermentoru jak je uvedeno výše (pH=6,3 o poměru hygromycinu A k epi-hygromycinu asi 51:1) se zfiltruje keramickým fitračním systém. Filtrát (1450 g A, 506 galonů) se vnese na kolonu objemu 70 galonů plněnou pryskyřicí XAD-16. Předtím se kolona uvede do rovnováhy 4 objemy objemu náplně kolony pufru obsahující fosforečnan sodný o pH 6,0 (pufr). Po vnesení se kolona promyje dvěma objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20. Aktivní sloučenina se pak eluuje z kolony 10 podíly (každý objemu asi 50 galonů) roztoku 50/50 směsi pufr/methanol. Frakce obsahující aktivní sloučeninu (asi 1240 g A) se spojí a zředí na 10% koncentraci methanolu přídavkem 1200 galonů pufru. Použití ředění (oproti použití rotačního odpařování) k redukci koncentraci- methanolu umožňuje použití nižších teplot a tím se snižuje množství epi-hygromycinu, který má sklon vznikat při vyšších teplotách. Polovina tohoto roztoku se vnese na kolonu CG-161 objemu 40 1 (předem uvedené do rovnováhy 4 objemy objemu kolony roztoku pufr methanol 90/10). Po vnesení se kolona promyje 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a eluuje se 5,5 objemy směsi pufr/methanol 50/50. Kolona se regeneruje, znovu se uvede do rovnováhy a nese se na ní druhá polovinaroztoku obsahujícího aktivní sloučeninu. Spojené frakce z obou chromatografií (120 1, asi 1051 g A) se zředí na koncentraci 10 % methanolu přídavkem pufru. Pak se takto zpracované frakce vnesou znovu na regenerovanou a do rovnováhy zvovu uvedenou kolonu obsahující pryskyřici CG-161. Jakmile se aktivní sloučenina naadsorbuje na kolonu, kolona se eluuje 4 objemy objemu náplně methanolu. Tento stupeň slouží jak k redukci obsahu solí tak ke zvýšení koncentrace vzorku před konečným odpařením. Spojené frakce z konečného zpracování na koloně CG-161 se odpaří do sucha a získá se 1 kg A o aktivitě hygromycinu A. Poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu v konečném pevném produktu je asi 14,5:1.

Experimentální postupy použité v příkladech • · · * ί · ί ·«·

V případech kdy konečné přečištění se provádí chromatografií na silikagelu s použitím elučního systému obsahujícího více než 10 % methanolu, se chromatografováný produkt se vyjme do směsi chloroform:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný 89:10:1 a zfiltruje se, nebo se rozpustí v methanolu a nechá se projít filtrem 0,45 μΜ. Odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá konečný produkt. V postupech uvedených níže t-BOC znamená terč.butoxykarbonyl.

Příprava 5-oxim-etherů

Příprava hydroxylaminových činidel pro syntézu oxim-etherů, příklady 1-92, 1A-116A

Většina použitých hydroxylaminových činidel jsou činidla buď obchodně dostupná (obvykle ve formě soli s kyselinou) nebo je lze připravit z odpovídajícího alkoholu nebo halogenidu způsoby znázorněnými níže:

1) Příprava ftalimidem-chráněných benzylových nebo alifatických hydroxylaminů

Příprava z alkoholu:

Připraví se reakcí podle Mitsunobu kopulací Nhydroxyftalimidu a výchozího alkoholu s použitím diethylazodikarboxylatu a trifenylfosfinu způsobem popsaným v práci autorů Grochowski E. a Jurczak J., Synthesis (1976) 682.

Příprava z bromidu nebo z chloridu:

« · ϊ

• · ·» • »

Reakce N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s halogenidovou výchozí složkou (1,2 -2 ekvivalenty) se provede v roztoku DMSO s použitím uhličitanu draselného (0,6-2 ekvivalenty) jako baží. Reakce se provede při teplotě místnosti obvykle za míchání přes noc. Pak se reakční směs vlije do chladné vody a získá se tak sraženina, která se odfiltruje a získá se tak ftalimidem-chráněný hydroxylamin. V mnoha případech se rovnou provede deprotekce této sloučeniny; k přečištění ftalimidemchráněného hydroxylaminu lze také použít chromatografií na silikagelu s použitím směsí ethylacetat-hexan.

2) Odstranění ftalimidové chránící skupiny za tvorby benzyl- nebo alifatického hydroxylaminu:

Deprotekce ftalimidem chráněného hydroxylaminu se provede reakcí s hydrazin-hydratem (1-2 ekvivalenty) v roztoku ethanolu, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku, a době reakce v rozmezí od 30 minut až přes noc. Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se použije v získaném stavu nebo může být dále přečištěn. Smísením surového produktu s chloroformem, odstraněním pevných složek filtrací a odstraněním rozpouštědla se odstraní další ftalhydrazid. Alternativně se surový produkt rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se etherem nebo ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem nebo ethylacetátem. Vysušením konečných organických podílů a odstraněním rozpouštědla se získá hydroxylaminový produkt.

3) Příprava O-arylhydroxylaminů

Substituované fenoly se převedou na odpovídající O-arylhydroxylaminy pomocí mesitylensulfonylhydroxylaminu, ····» tt » ·· ♦·· · · ·· ··· způsobem popsaným v práci Endo Y., Shudo K., a Okamoto T.,

Synthesis (1980) 461.

Příprava různých alkoholových a halogenidových výchozích složek používaných v syntéze hydroxylaminů.

Obecně lze, je-li to zapotřebí, převést benzylalkoholové deriváty na odpovídající benzylbromidy zpracováním s 45% HBr při 65 °C při době reakce 1-4-hodiny.

V mnoha případech lze alkoholové výchozí složky připravit redukcí více výše oxidovaných obchodně dostupných sloučenin. Kyselinu 4-cyklohexylbenzoová (příklad 46 a 47) a kyselinu 3chlor-2-fluorbenzoová (příklad 13A, 14A) a lze redukovat hydridem lithno-hlinitým (2-2,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu na odpovídající alkoholy. Redukcí kyseliny

3-(4-chlorfenyl)propionové (příklady 56,57), kyseliny 3,4-dihydro-2H-l-benzpyran-2-karboxylové (příklady 36A, 37A), kyseliny 4-chlor-3-sulfamoylbenzoové (příklad 76A), kyseliny 3-chlorthiofen-2-karboxylové (příklady 85A, 86A), kyseliny 5-chlorthiofen-2-karboxylové (příklady 91A, 92Ά) a kyseliny

2,6-dimethylbenzoové (příklady 98A, 99A) pomocí diboranu (1,12 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti při době reakce 5-18 hodin se připraví odpovídající alkoholy. 2-fluor-6-methoxybenzonitril lze hydrolyzovat na 2-fluor-6-methoxybenzoovou kyselinu zpracováním s 30% vodným KOH při teplotě zpětného toku a získanou kyselinu redukovat na

2-fluor-6-methoxybenzylalkohol (příklad 80A) pomocí diboranu způsobem uvedeným výše. 3-trifluormethoxybenzaldehyd (příklady 62, 68), 3-kyanbenzaldehyd (příklad 63), benzofuran-2-karboxaldehyd (příklady 65,66), 1,4-benzodioxan-6karboxaldehyd (příklady 83,84), 3-fluor-4-methoxybenzaldehyd (příklady 85,86), 6-fluor-4-chromanon (příklady 16A, 17A), 3• · · « φ · · • · » • * chlor-4-fluorbenzaldehyd (příklady 19A, 22A), chinolin-2-karboxaldehyd (příklady 23A, 24A), 4-chlor-3-fluorbenzaldehyd (příklady 25A, 26A), 2,3-(methylendioxy)benzaldehyd (příklady 28A, 29A), 2,4-dichlorbenzaldehyd (příklad 45A, 47A), 2-chlor4-fluorbenzaldehyd (příklady 46A, 48A), 2-fluor-6-(trifluormethyl)benzaldehyd (příklady 66A, 67A) ,

2,3-difluorbenzaldehyd (příklady 68A, 69A) , 2-(difluormethoxy)benzaldehyd (příklady 93A, 94A) a 6-chlorchromanon (příklady 102A, 103A) lze redukovat na alkoholové deriváty použitím tetrahydroboratu sodného (1-2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu nebo v methanolu při teplotě 0 °C nebo při teplotě místnosti.

Síran hořečnatý (4 ekvivalenty) v methylenchloridu se zpracuje s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ekvivalent) a potom s kyselinou 4-chlormethylbenzoovou (1 ekvivalent) a s terč.butanolem (5,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá přes noc a získá se terč.butylester (příklad 36).

Kyselina 4-amino-3,5-dichlorbenzoová se N-acetyluje zpracováním s acetylchloridem (1,2 ekvivalenty) v dimethylformamidu při 90 °C po 4 hodiny. Ochlazená reakční směs se vlije do chladné vody, ochladí se a filtrací se získá acetamidový derivát. Redukce na karboxylovou kyselinu se provede hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu při 0 °C při době reakce 2 hodiny, a získá se tak N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)acetamid (příklad 51) .

3-(aminomethyl)benzylalkohol a 4-(aminomethyl)benzylalkohol se připraví redukcí 3- a 4-kyanbenzaldehydu pomocí diboranu (5 ekvivalentů) v THF, provedenou přes noc při teplotě místnosti. Aminoskupiny 3-(aminomethyl)benzylalkoholu

4 949 ·· * « · 9 9 «

4 4 9 · · • « 4 9 9.

4 9 9

499499 4 9 « (příklady 8A a 9A) a 4-(aminomethyl)benzylalkoholu (příklad 55) rovněž jako 3-aminobenzylalkoholu (příklad 54) se chrání formou N-terc.BOC derivátů zpracováním s di-terc.butyldikarbonatem (1,1 ekvivalentu) v THF při teplotě zpětného toku, kde reakce se nechá probíhat až do úplné spotřeby výchozí aminové sloučeniny.

Reakce ethyl-4-fluorbenzoatu s piperidinem (3 ekvivalenty) v acetonitrilu se nechá probíhat 4 dny při teplotě zpětného toku. Zředěním ochlazené reakční směsi několika objemy vody se získá sraženina která se odfiltruje a získá se tak ethyl-4-(piperidin-l-yl)benzoat. Redukcí tohoto esteru hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu se získá odpovídající alkohol (příklady 71, 72) .

5-hydroxymethylbenzofuran (příklady 79, 80) se připraví způsobem podle autorů Hiroya Κ., Hashimura Κ., a Ogasawara Κ., Heterocycles (1994), 38, 2463.

2- fenylpyrimidin-5-karboxaldehyd (příklady 81, 82) se připraví způsobem podle autorů Gupton J.T., Gall J.E., Riesenger a sp., J.Heterocyclic Chemistry (1991), 28, 1281. Aldehyd se redukuje na odpovídající alkohol tetrahydroboratem sodným v methanolu.

3- hydroxymethyl-4-fenylfuran (příklady 6A, 7A) se připraví způsobem podle autorů Keay B.A. a Bontront J-L.J., Canadian J.Chemistry (1991), 69, 1326.

5-chlor-2-fluorbenzylbromid (příklady 12A, 32A) se připraví způsobem popsaným autory Krapcho A.P, Gallagher C.E., • · · * · · · · • · · r> 9 9 9 9 ♦ · * · 9 9 9

9 9 9 9 9

Mammach A., Ellis M., Menta E., a Oliva A., v J.Heterocyclic Chemistry (1997), 34, 27-32.

2- chlor-3,4-dimethoxybenzaldehyd se převede na 4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-karboxaldehyd způsobem popsaným autory Ross S.T., Franz R.G., Wilson J.W., Hahn R.A., a Sarau H.M., v J.Heterocyclic Chemistry (1986), 23, 1805. Redukce aldehydu se pak provede pomocí tetrahydroboratu sodného (1 ekvivalent) v THF při 0 °C a získá se tak 4-chlor-l,3-benzodioxol-5-methanol (příklady 30A, 31A).

Kyselina 4-fenylfuroová se připraví způsobem popsaným autory Alonso M.E., Jano P., Hernandez M.I., Greenberg R.S., a Wenkert E., v J.Organic Chemistry (1983), 48, 3047. Redukce na 2-(hydroxymethyl)-4-fenylfuran (příklady 34A, 35A) se provede způsobem popsaným autory Scrivens W.A., Tour J.M., Creek K.E., Pirisi L., v J.American Chemical Society (1994), 116, 4517.

3- chlor-2,6-difluorbenzaldehyd se připraví z l-chlor-2,4-difluorbenzenu s butyllithiem a N,N-dimethylformamidem zprůsobem popsaným autory Cantrell a sp., v J. Medicinal Chemistry (1996), 21, 4261. Redukcí tetrahydroboratem sodným v methanolu se připraví 3-chlor-2,6-difluorbenzylalkohol, který se pak převede na 3-chlor-2,6-difluorbenzylbromid (příklady 38A, 39A) zpracováním s 48% HBr při 65 °C s dobou reakce 3 hodiny. Podobně, zpracováním 2,3,5,6-tetrafluortoluenu se připraví 2,3,5,6-tetrafluor-4-methylbenzylbromid (příklady 40A, 41A), a 3,5-difluortoluen se podobně převede na 2, 6-difluor-4-methylbenzylbromid (příklady 63A, 64A) . Podobným způsobem se 3,4-difluoranisol převede na 2,3-difluor-6-(methoxy)benzylbromid (příklady 74A, 75A) a 1-fluor-6-(trifluormethoxy)benzen se převede na 2-fluor-6-(trifluormethoxy)benzylbromid (příklady 77A, 78A). Podobným způsobem se • · · · · · · • · · · · « • · « · 9 9 *19 9 » · * ·»««*· · · 4

připraví 2-chlor-6-(trifluormethoxy)benzylalkohol (příklady 89A, 90A) s tou výjimkou, že místo butyllithia se při formylační reakci použije diisopropylamid lithný.

Vanilin se převede na 7-chlor-benzodioxol-5-karboxaldehyd způsobem popsaným autory Jong T-T., Williard P.G., a Porwoll J.P., v J.Organic Chemistry (1984), 49, 735. Redukcí tetrahydroboratem sodným (1 ekvivalent) v methanolu při teplotě místnosti se pak získá 7-chlor-l,3-benzodioxol-5-methanol (příklady 51A, 52A). V tomto případě se transformace na hydroxylaminový reakční prostředek provede přes meziproduktový mesilatový derivát, který se připraví způsobem popsaným autory Crossland R.K. a Servis K.L. v J.Organic Chemistry (1970), 35, 3195.

3- chlor-5-fluorbenzylalkohol (příklady 53A, 54A) se připraví způsobem popsaným autory Meindl W.R, Von Angerer E., Schoenenberger H., a Ruckdeschel G., v J.Medicinal Chemistry (1984), 27, 1111.

4- fenyl-2-thiazolkarboxaldehyd se připraví způsobem obdobným způsobu popsanému autory Inami K. a Shiba T., v Bull. Chem.Soc.Jpn., (1985), 58, 352. Aldehyd se pak redukuje na odpovídající alkohol pomocí tetrahydroboratu v ethanolu. Odpovídající 2-chlormethylthiazolový derivát (příklady 104A, 105A) se připraví zpracováním alkoholu s thionylchloridem (4 ekvivalenty) v methylenchloridy při teplotě místnosti a době reakce 2-5 hodin.

2,4-difluorpropiofenon se redukuje na odpovídající alkohol (příklady 106A, 107A) pomocí tetrahydroboratu sodného v ethanolu.

1-(3-chlor-2,6-difluorfenyl)ethanol a další fenylethanolové deriváty (příklady 108A-116A) se připraví zpracováním odpovídajícího benzaldehydového derivátu s methylmagnesiumbromidem (1 ekvivalent) v THF při teplotě místnosti. Tyto alkoholy se pak převedou na odpovídající benzylbromidy zpracováním s 48% HBr při době zpracování 1-4 hodiny.

Příprava oxim-etherů, způsoby (A-I), příklady 1-92, 1A-116A

Způsob A

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a hydrochloridové soli příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se zpracuje s uhličitanem sodným (1,1-1,2 ekvivalentu na ekvivalent soli hydroxylaminu) a zahřívá se 15 minut až 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až

N.

