CZ20004075A3 - Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu - Google Patents
Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004075A3 CZ20004075A3 CZ20004075A CZ20004075A CZ20004075A3 CZ 20004075 A3 CZ20004075 A3 CZ 20004075A3 CZ 20004075 A CZ20004075 A CZ 20004075A CZ 20004075 A CZ20004075 A CZ 20004075A CZ 20004075 A3 CZ20004075 A3 CZ 20004075A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- deoxy
- hydroxyphenyl
- oxo
- methylene
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 140
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 acetamido, tert-butoxycarbonylamino, tert-butoxycarbonylaminomethyl Chemical group 0.000 claims description 496
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 287
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 240
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 218
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims description 14
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 11
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 10
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 10
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 125000004244 benzofuran-2-yl group Chemical group [H]C1=C(*)OC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004533 benzofuran-5-yl group Chemical group O1C=CC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004159 quinolin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C([H])C(*)=NC2=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004548 quinolin-3-yl group Chemical group N1=CC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002443 hydroxylamines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical group [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims description 2
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- UHAFYHPCGMJBEJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,3-benzodioxole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1OCO2 UHAFYHPCGMJBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 22
- 206010037075 Protozoal infections Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 abstract 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N hygromycin A Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@H](C(=O)C)O[C@@H]1Oc1ccc(\C=C(/C)C(=O)N[C@@H]2[C@@H]([C@H]3OCO[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2O)O)cc1O YQYJSBFKSSDGFO-FWAVGLHBSA-N 0.000 description 30
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 26
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 14
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical group CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000187391 Streptomyces hygroscopicus Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 4
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 4
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 4
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 4
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 3
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 3
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 150000002243 furanoses Chemical class 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSLXZYDPOMAXTM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-5-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=C2OC=CC2=C1 XSLXZYDPOMAXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241001647372 Chlamydia pneumoniae Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 2
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 2
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001166 ammonium sulphate Substances 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=CC(CO)=C1 OJZQOQNSUZLSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1 AXKGIPZJYUNAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000166 1,3-dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHEVYDMVDGRZCR-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-2,6-difluorophenyl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=C(F)C=CC(Cl)=C1F LHEVYDMVDGRZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2,4-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C(F)=C1 AJCSNHQKXUSMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethanol Chemical class CC(O)C1=CC=CC=C1 WAPNOHKVXSQRPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-carbaldehyde Chemical compound O1CCOC2=CC(C=O)=CC=C21 CWKXDPPQCVWXAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NNC(=O)C2=C1 KGLPWQKSKUVKMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSRXGQDYWTBQU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-2-methylphenoxy)acetic acid;3,5-dibromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(Br)C=C(C#N)C=C1Br.CC1=CC(Cl)=CC=C1OCC(O)=O OYSRXGQDYWTBQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1,3-thiazole Chemical compound ClCC1=NC=CS1 ZHAKAIBZKYHXJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJRPYRKMJVWZDT-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C(CCl)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 AJRPYRKMJVWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUTGLFSBJLERMV-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(C=O)=CN=C1C1=CC=CC=C1 AUTGLFSBJLERMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 BBSLOKZINKEUCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC(C=O)=C1 FQEVHRCPXFKJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylhistidine Natural products CN1C=NC(CC(N)C(O)=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1F SOQCZBSZZLWDGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 3-formylbenzonitrile Chemical compound O=CC1=CC=CC(C#N)=C1 HGZJJKZPPMFIBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001963 4 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 OITNBJHJJGMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1Cl UHXYYTSWBYTDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 QCIWHVKGVVQHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-benzofuran-7-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C2=C1C=CO2 MBVFRSJFKMJRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJWIXPPOXVIXSZ-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-thiazole-2-carbaldehyde Chemical compound S1C(C=O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1 DJWIXPPOXVIXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606750 Actinobacillus Species 0.000 description 1
- 241000588986 Alcaligenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241001518086 Bartonella henselae Species 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000605721 Dichelobacter nodosus Species 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 1
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000605909 Fusobacterium Species 0.000 description 1
- 241000605952 Fusobacterium necrophorum Species 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N Hydroxylysine Natural products NCC(O)CC(N)CC(O)=O LCWXJXMHJVIJFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001148567 Lawsonia intracellularis Species 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 208000010315 Mastoiditis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000588622 Moraxella bovis Species 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 241001138504 Mycoplasma bovis Species 0.000 description 1
- 241000202934 Mycoplasma pneumoniae Species 0.000 description 1
- JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N N(pros)-methyl-L-histidine Chemical compound CN1C=NC=C1C[C@H](N)C(O)=O JDHILDINMRGULE-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical class CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048685 Oral infection Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 1
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000194042 Streptococcus dysgalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001312524 Streptococcus viridans Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000003869 acetamides Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092524 bartonella henselae Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000006161 blood agar Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N delta-DL-hydroxylysine Natural products NCC(O)CCC(N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 125000005610 enamide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N erythro-5-hydroxy-L-lysine Chemical compound NC[C@H](O)CC[C@H](N)C(O)=O YSMODUONRAFBET-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CCC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 JSEMUSFPVZYRSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluorobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 UMPRJGKLMUDRHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBLWXQXFSIWABA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-piperidin-1-ylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1N1CCCCC1 FBLWXQXFSIWABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229950004696 flusalan Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940114119 gentisate Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N hydroxy-L-lysine Natural products NCCCCC(NO)C(O)=O QJHBJHUKURJDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NO)C(C)=C1 RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N n-methylidenehydroxylamine Chemical compound ON=C SQDFHQJTAWCFIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Chemical group 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940115920 streptococcus dysgalactiae Drugs 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Sloučeniny obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky
přijatelné sole, proléčiva a solváty, kde R1 znamená H a R2
znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 nebo -OR3
nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR3R4,
=CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo
=CR4C(O)NR3R4.Sloučeniny vzorce (1) mají antibakteriální a
antiprotozoální účinky a je možné je použít k léčbě
bakteriálních a protozoálních infekcí a chorob, jsou popsány
farmaceutické kompozice obsahující sloučeniny vzorce (1).
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových derivátů 2-deoxy-hygromycinu A, které jsou vhodné jako antibakteriální a antiprotozoální prostředky vhodné k použití pro savce včetně člověka a rovněž pro ptáky a ryby. Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic obsahujících tyto nové sloučeniny a způsobů léčby bakteriálních a protozoálních infekcí savců, ryb a ptáků podáváním uvedených nových sloučenin savcům, rybám a ptákům které je potřebné léčit.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podle vynálezu jsou deriváty hygromycinu A. Hygromycin A je přirozený fermentací připravený produkt izolovaný po prvé ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Hygromycin A je antibiotikum účinné proti lidským patogenům a je popsaná i jeho aktivita in vitro vůči Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, původci dysenterie prasat. Jsou popsané i některé semisyntetické modifikace hygromycinu A, zahrnující následující: Isono K a sp.,J.Antibiotics 1957, 10, 21, a R.L.Mann a D.O.Woolf, J.Amer.Chem.Soc. 1957, 79, 120, uvádějí derivatizaci 5-ketonu v hygromycinu A na 2,4-dinitrofenylhydrazon. Isono K a sp., ibid., popisují rovněž thiosemikarbazon v poloze 5”; redukci 5-ketonu v hygromycinu A na 5-alkohol uvádějí R.L.Mann a D.O.Woolf, ibid., a rovněž Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 295; furanosová analoga uvádějí Jaynes B.H. a sp.,
Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 1531, a Jaynes sp.,
J.Antibiot., 1992, 45, 1705; analoga v aromatickém kruhu
uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1993, 3, 289 a Cooper C.B. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1997, 7, 1747; enamidová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp.,
Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolová analoga uvádějí Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2,
1015, a Hecker S.J. a sp., Bioorg.Med.Chem.Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle vynálezu vykazují účinnost jak vůči gramnegativním a grampozitivním bakteriím tak vůči prvokům.
Analogy hygromycinu A se rovněž zabývá předběžná US. patentová přihláška č.60/084058, autorů K.E.Brighty, R.G. Lindě II, M.R.Jefson, E.L.Cormick a S.S.Guhan, nazvaná Deriváty hygromycinu A (v rejstříku zástupce č.PC 10057), podaná 4.května 1998, která je do tohoto popisu plně včleněna odkazem.
Podstata vynálezu
Vynález se zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (1)
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty, kde v uvedeném vzorci (1):
• · · ·· · · · · · · · ·
R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4, nebo -OR3, nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C(O)NR3R4;
každý substituent R3 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C2-Ci0alkenyl,
- (CH2) t (C3-Ci0cykloalkyl) , - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, —S (0)j —, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylová, arylové a heterocyklické skupiny R3 mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; skupiny -(CH2)t- ve výše uvedených skupinách R3 případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R3, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R5.
každý substituent R4 nezávisle znamená H nebo Ci-Ci0alkylovou skupinu;
každý substituent R5 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Ci-CiOalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido, -OR6, -C(O)R6, -C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -NR7SO2Rs, -SO2NR6R7, -NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S(0) j (CH2)m(C6-Ci0aryl) , — S(0)j (C!-C6alkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do • · · • · ·
2, - (CH2)ra(C6-C10aryl) , -O (CH2) m (C6-C10aryl) ,
-NR7 (CH2) m(C6~Cioaryl) , a (CH2)m(4 —10 členný heterocyklyl) , kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, —S(O)j —, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně kondenzované na C6-Cioarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, difluormethoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C(O)OR9, -NR7C(O)R6,
-C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, Ci-Cxoalkyl, - (CH2)m (C6-C10aryl) , a -(CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;
každý substituent R6 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cio alkyl, C3-Ci0cykloalkyl,
- (CH2)rn(C6-Ci0aryl) , a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)-, s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 mohou být případně kondenzované na C6-C!oarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené R6 skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle
zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, difluormethoxy, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido,
-C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, hydroxy, Ci~C6alkyl, a Ci~C6alkoxy;
každý substituent R7 a R8 nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu; a
R9 znamená skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R6 kromě H.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Ci~C4alkyl,
C2-C4alkenyl, - (CH2) t (C6-CiOaryl) , a - (CH2) t (4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terč.butoxykarbonyl, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 znamená
- (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, difluormethoxy, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR3R4, R4 znamená H nebo methylovou skupinu a R3 znamená - (CH2) t (Cg-Cioaryl) nebo -(CH2) t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR4C(O)R3, R4 znamená H a R3 znamená C3-C6cykloalkyl, - (CH2) t (C6-Ci0aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)OR3
9
Ί nebo =CR4C (0) NR3R4, R4 znamená H a R3 znamená skupinu zahrnující H, Ci-Cgalkyl, C3-Cgcykloalkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (Cg-Cioaryl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3 kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl, NR6R7, a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -OR3, a R3 znamená Ci-C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-CiOaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy,
Ci-C4alkyl, cyklohexyl, kyan, benzyloxy a trifluormethyl.
Další výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) zahrnují sloučeniny, kde R1 znamená H, R2 znamená -OC(O)NR3R4, R4 znamená H, a R3 znamená - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci~C3alkoxy, Ci~C4alkyl, a trifluormethyl.
Specifické výhodné sloučeniny obecného vzorce (1) jsou sloučeniny zvolené ze skupiny zahrnující:
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-f luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-f luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (benzofuran-2-yl) -methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (benzofuran-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0- [ (4- chlor fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) ···
-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inosítol, (Ε)-Ο-[(4-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-di chlorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4- [ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3, 4dichlorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-pyridinyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-(4-morfolínyl)fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yljoxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;
.....0000 . ·· . · ··- -»0·.......
