CZ20004075A3 - Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu - Google Patents
Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004075A3 CZ20004075A3 CZ20004075A CZ20004075A CZ20004075A3 CZ 20004075 A3 CZ20004075 A3 CZ 20004075A3 CZ 20004075 A CZ20004075 A CZ 20004075A CZ 20004075 A CZ20004075 A CZ 20004075A CZ 20004075 A3 CZ20004075 A3 CZ 20004075A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- deoxy
- hydroxyphenyl
- oxo
- methylene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky
přijatelné sole, proléčiva a solváty, kde R1 znamená H a R2
znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3
nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR3R4,
=CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo
=CR4C(O)NR3R4.Sloučeniny vzorce (1) mají antibakteriální a
antiprotozoální účinky a je možné je použít k léčbě
bakteriálních a protozoálních infekcí a chorob, jsou popsány
farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (1).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-deoxy-hygromycinu A, které jsou vhodné jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné k použití pro savce včetně člověka a rovněž pro ptáky a ryby. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny a způsobů léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům které je potřebné léčit.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty hygromycinu A. Hygromycin A je přirozený fermentací připravený produkt izolovaný po prvé ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Hygromycin A je antibiotikum účinné proti lidským patogenům a je popsaná i jeho aktivita in vitro vůči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, původci dysenterie prasat. Jsou popsané i některé semisyntetické modifikace hygromycinu A, zahrnující následující: Isono K a sp.,J.Antibiotics 1957, 10, 21, a R.L.Mann a D.O.Woolf, J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 120, uvádějí derivatizaci 5-ketonu v hygromycinu A na 2,4-dinitrofenylhydrazon. Isono K a sp., ibid., popisují rovněž thiosemikarbazon v poloze 5”; redukci 5-ketonu v hygromycinu A na 5-alkohol uvádějí R.L.Mann a D.O.Woolf, ibid., a rovněž Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 295; furanosová analoga uvádějí Jaynes B.H. a sp.,
Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes sp.,
J.Antibiot., 1992, 45, 1705; analoga v aromatickém kruhu
uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C.B. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 1747; enamidová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp.,
Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2,
1015, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle vynálezu vykazují účinnost jak vůči gramnegativním a grampozitivním bakteriím tak vůči prvokům.
Analogy hygromycinu A se rovněž zabývá předběžná US. patentová přihláška č.60/084058, autorů K.E.Brighty, R.G. Lindě II, M.R.Jefson, E.L.Cormick a S.S.Guhan, nazvaná Deriváty hygromycinu A (v rejstříku zástupce č.PC 10057), podaná 4.května 1998, která je do tohoto popisu plně včleněna odkazem.
Podstata vynálezu
Vynález se zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (1)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty, kde v uvedeném vzorci (1):
• · · ·· · · · · · · · ·
R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4, nebo -OR3, nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C(O)NR3R4;
každý substituent R3 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl,
- (CH2) t (C3-Ci0cykloalkyl) , - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, —S (0)j —, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny R3 mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; skupiny -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R3, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R5.
každý substituent R4 nezávisle znamená H nebo Ci-Ci0alkylovou skupinu;
každý substituent R5 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2Rs, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(0) j (CH2)m(C6-Ci0aryl) , — S(0)j (C!-C6alkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do • · · • · ·
2, - (CH2)ra(C6-C10aryl) , -O (CH2) m (C6-C10aryl) ,
-NR7 (CH2) m(C6~Cioaryl) , a (CH2)m(4 —10 členný heterocyklyl) , kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, —S(O)j —, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně kondenzované na C6-Cioarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, difluormethoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6,
-C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, Ci-Cxoalkyl, - (CH2)m (C6-C10aryl) , a -(CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;
každý substituent R6 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cio alkyl, C3-Ci0cykloalkyl,
- (CH2)rn(C6-Ci0aryl) , a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)-, s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 mohou být případně kondenzované na C6-C!oarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené R6 skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle
zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, difluormethoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido,
-C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, hydroxy, Ci~C6alkyl, a Ci~C6alkoxy;
každý substituent R7 a R8 nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu; a
R9 znamená skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R6 kromě H.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl,
C2-C4alkenyl, - (CH2) t (C6-CiOaryl) , a - (CH2) t (4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terč.butoxykarbonyl, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 znamená
- (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, difluormethoxy, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR3R4, R4 znamená H nebo methylovou skupinu a R3 znamená - (CH2) t (Cg-Cioaryl) nebo -(CH2) t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR4C(O)R3, R4 znamená H a R3 znamená C3-C6cykloalkyl, - (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)OR3
9
Ί nebo =CR4C (0) NR3R4, R4 znamená H a R3 znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (Cg-Cioaryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3 kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl, NR6R7, a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -OR3, a R3 znamená Ci-C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-CiOaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy,
Ci-C4alkyl, cyklohexyl, kyan, benzyloxy a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -OC(O)NR3R4, R4 znamená H, a R3 znamená - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl, a trifluormethyl.
Specifické výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující:
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-f luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-f luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (benzofuran-2-yl) -methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (benzofuran-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0- [ (4- chlor fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) ···
-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inosítol, (Ε)-Ο-[(4-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-di chlorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4- [ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3, 4dichlorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-pyridinyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-(4-morfolínyl)fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yljoxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;
.....0000 . ·· . · ··- -»0·.......
• 0 0 ·· 0*00 • 00 0 0 0 0 0 «
0000 000 000 000 00 00« 00 000
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,4-dichlorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythrd-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-difluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro~hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1Jamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (3,4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj• · · I
II amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-cyklohexylf enyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] aminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminofenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[[ (4-aminomethyl) f eny l]me thyl] oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[3— (trifluormethoxy) fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (1-piperidinyl) fenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propeny 1]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[2- (fenylthio) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fenylpyrimidin -5-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluor-4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]·
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dihydro-2H-l -benzopyran-4-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino -a-L-galakto-furanos- 1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methy 1-1-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, β-dideoxy-5-0-((3,4-dichlorfenyl) methyl] -β-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxy f eny l]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neoinositol;
5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ ( furan-2yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4- ( (5-methyl^-D-erythro-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l -oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester;
5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl) methyl]- (5-methyl^-D-erythro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl) propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· • · « amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methylfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ ( 3- (trifluormethyl) fenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl)methylj-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , β-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-fenylkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
···. ······— ·· ......«» 9 9 9 99·· 999
9999 99 9 99
9 9 9 9 9 9
999 99 999
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-[ (3, 4-dichlorfenyl)methyljkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 ,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ ( 3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl )methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5~
-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenylj• · * · · tt· ··· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl) methy l]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-2-f luorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) pxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-l,3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj18
amino]-!., 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
| • • · · | • · | |||
| • · • • | • · • | • · · · • · · | ||
| • | • · | • · * | • · · · · |
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] ami no]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · · amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1]amino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (chinolin-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (chinolin-3-yl) methylj-oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[4- (fenylmethyl) f enylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[4-(fenylmethyl)f enylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[4- (fenoxy) fenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenoxy) fenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-3~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorf enyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2, 4-difluorf enyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3, 4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · «
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2, 4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3, 5-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[l-(3,5-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3-chlor-2,6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3-chlor-2, 6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyl]oxim;
99
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(2, 4-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (2,4-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) pxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3,5-dichlorfenyl)joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3,5—
-dichlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] *«·· •
···
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]—1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-3~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]9 * • · • « • · • » • · 9
99 9
• · ··»
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methy ljoxim ;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propeny ljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-óxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výš< uvedených sloučenin.
V ještě specifičtějším provedení vynález zahrnuje následující sloučeniny:
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D~erythro-hexofuranos-5-ulos·
-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-fluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2~methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj· -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)—0—[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3, 4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3, 4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj— 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,3-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,.2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (2,3,5, 6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy~p- D-arabino-hexo f uranos -5-ul os -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj31 • ·
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorf enyl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výše uvedených sloučenin.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi savců, ryb a ptáků, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také vztahuje na způsob léčby choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi, u > savců, ryb a ptáků, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savcům, rybám nebo ptákům.
Výraz léčba použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak se týká reverze, zmírnění nebo inhibice progresu dané choroby, nebo prevence choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje na provedení léčby tak jak je popsaná bezprostředně výše.