Způsob B

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a hydrochloridové soli příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se zpracuje s uhličitanem sodným (1,1-1,2 ekvivalentu na ekvivalent soli hydroxylaminu) a zahřívá se 18 hodin při teplotě zpětného toku. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný

jako mobilních fází. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob C

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a volná baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se zahřívá se 18 hodin při teplotě zpětného toku. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob D

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a volná baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se zahřívá se 5-6 hodin při teplotě zpětného toku. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob E

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a volná baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se míchá 18 hodin při teplotě • · · ·· ·· · ·· · •· « ♦ · ·< · » * · • φ « · «* · · · · • ·«·♦>···· φ · Φ · · 9 9 9

999 999 ·· ů·· ·* Φ·¹» místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob F

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a volná baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (asi 0,1 M v hygromycinu A) se míchá 1-5 hodin při teplotě místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob G

Oddělené roztoky hygromycinu A (1 ekvivalent) a volné baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu (konečná koncentrace 0,5-0,1 M pro hygromycin A) se spojí při 0 °C a spojený roztok se nechá během 1-2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob H

Roztok hygromycinu A (1 ekvivalent) a volná baze příslušného hydroxylaminu (1-2,2 ekvivalentu) v methanolu

(konečná koncentrace 0,5-0,1 M v hygromycinu A) se míchá 2-3 hodiny při 0 ^ŮC. Průběh reakce se sleduje chromatografií na tenké vrstvě s použitím směsi methanol/chloroform nebo methanol/chloroform/hydroxid amonný jako mobilních fází. Pak se reakční směs zahustí se ve vakuu. Surový produkt se pak přečistí některým ze způsobů J až N.

Způsob I

Substrát (viz tabulky uvádějící použitý substrát) se rozpustí v kyselině trifluoroctové na koncentraci asi 0,1 M, pak se míchá při teplotě místnosti 15 minut načež se kyselina trifluoroctová odstraní ve vakuu. Přidá se několik objemů roztoku chloroform:methanol:koncentrovaný hydroxid amonný 89:10:1, a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Pak se neutralizace opakuje a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt.

Přečištění oxim-etherů, způsoby (J-N-l)

Způsob J

Přečištění se provede chromatografií na silikagelu. Surový produkt se obvykle preadsorbuje na silikagel přídavkem suchého silikagelu k methanolovému roztoku produktu, načež se rozpouštědlo úplně odstraní. Kolona se pak eluuje roztokem methanolu v chloroformu, obvykle o koncentraci 5 % až 20 %, často se použije stupňová gradientově eluce.

Způsob K

Přečištění se provede chromatografií na silikagelu.

Surový produkt se obvykle preadsorbuje na silikagel přídavkem • · suchého silikagelu k methanolovému roztoku produktu, načež se rozpouštědlo úplně odstraní. Kolona se pak eluuje roztokem methanolu v methylenchloridu, obvykle o koncentraci 5 % až 20 %, často se použije stupňová gradientově eluce.

Způsob L

Přečištění se provede chromatografií na silikagelu.

Surový produkt se obvykle preadsorbuje na silikagel přídavkem suchého silikagelu k methanolovému roztoku produktu, načež se rozpouštědlo úplně odstraní. Kolona se pak eluuje ternárním roztokem chloroform : methanol : hydroxid amonný v poměru v rozmezí 289 : 10 : 1 až 30 : 10 : 1 v závislosti na Rf produktů a výchozích složek. Často se použije stupňová gradientová eluce. V případě příkladu 55 se jako konečný eluční prostředek použije poměr 73:25:2.

Způsob M

Přečištění se provede chromatografií na silikagelu.

Surový produkt se obvykle preadsorbuje na silikagel přídavkem suchého silikagelu k methanolovému roztoku produktu, načež se rozpouštědlo úplně odstraní. Kolona se pak eluuje ternárním roztokem methylenchlorid : methanol : hydroxid amonný v rozmezí od 322 : 10 : 1 až 56 : 10 : 1, často se použije stupňová gradientová eluce.

Způsob N

Přečištění se provede chromatografií na reverzní fází Cis s použitím roztoku methanol : voda v rozmezí koncentrací 10 % až 100 % v závislosti na R_f produktů a výchozích složek. Eluce se často provádějí stupňovou gradientovou elucí.

Způsob N-l

Přečištění se provede chromatografií na reverzní fází Cis s použitím směsi acetonitrilu a 10 mM pufru fosforečnanu draselného o pH 7 jako elučního prostředku. Izolované složky jsou minoritní produkty reakční směsi získané z epihygromycinu (stereochemie alfa na C-4) přítomného v hygromycinové výchozí složce.

Přípravy 5-aminu, příklady 93-101

Způsoby (O-R) pro přípravu aminových derivátů

Způsob O

Roztok hygromycinu A v methanolu (0,1 M) se zpracuje s aminem (1 ekvivalent) a míchá se 10 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina octová (3 ekvivalenty) a potom triacetoxyhydroborat sodný (3 ekvivalenty) a reakční směs se míchá dalších 24 hodin. Pak se směs zpracuje s malým objemem vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný o složení v rozmezí 89 : 10 : 1 až 70 : 28 : 2 jako elučního prostředku, často ve stupňové gradientově eluci.

Způsob P

Roztok hygromycinu A v methanolu (0,1 M) se zpracuje s aminem (2-4 ekvivalenty) a míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti. V případech, kdy tvorba iminu probíhá pomalu, přidá se molekulové síto 5 Angstróm a směs se míchá přes noc. Pak se přidá tetrahydroborat sodný (1-2 ekvivalenty) a reakční směs se míchá 2-24 hodiny. Pak se směs zpracuje s malým objemem vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (a molekulární síto, je-li přítomné, se odstraní filtrací), rozpouštědla se odstraní ve vakuu a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroform : methanol : hydroxid amonný o složení v rozmezí 89 : 10 : 1 až 80 : 19 : 1 jako elučního prostředku.

Způsob Q

Amino-derivát hygromycinu A ve vodě (0,1 M) se zpracuje s formaldehydem (5 ekvivalentů) a potom s kyselinou mravenčí (10 ekvivalentů a reakční směs se míchá 5 hodin při 90 °C a pak 48 hodin při teplotě místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, reakční směs se míchá, a čirý supernatant se oddělí dekantací. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci s použitím chloroformu : methanolu : hydroxidu amonného v poměru 80 : 19 : 1 jako elučního prostředku.

Způsob R

Roztok hygromycinu A v methanolu (0,1 M) se zpracuje s anilinem (4 ekvivalenty) a drceným molekulovým sítem 3 Angstróm a směs se míchá 2 hodiny při 50 °C nebo při 70 °C přes noc. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, se přidá tetrahydroborat sodný (1-2 ekvivalenty) a reakční směs se míchá 2-48 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá malý objem vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, molekulární síto se odstraní filtrací a flitrát se zahustí ve vakuu. Surový zbytek se přečistí chromatografií na • · · ·« · · ♦ · · 9 9 9

999 9 · • · 9 9 9

9 9 9

999999 99 9 silikagelu s použitím chloroformu : methanolu : hydroxidu amonného v poměru 80 : 19 : 1 jako elučního prostředku.

Přípravy 5-amidu, příklady 102-104

Způsoby (S-T) pro přípravu amidových derivátů

Přípravy persilylovaného 5-amino-hygromycinu A

a) Roztok hygromycinu A, terč.butyldimethylsilylchloridu (12 ekvivalentů) a imidazolu (12 ekvivalentů) v DMF (koncentrace hygromycinu 0,25 M) se míchá 20 hodin při 80 °C. Po odstranění DMF za sníženého tlaku se získaný zbytek extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se promyjí vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10 % ethylacetat/hexany jako elučního prostředku.

b) Roztok persilylovaného hygromycinu A v methanolu : tetrahydrofuranu 1 : 1 (0,2 M) se zpracuje s tetrahydroboratem sodným (0,5 ekvivalentů) a míchá se 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v chloroformu, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným, směs se zfiltruje a zahuštěním se získá surový 5-alkohol. Přečištění se provede chromatografií na sloupci s použitím směsi 10 % 20 % ethylacetat/hexany. Analýzou Mosher-esterů lze prokázat stereochemickou konfikguraci hlavního produktu v poloze 5” R.

c) Roztok 5''-alkoholu v methylenchloridu (0,2 M) se při teplotě 0 °C zpracuje s triethylaminem (3 ekvivalenty) a potom s methansulfonylchloridem (2 ekvivalenty) a pak se míchá 24 • · • · ··· · · · · · • « · · · · « · • · » · « · hodin přes noc. Reakční směs se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá 5-mesylat

d) Získaný 5-mesylat v DMF (0,2 M) se zpracuje s azidem sodným (10 ekvivalentů) a reakční směs se míchá 18 hodin při 95 °C. Pak se reakční směs vlije do vody, extrahuje se diethyletherem, promyje se solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový 5-azid se přečistí chromatografií na silikagelu pomocí směsi 10 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku.

e) Roztok 5-azidu a trifenylfosfinu (3 ekvivalenty) v toluenu (o koncentraci 5-azidu 0,2 M) se míchá 18 hodin při 105 °C. Pak se toluen odstraní za sníženého tlaku a nahradí se směsí tetrahydrofuran/voda (10/1) (koncentrace derivátu hygromycinu 0,1 M) a reakční směs se míchá 5 hodin při 75 °C. Potom se reakční směs vlije do vody a extrahuje se diethyletherem. Spojené organické podíly se pak promyjí solným roztokem, vysuší se síranem sodným, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 20 % ethylacetát/hexany jako elučního prostředku a získá se tak persilylovaný 5-aminohygromycin A.

Způsob S

a) Persilylovaný 5-amino-hygromycin A společně s vhodnou karboxylovou kyselinou (2-ekvivalenty) se míchá s EEDQ (l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2-dihydrochinolin, 2 ekvivalenty) v THF 3 hodiny při 70 °C (koncentrace persilylovaného hygromycinu 0,1 M). Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etherem. Spojené organické podíly se promyjí 5%

···· ·· • · · · • ·· · 9 • · · · • · » ·« · ·· · roztokem hydrogernuhličitanu sodného, vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se organické extrakty zfiltrují a zahuštěním se získá zbytek, jehož chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetátu a hexanů se získá požadopvaný amid ve formě jeho persilyl-chráněného derivátu.

b) Uvedené silylové skupiny se odstraní zpracováním roztoku 5-modifi kovaného hexasilylhygromycinu A (1 ekvivalent, 0,1 M) s 1 M roztokem tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF, 10 ekvivalentů) v THF při teplotě 14-24 hodin. THF se odstraní ve vakuu a surový materiál se rozpustí ve směsi vody a methanolu. Tento roztok/suspenze se vnese na sloupec pryskyřice Dowex (50X4-400) (10-30 g pryskyřice/mmol TBAF, převedené do OH formy zpracováním s 0,1-0,2 N hydroxidem a promyté jedním objemem kolony (CV) vody). Eluce kolony se provede samospádem pomocí 1-3 CV vody až se odstraní TBAF a pak se eluuje pomocí 50% vodného methanolu s použitím tlaku dusíku a získá se tak požadovaný amidový produkt. Je-li zapořebí produkt dále přečistit, použije se k tomuto přečištění chromatografie na silikagelu (způsob J-N).

Způsob T

Roztok vhodné karboxylové kyseliny (1,2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu se zpracuje s DEPC (diethylfosforkyanid,

1,2 ekvivalentu), a reakční směs se 10 minut míchá. Pak se přidá persilylovaný 5-amino-hygromycin A (1 ekvivalent) (konečná koncentrace derivátu hygromycinu je 0,17 M) a reakce se nechá probíhat 48 hodin při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se etherem. Spojené organické podíly se promyjí vodným uhličitanem sodným, vodou a nayceným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší síranem

sodným, zfiltrují se a zahustí se ve vakuu. Surový materiál se pak přečistí chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetatu a hexanů.

Odstranění chránící skupiny ze silylovaného amidu se provede pomocí TBAF jak je popsané ve způsobu S stupni (b).

Přípravy 5-etherových, karbamatových derivátů, příklady 105131

Způsoby (U-Z)

Alkylace nebo acylace persilylovaného 5-hydroxyhygromycinu A (viz sekce týkající se příkladů 102-104, části (a) a (b)) se provede způsoby U až Y a potom se silylová skupina odstraní způsobem S, stupeň (b).

Způsob U pro přípravu benzylesterů 5-hygromycinu A

Do baňky s kulovým dnem vysušené v sušárně se naváží hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 10 ekvivalentů) a obsah se třikrát promyje hexany. Zbylé hexany se odstraní ve vakuu a do baňky se vnese při teplotě místnosti tetrahydrofuran (THF) (potřebný pro koncentraci persilylovaného 5-hygromycinu A na koncentraci 0,1 M), persilylovaný 5-hydroxy-hygromycin A (1 ekvivalent) a benzylbromid (10 ekvivalentů). Získaná kaše se zahřívá 1-4 hodiny při 50 °C. Pak se reakčni směs ochladí na teplotu místnosti, zalije se vodou a pak se extrahuje dvakrát chloroformem (CHCI3) . Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem, vysuší se MgSO₄ a zahuštěním se získá polotuhá pevná hmota ze které se chromatografií (SiO₂, 5-15 % EtOAc :

	··«·	·· ·	·· ·
		• ·	··	• ·	9 9
	• ··	• «	»	9
		« Φ ·	•	9 9 9
	•	* ·	•	• 9
		• ·	• · ·	'9 9	99

toluen nebo EtOAc : hexany) (EtOAc znamená ethylacetát) se získá požadovaný ether.

Způsob V

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycinu A (1 ekvivalent) a benzylbromidu (10 ekvivalentů) v THF (pro 0,1 M persilylovaný hygromycin A) se při teplotě místnosti přidá terč.butoxid draselný (5 ekvivalentů 1 M roztoku v THF).

Reakce proběhne během 15 minut. Pak se reakční směs zalije vodou a produkt se extrahuje do chloroformu. Spojené organické extrakty se. vysuší MgSO₄, zahustí se ve vakuu a zpracují se chromatografií (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluen nebo EtOAc : hexany) se získá požadovaný produkt.

Způsob W

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycinu A (1 ekvivalent) a benzylbromidu (5 ekvivalentů) v dioxanu (pro 0,1 M 5''-hydroxy-hygromycin) se při teplotě místnosti přidá po kapkách terč.butoxid draselný (2 ekvivalenty 1 M roztoku v THF). Reakce proběhne během 15 minut. Pak se reakční směs zalije vodou a produkt se extrahuje do chloroformu. Spojené organické extrakty se vysuší MgSCg, zahustí se ve vakuu a zpracují se chromatografií (SiO₂, 5-15 % EtOAc : toluen nebo EtOAc : hexany) a získá se tak požadovaný produkt.

Způsob X

K roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycinu A (1 ekvivalent) v toluenu (pro 0,05 M 5-hydroxy-hygromycin ) se při teplotě místnosti přidá fenylisokyanat (7 ekvivalentů), a rekační směs se zahřívá 12-24 hodin při 60 °C. Pak se reakční

9·

9 9 9

9 9

9 9 9

9 9 • 99 999 • 9999 99

9 9 · · 9 • 999 9 9 • 9 9 9 9 /0 999 999 ·· · směs zahustí a zpracováním chromatografií (S1O2, 5-15 % EtOAc : toluen nebo EtOAc : hexany) se získá silylovaný produkt.

Způsob Y

Způsobem popsaným autory Sigrudsson S., Th., Seeger B., Kutzke U., a Eckstein F., J.Org.Chem. (1996), 61, 3883 se připraví fenylisokyanat (7 ekvivalentů). Připravený produkt se přidá k roztoku persilylovaného 5-hydroxy-hygromycinu A (1 ekvivalent), dimethylaminopyridinu (0,2 ekvivalenty) a triethylaminu (4 ekvivalenty) v toluenu (pro 0,05 M persilylovaný 5-hydroxy-hygromycin) a reakčni směs se zahřívá 12-24 hodin při 70 °C. Surová reakčni směs se zahustí a zpracováním chromatografií (SiO₂, 5-7 % EtOAc : hexany) se získá silylovaný produkt.

