BG106727A - Производни на хигромицин - Google Patents

Производни на хигромицин Download PDF

Info

Publication number
BG106727A
BG106727A BG106727A BG10672702A BG106727A BG 106727 A BG106727 A BG 106727A BG 106727 A BG106727 A BG 106727A BG 10672702 A BG10672702 A BG 10672702A BG 106727 A BG106727 A BG 106727A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
groups
aryl
independently
hydroxy
Prior art date
Application number
BG106727A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine BRIGHTY
Robert LINDE
Matthew Hayward
Takushi Kaneko
Original Assignee
Pfizer Products Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Products Inc. filed Critical Pfizer Products Inc.
Publication of BG106727A publication Critical patent/BG106727A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула@@и до техни фармацевтично приемливи соли, пролекарства и разтвори. Във формулата Х, Y, V, W1, W2, Z1 и Z2 имат значенията, посочени в описанието. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи съединенията, и до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции при бозайници.

Description

Това изобретение се отнася до нови производни на хигромицин, които са полезни като антибактериални и антипротозойни вещества за млекопитаещи, включително човек, както за риби и птици. Това изобретение се отнася също до фармацевтични състави, съдържащи нови съединения и до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции в млекопитаещи, риби и птици чрез даване на новите съединения на млекопитаещи, риби и птици, нуждаещи се от такова лечение.
НИВО НА ТЕХНИКАТА
Хигромицин А е ферментационно произведен натурален продукт, изолиран за първи път от Streptomyces hygroscopus през 1953 год. Като антибиотик, хигромицин А притежава активност срещу човешки патогени и е описано, че притежава могъща in vitro активност срещу Serpulina (Treponema) hyodysenteriae , която причинява свинска дизентерия. Няколко справки се отнасят до полусинтетични модификации на хигромицин А, включващи следното: получаване на 5” кетон на хигромицин А от 2,4динитрофенилхидразон е посочено в К. Isono et al., J. Antibiotics 1957, 10, 21, и R.L. Mann и D.O. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79,120. K.Isono et aL, пак там, също е посочен тиосемикарбазон на 5”; редукция на 5” кетон
на хигромицин А до 5” алкохол е1ЮСоче’на:в’РЕ.Ь: Mann и D.O. Woolf, на ···· ·· ·· ·,· ....
същото място, както в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 и S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; фуранови аналози са посочени в В.Н. Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531 и B.H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992,45,1705; аналози c ароматен пръстен са посочени в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 и C.B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,1747; енамидни аналози са посочени в S.J. Hecker etal., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; аминоциклични аналози са посочени в S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015 и в S.J. Hecker et al., Bioorg.Med. Chem. Lett. 1992, 2,1043. Производни на хигромицин А на настоящото изобретение притежават широка активност срещу двата вида грам-отрицателни и грамположителни бактерии и протозои. WO 99/012941, публикувано 14 септември 1999 год., се отнася до лечение на бактериални инфекции чрез сьприлаган хигромицин и/или епихигромицин с пиридон карбоксилна киселина антибактериално съединение като тозофлоксазин, налидиксна киселина, пиромидна киселина циноксазин и/или еноксазин. Производни на хигромицин също са описани и претендирани в Номер на предварителна патентна заявка в САЩ 60/110,618 (картотекиран декември 2, 1998), Номер на патентна заявка в САЩ 09/380,718 (картотекиран април 8, 1999) и Номер на международна патентна заявка PCT PCT/IB99/00795 ( картотекиран май 13, 1999). Горните американски и РСТ заявки са включени тук при референцията в тяхната цялост.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се отнася до съединения с формула % :··· • · ·· · · ·
или техни фармацевтично приемливи сол, пролекарство или разтвор, в които:
X е Н, F, ОН или NH2;
Y е О или СН2;
Z1 е R3 и Z2 е OR13; или Z1 е Н и Z2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; или Z и Z са взети заедно да образуват =О или =NOR ;
W1 е R3 и W2 е OR13; или W1 е Н и W2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; или W и W са взети заедно да образуват =О или =NOR ;
V е група, имаща следната структура или V е R3OC(O)-, R3R4NC(O)- или R3O(R4)NC(O)-, в които групи R3 и R4 по избор могат да бъдат взети заедно да образуват 4 до 10 членна хетероциклична група, която може да бъде по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
или V е група, имаща следната структура:
или или V е група със структура където са включени двата Е и Z изомера.
или V е въглеродна свързваща 4 до 10 членна хетероциклична група, която може да бъде по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
R1 е Н и R2 е -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 или -OR3;
или R1 и R2 са взети заедно да образуват О, =N-OR3 или MDfR^X1X2-R8, където:
X1 е -CR9R10- и X2 е избрана от -CR9R10-, -S(O)n- където η е цяло число от 0 до 2, -NR и О; където X e-NR тогава R и R могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична група, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи; или X1 и X2 независимо или заедно представят връзка, при условие че, ако X1 е връзка, тогава X2 е едно от двете: връзка или -CR9R10-;
всяка R3 е независимо избрана от Н, СрСщ алкил, С2-Сю алкенил, С2-Сц) алкинил, -(CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9R10)t(C6-Cio арил) и (CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 5, наречените алкил, алкенил и алкинил групи по избор съдържат 1 до 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j-, където) е цяло число от 0 до 2 и -NCR9)- с условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг и при условие, че О атом, S атом или N атом не са свързани директно с тройна връзка или неароматна двойна връзка; наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; -(CR9R10)t- части на гореспоменатите R3 ·· ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··* ···· групи по избор включват BbFhepoA-frirrfe^oA деойна*йли тройна връзка, където t е цяло число между 2 и 5; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включвайки някои изборно свързани пръстени споменати по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 еН;
Всяка R4 е независимо Н или Ci-Сю алкил;
R5 е Н или СГС6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 до 2 R6 групи
Всяка R6 е независимо избрана от СрСю алкил, С2-Сю алкенил, Сг-Сю алкинил, С3-С10 циклоалкил, оксо, халоген, циано, нитро, у трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -OR , C(O)R7, -C(O)OR7, -NR9C(O)ORn, -OC(O)R7, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S(O)j(CR9R10)m(C6-C10 арил), -S(O)j(CrC6 алкил), където] е цяло число от 0 до 2, -(CR9R10)m(C6-C10 арил), O(CR9R10)m(C6-C10 арил), -NR9(CR9R10)m(C6-C10 арил) и -(CR9R10)m(C6 - (4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 4; назованите алкил, алкенил и алкинил групи по избор съдържат 1 или 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j- където j е цяло число от 0 до 2 и N(R)-, при условие че два О атома, два S атома или О и S атом не са директно свързани един с друг и при условие че О атом, S атом или N атом не са директно свързани с тройна връзка или неароматна двойна връзка; наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -C(O)R7, -C(O)OR7, OC(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, С1-Сю алкил, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил) и -XCR9R10)m(4 до 10 членна
• · ·· · · ^ · · »· « · · • · · · · V· · · · · ··· ····· ·· · хетероциклична), където «зяке*т е*«независйм0 «{яло число вариращо от 0 до 4;
всяка R7 е независимо избрана от Н, СрСю алкил, Сз-Сю циклоалкил, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 4; назованата алкил група по избор включва 1 до 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j- където) е цяло число вариращо от 0 до 2 и -NCR9)- с условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, Cs-C8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R заместители, освен Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, СГС6 алкил и Ci-C6 алкокси и с условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н;
всяка R8 е независимо избрана от R3, -C(O)R3, -C(O)NR9R3, където R3 е както е определена по-горе.
Всяка R9 и R10 е независимо Н или Ci-C6 алкил; и
R11 е избрана от заместителите, дадени в определението на R7 с изключение на Н.
R12 е избрана от заместителите, дадени в определението на R3, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1eH,W2e a-OH,ZleH,Z2Q β-ΟΗ; или (b) ако X е OH, Y е О, W1 е Η, W2 е α-ΟΗ, Ζ1 и Ζ2 са двете Н; и при условие, че R12 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R12 е Н;
R13 е определена, както е описано за R3; и
R14 е Н или Ci-Cio алкил, с изключение на това, че R14 не може дабъде Н, когато R13 е Н.
В първото предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V се равнява и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
Във второ предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V е както е посочено в първото предпочитано примерно изпълнение по-горе, но R1 и R2 са взети заедно като =0 или =NOR3.
В трето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитани групи са както са посочени за второ предпочитано примерно изпълнение, но:
Z1 е R3 и Z2 е OR13; или Zl е Н и Z2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; и W1 е R3 и W2 е OR13; или W1 е Н и W2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; където всяка R3 и R13 са независимо избрани от Н, СрСд алкил, (CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9Rlo)t(C6-Cio арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, назованата алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, 8(О)^където j е цяло число от 0 до 2 и -ΝζΚ9)- и гореспоменатите R3 и R13 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 и R13 трябва да са свързани чрез въглероден атом, освен ако то е Н; всяка R4 е независимо Н или С1-С4 алкил; всяка R6 е независимо избрана от С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)Rn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9; където R7 и R9 са H, C1-C4 алкил; R11 е СГС4 алкил.
R1 и R2 са взети заедно като =О или = NOR3, където всяка R3 е независимо избрана от С1-С4 алкил, Сз-Cg алкенил, -(CR9R1°)t(C6-Cio арил)
и -(CR9R10)t(4 до 10 членме- кетероциюмчнаХ.кЪ^^то всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3, назованите алкил и алкенил групи по избор съдържат 1 до 2 хетеро части, избрани от О, -8(О)]-където j е цяло число вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-, при условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг и при условие, че О атом, S атом или N атом не са свързани директно с неароматна двойна връзка; назованите арил и хетероциклична R групи са по избор свързани с бензенов пръстен, Cs-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, включващи някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е С1-С4 алкил и назованата алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R групи, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, YeO, W’eH, W2e α-ΟΗ,Ζ1 eH,Z2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, Ye О, W1 е Н, W2 e a -OH, Ζ1 е Η, Ζ2 е Η; всяка R6 е независимо избрана от Ср С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -SCOyCR^VCe-Cw арил), -S(O)j(Cr C6 алкил), където j е цяло число, вариращо от 0 до 2, -(CR9Rlo)in(C6-Cio арил), -0(CR9R10)m(C6-Cio арил), -NR^CR^^Ce-Cw арил) и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; и назованите арил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, - NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, CrC4 алкил, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил) и(CR9R10)in(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; R е независимо избрана от Н, С1-С4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, -(CR9R1())m(C6-Cio арил) и -(CR9R1())m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2;
мм
·♦ ·· ·· Q···· · ·« • · ♦ · · Г · · » · · • · · ····· · * * назованата алкил група вкЬюШ пб.и^бор 1 ХеТеро.част избрана от О, S(O)j-KbAero j е цяло число от 0 до 2 и -NCR9)-; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R заместители, с изключение на Н са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, C1-C4 алкил и С1-С4алкокси и с условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; R9 и R10 са независимо Н, С4-С4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н.
В четвърто предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са посочените за третото примерно изпълнение, но:
XeF, НилиОН;
YeO;
W!eR3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2eR3mmF; Z1 e R3, Z2 e OR13; или Z1 e Η, Z2 e R3 или F; където R3 и R13 са независимо H, Q-C4 алкил и назованите алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9 или -NR7R9; където R7 и R9 са H или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, R3 е -(CR9Rlo)t(C6-Cio арил) и (CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3; гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R е С1-С4 алкил и назованата алкил група е по избор
А 1 п заместена с от 1 до 3 R групи, с изключение на това, че R не може да ·· ·· «|Ъ ···· · • · · · · 1U · · ♦ · .
• · · · · · · · · · · бъде метил, ако (a) X е ΟΗ·,*¥ е*0, W»«e W^*W2.e’a^OH, Z1 е Η, Ζ2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Ζ1 е Η, Ζ2 е Η; кьдето R6 е
СГС4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(C6-C10 арил), -O(CR9R10)m(C6-Ci0 арил), NR9(CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и -iCR9R1())m(4 до 10 членна хетероциклична),
кьдето всяко ш е независимо цяло число от 0 до 2; назованите алкил, арил и хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 и CrC4 алкил;
R7 е независимо избрана от H, СГС4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, (CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), кьдето всяко ш е независимо цяло число от 0 до 2; гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, Ci-C4 алкил, и СГС4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или СГС4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н.
В пето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула
1:
Предпочитаните групи са посочени за четвърто предпочитано примерно изпълнение, но:
Z1 е Η, Z2 е ОН; или Z1 е метил, Z2 е ОН; или двете Z1 и Z2 са Н; или
Z1 е Η, Z2 е F;
W’eH, W2eOH;
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, кьдето R3 е -(CR9R10)t(C6-Ci0 арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), кьдето всяко t е независимо цяло число вариращо от 0 до 2 и гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи; кьдето R6 е СГС4 алкил, оксо, халоген, i
трифлуорометил, дифлуорвиетГо^и/дтцф^уордм^окси, -OR7, -C(O)R7, (CR9R10)m(C6-C10 арил), -О(СЕ^10)т(С6-С10 арил) и -(CR^10)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; назованите алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 и Ci-C4 алкил;
R7 е независимо избрана от H, Ci-C4 алкил; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от трифлуорометил, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси и СГС4 алкокси; R9 и R10 са независимо Н, Ci-C4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н; R12 е Ci-C4 алкил, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β -OH или ако (b) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е Н.
В шесто предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са посочени за пето предпочитано примерно изпълнение, но:
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, където R3 е -(СК{^10)гфенил и (CR9R10)t(5 до 9 членна хетероциклична), където! е 0 или 1 и гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R групи, където всяка R6 е независимо Ci-C4 алкил, халоген, трифлуорометил и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 1; наречените хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от един до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил и Ci-C4 алкил; всяка R9 и R10 е независимо Н или С1-С3 алкил.
В седмо предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула
1:
V е равно на
И R1 и R2 са взети заедно като =C(R5)X’-X2-R8 и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
В осмо предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са посочени за седмо предпочитано примерно изпълнение, но:
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2 е R3, NR3R4, NR3C(O)R4 или F; Z1 е OR13; или Z1 е R3, Z2 e OR3, NR3R4, NR3C(O)R4 или F; където R3 и R13 ca независимо избрани от H, С1-С4 алкил, -(CR^^Ca-Cjo циклоалкил). (CR^VCg-Cio арил) и -(CR9R1())t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, -S(O)j-Kbnero j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -Ν^9)- и гореспоменатите R3 и R4 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 и R13 трябва да бъдат свързани чрез въглероден атом, освен ако той е Н; всяка R4 е независимо Н или С1-С4 алкил; всяка R6 е независимо избрана от С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -NR C(O)OR , NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 и -NR7R9; където всяка R7 и R9 е независимо Η или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като =C(R5)X]-X2-R8; където X1 е -CR9R10- и X2 е избрана от -CR9R10-, -S(O)n - където η е 0 до 2, -NR9- и О; когато X2 е NR9, тогава R8 и R9 могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи; X1 и X2 могат също независимо или заедно да представят връзка, с условие.