Výrazy nebo věty bakteriální infekce, protozoální infekce a choroby související s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, následující: pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis souvisejících s infekcemi vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus,
S.epidermidis, S.haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; pharingytis, revmatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diphtheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu vyvolané S.aureus,
S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, kmeny rezistentními na známé antimikrobiální prostředky zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, a horečku omladnic vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokoky negativními na koagulasu (tj. S.epidermidis,
S.hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, Streptokoky skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; akutní nekomplikované infekce močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků negativními na koagulasu, nebo druhy Enterococcus; urethritis a cerviticis; choroby přenášené pohlavním stykem a vyvolané Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum,
Ureoplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; onemocnění toxinového původu vyvolané infekcí S.aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilní syndromy vyvolané infekcí Borelia recurrentis; lymskou nemoc vyvolanou infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu a dakrocystitidu, vyvolané infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S.aureus,
S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu vyvolanou komplexem Mycobacterium avium (MAC) vyvolanou infekci Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberCulosis, M.kansasii nebo M.chelonei; gastroenteritidu vyvolanou infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální onemocnění vyvolané druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridans streptokoky; přetrvávající kašel vyvolaný infekci Bordatella pertussis; plynatou sněť vyvolanou infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu nebo kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět provenci u savců, zahrnují následující onemocnění: respirační onemocnění hovězího dobytka vyvolané infekcí
P.haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění krav vyvolané infekcí prvoky (tj. druhy Coccidia, Cryptosporidia atd.); mastitidu krav chovaných na mléko vyvolanou infekcí S.aureus, Střep.uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhů Corynebacterium Enterococcus; respirační onemocnění prasat vyvolané infekcí A.pleuro, P.multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní onemocnění prasat vyvolané infekcí Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtnici hovězího dobytka vyvolanou infekcí druhy Fusobacterium; onemocnění hovězího dobytka vlasovitými bradavicemi vyvolané infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozoální infekcí (tj. neosporium); infekce kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolaných infekcí S.epidermidis, S.intermediatus, Staphylococcus nebo P.multocida negativních na koagulasu; a dentální nebo ústní infekce psů a koček souvisejících s infekcí druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět prevenci způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů Sanford J.P. a sp., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26.vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor a brom.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednomocné uhlovodíkové skupiny obsahující části s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Uvedená alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je zřejmé, že má-li uvedená alkylová skupina obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, je nutné aby tato skupina obsahovala nejméně dva atomy uhlíku.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organické skupiny odvozené od aromatického
uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz 4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatické nebo nearomatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolen ze skupiny zahrnující O,S a N, kde každá heterocyklická skupina obsahuje 4-10 atomů v kruhu. Nearomatické heterocyklícké skupiny zahrnují skupiny mající v kruhu pouze 4 atomy, zatímco aromatické heterocyklícké skupiny musí obsahovat nejméně 5 atomů v kruhu. Uvedené heterocyklícké skupiny zahrnují kruhové systémy kondenzované na benzenové jádro a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo-skupinami. Příkladem 4 členné heterocyklícké skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5 členné heterocyklícké skupiny je thiazolyl a příkladem 10 členné heterocyklícké skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl,
1,3-dioxalanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1. Ojhexanyl, 3-azabicyklo[4.1. Ojheptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl.
Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl,
ΦΦΦΦΦ ·· φ φφ · •· · φ φφφ » · ·· • · · · ·· φ « · φ • φφφφ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Předcházející skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin, mohou být připojené v poloze C- nebo v poloze N- kde je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může znamenat pyrrol-l-yl (připojení N-) nebo pyrrol-3-yl (připojení C-).
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (soli) použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bazických skupin které mohou být přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit rozmanité sole s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny které lze použít k přípravě uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí uvedených bazických sloučenin s kyselinami jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty tvořící sol jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfat, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrát, kyselý citrát, tartrat, pantothenat, hydrogentartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisat, fumarat, glukonat, glukuronat, sacharat, formiat, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat (tj. 1, l'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoat). Sloučeniny podle vynálezu které obsahují bazickou skupinu jako je aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole kromě solí kyselin uvedených výše také s různými aminokyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně kyselé, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky
přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné sole sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby ve kterých mohou být použity nebo které je obsahují. V tomto ohledu vynález zahrnuje jak konfiguraci E tak konfiguraci Z skupiny -OR3 připojené k atomu dusíku v případě kdy skupiny R a R společně tvoří oximovou skupinu vzorce =N-OR . Sloučeniny obecného vzorce (1) mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález zahrnuje použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.
Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené isotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (1) s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady isotopů které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahuji výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopem, například sloučeniny ve kterých je včleněn radioaktivní isotop jako 3H a 14C jsou vhodné pro • φφφφ φφ φφφ φφφ φ φφφ φ φ • φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφ • Φ φφφ stanovení distribuce léčiva a/nebo jeho distribuce v tkáních. Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných isotopů tj. 3H, a uhlíku-14 tj. 14C. Dále, substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. 2H, může poskytovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in vivo nebo možnost snížené velikosti dávek, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu a jejich proléčiva je možné obecně připravit způsoby uvedenými ve schématech, příkladech a v přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce (1) a způsoby léčby bakteriálních infekcí zahrnujících jejich podávání. Sloučeniny obecného vzorce (1) obsahující volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu lze převést na proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků je kovalentně připojen amidovou nebo esterovou vazbou na volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce (1). Zbytek aminokyseliny lze zvolit se skupiny zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené aminokyseliny, 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných třemi písmeny a rovněž zahrnující 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gamaaminobutyrovou, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin-sulfon.
• · · · • ·
Vynález zahrnuje také další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Amidové a esterové skupiny mohou obsahovat skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat s použitím skupin zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, hemisukcinaty, fosforečnanové estery, dimethylaminoacetaty a fosforyloxymethyloxykarbonyly jak je popsané v práci autorů Fleisher D., Bong R., Stewart B.H., Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje karbamatová proléčiva sloučenin obsahujících hydroxyskupiny a aminoskupiny, karbonátová proléčiva a sulfátové estery hydroxyskupin. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva vzniklá derivatizaci hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může znamenat alkylester, případně substituovaný skupinami ze skupinami zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou nebo karboxylovou funkční skupinu, nebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny jak je popsané výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v práci autorů Robinson a sp., J.Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.
Na hydroxyskupiny jádra molekuly hygromycinu A je možné selektivně zavést postranní řetězce tvořící proléčivo. Například lze provést úplnou silylaci šesti hydroxyskupin hygromycinu A pomocí například terč.butyl-dimethylsilylchloridu. Podrobením hexasilylderivátu účinku uhličitanu draselného v methanolu při teplotě místnosti se selektivně odstraní fenolické silylové skupiny a umožní se tak v uvedené poloze jejich další modifikace.
Podrobný popis vynálezu
Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují následujíc níže uvedená schémata.
Schéma 1
Schéma 1 (pokračování)
Schéma 2
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit snadným způsobem Podle schématu uvedeného výše je výchozí složkou reakce hygromycin A vzorce (2), který lze připravit způsoby v oboru známými, jako fermentací Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 Methylketon v poloze 4 furanosové cukerné složky v molekule hygromycinu A může mít na furanosovém cukru konfiguraci S (hygromycin A) nebo konfiguraci R (epi-hygromycin). Při
použití publikovaných způsobů pro fermentaci a izolaci hygromycinu A (U.S.Patent 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282) se připraví hygromycin ve formě směsi v poměru přibližně 3:1 hygromycinu A (tj. 4-(S)-epimeru) s methylketonem na furanosovém cukru orientovaným v poloze beta- jak je znázorněno, a epi-hygromycinu. Z literatury je známé (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), že čistý hygromycin A v alkalických roztocích konvertuje na epihygromycin. Pečlivým udržováním hodnoty pH pod 6,9 během fermentace, a hodnoty pH, teploty a expozici rozpouštědlu během procesu přečišťování, lze dosáhnout v získaném konečném produktu poměru hygromycin A : epihygromycin nejméně 14 : 1.
S použitím takto připraveného produktu lze připravit v podstatě čisté isomery odvozené od 4-(S)-hygromycinu a použít je jako základní složky pro další syntetické modifikace.
Hygromycin A s vyšším obsahem 4-(S)-epimeru se připraví fermentaci Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 nebo jeho mutantů, v prostředí s řízeným pH na hodnotu pod 6,9, výhodně na 6,2 až 6,7 během procesu výroby. Kultivační médium obsahuje, jak je pracovníkům v oboru známé, asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopových prvků. Fermentace se probíhá při teplotě asi 25-35 °C, výhodně při asi 29 °C. Průběh fermentace se sleduje například vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Inkubace se provádí tak dlouho, až výtěžek požadované sloučeniny dosáhne maxima, obvykle se provádí 3 až 10 dnů, výhodně 4 až 6 dnů.
V průběhu přečišťování se tvorba epi-hygromycinu minimalizuje použitím vodného pufru (na rozdíl od nepufrované vody) a řízením pH toků s požadovanou složkou na asi 6,0.
Tvorba epi-hygromycinu se rovněž minimalizuje snížením doby,
po kterou je získávaná složka podrobena vyšším teplotám.
V případě, kdy je zapotřebí snížit koncentraci rozpouštědla je tedy výhodné zředit toky obsahující požadovanou složku vodným pufrem a vyhnout se tak použití rotační odparky při zvýšených teplotách. Mezi prostředky umožňující vyhnout se použití vyšších teplot patří i použití kolony s pryskyřicí, vhodné k zahuštění roztoku obsahující požadovanou složku před konečným stupněm přečištění a snížit tak objem roztoku, který se musí zahřívat na teplotu varu. Konečný stupeň přečištění pak zahrnuje zahuštění podílů obsahujících požadovanou sloučeninu s použitím vakua a lázně o teplotě asi 35-50 °C. Dobu, po kterou je roztok podroben zvýšeným teplotám, lze omezit jeho zahříváním k teplotě varu ve stupních.