Způsob Z

Persilylovaný 5-hydroxy-hygromycin A se zpracuje s K2CO3 (1,3 ekvivalentu) v methanolu (0,1 M) a míchá se 14-20 hodin. Pak se methanol odstraní ve vakuu zbytek se vyjme do směsi v poměru 1 : 1 EtOAc:hexan a vody. Organické podíly se pak promyjí NaHCO3 a solným roztokem, vysuší se MgSO₄ a zahustí se. Získaný produkt se bez dalšího čištění dále zpracuje s allylbromidem (1-3 ekvivalenty) a s K2CO3 (1,4 ekvivalentu) v DMF (0,1 M) při době zpracování 14 až 24 hodin. Pak se reakčni směs vlije do hexanu a promyje se vodou. Organické podíly se vysuší MgSO₄, zfiltrují se zahustí se na bílou pěnu obsahující allyl-chráněnou fenolickou hydroxylovou skupinu, a tento produkt se použije v dalším stupni bez dalšího čištění. Allylová skupina se odstraní způsobem popsaným autory Jaynes B.H., Elliot N.C., a Schicho D.L., J.Antibiot. (1992), 45,

1705. Silylové skupiny se pak odstraní způsobem S, stupeň (b).

• ·· • · » • · «· • · · • · ·· · ·· ·

Příprava 5''-olefinů, příklady 132-140

Příprava olefinových derivátů, způsoby AA-EE

Způsob ΆΑ

Roztok hygromycinu A a (karboethoxymethylen)trifenylfosforanu (2 ekvivalenty) v DMF (pro 0,1 M hygromycin A) se míchá 15 hodin při 70 °C. Pak se DMF odstraní za sníženého tlaku a získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu pomocí směsi směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (80:19:1) a získá se tak nenasycený ester podle příkladu 132.

Způsob BB

Ethylester připravený podle příkladu 132 se rozpustí ve vodě a v tetrahydrofuranu (1:1), zpracuje se s hydroxidem sodným (3 ekvivalenty) a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě místnosti. Po odstranění tetrahydrofuranu za sníženého tlaku se upraví pH na 4 přídavkem 1 N HC1. Vodný roztok se zahustí do sucha za sníženého tlaku a získaný zbytek se uvede do formy kaše s MeOH a zfiltruje se. Filtrát se zahustí a získá se tak karboxylové kyselina podle příkladu 133.

Způsob CC

Roztok karboxylové kyseliny podle příkladu 133, DCC (dicyklohexylkarbodiimid, 1 ekvivalent) a HOBT (hydroxybenzotriazol, 1 ekvivalent) v DMF (0,25 M) se zpracuje s vhodným aminem (1 ekvivalent) a reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. DMF se odstraní za sníženého tlaku a získaný olej se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného (89:10:1) a získá se tak požadovaný amid.

Způsob DD

Směs karboxylové kyseliny podle příkladu 133 a l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid-hydrochlorid (1 ekvivalent) v DME (0,25 M) se zpracuje s vhodným aminem (1 ekvivalent) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Po odstranění DME za sníženého tlaku se zbytek přečistí chromatografií na silikagelu s použitím chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v rozmezí 89 : 10 : 1 až 80 : 19 : 1.

Způsob EE

Produkt připravený podle příkladu 133 v dimethylformamidu (0,25 M) se zpracuje s EEDQ (l-ethoxykarbonyl-2-ethoxy-l,2dihydrochinolin, 1,2-2 ekvivalenty) a s vhodným aminem (1 ekvivalent) a reakční směs se míchá přes noc při 70 °C. Po ochlazení se reakční směs buď zahustí ve vakuu a získá se tak surový produkt určený k přečištění chromatografií nebo se reakční směs vlije do chloroformu a odfiltrováním vzniklých pevných podílů se získá surový produkt.

Specifické sloučeniny podle vynálezu připravené výše uvedenými způsoby jsou uvedené níže v tabulkách. V těchto tabulkách př. znamená příklad, mol.hmotn. znamená molekulovou hmotnost, stereo znamená steroichemíckou konfiguraci oximové skupiny (E nebo Z), zp. znamená způsob použitý k přípravě a hmotn.spekt. znamená hmotnostní spektrometrii.

Sloučeniny uvedené níže lze připravit pomocí specifických i obecných chemických způsobů popsaných výše. Každá ze sloučenin uvedených níže je součástí vynálezu a vykazuje aktivitu vůči bakteriálním infekcím. Pokud potřebný alkohol nebo halogenid jako výchozí složka není obchodně dostupný, je uvedena informace o způsobu jejich přípravy nebo literární citace.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]oxim. 6-benzofurankarboxaldehyd je možné připravit způsobem popsaným autory Tasker A.S. a sp., v J.Med.Chem., (1997), 40, 332. Redukcí aldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného a hydrogenací dvojné vazby pomocí palladia na uhlíku se získá 2,3-dihydro-6-benzofuranmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]oxim. β-benzofurankarboxaldehyd je možné připravit způsobem popsaným autory Tasker A.S. a sp., v J.Med.Chem., (1997), 40, 332. Redukcí aldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného a hydrogenací dvojné vazby pomocí palladia na uhlíku se získá 2,3-dihydro-6-benzofuranmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim. Redukcí 2, 3-dihydro-5-benzofurankarboxaldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví

2,3-dihydro-5-benzofuranmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim. Redukcí 2,3-dihydro-5-benzofurankarboxaldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví

2,3-dihydro-5-benzofuranmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos~ -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim. 7-chlor-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon je možné připravit způsobem popsaným autory Owton W.M. a Brunavs Μ., Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim. 7-chlor-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenon je možné připravit způsobem popsaným autory Owton ···· ·· · ·· • · · · · · ·· ··· · · · · · • · · · · • · · · · ·· · · ·

W.M. a Brunavs Μ., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 7-chlor-l,2,3, 4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim. 7-fluor-3,4-dihydro-l<2H) -naftalenon je možné připravit způsobem popsaným autory Owton W.M. a Brunavs Μ., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l, 2, 3, 4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim. 7-fluor-3,4-dihydro-l(2H) -naftalenon je možné připravit způsobem popsaným autory Owton W.M. a Brunavs Μ., v Syn.Comm., (1991), 21, 981. Redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0- (8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim. 8-chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné připravit způsobem popsaným autory Ariamala G. a Balasubramanian K.K., v Tet.Lett., (1988), 29, 3487; redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se pak připraví 8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

• • · • •	• • · ·	• · « • · · · • · ·	• · · • · · · • · ·
		• · · · ·	• · · ·

5-deoxy~5-[[3-[4-[ (6-deoxy-P~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0- (8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim. 8-chlor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné připravit způsobem popsaným autory Ariamala G. a Balasubramanian K.K., v Tet.Lett., (1988), 29, 3487; redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se pak připraví 8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim. 8-fluor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné připravit způsobem popsaným autory Sarges a sp., v J.Med.Chem., (1988), 31, 230; redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se pak připraví 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0- (8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim. 8-fluor-2,3-dihydro-4H-l-benzopyran-4-on je možné připravit způsobem popsaným autory Sarges a sp., v J.Med.Chem., (1988), 31, 230; redukcí pomocí tetrahydroboratu sodného se pak připraví 8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-ol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)—0—[4— (fenylmethyl)fenylmethyljoxim. Redukcí kyseliny. 4-(fenylmethyl) benzoové pomocí diboranu se připraví 4-(fenylmethyl)benzenmethanol.

	····	«· «	·· ·
	•	• ·	• ·	•	•	• ·
	···	• ·	•	•	•
	• ·	• ·	•	• ·	•
	•	• ·	•	•	•
		• ·	• · ·		• ·	• ·

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4-(fenylmethyl)fenylmethyl]oxim. Redukcí kyseliny 4-(fenylmethyl)benzoové pomocí diboranu se připraví 4-(fenylmethyl)benzenmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) —0-[4-(fenoxy)fenylmethyl]oxim. Redukcí 4-fenoxybenzaldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 4-(fenoxy)benzenmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-3~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4-(fenoxy)fenylmethyl]oxim. Redukcí 4-fenoxybenzaldehydu pomocí tetrahydroboratu sodného se připraví 4-(fenoxy)benzenmethanol.

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-difluormethoxyfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-difluormethoxyfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]86

		·< *	99 9
	•	• 9	• ·	9 9	• ·
	• · ·	9 ·	•	• ·
	• ·	• ·	•	• · ·
	•	• ·	•	• ·
		··	999	··	• ·

-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O- (4-difluormethoxyfenyl)oxim;

5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy~P-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(4-difluormethoxyfenyl)oxim.

Tabulka 1

Většina sloučenin uvedených v příkladech v tabulce 1 má stereochemickou orientaci oximové skupiny na C-4 v poloze beta jak je znázorněno výše. Některé sloučeniny v uvedených příkladech však mají orientaci alfa; tato skutečnost je uvedena ve sloupci stereo.

• · • · · · · · • · ♦ • ·· · * • · · « • ♦ · • · ♦ · · · pr.

mol. stereo zp. hmotn. hmotn. spektr.

^XH NMR píky (CD₃OD)

1	terc.butyl	582.61	E *	nebo B L	583.1	5.69 (d. J = 4.2 Hz, 1H), 4.28 (ď, J = 8.1 Hz, 1H). 1.22 (s. 9H)
2	2-propen-1-yl	566.57	E	B.L	567.1	5.93 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.20 (dd, J = 17.2, 1.7 Hz. 1H), 5.11 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
3	ethyl	554.46	E	B.L	555.1	5.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
4	ethyl	554.46	2	B. L	555.1	5.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.2Hz, 1H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz. 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz,3H)
5	isobutyl	582.61	2	B.L	583.2	5.66 (d, J =4.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 62 Hz, 1H). 3.77 (d, J = 6.6 Hz. 2H), 1.95 (m, 1H), 0.92 (d. J = 6.8 Hz, 3H)
6	(4-nitrof eny i )methyl	661.63	E	B.L	662.1	8.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.9 Hz. 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.25 (d, J =

• · · •z—·' · · • ί · X ·*· ( · ♦

~ pr.	Υ	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. spektr.	iH NMR píky (CD3OD)
						7.9 Hz. 1H)
7	(4-chlor fenyl )methyl	651.07	2	B. L	651.1	7.32 (m, 4H), 5.65 (d. J = 4.2 Hz, 1H). 520 (d. J = 6 Hz, 1H), 5.02 (AB kvartet Δν = 10.8 Hz, J = 12.8 Hz. 2H)
8	(4-chlor fenyl Jmethyl	651.07	E	B, L	651.1	728 (s, 4H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1H). 5.03 (s, 2H), 4-26 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
9	(4-methylfenyl)methyl	630.66	Z	B, L	631.2 kv	72 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.1 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.64 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.98 (AB ar tet Δν = 15.7 Hz, J = 12.1 HZ, 2H)
10	(4:methylffenyi)methyl	630.66	E	B.L	631.2	7.17 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 425 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 228 (s. 3H)
11	(4- methoxyfenyljmethyl	646.65	Z	B. L	647.2	727 (d, J = 8.7 HZ, 2H). 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.16 (d. J = 6.2 Hz, 1H), 4.95 (AB kvartet Δν = 16.0 Hz, J = 11.7 Hz, 2H)
12	(4- methoxyfenyl)methyl	646.65	E	B, L	647.2	722 (d, J = 8.3 Hz. 2H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H). 426 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 3.75 (s,3H)
13	(3,4- dichlor fenyl Jme thyl	685.52	Z	B,L	685.1, 687.1	7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 726 (dd, J = 8.3,2.1 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz. 1H), 5.22 (d, J = 62Hz, 1H), 5.00 (AB kvartet Δν = 7.3 Hz, J = 13.3 Hz, 2H)
14	(3,4- dichlor fenyl Jmethyl	685.52	E	B.L	685.1, 687.1	7.44 (m, 2H), 7.23 (m, 1H). 5.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
15	4-pyridylmethyl	617.62	E	B,L	618.1	8.43 (d, J = 5.8 Hz, 2H). 7.32 (d, J = 5.8 Hz. 2H), 5.56 (d,J=4.6 Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
16	fenylmethyl	616.63	Z	B.L	6172	7.34 (m, 5H), 5.65 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 521 (d, J =

• · · · · · • · ·

9.9 · · ’ • 9 » « • · ··· ·· mol. stereo zp. hmotn. ^τΗ NMR píky hmotn. _ spektr. (CD₃OD)

						6.2 Hz, 1H), 5.04 (AB kvartet:, Δν = 14.4 Hz, J = 12.3 Hz, 2H)
17	ifenylmetftyl	616.63	E	B, L	617.2	7.32 (m, 5H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.05 (S. 2H), 4.26 (d, J = 7.7 Hz)
18	cyklo hexylmethyl	622.68	2	C.L	6232	5.65 (d, J=4.2 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.2 Hz. 1H), 3.78 (m, 2H), 1.72 (m. 6H). 1.22 (m.3H), 0.96 (m. 2H)
19	cyklohexylmethyl	622.68	E	C, L	623.2	5.55 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.82 (m. 2H), 1.68 (m, 6H). 1.21 (m, 3H). 0.94 (m.2H)
20	2-pyridylmethyl	617.62	2	C.L	618.1	8.49 (bd, J=4.8 Hz, 1H), 7.82 (ddd, app ' td, J = 7.7,1.7 Hz, 1H), 7.45 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 7.32 (m, 1H), 5.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.15 (AB kvartet Δν = 10.9 Hz, J = 14.1 Hz, 2H)
21	2-pyridylmethyl	617.62	E '	C, L	618.1	8.45 (bd, J = 5.0 Hz. 1H), 7.79 (ddd, app- td, J = 7.8.1.7 Hz, 1H), 7.40 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6 Hz, 4.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.15 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
22	(4-fluor fenyl )methyl	634.62	2	C,L	635.1	7.36 (dd, J = 8,5 Hz, 2H). 7.04 (dd, app. triplet, J = 8.8 Hz, 2H). 5.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 520 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.01 (AB kvartet, Δν = 12.0 Hz, J = 12.6 Hz, 2H)
23	(4-fluor fenyl')methy1	634.62	E	C.L	635.1	7.32 (dd. J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 7.01 (dd, app . .t,J = 8.9 Hz. 2H), 5.55 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H). 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
24	(2,4- dichlor fenyl Xnethyl	685.52	E	C.L	685.1; 687.0	7.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.26 (dd, J = 8.3,2.1 Hz, 1H), 5.56 (d,J=4.6 Hz, 1H), 5.13 (s,2H). 4.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H)

• 0 :

• · • · « · > ί * • ♦ · ·♦· ··· mol. stereo zp. hmotn. H NMR piky hmotn.spektr. (CD3OD)

25	(2,4- dichlor fenyl )methyl	685.52	2	C, L	685.1; 687.0	7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H). 5.66 (d, J=4.2 Hz, 1H), 525 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (AB,kvartet Δν = 9.1 Hz, J = 14.0 Hz, 2H)
26	(2,3.4,5,6- pentafluor fenyl )methyl	706.58	E	C.L	7072	5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16 (s,2H), 4.21 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
27	(3,4- difluor fenyl )methyl	652.61	E	C.L	6532	7.17 (m. 3H). 5.56 (d,J = 4.4 Hz. 1H), 5.02 (s. 2H), 4.25 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
28	(4- trrfluoromethylfenyi}- methyl	684.63	E	C.L	685.2	7.58 (d. J = 8.1 Hz. 2H), 7.46 (d. J = 7.9 Hz, 2H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.13 (s,2H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
29	(3- trifluoromethylif eny methyl	684.63	E	C, L	685.2	7.57 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 5.55 (d, J = 4.4Hz, 1H). 5.12 (s. 2H). 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
30	(2-chlon fenyl )methyl	651.07	E	C.L	6512; 653.1	7.35 (m. 2H), 724 (m. 2H), 5.56 (d,J= 4.6 HZ, 1H), 5.17 (s,2H), 426 (d,J = 7.9 Hz. 1H)
31	(2,3-dichlor fenyl )- methyl	685.52	E	C, L	685.1; 687.1	7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H). 727 (m. 2H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (s,2H), 425 (d, J-7.7 Hz. 1H)
32	(4-acetamido fenyl l)methyl	673.68	E	C. L	674.2	7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 724 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
33	2-pyrazinylmethyl	618.6	E	C.L	619.2	8.59 (s,1H). 8.54 (bs. 1H), 8.50 (bs, 1H). 5.55 (d,J = 4.4HZ.1H), 521 (s,2H), 424 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
34	4-pyrimidinylmethyl	618.6	E	C.L	619.2	9.03 (s, 1H), 8.67 (bd. J = 52 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 52 Hz, 1H), 5.56 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 425 (d. J = 7.5 Hz, 1H)
35	4-pyrimidinylmethyl	618.6	Z	C, L	619.2	9.07 (s, 1H), 8.73 (m. 1H), 7.57 (d,J = 52 Hz, 1H). 5.68 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 529 (d,J = 6.4 Hz. 1H), 5.16 (bs, 2H)