• 0 0 ·· 0*00 • 00 0 0 0 0 0 «
0000 000 000 000 00 00« 00 000
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,4-dichlorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythrd-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-[(3,4-difluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro~hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1Jamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (3,4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj• · · I
II amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-cyklohexylf enyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] aminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminofenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[[ (4-aminomethyl) f eny l]me thyl] oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) —0—[3— (trifluormethoxy) fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (1-piperidinyl) fenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propeny 1]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[2- (fenylthio) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fenylpyrimidin -5-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluor-4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]·
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dihydro-2H-l -benzopyran-4-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino -a-L-galakto-furanos- 1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methy 1-1-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5,6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, β-dideoxy-5-0-((3,4-dichlorfenyl) methyl] -β-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxy f eny l]-2-methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neoinositol;
5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ ( furan-2yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4- ( (5-methyl^-D-erythro-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l -oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester;
5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl) methyl]- (5-methyl^-D-erythro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl) propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· • · « amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methylfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ ( 3- (trifluormethyl) fenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl)methylj-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , β-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-fenylkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
···. ······— ·· ......«» 9 9 9 99·· 999
9999 99 9 99
9 9 9 9 9 9
999 99 999
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-[ (3, 4-dichlorfenyl)methyljkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 ,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ ( 3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyf enylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl )methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5~
-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenylj• · * · · tt· ··· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl) methy l]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-2-f luorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) pxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-l,3-benzodioxol-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj18
amino]-!., 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyJ-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen-1-yl)oxim;
| • • · · | • · | |||
| • · • • | • · • | • · · · • · · | ||
| • | • · | • · * | • · · · · |
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] ami no]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · · amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1]amino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (chinolin-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (chinolin-3-yl) methylj-oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[4- (fenylmethyl) f enylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[4-(fenylmethyl)f enylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-O-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[4- (fenoxy) fenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenoxy) fenylmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-3~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorf enyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2, 4-difluorf enyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3, 4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · «
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2, 4-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3, 5-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[l-(3,5-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3-chlor-2,6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3-chlor-2, 6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyl]oxim;
99
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(2, 4-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (2,4-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) pxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (3,5-dichlorfenyl)joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3,5—
-dichlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] *«·· •
···
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]—1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]~ -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-3~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]9 * • · • « • · • » • · 9
99 9
• · ··»
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methy ljoxim ;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[(2,3-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[(2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propeny ljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-óxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výš< uvedených sloučenin.
V ještě specifičtějším provedení vynález zahrnuje následující sloučeniny:
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D~erythro-hexofuranos-5-ulos·
-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-fluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2~methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj· -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1 —yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos· -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[(4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)—0—[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3, 4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3, 4-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj— 1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,3-difluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,.2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -O-[ (2,3,5, 6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~3~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~P~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( 6-deoxy~p- D-arabino-hexo f uranos -5-ul os -1-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-[(3-chlor-2,6-dif luorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj31 • ·
amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorf enyl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výše uvedených sloučenin.
Vynález se rovněž vztahuje na farmaceutické kompozice pro léčbu choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi savců, ryb a ptáků, kde uvedená kompozice obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelný nosič.
Vynález se také vztahuje na způsob léčby choroby ze skupiny zahrnující bakteriální infekci, protozoální infekci, a choroby související s bakteriálními nebo protozoálními infekcemi, u > savců, ryb a ptáků, kde uvedený způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, savcům, rybám nebo ptákům.
Výraz léčba použitý v tomto textu, pokud není uvedeno jinak se týká reverze, zmírnění nebo inhibice progresu dané choroby, nebo prevence choroby nebo stavu ke kterému se uvedený výraz vztahuje, nebo k jednomu nebo k více symptomům této choroby nebo stavu. Výraz léčení použitý v tomto textu se vztahuje na provedení léčby tak jak je popsaná bezprostředně výše.
Výrazy nebo věty bakteriální infekce, protozoální infekce a choroby související s bakteriálními infekcemi nebo protozoálními infekcemi použité v tomto textu zahrnují, pokud není uvedeno jinak, následující: pneumonii, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis souvisejících s infekcemi vyvolanými Streptoccocus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casselflavus,
S.epidermidis, S.haemolyticus nebo druhy Peptostreptococcus; pharingytis, revmatickou horečku a glomerulonephritis související s infekcemi vyvolanými Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diphtheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu vyvolané Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophilla, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Chlamydia pneumoniae; krevní a tkáňové infekce zahrnující endokarditidu a osteomyelitidu vyvolané S.aureus,
S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, kmeny rezistentními na známé antimikrobiální prostředky zahrnující, ale bez omezení pouze na ně, beta-laktamy, vankomycin, aminoglykosidy, chinolony, chloramfenikol, tetracykliny a makrolidy; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání, abscesy, a horečku omladnic vyvolané Staphylococcus aureus, stafylokoky negativními na koagulasu (tj. S.epidermidis,
S.hemolyticus atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococus agalactiae, Streptokoky skupiny C-F (streptokoky tvořící drobné kolonie), streptokoky viridans, Corynebacterium minutissimum, druhy Clostridium, nebo Bartonella henselae; akutní nekomplikované infekce močového traktu vyvolané Staphylococcus aureus, druhy stafylokoků negativními na koagulasu, nebo druhy Enterococcus; urethritis a cerviticis; choroby přenášené pohlavním stykem a vyvolané Chlamydia
trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum,
Ureoplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; onemocnění toxinového původu vyvolané infekcí S.aureus (otrava potravinami a syndrom toxického šoku), nebo streptokoky skupin A, B a C; vředy vyvolané Helicobacter pylori; systemické febrilní syndromy vyvolané infekcí Borelia recurrentis; lymskou nemoc vyvolanou infekcí Borrelia burgdorferi; konjunktivitidu, keratitidu a dakrocystitidu, vyvolané infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrheae, S.aureus,
S.pneumoniae, S.pyogenes, H.influenzae nebo druhy Listeria; diseminovanou chorobu vyvolanou komplexem Mycobacterium avium (MAC) vyvolanou infekci Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce vyvolané Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberCulosis, M.kansasii nebo M.chelonei; gastroenteritidu vyvolanou infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoální onemocnění vyvolané druhy Cryptosporidium; odontogenní infekce vyvolané viridans streptokoky; přetrvávající kašel vyvolaný infekci Bordatella pertussis; plynatou sněť vyvolanou infekcí Clostridium perfringens nebo druhy Bacteroides; a aterosklerózu nebo kardiovaskulární chorobu související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět provenci u savců, zahrnují následující onemocnění: respirační onemocnění hovězího dobytka vyvolané infekcí
P.haemolytica, P.multocida, Mycoplasma bovis nebo druhy Bordatella; střevní onemocnění krav vyvolané infekcí prvoky (tj. druhy Coccidia, Cryptosporidia atd.); mastitidu krav chovaných na mléko vyvolanou infekcí S.aureus, Střep.uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, a druhů Corynebacterium Enterococcus; respirační onemocnění prasat vyvolané infekcí A.pleuro, P.multocida nebo druhy Mycoplasma; střevní onemocnění prasat vyvolané infekcí Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtnici hovězího dobytka vyvolanou infekcí druhy Fusobacterium; onemocnění hovězího dobytka vlasovitými bradavicemi vyvolané infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek hovězího dobytka vyvolaný infekcí Moraxella bovis; zmetání krav vyvolané protozoální infekcí (tj. neosporium); infekce kůže a měkkých tkání psů a koček vyvolaných infekcí S.epidermidis, S.intermediatus, Staphylococcus nebo P.multocida negativních na koagulasu; a dentální nebo ústní infekce psů a koček souvisejících s infekcí druhy Alcaligenes, Bacteroides, Clostridium, Enterobacter, Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Další bakteriální infekce a protozoální infekce a choroby související s těmito infekcemi, které lze léčit nebo provádět prevenci způsobem podle vynálezu jsou uvedené v práci autorů Sanford J.P. a sp., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26.vydání (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).
Výraz halogen použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodné halogenové skupiny zahrnují fluor, chlor a brom.
Výraz alkyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, nasycené jednomocné uhlovodíkové skupiny obsahující části s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Uvedená alkylová skupina může obsahovat jednu nebo dvě dvojné nebo trojné vazby. Je zřejmé, že má-li uvedená alkylová skupina obsahovat dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, je nutné aby tato skupina obsahovala nejméně dva atomy uhlíku.
Výraz aryl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, organické skupiny odvozené od aromatického
uhlovodíku odstraněním jednoho atomu vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.
Výraz 4-10 členný heterocyklyl použitý v tomto textu znamená, pokud není uvedeno jinak, aromatické nebo nearomatické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů, z nichž každý je zvolen ze skupiny zahrnující O,S a N, kde každá heterocyklická skupina obsahuje 4-10 atomů v kruhu. Nearomatické heterocyklícké skupiny zahrnují skupiny mající v kruhu pouze 4 atomy, zatímco aromatické heterocyklícké skupiny musí obsahovat nejméně 5 atomů v kruhu. Uvedené heterocyklícké skupiny zahrnují kruhové systémy kondenzované na benzenové jádro a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo-skupinami. Příkladem 4 členné heterocyklícké skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5 členné heterocyklícké skupiny je thiazolyl a příkladem 10 členné heterocyklícké skupiny je chinolinyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin zahrnují pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2H-pyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl,
1,3-dioxalanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuranyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3-azabicyklo[3.1. Ojhexanyl, 3-azabicyklo[4.1. Ojheptanyl, 3H-indolyl a chinolizinyl.
Příklady aromatických heterocyklických skupin zahrnují pyridinyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, cinnolinyl, indazolyl,
ΦΦΦΦΦ ·· φ φφ · •· · φ φφφ » · ·· • · · · ·· φ « · φ • φφφφ φφφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φφφ indozilinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothiofenyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl a furopyridinyl. Předcházející skupiny odvozené od výše uvedených sloučenin, mohou být připojené v poloze C- nebo v poloze N- kde je to možné. Například skupina odvozená od pyrrolu může znamenat pyrrol-l-yl (připojení N-) nebo pyrrol-3-yl (připojení C-).
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl (soli) použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, soli kyselých nebo bazických skupin které mohou být přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu které jsou přirozeně bazické jsou schopné tvořit rozmanité sole s různými anorganickými nebo organickými kyselinami. Kyseliny které lze použít k přípravě uvedených farmaceuticky přijatelných adičních solí uvedených bazických sloučenin s kyselinami jsou kyseliny tvořící netoxické adiční soli, tj. soli obsahující farmakologicky přijatelné anionty tvořící sol jako hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrát, sulfát, hydrogensulfat, fosfát, kyselý fosfát, isonikotinat, acetat, laktat, salicylat, citrát, kyselý citrát, tartrat, pantothenat, hydrogentartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentisat, fumarat, glukonat, glukuronat, sacharat, formiat, benzoat, glutamat, methansulfonat, ethansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat a pamoat (tj. 1, l'-methylenbis-(2-hydroxy-3-naftoat). Sloučeniny podle vynálezu které obsahují bazickou skupinu jako je aminoskupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné sole kromě solí kyselin uvedených výše také s různými aminokyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu, které jsou přirozeně kyselé, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky
přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, zejména vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné sole sloučenin podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrická centra a proto existují v různých enantiomerních a diastereomerních formách. Vynález se vztahuje na použití všech optických isomerů a stereoisomerů sloučenin podle vynálezu a jejich směsí, a na všechny farmaceutické kompozice a způsoby léčby ve kterých mohou být použity nebo které je obsahují. V tomto ohledu vynález zahrnuje jak konfiguraci E tak konfiguraci Z skupiny -OR3 připojené k atomu dusíku v případě kdy skupiny R a R společně tvoří oximovou skupinu vzorce =N-OR . Sloučeniny obecného vzorce (1) mohou rovněž existovat jako tautomery. Vynález zahrnuje použití všech takovýchto tautomerů a jejich směsí.
Předložený vynález rovněž zahrnuje sloučeniny značené isotopem a jejich farmaceuticky přijatelné sole, které jsou totožné se sloučeninami obecného vzorce (1) s výhradou, že jeden nebo více atomů je nahrazeno atomem majícím atomovou hmotnost nebo hmotnostní číslo odlišné od atomové hmotnosti nebo hmotnostního čísla obvyklého pro přirozený výskyt. Příklady isotopů které lze včlenit do sloučenin podle vynálezu zahrnují isotopy vodíku, uhlíku, dusíku, kyslíku, fosforu, fluoru a chloru jako je 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 35S, 18F, a 36C1. Vynález zahrnuje sloučeniny podle vynálezu, jejich proléčiva a farmaceuticky přijatelné sole uvedených sloučenin nebo uvedených proléčiv, které obsahuji výše uvedené isotopy a/nebo další isotopy dalších atomů. Určité sloučeniny podle vynálezu značené isotopem, například sloučeniny ve kterých je včleněn radioaktivní isotop jako 3H a 14C jsou vhodné pro • φφφφ φφ φφφ φφφ φ φφφ φ φ • φφφφ φ φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φ φ φφφ φφφ φφφ φ φφφ • Φ φφφ stanovení distribuce léčiva a/nebo jeho distribuce v tkáních. Zejména výhodné z hlediska jejich přípravy a detegovatelnosti je použití tritiovaných isotopů tj. 3H, a uhlíku-14 tj. 14C. Dále, substituce těžšími isotopy jako je deuterium, tj. 2H, může poskytovat určité výhody při terapii, vyplývající z jejich větší metabolické stability, jako je například zvýšený poločas in vivo nebo možnost snížené velikosti dávek, což může být za určitých okolností výhodné. Isotopicky značené sloučeniny obecného vzorce (1) podle vynálezu a jejich proléčiva je možné obecně připravit způsoby uvedenými ve schématech, příkladech a v přípravách uvedených níže, použitím snadno dostupného isotopem značeného reakčního prostředku místo prostředku isotopem neznačeného.