• .. .15. ί··· ·· ·· ·*· ··· Σ···. . : · * · че ако X1 е връзка, тогава ^«трябва’да*бъде едно.отдаете: връзка или CR’R10-;
И където R5 е Н или Cj-Сб алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена от 1 до 2 R6 групи:
И където всяка R8 е независимо избрана от R3, -C(O)R3 или C(0)NR9R3, с допълнително условие, че N и О атом, и N и S атом не са директно свързани един с друг, където всяка R3 е независимо избрана от С1-С4 алкил, Сз-С» алкенил, -(CR9R10)t(C6-Ci0 арил) и-(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3, наречената алкил или алкенил група по избор съдържа
хетеро част, избрана от О, -8(О^-където j е цяло число, вариращо от 0 до и -NfR9)-, с условие, че О атом, S атом или N атом не са директно свързани с неароматна двойна връзка; назованата арил или хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, включително някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е С1-С4 алкил и наречената алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R групи, освен че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ или ако(Ь)ХеОН, YeO, W1 еН, W2 е a-OH, Z1 е Η, Z2 е Н; всяка R6е независимо избрана от С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -NR C(O)OR , NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, S(0)j(CR9R10)m(C6-C1o арил), -S(O)j(Ci-C6 алкил), където) е цяло число, вариращо от 0 до 2, -(CR9Rlo)m(C6-Cio арил), -O(CR9R10)m(C6-Ci0 арил), NR9(CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; и наречената алкил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, чч :··· .··..··. .чч:··· .··. ·· ·* i · · ΐ * **· · · · трифлуорометил, дифлуорометокси’«трифАус^оМстокси, -NR9SO2Rn, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, -CrC4 алкил, -(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; R е независимо избрана от Н, СрС4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, -(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречената алкил група по избор включва 1 хетеро част избрана от О, -8(О^-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-; наречената циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, Cs-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C^NR^10, -NR9R10, хидрокси, СГС4 алкил и Ci-C4 алкокси и при условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; всяка R9 и R10 са независимо Н или СГС4 алкил; R11 е избрана от R7 освен Н.
В девето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитани групи са посочени за осмото предпочитано примерно изпълнение, но:
X е F, Н или ОН;
Y е О;
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2 е R3, NR3R4 или F; ZJe R3, Z2 е OR13; или Z1 е Η, Z2 е R3, NR3R4 или F; където всяка R3 и R4 са независимо Н или СГС4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 група е независимо оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -
независимо Н или Ci-C4 алкил; R11 е СГС4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като ^(R^X^X^R8; където X1 е -CR9R10-, и X2 е избрана от -CR^10-, -8(О)п-където η е 0 до 2, -NR9-, и О; където X2 е NR9-, тогава R8 и R9 могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи; X1 и X2 могат също независимо или заедно да представят връзка, с условие, че ако X1 е връзка, тогава X2 трябва да бъде едно от двете връзка или CR9^0-;
И където R5 е Н или Ci-C6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 или 2 R6 групи:
И където R8 е R3, където всяка R3 е независимо “(CR9Rlo)t(C6-Cio арил) или -( CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3; гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и с условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е Ci-C4 алкил и наречената алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a-OH, Ζ1 е Н, Z2e Н; където всяка R6 е независимо Ci-C4 алкил, оксо, халоген,
*7 7 трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR, -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил), 0(CR9R10)m(C6-Cio арил), -NR^CR^^Ce-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречената алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, OR7 и Ci-C4 алкил;
• · · · · * . е « л * ·* : : ·: ; а ·λ : ·* ~ „
Всяка R е независимо’Избрана отН*С1-С4»Ллкил, Сз-Сб циклоалкил, (CR9Rlo)m(C6-C]o арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, CrC4 алкил и CrC4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или С]-С4 алкил; R11 е избрана от R7 с изключение на Н.
В десето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са посочени за девето предпочитано примерно изпълнение, но:
Z1 е Η, Z2 е ОП или Z1 е метил, Z2 е ОН; или Z1 е Η, Z2 е NH2; или двете Z1 иг2саН;илиг1 eH,Z2eF;
W1eH,W2eOH;
R1 и R2 са взети заедно като ^(R^X^X^R8; където X1 е -СН2- и X2 е избрана от -S(O)n - където η е 0 до 2, -NR9- и О; където X2 е -NR9-, тогава R и R могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
И където R5 е Н или СГС6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 до 2 R6 групи:
И където R8 е R3, където R3 е -(СН2ХСб-Сю арил) или -(СН2Х4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 2 и гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи; където всяка R6 е независимо Cj-C4 алкил, халоген, трифлуорометил, *7 *7 дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -(CH2)m(C6-Cio арил), -0(CH2)m(C6-Cio арил) и -(CH2)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители .··..··. .·τ?:·*· .·* ·· : : ·: · **’· · ·’ ί * .· независимо избрани от ок£о,’хА1югей; трифлуорсийотил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7
и C1-C4 алкил;
Всяка R7 е независимо избрана от Ни СГС4 алкил; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители независимо избрани от оксо, трифлуорометил, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси и СГС4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н, Ci-C4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н; R12 е Ci-C4 алкил, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (а) Хе OH, Ye О, W1 еН, W2 е a-OH, Z1 е Н, Z2e β-OHили ако (b)Xе OH, YeO, W’eH, W2ea-OH,Z1 еН, Z2eH.
В единадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са като посочените за десето предпочитано примерно изпълнение, но:
R1 и R2 са взети заедно, като =C(R5)X1-X2-R8; където R5 е Η, X1 еΟ ο ο о
СН2- и X е О и където R е R , където R е фенил или (5 до 6 членна η
хетероциклична) и гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи, където всяка R6 е независимо избрана от СГС4 алкил, халоген, трифлуорометил и ~(СН2)т(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 1; така наречените хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил и Ci-C4 алкил.
В дванадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са като посочените за първото предпочитано примерно изпълнение, но:
R1 е Н и R2 е -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 или -OR3 и предпочитаната конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
·· ns ···· • ···
В тринадесето предпочитано npWaprfb измъднение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са както са посочени за дванадесето
предпочитано примерно изпълнение, но:
XeF, НилиОН;
YeO;
Wxe R3,W2e OR13; или W1 еН, W2eR3HnnF;Z1eR3, Z2eOR13; или Z1 e H, Z2 e R3 или F; където всяка R3 и R13 са независимо Н или С1-С4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 или -NR7R9; където всяка R7 и R9 са независимо Н или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
И в заместител R , R е независимо избрана от Н, СрСю алкил, (CR^^CCs-Cw циклоалкил), -(CR9R10)t(C6-C10 арил) и -<CR9R1())t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко! е независимо цяло число от 0 до 3, наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, S(O)j-KbaeTo j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -N^9)-; наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, Cs-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включвайки някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и с условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R4 е независимо Н или С1-Сб алкил; всяка R6 е независимо С1-С4 алкил, халоген, *1 *7 трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR’C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR’R'VCs-Cio арил), 0(CR9R1<>),„(C6-C1o- арил), -NR9(CR’R10)m(C(,-C1<) арил) и -(CR’R1’)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречената алкил, арил и хетероциклична R6 групи са ♦ · ·· • · ·
Ъ :··· • · ·· ’ · · i · · по избор заместени с от 1 Хд*5 Заместители, незйвйсимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, OR7 и Ci-C4 алкил; всяка R7 е независимо избрана от H, Ci-C4 алкил, С3-Сб циклоалкил, -(СК^1О)т(С6-С]о арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор
заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, CrC4 алкил и CrC4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н, Ci-C4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н; R12 е Ci-C4 алкил, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ или ако(Ь)ХеОН, YeO, W1 еН, W2ea-OH,Z1 еН, Z2eH.
В четиринадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V е R3OC(O), R3R4NC(O) или R3O(R4)NC(O) и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
В петнадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са както са посочени за четиринадесето предпочитано примерно изпълнение, но:
X е F, Н или ОН;
YeO;
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2 е R3 или F; Z1 е R3, Z2 е OR13; или Z1 е Η, Z2 е R3 или F; където всяка R3 и R13 са независимо Н или СГС4 алкил и назованите алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил,
7 о ц дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -NR C(O)OR , ··;;··; -2(5..• j · · · ··· • · · · · · • ·· ·
NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 иЖ -NR^R^KbneTO ввякаЖ7 и R9 са независимо
Н или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
В заместител V, R3 е независимо избрана от Н, СрСю алкил, (СВЪ10ХСз-С10 циклоалкил), -ДОЪ10МС6-С10 арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3, така наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, -8(О)]-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение
на Н, но включително някои по избор свързани пръстени, посочени погоре, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R4 е независимо Н или СрСб алкил; всяка R6 е независимо Cj-C4 алкил, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , C(O)R7, -NR’QOPR11, -NR’C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, ^CR’R'VCe-Cio арил), -O(CR9R1<,)m(C6-CI() арил), -NR’iCR’R'VCe-Cio арил) и -{CR’R1^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7, C1-C4 алкил; R7 e независимо избрана отН, Ci-C4 алкил, Сз-С6 циклоалкил, -(CR9R10)m(C6С10 арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е *ч независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, СГС4 алкил и С1-С4 алкокси; всяка R9 и
R10 са независимо Ни Сг^атшлГ^^Ъзбр^гсЬт R7, с изключение на
Н.
В шестнадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V е част на структура и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
В седемнадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са както са посочени за шестнадесето
предпочитано примерно изпълнение, но:
XeF,HwniOH;
YeO;
W2e R3, W2eOR13;iniH W’eH,W2e R3wihF; Z1 eR3,Z2eOR13; или Z e Η, Z e R или F; където всяка R и R са независимо H или СГС4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 или -NR7R9; където всяка R7 и R9 е H или CrC4 алкил; R11 e Ci-C4 алкил;
В заместителя V, R е Ci-Сб алкил; всяка R е независимо избрана от Н, С1-Сю алкил, -(СЯ^^Сз-Сю циклоалкил), -(CR^^Ce-Cio арил) и (CR^R10)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, така наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част избрана от О, -8(О^-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включително някои по избор свързани пръстени, споменати по··
горе, са по избор заместейй*с от‘1 до *5 R^rpynrf и:с,условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R6 е независимо СГС4 алкил, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR9R10)m(C6-Cio арил), -OCCR^^^-Cio арил), NR9(CR9R10)m(C6 - Cio арил) и -(CR9R10)in(4 до 10 членна хетероциклична), където всяка ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; така наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR’SC^R11, -
C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 и CrC4 алкил; всяка R7 е независимо избрана от H, Q - С4 алкил, С3 - С6 циклоалкил, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил) и -(CR^10)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, Ci -C4 алкил и Cr C4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или Ci - С4 алкил; R11 е избрана от R , с изключение на Н.
В осемнадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V е група със структура и™ , където
Двата Е и Z изомера са включени и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
.··..··. .‘2з:··· .·· ·· • · · · ·:.. : ϊ · · ·*·:*:: :··· ·*
В деветнадесето предЛТМитано примерно* «ЗпгЬлнение на съединение с формула 1:
Предпочитаните групи са посочени за осемнадесето предпочитано примерно изпълнение, но:
X е F, Н или ОН;
YeO;
R13 е -(CR^^CCe-Cio арил) или -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2 и гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи; където всяка R6 е независимо Ci-C4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , I (CR9R10)m(C6-Cio арил),-O(CR’R1)m(C6-Ci() арил) или ~(CR9R1<>)m(4 до 10
I членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, | вариращо от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са | по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R , -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7? -C(O)NR7R9, -OR7 и CrC4 алкил; всяка R7 е ί 7
I независимо избрана от Н и С1-С4 алкил; гореспоменатите R заместители, с i
! изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители j
I независимо избрани от трифлуорометил, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, © C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси и С1-С4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или С1-С4 алкил;
I Всяка R4 и R14 са независимо избрани от Н и С1-С4 алкил;
R3 е С1-С4 алкил и наречената алкил група е по избор заместена с от 1
I j до 3 R3 групи; всяка R6 е независимо избрана от Ci - С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , j C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9SO2Rn,-SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -S(0)j(CR9R1())m(C6-Cio арил), -S(O)j(Ci-C6 алкил), където] е цяло число, вариращо от 0 до 2, -(CR^^^Ce-Cio арил), OCCR^^Ce-Cio арил), -№9^^10)т(С6-С10 арил) и -(CR^10)^ до 10
• ·· · · · ♦ · членна хетероциклична ), УйДе1Ь всялото е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; и така наречените алкил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, Ci-C4 алкил, -^^10)т(С6-Сю арил) и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; всяка R7 е независимо избрана от Н, С1-С4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, -(CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; така наречената алкил група по избор включва 1 хетеро част избрана от О, -8(Оукъдето j е цяло число, вариращо от 0 до2 и -NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NRV, хидрокси, C1-C4 алкил и С1-С4 алкокси и с условие, че R трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; всяка R9 и R10 са независимо Н или С1-С4 алкил.
В двадесето предпочитано примерно изпълнение на съединение с формула 1:
V е въглерод-свързваща 4 до 10 членна хетероциклична група, която може да бъде по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
Специфични предпочитани съединения с формула 1 включват тези, изброени по-долу, както също и фармацевтично приемливи соли, разтвори и пролекарства на следващите съединения:
• · · ·: · ···· ·
1. 3-(3-Флуоро-4-((28‘48,5Я)-4-хвдр®ксиГ-0-(Х-»метоксиимино-2- фенокси-етил)-тетграхидрофуран-2-илокси)-фенил)-2-метил-К((За8,4К,5К,68,7Е,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
2. 3-4((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-2-хидроксиетил)-4 хидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnapOKCH-xeKcaxHUpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5R-(3-Xnopo^eHHn)-2,3-flHMenui- изоксазолидин-3 ил )-3,4-дих и дро кси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Me'nm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
4. (2S,3S,5S)-5-(2-Onyopo-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-илкарбамоил)-пропенил)фенокси)-3 -хидрокси-тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина бензилокси-амид.