·· · · • ·

př. Y mol. hmotn.	stereo zp. hmotn. XH NMR píky spektr. (CD3OD)
36	[4- Uerc.butoxykarbonyl fenyl .jmethyl	) 716.75	E	C.L	717.3	7.88 (d, J = 8 Hz. 2H). 7.36 (d. J = 8 Hz. 2H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz. 1H). 5.12 (S.2H). 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H). 1.57 (s. 9H)
37	2-amino-5- thiazolytmethyl	638.66	E	C.L	639.1	6.44 (s, 1H), 5.55 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 4.26 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
38	[3-(řerf- bntoxykarbonylamino)f enyl IJmethyl	731.76	E	E. L	732.3	7.36 (bs. 1H). 7.29 (bd. J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, apparent t, J = 7.9 Hz, 1H). 6.94 <d. J = 7.7 Hz, 1H), 5.56 (d,J=4.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.26 (d. J = 7.9 Hz. 1H), 1.49 (s. 9H)
39	3-furanylmethyl	606.59	E	E, L	607.2	7.46 (s, 1H). 7.40 (s. 1H). 6.41 (s, 1H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.92 (s. 2H). 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
40	fenyllmethyl	616.63	E	F. L	617.3	7.28 (m. 5H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H). 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
41	o-	Λ 0	660.64	E	F, L	661.3	6.76 (m, 2H), 6.70 (d. J = 7.7 Hz, 1H). 5.88 (s, 2H). 5.53 (d. J=4.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H). 4.24 (d. J = 7.7 Hz. 1H)
42	ó v	Λο	660.64	Z	F. L	661.2	6.83 (d, J = 0.4 Hz, 1H). 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.9,0.4 Hz, 1H), 5.88 (s,2H), 5.62 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.90 (AB i kvartet Δν = 14.0 Hz, J = 12.0 Hz, 2H)
43	4-bifenylylmethyl	692.73	E	E, L	693.1	7.57 (m, 4H), 7.39 (m, 4H). 7.31 (m, 1H), 5.56 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.10 (S.2H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
44	difenylmethyl	692.73	E	E.L	693.1	7.24 (m, 10H), 6.14 (s, 1H), 5.52 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 7.9 Hz,

• · · · » · i

9 9 · 9 př. Y mol. stereo zp. hmotn. ^ΧΗ NMR piky hmotn. spektr. (CD₃OD)

					1”	1H)
45	('4-karboxy- fenyl t)methyl	660.64	E r s	I (i ‘ 661.2 >oužije e produkt jodle př. >6), N	7.94 (d, J = 8.1 Hz. 2H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 5.55 (d. J = 4.4 Hz. 1H). 5.13 (s. 2H), 426 (d. J = 7.7 Hz. 1H)
46	(4· cyklohexyl fenyl )methyl	698.8	E	F.J	699.1	7.20 (d. J = 8.3 Hz. 2H). 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 5.01 (s, 2H). 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 2.46 (m, 1H), 1.81 (m. 4H), 1.75 (m, 1H),1.41 (m,4H), 1.28 (m, 1H)
47	(4-cykloihexyl fenyl l)methyl	698.8	Z	F.J	699.3	7.16 (m,4H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 5.19 (d,J = 6.2 Hz, 1H).4.99(AB kvartet, Δν = 15.6 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 1.82 (m, 4H), 1.74 (m, 1H), 1.42 (m, 4H), 1.27 (m. 1H)
48	2-furanylmethyl	606.59	Z	E.L	607.2	7.46 (s, 1H), 6.37 (m, 2H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 5.12 (d. J = 62 Hz, 1H), 4.95 (AB i kvartet Δν = 9.5 ' Hz, J = 13.1 Hz, 2H)
49	2-furanylmethyl	606.59	E	E, L	607.2	7.43 (s. 1H). 6.35 (m, 2H), 5.55 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 426 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
50	(«^•f luorf enyl )methyl	634.62	Z	G. L	635.2	7.32 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.11 (bd, J = 8Hz, 1H), 6.99 (bdd, ap, . bt, J = 8.3 Hz, 1H), 5.66 (d,J = 42 Hz, 1H), 524 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.04 (AB kvartet Δν = 9.9 Hz, J = 13.2Hz,2H)
51	(4-acetamido-3,5dichlon fenyl )methyl	742.57	E	F.L	742.0; 743.9	7.37 (s. 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.00 (s,2H), 423 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H)
52	[4-Kterc.- butoxykarbonylamino)- meihyl]fenyi]methyl	745.79	E	E.L	746.1	7.24 (AB kvartet Δν = 18.4 Hz, J = 8.1 Hz, 4H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 425 (d, J = 7.7 Hz, 1H)4.19(s, 2H), 1.43 (S, 9H)
53	[4-{ terč.-	745.79	Z	E, L	746.1	727 (AB kvartet Δν =

j mol. stereo zp. hmotn. H NMR píky hmotn. spektr. (CD3OD) »··· • » ·

	butoxykarbonylamino methyl]fenyl]methyl					28.3 Hz, J = 8.1 Hz, 4H), 5.64 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.01 (AB kvartet &v = 13.9 Hz, J = 12.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H). 1.44 (s, 9H)
54	(3-aminofeny])methyl	631.64	E	IC ..... joužije se produkt jodle př, 58), L	632.1	7.07 (t. J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (bs, 1H), 6.70 (m, 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
55	(4-aminomethyljfenyl I)- methyl	645.67	E ll ( použije se produkt podle př. 52), L	645.9	7.26 (s, 4H), 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H). 3.75 (s. 2H)
56	3-(4-i chlorfenyl l)prop1-yl	679.13	2	E, J	679.2; 681.2	7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.67 (d, J =4.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H)
57	3-(4- chlorfenyl )prop1-yl	679.13	E	E, J	679.2; 681.2	7.21 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.56 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.26 (d, 0 = 7.7 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (t. J = 7.6 Hz. 2H), 1.90 (m. 2H)
58	2-benzimidazolylmethyl	656.65	E	E, L	657.2	7.52 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 5.57 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.27 (s,2H), 428 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
59	2-benzimidazolylrriethyl	656.65	Z	E, L	657.1	7.54 (m, 2H), 7.22 (m. 2H), 5.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H)
60	2-f eny lethyl	630.66	2	E, J	631.1	7.22 (m, 5H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H). 2.90 (t, J = 7.0 Hz, 2H)
61	2-|f eny lethyl	630.66	E	E,J	631.1	7.12 (m, 5H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.27 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H)
62	(3-(trifluoromethoxy)	700.62	E	E,L	701	7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

··♦· • · ·

Pi	Y	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn spekti	:H NMR píky ?. (CD30D)
	fenyll]methyl					7.30 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 7.20 (bs, 1H). 7.16 (bd. J = 8.1 Hz. 1H). 5.55 (d.J = 4.6 Hz, 1H). 5.09 (s. 2H). 4.25 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
63	( 3-kyanfenyl) methyl	641.64	E	E. L	642.1	7.61 (m. 3H). 7.46 (dd, app.. t, J = 7.7Hz, 1H), 5.53 (d, J=4.6 Hz. 1H). 5.08 (s. 2H), 4.23 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
64	(3,4-dÍmethoxyfenyl)- methyl	676.68	E	E, L	677.1	6.90 (m, 2H). 6.84 (s. 1H). 5.53 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). 425 (d, J = 7.9 Hz. 1H). 3.77 (s. 3H). 3.76 (s. 3H)
65	2-benzofuranylmethyl	656.65	E	E.L	657.1	7.51 (d. J = 7.7 Hz. 1H). 7.39 (d. J = 8.1 Hz, 1H). 7.22 (m. 1H), 7.15 (m. 1H). 6.71 (s, 1H), 5.53 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.11 (s,2H). 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
66	2-benzofuranylmethyl	656.65	Z	E, L	657.1	7.53 (d, J = 7.1 Hz. 1H). 7.42 (d. J=8.3 Hz. 1H), 7.24 (m. 1H), 7.17 (m. 1H), 6.75 (s. 1H), 5.62 (d. J = 4.2 Hz, 1H), 5.17 (d.J = 6.2 Hz. 1H). 5.10 (AB 'kvartet Δν = 6.9 Hz, J = 13.7 Hz. 2H)
67	(3,4-dimethoxyfenyl)- methyl	676.68	Z	E,L	677.1	6.88 (m, 3H). 5.62 (d, J = 4.2 Hz. 1H), 5.17 (d,J = 6.4 Hz, 1H). 4.94 (AB kvartet Δν=172Ηζ, J = 12.0 Hz, 2H), 3.80 (s. 3H), 3.79 (s. 3H)
68	{3-(trifluoí methoxy)f eny li] methyl	700.63	Z	E.L	701.0	7.40 (m. 1H), 7.34 (bd. J = 6.4 Hz, 1H), 727 (bs. 1H). 7.16 (m. 1H). 5.66 (d. J = 3.9HZ.1H), 523 (d.J = 62 Hz, 1H). 5.07 (AB kvartet, Δν = 92 Hz, J = 13.1Hz.2H)
69	2-anilinoethyl	645.67	z	E.L	646.2	7.08 (dd, J = 8.5, 7.5 Hz, 2H), 6.66 (dd. J = 8.6,0.9 Hz, 2H),6.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 42 Hz, 1H), 5.18 (d. J = 6.4 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 327 (m, 2H)

př. Y mol. stereo zp. hmotn. ^XH NMR píky _i hmotn. spektr. (CD3OD)

70	2-anilinoethyl	645.67	E	E.L	646.1	7.04 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.60 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 6.56 (t. J = 7.4 Hz. 1H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H),4.16(m, 2H), 3.31 (m. 2H)
71	[4-(1- piperidinojfeHY3!]- methyl	699.76	E	H, J	700.1	7.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.52 (d, J=4.6 Hz. 1H), 4.92 (s, 2H). 4.24 (d, J = 7.7 Hz. 1H), 3.06 (dd. J = 5.4, 5.4 Hz, 4H), 1.65 (m, 4H), 1.54 (m, 2H)
72	,piperidino)feny3|]- methyl	699.76	Z	H. J	700.1	7.23 (d, J = 8.8 HZ, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz. 2H). 5.63 (d. J = 4.3 HZ. 1H), 5.15 (d, J = 6.4 Hz. 1H), 4.93 (AB kvartet Δν = 17.3 Hz, J = 11.8 Hz, 2H), 3.11 (dd. J = 5.4, 5.4 Hz, 4H), 1.69 (m, 4H). 1.58 (m. 2H)
73	3-(fenylprop-1-yl	644.68	Z	E. J	645.1	7.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.13 (m, 3H), 5.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.18 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.97 (m. 2H), 2.65 (t, J = 7.7 Hz. 2H). 1.90 (m, 2H)
74	3-£enylJprop-1-yl	644.68	E	E. J	645.1	7.18 (d. J =7.3 Hz. 2H). 7.11 (m. 3H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz. 1H), 4.24 (d.J = 7.9 Hz, 1H)4.01 (t, J = 6.3 Hz. 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz. 2H), 1.89 (m.2H)
75	(2-f luorf enyl)methyl	634.62	Z	G, L	635.2	7.44 (app td. J = 7.5, 1.8 Hz. 1H). 7.30 (m. 1H). 7.14 (m, 1H), 7.06 (dd. J = 102,8.3 Hz, 1H). 5.65 (d, J=4.2Hz1H), 520 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 5.11 (AB kvartet , Δν = 9.1 Hz, J = 12.9 Hz. 1H)
76	(2-f luorf eny ])methyl	634.62	E	G.L	635.2	7.36 (app . . td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.12 (m, 1H). 7.04 (dd. J = 10.1,8.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 426 (d. J = 7.9 Hz,

• · · · ♦ . · · • « '99	• • ·	9 9 9 ·	9 9
9999 9 9	•	• ·
9 9 9 9 9	•	• · ·
9 · 9 ·	•	• ·
9 9 999 9 *	99 9	9 9	9 ·

	hmotn.	spektr. (CD3OD)
						1H)
77	2-(|fenylthio}ethyl	662.71	2	F. J	663.1	7.35 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.26 (dd. appt t. J = 7.7 Hz. 2H). 7.15 (m. 1H). 5.63 (d, J=4.4 Hz. 1H), 5.09 (d. J = 62 Hz. 1H). 4.10 (t. J = 6.9 Hz. 2H). 3.15 (t, J = 6.7 Hz. 2H)
78	2-(ifeny3tthio)ethyl	662.71	E	F.J	663.1	7.31 (d. J = 7.3 Hz. 2H). 7.22 (m.2H). 7.10 (m. 1H). 5.55 (d, J = 4.4 Hz. 1H), 4.23 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 4.18 (m. 2H), 3.12 (m. 2H)
79	5-benzofuranylmethyl	656.64	E	F.K	657.1	7.69 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.54 (bs, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 7.23 (dd. J = 8.6. 1.6 Hz, 1H). 6.76 (m.1H), 5.53 (d, J=4.6 Hz. 1H). 5.11 (s, 2H), 4.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
80	5-benzofuranylmethyl	656.64	2	F, K		7.71 (d. J = 2.3 Hz. 1H). 7.59 (bs. 1H). 7.43 (d, J = 8.5 Hz. 1H). 729 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H). 6.79 (m. 1H), 5.62 (d. J = 4.2Hz, 1H), 5.18 (d.J = 6.4 Hz. 1H), 5.10 (AB kvartet Δν = 15.0 Hz, J = 11.9 Hz, 2H)
81	2-f enyl -5pyrimidinylmethyl	694.69	2	F.M	695.1	8.82 (s, 2H), 8.36 (m. 2H). 7.46 (m. 3H). 5.63 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 5.2 (d.J překryty, -| H). 5.10 (s. 2H)
82	2-{fenyl-5- pyrimidinylmethyl	694.69	E	F, M	695.1	8.75 (s, 2H), 8.33 (m. 2H), 7.45 (m, 3H). 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.10 (s. 2H). 4.25 (d.J = 7.9 Hz, 1H)
83	O—'	674.66	2	F.L	675.1	6.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H). 6.78 (AB kvartet Δν = 14.1 Hz. J = 82 Hz, 2H), 5.64 (d.J =42 Hz. 1H). 5.16 (d.J = 62 Hz, 1H), 4.90 (AB kvartet Δν = 15.2 Hz, J = 11.8 Hz, 2H). 420 (s. 4H)

r • ·· ·

př.	Y mol. stereo zp. hmotn. ’Η NMR píky hmotn. spektr. (CD3OD)
84	v	Y°	674.66	E	F, L	675.2	[D2OJ 6.73 (m. 3H). 5.51 (d, J = 4.8 Hz. 1H). 4.82 (s, 2H), 4.14 (s. 4H). 4.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
85	(3-fluor' -4- methoxy f eny3)methyl	664.65	E	E.L	665.1	7.05 (m, 2H). 7.00 (dd. app t. J = 8.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.6Hz, 1H), 4.97 (s. 2H), 4.26 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
86	(3-fluorr ~4- methoxyf eny i)methyl	664.65	Z	E. L	665.1	7.13 (m. 1H), 7.09 (bd, J = 6.8 Hz, 1H), 7.03 (m. 1H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.4 Hz. 1H), 4.95 (AB kvartet Δν = 12.2 Hz, J = 12.3 Hz. 2H)
87	2-| fenoxyethyl	646.65	2	E. J	647.2	7.25 (dd, app; t, J = 7.3 Hz. 2H), 6.93 (m, 3H). 5.64 (d. 3 = 4.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m. 2H)
88	2- fenoxyethyl	646.65	E	E. J	647.2	7.21 (dd, app t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.56 (d, J =4.6 Hz, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H)
89	(3-fluor fenyl)methyl	634.62	E	G.L	635.1	7.30 (m. 1H), 7.11 (m. 1H), 7.03 (bd, J = 9.7 Hz. 1H), 6.98 (bdd, app<· . bt, J = 8.6 Hz, 1H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.26 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
90			658.66 h a v d n	2; lavní edlejší iastereo- ier	F,J	659.2	7.33 (dd, J = 7.6,1.8 Hz) a 7.25 (d, J = 7.7 Hz) [1HJ. 7.15 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.4 Hz) a 5.59 (d, J = 4.4 Hz) [1H], 5.11 (d, J = 6.4 Hz) a 5.14 (d, J = 6.8 Hz)[1H], 5.07 (m) a 5.02 (m)[1H), 4.15 (m,2H), 221 (bd, J = 14.5 Hz) a 2.29 (bd. J = 14.9 Hz)[1H],