Vynález dále zahrnuje farmaceutické kompozice obsahující proléčiva sloučenin obecného vzorce (1) a způsoby léčby bakteriálních infekcí zahrnujících jejich podávání. Sloučeniny obecného vzorce (1) obsahující volnou aminoskupinu, amidoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu lze převést na proléčiva. Proléčiva zahrnují sloučeniny, ve kterých aminokyselinový zbytek nebo polypeptidový řetězec dvou nebo více (například dvou, tří nebo čtyř) aminokyselinových zbytků je kovalentně připojen amidovou nebo esterovou vazbou na volnou aminoskupinu, hydroxyskupinu nebo karboxylovou skupinu sloučenin obecného vzorce (1). Zbytek aminokyseliny lze zvolit se skupiny zahrnující, ale bez omezení pouze na uvedené aminokyseliny, 20 přirozeně se vyskytujících aminokyselin obvykle označovaných třemi písmeny a rovněž zahrnující 4-hydroxyprolin, hydroxylysin, demosin, isodemosin, 3-methylhistidin, norvalin, beta-alanin, kyselinu gamaaminobutyrovou, citrulin, homocystein, homoserin, ornithin a methionin-sulfon.
• · · · • ·
Vynález zahrnuje také další typy proléčiv. Například volné karboxylové skupiny lze derivatizovat na amidy nebo alkylestery. Amidové a esterové skupiny mohou obsahovat skupiny zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou a karboxylovou funkční skupinu. Volné hydroxyskupiny lze derivatizovat s použitím skupin zahrnujících, ale bez omezení jen na ně, hemisukcinaty, fosforečnanové estery, dimethylaminoacetaty a fosforyloxymethyloxykarbonyly jak je popsané v práci autorů Fleisher D., Bong R., Stewart B.H., Advanced Drug Delivery Reviews (1996), 19, 115. Vynález rovněž zahrnuje karbamatová proléčiva sloučenin obsahujících hydroxyskupiny a aminoskupiny, karbonátová proléčiva a sulfátové estery hydroxyskupin. Vynález rovněž zahrnuje proléčiva vzniklá derivatizaci hydroxyskupin na (acyloxy)methyl- a (acyloxy)ethylethery, kde acylová skupina může znamenat alkylester, případně substituovaný skupinami ze skupinami zahrnující, ale bez omezení jen na ně, etherovou, aminovou nebo karboxylovou funkční skupinu, nebo kde acylová skupina znamená ester aminokyseliny jak je popsané výše. Proléčiva tohoto typu jsou popsaná v práci autorů Robinson a sp., J.Medicinal Chemistry (1996), 39, 10.
Na hydroxyskupiny jádra molekuly hygromycinu A je možné selektivně zavést postranní řetězce tvořící proléčivo. Například lze provést úplnou silylaci šesti hydroxyskupin hygromycinu A pomocí například terč.butyl-dimethylsilylchloridu. Podrobením hexasilylderivátu účinku uhličitanu draselného v methanolu při teplotě místnosti se selektivně odstraní fenolické silylové skupiny a umožní se tak v uvedené poloze jejich další modifikace.
Podrobný popis vynálezu
Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňují následujíc níže uvedená schémata.
Schéma 1
Schéma 1 (pokračování)
Schéma 2
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit snadným způsobem Podle schématu uvedeného výše je výchozí složkou reakce hygromycin A vzorce (2), který lze připravit způsoby v oboru známými, jako fermentací Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 Methylketon v poloze 4 furanosové cukerné složky v molekule hygromycinu A může mít na furanosovém cukru konfiguraci S (hygromycin A) nebo konfiguraci R (epi-hygromycin). Při
použití publikovaných způsobů pro fermentaci a izolaci hygromycinu A (U.S.Patent 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282) se připraví hygromycin ve formě směsi v poměru přibližně 3:1 hygromycinu A (tj. 4-(S)-epimeru) s methylketonem na furanosovém cukru orientovaným v poloze beta- jak je znázorněno, a epi-hygromycinu. Z literatury je známé (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), že čistý hygromycin A v alkalických roztocích konvertuje na epihygromycin. Pečlivým udržováním hodnoty pH pod 6,9 během fermentace, a hodnoty pH, teploty a expozici rozpouštědlu během procesu přečišťování, lze dosáhnout v získaném konečném produktu poměru hygromycin A : epihygromycin nejméně 14 : 1.
S použitím takto připraveného produktu lze připravit v podstatě čisté isomery odvozené od 4-(S)-hygromycinu a použít je jako základní složky pro další syntetické modifikace.
Hygromycin A s vyšším obsahem 4-(S)-epimeru se připraví fermentaci Streptomyces hygroscopicus NRRL2388 nebo jeho mutantů, v prostředí s řízeným pH na hodnotu pod 6,9, výhodně na 6,2 až 6,7 během procesu výroby. Kultivační médium obsahuje, jak je pracovníkům v oboru známé, asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopových prvků. Fermentace se probíhá při teplotě asi 25-35 °C, výhodně při asi 29 °C. Průběh fermentace se sleduje například vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Inkubace se provádí tak dlouho, až výtěžek požadované sloučeniny dosáhne maxima, obvykle se provádí 3 až 10 dnů, výhodně 4 až 6 dnů.
V průběhu přečišťování se tvorba epi-hygromycinu minimalizuje použitím vodného pufru (na rozdíl od nepufrované vody) a řízením pH toků s požadovanou složkou na asi 6,0.
Tvorba epi-hygromycinu se rovněž minimalizuje snížením doby,
po kterou je získávaná složka podrobena vyšším teplotám.
V případě, kdy je zapotřebí snížit koncentraci rozpouštědla je tedy výhodné zředit toky obsahující požadovanou složku vodným pufrem a vyhnout se tak použití rotační odparky při zvýšených teplotách. Mezi prostředky umožňující vyhnout se použití vyšších teplot patří i použití kolony s pryskyřicí, vhodné k zahuštění roztoku obsahující požadovanou složku před konečným stupněm přečištění a snížit tak objem roztoku, který se musí zahřívat na teplotu varu. Konečný stupeň přečištění pak zahrnuje zahuštění podílů obsahujících požadovanou sloučeninu s použitím vakua a lázně o teplotě asi 35-50 °C. Dobu, po kterou je roztok podroben zvýšeným teplotám, lze omezit jeho zahříváním k teplotě varu ve stupních.
Sloučeniny obecného vzorce (1) lze připravit ze sloučeniny obecného vzorce (4). Při použití tohoto způsobu se sloučenina vzorce (3)(kde X znamená chránící skupinu jako je popsané výše) se připraví zavedením chránících skupin na všechny hydroxyskupiny hygromycinu A s výjimkou hydroxyskupiny na uhlíku 2 (C-2”) za tvorby silyletherů pomocí vhodného reakčního prostředku jako je triethylsilylchlorid (TESC1), trimethylsilylchlorid (TMSC1), nebo terč.butyldimethylsilylchlorid (TBDMSC1). Výhodným způsobem je použití 10 ekvivalentů TBDMSC1 a imidazolu při 25-40 °C při době době zpracování 12-36 hodin. Pak se připraví odstraněním hydroxyskupiny způsobem podle práce autorů Bartoň a sp.,
J.Chem.Soc.Perkin Trans.,1 1975, 1574 sloučenina vzorce (4). Výhodně se v tomto případě použije způsob autorů Génu-Dellac a sp., Carbohydrate Res., 1991, 216,249.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R' a R2 společně tvoří oxim =NOR3, kde R3 má význam uvedený výše, lze připravit zpracováním sloučeniny obecného vzorce (4)
451 • «· ·
s hydroxylaminem obecného vzorce R3ONH2, přičemž použitý hydroxylamin může být ve formě volné baze nebo ve formě jeho soli, a výhodně se použije hydroxylamin ve formě volné baze. Reakce se provede v inertním rozpouštědle jako v methanolu, s přídavkem baze jako je K2CO3 pro případ, kdy se použije sůl hydroxylaminu, například HCI sůl, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C, výhodně při teplotě od 0 °C do 25 °C. Chránící skupiny se pak odstraní pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF). Hydroxylamin vzorce R3ONH2 lze připravit jedním z více způsobů uvedených v Bioconjugate Chemistry (1990), 2, 96; Journal of Pharmaceutical Science (1969), 58, 138; a Chem.Pharm.Bull (1967), 15, 345.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří keton vzorce =0, lze připravit zpracováním sloučeniny vzorce (4) s kyselinou jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), kde výhodně se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit redukční aminací v poloze ketonu na C-5 sloučeniny \
vzorce (4). Spojením R4NH2 se sloučeninou vzorce (4) v inertním rozpouštědle a zpracováním s redukčním prostředkem jako je NaBH4, NaBH(0Ac)3 (Ac znamená acetylovou skupinu) nebo NaCNBH3 se připraví produkt, kde R3 = H. Konverze R3 na skupinu která má jiný význam než H, se může provést druhou redukční aminací pomocí příslušného aldehydu (nebo ketonu) vzorce R3C(O)H. K zavedení methylové skupiny jako substituentu R3 lze použít Eschweiler-Clarkovu reakci. K zavedení amidoskupiny,
pro případ kde R1 znamená H a R2 znamená -NR4C(O)R3, se nejprve zavede způsobem uvedeným výše amin vzorce -NHR4 a potom se zavede acylová složka vzorce -C(O)R3 zpracováním získaného meziproduktu s aktivovanou formou karboxylové kyseliny jako je R3COC1 nebo R3C (0) OC (0) R3, nebo s použitím amidového kopulačního prostředku jako je (2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2dihydrochinolin (EEDQ), 1, l'-karbonyl-diimidazol (CDI), nebo karbodiimid jako je 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (DCC). U všech výše uvedených způsobů je možné chránící skupiny odstranit v konečném stupni pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo zdroj fluoridů jako je tetrabutylamoniumfluorid (TBAF), kde výhodně se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -NR4C(O)R3, kde R4 znamená H a R3 má význam uvedený výše, lze připravit přes primární amin připravený redukční aminací sloučeniny vzorce (4) s ekvivalentem amoniaku, například pomocí octanu amonného a kyantrihydroboratu sodného nebo triacetoxyhydroboratu sodného. Alternativně lze uvedený primární amin připravit přes odpovídající azid: 1) provede se redukce C-5''-ketonu sloučeniny vzorce (4) například tetrahydroboratem sodným; 2) získaný alkohol se převede na mesylat například prostřednictvím methansulfonylchloridu a triethylaminu; 3) mesylat se pak nahradí azidem, například pomocí azidu sodného v N,N-dimethylformamidu (DMF); a 4) azid se pak redukuje na primární amin pomocí například trifenylfosfinu s následnou vodnou hydrolýzou.
Reakcí primárního aminu s aktivovanou formou R3C(O)OH, například s R3C(O)C1 nebo R3C (0) OC (0) R3 se získá odpovídající amid. Alternativně lze použít současně s R3C(O)OH amidové kopulační prostředky jako je 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-
···· ·· • · ♦ ··· · · ethyl-karbodimid (EDC), diethylfosforylkyanid (DEPC) , DCC, CDI nebo EEDQ. Závěrem je možné odstranit každou chránící skupinu s použitím kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí fluoridých iontů jako pomocí tetrabutylamoniumfluoridu (TBAF).
Pro včlenění skupiny R4 mající jiný význam než H, je možné amid popsaný výše alkylovat po ochraně všech volných hydroxylových skupin například formou silyletherů. Alkylaci lze provést pomocí baze a alkylačního prostředku jako je hydrid sodný a příslušný bromid obecného vzorce R4-Br.
Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede kyselinou, jako je kyselina octová, kyselina fluorovodíková a komplex fluorovodík-pyridin nebo fluoridové ionty obsažené v TBAF.
Alternativně je možné provést redukční aminaci sloučeniny vzorce (4) pomocí R4NH2 s umožněním reakce přítomností triacetoxyhydroboratu sodného nebo kyantrihydroboratu sodného. Získaný sekundární amin lze acylovat způsobem popsaným výše s aktivovanou formou R3C(O)OH nebo reakcí s R3C(O)OH s použitím amidového kopulačního prostředku. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede způsobem popsaným výše.
Podle schématu 2 se sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená alkylovou skupinu nebo substituovanou alkylovou skupinu, se připraví alkylaci odpovídajícího alkoholu obecného vzorce (5) (kde X znamená chránící skupinu jak je popsané výše), R1 znamená hydroxylovou skupinu a R2 znamená vodík. Při tomto způsobu se ketonová skupina na C-5 sloučeniny vzorce (4) redukuje vhodným redukčním prostředkem jako je tetrahydroborat sodný. Vzniklý C-5 alkohol pak lze alkylovat pomocí R3-Z, kde Z znamená odštěpitelnou skupinu jako je Cl, Br nebo methansulfonat, v přítomnosti baze jako je hydrid sodný nebo terč.butoxid draselný. Chránící skupiny se pak sejmou pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodíkpyridin, nebo pomocí zdroje fluoridových iontů jako je TBAF.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu, lze připravit reakcí podle Mitsunobu. C-5” alkohol, připravený způsobem popsaným výše se podrobí reakci podle Mitsunobu reakcí s R3OH zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem. Získaný ether se pak podrobí deprotekci způsobem popsaným výše.