5. 3-(4-((28,48^)-5-(((Е)-2-Флуоро-4-хлоро-бензилоксиимино)-метил)-
4- хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-Μβτπυι-Ν- © ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHapo-6eH3o( 1,3)диоксол-
5- ил)-(2Е)-акриламид
6. (28,38,48,58)-3,4-Дихидрокси-5-(2-хидрокси-4-(2- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o( 1,3)диоксол5-илкарбамоил)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина бензилокси-амид.
7. (2S,3S,5S)-5-(2-Onyopo-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-илкарбамоил)-пропенил)фенокси)-3 -хидрокси-тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина бензиламид.
• · · * Ϊ ···· «
8. 3-(4-((2R,4S,5S)-5-(l -((Е)л2-Флуор®*4-хЛо0©5бензилоксиимино)- етил )-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -флу оро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHApoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
9. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l -((Е)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-етил)-3хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флу оро-фенил)- 2-Meiwi-N((За8,4К,5В.,68,7В.,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
10. 3-(4-((2R,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-4- ф хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-Meiwi-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxnapo-6eH3o(l ,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
11. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l -((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-3хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH«poKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3)AHOKcon5-ил)-(2Е)-акриламид
12. 3-(4-((28,58)-5-(1-((Е)-2-Хлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)-етил)тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-Meran-N- ((3aS,4R,5R»6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3)w<OKCon© 5-ил)-(2Е)-акриламид
13. 3-(4-((2R,4S,5R)-5-(l -((Е)-2,4-Дихлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-4-метокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-Meran-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHnpoKCH-xeKcaxH2ipo-6eH3o( 1,3)диоксол-
5-ил)-(2Е)-акриламид
14. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-AMHHO-5-(l-((E)-3-xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
• · · ; ; ; ;; ·
15. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(l-*(7-Хлоро1беИ1илокси)-»нропил)-4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-2-метил-К((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipoKCH-3-(4-((2S,4R,5R)-5-(l-((E)-2хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 флуоро-фенил)-2- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHximpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
16. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино)-
етил)-4-хидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxivq)OKCH-xeKcaxHZ(poбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
17. 3-(4-((lR,3R,4R)-3-(l -((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино)етил)-4-хидрокси-циклопентилокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R^6S,7R,7aR)-4 Д 7-1рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-
-ил)-(2Е)-акриламид
18. 3 -(4-(( 1 R,3R,4R)-3 -(((Е)-Бензо( 1,3)диоксол-5-илметоксиимино)метил)-4-хидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-М((За8,4Е,5Е,68,7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
19. 3-(4-((28,48^)-5-(1-((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnapoKCH-xeKcaxHi(po-6eH3o(l,3)OTOKCon5-ил)-(2Е)-акриламид
20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((E)-BeH3o(l ,3)диоксол-5-илметоксиимино)метил )-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2-
MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxnapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
21. 3-(4-((Ш,28^^)-4-(((Е)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-метил)2,3-дихидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил) - 2-Merwi-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpOKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
-. «•ЦипДГгд-г
22. 3-(4-((1 S,3R,4R)-3-(l -((Е)-2,*3-Дихлор6-5:флуоро-бензилоксиимино)етил)-4-хидрокси-циклопентилокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4 Д 7-трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
23. 3-(4-((1 R,2S,4R)-4-(l -((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-2хидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxH4po-6eH3o(l,3)flHOKCon5-ил)-(2Е)-акриламид
24. 3-(4-((1 S,3R)-3-(l -((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-
4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
25. 3-(4-((1 R,2S,3R,4R)-4-(l -((Е)-2-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-2,3дихидрокси-циклопентилокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Ь1- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3)flHOKcon5-ил)-(2Е)-акриламид
26. 3-(4-((28,38,48,58)-5-(1-(3-Хлоро-бензилиденеаминоокси)-етил)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHHpoKCH-xeKcaxHapo-6eH3o( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
27. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(l -(1 -(4-Флуоро-фенил)-етилиденеаминоокси)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxiiapoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
28. 3-(4-((2S,4S,5S)-5-(l -(1 -(2,4-Дихлоро-фенил)-етилиденеаминоокси)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxn4pOKCH-xeKcaximpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
29. 3-(4-((28,38,48^)-5-(2-(2,4-Дихлоро-бензил)-тиазол-4-ил)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М-
Mb ··. :·29 ((3aS ^R,5R,6S ДЕ,7аИ*)^4,б-7’-1рк\йдр0ксп-2«у0хидро-бензо( 1,3)диоксол5 -ил)-(2Е)-акриламид
30. 3-(4-((28,38,48,5К)-5-(2,4-Дихлоро-фенокси)-1 -хидроксиметил-(Е)пропенил )-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фу ран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxiwpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
31. 3-(4-((2S,4S^R)-5-(3-(2 Д-Дихл оро-фенокси)-1-хидроксиметил-(Е)пропенил-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXEwpoKCH-xeKcaxHjtpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
32. 3-(4-((1К,28,ЗЕ,48)-4-(3-(2,4-Дихлоро-фенокси)-(Е)-пропенил)-2,3дихидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-Н((За8,4Е,5Е,68,7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
33. 3-(4-(28,38,48,5И)-5-(2-(2,4-Дихлоро-бензил)-ЗН-имидазол-4-ил)-
Д-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-И ((За8,4Е,5Е,68,7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
34. 3-(4-((28,38,48,5Е)-5-(6-Хлоро-1Н-бензоимидазол-2-ил)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-И((За8,4Е,5Е,68,7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
35. 3 -(4-((2S,3 S,4S,5R)-5 -(1 -(Ν’ -(2,4-Дихлоро-бензил иден)-хидразино)етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHj(poбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
36. 3-(4-((28,38,48,5Е)-5-(1-(№-(2-Хлоро-бензилидене)-хидразино)етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-
MeTiui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxiijjpOKCH-xeKcaxHapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид .··..··. .’*.w .·· ·.
·*: : · ·· :···..: :* :
37. 3-(4-((28,48,5К)-5*^4*-(К’-(7-ХЗюрС)-5гфЛусфо-бензилидене)хидразино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-метил-Х-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
38. 3 -(4((2S,4S,5R)-5-( 1 -(Ν’ -(3-Хлоро-бензилидене)-хидразино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -флу оро-фенил)- 2-метил-Х((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4 Д 7-трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
39. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-3-Хлоробензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флу оро-фенил)- 2-Menui-N((3aS,4R,5R,6S,7R>7aR)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
40. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(l-((E)-2,3-AHxnopo-5^Hyopoбензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3флуоро-фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
41. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(l -((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фу ран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTHn-N-^aS^RjSR^S^R^aR^ej-TpHxuHpoKCH-xeKcaxnapo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
42. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2 илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-Meran-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3),zHioKcon5-ил)-(2Е)-акриламид
43. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((E)-l -Бензилоксиимино-етил)-4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Н- ((3 aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4 Д 7-трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
44. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-XHopo-6eH3HHOKCHHMHHo)-erHn)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-
.··.,·· ·’: :.: : ···..: :
Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R«7aRJ-4,6,7-TpaxHapowH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3,4- Дифлуоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
46. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
47. 3-(3-Onyopo-4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxmipOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
48. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-4-флуоро-бензилоксиимино)- етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R^6S,7R,7aR)-4 Д 7-тфихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид
49. 3-(4-((28,48^)-5-(3-(2,4-Дихлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-
4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxH/jpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
50. 3-(3-AMHHO-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-5^nyopo^eHOKCH)-l-MeTwi(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHiipoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
51. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4S,5R)-5-((E)-2-xnopo-6eiBHnoKCHHMHHo)-enui)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Meiwi-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
52. 3-(4-((28,ЗК,48,5К)-5‘(3-(2-Флуора»феЦок£и)^1-метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2метил-М-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3. 3-(3 - Amhho-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3 -(3 -хлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXi^ipoKCH-xeKcaxiiapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
54. 3-(4-((28,ЗК,4К,5К)-5-(1-((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси—3 -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
55. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l((E)-3-Xnopo-6eH3EuiOKCHHMHHo)етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH)]pOKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
56. 3-(4-((2S,ЗR,4R,5R)-5-(3-(3,4-Диφлyopo-φeнoκcи)-l-мeτил-(E)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Merwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
57. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2^nyopo-4-xnopo^eHOKCH)-l метил-(Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2илокси)- 2-MeTHJi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
58. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -хидрокси-фенил)- 2-метил-
N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnnpOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
59. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-2,4-дихлоро-бензилоксиимино)- пропил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-Ь1• · • ·
• · · · · . . .::
((За8,4К,5К,68,7Й;7а14)-4Д?-тцйхидро^я-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
60. 3-(4-((28,48,5К)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -етил-(Е)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Meran-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxiiapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
61. 3-(3-Амино-4-((28,48^)-5-(3-(2,3-дихлоро-5-флуоро-фенокси)-1 етил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxivipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
62. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1 -бензилоксиимино-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-18((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
63. 3-(3-Флуоро-4-((28,48,5К)-4-хидрокси—5-(1 -метил-З-фенокси-(Е)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Meran-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
64. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-4-xhupokch-5-(1 -метил-З-фенокси-(Е)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH^OKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
65. 3-(4-((2S,3 S,4R,5R)-5-( 1 -((Е)-2-Хлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
66. 3-(3-Amhho-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1 -((Е)-2-хлоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcи-xeκcaxидpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
67. 3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(3,-(3*-Хл0р0-феноЙ€*!)г1лметил-(Е)-11ропенил)-3флуоро—4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-Meinn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH/ipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
68. 3 -(3 - Amhho-4-((2S,3 S,4R,5R)-5 -(3 -(2-флуоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTrni-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXkuipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
69. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-4^nyopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-npoinui)-3флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2Meirui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
70. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-npoimn)-3флуоро-4-хидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
71. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l -етил-(Е)-пропенил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTiui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnHpOKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
72. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-XHOpo^eHOKCH)-l-eTHH-(E)-nponeHHH)-3флуоро-4-хидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2- MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHHpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
73. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-
3- флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
74. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l-((E)-2,3-HHXHOpo-5^Hyopoбензилоксиимино)-етил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2 илокси)-фенил)- 2-Merj№^f-((3aS,4R,:5kifiS,7^7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
75. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-Xaopo—5-флуоро-фенокси)-1-метил-(Е)- пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 флуоро-фенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
76. 3-(3-Amhho-4-((2S,3 R,4R,5R)-5-(3-(2^nyopo-4^opo^eHOKCH)-l- метил-(Е)-пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Mei'wi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
77. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Me'nin-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
78. 3-(3-Флуоро-4-((28,48^)-5-(3-(3-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
79. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3 флуоро-4-морфолин-4-ил-фенокси)-
-метил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTKn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
80. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
8L 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-4^nyopo-6eH3WiOKCHHMHHo)-eTWi)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фу ран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
82. 3-(3-Амино-4-((28,3^,<Ж,*5Й)-5-<.Г-((Е)-3*-Хясю9-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2- метил-М-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
83. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-Mei™-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
84. 3-(3 - Amhho-4-((2S,3 S,4R,5R)-5 -(3 -(3 -хлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метилтетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
85. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l -((Е)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)— 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipoKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
86. 3-(4-((28,38,58)-5-(3-(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-
3- флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
87. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l -((Е)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3-флуоротетрахидро-фуран-2 илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
88. 3-(4-((28,38,58)-5-(3-(2-Флуоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
89. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(l -((Е)-2-Флуоро-4-хлоро-бензилоксиимино)-етил)-
3-флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-
·* · · · · · · · ! ; ·
N-((3aS,4R,5R,6S,7R;?ah)-4,6‘,7r-*rpMXH^pi)Ki5i;xeKcaxHnpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
90. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-Menui-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
91. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(1-((Е)-2-Хлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHHpOKCH-xeKcaxH/ipoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
92. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
93. 3-(4-((2S,3R,5R)-5-(3-(3-Xjiopo^eHOKCH)-l -метил-(Е)-пропенил)-3,4дихидрокси-3 -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaxHApoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
94. 3-(4-((28,48,5К)-5-(3-(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1 -етил-(Е)-пропенил-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флу оро-фенил)- 2-метил-№((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHjipoKCH-xeKcaxHflpo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
95. 3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(3-(2-Хлоро-5-флуоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3 -флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 флуоро-фенил)- 2-Meritn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
96. 3-(4-((28,38,4К^)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил )-3 -флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
97. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-^3-(%4-4w%jt©po-$e»icM{cM)-1 -метил-(Е)пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTHH-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
98. 3-(4-((28,48,5К)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -метил-(7)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
99. 3-(3-Амино-4-((28,48,5К)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1 -MeTmi-(Z)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-
N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
100. 3-(4-((28,ЗК,48,5Е)-5-(3-(2-Флуоро-фенокси)-1 -метил-(2)-пропенил-
3.4- дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnnpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
10L 3-(3-Амино-4-((28,ЗК,4855К)-5-(3-(3-хлоро-фенокси)-1 -Memn-(Z)пропенил-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH/tpoKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
102. 3-(4-((2S,ЗR,4R}5R)-5-(3-(3,4-Диφлyopo-φeнoκcи)-l-метил-(7)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3флуоро-фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
103. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-Onyopo^eHOKCH)-l -MeTwi-(Z)-nponeHwi)-
3.4- дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxiv(poKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид .· : χ·: 1 · · · · .
104. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R^4R,3R)-5‘(3«(2-фф0|хМ-хлоро-фенокси)-1 метил-(7)-пропенил)-3,4-дихидрокси-З-метил-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
105. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-1 -етил-(2)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Н ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH4poKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
106. 3-(4-((28,48,5Е)-5-(3-(2-Дихлоро-5-флуоро-фенокси)-1-етил-(7)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXFuipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
107. 3-(3-Амино-4-((28,48^)-5-(3-(2-флуоро-фенокси)-1 -eTKJi-(Z)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHapoKCH-xeKcaxH/ipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
108. 3-(3-Флуоро-4-((28,48,5Е)-4-хидрокси-5-(1-метил-3-фенокси-(г)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Menui-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaxH(zipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
109. 3-(3-Амино-4-((28,48,5Е)-4-хидрокси-5-(1 -метил-З-фенокси-(г)пропенил)-те1рахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-2-метил-1М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxmipoKCH-xeKcaxirupoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
110. 3-(4-((28,38,4Е,5Е)-5-(3-(2-Хлоро-5-флуоро-фенокси)-1 -MeTnn-(Z)пропенил-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3флуоро-фенил)- 2-MeTmi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
111. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-‘^( 1«(3-201«Ьонфен(же1^Й -метил-(г)-пропенил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2- MeT^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxH4poбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
112. 3-(3 -Amhho-4-((2S,3 S,4R,5R)-5-(3 -(2,4-дихлоро-фенокси)-1 -Meiwi-(Z)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHx^pOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
113. 3-(4-((28,38,4Я,5Я)-5-(3-(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1-етил-(г)пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTTui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
114. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Xnopo^eHOKCH)-l -етил-(г)-пропенил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2Meiiin-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
115. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-<Dnyopo-4-xnopo^eHOKCH)-l -етил-(г)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетграхидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Meinn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
116. 3-(4-((2 S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-1 -метил-(г)-пропенил)-
3- флуоро-4-хидрокси-теграхидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-Mernui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
117. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-MeTHn-(Z)-nponeHHJi)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид ·· ·· ·· ···· ·* ·· ···· ···>, · · ·· • · · · · »·41 · ·· • ♦ * * * · · · φ·
118. 3-(3-Амино-4-((2§*,51<,*4И,5и)-’^-(3-(2*,и-дихлоро-фенокси)-1 -метил- (2)-пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси) фенил)- 2-Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxii;ipoKCH хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
119. 3-(3-Флуоро-4-((28,48,5К)-5-(3-((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси)-1 -метил-(2)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-MerHH-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
120. 3-(3-Амино-4-((28,48^)-5-(3-((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси)-1 -метил-(г)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-
В * илокси)-фенил)- 2-Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
121. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-Amhho-5-(1 -((Е)-3,4-дифлуоро- бензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
122. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-м ετππ-(Ζ)-προ пенил )-3,4дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxiiHpoKCH-
Q хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
123. 3 -(3 - Amhho-4-((2S,3 S,4R,5R)-5-(3 -(4-флуоро-фенокси)-1 -метил-(г)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-те1рахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTmi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxwipoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
124. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(l-((E)-2-<I)nyopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eTwi)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флу оро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH^OKCH-xeKcaxH<iipo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
125.
126.
.··..··. .·&:··· .· : ; · J ; *“· · ί ί
3-(3-Амино-4-((28,38*48,5И)-5Х4-((Е)-2-1«1ара-5-флуоробензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флу оро-фенил)- 2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
127. 3-(3-Амино-4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил-(Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-
MeiHJi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHjipOKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
128. 3 -(4-((2S,3 S,4S,5R)-5-(3 -(2-Флуоро-4-хлоро-фенокси)-1 -метил-(7)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуорофенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXiwpOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
129. 3-(3-Амино-4-((28,38,48^)-5-(3-(3,4-дифлуоро-фенокси)-1 -метил- (2)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Ίpиxидpoκcи-xeκcaxидpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
130. 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(5S-(3-Xriopo^eHHn)-2,3-AHMeTiiJi- изоксазол идин-3-ил )-3,4-д ихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeT^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
131. 3-(4-((28,48^)-5-(1-((г)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Т4((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnapoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
• · ··· • ·
132.
·· ·· • · · · • · · ί
3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(H(Z)-2,4‘HH»fop0e5^^iyopoбензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
133. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(l-((2)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4- дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)
2-MerHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
134. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((г)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-пропил)-
4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-
N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
135. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((Z)-1 -Бензилоксиимино-етил)-4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси(-3-флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH^OKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
136. 3-(4-((2S,3S^R,5R)-5-(l-((Z)-2-<bnyopo-6eH3wiOKCHHMHHo)-eTwi)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxi^poKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
137. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((Z)-2,4-J(HXHOpo-6eH3HHOKCHHMHHo)-eTHn)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHH-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHHpoKCH-xeKcaxHxipoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
138. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -((г)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
139. 3-(3-Onyopo-4-((2S,4S,5R)-5-(l-((г)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)- • · · · · ; · ♦ · фенил)- 2-метил-К-((9^,’4^5К^5у71^7Й1)Ч;^7-1рихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
140. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((2)-2-флуоро-4-хлоробензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH4poKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
141. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -((2)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил )-3,4дихидрокси-3 -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTim-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxmipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
142. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R,4R,5R)-5-( 1 -((7)-2-хлоро-5-флуоробензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-
2-илокси)-фенил)- 2-Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
143. 3 -(4-((2S,4S,5R)-5-( 1 -((Z)-3 -Хлоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
144. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-( 1 -((г)-З-Хлоро-бензилоксиимино)пропил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnopoKCH-xeKcaxHapo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
145. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-( 1 -(^)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-пропил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTHJi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6}7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxH;ipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
146. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-( 1 -((2)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-пропил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeraFi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
Μ
147.
148.
·**::**: ·&·:··· • · · · · Τ · · .· : :·;··· ί ί .·
-(3-Amhho-4-((2S,4S*,5R)-5 -(1 -(,(йу»3-фл^«ЬогА-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Meirui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHzipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(1-((7)-2,4-Дихлоро--бензилоксиимино)-етил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуорофенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
149. 3-(3-Amhho-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1 -((г)-2-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MenLJi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxmipoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
150. 3-(4-((28,48,5Е)-5-(1-((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Е1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH^OKCH-xeKcaxH/tpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
151. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(l-((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaxivipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
152. 3-(4-((28,4Е^)-5-(2,4-Дихлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-4хидрокси-теграхидро-фуран-2-ил окси)-3 -флу оро-фенил)- 2-Mernn-N- ((3aS,4R,5R,6SJ7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3 ) диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
153. 3-(3-Флуоро-4-((28,4Е,5Е)-4-хидрокси-5-(1-((Е)-4-пиперидин-1-ил- бензилоксиимино)-етил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH,HpOKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
154. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(l-((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4- хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Μβτιυι-ΝiWttiiM
• ·· L’: : · · · · .* ((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4Д7-трихвд£юкЬГхексахидробензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
155. 3-(3-Флуоро-4-((28,41<,5К)-4-хидрокси-5-(1-((Е)-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2метил^-((За8,4К,5И,68,7К,7ак)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
156. 3-(4-((28,38,4К^)-5-(1-((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-Ь1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipnxHjtpoKCH-xeKcaxHBpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
157. 3-(3-0nyopo-4-((2S,4R,5R)-5-(l -((Е)-3-флуоро-4-пиперидин-1 -илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
Допълнителни предпочитани съединения с формула 1, които са попредпочитани от тези посочени по-горе, включват тези изброени по-долу също и фармацевтично приемливи соли, разтвори и пролекарства на следните съединения:
1. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxnapo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
2. 3-(4-((28,31<,48,5к)-5-((Е)-2,3-Дихлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси-3 -флуоро-фенил)-
2-Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHBpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-( 1 -((Е)-3 -Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
* · · · · · · ·
2-метил-Н-((За8,4И,511;6§^9к,7аК)-4,6,7-т{ЛШ1Дрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
4. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)~ 2-Μβτκυι-Ν((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHHpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
5. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1 -Бензилоксиамино-етил)-4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH4pOKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
6. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eiiui)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxHnpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
7. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l -((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-
-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
8. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l-((E)-3-^opo-6eH3wiOKCHHMHHo)-eTwi)-3флуоро-4-хидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTnui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHjipoKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
9. 3-(3-Onyopo-4-((2S,4S,5R)-(l -((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
10. 3-(3-Амино-4-((28,48^)-5-(1-((Е)-4-флуоро-бензилоксиимино)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapOKCH-xeKcaxnapoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
11. 3-(4-((28,48,5И)-5-(3-'^,‘4*-'Дихлеро4>Ьн(йссй)11гметил-(Е)-пропенил)-
4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxniipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
12. 3-(3-Амино-4-((28,48,51<)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1 -метил(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHjipoKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
13. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(1 -((Е)-2-хлоро-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipoKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
14. 3-(4-((28,ЗЕ,48^)-5-(3-(2-Флуоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHHpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
15. 3 -(3 - AMHHO-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKCH)-1 -метил-(Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2Meraii-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHapOKCH-xeKcaxniipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
16. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -((Е)-2-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXMuipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
17. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R,4R,5R)-5-( 1 -((Е)-З-Хлоро-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnHpoKCH-xeKcaxHnpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
18. 3-(4-((2S,ЗR,4R,5R)-5-(3-(3,4-Диφлyopo-φeнoκcи)-l -метил-(Е)пропенил-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-
19.
·**· ·’*· J**· .· ·· .· · · · · ··· j · · · хидрокси-фенил)- 2-iW6tHj^l4-f(’^aS|4R,5R,6S;JiR,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(3-Амино-4-((28,ЗК,4К,5К)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
20. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-пропил)-4- хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
21. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-2,4-дихлоро-бензилоксиимино)- пропил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
22. 3-(4-((28,48^)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -етил-(Е)-пропенил)-4- хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TrpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
23. 3 -(3 - Amhho-4-((2S,4S,5R)-5 -(3 -(2,3-дихлоро-5-флуоро-фенокси)-1 - етил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
24. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-((E)-1 -бензилоксиимино-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-Е1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipOKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
25. 3-(3-Onyopo-4-((2S,4S,5R)-4-xHnpOKCH-5-(l -метил-З-фенокси-(Е)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Menui-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXMflpoKCH-xeKcaxHapoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
26. 3-(3-Амино-4-((28,45^К}-’4-йцфок6и-5₽(1 «й«тил-3-фенокси-(Е)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHximpOKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
27. 3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(1-((Е)-2-Хлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-MeTm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
28. 3-(3-Amhho-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(1 -((Е)-2-хлоро-бензилоксиимино)етил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2Meraji-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHi(pOKCH-xeKcaxii)zipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
29. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l -метил-(Е)-пропенил)-
3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
30. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2^nyopo^eHOKCH)-l-MeTWi-(E)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTroi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxiuipoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
31. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-4-Onyopo-6eH3HHOKCHHMHHo)-npoinLJi)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMXMUipOKCH-xeKcaxPHipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
32. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-npoinui)-3флуоро-4-хидрокси-те'грахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxJwpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
33. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-eraui-(E)-nponeHHn)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R;5R,&S,*7R^7aR)4,6,’>*rp№au[poKCH-xeKcaxiuipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
34. 3-(4-((28,38,4К,5И)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-етил-(Е)-пропенил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-метил-К-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
35. 3 -(4-((2S,3R,4R,5R)-5-( 1 -((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-
-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipMXH4pOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
36. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(1 -((Е)-2,3-дихлоро-5-флуоробензилоксиимино)-етил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
37. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2-Xnopo-5^nyopo^eHOKCH)-l -метил-(Е)пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 флуоро-фенил)- 2-Mernn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
38. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(2^nyopo-4-xnopo^eHOKCH)-lметил-(Е)-ропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7RJ7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
39. 3-(3-Amhho-4-((2S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXJtapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
40. 3-(3-Флуоро-4-((28,48^)-5-(3-(3-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-MeTmi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид .- - .·. - -. ι^ι iririi4i^iirrwinWffwmWiiiaw№iTwMiiWi^m^№iWTm-TTT^^^^nmirTfiTTrt^^ ·· ·· ··_·♦·· ·* ·· • · · · · >2· · · · · ·· · · ···· · · ·
41. 3-(3-Амино-4-((28,4’§;5Й,Х5-(3*-(3»флуоро^4*морфолин-4-ил-фенокси)-
-метил-(Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
42. 3-(4-((28,38,4К,5Е)-5-(1-((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxppipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
43. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eTwi)-3,4дихидро кси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси- q фенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHiipOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
44. 3-(3-Амино-4-((28,38,4К,5К)-5-(1-((Е)-3-Хлоро-бензилоксиимино)етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
45. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-MerHn-(E)-iqx)neHHn)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси- i
фенил)- 2-MeTHH-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHApOKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
46. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKCH)-l-Meraji-(E)пропенил-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnnpOKCH- : хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид j 47. 3-(4-((28,38,58)-5-(1-((Е)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-И((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHHpOKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид j 48. 3-(4-((28,38,58)-5-(3-(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1-метил-(Е)пропенил )-3-флу оро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси·· ·· ·4ςο··*· ·· ·♦ • · · · · ·<->· · · · · ··········· фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R’6S|7R,7aR)-4?6,7-ipHXHApoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
49. 3-(4-((2S,3S,5S)-5-(l -((Е)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXJwpoKCH-xeKcaxHflpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
50. 3-(4-((28,38,58)-5-(3-(2-Флуоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((За8,4К,5К,68,7К,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
51. 3-(4-((2S,3R,5S)-5-(l -((Е)-2-Флуоро-4-хлоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2метил-К-((За8,4К,5Е,68,7Е,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
52. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-3флуоро-тетграхидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-К ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
53. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(1-((Е)-2-Хлоро-5-флуоро-бензилоксиимино)етил)-3-флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXimpoKCH-xeKcaxiiflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
54. 3-(4-((28,ЗК,58)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил-3флуоро-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxMflpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
55. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-1 -метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуорофенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxi^poKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
56.
57.
58.
59.
60.