Př	Y mol. hmotn.	stereo zp. hmotn. spektr	XH NMR píky (CD3OD)
						2.03 (m. 1H)
91	<°Ί	w-	658.66 ]	E; směs 2 diastereo nerů	F. J	659.2	7.22 (m, 1H), 7.12 (m, 1H). 6.80 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H). 4.30 (d, J = 7.5 Hz) a... 4.30 (d, J = 7.9 Hz) [1H], 4.15 (m,2H), 2.23 (bd, J = 12.9 Hz) £ 2.20 (bd, J = 13.6 Hz) (1HJ, 2.01 (m, 1H)
92	(3-chlorfenyl)methyl	651.07	E	D.L	651.1; 653.1	729 (bs. 1H). 723 (m, 3H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 424 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
1A	N-0 JL>N	658.63	E	E. L	659.1	(DMSO-de) 8.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.87 (s. 1H), 7.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.17 (s. 2H), 4.10 (d,J = 7.9 Hz, 1H)
2A	ο-Λ ° í'	695.08	E	F. L	695.1; 697.1	(DMSO-de) 7.04 (s. 1H). 6.92 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 4.96 (s. 2H). 4.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
3A	X	v°	695.08	Z	F. L	695.1; 697.1	6.96 (s, 1H). 6.86 (s. 1H), 5.97 (s, 2H). 5.66 (d, J = 42 Hz, 1H), 523 překrytý, předp. d, 1H), 5.04 (AB kvartet Δν = 8.1 Hz. J = 132 Hz, 2H)
4A	(3,5- dichl orf eny])methyl	685.52	Z	F.L	685.0; 687.0	7.30 (bs, 3H), 5.64 (d, J = 4.4HZ.1H), 522 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 4.99 (bs, 2H)
5A	(3,5- diťohlorfenylmethyl	685.52	E	F.L	685.1; 687.1 Λ	7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H). 724 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.53 (d. J=4.4Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 424 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
6A	4±enyl.3-	682.69	E	F.L	683.1	7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H).

	9 ·· ·	9 9 < 9	9 9 9	99 9 ·	9 9
	9 «· 9	9 9 9 9 9	9 9	9 9 9 9 ·
	•	9 ·	9	9 9
		99	9 9 9	9 9	9 9

Př	Y	mol. hmotn.	stere	o zp.	hmotn. sgektr	1H NMR piky (CD3OD)
	furanylmethyl					7.59 (bs. 1H), 7.43 (bd. J = 8 Hz, 2H). 7.31 (bt. J = 8 Hz. 2H). 7.25 (m. 1H). 5.56 (d, J=4.6 Hz. 1H). 5.00 (s. 2H). 4.27 (d. J = 7.9 Ηζ,ΊΗ)
7A	4-fenyl-3- furanylmethyl	682.69	Z	F.L	683.1	7.66 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.50 (bd, J = 8 Hz. 2H), 7.38 (bt, J = 8 Hz. 2H), 7.29 (m. 1H). 5.64 (d, J = 42 Hz. 1H). 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 4.98 (AB kvartet Δν = 21.6Ηζ, J = 12.0 Hz. 2H)
8A	(3-[( terc.- butoxykarbonyl;)amino methyl]|f enyljmethyl	745.79	z	F.L	746.1	7.26 (m. 3H), 7.20 (m, 1H). 5.66 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.21 (d, J = 6 Hz, 1H). 5.03 (AB kvartet Δν = 13.4 Hz, J = 12.5 Hz. 2H), 4.21 (m,2H)
9A t	(3-(( terc.- >utoxykarbonyl) amino methyi]ifenyi)methyl	745.79	E	F.L	746.1	7.24 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 426 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 4.20 (m. 2H)
10A	(3-chlorfenyl)methyl	651.07	z	D. L	651.1; 653.1	7.35 (bs, 1H), 7.26 (m, 3H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.21 (d.J = 6.4 Hz. 1H), 5.01 (AB kvartet;, Δν = 10.2 Hz, J = 13.0 Hz. 2H)
11A	(3,5- difluorfenyJmethyl	652.61	E	F.L	653.1	6.90 (m, 2H), 6.82 (m, 1H). 5.56 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.06 (s, 2H). 426 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
12A	(5-chlor -2fluorfenyl)methyl	669.06	E	F.L	669.0; 671.0	7.34 (dd, J = 62,2.6 Hz), 727 (ddd, J = 8.8, 4.5, 3.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, app ' t, J = 9.2 Hz, 1H), 5.54 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (s,2H), 4.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
13 A	(3-chlor -2fluorfenyl)methyl	669.06	Z	E.L	669.0; 671.0	7.37 (app dd, J = 7.7, 6.9 Hz, 2H), 7.1 (m, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 62 Hz, 1H). 5.10 (bs, 2H)
14 A	(3-chlor -2fluorfenyl)methyl	669.06	E	E. L	669.0; 671.0	7.36 (m, 1H), 7.28 (m. 1H), 7.08 (m, 1H), 5.54 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H),

Γ ♦ · ·

100 ♦ ·· φ

···

ί př	Υ	mol. hmotn.	stereo zp.	hmotn. spektr	XH NMR píky (CD3OD)
						4.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
15Α	(3,5- iif luorf enyl)methyl	652.61	2	F. L	653.1	6.94 (m. 2H), 6.80 (tt, J = 92,2.4 Hz, 1H). 5.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H). 5.23 (d, J = 6.4 Hz, 5.02 ( předp. AB kvartet J = 14 Hz, 2H)
16Α	ΟΧ —*-Jav	676.66	2	F. L	677.2	7.12 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 9.1,4.8 Hz. 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.07 (m,1H), 4.12 (m, 1H). 2.21 (m. 1H), 2.06 (m, 1H)
17Α	qd.	676.66	E; 1 směs diastereomerů	F.L	6772	7.00 (ddd, app .. . dt, J = 8.7,2.8 Hz, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 4.6 Hz, 1H), 5.60 a. 5.59 (d, J = 4.4a '4.6 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.33 a 4.32 (d. J = 7.7 ε 7.9 Hz, 1H), 4.22 (m, 1H),4.04 (m, 1H), 2.22 (m, 1H),2.03 (m, 1H)
18Α	(3- aminomethyl.f enyí)me thyl	645.67	E 1 s	l( r joužije e produkt aodle př. JA),L	646.1	729 (tn, 4H), 5.56 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 426 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 3.84 (s, 2H)
19Α	(3-chlor -4- f luorf eny Í)0fl6thyl	669.06	E	E.L	669.1; 671.1	7.39 (dd, J = 7.1,2.1 Hz. 1H), 7.24 (ddd, J = 8.5, 4.8,2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.1, 8.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 423 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
20Α	2-chinolylmethyl	667.68	E	F, L	668.1	828 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 7.98 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 427 (d, J =

mol. stereo ζρ. hmotn. ¹Η NMR píky hmotn. spektr. (CD₃OD) φ φφφ · φ φ φφφφ φ · φ φ φφφ φφφ φφ

101

				7.7 Hz. 1H)
21A	I 2-chinolylmethyl	667.68	2	F.L	668.1	8.32 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 8.12 (d, J = 8.3 Hz. 1H), 7.92 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.76 (m. 1H), 7.59 (m. 1H), 7.53 (d. J = 8.5 Hz. 1H). 5.69 (d, J = 4.4 Hz, IH), 5.36 (AE kvartet Δν = 16.4 Hz. J = 14.8 Hz. 2H). 5.28 (d, J = 6.4 Hz. 1H)
22A	(3-chlor. -4f luorf enyl)methyl	669.06	Z	E.L	669.0; 671.0	7.46 (dd, J = 7.3,2.1 Hz. 1H), 7.29 (ddd, J = 8.3, 4.7, 2.1 Hz. 1H), 7.17 (m, 1H). 5.64 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 5.6 Hz. 1H). 4.98 (AB kvartet δ v = 7.7, J = 13.2 Hz, 2H)
23A	3-cliinolylmethyl	667.68	Z	F.L	668.1	8.84 (bd. J = 1.9 Hz, 1H). 8.30 (bs. 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (m. 1H), 7.58 (m. 1H), 5.63 (d, J = 4.4 Hz, 1H). 5.24 (m, 3H)
24A	3-chinolvlmethvl	667.68	E	F.L	668.1	8.80 (bd, J = 2.1 Hz, 1H). 8.26 (bd, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (bd, J = 8.3 Hz. 1H), 7.73 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H). 425 (d. J = 7.7 Hz, 1H)
25A	(4-cblon -3f luorf enyll)methyl	669.06	Z	F.L	669.1. 671.1	7.39 (dd, apf t, J = 7.9 Hz, 1H), 723 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 521 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (AB kvartet , Δν = 7.7 Hz, J = 13.3 Hz. 2H)
26A	(4-chlor -3f luorf eny l)rnethyl	669.06	E	F.L	669.1, 671.1	7.42 (dd, app t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 10.1, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H), 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H)
27A tr	(3.4,5- ifluorfenyl 'Xnethyl	670.6	E	E, L	671.1	7.04 (dd, app . t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H)

102

př.' Y		mol. hmotn.	stere	o zp.	hmotn. spektr.	XH NMR píky ' j (CD3OD)
28A	( -V			660.64	Z	F, L	661.1	6.76 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 5.63 (d. J = 4.2 Hz. 1H). 5.16 (d. J = 6.4 Hz, 1H), 5.00 (AB kvartet Δν = 9.3 Hz. J = 12.5 Hz, 2H)
29A	X		;°> 0	660.64	E	F. L	661.1	6.73 (m, 3H), 5.89 (s. 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 5.01 (s, 2H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
30A	o-	Λ 0	695.08	E	F. L	694.7; 696.4	[DMSO-dJ 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.84 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.99 (s. 2H), 4.08 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
31A	?~\ 1 o	695.08	Z	F, L	695.1; 697.1	6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.65 (d. J = 4.2 Hz. 1H), 5.18 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 5.05 (AB kvartet, Δν = 15.3 Hz, J = 12.5 Hz, 2H)
32A	(5-chlor -2f luorf enyl)methyl	669.06	Z	F.L	669.2; 671.2	7.44 (dd, J = 6.3,2.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.3, 8.9 Hz. 1H), 5.64 (d, J = 42 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 62Hz, 1H), 5.06 (bs, 2H)
33A	(4-f luorf eny 2)methy 1	634.62	E	F. L	635.2	7.31 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, appc ' t, J = 8.8 Hz, 2H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.25 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
34A	(4-fenyl-2- furanyl)methyl	682.69	Z	F.L	683.2	7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37 (dd, app: t, J = 7.6 Hz, 2H). 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.3 Hz. 1H), 5.02 (AB

• · ·· ·	• · *	• · ·
• ·	• ·	• ·	9 9	v «
• · ··	• ·	•	9 9
• ·	♦ · ·	•	9 9 ·
• ·	• ·	•	9 9
• · · · ·	··	·· ·	9 9	9 9

103

Př	1.............e. ........ Y	γ—- mol. hmotn.	stere	o ZP·	hmotn. spektr	1H NMR píky (CD3OD)
						kvartet , Δν = 6.1 Hz, J = 13.3 Hz. 2H)
35A	(4-f enyl-2furanyl)methyl	682.69	E	F.L	683.2	7.86 (s, 1H). 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 (dd. J = 7.9, 6.9 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 6.9 Hz, 1H). 6.80 (s, 1H), 5.61 (d, J=4.6Hz, 1H). 5.05 (s, 2H), 4.33 (d, J = 7.6 Hz. 1H)
36A	XO	672.69	Z	F.L	673.1	7.0Ϊ (m, 2H). 6.78 (m, 2H), 5.65 (d, J = 42Hz, 1H). 5.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.75 (m, 1H). 2.02 (m. 1H), 1.74 (m, 1H)
37A	Λ°	672.69	E; směs dia- stereo- merů	F.L	673.1	6.97 (m, 1H), 6.88 (dd,J = 7.9.2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd. app . . t.J = 7.5 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.55 a. 5.54 (d, 4.4 a; 4.6 Hz. 1H), 4.26 a. . 4.25 (d, J = 7.7, 7.9 Hz. 1H), 2.79 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)
38A	(3-chlor 2,6dif luorf eny í)methyl	687.05	Z	F.L	687.1; 689.1	7.47 (m. 1H), 6.70 (app ;n bt, J = 8.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.9 Hz. 1H), 5.12 (bs, 2H), 5.11 (d, J překrytý 1,1H)
39A	(3-chlon .-2,6iif luorf eny l)methyl	687.05	E	F.L	687.1; 689.1	7.44 (ddd, app td, J = 9, 5 Hz, 1H), 6.96 (ddd, app td, J = 8.8,1.8 Hz. 1H), 5.53 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.13 (s,2H), 421 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
4OA	(2,3,5,6-tetrafluor. -4methyl|fenyi)methyl	702.62	Z	E.J	703.1	5.61 (d,J=4.0Hz, 1H). 5.11 (bs, 2H), 5.09 (d. J = 6.2 Hz, 1H), 224 (bs. 3H)
41A	(2,3,5,6-tetrafluor -4methyl|f enylmethyl	702.62	E	E.J	703.1	5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H),420(d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.22 (t, J = 2 Hz, 3H)
42A tr	(3.4.5- ifluorfenyl )methyl	670.6	Z	F.L	671.1	7.14 (m, 2H), 5.66 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 524 (d. J = 6.6 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H)
43A (	(2,6- iichlorfenyll)methyl	685.52	Z	F.J	685.0; 687.0	7.37 (m, 2H), 727 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.30 (AB kvartet , Av = 10.1,J = 11.0 Hz. 2H), 5.11 (d, J =

• ··«· • ··

,. » s-'* · ·· · · , · t · · · · · · ·

104

př.	Υ	mol. hmotn.	stere	o zp.	hmotn. spektr	XH NMR piky (CD,OD)
						6.2 Hz, 1H)
44Α	(2,6- dichlorf enyl Jmethyl	685.52	E	F, J	685.0; 687.0	7.34 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.8, 7.2 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.32 (s, 2H), 4.24 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
45Α c	(2,4- iichlorfenyll Jmethyl	685.52	Z	F.L	685.0; 687.0	7.51 (d, J = 8.2 Hz. 1H), 7.47 (d,J = 2.3 Hz. 1H), 7.34 (dd, J = 8.2,2.3 Hz. 1H), 5.70 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.15 (bs, 2H)
46Α	(2-chlor -4f luorf enyl.Jmethyl	669.06	Z	F,L	669.1; 671.1	7.54 (dd, J = 8.6, 6.3 Hz, 1H), 7.24 (dd. J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.09 (ddd, app · ' td. J - 8.6,2.6, 1H), 5.70 (d,J = 4.3 Hz, 1H). 5.28 (d. J = 6.3 Hz. 1H), 5.15 (AB kvartet Δν = 6.8 Hz, J = 13.5 Hz, 2H)
47Α <	(2.4- ii chlorf enyljmethyl	685.52	E	F.L	685.1; 687.0	7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 4.6 Hz. 1H), 5.17 (s, 2H), 429 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
48Α	(2-chlor -4f luorf enyl|)methyl	669.06	E	F.L	669.1; 671.1	7.42 (dd, J - 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.22 (dd. J = 8.6, 2.6 Hz, 1HJ.7.05 (ddd, app . . td, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.16 (s, 2HJ.4.29 (d. J = 7.9 Hz. 1H)
49Α	(2-chíof -6f luorf eny 1| Jmethyl	669.06	Z	F.J	669.1; 671.1	7.33 (ddd, app.‘ .td, J = 8.3, 6.0 Hz, 1HJ, 7.25 .. ( předp. bd, J překryt- 1H), 7.08 (bdd, app bt, J = 8.3 Hz, 1H). 5.63 (d. J = 42Hz,1H), 520 (bs. 2H), 5.12 (d, J = 62 Hz,1H)
5ΟΑ	(2-chlor 6f luorf enyljmethyl	669.06	E	F.J	669.1; 671.1	7.31 (ddd, app td. J = 8.1,6.0,1H), 7.22 ( předp. bd, J i překryt 1H), 7.05( předp. bt, J = 8.3 Hz, 1H), 5.55 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 522 (s. 2H). 4.25 (d. J=7.9 Hz. 1H)

105

• ···· • ♦	.·· T ·	• • ·	·· • ·	• ·
• »··	« ·	•	• ·
< ·	• · ·	•	• · ·
• ·	• ·	•	• ·
·· · ··	··	·*·	• ·	• ·

př.