Alternativně lze sloučeniny ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OR3, kde R3 znamená aromatickou nebo heterocyklickou skupinu připravit tak, že C-5-alkohol příslušného vzorce se transformuje na derivát s odštěpitelnou skupinou, například na bromid nebo na mesylat. Odštěpitelná skupina se pak nahradí R3OH s použitím baze jako je hydrid sodný, terč.butoxid draselný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce (1), ve kterých R1 znamená H a R2 znamená -OC(O)NR3R4 lze připravit reakcí C-5” alkoholu odvozeného od sloučeniny vzorce (5) jak je popsané výše s isokyanatem R3NCO v toluenu při teplotě od 40 °C do 110 °C, výhodně při 50-80 °C. Může být výhodné přidat k reakční směsi dimethylaminopyridin a triethylamin. Produkt této reakce, ve kterém R4 znamená H, lze alkylovat a převést tak substituent R4 na Cj-Cioalkylovou skupinu a to prostřednictvím baze jako je hydrid sodný a alkylačního prostředku jako je bromid vzorce R4Br. Deprotekci hydroxylových skupin pak lze provést pomocí fluoridových iontů jako s TBAF.
φ φφφφ ΦΦ ΦΦ φ · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C (0) NR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit přes odpovídající a,β-nenasycené esterové meziprodukty vzniklé olefinační reakcí ketonu na C-5 ketonu sloučeniny vzorce (4) podle Wittiga nebo podle Horner-Emmons-Wittiga. Například reakcí sloučeniny vzorce (4) s (karbethoxymethylen)trifenylfosforanem nebo s (karbethoxyethyliden)trifenylfosforanem se připraví nenasycený ethylester. Hydrolýzou uvedeného esteru, například pomocí hydroxidu sodného, se získá odpovídající karboxylová kyselina (sloučeniny vzorce (5) kde R1 a R2 společně tv.oří skupinu =CHC(O)OH)). V této fázi lze na hydroxylové skupiny uvolněné v předcházejícím stupni zavést chránící skupiny například ve formě jejich TES nebo TBDMS etherů. Při přípravě esterů popsaných výše je možné karboxylovou kyselinu esterifikovat pomocí R3OH, například účinkem DCC a 4-dimethylaminopyridinu (DMAP) nebo CDI a katalyzující baze jako je ethoxid sodný. Deprotekcí hydroxylových skupin pak lze provést pomocí kyseliny jako je kyselina octová, fluorovodíková, komplex fluorovodík-pyridin, nebo pomocí fluoridových iontů jako je TBAF.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C (0)NR3R4, lze připravit zpracováním výše uvedeného meziproduktového derivátu karboxylové kyseliny (sloučenina vzorce (5) kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CHC(O)OH) s aminem vzorce R3NH2 a amidovým kopulačním prostředkem jako je DCC, CDI, EEDQ, DEPC nebo EDC. Skupinu R4 lze zavést na chráněný derivát alkylaci, například reakcí s baží jako je hydrid sodný nebo terč.butoxid draselný a s alkylačním prostředkem jako je R4-X, kde X znamená Br, Cl nebo methansulfonat. Deprotekce hydroxylových skupin se pak provede, způsobem popsaným výše.
Sloučeniny obecného vzorce (1) (R1 a R2 společně tvoři skupinu =CR4C(O)R3) lze připravit buď přímo Wittigovou reakcí nebo Horner-Emmonsovou reakcí sloučeniny vzorce (4) například s odpovídajícím R3C (O) CHR4-PPh3 (Ph znamená fenylovou skupinu) činidlem nebo s R3C (O) CHR4-P=O (OEt) 2 (Et znamená ethylovou skupinu) činidlem. Alternativně je možné uvedenou sloučeninu vzorce 5, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CHC(O)OH převést na Weirebbův amid například zpracováním s CDI a s N,Odimethylhydroxylaminem. Získaný amid je pak možné nechat reagovat s R3-M, kde M znamená iont kovu jako je Li nebo MgBr za tvorby ketonu. Aldehyd (keton struktury, kde R3 znamená H) lze připravit reakcí Weinrebova amidu s hydridem, jako je diisobutylaluminiumhydrid (DIBA1) nebo L1AIH4.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR3R4, kde R3 a R4 mají význam uvedený výše, lze připravit Wittigovou nebo Hormer-Emmonsovou reakcí ylidu R4-CH (PPh3)-R3 nebo R4-CH (P=0 (OEt2)-R3 se sloučeninou vzorce 4. Chránící skupiny se pak odstraní způsobem uvedeným výše.
Alternativně lze využít jako meziprodukt buď keton nebo aldehyd sloučeniny vzorce 5 kde R1 a R2 společně tvoří příslušnou skupinu =CR4C(O)R3 respektive =CR4C(O)H. Tyto sloučeniny se připraví Wittigovou nebo Horner-Emmonsovou reakcí s oxydovanou trifenylfosfoniovou soli nebo s fosforanem jako je Ph3P-C (R3) OMe (Me znamená methylovou skupinu). Vzniklý enolether pak lze hydrolyzovat za mírných podmínek, jako pomocí kyseliny octové nebo zředěné HCI, a získá se tak aldehyd nebo keton. Uvedený aldehyd nebo keton pak lze podrobit reakci s organokovovým derivátem R4M, kde M znamená například Li nebo MgBr, a získá se tak odpovídající alkohol, který lze dehydratovat účinkem methansulfonylchloridu a ···· ♦· o · · · • · · ·· ···· ··· · · · · · · « · · · ···· · • · · · · · · • · · ·« ··· · · · · · připravit tak odpovídající olefin. Deprotekcí způsobem popsaným výše se pak připraví sloučenina obecného vzorce (1) kde R1 a R2 společné tvoří skupinu =CR4R3.
Sloučeniny obecného vzorce (1) ve kterých R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR3R4, a R4 znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu a R3 neznamená vodík, lze připravit způsobem katalyzovaným palladiem. Konverzí sloučeniny vzorce (5) ve které R3 znamená -CH(COR3) na aktivovaný enol-ether se připraví meziprodukt, který pak lze kopulovat v reakcích typu podle Suzukiho nebo Stilleho katalyzovaných palladiem s aryl- nebo s heteroaryl-boritými kyselinami R4B(OH)2 nebo s aryl-deriváty cínu jako je například R4SnMe3 nebo R4SnBu3 (kde Bu znamená butylovou skupinu) a připravit tak nenasycené arylové deriváty. Deprotekcí provedenou výše uvedeným způsobem se připraví konečná sloučenina.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují asymetrické atomy uhlíku. Diastereomerní směsi lze separovat na jednotlivé diastereomery na základě jejich fyzikálně-chemických rozdílných vlastnosti způsoby známými pracovníkům v oboru, například chromatografií nebo frakční krystalizaci. Všechny tyto isomery, včetně diastereomerních směsí, se pokládají za součást vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně bazický charakter, jsou schopné tvořit mnoho různých solí s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv pro podání živočichům musí být tyto soli farmaceuticky přijatelné, často je v p^axi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli, a potom tuto sůl jednoduše převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým činidlem a následně převést volnou • · · · bázi na farmaceuticky přijatelnou sůl. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinou lze snadno připravit zpracováním uvedené bazické sloučeniny v podstatě s ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny v prostředí vodného rozpouštědla nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Šetrným odpařením rozpouštědla se snadno získá požadovaná sůl. Požadovanou sůl s kyselinou lze rovněž vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přídavkem příslušné minerální nebo organické kyseliny.
Sloučeniny podle vynálezu které mají přirozeně kyselý charakter, jsou schopné tvořit bazické sole s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují sole alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, a zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli je možné připravit obvyklými způsoby. Chemické baze, které lze použít jako reakční prostředky k přípravě farmaceuticky přijatelných solí s bázemi podle vynálezu jsou baze, které tvoří netoxické bazické sole s kyselými sloučeninami podle vynálezu. Tyto netoxické soli s bázemi zahrnují sole odvozené od farmakologicky přijatelných kationtů jako je sodík, draslík, vápník a hořčík. Uvedené soli lze snadno připravit zpracováním příslušných kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím žádoucí alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu s následným odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené soli připravit smísením roztoku kyselé sloučeniny v nižším alkanolu a roztoku žádoucího alkoxidu alkalického kovu nebo hydroxidu kovu rovněž v nižším alkanolu, a odpařením získaného roztoku do sucha stejným způsobem jak je uvedeno výše. V každém případě se výhodně použijí stechiometrická množství reagujících složek • · · · · · · ·· * • · · · · ···· ♦ ·· « · · «·· • · · · ···· · • · · · · · • · · · · · ·® ·· ··· aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a bylo dosaženo maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu.
Antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu vůči patogenním bakteriím znázorňuje schopnost těchto sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenních bakterií.
Stanovení účinnosti
Ve stanovení popsaném níže se používá obvyklá metodika a obvyklá kritéria hodnocení, a toto stanovení bylo navržené pro volbu chemických modifikací které by vedly ke sloučeninám vykazujícím antibakteriální aktivitu vůči vnímavým a na léčiva rezistentním organizmům, zahrnujícím organizmy rezistentní na beta-laktamové sloučeniny, makrolidy a vankomycin, ale neomezené pouze na ně. Při tomto stanovení je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby zahrnoval různé cílené patogenní druhy, včetně zástupců bakterií rezistentních na antibiotika. Použití tohoto panelu umožňuje stanovení vztahů chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a aktivitní spektrum. Stanovení se provádí na mikrotitračních plotnách a vyhodnocuje se způsobem podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition;
Approved Standard, publikovaných The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; pro srovnání hodnocených kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace (MIC). Na počátku, při přípravě základních roztoků se sloučeniny rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Aktivitu sloučenin podle vynálezu lze také hodnotit replikačním způsobem podle Steerse, který patří mezi standardní způsoby mikrobiologických metod stanovení in vitro ···· ·· · ·· • · · · · · · • ·· ·« · » · • 4 · · · · 9 · · · · · · a je popsán Steersem a sp. v Antibiotics and Chemotherapy
1959, 9, 307.
Aktitivitu sloučenin in vivo lze stanovit obvyklými studiemi na zvířatech hodnotícími stupeň ochrany, které jsou pracovníkům v oboru známé a obvykle se provádějí na hlodavcích.
Podle jednoho modelu in vivo se hodnotí účinnost sloučenin na myších s akutní bakteriální infekcí. Příkladem jednoho provedení systému in vivo je následující pokus. Myši (CF-1 obojího pohlaví; 18-20 g) se při dodávce místí do klecí a nechají se 1-2 dny před pokusem aklimatizovat. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulací bakteriemi (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovanými v 5% sterilním vepřovém žaludečním mucinu. Inokulum se připraví následovně: kultura se nechá růst přes noc při 37 °C na krevním agaru, kultura narostlá na povrchu se sklidí do sterilního bujónu z mozku a srdce, suspenze se pak upraví do zákalu, potom se zředí v poměru 1:10 do 5% sterilního vepřového žaludečního mucinu a získá se tak inokulum poskytující 100% letalitu.
Myši (skupina zahrnuje 10 myší) se ošetří subkutánně 0,5 a 4 hodiny po infikaci. V každém pokusu jsou zahrnuty myši neošetřené (infikované ale neošetřené) a pozitivní (vankomycin nebo minocyklin). Po 4-dnech pozorování se stanoví procento přežití; hodnota PD50 (vypočtená dávka v mg/kg potřebná pro ochranu 50 % infikovaných zvířat) se stanoví výpočtem probitzpůsobem.
Sloučeniny podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné sole (dále označované jako aktivní sloučeniny) lze
podávat orálním, parenterálním, topickým nebo rektálním způsobem aplikace pro léčbu bakteriálních a protozoálních infekcí. Obecně je nejvhodnější podávat uvedené sloučeniny v dávkách v rozmezí od asi 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti denně (mg/kg/den) do asi 200 mg/kg/den v jedné nebo v rozdělených dávkách (tj. pomocí 1 až 4 dávek denně), ačkoliv mohou být potřebné určité odchylky v závislosti na druhu, hmotnosti a stavu léčeného pacienta a konkrétním zvoleném způsobu podání. Nicméně nej vhodněji se použije dávka v rozmezí asi 3 mg/kg/den do asi 60 mg/kg/den. Přesto však se mohou vyskytnout odchylky v závislosti na druhu savce, ryby nebo ptáka kterého je potřebné léčit a jeho individuální odezvy na uvedené léčivo, rovněž jako druhu zvoleného léčivého přípravku, jeho době podávání a intervalech v době podávání.