3- (4-((28,48,5К)-5-(3-(3,4-ДифлуфО-фенокси)-1-етил-(Е)-пропенил)-
4- хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXiwpoKCH-xeKcaxiwpo бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
-(4-((2S,3 S,4R,5R)-5-(3 -(2-Хлоро-5 -флуоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 флуоро-фенил)- 2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(4-((28,38,4В,5В)-5-(3-(2-Флуоро-4-хлоро-фенокси)-1-метил-(Е) пропенил)-3 -флу ορο-4-хи дрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(4-((28,ЗК,4К,5Е)-5-(3-(2,4-Дихлоро-фенокси)-1-метил-(Е) пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
3-(4-((28,48,5Е)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -метил-(2)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-Н
((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
61. 3-(3-Амино-4-((28,48^)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1-метил-(7)- пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6>7-TpHXH1npoKCH-xeKcaxHflpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
62. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(2-Onyopo^eHOKCH)-l-MeTiin-(Z)-nponeHHn)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-
MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaximpoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
63. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3R,4S,5R)-5-(3-(3-xaopo^eHOKCH)-l -Μετκπ-(Ζ)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-
MeTHn-N-((3aS,4R,‘5R,&S’7R’?«LR)-4,6,%TpM«iD,pOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
64. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3,4^H(^nyopo-{|)eHOKCH)-l -метил-(7)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3флуорофенил)- 2-MeTHJi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
65. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(4-Onyopo^eHOKCH)-l -метил-(2)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
66. 3-(3-Амино-4-((28да,4^5Я)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-^)-пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
67. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l -етил-(г)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-Ь1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH4poKCH-xeKcaxnmpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
68. 3-(4-((28,48^)-5-(3-(2,3-Дихлоро-5-флуоро-фенокси)-1 -eTnn-(Z)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
69. 3-(3 -Amhho-4-((2S,4S,5R)-5 -(3 -(2-флуоро-фенокси)-1 -eTwi-(Z)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXimpoKCH-xeKcaxHApoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
70. 3-(3-Флуоро-4-((28,48^)-4-хидрокси-5-(1-метил-3-фенокси-(г)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-Ь1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHapOKCH-xeKcaxnapo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид ·· ·· ·»<···· ·< ·· • · · · · з® · · · · · ·· · · · · · · · · ·
71. 3-(3-AMHHO-4-((2S,4S,«5Ryi-xi^p©ttCH-5»(i ->метил-3-фенокси-(/)пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Menm-N((За8,4И,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-1рихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
72. 3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(3-(2-Хлоро-5-флуоро-фенокси)-1 -MeiHJi-(Z)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)флуоро-фенил)- 2-Merwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
73. 3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1 -метил-(г)-пропенил)-
-флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
74. 3-(3-AMHHO-4-((28,3S,4R,5R)-5-(3-(2,4-flHxnopo^eHOKCH)-l-MeTwi- (2)-пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)фенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
75. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3,4^^nyopo^eHOKCH)-l-eTiui-(Z)пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
76. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Xnopo^eHOKCH)-l -етил-(2)-пропенил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
77. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(2-Oayopo-4-xnopo^eHOKCH)-l -eram-(Z)пропенил)-3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
78. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-MeTiui-(Z)-nponeHiin)-
-флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-Meii№N-$3a&,4XSR$&;7-трихидрокси хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
79. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l-MeTWT-(Z)-nponeHiui)-
3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxHapo бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
80. 3-(3-Амино-4-((28,ЗК,4К,5К)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил- (г)-пропенил)-3-флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Meinn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXMflpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
81. 3-(3-Флуоро-4-((28,48^)-5-(3-((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-ил- фенокси)-1 -метил-(г)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2 илокси)-фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7 трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
82. 3-(3-Амино-4-((28,48,5К)-5-(3-((Е)-3-флуоро-4-морфолин-4-илфенокси)-1 -метил-(г)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
83. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-3-AMHHO-5-(l-((E)-3,4-OT^nyopoбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
84. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-l -метил-(2)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)3-хидроксифенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
85. 3 -(3 -Amhho-4-((2S,3 S,4R,5R)-5 -(3 -(4-флуоро-фенокси)-1 -метил-(г)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси) фенил)- 2-Me™i-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxiwpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид • · · · ♦ 5S · · · · ·····*·· 4» · *
86. 3-(4-((2S,3S,4 8,5Я>^14ТЕ)-^Ф^орМЗбНЗилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxH^M)- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
87. 3-(3-Amhho-4-((2S,3S,4S,5R)-5-(1 -((Е)-2-хлоро-5-флуоробензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-фенил)- 2-Meirui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
88. 3-(4-((28,38,48,5К)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S}7R,7aR)-4,6,7-ipHXH/ipoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
89. 3-(3-Амино-4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1 -метил(Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
90. 3-(4-((28,38,48,5К)-5-(3-(2-Флуоро-4-хлоро-фенокси)-1-метил-(г)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуорофенил)- 2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
91. 3-(3-Амино-4-((28,38,48,5К)-5-(3-(3,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(7)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенйл)-
2-метил-№((За8,4Я^,68,7Я,7аЯ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
92. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((2)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-Meran-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHnpoKCH-xeKcaxnnpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
93. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(l-((Z)-2,4^Hxnopo-5^nyopoбензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-
iiatefcj • ···
илокси)-3-флуоро-ф£ни*л)-’ 2-Wh4i>*N-(*(3i£;4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
94. 3-(4-((2S,3R,4S,5R)-5-(l-((Z)-2-Xnopo-6eH3MnoKCHHMHHo)-eTwi)-3,4- дихидрокси-3 -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)-
2-Meraui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH,apOKCH-xeKcaxHflpo- бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
95. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l-((Z)-3,4^^nyopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-nponpui)-
4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-
N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo-
бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
96. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-((Z)-l-BeH3HnoKCHHMHHO-eTiui)-4-xnapoKCHтетрахидро-фуран-2-ил окси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-И - ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHximpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
97. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l -((г)-2-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-Meran-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCH-xeKcaxnapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
98. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((Z)-2,4^Hxaopo-6eH3iuiOKCHHMHHo)-eTmi)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2- MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapOKCH-xeKcaxHapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
99. 3-(4-((2S,3R, 4R, 5R)-5-(l-((Z)-2,4-,5Hxnopo-6eH3iuiOKCiniMHHo)-eTHn)-
3- флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)- 2-Me'nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHnpoKCH- хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
100. 3-(3-Флуоро-4-((28,48,5Е)-5-(1-((г)-3-флуоро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид ·**·· *· • · · · · ··· · · ·
101. 3-(3-Амино-4-((28,4Б,0Н)-5*-(Ч-((й)-*2-фя^о^>-4-хлоробензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
102. 3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l -(^)-2-Хлоро-бензилоксиимино)-етил)-3,4дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидроксифенил)- 2-MeTTUi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH/ipOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
103. 3-(3-Amhho-4-((2S,3R,4R,5R)-5-( 1 -((7)-2-хлоро-5-флуоробензилоксиимино)-етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-тетрахидрофуран-
2-илокси)-фенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
104. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((7)-3-Хлоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxHapo- бензо( 1,3)диоксол-5 -ил)-(2Е)-акриламид
105. 3-(3 -Amhho-4-((2S,4S,5R)-5 -(1 -((Z)-3 -Хлоро-бензилоксиимино)пропил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHX^ipoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
106. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((Z)-2-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-npoinin)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)-
2-Menui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHi(poKCH-xeKcaxHnpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
107. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((Z)-2-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-npoinui)-3флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHnpoKCH-xeKcaxHHpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид • · · · · ·*··*· • · · · · ··· · · ·
108. 3-(3-Амино-4-((28,4Й*^.)-5*-(1*((й)-3-флувро-4-морфолин-4-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)фенил)- 2-Memn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHjipOKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
109. 3-(4-((2S,3S,4R,5R)-5-( 1 -((7)-2,4-Дихлоро-бензилоксиимино)-етил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуорофенил)- 2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
110. 3-(3-AMHHO-4-((2S,3S,4R,5R)-5-(l-((Z)-2^nyopo-6eH3WiOKCHHMHHo)етил)-3,4-дихидрокси-З -метил-теграхидро-фуран-2-илокси)-фенил)-
2-MeTiui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH/ipOKCH-xeKcaxH(apoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
111. 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l-((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-4хидрокси-теграхидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-Meraui-N((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXPmpoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
112. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eraui)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-]Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
113. 3 -(4-((2S,4R,5R)-5 -(3 -(2,4-Дихлоро-фенокси)-1 -метил-(Е)-пропенил)-
4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метилN-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxnapoKCH-xeKcaxHjipo- бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
114. 3-(4-((2S,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eTiui)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-Μβτιυι-Ν((3aS,4R^5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcax4apoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
115. 3-(3-Onyopo-4-((2S,4R^5R)-4-xHflpoKCH-5-(l-((E)-4-MOp4xwiMH-4-iuiбензилоксиимино)-етил)-тетграхидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2- • · · · · · · · · • · · · · ··· · · ·
Me™-N-((3aS,4R,5R,-6^7^7^5-4,6,7Лрййадрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
116. 3-(3-Флуоро-4-((28,4К,5К)-5-(1-((Е)-3-флуоро-4-пиперидин-1-илбензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHjipoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на болест, избрана от бактериална инфекция, протозойна инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции, в млекопитаещо, риби или птици, който съдържа терапевтично ефективно количество на съединение с формула 1, негово пролекарство или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също до фармацевтичен състав за лечение на болест, избрана от бактериална инфекция, протозойна инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции, протозойни инфекции в млекопитаещо, риби или птици, който съдържа терапевтично количество на съединение с формула 1, негово пролекарство или негова фармацевтично приемлива сол, в комбинация с бета-лактам, хинолон, тетрациклин, стрептограмин, аминогликозид, гликопептид, макролиден или оксазолидинон антибиотик; или в комбинация със съединение, което инхибира бактериално или протозойно изтичане или разлагане на съединение, съгласно формула 1.
Изобретението се отнася също до метод за лекуване на болест, подбрана от бактериална инфекция, протозойна инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции, в млекопитаещо, риби или птици, който включва даване на така нареченото млекопитаещо, риба или птица, терапевтично количество на съединение с формула 1, негово пролекарство или негова фармацевтично приемлива сол.
·· ····
Изобретението се отнася’същЬ до метод на лекуване на болест,
подбрана от бактериална инфекция, протозойна инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции в млекопитаещо, риба или птица,, който включва даване на така нареченото млекопитаещо, риба или птица терапевтично ефективно количество на съединение с формула 1, негово пролекарство или негова фармацевтично приемлива сол в комбинация или съприлагане с бета лактам, хинолон, тетрациклин, стрептограмин, аминогликозид, гликопептид, макролиден или оксазолидинон антибиотик; или в комбинация със съединение, което инхибира бактериално или протозойно изтичане или разлагане на съединение, съгласно формула 1.
Терминът “лекуване”, както е употребен тук, освен ако е определен по друг начин, означава обръщане, облекчаване, забавяне на напредването или предотвратяване на болестта или състоянието, към което се отнася този термин или един или няколко симптома на това заболяване или състояние. Терминът “лечение”, както е употребен тук, се отнася до акта на лекуване, като “лекуване” е определено непосредствено по-горе.
Както са употребени тук, освен ако са определени по друг начин, термините или фразите “бактериална инфекция(ии), протозойна инфекция(ии)” и “болести, свързани с бактериална или протозойна инфекция(ии)” включват следващите: пневмония, отит на Средното ухо, синузит, бронхит, тонзилит и мастоидит, свързани с инфекция от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus,Enterococcus faecalis, E. faecum, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, остър ревматизъм и гломерулонефрит, свързани с инфекция от Streptococcus pyogenes, Group С и G streptococci, Corynebacterium diphthriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции на дихателните пътища, свързани с инфекция от Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; кръвни или
• · ·· ·*^.»··· ·« ·· • · · · · ®4· · · · · • · · · ···· · · · тьканни инфекции, включваше ендекардит й*остеомиелит, причинени от
S. aureus, S. haemolyticus, Е. faecalis, E.faecium, Е. durans, включвайки изтощение, резистентно към познатите антибактериални средства, като, но не ограничени до, бета-лактам, ванкомицин, аминогликозиди, хинолони, хлорамфеникол, тетрациклин и макролиди; инфекции и абсцеси на неусложнена кожа и мека тъкан и следродилна треска, свързана с инфекция от Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococci (i.e., S. epidermidis, S. hemolyticus, etc.)m Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal groups C-F (minute-colony streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; неусложнени остри инфекции на пикочните пътища, свързани с инфекции от Staphylococcus aureus, coagulase-negative staphylococcal species или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; сексуално предавани заболявалия, свързани с инфекция от Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrheae; токсични заболявалия, свързани c инфекция от S. aureus ( хранително отравяне и токсичен шок синдром) или Групи А, В и С стрептококи; язви, свързани с инфекция от Helicobacter pylori; системни фебрилни синдроми, свързани с инфекция от Borrelia recurrentis; Lyme болест, свързана с инфекция от Borrelia burgdorferi; конюнктивит, кератит и дакроцистит, свързани с инфекция от Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или Listeria spp.; разпространеното Mycobacterium avium complex (MAC) заболяване, свързано c инфекция от Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, причинени от Mycobacterium tuberculosis, M. Jeprae, M. paratuberculosis, M. kansasii или M. chelonei; гастроентерит, свързан c инфекция от Campylobacter jejuni; чревен протозоа, свързан с инфекция от Cryptosporidium spp.; одонтогенна инфекция, свързана с инфекция от viridans streptococci; упорита кашлица, свързана с инфекция от Bordetella pertussis; газгангрена, свързана с инфекция от Clostridium
• · · · ·* 6S *···*· ··· V · 4 · · · · · perfringens или BacteroideS epp.»f и атерооклерозаияи сърдечносъдово заболяване, свързано с инфекция от Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериални инфекции и протозоални инфекции и заболявалия, свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратени в животните, включват следващите: волско дихателно заболяване, свързано с инфекция от Р. haemolytica, Р. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; краве ентеритно заболяване, свързано с инфекция от протозоа (напр., coccidia, cryptosporidia и т.н.); млечен мастит на крава, свързан с инфекция от S. aureus, Strep. Uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium или Enterococcus spp.; дихателно заболяване на свиня, свързано с инфекция от
A. pleuro., Р. multocida или Mycoplasma spp.; ентеритно заболяване на свиня, свързано с инфекция от Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodysinteriae; абсцес на крака на крава, свързано с инфекция от Fusobacterium spp; космати брадавици на крава, свързани с инфекция от Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; остър инфекциозен конюнктивит на крава, свързан с инфекция от Moraxella bovis;
; преждевременно раждане на крава, свързано с инфекция от протозоа (напр.
neosporium); кожна и меко тъканни инфекции в кучета и котки, свързани с инфекция от S. epidermidis, S. intermedius, coagulase neg. Staphylococcus © или P. multocida; и зъбни и устни инфекции в кучета и котки, свързани с инфекция от Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Други бактериални инфекции и протозоални инфекции и заболявалия, свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратени в съгласие с метода на настоящото изобретение са посочени в J. Р. Stanford et al., “The Stanford Guide To Antimicrobial Therapy,’’26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).
♦ ♦· · · ·
Съединенията на нЛтбяфотЪ^зобретЬяйегмогат да бъдат активни против бактерии и протозои и свързани състояния, споменати по-горе или специфични родове на бактерии и протозои, споменати по-горе.
Терминът “халоген”, както е употребен тук, освен ако е определен другояче, включва флуор, хлор, бром и йод. Предпочитани халогенни групи са флуорни и хлорни.
Терминът “алкил”, както е употребен тук, освен ако е определен другояче, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, имащи прави, циклични или разклонени части. Известно е, че за да може така наречената алкил група да включи циклична част, тя трябва да съдържа най-малко три въглеродни атома.