Y mol.

hmotn.

stereo zp. hmotn.

spektr ^XH NMR píky (CD₃OD)

51A		695.08	Z	F. J	695.1; 697.0	6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.00 (s. 2H), 5.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.89 (AB kvartet, Δν = 10.1 Hz, J = 12.7 Hz, 2H)
52A	M-3 O	695.08	E	F,J	695.0; 697.0	6.78 (d. J = 1.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90 (s. 2H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz. H)
53A	(3-chlor -5- f luorf enyl|)methyl	669.06	Z	F,L	669.1; 671.0	7.24 (bs,1H), 7.12 (m. 2H), 5.70 (d,J = 4.3 Hz, 1H). 5.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.06 (bs. 2H)
54A	(3-chlor -5- f luorf enyl)methyl	669.06	E	F. L	669.1; 671.1	7.18 (bs, 1H), 7.11 (m, 1H). 7.04 (m, 1H), 5.59 (d, J = 4.6 Hz. 1H). 5.08 (s, 2H), 4.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
55A c	(2,6- if luorf enyl)methyl	652.6	Z	F,L	653.1	7.40 (tt, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, app t. J = 7.9 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H). 5.15 (m, 3H)
56A c	(2.6- if luorf eny li)methyl	652.6	E	F.L	653.1	7.39 (tt, J = 8.6, 6.3 Hz. 1H), 6.87 (dd, app t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
57A č	(3.4- if luorf eny l)methyl	652.61	Z	F,L	653.1	7.31 (m, 1H), 723 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 525 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.03 (bs, 2H)
58A c	(3,4- if luorf eny ll)methyl	652.61	E	F,L	653.1	724 (m, 1H), 720 (dd,J = 10.7, 8.0 Hz, 1H). 7.14 (m, 1H). 5.59 (d, J = 4.3 Hz. 1H), 5.05 (s, 2H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
59A tr	(2.3,6- Lfluorfenyl )methyl	670.6	Z	F,L	671.1	7.25 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.61 (d, J = 42 Hz, 1H), 5.11 (AB (kvartet, Δν =6.3 Hz, J = 9.8 Hz, 2H), 5.10 (d, J = 6.4 HZ, 1H)
60A	(2.3,6-	670.6	E	F.L	671.0	7.26 (m. 1H), 6.94 (m. 1H),

106 • ···· ·· ·· · . · * · • ··· · · • · · * · • · · · ··· ··· ·« · ·· • · · • · « · • · · ·· ···

pr.	Y i 1	aol. ímotn.	stereo	zp.	hmotn. spektr.	XH NMR piky „ - (CD3OD)
t	rif luorf enyl)methyl					5.55 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.15 (s, 2H), 4.23 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
61A c	(2,4- ifluorfenyl )methyl	652.61	2	F, L	653.2	7.50 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.09 (bs, 2H)
62A č	(2,4- if luorfenyl l)lT>Gthyl	652.61	E	F.L	653.2	7.39 (m, 1H),6.91 (m, 2H), 5.58 (d. J = 4.6 Hz. 1H), 5.09 (s, 2H), 4.30 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
63A	(2,6-difluor -4methylfenyl)methyl	666.64	Z	F, L	667.1	6.77 (d. J = 8.1 Hz. 2H), 5.60 (d. J = 4.2 Hz. 1H), 5.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.04 (bs, 2H). 2.32 (s, 3H)
64A	(2,6-difluoi'-4methyl|fenyl)methyl	666.64	E	F.L	667.1	6.75 (d. J = 8.1 Hz. 2H), 5.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.06 (s. 2H), 422 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 2.30 (s, 3H)
65A P«	(2,3,4,5,6- ntaf luorf enyll)meth yi	706.58	Z	F.L	707.1	5.62 (d. J = 4.0 Hz, 1H), 5.11 (bs, 2H), 5.08 (d. J = 6.2 Hz, 1H)
66A trif	(2-fluor >-6- luormethylfenyl !)m ethyl)	702.62	Z	F, L	703.1	7.54 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 5.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.20 (ABkvartet, Δν = 15.4 Hz, J = 11.5 Hz, 2H), 5.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H)
67A trii	(2-fluor . 6- luormethylfenyl )m ethyl)	702.62	E	F.L	703.1	7.54 (m.2H), 7.40 (m, 1H). 5.55 (d, J = 4.6 Hz. 1H), 5.24 (s. 2H), 425 (d. J = 7.9 Hz, 1H)
68A c	(2.3- iif luorf eny l))methyl	652.61	Z	F.L	653.1	725 (m, 1H), 7.17 (m,2H), 5:69 (d, J = 4.0 Hz, 1H). 5.24( předp. d, J Překryty „ 1H), 5.16 (bs, 2H)
69A c	(2,3- if luorf enyl )methyl	652.61	E	F,L	653.1	7.16 (m, 3H), 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (bs, 2H), 428 (d, J = 7.9Hz, 1H)
70A ti	(2,3,4- rif luorfenyl )methyl	670.6	E	F.L	671.1	7.17 (m, 1H), 7.03 (m. 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.08 (s. 2H), 4.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H)
71A tr	(2.3,4- ifluorfenyl l)methyl	670.6	Z	F,L	671.1	7.22 (m, 1H), 7.09 (m,1H), 5.65 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 62 Hz,1H). 5.08 (bs. 2H)
72A tet	(2.3.5,6- rafluorfenyl l)methy	688.59	Z	F.L	688.9	727 (m, 1H). 5.69 (d, J = 4.0 Hz. 1H). 524 (d. J =

• · · 0

107 γ mol. stereo zp. hmotn. NMR pihy hmotn. spektr. (CD₃OD)

	I					6.6 Hz, 1H). 5.12 (bs, 2H)
73A tet	(2,3,5.6- rafluorfenyl )methy l	688.59	E	F.L	689.0	7.17 (m, 1H), 5.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.13 (bs, 2H), 4.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
74A	2,3-difluoro-6- rnethoxyfenyl|)methyl	682.64	E	F, L	683.0	7.20 (m, 1H), 6.76 (ddd, J = 9.2, 3.6, 2.3 Hz, 1H), 5.58 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 2.0Hz, 2H), 4.28 (d. J = 7.9 Hz, 1H). 3.83 (s, 3H)
75A	2,3-difluor -6methoxyfenyl )methyl	682.64	Z	F.L	683.0	722 (m, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.2, 3.3, 2.0, 1H), 5.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.14 (m, 2H), 5.09 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
76A	(4-chlop >-3- sulfonamido|fenyi)met ' hyl	730.15	E	F. L	730.0	821 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 5.58 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 5.13 (s,2H), 4.28 (d, J = 7.9 Hz. 1H)
77A tri	(2-fluor_>-6- fluormethoxyf enyl I) methyl	718.616	E	F, L	719.0	7.48 (ddd, app' ř. td, J = 82,6.3 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 5.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H). 5.19 (d,J = 1.0 Hz. 2H), 4.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
78A tri:	(2-fluor. -6- fluormethoxyfenyl I) methyl	718.616	Z	F, L	719.0	7.49 (ddd. app t. J = 8.6,6.3 Hz, 1H), 7.19 (m. 2H), 5.65 (d, J = 4.3Hz, 1H), 5.16 (bs, 2H), 5.14 (d. J = 6.3 Hz, 1H)
79A	3-chloro-4-f luorfenyl	655.04	E	E. J	654.8	728 (dd, J = 62, 2.7 Hz, 1H), 7.11 (dd, app .t,J = 9 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 5.65 (d, J=4.4 Hz. 1H), 428 (dd, J = 8.3,4.6 Hz, 1H)
80A	(2-fluor -6- nethoxyf enyl )methyl	664.65	E	F.L	665.1	726 (ddd, app; td, J = 8.5,6.9 Hz, 1H), 6.76 (d.J = 8.5 Hz, 1H). 6.65 (dd, app t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.09 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 424 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H)
81A	4- (methoxycarbonyl )f eny	660.64 1	E	E, J	661.1	7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 5.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 429 (dd, J = 8.1,5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H)

*H NMR píky

pr. Y mol. stereo zp. hmotn.

hmotn.

82A	3-ichlorfenyl	637.04	E	E.J	637.3; 639.4	7.19 (dd, app t, J = 8.2 Hz. 1H). 7.18 (dd. app- . t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.1,1.9,1.0 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 4.6 Hz, 1H). 4.25 (dd, J = 8.1,4.6 Hz. 1H)
83A	2-fluorfenyl	620.58	E	E, J	621.0	7.34 (ddd, app ' td, J = 8.1,1.7 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.62 (d. J =4.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz. 1H)
84A	3,5-dichlotfenyl	671.49	E	E. J	670.7; 673.2	7.14 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.04 (bs. 1H). 5.65 (d J = 4.4 Hz, 1H), 429 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz. 1H)
85A	(3-chlor -2- thienyl)methyl	657.098	Z	F, L	656.8; 658.9	7.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.19 (m, 2H), 5.17 (d. J = 6.3 Hz, 1H)
86A	(3-chlor -2thienyl)methyl	657.098	E	F. L	656.9; 658.9	7.43 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.93 (d. J = 5.3 Hz, ΪΗ), 5.59 (d. J = 4.6 Hz, 1H). 520 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H)
87A	(2-thienyl)methyl	622.653	Z	F.L	622.9	7.38 (dd, J = 5.3,1.3 Hz, 1H), 7.08 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 5.3, 3.6 Hz, 1H), 5.67 (d,J = 4.3 Hz, 1H), 520 (bs, 2H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
88A	(2-thienyl)methyl	622.653	E	F.L	622.9	7.35 (dd, J = 5.3,1.3 Hz, 1H), 7.05 (bd, J = 3.3 Hz, 1H). 6.97 (dd, J = 4.9, 3.3 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
89A trii	(2-chlor -6- luormethoxyfenyl 1) methyl	735.07	Z	F.L	734.8; 737.0	7.46 (m,2H), 7.33 (m, 1H), 5.66 (d,J=4.3 Hz, 1H), 525 (AB (kvartet Δν = 4.9 Hz, J = 11.5 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 6.3 Hz, 1H)
90A trid	(2-chlor -6- řluormethoxyfenyl ) methyl	735.07	E	F.L	734.8; 736.9	7.45 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 5.58 (d, J =4.3 Hz, 1H), 528 (s. 2H), 428 (d. J =

( • · · ·

109

př· Y mol. stereo zp. hmotn. ¹H NMR piky hmotn. spektr. (CD₃OD)

				7.9 Hz. 1H)
91A	(5-chlor -2thienyl)methyl	657.098	Z	F. L	656.9; 658.9	6.89 (d, J = 4.0 Hz. 1H). 6.85 (d.J = 4.0 Hz, 1H). 5.68 (d. J =4.0 Hz, 1H). 5.15 (d.J = 6.3 Hz. 1H). 5.10 (s,2H)
92A	(5-chlor -2- thienyl)methyl	657.098	E	F.L	656.9; 658.9	6.86 (bd, J = 3.6 Hz. 1H). 6.82 (bd. J = 3.6 Hz. 1H). 5.59 (d.J =4.3 Hz. 1H). 5.12 (s,2H), 4.31 (d. J = 7.2 Hz. 1H)
93A dií	(2- luormethoxyfenyl) methyl	682.635	Z	F, L	683.1	7.49 (bd. J = 7.7 Hz. 1H), 7.33 (dd. app. bt, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (dd. app. bt, J = 7.5 Hz, 1H). 7.16 (bd. J = 8Hz, 1H). 6.79 (t.J = 74.4 Hz. 1H). 5.65 (d, J=4.2Hz. 1H). 5.22 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.11 (AB kvartet Δν = 9.2 Hz, J = 13.2 Hz, 2H)
94A di:	(2- : luormethoxyfenyl) methyl	682.635	E	F, L	683.1	7.37 (d.J = 7.1 Hz. 1H). 7.29 (dd, app bt, J = 7 Hz. 1H), 7.16 (dd, app bt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.72 (t, J = 74 Hz, 1H). 5.54 (d.J = 4.4 Hz. 1H), 5.11 (s,2H), 4.24 (d, J = 7.9 Hz, 1H)
95A	(3-fluor; e eny il)methyl	634.618	E; a- stereochem. na 4	F; N-1	634.9	7.36 (ddd, app td, J = 7.9,5.9 Hz. 1H), 7.18 (m, 1H). 7.10 (m,1H), 7.02 (m, 1H), 5.73 (d,J=4.3 Hz. 1H), 5.12 (s,2H), 4.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H)
96A	(3-chlor fenyljmethyl	651.073	Ε; astereochem. na 4	F; N-1	650.8	7.32 (bs, 1H), 7.27 (m. 3H), 5.68 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H)
97A c	(3,4- iichlorfenyl)methyl	685.518	E	F.L	684.9; 686.9	7.42 (m, 2H). 7.20 (dd, J = 8.3,2.1 Hz, 1H), 5.53 (d.J = 4.6 Hz, 1H). 5.00 (s,2H), 423 (d.J = 7.9 Hz. 1H)
98A	(2.6- dimethyltfenyi)methyl	644.682	Z	F.L	644.9	7.05 (dd. J = 8.3,6.4 Hz. 1H)6.97 (bd, J = 7.5 Hz, 2H). 5.59 (d, J=4.4Hz, 1H), 5.11 (ABkvartet;, Δν = 18.3 Hz, J = 10.9 Hz, 2H). 5.09 (d. J = 6.4 Hz,

. př.	í Y	1 mol. hmotn.	• · · · · »9 9 • · · · • ·	• ♦ • · • · • · 9 9 □ zp.	• 99 9 • · 9 9 9 9 • ' · # 9 • 9 9 9
110 stere	••9 9 hmotn. spektr	9 9 9 9 XH NMR píky (CD3OD)
						1H), 2.37 (S.6H)
99A	(2.6- dimethyljfenyi)methyl	644.682	E	F. L	645.1	7.03 (dd, J = 8.1,6.4 Hz. 1H), 6.95 (bd, J = 7.3, 2H), 5.54 (d,J=4.6 Hz. 1H). 5.13 (s,2H), 4.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H),2.33 (s, 6H)
100A	(3-fluon fenyl )methyl	634.618	Z;a- a- stereo- chem. na 4	F; N-1	635.1	7.36 (ddd, app: td, J = 7.9. 5.6 Hz. 1H). 7.16 (m. 1H), 7.13 (m,1H), 7.02 (bt, J = 8.9 Hz, 1H), 5.80 (d. J = 4.0 Hz. 1H), 5.51 (d,J = 4.9 Hz, 1H). 5.07 (AB kvartet Δν= 11.8 Hz. J = 12.8 Hz. 1H)
101A	(3-chlor fenyll)methyl	651.073	Z; astereochem. na 4	F; N-1	650.9; 653.0	7.40 (bs, 1H). 7.29 (m. 3H). 5.80 (d. J = 4.0 Hz, 1H), 5.50 (d. J = 5.3 Hz. 1H), 5.06 (AB kvartet, Δν = 11.89 Hz, J = 12.8 Hz, 2H)
102A	OX —*4a*	693.11	Z	E, J	693.1; 695.1	7.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J=4.4 Hz, 1H), 5.16 (d,J = 6.6 Hz, 1H), 5.05 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)
103A	QX, —	693.11	E; směs dia- stereo- merů	E. J	693.1; 695.1	7.24 (m, 1H), 7.11 (m, 1H). 6.73 (d. J = 8.9 Hz, 1H), 5.58 2. . 5.57 (d,J= 4.2 a 4.2 Hz, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.31a. 4.30 (d,J = 7.7 a. 7.7 Hz, 1H), 4.02 (m, 1H), 2.21 (m, 1H),2.00 (m, 1H)
104 A	(4-f enyl-2thiazolyl)methyl	699.74	Z	G.L	700.2	7.87 (m, 2H), 7.74 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 5.85 (d, J =4.4,1H), 5.83 (br s, 2H), 5.22 (d, J = 6.2 Hz, 1H)
105A	(4-fenyl.2- thiazolyl)methy1	699.74	E	G.L	700.2	7.82 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.36 (m, 2H), 727 (m, 1H), 5.55 (d. J = 4.6,1H), 5.84 (brs. 2H),
106 A	1-(2,4- difluor f enyil)propyl	680.66 i	Z; směs dia- stereo- merů	G.L	681.0	7.48 a. 7.32 (2m, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.65 (m, 1H), 5.32 a 526 (2d, J = 6.4 a 6.2 Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 1.86 a 1.74 (2m,