Sloučeniny obecného vzorce (1) lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce (4). Při použití tohoto způsobu se sloučenina vzorce (3)(kde X znamená chránící skupinu jako je popsané výše) se připraví zavedením chránících skupin na všechny hydroxyskupiny hygromycinu A s výjimkou hydroxyskupiny na uhlíku 2 (C-2”) za tvorby silyletherů pomocí vhodného reakčního prostředku jako je triethylsilylchlorid (TESC1), trimethylsilylchlorid (TMSC1), nebo terč.butyldimethylsilylchlorid (TBDMSC1). Výhodným způsobem je použití 10 ekvivalentů TBDMSC1 a imidazolu při 25-40 °C při době době zpracování 12-36 hodin. Pak se připraví odstraněním hydroxyskupiny způsobem podle práce autorů Bartoň a sp.,
J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1 1975, 1574 sloučenina vzorce (4). Výhodně se v tomto případě použije způsob autorů Génu-Dellac a sp., Carbohydrate Res., 1991, 216,249.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R' a R2 společně tvoří oxim =NOR3, kde R3 má význam uvedený výše, lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4)
451 • «· ·
s hydroxylaminem obecného vzorce R3ONH2, přičemž použitý hydroxylamin může být ve formě volné baze nebo ve formě jeho soli, a výhodně se použije hydroxylamin ve formě volné baze. Reakce se provede v inertním rozpouštědle jako v methanolu, s přídavkem baze jako je K2CO3 pro případ, kdy se použije sůl hydroxylaminu, například HCI sůl, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C. Chránící skupiny se pak odstraní pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF). Hydroxylamin vzorce R3ONH2 lze připravit jedním z více způsobů uvedených v Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 138; a Chem.Pharm.Bull (1967), 15, 345.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří keton vzorce =0, lze připravit zpracováním sloučeniny vzorce (4) s kyselinou jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), kde výhodně se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit redukční aminací v poloze ketonu na C-5 sloučeniny \
vzorce (4). Spojením R4NH2 se sloučeninou vzorce (4) v inertním rozpouštědle a zpracováním s redukčním prostředkem jako je NaBH4, NaBH(0Ac)3 (Ac znamená acetylovou skupinu) nebo NaCNBH3 se připraví produkt, kde R3 = H. Konverze R3 na skupinu která má jiný význam než H, se může provést druhou redukční aminací pomocí příslušného aldehydu (nebo ketonu) vzorce R3C(O)H. K zavedení methylové skupiny jako substituentu R3 lze použít Eschweiler-Clarkovu reakci. K zavedení amidoskupiny,
pro případ kde R1 znamená H a R2 znamená -NR4C(O)R3, se nejprve zavede způsobem uvedeným výše amin vzorce -NHR4 a potom se zavede acylová složka vzorce -C(O)R3 zpracováním získaného meziproduktu s aktivovanou formou karboxylové kyseliny jako je R3COC1 nebo R3C (0) OC (0) R3, nebo s použitím amidového kopulačního prostředku jako je (2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochinolin (EEDQ), 1, l'-karbonyl-diimidazol (CDI), nebo karbodiimid jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). U všech výše uvedených způsobů je možné chránící skupiny odstranit v konečném stupni pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), kde výhodně se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -NR4C(O)R3, kde R4 znamená H a R3 má význam uvedený výše, lze připravit přes primární amin připravený redukční aminací sloučeniny vzorce (4) s ekvivalentem amoniaku, například pomocí octanu amonného a kyantrihydroboratu sodného nebo triacetoxyhydroboratu sodného. Alternativně lze uvedený primární amin připravit přes odpovídající azid: 1) provede se redukce C-5''-ketonu sloučeniny vzorce (4) například tetrahydroboratem sodným; 2) získaný alkohol se převede na mesylat například prostřednictvím methansulfonylchloridu a triethylaminu; 3) mesylat se pak nahradí azidem, například pomocí azidu sodného v N,N-dimethylformamidu (DMF); a 4) azid se pak redukuje na primární amin pomocí například trifenylfosfinu s následnou vodnou hydrolýzou.
Reakcí primárního aminu s aktivovanou formou R3C(O)OH, například s R3C(O)C1 nebo R3C (0) OC (0) R3 se získá odpovídající amid. Alternativně lze použít současně s R3C(O)OH amidové kopulační prostředky jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-
···· ·· • · ♦ ··· · · ethyl-karbodimid (EDC), diethylfosforylkyanid (DEPC) , DCC, CDI nebo EEDQ. Závěrem je možné odstranit každou chránící skupinu s použitím kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí fluoridých iontů jako pomocí tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF).
Pro včlenění skupiny R4 mající jiný význam než H, je možné amid popsaný výše alkylovat po ochraně všech volných hydroxylových skupin například formou silyletherů. Alkylaci lze provést pomocí baze a alkylačního prostředku jako je hydrid sodný a příslušný bromid obecného vzorce R4-Br.
Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina fluorovodíková a komplex fluorovodík-pyridin nebo fluoridové ionty obsažené v TBAF.
Alternativně je možné provést redukční aminaci sloučeniny vzorce (4) pomocí R4NH2 s umožněním reakce přítomností triacetoxyhydroboratu sodného nebo kyantrihydroboratu sodného. Získaný sekundární amin lze acylovat způsobem popsaným výše s aktivovanou formou R3C(O)OH nebo reakcí s R3C(O)OH s použitím amidového kopulačního prostředku. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede způsobem popsaným výše.
Podle schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, se připraví alkylaci odpovídajícího alkoholu obecného vzorce (5) (kde X znamená chránící skupinu jak je popsané výše), R1 znamená hydroxylovou skupinu a R2 znamená vodík. Při tomto způsobu se ketonová skupina na C-5 sloučeniny vzorce (4) redukuje vhodným redukčním prostředkem jako je tetrahydroborat sodný. Vzniklý C-5 alkohol pak lze alkylovat pomocí R3-Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br nebo methansulfonat, v přítomnosti baze jako je hydrid sodný nebo terč.butoxid draselný. Chránící skupiny se pak sejmou pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodíkpyridin, nebo pomocí zdroje fluoridových iontů jako je TBAF.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu, lze připravit reakcí podle Mitsunobu. C-5” alkohol, připravený způsobem popsaným výše se podrobí reakci podle Mitsunobu reakcí s R3OH zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem. Získaný ether se pak podrobí deprotekci způsobem popsaným výše.
Alternativně lze sloučeniny ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu připravit tak, že C-5-alkohol příslušného vzorce se transformuje na derivát s odštěpitelnou skupinou, například na bromid nebo na mesylat. Odštěpitelná skupina se pak nahradí R3OH s použitím baze jako je hydrid sodný, terč.butoxid draselný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OC(O)NR3R4 lze připravit reakcí C-5” alkoholu odvozeného od sloučeniny vzorce (5) jak je popsané výše s isokyanatem R3NCO v toluenu při teplotě od 40 °C do 110 °C, výhodně při 50-80 °C. Může být výhodné přidat k reakční směsi dimethylaminopyridin a triethylamin. Produkt této reakce, ve kterém R4 znamená H, lze alkylovat a převést tak substituent R4 na Cj-Cioalkylovou skupinu a to prostřednictvím baze jako je hydrid sodný a alkylačního prostředku jako je bromid vzorce R4Br. Deprotekci hydroxylových skupin pak lze provést pomocí fluoridových iontů jako s TBAF.
φ φφφφ ΦΦ ΦΦ φ · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C (0) NR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit přes odpovídající a,β-nenasycené esterové meziprodukty vzniklé olefinační reakcí ketonu na C-5 ketonu sloučeniny vzorce (4) podle Wittiga nebo podle Horner-Emmons-Wittiga. Například reakcí sloučeniny vzorce (4) s (karbethoxymethylen)trifenylfosforanem nebo s (karbethoxyethyliden)trifenylfosforanem se připraví nenasycený ethylester. Hydrolýzou uvedeného esteru, například pomocí hydroxidu sodného, se získá odpovídající karboxylová kyselina (sloučeniny vzorce (5) kde R1 a R2 společně tv.oří skupinu =CHC(O)OH)). V této fázi lze na hydroxylové skupiny uvolněné v předcházejícím stupni zavést chránící skupiny například ve formě jejich TES nebo TBDMS etherů. Při přípravě esterů popsaných výše je možné karboxylovou kyselinu esterifikovat pomocí R3OH, například účinkem DCC a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo CDI a katalyzující baze jako je ethoxid sodný. Deprotekcí hydroxylových skupin pak lze provést pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí fluoridových iontů jako je TBAF.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C (0)NR3R4, lze připravit zpracováním výše uvedeného meziproduktového derivátu karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce (5) kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CHC(O)OH) s aminem vzorce R3NH2 a amidovým kopulačním prostředkem jako je DCC, CDI, EEDQ, DEPC nebo EDC. Skupinu R4 lze zavést na chráněný derivát alkylaci, například reakcí s baží jako je hydrid sodný nebo terč.butoxid draselný a s alkylačním prostředkem jako je R4-X, kde X znamená Br, Cl nebo methansulfonat. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede, způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce (1) (R1 a R2 společně tvoři skupinu =CR4C(O)R3) lze připravit buď přímo Wittigovou reakcí nebo Horner-Emmonsovou reakcí sloučeniny vzorce (4) například s odpovídajícím R3C (O) CHR4-PPh3 (Ph znamená fenylovou skupinu) činidlem nebo s R3C (O) CHR4-P=O (OEt) 2 (Et znamená ethylovou skupinu) činidlem. Alternativně je možné uvedenou sloučeninu vzorce 5, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CHC(O)OH převést na Weirebbův amid například zpracováním s CDI a s N,Odimethylhydroxylaminem. Získaný amid je pak možné nechat reagovat s R3-M, kde M znamená iont kovu jako je Li nebo MgBr za tvorby ketonu. Aldehyd (keton struktury, kde R3 znamená H) lze připravit reakcí Weinrebova amidu s hydridem, jako je diisobutylaluminiumhydrid (DIBA1) nebo L1AIH4.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit Wittigovou nebo Hormer-Emmonsovou reakcí ylidu R4-CH (PPh3)-R3 nebo R4-CH (P=0 (OEt2)-R3 se sloučeninou vzorce 4. Chránící skupiny se pak odstraní způsobem uvedeným výše.