Терминът “алкенил”, както е употребен тук, освен ако е определен по друг начин, включва алкил групи, както е определено по-горе, имащи поне една въглерод-въглерод двойна връзка.
Терминът “алкинил”, както е употребен тук, освен ако е употребен по друг начин, включва алкил групи, както са определени по-горе, имащи поне една въглерод-въглерод тройна връзка.
Терминът “арил”, както е употребен тук, освен ако е определен по друг начин, включва органичен радикал, получен от ароматен въглеводород с отстраняване на един водород, като фенил или нафтил.
Терминът “4 до 10 членна хетероциклична”, както е употребен тук, освен ако е определен по друг начин, включва ароматни или неароматни хетероциклични групи, съдържащи един или повече хетероатоми, всеки избран от О, S и N, където всяка хетероциклична група има от 4 до 10 атома в нейната пръстенна система. Неароматни хетероциклични групи включват групи, имащи само 4 атома в тяхната пръстенна система, но ароматни хетероциклични групи трябва да имат поне 5 атома в тяхната пръстенна система. Хетероцикличните групи включват бензо-свързани пръстенни системи и пръстенни системи, заместени с една или повече оксо части. Пример на 4 членна хетероциклична група е ацетидинил (получен
• · ···
от ацетидин). Пример на ^членна хетероцикиична»група е тиазолил и пример на 10 членна хетероциклична група е хинолинил. Примери на неароматни хетероциклични групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, ацетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, 2пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил,
1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]хексанил, 3азабицикло[4.1.0]хептанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери на ароматни хетероциклични групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, тиазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Предшестващите групи, като получени от съединенията изброени по-горе, могат да бъдат С-свързани или N-свързани, където това е възможно. Например, група получена от пирол може да бъде пирол-1-ил (N-свързана) или пирол-3-ил (С-свързана). Термините “5 до 12 членна хетероциклична”, “5 до 6 членна хетероциклична” и други употреби на “хетероциклична”, съответствуват на по-горно определяне с подходящ брой от пръстенни членове.
Фразата “фармацевтично приемлива сол(и)”, както е употребена тук, освен ако е определена по друг начин, включва соли на кисели и алкални групи, които могат да присъстват в съединенията на настоящото изобретение. Съединенията· на· настоящето изобретение, които са основни по природа са способни на образуване на широко разнообразие от соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи кисели добавени соли на такива основни съединения са тези, които образуват нетоксични кисели добавени соли, напр. соли съдържащи фармацевтично приемливи аниони, като хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, нитрати, сулфати, бисулфати, фосфати, кисели фосфати, изоникотинати, ацетати, лактати, салицилати, цитрати, кисели цитрати, тартрати, пантотенати, битартрати, аскорбати, сукцинати, малеати, гентисинати, фумарати, глюконати, гликоронати, захарати, формати, бензоати, глутамати, метанесулфонати, етанесулфонати, бензенесулфонати, ртолуенесулфонати и памоати [ напр., 1,Г-метилене-бис-(2-хидрокси-3нафтоати)] соли. Съединенията на настоящото изобретение, които включват основни части, като амино група, могат да образуват фармацевтично приемливи соли с различни амино киселини, в допълнение на киселините изброени по-горе.
Тези съединения на настоящото изобретение, които са кисели по природа, са способни на образуване на основни соли с различни фармакологични приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкален метал или на алкалоземен метал и особено, калциеви, магнезиеви, натриеви и калиеви соли на съединенията на настоящото изобретение.
Съединенията на настоящото изобретение имат асиметрични центрове и така съществуват в различни енантиометрични и диастереометрични форми. Това изобретение се отнася до използване на всички оптични изомери и стереоизомери на съединенията на настоящото изобретение и техни смеси и до всички фармацевтични състави и методи на лечение, които могат да се използват или ги съдържат. В това отношение, изобретението включва двете Е и Z конфигурации на -OR3 ·· ·· ······ · ·· • · · · · о9 · · ♦ · · ··· ····· ·· · група, свързани с азот, където R1 и к^’савдета заедно като оксим част на формула =N-OR3. Изобретението също включва двете Е и Z конфигурации на R5 и Xx-X2-R8 групи, свързани с въглерод, където R1 и R2 са взети заедно като ^(R^X^X^R8. Съединенията с формула 1 могат следователно да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до използването на всички такива тавтомери и техни смеси.
Предмета на изобретението също включва изотопни белязани съединения и техни фармацевтично приемливи соли, които са идентични на тези, изброени с формула 1, но в същност един или повече атоми са заместени с атом, имащ атомна маса или масово число, различни от атомната маса или масовото число, обикновено срещащо се в природата. Примери на изотопи, които могат да бъдат обединени в съединенията на изобретението, включват изотопи на водород, въглерод, азот, кислород, фосфор, флуор и хлор, като 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 180,170,35S, 18F и 36С1, респективно. Съединения на настоящото изобретение, техни пролекарства и фармацевтично приемливи соли на така наречените съединения или така наречените пролекарства, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми са в обхвата на това изобретение. Сигурни изотопни белязани съединения на настоящото изобретение, например тези, в които радиоактивните изотопи, като 3Н и 14С са обединени, са полезни в лекарствения и/или основния тъканно разделителен анализи. Тритий, т.е. 3Н, и въглерод-14, т.е., 14С, изотопи са особено предпочитани за тяхната лекота на получаване и откривателна способност. Допълнително, заместването с по-тежки изотопи, като деутерии, т.е., 2Н, може да има терапевтични предимства, имащи за последица по-голяма метаболитна стабилност, например увеличаване in vivo полу-живота или редуцирането на необходимата доза и оттук, могат да бъдат предпочетени в някои положения. Изотопни белязани съединения с формула 1 на това изобретение и техни пролекарства могат основно да бъдат получени с прилагане на процедурите, разкрити в Схемите и/или в Примерите и
Получаването по-долу, чр£& заместване на лесно· намиращ се изотопно белязан реагент за неизотопно белязан реагент.
Това изобретение също обхваща фармацевтични състави съдържащи и методи на лечение на бактериални инфекции чрез даване на пролекарства на съединенията с формула 1. Съединения с формула 1 имащи свободни амино, амидо, хидрокси или карбоксилна групи може да бъде превърнато в пролекарство. Пролекарства включват съединения, в които амино кисел остатък или полипептидна верига на два или повече (напр., два, три или четири) амино кисели остатъци е ковалентно свързана чрез амидна или естерна връзка със свободна амино, хидрокси или карбоксилна кисела група на съединение с формула 1. Амино киселите остатъци включват, но не са ограничени до 20 естествено срещащи се амино киселини обикновено означени с три писмени символа и следователно включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гама-аминомаслена киселина, цитрулин хомоцистеин, хомосерин, орнитин и метионин сулфон. Обхванати са следователно допълнителни видове на пролекарства. Например, свободни карбоксилни групи могат да бъдат получени като амиди или алкил естери. Свободни хидроксилни групи могат да бъдат получени използвайки групи, включително, но не ограничено от хемисукцинати, фосфатни естери, диметиламиноацетати и фосфорилоксиметилоксикарбонили, както са изложени в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996,19,115. Карбаматни пролекарства с хидрокси и амино групи също са включени, както карбонатни пролекарства, сулфонатни естери и сулфатни естери с хидроксилни групи. Получаване на хидрокси групи като (ацилокси)метил и (ацилокси)етил етери, където ацил групата може да бъде алкил естер, по избор заместен с групи включително, но не ограничени до етер, амин и карбоксилно кисели групи или където ацил групата е амино кисел естер, както е описано по-горе, също са обхванати. Пролекарства от този вид са описани в J. Med. Chem. 1996, 39, ·· ·· ··_.···· · ·· • · · · · >1· · · · · ··· ····· · · 9
10. Свободни амини могат съню да’бъдат получени като амиди, сулфонамиди или фосфонамиди. Всички тези пролекарствени части могат се обединят в групи, включително, но не ограничени до етер, амин и карбоксилни кисели групи.
Селективно въвеждане на пролекарство със странични вериги може да бъде проведено на хидрокси групи на същинската молекула на хигромицин А. Например, пълно силилиране на шест хидрокси групи на хигромицин А може да бъде проведено, например с трет-бутил диметилсилил хлорид. Подлагане на хексасилилно производно на действието на калиев карбонат в метанол при стайна температура селективно премахва фенолна силил група, допускайки допълнително селективно видоизменение на тази позиция. В друг пример, непълно силилиране на хигромицин А, дава пентасилилно производно, в което С-2” хидрокси група на фуранозния пръстен е свободна. Селективно ацилиране, алкилиране, и т.н. могат да бъдат проведени на това съединение, за да се получи пролекарство, свързано с С-2”, последвано от получаване на съединение с формула 1.
Селективно въвеждане на пролекарство със странични вериги на част С може да бъде проведено с функционална част С (Схема 1) преди да се свърже с части В и А или чрез използване на селективни защитни стратегии след събирането на трите части.
Селективно въвеждане на пролекарство със странична верига на хидроксилната група на инозитна захар може да бъде проведено чрез тотална синтеза на инозит (част А в Схема 1). Адаптация на химическите процеси, публикувана при Chida (J. Org. Chem., 1991, 56, 2976), Arjona (Tetrahedron Lett., 1995, 36,1319 и Dudash (Dissertation, Stanford Univ., 1998, Diss. Abstr. Int., B, 1998, 59, 2754) позволява селективно прибавяне на пролекарство на хидроксилната група по избор чрез използване на селективни защитени междинни продукти описани в тези доклади.
I
Инозитно производно нос^що*пролй&а{й?гвотб*еМрйбавено към части В и С, както е описано по-долу.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Получаването на съединенията на настоящото изобретение е описано и илюстрирано по-долу.
Получаване на съединенията с формула 1 може най-гъвкаво да бъде проведено чрез свързване на части А, В и С както е изложено по-долу.
| Алтернативно, много от съединенията с формула 1 могат да бъдат i
| 0 получени от естествения продукт хигромицин А, както е описано в по? късните отдели. В процедурите дадени по-долу, са употребени сигурни | съкращения, познати на тези, опитни в професията. Например, “h” се
I отнася за час(ове), “min” се отнася за минута(и) и “rt” се отнася за стайна температура.
Схема 1
-ή j-z* * ЧастС .χηί·· Част В о—\ HOrS·0 H,N (Сн он Част A
v r 0» CH, H OH
w’l· 1
Получаване на част А
(1а8,ЗаК,4К,58,6К,7К)-6-Амино-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-4,5,7триол може да бъде получен от хигромицин A (Agric. Biol. Chem. 1978,42, © 279 или J. Org. Chem. 1991, 56,2976) по начина на предпочитания метод.
Получаване на част С
В следващото описание, съединения могат да съдържат R3, R12 или R групи, които могат да не бъдат съвместими с функционализирането на С-2, С-3 или С-4. Функционални групи с R3, R12 или R13, които не са съвместими с химията, прилагана на С-2, С-3 или С-4 или в течение на следващата химия, могат да бъдат защитени преди С-2, С-3 или С-4 манипулации. Например, алкохол може да бъде защитен като етер (бензил, алил или силил) или естер (бензоат, пивалоат или ацетат) и последващо премахване на защитата в подходящо време. Ако Z1 и Z2 са взети заедно да ·· ·· · ·· • · · · · >4· · · · * • · · ····· · · · образуват кетон (както в съединение·!)«ли М,’К?««или R13 с Z1, Z2, W1 или W2 съдържат кетон, може да бъде необходимо той да бъде защитен, например като диметил кетал чрез използване на метанол и каталитична киселина, като камфорсулфонова киселина или р-толуенесулфонова киселина (p-TsOH). Премахване на защитата на кетала може да бъде проведено едновременно с разцепването на аномерен метил ацетал, за да образува хидроксилна група на С-1. Алтернативно, кетон може да бъде замаскиран като негов защитен алкохол, който може тогава да бъде регенериран с премахване на защитата и окисление, например при условия на Swem (J. Org. Chem., 1976,41, 3329). Амин може да бъде защитен като негов 9-флуоренилметоксикарбонил- (FMOC), бензилоксикарбонил- (CBZ) или трет-бутоксикарбонил карбамат (ВОС) (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P.Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991 or Protecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994) и последващо премахване на защитата в подходящо време. Може също да бъде благоприятно да се въведат така наречените групи в по-късен етап, за използване на междинни продукти, за да може в подходящо време по нататък да бъдат създадени желаните R3, R12 или R13. Киселини, карбонил-свързани амиди и естери могат да бъдат създадени след С-2, С-3 или С-4 разработка от защитен първичен алкохол, който е демаскиран чрез премахване на защитата и създаден с двойно окисление, например при условия на Swem, последвани от действие на калиев перманганат (Tetrahedron Lett., 1986, 27, 4537 and J.Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7575) или натриев хлорит (J. Org. Chem., 1986, 51, 567 and J. Am. Chem. Soc., 1997,119, 7974) до карбоксилна киселина. Това може тогава да се съедини с подходящ алкохол или амин, например с действие на дициклохексилкарбодиимид (DCC), да се произведе желания естер или амид. N-свързан амид или сулфонамид може да бъде защитен като амин, защитен както по-горе, който след това е подложен на премахване на защита и ацилиран или сулфониран. N-свързани амиди и сулфонамиди и
·· ·· ··._···· · ·· • · · · · /о · · · · · ··· ····· · · · амини могат алтернативно*да‘бъдат представен» чрез заместване на отцепваща се група. Например, защитен алкохол може да бъде подложен на премахване на защитата и получения алкохол трансформиран в мезилат, например чрез действие на метанесулфонилхлорид и триетиламин (NEt3) (J. Org. Chem. 1970, 35, 3195). Мезилата тогава е заместен с азид, например с използване на натриев азид в Ν,Ν-диметилформамид (DMF) и азида е редуциран до първичен амин с използване например на трифенилфосфин последвано от водна хидролиза. След това с ацилиране може да бъде получен съответен амид. Сяра съдържащи части могат също да бъдат представени по този начин, например, чрез заместване на гореспоменатия мезилат с подходящ тиолат или запазен тиолат, последвано , ако е необходимо от окисление на сярата до сулфоксид или сулфон.