• · • · ·

111 př. Y mol. stereo zp. hmotn. ¹H NMR piky | hmotn. spektr. (CD₃OD) ·· · · ·

			-			2H), 0.89 (m, 3H).
107 A d	1-(2,4- ifluorfenyl )propyl	680.66	E; směs dia- stereo- merů	G, L	681.0	7.25 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 5.52 a, 5.51 (2d, J = 4.5 a. 4.5 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 1.86 a 1.72 (2m, 2H), 0.86 (m, 3H).
108A c	1-(3,4- if luorf enyl |)ethyl	666.64	2; směs día- stereo- merů	g,l	667.0, 689.0	728 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 5.64 (d, J 4.2 Hz, 1H), 529 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.6 Ηζ,ΊΗ), 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
109A c	1-(3,4- if luorfenyl |)ethyt	666.64	E; směs dia- stereo- inerů	G,L	667.0. 689.0	7.13 (m, 3H), 5.52 (m. 1H), 5.14 (m, 1H), 1.43 a, 1.42 (2d, J = 6.4 a 6.6 Hz, 3H).
110A c	1-(2,4- lif luorfenyl )ethyl	666.64	Z; směs dia- stereo- merů	G.L	667.1	7.51 and 7.37 (m, 1H), 8.85 (m. 1H), 5.65 (m, 1H), 5.38 (m. 1H), 5.30 a. 524 (2 d. J = 6.6 a: 6.4 Hz, 1H), 1.45 and 1.44(2d, J = 6.6 a. 6.6 Hz, 3H).
111A c	1-(2,4- iifluorfenyl )ethyl	666.64.	E; směs dia- stereo- merů	G, L	667.1	7.29 (m, 1H), 6.85 (m, 2H), 5.52 (m, 1H), 5.40 (m, 1H),1.47 a 1.46(2d, J = 6.6 a, 6.6 Hz, 3H)
112A (	1-(3,5- iif luorf enyl }ethyl	666.64	* směs dia- stereo- merů	G.L	667.0	6/97 (m. 2H). 6.76 (m, 1H). 5.65 (d, J 42 Hz, 1H), 5.30 (d, J 6.6 Hz, ÍH). 5.10 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.4 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
113A c	1-(3,5- li f luorf enyl I )ethyl	666.64	E; směs dia- stereo- merů	g,l	667.0	6.83 (m., 2H), 6.75 (m, 1H), 5.52 (2 d, J = 4.8 a 4.6 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 1.43ar 1.42 (2d,J = 6.6 and 6.6 Hz, 3H)
114A c	1-(3-chlor -2,6iif luorf enyl l)ethyl	701.081	2; směs dia- stereo- merů	G,L	701.0, 703.0	7.39 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 5.64 (brd, J = 3.9 Hz, 1H), 5.49 (q, 6.8 Hz). 5.18 (m. 1H). 1.60 (d, 6.9 Hz).

···· · · · ··· * · · · · · · · · · • ···· · · · *1*12*·* ♦ ♦ ··· ·· ···

př.	Y	mol. hmotn.	stereo	zp.	hmotn. spektr.	XH NMR píky (CD3OD)
115A	1-(3-chloro-2,6dif luorf enyl jethyl	701.081	E: směs dia- stereo- mer,ů	G, L	701.0, 703.0	7.35 (m, 1H), 6.89 (m. 1H). 5.58 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 1.56 a. 1.55 (2 d, J = 6.8 a. 6.8 Hz, 3H).
116A	1 -(3-chlorf eny l)ethyi	665.10	E	E.L	665.1, 667.1	7.25 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 5.54 a 5.53 (2d, J = 4.8 a 4.8 Hz, 1H). 5.17 (m. 1H), 1.47 a. 1.45(2d, J = 6.2 and 6.6 Hz. 3H).

příkladech methylovou znamená H s výjimkou příkladu 97, skupinu.

kde znamená

př	Y	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	NMR píky (CD3OD)
93	fenyl imethyl	602.64	0	603.2	7.17 (m,3H), 7.08 (m, 2H), 5.53 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.61 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.09 (d. J = 6.6 Hz, 3H)
94	(3,4-dimethoxyfenyi)- methyl	662.7	O	663.3	7.07 (s, 1H), 6.92 (m,2H), 5.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H). 4.07 (ipravá polovina AB kvartetu, levá překrytá , J = 13.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 1.26 (d.

·*·

113 př. Y mol. zp. hmotn. ¹H NMR píky (CD₃OD) hmotn ___spektr ._

				J = 6.9 Hz, 3H)
95	12· (trifluor methyl] fenylj methyl	670.64	P	671.2	7.56 (bd, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (m,2H), 7.33 (bt, J = 7.5 Hz. 1H), 5.53 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.5,4.4 Hz. 1H), 2.92 (m, 1H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 3H)
96	(4-tert- butyl(fenyl)methyl	658.75	P	659.3	7.20 (d, J = 8.3 Hz. 2H). 6.97 (d, J = 8.3 Hz. 2H). 5.51 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.55 (d. J = 13.1 Hz, 1H), 2.86 (m. 1H). 1.24 (s, 9H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
97	fenylmethyl	616.67	Q (výchozí složka: produkt podle př 93) • ·	617.2	7.30 (m, 5H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz. 1H), 4.04 (dd, J = 7.1.4.9 Hz. 1H), 3.54 (AB kvartet, Δν = 49.0 Hz, J = 13.2 Hz, 2H), 2.88 (m. 1H), 2.16 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz. 3H)
98	fenyl	568.62	R	589.2	7.02 (dd, J = 8.6, 7.4 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz. 1H). 3.86(dd,J = 6.8, 5.4 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
99	2· fenyl ethyl	616.67	P	617.3	7.19 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 7.2,3.8 Hz, 1H), 2.88 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 1.03 (d. J = 6.4 Hz, 3H)
100	4-fluorfenyl	606.61	R	607.2	6.76 (dd, app t, J = 8.8 Hz, 2H). 6.56 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 5.58 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.53 (m, 1H), 1.04 (d. J = 6.4Hz, 3H)
101	2-(4-chlorf eny l)ethyl	651.12	P	651.2; 653.2	7.19 (d. J = 8.3 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.53 (d. J = 4.4 Hz, 1H), 2.9 (m, 3H), 2.7 (m, 2H),

• · ·

114

Př.	Ý	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	1H NMR píky (CD3OD)
| lili 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 3Η)

: př	Y mol. zp. hmotn. XH NMR píky (CD3OD) hmotn. spektr.
102	fenylmethyl	630.67	S	631.1	7.22 (m, 5H), 5.50 (d. J =4.4 Hz, 1H), 3.39 ( levá polovina 4 kvartetu, pravá překrytá, j = 14.3 Hz, 1H), 1.03 (d. J = 6.6 Hz, 3H)
103	cyklo propyl	580.59	S	581.3	5.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.69 (m, 2H), 0.56 (m, 2H)
104		660.64	T	661.3	7.29 (dd, J = 8.1,1.9 Hz, 1H), 7.21 (bs, 1H), 6.78 (d. J = 8.1 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.50 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 429 (m, 1H). 3.86 (dd, app t, J = 6.9 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H)

• · ·

. Ρ3	-. Y	mol. hmotn.	zp.	hmotr soekt	i. ΧΗ NMR píky (CD3OD) ;r,
105	fenylmethyl	603.63	U	604.1	7.25 (br s, 1H), 7.2-7.13 (m, 6H), 6.92 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5 a 1.9 Hz, 1H). 5.56 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.42 (AB kvartet Δν = 16 Hz, J = 11.8 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
106	(3.4- dichlorfenyl)methyl	672.52	U	672.1, 674.1	7.30-7.26 (m, 2H); 722 (s, 1H); 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 7.03 (dd, J = 8.3 a 2.0 Hz, 1H); 6.89 (d, J = 2 Hz. 1H); 6.85 (dd. J =8.5,1.9 Hz, 1H); 5.56 (br dd. 1H); 4.34 (AB kvartet, Δν = 34.7 Hz, J = 12.7 Hz, 12H), 2.05 (d, J = 1.5 Hz, 3H); 1.16, (d, J = 62 Hz, 1H).
107	(4-fluor fenyl l)methyl	621.62	U	6222	722 (br s, 1H), 7.16-7.12 (m, 3H), 6.90-6.81 (m,4H), 5.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.38 (AB kvartet, Δν = 25.1 Hz, J = 11.7 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.14(d, J = 6.2 Hz)
108	(4- methylpenyiRnethyl	617.66	U	618.3	725 (s, 1H), 7.17(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 4H), 6.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H). 6.84 (dd, J = 8.5 a 2.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.37(AB kvartet, Δν = 16.0 Hz, J = 11.7 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.08 (d, J = 22 Hz, 3H). 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H)
109	(3-fluori f eny l!)methyl	621.62	U	622	7.22 (d,J = 5.4 Hz, 1H). 7.2-7.16 (m, 1H) 7.16 (d, J = 8.5 Hz. 1H).

··♦·

. př.	Y	mol. hmotn.	zp·	hmotn spekt.	XH NMR píky (CD3OD)») c.
					6.94-6.89 (m, 4H), 6.82 (dd, J = 8.3 a 1.9 Hz, 1H). 5.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.41 (AB kvartet, Δν = 20.1 Hz, J = 12.5 Hz. 2H). 2.08 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 1.18 (d. J = 6.4 Hz).
110	o-—y 1 0 íl Ί	647.64	V	648.1	7.24 (brs, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz. 1 Hz), 6.92 (d, J = 2.0 Hz. 1H), 6.84 (dd, J = 8.4 a 2.0 Hz, 1H), 6.656.59 (m, 3H). 5.86, (s, 2H), 5.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.30 (AB kvartet, Δν = 23.6 Hz, J = 11.5 Hz, 2 Η) , 2.08 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
111	(feny lmethy 1 )oxy- methyl	633.66	Z	634.2	7.28-7.18 (m, 5H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J =2.1 Hz, 1H) 6.78 (dd, J = 8.5 a 2.1 Hz, 1H). 5.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.66 (AB kvartet, Δν = 57.9, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (AB kvartet, Δν = 19.8 Hz. J = 11.9 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 62 Hz, 3H).
112	(4- chlorfenyll)methyl	638	u	638.1, 640.1	7.25 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5 a 1.9 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz. 1H), 4.40 (AB kvartet;, Δν = 272 Hz, J = 12.0, 2H), 1.17 (d. J = 6.4 Hz).
113	(3- chlorf ényl )methyl	638	u	638.1, 640.1	7.24 (brs, 3H). 7.17-7.16 (m, 4H). 7.06-7.03 (m, 1H), 6.92, (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.83, (dd. J = 8.5ai 1.8 Hz, 1H). 5.58-5.57 (m, 1H), 4.38 / (AB kvartet, Δν = 24.0 Hz, J = 12.2 Hz, 2H). 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
114	(4-<cyklohexyl.fenyl)- methyl	685.8	u	685.9	726 (s. 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (AB .kvartet, Δν =13.8 Hz, J = 8.1 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 1.8Hz, 1H), 6.86 (dd. J = 8.5 a . 1.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.39 (AB kvartet, Δν - 20.6 Hz, J = 11.6 Hz. 2H) 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
115	(2- methyl f enyl)methyl	617.6	u	617.9	7.23 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11-7.01 (m, 4H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.3 a 2.0 Hz, 1H). 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.39 (brs, 2H), 1.18 (d,J = 6.2 Hz, 3H).

·«·· ··· ··

117 ·· ···

u př. Y	mol. hmotn	zp.	hmoti spekl	i. XH NMR píky (CD3ÓD)
116	(2-fluon fenyl (methyl	621.6	U	621.8	7.28-7.19 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 2H), 6.90 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3 a 1.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.48 (brs. 2H), 1.19 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
117 n	(4- lethoxyfenyl (methyl	633.7	V	634.2	7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.93 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.85 (dd. J = 8.5 a. 2.0 Hz. 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz. 2H), 5.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.35 (AB kvartet, Δν = 20.5 Hz, J = 11.4 Hz, 2H), 1.14 (d. J = 6.3 Hz, 3H).
118	(3- kyanfenyl )methyl	628.6	W	629.2	7.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 7.46-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.15 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz. 1H), 6.84 (dd, J = 8.4 a. 1.9 Hz, 1H), 5.6 (d, J = 3.7 Hz. 1H), 4.45 (AB kvartet, Δν = 42.3, J = 12.3, 2H), 1.20 (d. J = 6.2 Hz, 3H).
119	[(4- trifluor methyl)|feny2] methyl	671.6	W	672.1	7.47 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd. J = 8.4 a 1.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.50 (AB kvartet, Δν = 27.1 Hz, J = 12.7 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz. 3H)
120	<4- kyanfenyl l)methyl	628.6	W	629.2	7.52 (d, J = 8.1 Hz. 1H), 7.31 (d. J = 8.1,2H). 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 1.9 Hz. 1H), 6.83 (dd, J = 8.5 a 1.9 Hz, 1H). 5.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H). 4.48 (AB kvartet, Δν = 32.3 Hz, J = 13.4 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
121	(3- methyl|f eny i)methyl	617.6	w	618.3	7.25 (s, 1H), 7.18 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 7.15-6.95 (3m, 3H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5 a 2.1 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H) 4.38 (ABkvartet;, Δν = 14.1 Hz, J = 11.7 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H) 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
122	(3,4- dimethyl.fenyl)methyl	631.7	w	632.2	7.25 (s. 1H), 7.18 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.87-6.83 (m, 3H), 5.54 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.34 (AB kvartet, Δν = 12.9 Hz, J = 11.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.13 (d. J = 6.2 Hz. 3H).
123	fenyl aminocarbonyl	632.63	X	633.1	7.35-7.19 (2 m, 5H), 7.11 (d, J = 8.6

• ····	·· ·	$9 9 9
• ·	• · · ·	• 9 89
• ···	• · ·	9 8 9
• ·	8 9 9 9	9 9 9 9
• ·	8 9 9	9 9 9
·· ···	89 999	99 99

118

Př	γ ''	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	XH NMR píky (CD3OD) )
					Hz, 1 H)6.96 (t. J = 7.4 Hz, 1H) 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.5 a 2.1 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 3.5 Hz. 1H), 122 (d, J = 6.4 Hz. 3H).
124	3-fluor fenyl amino- carbonyl	650.62	X	651.1	7.26-7.20 (m , 3H), 7.15, (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.Ó5 (dd, J = 8.1 a. 1.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H). 6.76-6.68 (m, 2H), 5.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 124 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
125	3,4- dichlor fenyl amino- carbonyl	701.52	X	701. 703	7.62 (s. 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m. 2H), 7.11 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d. J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.5 a 2.1 Hz; 1H), 5.56 (d,J = 3.1 Hz. 1H), 4.914.8 (m, 1H), 1.25 (d. J = 6.4 Hz, 3H).
126	4-chlor fenyl amino- carbonyl	667.07	X	667,669	7.35-7.32 (m, 2H). 7.20-7.19 (m, 3H), 7.12 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.5 a, 2.1 Hz, 1H). 5.57 (d. J = 3.1 Hz, 1H). 124 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
127	4- methoxyif enyJJamino- carbonyl	662.65	X	663	7.23-721 (m , 3H), 7.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93, (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m. 3H). 5.58 (brs, 1H), 1.23, (d, J = 6.4 Hz, 3H).
128	1(4- f luorf enyljmethyl]- aminocarbonyl	664.5	Y	665.1	724 (br s, 3H), 7.10 (ď, J = 8.3 Hz. 1H), 7.00 (m, 2H). 6.6 (br s, 1H), 6.77 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 4.9-4.80 (m, 1H). 1.19 (brd, J = 6.4 Hz, 1H).
129	(|fenylmethyl)amino- carbonyl	646.6	Y	6472	7.7.3-7.1 (m, 6H). 7.5 (d. J = 8.3 Hz' 1H), 6.82 (brs, 1H),6.66 (d, J = 8.3,1H). 5.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.83-4.80 (m, 1H), 1.20 (d. J = 6.9 Hz, 3H).
130	[(3,4-dichlor řenyi)methyl]amino- carbonyl	715.5	Y	715. 717	7.39 (s, 1H). 723 (s, 1H), 7.18-7.01 (m. 3H). 6.86 (d, J = 1.6 Hz. 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 5.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.85-4.82 (m, 1H), 120 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
131	[(4- chlor fenyl )methyl]- aminocarbonyl	681.1	Y	681.1, 683.1	7.3-72 (m. 4H) 7.11 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 6.77 (d, J = 7.7,1H), 5.5 (br s, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz).