Alternativně lze využít jako meziprodukt buď keton nebo aldehyd sloučeniny vzorce 5 kde R1 a R2 společně tvoří příslušnou skupinu =CR4C(O)R3 respektive =CR4C(O)H. Tyto sloučeniny se připraví Wittigovou nebo Horner-Emmonsovou reakcí s oxydovanou trifenylfosfoniovou soli nebo s fosforanem jako je Ph3P-C (R3) OMe (Me znamená methylovou skupinu). Vzniklý enolether pak lze hydrolyzovat za mírných podmínek, jako pomocí kyseliny octové nebo zředěné HCI, a získá se tak aldehyd nebo keton. Uvedený aldehyd nebo keton pak lze podrobit reakci s organokovovým derivátem R4M, kde M znamená například Li nebo MgBr, a získá se tak odpovídající alkohol, který lze dehydratovat účinkem methansulfonylchloridu a ···· ♦· o · · · • · · ·· ···· ··· · · · · · · « · · · ···· · • · · · · · · • · · ·« ··· · · · · · připravit tak odpovídající olefin. Deprotekcí způsobem popsaným výše se pak připraví sloučenina obecného vzorce (1) kde R1 a R2 společné tvoří skupinu =CR4R3.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR3R4, a R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu a R3 neznamená vodík, lze připravit způsobem katalyzovaným palladiem. Konverzí sloučeniny vzorce (5) ve které R3 znamená -CH(COR3) na aktivovaný enol-ether se připraví meziprodukt, který pak lze kopulovat v reakcích typu podle Suzukiho nebo Stilleho katalyzovaných palladiem s aryl- nebo s heteroaryl-boritými kyselinami R4B(OH)2 nebo s aryl-deriváty cínu jako je například R4SnMe3 nebo R4SnBu3 (kde Bu znamená butylovou skupinu) a připravit tak nenasycené arylové deriváty. Deprotekcí provedenou výše uvedeným způsobem se připraví konečná sloučenina.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerní směsi lze separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně-chemických rozdílných vlastnosti způsoby známými pracovníkům v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizaci. Všechny tyto isomery, včetně diastereomerních směsí, se pokládají za součást vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně bazický charakter, jsou schopné tvořit mnoho různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv pro podání živočichům musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné, často je v p^axi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli, a potom tuto sůl jednoduše převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým činidlem a následně převést volnou • · · · bázi na farmaceuticky přijatelnou sůl. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinou lze snadno připravit zpracováním uvedené bazické sloučeniny v podstatě s ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Šetrným odpařením rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl s kyselinou lze rovněž vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem příslušné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují sole alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné připravit obvyklými způsoby. Chemické baze, které lze použít jako reakční prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí s bázemi podle vynálezu jsou baze, které tvoří netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Tyto netoxické soli s bázemi zahrnují sole odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů jako je sodík, draslík, vápník a hořčík. Uvedené soli lze snadno připravit zpracováním příslušných kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím žádoucí alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu s následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené soli připravit smísením roztoku kyselé sloučeniny v nižším alkanolu a roztoku žádoucího alkoxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu rovněž v nižším alkanolu, a odpařením získaného roztoku do sucha stejným způsobem jak je uvedeno výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství reagujících složek • · · · · · · ·· * • · · · · ···· ♦ ·· « · · «·· • · · · ···· · • · · · · · • · · · · · ·® ·· ··· aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a bylo dosaženo maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu vůči patogenním bakteriím znázorňuje schopnost těchto sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenních bakterií.
Stanovení účinnosti
Ve stanovení popsaném níže se používá obvyklá metodika a obvyklá kritéria hodnocení, a toto stanovení bylo navržené pro volbu chemických modifikací které by vedly ke sloučeninám vykazujícím antibakteriální aktivitu vůči vnímavým a na léčiva rezistentním organizmům, zahrnujícím organizmy rezistentní na beta-laktamové sloučeniny, makrolidy a vankomycin, ale neomezené pouze na ně. Při tomto stanovení je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby zahrnoval různé cílené patogenní druhy, včetně zástupců bakterií rezistentních na antibiotika. Použití tohoto panelu umožňuje stanovení vztahů chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a aktivitní spektrum. Stanovení se provádí na mikrotitračních plotnách a vyhodnocuje se způsobem podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition;
Approved Standard, publikovaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; pro srovnání hodnocených kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Na počátku, při přípravě základních roztoků se sloučeniny rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Aktivitu sloučenin podle vynálezu lze také hodnotit replikačním způsobem podle Steerse, který patří mezi standardní způsoby mikrobiologických metod stanovení in vitro ···· ·· · ·· • · · · · · · • ·· ·« · » · • 4 · · · · 9 · · · · · · a je popsán Steersem a sp. v Antibiotics and Chemotherapy
1959, 9, 307.
Aktitivitu sloučenin in vivo lze stanovit obvyklými studiemi na zvířatech hodnotícími stupeň ochrany, které jsou pracovníkům v oboru známé a obvykle se provádějí na hlodavcích.
Podle jednoho modelu in vivo se hodnotí účinnost sloučenin na myších s akutní bakteriální infekcí. Příkladem jednoho provedení systému in vivo je následující pokus. Myši (CF-1 obojího pohlaví; 18-20 g) se při dodávce místí do klecí a nechají se 1-2 dny před pokusem aklimatizovat. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulací bakteriemi (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovanými v 5% sterilním vepřovém žaludečním mucinu. Inokulum se připraví následovně: kultura se nechá růst přes noc při 37 °C na krevním agaru, kultura narostlá na povrchu se sklidí do sterilního bujónu z mozku a srdce, suspenze se pak upraví do zákalu, potom se zředí v poměru 1:10 do 5% sterilního vepřového žaludečního mucinu a získá se tak inokulum poskytující 100% letalitu.
Myši (skupina zahrnuje 10 myší) se ošetří subkutánně 0,5 a 4 hodiny po infikaci. V každém pokusu jsou zahrnuty myši neošetřené (infikované ale neošetřené) a pozitivní (vankomycin nebo minocyklin). Po 4-dnech pozorování se stanoví procento přežití; hodnota PD50 (vypočtená dávka v mg/kg potřebná pro ochranu 50 % infikovaných zvířat) se stanoví výpočtem probitzpůsobem.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále označované jako aktivní sloučeniny) lze
podávat orálním, parenterálním, topickým nebo rektálním způsobem aplikace pro léčbu bakteriálních a protozoálních infekcí. Obecně je nejvhodnější podávat uvedené sloučeniny v dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti denně (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělených dávkách (tj. pomocí 1 až 4 dávek denně), ačkoliv mohou být potřebné určité odchylky v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétním zvoleném způsobu podání. Nicméně nej vhodněji se použije dávka v rozmezí asi 3 mg/kg/den do asi 60 mg/kg/den. Přesto však se mohou vyskytnout odchylky v závislosti na druhu savce, ryby nebo ptáka kterého je potřebné léčit a jeho individuální odezvy na uvedené léčivo, rovněž jako druhu zvoleného léčivého přípravku, jeho době podávání a intervalech v době podávání.
V některých případech mohou být přiměřenější dávky nižší než je dolní hranice výše uvedeného rozmezí, zatímco v dalších případech lze použít dávky ještě vyšší aniž by vyvolaly škodlivé vedlejší účinky za předpokladu, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek určených pro podání v průběhu dne.
Uvedené aktivní sloučeniny lze podávat samotné nebo v kombinaci farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly způsoby uvedenými výše, kde uvedené podání lze aplikovat v jedné nebo ve více dávkách. Zejména je možné aktivní sloučeniny podávát ve formě různých lékových forem, tj. mohou se spojovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná vehikula, a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho farmaceutické • 99 9 9 9 9 · · 9 • ·9 9 9 9 9 9 9
9 9 # 999
999 99 999 kompozice určené pro orální podání mohou být vhodným způsobem oslazené a/nebo chuťově a čichově korigované. Koncentrace aktivních sloučenin v těchto lékových formách je obecně v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podání je možné použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin současně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho je pro účely tabletování často vhodné použití kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu se často používají jako náplně do želatínových tobolek; výhodné pomocné prostředky použité v této souvislosti rovněž zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur pro orální podání je možné aktivní sloučeninu spojit s různými sladidly nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barevnými prostředky nebo barvivý a rovněž, je-li to zapotřebí emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podání je možné použít roztoky aktivní sloučeniny buď v sesamovém nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Vhodné také může být použití derivátu cyklodextrinu jako je sodná sůl β-cyklodextrin-sulfobutyletheru (viz U.S.Patent č. 5,134,127).