V některých případech mohou být přiměřenější dávky nižší než je dolní hranice výše uvedeného rozmezí, zatímco v dalších případech lze použít dávky ještě vyšší aniž by vyvolaly škodlivé vedlejší účinky za předpokladu, že uvedené vyšší dávky se nejprve rozdělí do několika menších dávek určených pro podání v průběhu dne.
Uvedené aktivní sloučeniny lze podávat samotné nebo v kombinaci farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly způsoby uvedenými výše, kde uvedené podání lze aplikovat v jedné nebo ve více dávkách. Zejména je možné aktivní sloučeniny podávát ve formě různých lékových forem, tj. mohou se spojovat s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči do formy tablet, tobolek, pastilek, pilulek, tvrdých bonbónů, prášků, sprejů, krémů, balzámů, čípků, želé, gelů, past, omývadel, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, tinktur, sirupů a podobně. Uvedené nosiče zahrnují pevná ředidla nebo plniva, sterilní vodná vehikula, a různá netoxická organická rozpouštědla atd. Kromě toho farmaceutické • 99 9 9 9 9 · · 9 • ·9 9 9 9 9 9 9
9 9 # 999
999 99 999 kompozice určené pro orální podání mohou být vhodným způsobem oslazené a/nebo chuťově a čichově korigované. Koncentrace aktivních sloučenin v těchto lékových formách je obecně v rozmezí od asi 5,0 % do asi 70 % hmotnostních.
Pro orální podání je možné použít tablety obsahující různé přísady jako je mikrokrystalická celulosa, citran sodný, uhličitan vápenatý, hydrogenfosforečnan vápenatý a glycin současně s různými prostředky ovlivňujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob), kyselina alginová a určité komplexní křemičitany, společně s granulačními pojivý jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská guma. Kromě toho je pro účely tabletování často vhodné použití kluzných prostředků jako je stearan hořečnatý, laurylsíran sodný a talek. Pevné kompozice podobného typu se často používají jako náplně do želatínových tobolek; výhodné pomocné prostředky použité v této souvislosti rovněž zahrnují laktosu nebo mléčný cukr a rovněž polyethylenglykoly o vysoké molekulové hmotnosti. Při přípravě vodných suspenzí a/nebo tinktur pro orální podání je možné aktivní sloučeninu spojit s různými sladidly nebo prostředky korigujícími chuť a vůni, barevnými prostředky nebo barvivý a rovněž, je-li to zapotřebí emulgačními a/nebo suspendačními prostředky, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich různé kombinace.
Pro parenterální podání je možné použít roztoky aktivní sloučeniny buď v sesamovém nebo v podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Vhodné také může být použití derivátu cyklodextrinu jako je sodná sůl β-cyklodextrin-sulfobutyletheru (viz U.S.Patent č. 5,134,127).
Tyto vodné roztoky by měly být je-li to zapotřebí vhodným způsobem pufrované a kapalné ředidlo by mělo být nejprve
isotonizované. Takovéto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenózní injekční podání. Olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a subkutánní injekční podání. Příprava těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede standardními způsoby farmaceutické přípravy známými pracovníkům v oboru.
Kromě toho je také možné podávat aktivní sloučeniny podle vynálezu topickým podáním, zahrnujícím podání formou krémů, želé, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu se standardní farmaceutickou praxí.
Pro podávání živočichům jiným než lidem, jako je dobytek nebo domácí zvířata, lze aktivní sloučeniny podávat zvířatům v krmivu nebo orální kompozicí podávanou do tlamy.
Aktivní sloučeniny je také možné podávat liposomálními podávacími systémy, zahrnující malá jednolamelární vezikula, velká jednolamelární vezikula a vícelamelární vezikula. Liposomy lze připravit z různých fosfolipidů jako z cholesterolu, stearylaminu nebo z fosfatidylcholinů.
Aktivní sloučeninu je také možné navázat na rozpustné polymery jako nosiče léčiva do cílené oblasti. Uvedené polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, fenyl-polyhydroxypropylmethakrylamid, polyhydroxyethylaspartamid-fenol, nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále je možné aktivní sloučeniny navázat na biodegradovatelné polymery vhodné k dosažení řízeného uvolňování léčiva, které zahrnují například kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, a kopolymery kyseliny polymléčné a kyseliny polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxybutyrovou, · · ·
polyortoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové kopolymery nebo hydrogely.
Vynález je dále popsán příklady příprav a provedení podle vynálezu. V přípravách a v příkladech rt znamená teplotu místnosti, kterou se rozumí teplota v rozmezí 20-25 °C.
Příprava 1
Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve směsi 20, % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (Corn Products Corp. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, CoCl2.6H2O 0,002 g Baker, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4.7H2O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na třepačce o výkyvu 2 palce. Narostlá kultura se pak použije k inokulaci 8 1 sterilního fermentačního hygromycinového média (uhličitan vápenatý Albaglos 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Nutrisoy moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl2.6H20 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 ml/1, cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) ve 14 1 fermentační nádobě (New Brunswick Microferm, New Brunswick,
New Jersey) opatřené dvěma 4,75 palcovými Rushtonovými lopatkovými míchadly, vzájemně od sebe vzdálenými 3,75 palce.
Kultivační médium se inkubuje při 29 °C za vzduchování rychlostí 8 1/min a za míchání rychlostí 800 ot./min. Aby se minimalizovala tvorba epi-hygromycinu, pH se udržuje 126 hodin v rozmezí 6,5 až 6,9 a pak se po zbytek kultivace upraví pomocí H2SO4 (15 %) na 6,2 až 6,6. Fermentované médium se sklidí po 136 hodinách celkové inkubace. Po této době je poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu 31:1.
Šest litrů bujónu získaného výše uvedenou fermentací se odstřeďuje 15 minut při 8000 ot./min. Po odstředění se peleta odstraní a supernatant (o pH 6,4 a o obsahu aktivního hygromycinu A stanoveného HPLC přibližně 4,12 g) se vnese na kolonu naplněnou 500 g pryskyřice XAD-16 (Rohm a Haas , Philadelphia, Pennsylvania). Pryskyřice se předem uvede do rovnovážného stavu objemem rovným dvěma objemům náplně 25 mM hydrogenfosforečnanu sodného o pH 6,0 (pufr) Po vnesení fermentovaného média se kolona promyje 2 objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a pak se eluuje aktivní složka 5 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují pomocí HPLC a frakce obsahující surový produkt (2,730 g hygromycinu A) se spojí.
Část tohoto eluátu z kolony XAD-16 (asi 800 mg hygromycinu A) se zředí na 10% obsah methanolu přídavkem 1,8 1 pufru a vnese se na 100 ml kolonu CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pensylvania), která byla předem uvedena do rovnovážného stavu 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 90/10. Produkt se pak eluuje 6 objemy objemu náplně kolony směsí pufr/methanol 50/50. Frakce se analyzují HPLC a frakce obsahující aktivní sloučeninu se spojí. Spojené podíly se odpaří do sucha, pevné podíly se podrobí analýze podle které je čistota asi 65 % hmotnostních. Malý podíl získané pevné složky se použije pro stanovení obsahu.
• · ·
Asi 500 mg získaného pevného podílu se smísí s 500 ml vody a s 500 ml ethylacetátu a míchá se 20 minut. Vzniklé dvě vrstvy se oddělí, část vodné vrstvy se vysuší a získá se pevný podíl který se podrobí analýze, podle které je čistota 52 % hmotnostních. Oba uvedené pevné podíly (#34945-280-1 a 281-1) při analýze NMR a TLC vykazují přítomnost aktivního hygromycinu A. Kromě toho analýza NMR prokazuje poměr hygromycinu A/epi-hygromycinu asi 15:1.
Příprava 2
Pět ml (5 ml) zmrazeného vzorku (uchovávaného při -80 °C ve směsi 20 % glycerolu/80 % inokulačního média) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použije k inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního média (CPC International lne. cerelosa 13 g/l, škrob podle Hubingera 7 g/l, pevný podíl po přípravě výluhu z kukuřice 3 g/l Roquette, NZ Amine YTT 7 g/l, CoC12.6H20 0,002 g Baker, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4.7H2O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 kapka/lahev, olej ze sojových bobů Colfax 2 kapky/lahev, pH se upraví před zpracováním v autoklávu na 7,0) v 2,8 1 Fernbachově lahvi. Kultura se nechá růst 2 až 3 dny při 29 °C za míchání při 200 ot./min na třepačce s výkyvem 2 palce. Do dvou fermantačních nádob z nerezavějící oceli objemu pětset galonů se vnese 380-400 galonů hygromycinového fermentačního média (uhličitan vápenatý Minerál Technologies 1 g/l,
Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, škrob podle Hubingera 20 g/l, Archer Daniels Midland Co. sojová moučka 10 g/l, protipěnivá přísada Dow Chemical P2000 1 ml/1, CoCl2.6H2O 0,002 g Baker, olej ze sojových bobů Colfax 2 g/l, CPC International lne. Cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l Cargill lne.). Médium se ve fermentorech sterilizuje 60 minut parou při 20
psig. Pak se médium ve fermentorech ochladí prostřednictvím chladících potrubí a pH se upraví na 6,5-6,7. Podmínky ve fermentoru se nastaví na průtok vzduchu 20 standardních stop krychlových za minutu, teplotu 28 °C, odvzdušňovací tlak 5 psig a pH se udržuje v rozmezí 6,5-6,7 pomocí 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rychlost míchání v obou fermentorech se upraví tak, aby byla zajištěna koncentrace rozpuštěného kyslíku v kultivačním médiu bezprostředně před inokulací větší než 20% koncentrace odpovídající nasycení. Po nastavení podmínek ve fermentoru, se obsah pěti Fernbachových inokulačních lahví sterilním způsobem spojí v 8 1 aspirační nádobě. Toto inokulum se použije pro inokulací jednoho nominálního pětset-galonového fermentoru popsaného výše. Tento postup se opakuje se 4 litry inokula, takže v jednom fermentoru se použije čtyř litrů inokula a v druhém pěti litrů inokula. Fermentace v každém fermentoru se nechá probíhat asi 114 hodin, načež se fermentace ukončí. Hodnota pH fermentačního média se upraví na 6,3 pomocí 98% kyseliny sírové a médium se převede z fermentoru k separaci.
Obsah obou fermentoru jak je uvedeno výše (pH=6,3 o poměru hygromycinu A k epi-hygromycinu asi 51:1) se zfiltruje keramickým fitračním systém. Filtrát (1450 g A, 506 galonů) se vnese na kolonu objemu 70 galonů plněnou pryskyřicí XAD-16. Předtím se kolona uvede do rovnováhy 4 objemy objemu náplně kolony pufru obsahující fosforečnan sodný o pH 6,0 (pufr). Po vnesení se kolona promyje dvěma objemy objemu náplně pufru a 2 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20. Aktivní sloučenina se pak eluuje z kolony 10 podíly (každý objemu asi 50 galonů) roztoku 50/50 směsi pufr/methanol. Frakce obsahující aktivní sloučeninu (asi 1240 g A) se spojí a zředí na 10% koncentraci methanolu přídavkem 1200 galonů pufru.
Použití ředění (oproti použití rotačního odpařování) k redukci koncentraci methanolu umožňuje použití nižších teplot a tím se snižuje množství epi-hygromycinu, který má sklon vznikat při vyšších teplotách. Polovina tohoto roztoku se vnese na kolonu CG-161 objemu 40 1 (předem uvedené do rovnováhy 4 objemy objemu kolony roztoku pufr methanol 90/10). Po vnesení se kolona promyje 4 objemy objemu náplně směsi pufr/methanol 80/20 a eluuje se 5,5 objemy směsi pufr/methanol 50/50. Kolona se regeneruje, znovu se uvede do rovnováhy a nese se na ní druhá polovina roztoku obsahujícího aktivní sloučeninu.
Spojené frakce z obou chromatografií (120 1, asi 1051 g A) se zředí na koncentraci 10 % methanolu přídavkem pufru. Pak se takto zpracované frakce vnesou znovu na regenerovanou a do rovnováhy zvovu uvedenou kolonu obsahující pryskyřici CG-161. Jakmile se aktivní sloučenina naadsorbuje na kolonu, kolona se eluuje 4 objemy objemu náplně methanolu. Tento stupeň slouží jak k redukci obsahu solí tak ke zvýšení koncentrace vzorku před konečným odpařením. Spojené frakce z konečného zpracování na koloně CG-161 se odpaří do sucha a získá se 1 kg A o aktivitě hygromycinu A. Poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu v konečném pevném produktu je asi 14,5:1.