···· • ··

119

př.	Υ	mol. hmotn.	zp.	hmotn. spektr	XH NMR píky (CD3OD)
132	ethoxy	581.58	AA	582.2	5.80 (bs, 1H), 5.59 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 4.02 (q. J = 7.1 Hz. 2H), 2.04 (d, J = 1.2 Hz. 3H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
133	hydroxy	553.52	BB	554.1	5.84 (bs, 1H), 5.56 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.95 (d,J = 1.2 Hz, 3H)
134	(fenyl methyl )amino	642.67	CC	643.3	7721 (m, 5H), 5.90 (s, 1H), 5.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 1.99 (s, 3H)
135	[<3- fluorfenyl )methyl]amino	660.66	DD	661.2	7.30 (m, 1H), 7.03 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 5.61 (d, J =3.8 Hz, 1H), 4.34 (s,2H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz. 3H)
136	cyklo hexylamino	634.69	EE, L	635.1	5.82 (s, 1H), 5.60 (d, J = 3.9 Hz. 1H), 3.59 (m, 1H), 1.95 (d, J = 1.2Hz, 3H),1.78 (bd. J = 11.8 Hz, 2H), 1.70 (bd,J = 13.3 Hz, 2H), 1.59 (bd, J = 12.7 Hz, 1H), 1.31 (m, 2H), 1.14 (m, 3H)
137	4-pyridylmethylamino	643.65	EE. J	644.3	8.39 (m, 2H), 7.23 (m. 2H), 5.93 (bs, 1H), 5.60 (d, J =3.7 Hz, 1H), 4.36(AB kvartet Δν = 20.3 Hz, J = 16.2 Hz, 2H), 1.99 (d,J = 1.2 Hz, 3H)

···· • · · · · · · · ..... ·· ···

Př- Y mol. zp. hmotn. XH NMR píky (CD3OD) hmotn. spektr.
138	i?” UJ	686.68	EE. L	687.2	6.68 (m. 3H). 5.87 (s, 2H). 5.87 (bs. 1H), 5.59 (d, J = 3.7 Hz. 1H), 1.97 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
139	2-(d imethylamino)ethyl- amino	623.66	EE. N	623.8	5.84 (bs, 1H), 5.57 (d, J = 3.7 Hz. 1H), 3.27 (t, J = 6.8 Hz. 2H). 2.39 (t, J = 6.7 Hz. 2H), 2.21 (s,6H), 1.96 (d, J = 1.2 Hz, 3H)
140	2-furanyimethylamino	632.63	EE. J	632.8	7.35 (dd, J = 1.9,0.8 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 3.2, 0.7 Hz, 1H), 5.85 (bs, 1H),5.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H),4.29 (s,2H), 1.96 (d, J = 1.2 Hz, 3H)

Claims (18)

1. nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvat, kde v uvedeném vzorci:

   R¹ znamená H a R² znamená -NR³R⁴, -NR⁴C(O)R³, -OC(O)NR³R⁴, nebo -OR³, nebo R¹ a R² společně tvoří skupinu =N-OR³, =CR⁴R³, =CR⁴C(O)R³, =CR⁴C(O)OR³, nebo =CR⁴C (0) NR³R⁴;

   každý substituent R³ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C₂-Ci_Oalkenyl,

   - (CH₂) _t (C₃-C₁₀cykloalkyl) , - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) , a - (CH₂) _t (4-10členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R³ mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou C₅-Cgcyklickou skupinu, nebo na 4-10122 .: :··· .·*. .: .··. ·· : ···..:: : · · : :

   • ♦··· · · · ··· ··· ·♦ ........

   člennou heterocyklickou skupinu; skupiny -(CH₂)t^_ ve výše uvedených skupinách R³ případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R³, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R⁵ s tou výhradou, že R³ neznamená H a methylovou nebo ethylovou skupinu jestliže R¹ znamená H a R² znamená -OR³;

   každý substituent R⁴ nezávisle znamená H nebo Ci-Cioalkylovou skupinu;

   každý substituent R⁵ nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C3-Ci0cykloal kyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR , -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -OC(O)R⁶, -NR⁷SO2R⁹, -so2nr⁶r⁷, -NR⁷C(O)R⁶, -C(O)NR^eR⁷, -NR⁶R⁷, -S (0) j (CH2)_m(C₆-C₁₀aryl) , — S(0)j (Ci~Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 2, - (CH₂) _m (C6~Cioaryl) , -0 (CH₂) _m (Cg-Cioaryl) ,

   -NR⁷ (CH2) m(C6-Cioaryl) , a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R⁷)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ mohou být případně kondenzované na Cg-Cioarylovou skupinu, nasycenou C5-C₈cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R⁵ mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, azido, -NR⁷SO2R⁹, -SO2NR⁶R⁷,

   123

   -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁷C(O)OR⁹, -NR⁷C(O)R⁶,

   -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, -OR⁶, Ci-Cioalkyl, - (CH2)m(C6-C10aryl) , a ^_(CH2) m (4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;

   každý substituent R⁶ nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Ci_Oalkyl, C₃-Ci₀cykloalkyl,

   - (CH₂) _m (C₆-Ci₀aryl) , a (CH₂)_m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0' až 2, a -N(R⁷)-, s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklícké skupiny R⁶ mohou být případně kondenzované na C₆-Ci₀arylovou skupinu, nasycenou Cs-Cgcyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené R⁶ skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido,

   -C(O)R⁷, -C(O)OR⁷, -OC(O)R⁷, -NR⁷C(O)R⁸, -C(O)NR⁷R⁸, -NR⁷R⁸, hydroxy, Ci~C₆alkyl, a Ci~C₆alkoxy;

   každý substituent R⁷ a R⁸ nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu; a

   R⁹ znamená skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R⁶ kromě H.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ a R² společně tvoří =N-OR³, a R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující

   Ci-C₄alkyl, C₂-C₄alkenyl, - (CH₂) _t (C₆-Ci₀aryl) , a — (CH₂)t(4 —10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až

   124 • · · • · ···
3. 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Cj-Csalkoxy, Ci~C₄alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terč.butoxykarbonyl, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.

   3. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ a R² společně tvoří =N-OR³, a R^{3 *} znamená - (CH₂) _t (C6-C₁₀aryl) nebo -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, a kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C₄alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR⁶R⁷, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená

   -NR³R⁴, R⁴ znamená H nebo methylovou skupinu a R³ znamená

   - (CH₂) t (C₆-Ci₀aryl) nebo — (CH₂)_t(4 —10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R³ je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými

   125 ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci-C₄alkyl a trifluormethyl.
5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -NR⁴C(O)R³, R⁴ znamená H a R³ znamená C3-Cgcykloalkyl,

   - (CH2) t (Cg-Cioaryl) nebo -(CH₂)_t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl a trifluormethyl.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ a R² společně tvoří skupinu =CR⁴C(O)OR³ nebo =CR⁴C (0) NR³R⁴, R⁴ znamená H a R³ znamená skupinu zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R³ kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci-C4alkyl, NR⁶R⁷, a trifluormethyl.
7. 7. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená -OR³, a R³ znamená Ci-C₄alkyl, — (CH₂)t(4 —10 členný heterocyklyl), nebo - (CH₂) _t (C_s-Ci_Oaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na

   126 benzenový kruh, a výše uvedené skupiny R³, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C₄alkyl, cyklohexyl, kyan, benzyloxy a trifluormethyl.
8. 8. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená H, R² znamená OC(O)NR³R⁴, R⁴ znamená H, a R³ znamená - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R³ je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C₄alkyl, a trifluormethyl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina zvolená ze skupiny zahrnující:

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl] -2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]· -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-fluorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-fluorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-2-yl) methyl]oxim;

   • · ·

   127

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;

   5-deoxy-5-[[3~[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(4-chlorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4- [ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dichlorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ ( 4-pyridinyl) methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]

   1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-(4-morfolinyl)fenyl) methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl]oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljamino]·

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyl]oxim;

   • · ·

   128

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(4-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-b-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,4-dichlorfenyl) -methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-difluorfenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (furan-3-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ ( furan-3-yl) methyljoxim

   5-deoxy-5-[[3- [ 4—[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E} -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[(1,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(l,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj• «··· ·* ·· · · · • ··· · * • · · ♦ · • · · · ··· ··· ··

   129

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (β-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj

   1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-cyklohexylfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (β-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos—1—y 1) oxyJ-3-hydroxyf enylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminofenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[( 6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyf enylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1]aminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[[ (4-aminomethyl)fenyljmethyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyf enylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (4-chlorfenyl)propyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos— 1 — yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[3— (trifluormethoxy) fenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (β-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (1-piperidinyl) fenyl) methyljoxim;

   ·· • * • φ • ·

   130 • ··· ··· ······

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-.[ (2-fluor fenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] — 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[2-(fenylthio)ethyljoxim

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-[ (benzofuran-5-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[ (benzofuran-5-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-[(2-fenylpyrimidin-5-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-fluor-4-methoxyfenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino

   -α-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf eny 1J-2-methyl- 1-oxo-2-(E)-propenyl]aminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;

   131

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-5-0-[ (3,4-dichlorfenyl )methyl]-β-D-altro-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2- (E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;

   5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~

   1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-2-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3- [4- ( (5-methyl-p-D-arabino-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester,

   5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl) methyl]- (5-methyl~p-D-arabino-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-β-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1 — yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl) propyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-β-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy^-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (G-deoxy-β-D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-methylfenyl)methyljoxim;

   132

   5-deoxy-5-[[3-[4-[(6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3- (trifluormethyl)fenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl) methylj-β-D-altro-fůranos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-5-fenylkarbamat-p-D-altro-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-5-[ (3,4-dichlorfenyl)methyljkarbamat-p-D-altro-f uranos-l-yl) oxyj -3-hydroxy fenyl j-2-methy 1-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(3-chlor-2-fluorfenyl) methyljoxim;

   • · ·· • o ·

   133

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(5-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] • 9 · · · · ·

   9 9 9 9 9 9

   9999 9 9

   9 * 9 9 9

   9 · 9 9

   134

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3,5-difluorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-chlor-3-fluorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodíoxol-6-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(5-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (5-chlor-l,3-benzodioxol-6-yl)methyl]oxim;

   135 • · ·· 0 « · 0 0 0 • 9 9 99 9999

   999 99 9 99 9

   9 9 9 9 0 0· · * • · « · 0 9 ·

   999 9-9 999 00 000

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] • · « · · • · ·

   136 « · · · · · • · · • ·· · · • Λ · 9

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-3~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-čhlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0- (6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   ·» «I • ·

   137

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O- (6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0- (8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0- (6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] • · ·« • · ·

   138

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (chinolin-3-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxy fenyl]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-3-yl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (fenylmethyl)fenylmethyljoxim;

   5-deoxý-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenylmethyl)fenylmethyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4-(fenoxy)fenylmethyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4-(fenoxy)fenylmethyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-dichlorfenyl)methyl]oxim;

   • · ·« ···

   139

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(fenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(fenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3-D-arabino-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-3~D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(4-chlorfenyl)methyl]~ oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-difluorfenyl)methyl]oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

   • · ··

   140

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,4-difluorfenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-[ (2,1, 3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3,-difluorfenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3, -difluorfenyl ) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj141

   -1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z ) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxy- fenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxy- fenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

   142

   5-deoxy-5-[[3-[4~[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β- D-arabino-hexof uranos -5-ul os -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β- D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(3-chlor-2,6-difluorfenyl) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β- D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlor-2,6-difluorfenyl ) methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β-D-arabino-hexof uranos-5-ul os-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos- 5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(3-chlorfenyl)ethyljoxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-difluormethoxy-fenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-

   143 ···· • · ·

   -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε)-O-(3-difluormethoxy-fenyl)oxim;

   5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(4-difluormethoxy-fenyl)oxim;

   5-deoxy-5~[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0- (4-difluormethoxy-fenyl)oxim;

   a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.
10. 10. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedenou sloučeninou je sloučenina vybraná ze skupiny zahrnující:

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj144

    -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (3-fluorfenyl) methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(benzofuran-2-yl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos -5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ {3,5-difluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-uloss

    -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;

    ♦ ··· ··♦

    145

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(3-chlor-4-fluorfenyl)methyl]oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-chlor-3-fluorfenyl)methyl]oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-fluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-fluorfenyl)methyl]oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos -5-ulos-1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] ···· ·· • · » ··♦ * · • · · · • · · «·· ··

    146

    -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β- D-arabino-hexof uranos- 5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) — 0—[ (3,4-difluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-difluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-β-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy-β-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfeny 1J-2-methyl-l-oxo-2 - (E) -propenyljamino]

    -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyljoxim;

    147 • ··*· ·· * • ··· • · • · ·+· ··· ·· » · · • · • · · • · ·· « ·· ⁹ 4 49 • · • · • · · ·· 444

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0- (3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0- (3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;

    5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;

    a farmaceuticky přijatelné soli a solvaty výše uvedených sloučenin.
11. 11. Farmaceutická kompozice pro léčbu bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
12. 12. Způsob léčby bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, rybě nebo ptákovi.

    ...... .......

    148
13. 13. Způsob přípravy kompozice obsahující hygromycin A a epi-hygromycin, kde poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu je nejméně 10:1, vyznačující se tím, že zahrnuje fermentaci Streptomyces hygroscopicus v médiu o pH pod 6,9 při teplotě v rozmezí od 25 °C do 35 °C.
14. 14. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že uvedený Streptomyces hygroscopicus je Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 nebo jeho mutant, uvedené pH je v rozmezí od 6,2 do 6,7, uvedená teplota je asi 29 °C a poměr hygromycinu·A k epi-hygromycinu je nejméně 14:1.
15. 15. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že dále zahrnuje udržování uvedené kompozice během přečišťování uvedeného hygromycinu A na olej na hodnotě pH asi 6,0 až 6,4 a teploty této kompozice na teplotě v rozmezí od 25 °C do 35 °C.
16. 16. Způsob podle nároku 14 vyznačující se tím, že pH se udržuje na hodnotě asi 6,0.
17. 17. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, kde R¹ a R² společně tvoří skupinu =N-OR³, vyznačující se tím, že zahrnuje zpracování hygromycinu A s hydroxylaminem obecného vzorce H₂N-OR³, nebo solí uvedené sloučeniny, kde R³ má význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle, případně v přítomnosti baze jestliže se použije sůl hydroxylaminu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C.
18. 18. Způsob podle nároku 17 vyznačující se tím, že jako inertní rozpouštědlo se použije methanol, ethanol nebo pyridin, nebo směsi výše uvedených rozpouštědel, jako baze se • · · « • · · • · · ·

    149 použije Na₂CO₃ nebo K₂CO₃, a uvedené teplotní rozmezí je 0 °C až 25 °C.