Tyto vodné roztoky by měly být je-li to zapotřebí vhodným způsobem pufrované a kapalné ředidlo by mělo být nejprve
isotonizované. Takovéto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede standardními způsoby farmaceutické přípravy známými pracovníkům v oboru.
Kromě toho je také možné podávat aktivní sloučeniny podle vynálezu topickým podáním, zahrnujícím podání formou krémů, želé, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Pro podávání živočichům jiným než lidem, jako je dobytek nebo domácí zvířata, lze aktivní sloučeniny podávat zvířatům v krmivu nebo orální kompozicí podávanou do tlamy.
Aktivní sloučeniny je také možné podávat liposomálními podávacími systémy, zahrnující malá jednolamelární vezikula, velká jednolamelární vezikula a vícelamelární vezikula. Liposomy lze připravit z různých fosfolipidů jako z cholesterolu, stearylaminu nebo z fosfatidylcholinů.
Aktivní sloučeninu je také možné navázat na rozpustné polymery jako nosiče léčiva do cílené oblasti. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, fenyl-polyhydroxypropylmethakrylamid, polyhydroxyethylaspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále je možné aktivní sloučeniny navázat na biodegradovatelné polymery vhodné k dosažení řízeného uvolňování léčiva, které zahrnují například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, a kopolymery kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxybutyrovou, · · ·
polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery nebo hydrogely.
Vynález je dále popsán příklady příprav a provedení podle vynálezu. V přípravách a v příkladech rt znamená teplotu místnosti, kterou se rozumí teplota v rozmezí 20-25 °C.
Příprava 1
Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve směsi 20, % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (Corn Products Corp. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, CoCl2.6H2O 0,002 g Baker, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4.7H2O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na třepačce o výkyvu 2 palce. Narostlá kultura se pak použije k inokulaci 8 1 sterilního fermentačního hygromycinového média (uhličitan vápenatý Albaglos 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Nutrisoy moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl2.6H20 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 ml/1, cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) ve 14 1 fermentační nádobě (New Brunswick Microferm, New Brunswick,
New Jersey) opatřené dvěma 4,75 palcovými Rushtonovými lopatkovými míchadly, vzájemně od sebe vzdálenými 3,75 palce.
Kultivační médium se inkubuje při 29 °C za vzduchování rychlostí 8 1/min a za míchání rychlostí 800 ot./min. Aby se minimalizovala tvorba epi-hygromycinu, pH se udržuje 126 hodin v rozmezí 6,5 až 6,9 a pak se po zbytek kultivace upraví pomocí H2SO4 (15 %) na 6,2 až 6,6. Fermentované médium se sklidí po 136 hodinách celkové inkubace. Po této době je poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu 31:1.
Šest litrů bujónu získaného výše uvedenou fermentací se odstřeďuje 15 minut při 8000 ot./min. Po odstředění se peleta odstraní a supernatant (o pH 6,4 a o obsahu aktivního hygromycinu A stanoveného HPLC přibližně 4,12 g) se vnese na kolonu naplněnou 500 g pryskyřice XAD-16 (Rohm a Haas , Philadelphia, Pennsylvania). Pryskyřice se předem uvede do rovnovážného stavu objemem rovným dvěma objemům náplně 25 mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 6,0 (pufr) Po vnesení fermentovaného média se kolona promyje 2 objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a pak se eluuje aktivní složka 5 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují pomocí HPLC a frakce obsahující surový produkt (2,730 g hygromycinu A) se spojí.
Část tohoto eluátu z kolony XAD-16 (asi 800 mg hygromycinu A) se zředí na 10% obsah methanolu přídavkem 1,8 1 pufru a vnese se na 100 ml kolonu CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania), která byla předem uvedena do rovnovážného stavu 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 90/10. Produkt se pak eluuje 6 objemy objemu náplně kolony směsí pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují HPLC a frakce obsahující aktivní sloučeninu se spojí. Spojené podíly se odpaří do sucha, pevné podíly se podrobí analýze podle které je čistota asi 65 % hmotnostních. Malý podíl získané pevné složky se použije pro stanovení obsahu.
• · ·
Asi 500 mg získaného pevného podílu se smísí s 500 ml vody a s 500 ml ethylacetátu a míchá se 20 minut. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, část vodné vrstvy se vysuší a získá se pevný podíl který se podrobí analýze, podle které je čistota 52 % hmotnostních. Oba uvedené pevné podíly (#34945-280-1 a 281-1) při analýze NMR a TLC vykazují přítomnost aktivního hygromycinu A. Kromě toho analýza NMR prokazuje poměr hygromycinu A/epi-hygromycinu asi 15:1.
Příprava 2
Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve směsi 20 % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (CPC International lne. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, NZ Amine YTT 7 g/l, CoC12.6H20 0,002 g Baker, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4.7H2O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 2 až 3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na třepačce s výkyvem 2 palce. Do dvou fermantačních nádob z nerezavějící oceli objemu pětset galonů se vnese 380-400 galonů hygromycinového fermentačního média (uhličitan vápenatý Minerál Technologies 1 g/l,
Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Co. sojová moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl2.6H2O 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 g/l, CPC International lne. Cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l Cargill lne.). Médium se ve fermentorech sterilizuje 60 minut parou při 20
psig. Pak se médium ve fermentorech ochladí prostřednictvím chladících potrubí a pH se upraví na 6,5-6,7. Podmínky ve fermentoru se nastaví na průtok vzduchu 20 standardních stop krychlových za minutu, teplotu 28 °C, odvzdušňovací tlak 5 psig a pH se udržuje v rozmezí 6,5-6,7 pomocí 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rychlost míchání v obou fermentorech se upraví tak, aby byla zajištěna koncentrace rozpuštěného kyslíku v kultivačním médiu bezprostředně před inokulací větší než 20% koncentrace odpovídající nasycení. Po nastavení podmínek ve fermentoru, se obsah pěti Fernbachových inokulačních lahví sterilním způsobem spojí v 8 1 aspirační nádobě. Toto inokulum se použije pro inokulací jednoho nominálního pětset-galonového fermentoru popsaného výše. Tento postup se opakuje se 4 litry inokula, takže v jednom fermentoru se použije čtyř litrů inokula a v druhém pěti litrů inokula. Fermentace v každém fermentoru se nechá probíhat asi 114 hodin, načež se fermentace ukončí. Hodnota pH fermentačního média se upraví na 6,3 pomocí 98% kyseliny sírové a médium se převede z fermentoru k separaci.
Obsah obou fermentoru jak je uvedeno výše (pH=6,3 o poměru hygromycinu A k epi-hygromycinu asi 51:1) se zfiltruje keramickým fitračním systém. Filtrát (1450 g A, 506 galonů) se vnese na kolonu objemu 70 galonů plněnou pryskyřicí XAD-16. Předtím se kolona uvede do rovnováhy 4 objemy objemu náplně kolony pufru obsahující fosforečnan sodný o pH 6,0 (pufr). Po vnesení se kolona promyje dvěma objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20. Aktivní sloučenina se pak eluuje z kolony 10 podíly (každý objemu asi 50 galonů) roztoku 50/50 směsi pufr/methanol. Frakce obsahující aktivní sloučeninu (asi 1240 g A) se spojí a zředí na 10% koncentraci methanolu přídavkem 1200 galonů pufru.
Použití ředění (oproti použití rotačního odpařování) k redukci koncentraci methanolu umožňuje použití nižších teplot a tím se snižuje množství epi-hygromycinu, který má sklon vznikat při vyšších teplotách. Polovina tohoto roztoku se vnese na kolonu CG-161 objemu 40 1 (předem uvedené do rovnováhy 4 objemy objemu kolony roztoku pufr methanol 90/10). Po vnesení se kolona promyje 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a eluuje se 5,5 objemy směsi pufr/methanol 50/50. Kolona se regeneruje, znovu se uvede do rovnováhy a nese se na ní druhá polovina roztoku obsahujícího aktivní sloučeninu.
Spojené frakce z obou chromatografií (120 1, asi 1051 g A) se zředí na koncentraci 10 % methanolu přídavkem pufru. Pak se takto zpracované frakce vnesou znovu na regenerovanou a do rovnováhy zvovu uvedenou kolonu obsahující pryskyřici CG-161. Jakmile se aktivní sloučenina naadsorbuje na kolonu, kolona se eluuje 4 objemy objemu náplně methanolu. Tento stupeň slouží jak k redukci obsahu solí tak ke zvýšení koncentrace vzorku před konečným odpařením. Spojené frakce z konečného zpracování na koloně CG-161 se odpaří do sucha a získá se 1 kg A o aktivitě hygromycinu A. Poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu v konečném pevném produktu je asi 14,5:1.