Experimentální postupy použité v příkladech
Příprava sloučeniny vzorce (3)
Roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (DMF, 0,1 m) se zpracuje s imidazolem (10 ekv.) a s terc.butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) při 35 °C a době zpracování 14-16 hodin. Pak se reakční směs vlije do vody a extrahuje se ethylacetátem (EtOAc). Spojené extrakty se vysuší MgSO4 a zahustí se. Chromatografickým zpracováním se získá požadovaný produkt (5-15 % EtOAc/hexany).
···· ·« « ·· « • · · ·· * * «· ··· · ♦ · · · ( ···· **·· · » · · · » · · ·»· ·« ··· ·· ···
Příprava sloučeniny vzorce (5)
Roztok sloučeniny vzorce (3) (1 ekv.) v dichlorethanu se zpracuje s fenylthionchlorformiatem (3 ekv.), pyridinem (5 ekv.) a dimethylaminopyridinem (0,05 ekv.) při teplotě místnosti a době zpracování 2-3 dny.Potom se reakční směs zředí methylenchloridem a promyje se 0,5 N HCI, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a potom solným roztokem. Pak se organické podíly vysuší MgSO4 a zahusti se. Chromatografií se pak získá požadovaný 2-thionkarbonat (5-10 % EtOAc/hexany).
Roztok výše uvedeného 2-thionkarbonatu (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se zpracuje s a, oc'-azobis (isobutyronitrilemú (1 ekv.) a s s hydridem tributylcínu (3 ekv.) při teplotě 90 °C a době zpracování 2 hodiny. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií (5-10 % EtOAc/hexany) se získá požadovaná 2deoxy- sloučenina vzorce (5).
Příprava oxim-etheru, příklady 1-30
Roztok sloučeniny vzorce (4)(1 ekv.) v methanolu (0,1 M) se zpracuje s příslušným hydroxylaminem při 60 °C při době zpracování 30 minut až 1 hodinu. Pak se reakční směs zahustí a chromatografií se získají požadované oximy (obvykle 5-15 % EtOAc/(toluen nebo hexany)).
Odstranění silylových skupin se provede zpracováním výše uvedeného oximu s tetrabutylamoniumfluoridem (10 ekv.) v tetrahydrofuranu při teplotě místnosti a době zpracování 1224 hodin. Zahuštěná reakční směs se pak nechá projít vrstvou iontoměničové pryskyřice (Dowex 400, 35 g pryskyřice na 1 g výchozí složky) a potom se požadovaný oxim ve formě směsi E a
Φ · · · φ
• ·♦ φ
Z isomerů získá chromatografií (obvykle s použitím směsi 5-15 % methanol/chloroform).
Alternativně se provede odstranění silylových skupin přídavkem roztoku tetrahydrofuranu, pyridinu, komplexu fluorovodík-pyridin (v příslušném pořadí 65 ml, 15,5 ml, 8,25 ml) při teplotě místnosti k roztoku výše uvedeného oximu (6 mmol) v tetrahydrofuranu (98 ml), reakce se nechá probíhat 2496 hodin a pak se přeruší přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný oxim se získá po chromatografií (obvykle provedenou pomocí směsi 5-15 % methanol/chloroform) převážně ve formě isomerů E.
V případě sloučeniny obecného vzorce (4) podle příkladu 10 se deprotekce provede výše uvedeným způsobem s použitím fluorovodíku-pyridinu.
Příprava hydroxylaminových činidel pro syntézu oxim-etherů, příklady 1-30
Většina použitých hydroxylaminových činidel jsou činidla buď obchodně dostupná (obvykle ve formě soli s kyselinou) nebo je lze připravit z odpovídajícího alkoholu nebo halogenidů způsoby znázorněnými níže:
1) Příprava ftalimidem-chráněných hydroxylaminů
Příprava z alkoholu:
Připraví se reakcí podle Mitsunobu kopulací Nhydroxyftalimidu a výchozího alkoholu s použitím diethylazodikarboxylatu a trifenylfosfinu způsobem popsaným
v práci autorů Grochowski E. a Jurczak J. , Synthesis (1976) 682.
Příprava z bromidu nebo z chloridu:
Reakce N-hydroxyftalimidu (1 ekvivalent) s halogenidovou výchozí složkou (1,2 -2 ekvivalenty) se provede v roztoku DMSO s použitím uhličitanu draselného (0,6-2 ekvivalenty) jako baží. Reakce se provede při teplotě místnosti obvykle za míchání přes noc. Pak se reakční směs vlije do chladné vody a získá se tak sraženina, která se odfiltruje a získá se tak ftalimidem-chráněný hydroxylamin. V mnoha případech se rovnou provede deprotekce této sloučeniny; k přečištění ftalimidemchráněného hydroxylaminu lze také použít chromatografií na silikagelu s použitím směsí ethylacetat-hexan.
2) Odstranění ftalimidové chránící skupiny a příprava hydroxylaminu:
Deprotekce ftalimidem chráněného hydroxylaminu se provede reakcí s hydrazin-hydratem (1-2 ekvivalenty) v roztoku ethanolu, při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku, a době reakce v rozmezí od 30 minut až přes noc. Reakční směs se pak zfiltruje a filtrát se zahustí. Získaný surový produkt se použije v získaném stavu nebo může být dále přečištěn. Smísením surového produktu s chloroformem, odstraněním pevných složek filtrací a odstraněním rozpouštědla se odstraní další ftalhydrazid. Alternativně se surový produkt rozpustí v 1 N kyselině chlorovodíkové a promyje se etherem nebo ethylacetátem. Vodná vrstva se zalkalizuje nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se etherem nebo ethylacetátem. Vysušením konečných organických podílů a
odstraněním rozpouštědla se získá požadovaný hydroxylaminový produkt.
3) Příprava 4-fenyl-chlormethylthiazolu
Připraví se 4-fenyl-thiazol-2-karbaldehyd způsobem popsaným autory Inami K. a Shiba T., v Bull.Chem.Soc.Jpn., 1985, 58, 352. Tento aldehyd se pak redukuje na odpovídající alkohol pomocí tetrahydroboratu sodného v ethanolu. Odpovídající chlormethylthiazol se připraví zpracováním alkoholu s thionylchloridem (4 ekv.) v methylenchloridu při teplotě místnosti a době zpracování 2-5 hodin.
4) Příprava oc-substituovaných benzylalkoholů
1-(3-chlor-2,6-difluor-fenyl)ethanol a další fenylethanolové deriváty (11,14,15,17,18) se připraví zpracováním odpovídajícího fenylkarboxaldehydu s methylmagnesiumbromidem (1 ekv.) v THF při teplotě místnosti. Připravené sloučeniny se pak převedou na odpovídající benzylbromidy zpracováním s 48% HBr při době zpracování 1-4 hodiny.
1-(3-chlor-2,6-difluor-fenyl)karboxaldehyd se připraví z 3-chlor-2,6-difluorbenzenu zpracováním s lithiumdiisopropylamidem a N,N-dimethylformamidem způsobem obdobným způsobu podle autorů Cantrell a sp., J.Medicinal Chemistry, 1996, 21, 4261.
5) Příprava O-arylhydroxylaminů
Substituované fenoly se převedou na odpovídající O-arylhydroxylaminy pomocí mesitylensulfonylhydroxylaminu, fe··· ·· · fe ··· • · • · ·· • · fe * · • fe ··· • fe fe • « ·· fefefe fefefe • fe fefefe způsobem popsaným v práci Endo Y., Shudo K., a Okamoto T.,
Synthesis, 1980, 461.
Specifické sloučeniny podle vynálezu připravené výše uvedenými způsoby jsou uvedené níže v tabulce. V této tabulce př. znamená příklad, stereo znamená steroichemickou konfiguraci oximové skupiny, mol.hmotn. znamená molekulovou hmotnost, hmotn.spekt. znamená hmotnostní spektrometrii.
Tabulka
CH3
| Př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR;píky (CD3OD) | |
| Ϊ | 4-(chlori fenyl )methyl | E | 635 | 635.1 | δ = 7.34-7.24 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (s. 2H), 2.57-2.52 (m,1H), 2.29-2.11 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.80 (s. 3H). |
| 2 | fenyl Imethyl | EandZ | 600.63 | 601.1 | δ = 7.36-7.24 (m, 6H), 7.09 (d.J = 2.3 Hz, 1H), 6.91 (d,J.3Hz, 1H). 6.83 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 5.84-5.83 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.56-2.52 (m. 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11(s, 3H). 1.78 (s, 3H). |
| př. | Υ | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD) | |
| 3 | Λ?° CO V | E and Z | 644.64 | 645.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.09 )d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.86-6.73 (m, 4H), 5.91 (s, 2H). 5.905.82 (m, 1H), 4.96 (S. 2H), 2.6-2.5 (m, 1H)2.32.2 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.77 (s, 1H). |
| 4 | 3-(fluor fenyl|)methyl | É | 618.62 | 619.2 | 5 = 7.29-6.78 (6m. 8H). 5.81-5.80 (m. 1H), 5.06 (s, 2H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.32-1.92 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.78 (s. 3H). |
| 5 | CO | E and Z | 642.67 | 643.2 | 5 = 7.28-7.11 (m,4H), 6.91-6.75 (m, 4H),5.87(br d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.14- 5.08 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 1H), 2.36-2.25 (m, 3H), 2.11(d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.80-2.00 (m, 2H). |
| 6 | 5-benzofuranylmethyl | E and Z | 640.65 | 641.2 | 5 = 7.52-7.39 (2m. 2H), 7.25-7.14 (m 3H), 7.06 (d,J = 8.3Hz, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.80-7.73 (m. 2H), 5.81-5.80 (m, 1H), 5.14 (s,2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.64-2.18 (m, 1H),2.09 (s, 3H). 1.77 (S. 3H). |
| 7 | (3-fluoro-4- methoxy [f enyl )methy i | EandZ | 648.65 | 649.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H). 7.08-6.98 (m, 4H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H). 5.845.82 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.57-2.51 (m. 1H), 2.29-2.24 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.5 Hz, 3H). 1.78 (s, 3H). |
| 8 | Oj o—' | EandZ | 658.67 | 659.2 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 8.5 Hz. 1H), 6.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84-6.73 (m, 4H). 5.845.83 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 1H), 2.11 (s,3H), 1.76 (s, 3H). |
9 9 9 ♦ 9
WO 99/57127 .δβ
PCT/IB99/00611
| 1 Př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD) | |
| 9 | (2,4-dimethoxy -enyl l)methyl | E | 660.7 | 661.2 | 5 = 7.22 (brs, 1H). 7.07-7.16 (m, 2H), 6.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.3 a. 2.1 Hz, 1H), 6.41-5.47 (m, 2H) 5.82 (dd,j5.2 a> 1.6Hz, 1H), 2.50-2.60 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H). |
| 10 | 2”-deoxy-hygromycin A | E | 495.49 | 496.2 | 5 = 7.22 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d. J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3 and 2.1 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 5.2 a, 2.3 Hz. 1H), 2.442.50 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 3H) |