Част С може да бъде получена най-напред с функционализиране на С-2 и С-3 позиции, последвано от създаване на заместител на С-4. Функционализиране на С-2 позиция може да бъде проведено най-напред, както е описано по-долу, да се произведе междинен продукт 3 (TBDPS = трет-бутилдифенилсилил), където Z1 и Z2 са, както са описани във формула 1 или са представени като предшественик, защитен предшественик или защитена форма на Z1 и Z2.
tbopso^Y tbdpso
BnO'* £ J
ОМе
Съединение 4 (Bn = бензил), където Z1 и Z2 са взети заедно да образуват =О могат да бъдат получени от налични изходни материали 5 ( Тетрахедрон, 1995, 51, 871).
Например, селективно преместване на 1,2-ацетонид и метил кетална структура могат да бъдат свързани с действието на трифлуорооцетна киселина (TFA) в тетрахидрофуран/метанол (виж предходния: J. Org. Chem., 1986, 51, 789) или алтернативно с дву степенна процедура. Например, ацетално разцепване може да бъде свързано с действието на TFA в тетрахидрофуран/вода (J. Org. Chem., 1986, 51, 789) последвано от кетална структура с използване на метанол в присъствие на киселина (J. Am. Chem. Soc., 1954, 76, 3598 and J. Org. Chem., 1984,49,4564). Получения метил кетал, 6, може да бъде окислен, например при условия на Swem (J. Org. Chem., 1976,41, 3329) or Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983,48, 4155), за да се получи съединение 4.
Съединения 7 и 8 могат да бъдат получени от един от двата 6 или 4.
ο о
Например, съединение 7, с R = Н и R както е определено, но не Н, може да бъде получено с прибавяне на органометален реагент R М, например Grignart, органолитиев или органоцериев реагенти ( Tetrahedron Lett., 1984, 25, 4233) до 4 и в разтворител като тетрахидрофуран (THF), диоксан или Et2O при температура, варираща от -78° С до 25° С. Тези реагенти могат да бъдат получени от съответен халид, R3-xannu, с използване на стандартна процедура (виж Organometallics in Synthesis; A Manual, M. Schlosser, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New Yore, 1994). Това • · it ···· • ····· ·· · • · ··· · ··· · · прибавяне ще произведе доа1*а*С-2’д4Гаст6ре0м£рй5.които могат да бъдат разделени с използване на хроматография.
Съединение 7 с R13, както е определено и R3 = Н може да бъде получено от 6 чрез реакция на алкоксид на 6, произведен със силна основа, както натриев хидрид или калиев карбонат, с халид-R3 в полярен несъдържащ подвижни Н атоми разтворител, като THF или DMF при температура, варираща от 0° С до 25° С. Да се произведе -OR3 трябва найнапред да реагира 6 в Mitsunobu реакция с диалкилазодикарбоксилат, където алкил групата е за предпочитане етил, пропил, изопропил или третбутил; 4-нитробензоена киселина и трифенилфосфин е подходящ органичен разтворител, като THF, Et2O или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1967,40,2380). Хидролиза на получения естер, с алкална основа, като литиев хидроксид или натриев хидроксид, в разтваряща смес съдържаща вода, метанол и тетрахидрофуран при температура, варираща от 0° С до 25° С, ще доведе до желания 2- а - ОН диастереомер, който може да бъде по-късно алкилиран както по-горе.
Съединение 7, с R13, както е определено, но не Н и R3, както е определено, но не Н, може да бъде получено чрез допълнителна реакция на съединение 7, където R13 е както е определено и R3 е Н, е получено, както е описано по-горе. 2-ОН може да алкилирана чрез реакция на алкоксида, произведен със силна основа, като натриев хидрид или калиев карбонат, с халид-R3 в полярен, несъдържащ подвижни Н атоми разтворител, като тетрахидрофуран или диметилформамид при температура, варираща от 0°Сдо25°С.
Съединение 8 може да бъде получено чрез органометално добавяне, например Grignard или органоцериево добавяне (Tetrahedron Lett., 1984 25,
-J
4233) на подходящ R реагент до 4. Получената смес на диастереомери може да бъде разделена и С-2-ОН премахната чрез Barton-McCombie редукция ( J. Chem. Soc. Percin 1,1975, 1574). Съединение 8 може също да
бъде получено чрез добавяне 'наЧайа.йарйчеАиТеЦрганометали към С-2йодид, образуван от 6 в разтворител, несъдържащ свободни Н атоми, като етилов етер или тетрахидрофуран при температура от -78° С до 0° С, за предпочитане от -78° С до -25° С. Гореспоменатия йодид може да бъде образуван при реакция на 6 с йод, имидазол и трифенилфосфин в разтворител като толуен при температура, варираща от 0° С до 25° С (J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 7647).
Съединение 8, където R3 е -СН2О-Х и X попада под дефиницията на R3, може алтернативно да бъде получено от 4 чрез образуване на С-2метилен (т.е. Z1 и Z2 са взети заедно да образуват =СН2), което може да бъде извършено следвайки предното в J. Org. Chem., 1995,60,7298, последвано от хидробориране (Org. React., 1963,13,1 и Tetrahedron, 1981, 37,3547) и крайно алкилиране, както по-горе
Съединение 8, където R3 е Н, може да бъде получено от BartonMcCombie редукция (J. Chem. Soc. Percin 1,1975,1574) на 6. Алтернативно, 8 може да бъде получено от търговски налична 1-О-метил-2-дезокси-Орибоза. Например, селективно силилиране с трет-бутил дифенилсилил хлорид (TBDPSCI) на С-5-ОН може да бъде извършено чрез реакция на рибоза в разтворител като DMF или дихлорометан с трет-бутил дифенилсилил хлорид в присъствие на аминна основа, като пиридин или триетиламин при температура, варираща от 0° С до 25° С. Прибавянето на каталитичен диметиламинопиридин може да бъде полезно. Бензилиране на С-3 ОН може да бъде извършено със следваща реакция на С-З-алкоксид, получен чрез взаимодействие на силна основа като калиев трет-бутоксид или натриев хидрид, в разтворител, като DMF или THF с бензил бромид.
О. пме
TBDPSO
ВпО
NOR3 • · • « • · · · · · · · · · · • * 1 · * 1 · ··· · ·
Съединение 9, кьдо?®«7*«й Z od вз^ги Зайдйо да образуват оксим с формула =NOR3, кьдето R3 е както е определена по-горе, може да бъде получено чрез третиране на съединение 4 с хидроксиламин с формула R3ONH2, с използване на свободна основа или сол на хидроксиламин, за предпочитане свободна основа на хидроксиламин. Реакцията е проведена в инертен разтворител, като метанол, с прибавяне на основа, като К2СО3, ако е използвана сол, например НС1 сол на хидроксиламин при температура, варираща от около 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25’ С. Хидроксиламин с формула R3ONH2 може да бъде получен с използване на една или повече процедури посочени в Bioconj. Chem., 1990,2, 96, J. Pharm. Sci., 1969, 58,138 или Chem. Pharm. Bull., 1967,15,345.
OMe
TBDPSO
Af-H BnO NR’R4
Съединение 10, кьдето Z1 е H и Z2 e NR3R4, кьдето R3 и R4 са както са определени по-горе, може да бъде синтезирано чрез редукционно аминиране на С-2 кетон място на съединение с формула 4. Съединение на R4NH2 и съединение с формула 4 в инертен разтворител, като метанол или етанол и третиране с редукционно вещество, като натриев борохидрид (NaBHt), натриев триацетоксиборохидрид (NaBH(OAc)3) или натриев цианоборохидрид (NaCNBH3) при температура, варираща от 0° С до 25° С дава продукт с R3 = Н. Да се въведат R3 групи, кьдето R3 е RCH2- или RR'CH- и R' и R са някои от частите в определението на R3, които могат да бъдат свързани чрез метилен или метин група, може да бъде проведено редукционно алкилиране с подходящ алдехид или кетон с формула RC(O)H или RC(O)R' както е описано по-горе. Реакция на Eschweiler-Clarc може да бъде използвана за получаване на метил група като R заместител.
·· • · • · (Org. React., 1949, 5,301).»Двйта*С-2.ДиасТереоМЦш са налични при използване на тази химия.
Да се осигури амидна група както в съединение 11, където Z1 е Н и Z2 е NR3C(O)R4, амин с формула -NHR3 може да бъде въведен, както е описано по-горе и тогава ацил част с формула -C(O)R4 може да бъде въведена с третиране на междинен продукт с активирана форма на карбоксилна киселина, като R4COC1 или R4C(O)OC(O)R4 или чрез използване на амид свързващо вещество, като 2-етокси-1-етоксикарбонил1,2-дихидрохинолин (EEDQ), Ι,Γ-карбонил-диимидазол (CDI) или карбодиимид, като DCC в разтворител, като дихлорометан, DMF или карбодиимид при температура, варираща от 0° С до 25“ С. Двата С-2 диастереомера са налични при използване на тази химия. Съединения с формула 11, в които R3 е Н и R4 е както е определено по-горе, могат да бъдат получени с използване на първичен амин, получен от редукционно аминиране на съединение с формула 4 с амониев еквивалент, например чрез използване на амониев ацетат и натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид. Алтернативно, този първичен амин може да бъде получен чрез съответен азид: (1) С-2 алкохол на съединение 6 е трансформиран в мезилат, например чрез действие на метанесулфонил хлорид и триетиламин в разтворител, като дихлорометан при температура, варираща от 0“ С до 25“ С; 2) мезилата е заместен с азид, например с използване на натриев азид в DMF при температура, варираща от 0“ С до 90“ С, за предпочитане от 60“ С до 90“ С; и 3) азида е редуциран до първичен амин с използване например на трифенилфосфин при температура от 25“ С до 60“ С, последвано от водна хидролиза. Реакция на • ·· · ·**$** ··· ····· · · · получения първичен амий«с йк^ивйрана.форма наК4С(О)ОН, например R4C(O)C1 или R4C(O)OC(O)R4, дава съответен амид. Алтернативно, амидно свързващи реагенти могат да бъдат използвани с R4C(O)OH, като 1-(3диметиламинопропил)-3-етил-карбодиимид (EDC), диетил фосфорил цианид (DEPC), DCC, CDI или EEDG. За да присъедини R3 група различна от Н, амида споменат по-горе може да бъде алкилиран. Алкилирането може да бъде проведено с основа и алкилиращо вещество, като натриев хидрид и подходящ бромид с формула R3-Br.
Съединение 12 може да бъде получено от наличен изходен материал (Chem. Вег. 1979, 112, 1689).
Например, диетиламиносярна трифлуоридна (DAST) реакция на 13 в разтворител, като дихлорометан или THF при температура, варираща от 0° С до 65° С (Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5963) дава C-2-F междинен продукт. Премахване на третична група е използване на слаба киселина, например р-толуенесулфонова киселина в MeOH (Tetrahedron Lett., 1981, 22,1299), последвано от сйлилиране на получения първичен алкохол с TBDPS-C1, например в дихлорометан или DMF в присъствие на аминна основа, като триетиламин при температура, варираща от 0° С до 25’ С, може да бъде използвано, за да завърши получаването на 12. Другия С-2 • ·· · · *8Z**· ·*·..**.
··· · · · · · · · · диастереомер може да бъде^пвлучен.йайЛгайр^дЬ обръщане С-2-ОН на 13 чрез Mitsunobu инверсия както е описана преди за съединение 6.
Съединение 14 може да бъде получено от С-4 изомер15 (J. Ат.
Chem. Soc., 1987,109, 2205), с използване на химия, описана за получаване на съединение 3.
tbdpsoz',^-^4^
Функционализиране на С-3 позиция може да бъде проведено на субстрати описани по-горе, като тези желани части са въведени на двете С 2 и С-3 позиции, за да дадат междинен продукт 16, където W1, W2, Z1 и Z2 са както са описани във формула 1 или присъстват като техни предшественици, защитени предшественици или защитени деривати.
Съединение 17 може· да*бъде’<юлу»1ен0»©1г «Съединение 3.
Премахване на бензил групата от 3 може да бъде проведено с хидриране, например с водород газ и катализатор, като паладий на въглен или с използване на водород пренасящо вещество, като циклохексадиен и паладий на въглен, в разтворител като THF, диоксан или метанол при температура, варираща от 0° С до 25° С до получаване на алкохол 18. Окисление на 18 чрез методи, цитирани за конверсия на 6 до 4, създава 17.
Съединение 19 може да бъде получено от 17 и 18 с използване на химическите реакции, описани за синтеза на съединение 7.
Съединение 20 може да бъде получено от 17 с използване на химическите реакции, описани за синтеза на съединение 8. Съединение 20, където R3 е Н, може да бъде алтернативно получено от познат изходен материал 21 ( Acta Chem. Scand., Ser. В., 1981,35,155) чрез защита на първичен алкохол като негов TBDPS етер както е описано за съединение 8 ·· ·· ·· ·· • · · · · <*+· · · · · • · · · ···· · · · и изработване на хидрокс4лнатрупа«на^’-2, какт^е описано за съединения
4, 7, 8, 9,10,11 и 12 по-горе.
но
Съединение 22 може да бъде синтезирано от 17, както е описано за получаване на съединение 9.
Съединение 23 може да бъде получено от съединение 17, както е описано за 10.
Съединение 24 може да бъде получено от 17 или 18 с използване на химията, описана за 11.
TBDPSO
·· ·· **85···· · ♦· • · · · · 9r· · · · · ·*· · · · ···· · · ·
Съединение 25 можЬд^бЪд^ лОяуЛенб.оТЛ^урез премахване на
TBDPS етер, например с флуориден източник, като тетра-п-бутил амониев флуорид (TBAF) в разтворител, като THF при температура, варираща от 0° С до 25° С и въвеждане на тритил защитена група на първичен алкохол чрез използване на, например, тритил хлорид и пиридин в дихлорометан при температура, варираща от 0° С до 25° С. Дебензилиране, както е описано за конверсия на 3 до 18 е тогава последвано от разработване, описано за съединение 12 по-горе.
Където Z1 е Н и Z2 е Н, съединение 16 може също да бъде получено с разработване на 26, наличен от трет-бутилдифенилсилилна етерна структура на първичен алкохол на търговски наличен диол, чрез провеждане на химията описана по-горе.
TBDPSO
ОМе но' *5 1
Съединение 27, където W , W , Z и Z са всяко Н в съединение 16, е валидно от литературна процедура (J. Org. Chem., 1997, 62,1501).
Ov ОМе
TBDPSO
ОМе
TBDPSO
Съединение 28, където заместителя на С-4 позиция е с -ориентация, може да бъде получено от 14, с използване на химията, описана по-горе за неговия изомер 3.