Experimentální postupy použité v příkladech
Příprava sloučeniny vzorce (3)
Roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (DMF, 0,1 m) se zpracuje s imidazolem (10 ekv.) a s terc.butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) při 35 °C a době zpracování 14-16 hodin. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem (EtOAc). Spojené extrakty se vysuší MgSO4 a zahustí se. Chromatografickým zpracováním se získá požadovaný produkt (5-15 % EtOAc/hexany).
···· ·« « ·· « • · · ·· * * «· ··· · ♦ · · · ( ···· **·· · » · · · » · · ·»· ·« ··· ·· ···
Příprava sloučeniny vzorce (5)
Roztok sloučeniny vzorce (3) (1 ekv.) v dichlorethanu se zpracuje s fenylthionchlorformiatem (3 ekv.), pyridinem (5 ekv.) a dimethylaminopyridinem (0,05 ekv.) při teplotě místnosti a době zpracování 2-3 dny.Potom se reakční směs zředí methylenchloridem a promyje se 0,5 N HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a potom solným roztokem. Pak se organické podíly vysuší MgSO4 a zahusti se. Chromatografií se pak získá požadovaný 2-thionkarbonat (5-10 % EtOAc/hexany).
Roztok výše uvedeného 2-thionkarbonatu (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se zpracuje s a, oc'-azobis (isobutyronitrilemú (1 ekv.) a s s hydridem tributylcínu (3 ekv.) při teplotě 90 °C a době zpracování 2 hodiny. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií (5-10 % EtOAc/hexany) se získá požadovaná 2deoxy- sloučenina vzorce (5).
Příprava oxim-etheru, příklady 1-30
Roztok sloučeniny vzorce (4)(1 ekv.) v methanolu (0,1 M) se zpracuje s příslušným hydroxylaminem při 60 °C při době zpracování 30 minut až 1 hodinu. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií se získají požadované oximy (obvykle 5-15 % EtOAc/(toluen nebo hexany)).
Odstranění silylových skupin se provede zpracováním výše uvedeného oximu s tetrabutylamoniumfluoridem (10 ekv.) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a době zpracování 1224 hodin. Zahuštěná reakční směs se pak nechá projít vrstvou iontoměničové pryskyřice (Dowex 400, 35 g pryskyřice na 1 g výchozí složky) a potom se požadovaný oxim ve formě směsi E a
Φ · · · φ
• ·♦ φ
Z isomerů získá chromatografií (obvykle s použitím směsi 5-15 % methanol/chloroform).
Alternativně se provede odstranění silylových skupin přídavkem roztoku tetrahydrofuranu, pyridinu, komplexu fluorovodík-pyridin (v příslušném pořadí 65 ml, 15,5 ml, 8,25 ml) při teplotě místnosti k roztoku výše uvedeného oximu (6 mmol) v tetrahydrofuranu (98 ml), reakce se nechá probíhat 2496 hodin a pak se přeruší přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný oxim se získá po chromatografií (obvykle provedenou pomocí směsi 5-15 % methanol/chloroform) převážně ve formě isomerů E.
V případě sloučeniny obecného vzorce (4) podle příkladu 10 se deprotekce provede výše uvedeným způsobem s použitím fluorovodíku-pyridinu.
Příprava hydroxylaminových činidel pro syntézu oxim-etherů, příklady 1-30
Většina použitých hydroxylaminových činidel jsou činidla buď obchodně dostupná (obvykle ve formě soli s kyselinou) nebo je lze připravit z odpovídajícího alkoholu nebo halogenidů způsoby znázorněnými níže:
1) Příprava ftalimidem-chráněných hydroxylaminů
Příprava z alkoholu:
Připraví se reakcí podle Mitsunobu kopulací Nhydroxyftalimidu a výchozího alkoholu s použitím diethylazodikarboxylatu a trifenylfosfinu způsobem popsaným
v práci autorů Grochowski E. a Jurczak J. , Synthesis (1976) 682.
Příprava z bromidu nebo z chloridu:
Reakce N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s halogenidovou výchozí složkou (1,2 -2 ekvivalenty) se provede v roztoku DMSO s použitím uhličitanu draselného (0,6-2 ekvivalenty) jako baží. Reakce se provede při teplotě místnosti obvykle za míchání přes noc. Pak se reakční směs vlije do chladné vody a získá se tak sraženina, která se odfiltruje a získá se tak ftalimidem-chráněný hydroxylamin. V mnoha případech se rovnou provede deprotekce této sloučeniny; k přečištění ftalimidemchráněného hydroxylaminu lze také použít chromatografií na silikagelu s použitím směsí ethylacetat-hexan.
2) Odstranění ftalimidové chránící skupiny a příprava hydroxylaminu:
Deprotekce ftalimidem chráněného hydroxylaminu se provede reakcí s hydrazin-hydratem (1-2 ekvivalenty) v roztoku ethanolu, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku, a době reakce v rozmezí od 30 minut až přes noc. Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se použije v získaném stavu nebo může být dále přečištěn. Smísením surového produktu s chloroformem, odstraněním pevných složek filtrací a odstraněním rozpouštědla se odstraní další ftalhydrazid. Alternativně se surový produkt rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se etherem nebo ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem nebo ethylacetátem. Vysušením konečných organických podílů a
odstraněním rozpouštědla se získá požadovaný hydroxylaminový produkt.
3) Příprava 4-fenyl-chlormethylthiazolu
Připraví se 4-fenyl-thiazol-2-karbaldehyd způsobem popsaným autory Inami K. a Shiba T., v Bull.Chem.Soc.Jpn., 1985, 58, 352. Tento aldehyd se pak redukuje na odpovídající alkohol pomocí tetrahydroboratu sodného v ethanolu. Odpovídající chlormethylthiazol se připraví zpracováním alkoholu s thionylchloridem (4 ekv.) v methylenchloridu při teplotě místnosti a době zpracování 2-5 hodin.
4) Příprava oc-substituovaných benzylalkoholů
1-(3-chlor-2,6-difluor-fenyl)ethanol a další fenylethanolové deriváty (11,14,15,17,18) se připraví zpracováním odpovídajícího fenylkarboxaldehydu s methylmagnesiumbromidem (1 ekv.) v THF při teplotě místnosti. Připravené sloučeniny se pak převedou na odpovídající benzylbromidy zpracováním s 48% HBr při době zpracování 1-4 hodiny.
1-(3-chlor-2,6-difluor-fenyl)karboxaldehyd se připraví z 3-chlor-2,6-difluorbenzenu zpracováním s lithiumdiisopropylamidem a N,N-dimethylformamidem způsobem obdobným způsobu podle autorů Cantrell a sp., J.Medicinal Chemistry, 1996, 21, 4261.
5) Příprava O-arylhydroxylaminů
Substituované fenoly se převedou na odpovídající O-arylhydroxylaminy pomocí mesitylensulfonylhydroxylaminu, fe··· ·· · fe ··· • · • · ·· • · fe * · • fe ··· • fe fe • « ·· fefefe fefefe • fe fefefe způsobem popsaným v práci Endo Y., Shudo K., a Okamoto T.,
Synthesis, 1980, 461.
Specifické sloučeniny podle vynálezu připravené výše uvedenými způsoby jsou uvedené níže v tabulce. V této tabulce př. znamená příklad, stereo znamená steroichemickou konfiguraci oximové skupiny, mol.hmotn. znamená molekulovou hmotnost, hmotn.spekt. znamená hmotnostní spektrometrii.