| 11 | (3-fluon fenyl )ethyl | E | 632.65 | 633.2 | 5 = 7.24-7.31 (m, 2H), 6.81-7.11(m, 6H), 5.805.83 (m, 1H), 5.19-5.26 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.20-2.62 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.46-1.49 (m, 3H). |
| 13 | (4- íenyl |thiazyl)methyl | E | 683 | 684.2 | 5 = 7.85-7.89 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.23 (br s, 1H). 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d. 1.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.5 a: 1.9 Hz, 1H), 5.39 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 2.552.60 (m, 1H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.86 |
| 14 | (2,4- difluon fenyl )ethyl | E | 650.64 | 651.0 | 5 = 7.27-7.38 (m, 1H) 7.22 (br s, 1H), 7.07 (dd, J = 12.2 and 8.5 Hz, 1H). 6.79-6.88 (m, 4H) 5.81-5.77 (m, 1H), 5.27-5.46 (m, 1H),2.432.50 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.09 (s,3H), 1.80 (2s, 3H). 1.45-1.47 (m, 3H). |
| 15 | (3,4- difluor fenyl )ethyl | E | 650.64 | 651.1 | 5 = 7.24 (brs, 1H), 7.06-7,19 (m, 4H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H) |
• · ·· • ·
| př. | Y | Stereo | 1 mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR, ík (CD3OD) | |
| 6.81-6.84 (m, 1H)5.795.83 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 2H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (2s, 3H), 1.45-1.48 (m, 3H). | |||||
| 16 | 1-(2,4- difluon fenyl |)pcopy| | E | 664.66 | 665.0 | δ = 7.25-7.29(m, 1H) 7.22 (brs, 1H),7.06 (dd, J = 14.8 and 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m,4H), 5.76-5.80 (m, 1H), 5.245.30 (m, 1H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.16-2.23 (m, 1H), 2.10 (d,J = 1.2 Hz, 3H), 1.81 (2s. 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 0.850.91 (m, 3H). |
| 17 | (3.5- difluor fenyl l)ethyl | E | 650.64 | 651.1 | δ = 7.22 (brs, 1H), 7.04-7.07 (m, 1H), 6.746.88 (m, 5H) 5.76-5.81 (m, 1H), 5.17-5.21 (m, 2H), 2.44-2.53 (m, 1H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.08 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.82 (2s, 3H), 1.43-1.45 (m, 3H). |
| 18 | (3-chloro-2,6- difluortfenyl )ethyl | E | 685.08 | 684.9, 687.0 | δ = 7.31-7.39(m, 1H) 7.24 (br s, 1H),7.027.06 (m, 1H), 6.79-6.94 (m. 4H), 5.74-5.79 (m, 1H), 5.58-5.66 (m, 1H), 2.40-2.49 (m. 1H), 2.18- 2.24 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.79 (s,3H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 3H). |
| 19 | (3,4- difluor f eny 1 )methyl | E | 636.6 | 635.0 | δ = 7.08-7.24 (m, 5H), 6.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.83-5.85 (m. 1H), 5.04 (brs. 1H)2.51-2.56 (m, 1H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.11 (d,J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H). |
| 20 | (3.5- difluor fenyl )methyl | E | 636.6 | 636.9 | δ = 7.23 (brs, 1H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 3H), 6.786.84 (m, 2H), 5.83 (dd, J = 5.2 a 1.8 Hz, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.11 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.82 (s, 3H) |
• · · · φ ·
7f
| př. | Y | Stereo | mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR ík (CDjOD) | |
| 21 | (2,4- difluořfenyl |)methyl | E | 636.6 | 636.9 | 5 = 7.37-7.43 (m, 1H), 7.22 (brs, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.866.91 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.7 a. 2.3 Hz, 1H), 5.81-5.83 (m, 1H), 5.08 (brs. 2H), 2.40-2.54 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.75 (s, 3H). |
| 22 | 3-chloro-2,6- difluor fenyl |)methyl | E | 671.05 | 670.9, 673.0 | 5 = 7.38-7.44 (m, 1H), 7.21 (s,1H), 7.03 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.92-6.97 (m, 1H), 6.87 (d,J = 2.1Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.5 a 1.8Hz,1H), 5.80 (dd, J = 5.3 and 1.8 Hz, 1H), 5.13 (m, 2H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.19-2.26 (m, 1H). (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.70 (s, 3H). |
| 23 | 3-chlorfenyl | | E | 621.04 | 620.9, 622.2 | 5 = 7.14-7.24 (m,4H), 7.01-7.08 (m,1H), 6.926.97 (m, 1H), 6.90 (d. J = 1.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3 a 1.7 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.62-2.68 (m, 1H), 2.282.35 (m, 1H), 2.11 (d. J = 1.1 Hz, 3H), 1.97 (S, 3H). |
| 24 | 3-fluorfe’nyll | E | 604.59 | 605.0 | 5 = 7.13-7.26 (m, 3H), 6.83-6.95 (m, 4H), 6.676.71 (m, 1H), 5.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.30-2.35 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). |
| 25 | 3,5-chlorfenyll | E | 655.49 | 654.9, 657.0, 659.0 | 5 = 7.11-7-21 (m, 4H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.816.89 (m, 1H), 5.895.91(m,1H), 2.61-2.66 (m, 1H), 2.27-2.34 (m. 1H), 2.09 (d, J = 1.4Hz, 3H), 1.95 (s. 3H). |
| 26 | (3,5- dichlor fenyl |)methyl | E | 669.51 | 668.9, 670.8, 672.0 | 5 = 7.24-7.32 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.7 Hz,1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), |
« · · · • · « ♦ r* · · « · / · · ♦
9 9 9 9 9 • · · ·
V
| Př. | Y | Stereo | 1 mol. hmotn. hmotn. spektr. | 1HNMR píky (CD3OD)· | |
| 2.51-2.56 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H),2.11(S, 3H), 1.82 (s, 3H). | |||||
| 27 | 13-chlor -4- fiuorfenyi|)rnethyl | E | 653.06 | 652.9, 655.1 | δ = 7.41 (dd J = 7.3 and 5.2 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.22 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 a 7.1Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 6.88 (d, 1.9 Hz, 1H), 6.79-6.82 (rri, 1H), 5.80 (m, 1H), 5.02 (s,2H), 2.48-2.5 (m, 1H),2.242.25 (m, 1H). 2.09 (d. |
| 28 | (3.4- dichlorf enyl l)methyl | E | 669.51 | 668.9, 670.9 672.1 | δ = 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 2H), 7.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.80 (dd. J = 8.7 a. 1.8 Hz, 1H), 5.81(dd, J = 5.2 a. 1.7 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 2.48-2.54 (m, ÍH), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H). |
| 29 | (3-chior -5- fluorfenyl|)methyl | E | 653.06 | 653.0, 655.0 | δ = 7.21 (brs, 1H), 7.15 (brs. 1H), 7.04-7.08 (m,2H), 7.00 (br d, 1H). 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6 a. 1.8 Hz, 1H), 5.81 (dd J = 5.2 a. 1.8 Hz, 1H), 5.05 (s. 2H), 2.49-2.55 (m, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H), 2.09 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H). |
| 30 | (4-chlor· -5- fluonf enyl i)methyl | E | 653.06 | 653.0, 654.9 | δ = 7.36 (dd, J = 8.1 and 7.6 Hz, 1 H), 7.22 (brs. 1H), 7.16 (dd, J = 10.0 a; 2.0 Hz, 1H), 7.08 (brd, 1H),7.05 (d, J =10.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J =8.6 a. 1.9 Hz, 1H). 5.81 (dd.1.7 a 5.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H 2.20-2.27 (m, 1H). |
• ·
·· * φ φφφ φφφ • φ φ φ • · φ • «φ φφφ
Pro přípravu sloučenin podle vynálezu je možné také použít způsoby syntézy popsané níže.
Příprava různých alkoholových výchozích složek používaných v syntéze hydroxylaminů:
Alkoholové výchozí složky připravit redukcí více výše oxidovaných obchodně dostupných sloučenin. Kyselinu 4cyklohexylbenzoovou lze redukovat hydridem lithno-hlinitým (2,3 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu na odpovídající alkohol. Redukcí kyseliny 3-(4-chlorfenyl)propionové pomocí diboranu (1,1 ekvivalentu) v tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě místnosti při době reakce 5 hodin se připraví odpovídající alkohol. 3-trifluormethoxybenzaldehyd, 3kyanbenzaldehyd, benzofuran-2-karboxaldehyd, 1,4-benzodioxan6-karboxaldehyd, a 3-fluor-4-methoxybenzaldehyd lze redukovat na alkoholové deriváty použitím tetrahydroboratu sodného v methanolu.
Také lze zpracovat síran hořečnatý (4 ekvivalenty) v methylenchloridu s koncentrovanou kyselinou sírovou (1 ekvivalent) a potom s kyselinou 4-chlormethylbenzoovou (1 ekvivalent) a s terč.butanolem (5,1 ekvivalentu). Reakční směs se míchá přes noc a získá se terč.butylester.
Kyselinu 4-amino-3,5-dichlorbenzoovou lze N-acetylovat zpracováním s acetylchloridem (1,2 ekvivalenty) v dimethylformamidu při 90 °C po 4 hodiny. Ochlazená reakční směs se vlije do chladné vody, ochladí se a filtrací se získá acetamidový derivát. Redukce na karboxylovou kyselinu se provede hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) ····· ·· · ·♦ φ • · · a · · · · · · · ···· · · · ·· · • · > · ♦ · · · Φ ♦ ···»·· ·· · · · · · · · · v tetrahydrofuranu při 0 °C při době reakce 2 hodiny, a získá se tak N-(2,6-dichlor-4-hydroxymethylfenyl)acetamid.
Aminové skupiny 3-amino-benzylalkoholu a 4-aminobenzylalkoholu je možné chránit jako deriváty N-terc.BOC zpracováním s di-terc.butyldikarbonatem (1,1 ekv.) v tetrahydrofuranzu (THF) při teplotě zpětného toku až do úplné spotřeby výchozí složky.
Reakce ethyl-4-fluorbenzoatu s piperidinem (3 ekvivalenty) v acetonitrilu se nechá probíhat 4 dny při teplotě zpětného toku. Zředěním ochlazené reakční směsi několika objemy vody se získá sraženina která se odfiltruje a získá se tak ethyl-4-(piperidin-l-yl)benzoat. Redukcí tohoto esteru hydridem lithno-hlinitým (2 ekvivalenty) v tetrahydrofuranu se získá odpovídající alkohol.
5-hydroxymethylbenzofuran se připraví způsobem podle autorů Hiroya Κ., Hashimura K., a Ogasawara Κ., Heterocycles (1994), 38, 2463.
2-fenylpyrimidin-5-karboxaldehyd se připraví způsobem podle autorů Gupton J.T., Gall J.E., Riesenger a sp.,
J.Heterocyclic Chemistry (1991), 28, 1281. Aldehyd se redukuje na odpovídající alkohol tetrahydroboratem sodným v methanolu.
Další způsoby, podle kterých je možné připravit různé sloučeniny podle vynálezu jsou popsané v předběžné US.patentové přihlášce nazvané Deriváty hygromycinu A (rejstřík zástupce č.PC 10057) uvedené výše.
Claims (13)
1. Sloučenina obecného vzorce (1) nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, proléčivo nebo solvát, kde v uvedeném vzorci (1) :
R1 znamená H a R2 znamená -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4, nebo -OR3;
nebo R1 a R2 společně tvoří skupinu =0, =N-OR3, =CR4R3, =CR4C(O)R3, =CR4C(O)OR3, nebo =CR4C (0) NR3R4 ;
každý substituent R3 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-CiOalkyl, C2-Ci0alkenyl,
- (CH2)t(C3-C10cykloalkyl) , - (CH2) t (C6-C10aryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 5, kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující 0, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy 0, dva atomy S nebo atom 0 a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a
heterocyklické skupiny R3 mohou být případně kondenzované na benzenový kruh, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; skupiny —(CH2)t~ ve výše uvedených skupinách R3 případně zahrnují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík v případě že t znamená celé číslo v rozmezí 2 až 5; a výše uvedené skupiny R3, s výjimkou H avšak včetně případně kondenzovaných kruhů uvedených výše, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami R5;
každý substituent R4 nezávisle znamená H nebo Ci-Ci0alkylovou skupinu;
každý substituent R5 nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující Cq-Cioalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, halogen, kyan, nitro, trif luormethyl, trif luormethoxy, azido, -OR6, -C(O)R6,
-C(O)OR6, -NR7C(O)OR9, -OC(O)R6, -nr7so2r9, -so2nr6r7,
-NR7C(O)R6, -C(O)NR6R7, -NR6R7, -S (O) 3 (CH2)m(C6-C10aryl) ,
-S(O)j (Ci-Cgalkyl), kde j znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 2, -(CHzMCe-Cúoaryl) , -O (CH2)m(Ce-CiOaryl) ,
-NR7 (CH2) m (C6-Cioaryl) , a (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)- s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně kondenzované na Cg-Cioarylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené alkylové, cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R5 mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, dif luormethoxy, trif luormethoxy, azido, -NR7SO2R9, -SO2NR6R7,
-C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NR7C (O) OR9, -NR7C(O)R6,
-C(O)NR6R7, -NR6R7, -OR6, Ci-Cioalkyl, - (CH2) m (C6-C10aryl) , a - (CH2)m(4-10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí 0 až 4;
každý substituent R6 nezávisle znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující H, Ci-Cioalkyl, C3-Ciocykloalkyl, ~ (CH2) m (C6-Ci0aryl) , a (CH2)m(4—10 členný heterocyklyl), kde m znamená celé číslo v rozmezí od 0 do 4; kde uvedená alkylová skupina případně obsahuje 1 nebo 2 heteroskupiny zvolené ze skupiny zahrnující O, -S(O)j-, kde j znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a -N(R7)-, s výhradou, že dva atomy O, dva atomy S nebo atom O a atom S nejsou spolu přímo vzájemně spojené; uvedené cykloalkylové, arylové a heterocyklické skupiny R6 mohou být případně kondenzované na C6-Ci0arylovou skupinu, nasycenou C5-C8cyklickou skupinu, nebo na 4-10 člennou heterocyklickou skupinu; a výše uvedené Re skupiny s výjimkou H, mohou být případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, azido,
-C(O)R7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -NR7C(O)R8, -C(O)NR7R8, -NR7R8, hydroxy, Ci-C6alkyl, a Ci~C6alkoxy;
každý substituent R7 a R8 nezávisle znamená H nebo Ci-Cgalkylovou skupinu; a
R9 znamená skupinu ze skupiny substitučních skupin uvedených pro substituent R6 kromě H.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří =NOR3, a R3 znamená skupinu zvolenou ze skupiny zahrnující Cx-C4alkyl, C2-C4alkenyl, - (CH2) t (Cg-CiOaryl) , a -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až * ··♦· ·· « ·«
99 9 9 ♦ · · ··· ···· 99 · 99 • 9 · · · · 9 9 · • 9 9 9 9 9 9
3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci~C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terč.butoxykarbonylamino, terč.butoxykarbonylaminomethyl, terc-butoxykarbonyl, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, aminomethyl, difluormethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
3. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří =N-OR3, a R3 * znamená - (CH2) t (C6-C10aryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 3, kde uvedená heterocyklická skupina může být případně kondenzovaná na benzenový kruh, a arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu, a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující nitro, halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, trifluormethyl, acetamido, terc-butoxykarbonyl, terč.butoxykarbonylamino, -NR6R7, fenyl, cyklohexyl, karboxy, terč.butoxykarbonylaminomethyl, aminomethyl, difluromethoxy, trifluormethoxy, kyan, piperidinyl, morfolino, fenoxy a fenylthio.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená
-NR3R4, R4 znamená H nebo methylovou skupinu a R3 znamená
- (CH2) t (Cg-Cioaryl) nebo — (CH2)t(4 —10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo v rozmezí 0 až 2, a výše uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ·*·· ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl a trifluormethyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -NR4C(O)R3, R4 znamená H a R3 znamená C3-C6cykloalkyl, _ (CH2) t (C6~Cioaryl) nebo -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl a trifluormethyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu =CR4C(O)OR3 nebo =CR4C (0) NR3R4, R4 znamená H a R3 znamená skupinu zahrnující H, Ci-C6alkyl, C3-C6cykloalkyl,
- (CH2) t (4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-Ci0aryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3 kromě H ale včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, NR6R7, a trifluormethyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -OR3, a R3 znamená Ci~C4alkyl, -(CH2)t(4-10 členný heterocyklyl), nebo - (CH2) t (C6-CiOaryl) , kde t znamená celé číslo od 1 do 2, kde uvedená arylová skupina je případně kondenzovaná na 5 nebo 6 člennou heterocyklickou skupinu a uvedená heterocyklická skupina je případně kondenzovaná na ··<· ·« · ·· « · · · · · · ·«· ♦ ♦ · · · ··· · · · · · ♦ · * ♦ · · benzenový kruh a výše uvedené skupiny R3, včetně uvedených případně kondenzovaných skupin, jsou případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, Ci-C4alkyl, cyklohexyl, kyan, trifluormethyl, benzyloxy a trifluormethyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 znamená H, R2 znamená -OC (0) NR3R4, R4 znamená H, a R3 znamená - (CH2) t (C6~Cioaryl) , kde t znamená celé číslo od 0 do 2, a uvedená skupina R3 je případně substituované 1 až 5 skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující halogen, Ci-C3alkoxy, C1-C4alkyl, a trifluormethyl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je zvolena ze skupiny zahrnující:
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl] -2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) — O—[ (3-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (benzof uran-2-yl) -methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) - • ··«· • tt · • · ·· tt · • tt
-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-ΟΝ (benzof uran-2-yl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2 , 6-dideoxy-p~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-fenylmethyloxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0- [ (4-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(4-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4 — -dichlorf enyl) methy ljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4- [ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4 — dichlorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-pyridinyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]- ··*» • · 5 amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(4-(4-morfolinyl)fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl]oxy]-3-hydroxy fenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[cyclohexylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fluorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fluorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,4-dichlorfenyl) methy ljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,4-difluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
·♦·· • « · ··« · · • · # » • » · • ·· ·9 • ·· · ·· 9 · · · • · · · • · · * · • · ♦ · ··· ·< ···
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy] -3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (furan-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3- [4-[(2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[ (1,3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Ε)-0-[ (1,3-benzodioxol—5—yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-cyklohexylf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-aminof enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]· aminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)—0—[[ (4-aminomethyl)fenyljmethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] • · · · amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3-(4-chlorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3-(4-chlorfenyl)propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[3- (trifluormethoxy) fenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (1-piperidinyl) fenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fluorfenyl) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]- 1 , 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2-fluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[2-(fenylthio) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
• ·· · · ·· · ·· · •· · · ··· · · «· ···· ·· · · · · • ···· · e · · · • · · · ·· ··· ·· ··»
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (benzofuran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5~ -ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2-fenylpyrimidin-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-f luor-4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,4-dihydrO-2H-1-benzopyran-4-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5- (methyl (fenylmethyl) amino-a-L-galakto-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl- 1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (5, 6-dideoxy-5-fenylamino-a-L-galakto-furanos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-0-[ (3,4-dichlorfenyl) methyl ] -β-D-ribo-f uranos-l-yl) oxy]- 3-hydr oxy fenyl j-2 -methyl-1-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neoinositol;
5-Deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (furan-2-yl)methyljoxim;
• · » · · >· · • · · · • · .Sé...*
5-deoxy-5-[[3- [4- ( (5-methyl-p~D-erythro-hept-5- (E) -enofuranuron-l-ylová kyselina) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methy 1-1-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, ethylester;
5-deoxy-5-[[3-[4-[[N- (furan-2-yl)methyl]- (5-methyl-p-D-erythro-hept-5-(E)-enofuranuron-l-yl-amid)oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0 -methylen-D-neo-inositol ;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[3- (fenyl)propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(2-propen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methylfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]• · · · <?-, · · · · · · ·&J· ··· · · · β · ·· · amino]-1,2-O-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-(trifluormethyl) fenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-5-0-[ (4-chlorfenyl) methylj-β-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[difenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-5-fenylkarbamat-p-D-ribo-furanos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy-5-[(3,4-dichlorfenyl)methyl]· karbamat-p-D-ribo-f uranos-l-yl) oxy]-3-hydroxy f eny 1]-2-met hyl-l-oxo-2-(E)-propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3-chlor-2-fluorfenyl) met hyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[(3-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl].Ss • · · · · ♦ · * • · · · • · ► aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl )methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-4-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-5-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-2-fluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-2-fluorf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj aminoj-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-difluorf enyl) methy ljoxim ;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenylj amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-difluorfenyl) methyljoxim;
• · ·» ·« · · · • · · · · · * • ·· ·· · · · • · · · · · · • · ·· ·· · · · ···
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-3-fluorfenyl ) methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] ami.no]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-3-f luorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-1,3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-l, 3-benzodioxol-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] • · ·♦ amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-chlor-l, 3-benzodioxol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-6-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-dihydrobenzof uran-5-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) methyljoxim;
5 - deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-β-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy^-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-chlor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
··»
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-chlor-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propeny 1Jaminoj-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(7-fluor-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyJ-3-hydroxyf enyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-Q-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(7-fluor-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-chlor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]9 9 9 9 9
9 9 9 • 9 99
9 9
Xfci · · * amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-O-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(8-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(6-fluor-3,4-dihydro-2H-l-benzopyran-4-yl)oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxyj-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (chinolin-3-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (chinolin-3-yl) methylj-oxim;
· · w • ·
5-deoxy-5-[[3-[4~[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (fenylmethyl) f enylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenylmethyl) f enylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[4- (fenoxy) fenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[4- (fenoxy)fenylmethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[(2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenylthiaz-2-yl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) propyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyl] • ·· · ·amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (2,4-difluorfenyl) propyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-P~D-erythro-hexof uranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[l- (2,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(2,4-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy~3-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l-(3,5-difluorfenyl)ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l- (3,5-difluorfenyl) ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl)oxyj-3-hydroxyfenylj-2-methyl-l-oxo-2-(E)-propenyljaminoj-1, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[l-(3-chlor-2, 6-dífluorfenyl)ethyljoxim;
5-deoxy-5-[[3~[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-]., 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[l-(3-chlor-2,6-difluorfenyl) ethyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2,6-dideoxy~P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ ( (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-2,6-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (2,4-dif luorfenyl) methyljoxim;
5-deoxy~5-[[3-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,4-difluorfenyl)methyl]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-[(3,5—
-dichlorf enyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy~p-D-arabino-hexofuranos~5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]amino]-l,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-[ (3,5 —
-dichlorfenyl) joxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p-D-arabino-hexofuranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyl]• ···· 44 · ·· 4
444 9 494 9 4 44
4 444 449 444 • 4 4 4 4 4 4 4 4 ·
·. 4 9 4 4 4 4 4 ··· ♦· ··· ·· ··· amino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlorfenyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[[3-[4-[ (6-deoxy-p~D-arabino-hexof uranos-5-ulos-l-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-fluorfenyl) ]oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-!, 2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3,5-dichlorf enyl) methy 1]-oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3,5-dichlorfenyl) methyl]-oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(fenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1—yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E)-0-(3-chlor-4-fluorfenyl)oxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-P~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino]···· • · ·· φ qSj* «· ·
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenylJ-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[ (2,1,3,-benzoxadiazol-5-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -O-[(2,3,5,6-tetrafluorfenyl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos—1—yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3,5,6-tetrafluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluorf enyl) methyl Joxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (2,3-difluorfenyl ) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos-1-yl) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos— 1—y 1) oxyJ-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljaminoj-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-3-yl)methyljoxim;
• tttttttt tt·
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (4-fenyl-furan-2-yl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyf enyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxyJ-3-hydroxyf eny 1]—2-methyl-1 -oxo-2 - (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z ) -0-[ (2,3-difluor-6-methoxyfenyl) methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy~p-D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (3-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2, 6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos -1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] -1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (E) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl)methyljoxim;
5-deoxy-5-[4-[ (2,6-dideoxy-p~D-erythro-hexofuranos-5-ulos
-1-yl) oxy]-3-hydroxyfenyl]-2-methyl-l-oxo-2- (E) -propenyljamino] ···· w
-1,2-0-methylen-D-neo-inositol, (Z) -0-[ (5-chlor-thiofen-2-yl) methyljoxim;
a farmaceuticky přijatelné soli, proléčiva a solváty výše uvedených sloučenin.
10. Farmaceutická kompozice pro léčbu bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.
11. Způsob léčby bakteriální infekce, protozoální infekce, nebo choroby související s bakteriální nebo protozoální infekcí savce, ryby nebo ptáka, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savci, rybě nebo ptákovi, nosič.
12. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, kde R1 a R2 společně tvoří skupinu vzorce =N-OR3, vyznačuj ící se t i m , že zahrnuje zpracování sloučeniny obecného vzorce (4)
LďQ ..
kde X znamená chránící skupinu, s hydroxylaminem obecného vzorce H2N-OR3, nebo soli tohoto hydroxylaminu, kde R3 má význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle s případným přídavkem baze pokud se použije sůl hydroxylaminu, při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do 65 °C a s následnou deprotekcí pomocí zdroje fluoridových iontů.
13. Způsob podle nároku 12 vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se použije methanol, ethanol nebo pyridin, nebo směs uvedených rozpouštědel, jako případně použitá baze se použije Na2CO3 nebo K2CO3, reakce se provede při teplotě v rozmezí od 50 °C do 60 °C a jako zdroj fluoridových iontů se použije komplex fluorovodík-pyridin.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004075A3 true CZ20004075A3 (cs) | 2001-05-16 |
Family
ID=5472415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004075A CZ20004075A3 (cs) | 1999-04-08 | 1999-04-08 | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004075A3 (cs) |
-
1999
- 1999-04-08 CZ CZ20004075A patent/CZ20004075A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6313100B1 (en) | Hygromycin derivatives | |
| US6342497B1 (en) | 2″-deoxy hygromycin derivatives | |
| US6245745B1 (en) | Hygromycin A derivatives | |
| CZ20004075A3 (cs) | Deriváty 2"-deoxy-hygromycinu | |
| US20030045528A1 (en) | Hygromycin a derivatives | |
| EP1369490B1 (en) | Method of preparing a composition containing hygromycin A and epi-hygromycin | |
| MXPA00010822A (es) | Derivados de 2"-desoxi higromicina | |
| CZ20004074A3 (cs) | Deriváty hygromycinu A | |
| AU2004201309A1 (en) | Hygromycin A Derivatives as Antibacterial Agents | |
| MXPA00010821A (en) | Hygromycin a derivatives | |
| NZ523779A (en) | Hygromycin A derivatives |