Tabulka
CH3
| Př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR;píky (CD3OD) | |
| Ϊ | 4-(chlori fenyl )methyl | E | 635 | 635.1 | δ = 7.34-7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s. 2H), 2.57-2.52 (m,1H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.80 (s. 3H). |
| 2 | fenyl Imethyl | EandZ | 600.63 | 601.1 | δ = 7.36-7.24 (m, 6H), 7.09 (d.J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J.3Hz, 1H). 6.83 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 5.84-5.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.56-2.52 (m. 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11(s, 3H). 1.78 (s, 3H). |
| př. | Υ | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD) | |
| 3 | Λ?° CO V | E and Z | 644.64 | 645.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.09 )d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.86-6.73 (m, 4H), 5.91 (s, 2H). 5.905.82 (m, 1H), 4.96 (S. 2H), 2.6-2.5 (m, 1H)2.32.2 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.77 (s, 1H). |
| 4 | 3-(fluor fenyl|)methyl | É | 618.62 | 619.2 | 5 = 7.29-6.78 (6m. 8H). 5.81-5.80 (m. 1H), 5.06 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-1.92 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.78 (s. 3H). |
| 5 | CO | E and Z | 642.67 | 643.2 | 5 = 7.28-7.11 (m,4H), 6.91-6.75 (m, 4H),5.87(br d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.14- 5.08 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.11(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.80-2.00 (m, 2H). |
| 6 | 5-benzofuranylmethyl | E and Z | 640.65 | 641.2 | 5 = 7.52-7.39 (2m. 2H), 7.25-7.14 (m 3H), 7.06 (d,J = 8.3Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.80-7.73 (m. 2H), 5.81-5.80 (m, 1H), 5.14 (s,2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.64-2.18 (m, 1H),2.09 (s, 3H). 1.77 (S. 3H). |
| 7 | (3-fluoro-4- methoxy [f enyl )methy i | EandZ | 648.65 | 649.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H). 7.08-6.98 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H). 5.845.82 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.57-2.51 (m. 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.5 Hz, 3H). 1.78 (s, 3H). |
| 8 | Oj o—' | EandZ | 658.67 | 659.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 4H). 5.845.83 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.11 (s,3H), 1.76 (s, 3H). |
9 9 9 ♦ 9
WO 99/57127 .δβ
PCT/IB99/00611
| 1 Př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD) | |
| 9 | (2,4-dimethoxy -enyl l)methyl | E | 660.7 | 661.2 | 5 = 7.22 (brs, 1H). 7.07-7.16 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3 a. 2.1 Hz, 1H), 6.41-5.47 (m, 2H) 5.82 (dd,j5.2 a> 1.6Hz, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H). |
| 10 | 2”-deoxy-hygromycin A | E | 495.49 | 496.2 | 5 = 7.22 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d. J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3 and 2.1 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 5.2 a, 2.3 Hz. 1H), 2.442.50 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H) |
| 11 | (3-fluon fenyl )ethyl | E | 632.65 | 633.2 | 5 = 7.24-7.31 (m, 2H), 6.81-7.11(m, 6H), 5.805.83 (m, 1H), 5.19-5.26 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.20-2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.46-1.49 (m, 3H). |
| 13 | (4- íenyl |thiazyl)methyl | E | 683 | 684.2 | 5 = 7.85-7.89 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H). 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d. 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5 a: 1.9 Hz, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.552.60 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 |
| 14 | (2,4- difluon fenyl )ethyl | E | 650.64 | 651.0 | 5 = 7.27-7.38 (m, 1H) 7.22 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 12.2 and 8.5 Hz, 1H). 6.79-6.88 (m, 4H) 5.81-5.77 (m, 1H), 5.27-5.46 (m, 1H),2.432.50 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.09 (s,3H), 1.80 (2s, 3H). 1.45-1.47 (m, 3H). |
| 15 | (3,4- difluor fenyl )ethyl | E | 650.64 | 651.1 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.06-7,19 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H) |
• · ·· • ·
| př. | Y | Stereo | 1 mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR, ík (CD3OD) | |
| 6.81-6.84 (m, 1H)5.795.83 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (2s, 3H), 1.45-1.48 (m, 3H). | |||||
| 16 | 1-(2,4- difluon fenyl |)pcopy| | E | 664.66 | 665.0 | δ = 7.25-7.29(m, 1H) 7.22 (brs, 1H),7.06 (dd, J = 14.8 and 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m,4H), 5.76-5.80 (m, 1H), 5.245.30 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.10 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 (2s. 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 0.850.91 (m, 3H). |
| 17 | (3.5- difluor fenyl l)ethyl | E | 650.64 | 651.1 | δ = 7.22 (brs, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.746.88 (m, 5H) 5.76-5.81 (m, 1H), 5.17-5.21 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.82 (2s, 3H), 1.43-1.45 (m, 3H). |
| 18 | (3-chloro-2,6- difluortfenyl )ethyl | E | 685.08 | 684.9, 687.0 | δ = 7.31-7.39(m, 1H) 7.24 (br s, 1H),7.027.06 (m, 1H), 6.79-6.94 (m. 4H), 5.74-5.79 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 2.40-2.49 (m. 1H), 2.18- 2.24 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (s,3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H). |
| 19 | (3,4- difluor f eny 1 )methyl | E | 636.6 | 635.0 | δ = 7.08-7.24 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83-5.85 (m. 1H), 5.04 (brs. 1H)2.51-2.56 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.11 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H). |
| 20 | (3.5- difluor fenyl )methyl | E | 636.6 | 636.9 | δ = 7.23 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.786.84 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 5.2 a 1.8 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H) |
• · · · φ ·
7f
| př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR ík (CDjOD) | |
| 21 | (2,4- difluořfenyl |)methyl | E | 636.6 | 636.9 | 5 = 7.37-7.43 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.866.91 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.7 a. 2.3 Hz, 1H), 5.81-5.83 (m, 1H), 5.08 (brs. 2H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). |
| 22 | 3-chloro-2,6- difluor fenyl |)methyl | E | 671.05 | 670.9, 673.0 | 5 = 7.38-7.44 (m, 1H), 7.21 (s,1H), 7.03 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.87 (d,J = 2.1Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5 a 1.8Hz,1H), 5.80 (dd, J = 5.3 and 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H). (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H). |
| 23 | 3-chlorfenyl | | E | 621.04 | 620.9, 622.2 | 5 = 7.14-7.24 (m,4H), 7.01-7.08 (m,1H), 6.926.97 (m, 1H), 6.90 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3 a 1.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.282.35 (m, 1H), 2.11 (d. J = 1.1 Hz, 3H), 1.97 (S, 3H). |
| 24 | 3-fluorfe’nyll | E | 604.59 | 605.0 | 5 = 7.13-7.26 (m, 3H), 6.83-6.95 (m, 4H), 6.676.71 (m, 1H), 5.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). |
| 25 | 3,5-chlorfenyll | E | 655.49 | 654.9, 657.0, 659.0 | 5 = 7.11-7-21 (m, 4H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.816.89 (m, 1H), 5.895.91(m,1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.27-2.34 (m. 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.95 (s. 3H). |
| 26 | (3,5- dichlor fenyl |)methyl | E | 669.51 | 668.9, 670.8, 672.0 | 5 = 7.24-7.32 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz,1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), |
« · · · • · « ♦ r* · · « · / · · ♦
9 9 9 9 9 • · · ·
V
| Př. | Y | Stereo | 1 mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD)· | |
| 2.51-2.56 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H),2.11(S, 3H), 1.82 (s, 3H). | |||||
| 27 | 13-chlor -4- fiuorfenyi|)rnethyl | E | 653.06 | 652.9, 655.1 | δ = 7.41 (dd J = 7.3 and 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 a 7.1Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.88 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.79-6.82 (rri, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.02 (s,2H), 2.48-2.5 (m, 1H),2.242.25 (m, 1H). 2.09 (d. |
| 28 | (3.4- dichlorf enyl l)methyl | E | 669.51 | 668.9, 670.9 672.1 | δ = 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd. J = 8.7 a. 1.8 Hz, 1H), 5.81(dd, J = 5.2 a. 1.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.48-2.54 (m, ÍH), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H). |
| 29 | (3-chior -5- fluorfenyl|)methyl | E | 653.06 | 653.0, 655.0 | δ = 7.21 (brs, 1H), 7.15 (brs. 1H), 7.04-7.08 (m,2H), 7.00 (br d, 1H). 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6 a. 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd J = 5.2 a. 1.8 Hz, 1H), 5.05 (s. 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H). |
| 30 | (4-chlor· -5- fluonf enyl i)methyl | E | 653.06 | 653.0, 654.9 | δ = 7.36 (dd, J = 8.1 and 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (brs. 1H), 7.16 (dd, J = 10.0 a; 2.0 Hz, 1H), 7.08 (brd, 1H),7.05 (d, J =10.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J =8.6 a. 1.9 Hz, 1H). 5.81 (dd.1.7 a 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H 2.20-2.27 (m, 1H). |
• ·
·· * φ φφφ φφφ • φ φ φ • · φ • «φ φφφ
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je možné také použít způsoby syntézy popsané níže.
Příprava různých alkoholových výchozích složek používaných v syntéze hydroxylaminů:
Alkoholové výchozí složky připravit redukcí více výše oxidovaných obchodně dostupných sloučenin. Kyselinu 4cyklohexylbenzoovou lze redukovat hydridem lithno-hlinitým (2,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu na odpovídající alkohol. Redukcí kyseliny 3-(4-chlorfenyl)propionové pomocí diboranu (1,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti při době reakce 5 hodin se připraví odpovídající alkohol. 3-trifluormethoxybenzaldehyd, 3kyanbenzaldehyd, benzofuran-2-karboxaldehyd, 1,4-benzodioxan6-karboxaldehyd, a 3-fluor-4-methoxybenzaldehyd lze redukovat na alkoholové deriváty použitím tetrahydroboratu sodného v methanolu.
Také lze zpracovat síran hořečnatý (4 ekvivalenty) v methylenchloridu s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ekvivalent) a potom s kyselinou 4-chlormethylbenzoovou (1 ekvivalent) a s terč.butanolem (5,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá přes noc a získá se terč.butylester.
Kyselinu 4-amino-3,5-dichlorbenzoovou lze N-acetylovat zpracováním s acetylchloridem (1,2 ekvivalenty) v dimethylformamidu při 90 °C po 4 hodiny. Ochlazená reakční směs se vlije do chladné vody, ochladí se a filtrací se získá acetamidový derivát. Redukce na karboxylovou kyselinu se provede hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) ····· ·· · ·♦ φ • · · a · · · · · · · ···· · · · ·· · • · > · ♦ · · · Φ ♦ ···»·· ·· · · · · · · · · v tetrahydrofuranu při 0 °C při době reakce 2 hodiny, a získá se tak N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)acetamid.
Aminové skupiny 3-amino-benzylalkoholu a 4-aminobenzylalkoholu je možné chránit jako deriváty N-terc.BOC zpracováním s di-terc.butyldikarbonatem (1,1 ekv.) v tetrahydrofuranzu (THF) při teplotě zpětného toku až do úplné spotřeby výchozí složky.
Reakce ethyl-4-fluorbenzoatu s piperidinem (3 ekvivalenty) v acetonitrilu se nechá probíhat 4 dny při teplotě zpětného toku. Zředěním ochlazené reakční směsi několika objemy vody se získá sraženina která se odfiltruje a získá se tak ethyl-4-(piperidin-l-yl)benzoat. Redukcí tohoto esteru hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu se získá odpovídající alkohol.
5-hydroxymethylbenzofuran se připraví způsobem podle autorů Hiroya Κ., Hashimura K., a Ogasawara Κ., Heterocycles (1994), 38, 2463.
2-fenylpyrimidin-5-karboxaldehyd se připraví způsobem podle autorů Gupton J.T., Gall J.E., Riesenger a sp.,
J.Heterocyclic Chemistry (1991), 28, 1281. Aldehyd se redukuje na odpovídající alkohol tetrahydroboratem sodným v methanolu.
Další způsoby, podle kterých je možné připravit různé sloučeniny podle vynálezu jsou popsané v předběžné US.patentové přihlášce nazvané Deriváty hygromycinu A (rejstřík zástupce č.PC 10057) uvedené výše.
Claims (13)
1. Sloučenina obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát, kde v uvedeném vzorci (1) :
R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4, nebo -OR3;
nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C (0) NR3R4 ;
každý substituent R3 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl,
- (CH2)t(C3-C10cykloalkyl) , - (CH2) t (C6-C10aryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a
heterocyklické skupiny R3 mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; skupiny —(CH2)t~ ve výše uvedených skupinách R3 případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R3, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R5;
každý substituent R4 nezávisle znamená H nebo Ci-Ci0alkylovou skupinu;
každý substituent R5 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cq-Cioalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, halogen, kyan, nitro, trif luormethyl, trif luormethoxy, azido, -OR6, -C(O)R6,
-C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -nr7so2r9, -so2nr6r7,
-NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S (O) 3 (CH2)m(C6-C10aryl) ,
-S(O)j (Ci-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 2, -(CHzMCe-Cúoaryl) , -O (CH2)m(Ce-CiOaryl) ,
-NR7 (CH2) m (C6-Cioaryl) , a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně kondenzované na Cg-Cioarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7,
-C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C (O) OR9, -NR7C(O)R6,
-C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, Ci-Cioalkyl, - (CH2) m (C6-C10aryl) , a - (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;
každý substituent R6 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, ~ (CH2) m (C6-Ci0aryl) , a (CH2)m(4—10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)-, s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 mohou být případně kondenzované na C6-Ci0arylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené Re skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido,
-C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, hydroxy, Ci-C6alkyl, a Ci~C6alkoxy;
každý substituent R7 a R8 nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu; a
R9 znamená skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R6 kromě H.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří =NOR3, a R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Cx-C4alkyl, C2-C4alkenyl, - (CH2) t (Cg-CiOaryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až * ··♦· ·· « ·«
99 9 9 ♦ · · ··· ···· 99 · 99 • 9 · · · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terc-butoxykarbonyl, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 * znamená - (CH2) t (C6-C10aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terc-butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, difluromethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená
-NR3R4, R4 znamená H nebo methylovou skupinu a R3 znamená
- (CH2) t (Cg-Cioaryl) nebo — (CH2)t(4 —10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ·*·· ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl a trifluormethyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR4C(O)R3, R4 znamená H a R3 znamená C3-C6cykloalkyl, _ (CH2) t (C6~Cioaryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl a trifluormethyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)OR3 nebo =CR4C (0) NR3R4, R4 znamená H a R3 znamená skupinu zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl,
- (CH2) t (4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3 kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, NR6R7, a trifluormethyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -OR3, a R3 znamená Ci~C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-CiOaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na ··<· ·« · ·· « · · · · · · ·«· ♦ ♦ · · · ··· · · · · · ♦ · * ♦ · · benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, cyklohexyl, kyan, trifluormethyl, benzyloxy a trifluormethyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -OC (0) NR3R4, R4 znamená H, a R3 znamená - (CH2) t (C6~Cioaryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, C1-C4alkyl, a trifluormethyl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující:
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl] -2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) — O—[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (benzof uran-2-yl) -methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) - • ··«· • tt · • · ·· tt · • tt
-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-ΟΝ (benzof uran-2-yl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , 6-dideoxy-p~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0- [ (4-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4 — -dichlorf enyl) methy ljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4 — dichlorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-pyridinyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]- ··*» • · 5 amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl]oxy]-3-hydroxy fenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fluorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-dichlorfenyl) methy ljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
·♦·· • « · ··« · · • · # » • » · • ·· ·9 • ·· · ·· 9 · · · • · · · • · · * · • · ♦ · ··· ·< ···
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy] -3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4-[(2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε)-0-[ (1,3-benzodioxol—5—yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-cyklohexylf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminof enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)—0—[[ (4-aminomethyl)fenyljmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] • · · · amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3-(4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3-(4-chlorfenyl)propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (trifluormethoxy) fenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (1-piperidinyl) fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fluorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[2-(fenylthio) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
• ·· · · ·· · ·· · •· · · ··· · · «· ···· ·· · · · · • ···· · e · · · • · · · ·· ··· ·· ··»
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5~ -ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fenylpyrimidin-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-f luor-4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dihydrO-2H-1-benzopyran-4-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino-a-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl- 1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-0-[ (3,4-dichlorfenyl) methyl ] -β-D-ribo-f uranos-l-yl) oxy]- 3-hydr oxy fenyl j-2 -methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neoinositol;
5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-2-yl)methyljoxim;
• · » · · >· · • · · · • · .Sé...*
5-deoxy-5-[[3- [4- ( (5-methyl-p~D-erythro-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methy 1-1-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester;
5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl)methyl]- (5-methyl-p-D-erythro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol ;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl)propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methylfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]• · · · <?-, · · · · · · ·&J· ··· · · · β · ·· · amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-(trifluormethyl) fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl) methylj-β-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-fenylkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]· karbamat-p-D-ribo-f uranos-l-yl) oxy]-3-hydroxy f eny 1]-2-met hyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlor-2-fluorfenyl) met hyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl].Ss • · · · · ♦ · * • · · · • · ► aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl )methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-2-fluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorf enyl) methy ljoxim ;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;
• · ·» ·« · · · • · · · · · * • ·· ·· · · · • · · · · · · • · ·· ·· · · · ···
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] ami.no]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-f luorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · ·♦ amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzof uran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyljoxim;
5 - deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-β-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
··»
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1Jaminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-Q-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]9 9 9 9 9
9 9 9 • 9 99
9 9
Xfci · · * amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-3-yl) methylj-oxim;
· · w • ·
5-deoxy-5-[[3-[4~[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (fenylmethyl) f enylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenylmethyl) f enylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (fenoxy) fenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenoxy)fenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] • ·· · ·amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-P~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[l- (2,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(2,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3,5-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l-(3-chlor-2, 6-dífluorfenyl)ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3~[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-]., 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(3-chlor-2,6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (2,4-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy~5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3,5—
-dichlorf enyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos~5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3,5 —
-dichlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]• ···· 44 · ·· 4
444 9 494 9 4 44
4 444 449 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
·. 4 9 4 4 4 4 4 ··· ♦· ··· ·· ··· amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorf enyl) methy 1]-oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyl]-oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]···· • · ·· φ qSj* «· ·
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluorf enyl) methyl Joxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1—y 1) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
• tttttttt tt·
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyJ-3-hydroxyf eny 1]—2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z ) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] ···· w
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výše uvedených sloučenin.
10. Farmaceutická kompozice pro léčbu bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob léčby bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, rybě nebo ptákovi, nosič.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu vzorce =N-OR3, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (4)
LďQ ..
kde X znamená chránící skupinu, s hydroxylaminem obecného vzorce H2N-OR3, nebo soli tohoto hydroxylaminu, kde R3 má význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle s případným přídavkem baze pokud se použije sůl hydroxylaminu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C a s následnou deprotekcí pomocí zdroje fluoridových iontů.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije methanol, ethanol nebo pyridin, nebo směs uvedených rozpouštědel, jako případně použitá baze se použije Na2CO3 nebo K2CO3, reakce se provede při teplotě v rozmezí od 50 °C do 60 °C a jako zdroj fluoridových iontů se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004075A3 true CZ20004075A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004075A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-08 CZ CZ20004075A patent/CZ20004075A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6313100B1 (en) | Hygromycin derivatives | |
| US6342497B1 (en) | 2″-deoxy hygromycin derivatives | |
| US6245745B1 (en) | Hygromycin A derivatives | |
| CZ20004075A3 (cs) | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu | |
| US6867230B2 (en) | Hygromycin A derivatives | |
| EP1369490B1 (en) | Method of preparing a composition containing hygromycin A and epi-hygromycin | |
| MXPA00010822A (es) | Derivados de 2"-desoxi higromicina | |
| CZ20004074A3 (cs) | Deriváty hygromycinu A | |
| AU2004201309A1 (en) | Hygromycin A Derivatives as Antibacterial Agents | |
| MXPA00010821A (en) | Hygromycin a derivatives | |
| NZ523779A (en) | Hygromycin A derivatives |