На този етап, трет-бутилдифенилсилилоксиметил заместител на С-4 позиция на междинен продукт 16 може да бъде видоизменен да даде ключови междинни продукти за въвеждане на V, както е определено в • · · · · <®Μ· « ® β ф • · · ····· · · · съединение с формула 1. ¥езй»еъедииений с4«3н&лзвани след това за получаване на 29, където V е както е описано в съединение с формула 1.
Премахване на трет-бутилдифенилсилил защитна група от 16 може да бъде проведено с третиране с флуориден източник, като TBAF в разтворител, като THF при температура, варираща от 0’ С до 25° С, да даде първичен алкохол 30. Окисление на Swem или Dess-Martin на 30 дава алдехид 31, който може да бъде по-нататък окислен чрез действието на калиев перманганат (Tetrahedron Lett., 1986,27,4537 и J. Am. Chem. Soc., 1987,109, 7575) или натриев хлорид (J. Org. Chem. 1989, 54,4100), за да се получи карбоксилна киселина 32.
Съединение 33 може да бъде получено от съединение 32 чрез естерификация с алкохол R ОН. Реакция на R ОН и 32 в присъствие на свързващо вещество като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител • ··· · • · · ·
······ · е · е · като дихлорометан, ОМРкий-хлорофорь! п^и.Тайиература, варираща от 0° С до 25° С дава съединение 33.
R'
ОМе
Съединения 34 и 35 могат да бъдат получени от съединение 32 чрез амидно образуване с амин R3R4NH или хидроксиламин (R3O)R4NH. Реакция на R3R4NH или (R3O)R4NH и 32 в присъствие на свързващо вещество като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител като дихлорометан, DMF или хлороформ при температура, варираща от 0° С до 25° С , дава съединения 34 и 35.
Алтернативно, 34 и 35 могат да бъдат синтезирани чрез реакция на R3NH2 или R3ONH2 с 32 в присъствие на свързващо вещество като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител като дихлорометан, DMF или хлороформ при температура, варираща от 0° С до 25° С да се получи амин или хидроксамат. За съединения, където R4 не е еднаква с водород, R4 може в такъв случай да бъде въведен чрез реакция на този междинен амид или хидроксамат с основа, като натриев хидрид или калиев t-бутоксид и алкилиращо вещество R4-L в разтворител като THE или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С, където L е отцепваща се група като бромид, йодид или мезилат.
R
ОМе
MtMl
Μ·ΜΙΜ ·· ·· ··»«···· ·· ·· • · · · · **°· · · · · • · · · · ··· · · · ♦ · · ·· · φ · · ··♦· ·· ·· ··· ·· ····
Съединение 36, където V = , може да бъде получена от 30,31 и 32.
R12, където R12 не е еднаква с Н, може да бъде въведена посредством органометално добавяне на подходяща R12 част към алдехид 31, осигурявайки алкохол 37, чрез използване например на Grignard, органолитиев или органоцериев реагент (Tetrahedron Lett.,,1984,25,4233). Тези реагенти могат да бъдат получени от съответен халид, К12-халид, с използване на стандартни процедури (виж Organometallics In Synthesis; A Manual, M. Schlosser, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New Yore, 1994). Това добавяне ще произведе двата С-5 диастереомера, които могат да бъдат разделени с използване на хроматография.
Кетон 38 е наличен чрез окисление на Swem или Dess-Martin на 37. Алтернативно, карбоксилна киселина 32 може да бъде трансформирана в нейния Weinreb амид чрез реакция с N, О-диметилхидроксиламин и DCC или CDI в разтворител като дихлорометан при температура, варираща от 0° С до 25° C(Tetrahedron Lett., 1981,22, 39). Реакция на Weinreb амид с органометален реагент произведен от халид-R12, както е описано по-горе, също произвежда 38.
Съединение 39 можв»да6ъде’«»1нт«5ирЬн0Лрез редукционно аминиране на кетон функционален на съединение 38. Реагиране на R4NH2 и 38 в инертен разтворител и третиране с редукционно вещество като NaBH4, NaBH(OAc)3 или NaCNBH3 дава продукт с R3 = Н. Да се въведат R3 групи, където R3 е RCH2- или RR’CH- и R’ и R са някои от частите в определението на R3 които могат да бъдат свързани чрез метален или метан група, може да бъде проведено редукционно алкилиране с подходящ алдехид или кетон с формула RC(O)H или RC(O)R’. Eschweiler-Clarc реакция може да бъде използвана да се въведе метил група като R3 заместител. Ако R12 = Н, тези съединения могат да бъдат получени от съединение 31 по подобен начин.
За получаване на съединение 40, амин с формула -NHR4 може да бъде въведен както е описано по-горе и след това ацил част с формула C(O)R3 може да бъде въведена с третиране на амин междинен продукт с активирана форма на карбоксилна киселина, като R3COC1 или R3C(O)OC(O)R3 или чрез реакция на амин междинен продукт с карбоксилна киселина R СООН и амидно свързващо вещество като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител като дихлорометан, DMF или хлороформ при температура, варираща от 0° С до 25° С. Алтернативно, съединения 40, където R4 е Ни R3 е както е определена по-горе, могат да бъдат получени чрез използване на първичен амин произведен от редукционно аминиране на 38 с амониев еквивалент, например посредством употреба на амониев ацетат и натриев цианоборохидрид или натриев триацетоксиборохидрид. Този първичен амин може също да бъде
получен чрез съответен азид* алкохол *^7*йозйе.Да2бъде трансформиран в мезилат, например чрез действие на метанесулфонил хлорид и триетиламин; мезилата е изместен от азида, например с използване на натриев азид в Ν,Ν-диметилформамид (DMF); и азида е редуциран до първичен амин, с използване например на трифенилфосфин, последвано от водна хидролиза.
Реакция на първичен амин с активирана форма на R3C(O)OH, например R3C(O)C1 или R3C(O)OC(O)R3, дава съответен амид. Алтернативно, амидно свързващ реагент, като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител като дихлорометане DMF или хлороформ може да бъде използван с R3C(O)OH при температура, варираща от 0° С до 25° С. Да се съедини R4 група, различна от Н, амида, споменат по-горе, може да бъде алкилиран. Алкилирането може да бъде проведено с основа и алкилиращо вещество, като натриев хидрид и подходящ бромид с формула R4-Br. Ако R12 е Н, съединения 40 могат да бъдат получени от едно от двете съединения 30 или 31.
Съединения 41 могат да бъдат получени посредством реакция на съединение 37 с изоцианат R3 NCO в толуен при температури от 40° С до 110° С, за предпочитане 50 - 80° С. Прибавяне на 4-диметиламинопиридин и триетиламин към реакцията може да бъде изгодно. Продукта на тази реакция, който има R4 еднаква на Н, може да бъде алкилиран да даде R4 равен на Ci-C10 алкил посредством употреба на основа, като натриев хидрид и алкилиращо вещество, като бромид с формула R4-Br в разтворител, като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до ·· ·· ·91 ····· • · · · · · 44 » · · · · · · 4444 4 4
65° С. Ако R = Н, съедичсшвьДГморах да*бвд&т;получени от съединение
30.
Съединения 42 могат да бъдат получени посредством алкилиране на сединение 37 с R3-L, където L е отцепваща се група, като С1, Вг или метанесулфонат, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев трет-бутоксид в разтворител, като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С. Съединения с формула 42, където R е ароматна или хетероциклична част могат да бъдат получени чрез Mitsunobu реакция, <5 където съединение 37 е подложено на реакция с R ОН, с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат (D.L. Hughes, Org. Reactions, 1992,42, 335). Алтернативно, когато R3 е ароматна или хетероциклична част, алкохола на 37 може да бъде трансформиран в отцепваща се група, например бромид или мезилатно производно. Отцепващата се група може след това да бъде заместена с R3OH с използване на основа, като натриев хидрид, калиев трет-бутоксид или калиев карбонат в разтворител като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С. Ако R = Н, съединения 42 могат да бъдат получени от съединение 30.
ϋΚΝΜΜ ·♦ · ·
• · ·* · l? · · · · · · ·
Съединение 43, в кеето R не«е<Ц‘моЖе*дй.бъде получено чрез «3 третиране на кетон 38 с хидроксиламин с формула R ΟΝΗ2, с използване на същите условия, описани за получаване на 9. Ако R12 = Н, съединения 43 могат да бъдат получени по същия начин от съединение 31.
Ю *7
Съединение 44, където R може да бъде написано като R ОСН2, може да бъде получено от съединение 38, където R12 = Ме, чрез реакция с триетиламин и триметилсилил трифлат (IMSOTf) в несъдържащ подвижни Н атоми разтворител, за предпочитане дихлорометан, при температура между -40° С и 0° С, за предпочитане -30° С до -15°C, да се получи енол етер 45. Реакция на съединение 45 с m-хлоропербензоена киселина (шСРВА), в разтворител като дихлорометан или хлороформ при температура между 10° С и 40° С, последвана от кисела обработка, с използване например на 0.2 N НС1 в THF или диоксан при температура между 10° С и 40° С, дава а -хидрокси кетон 46. Апкилиране на хидрокси групата в 46 с основа като натриев хидрид или калиев t-бутоксид и халидR7, където халид е Вг или I, в разтворител като THF или диметилсулфоксид (DMSO) при температура между 10° С и 40° С, дава съединение 47. За ароматна или хетероароматна R7, Mitsunobu реакция може да бъде проведена с R7-OH, трифенилфосфин и диалкил азодикарбоксилат. Алтернативно, хидроксилната група на 46 може да бъде превърната в отцепваща се група като мезилат и заместена с R7-OH, под въздействие на основа като натриев хидрид или калиев t-бутоксид; тази реакция може да бъде проведена в несъдържащ подвижни Н атоми разтворител като THF или диоксан при температура, варираща от 20° С до • · · · · · ··· · f
50’ С. По-нататъшна манийу^цкя ; както* е сшисаво по-горе за 38, създава съединение 44. Алтернативно, карбонил в С-5 на 46 може за бъде защитен, например като негов диоксоланил кетал и R7 въведена, последвано от премахване на защитата и въвеждане на R1 и R2. По друг начин, защитата на първичен алкохол в 6-позиция на 46, например като трет-бутил диметил силил етер или ацетат, може да бъде последвано от въвеждане на R1 и R2, последвано от възстановяване на първичния алкохол и въвеждане на R7.
Съединение 48 може да бъде получено от алдехид 31 посредством органометално добавяне на R3-M последвано от оксидиране, както е описано за R12 в получаването на 36, да даде 49. Реакция на съединение 49 с Rn-NHOH дава нитрон 50. Реакцията е проведена в инертен разтворител, като метанол, етанол или пиридин, с добавяне на основа, като NaOAc, Na2CO3 или К2СО3, ако е използвана сол, например НС1 сол на хидроксиламин, при температура, варираща от около 0’ С до 65’ С, за предпочитане от 0° С до 25° С. Добавяне на пръстен с R13-HC=CH2 дава съединение 48. Проведена е реакция с добавяне на пръстен в инертен разтворител като бензен ипиийяуеИ,»И^«£емЬв£а1ура, варираща от 50° С до 110° С, за предпочитане от 80° С до 110° С.
Съединение 51 може да бъде получено от кетон 38 с използване на Wittig (Chem. Rev., 1989, 89, 863 and Chem. Soc. Rev., 1988,17,1), HomerWadsworth-Emmons (J. Am. Chem. Soc., 1961, 83,1733 and Chem. Rev., 1974, 79, 87) или Peterson олефинни (Org. React., 1990, 38,1) реакции чрез реакция c Ph3P-CH(R5)X‘-X2-R8, (EtOhPfOj-CHfR^X'-X^R8 или (CH3)3SiCH(R5)X‘-X2-R8, респективно. Тези реагенти са обикновено търговски налични, но могат алтернативно да бъдат получени от тези, опитни в професията. Например, Wittig реагенти могат да бъдат получени от LCH(R )Х -X -R , където L е халид (виж по-горе Wittig указание за съответни процедури), Homer-Wadsworth-Emmons реагенти могат да бъдат направени от същите предшественици с използване на Arbusov-Michaelis реакция (Chem. Rev., 1984,45, 577) и накрая, Peterson реагенти могат да бъдат направени от същия предшественик, последвано от предните в Org. React, указание по-горе. Функционални съдържащи W1, W2, Z1 или Z2, които могат да бъдат несъвместими с тази химия могат едно от двете да
·· ·· ·»ΰα··« ·· ·· • · · · · ·-» · · · · • · · · ···· · · · бъдат запазени като описа!<иТе.йре^вариГелАа11Ли.въведени след функционализиране на С-4.
Алтернативно, тези съединения могат да бъдат направени чрез следващите химически процеси:
Например, съединение с формула 51, където R5 е определено както по-горе, X1 е CR9R10, X2 е О и R8 е Н може да бъде получено посредством съответен α, β -ненаситен естер междинно получен от Wittig, HomerEmmons или Peterson олефиниране на С5 кетон на 38. Например, когато CR9R10 е СН2, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенилфосфоран може да реагира с кетон 38 в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като толуен или диетилетер, да се получи ненаситен етил естер. Това съединение може след това да бъде редуцирано, например с диизобутил алуминиев хидрид в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като толуен или диетил етер при температура, варираща от -78° С до 25° С, да се получи желания алил алкохол.
Съединение с формула 51, където R5 е определена както по-горе, X1 е връзка, X2 е връзка и R8 е -C(O)OR3 или C(O)NR9R3, където R3 и R9 са определени по-горе, може да бъде получено първо чрез хадролиза на горния ненаситен етил естер, например с натриев хидроксид или литиев хидроксид в разтваряща смес, съдържаща вода и някакъв органичен разтворител, като тетрахирофуран и след това чрез естерификация, с НОR3 или амидиране с HNR9R3 с използване на стандартни свързващи реагенти като EDC, DEPC, DCC, CDI или EEDQ в разтворител, като дихлорометан, DMF или хлороформ при температура, варираща от 0° С до 25° С.
Съединение с формула 51, където R5 е определено както по-горе, X1 е CH2, X2 е О и R8 е -C(O)R3, където R3 е определена по-горе, може да бъде получено чрез ацилиране на алил алкохол описан по-горе; например с третиране на така наречения алкохол с L-C(O)R3, където L е отцепваща се
група, като Cl, Вг или N-x®wpOBtH(^iawmiMBuii(NHS) естер, в присъствие на основа, като натриев хидрид, триетиламин или калиев трет-бутоксид в разтворител като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С.
Съединение с формула 51, където R5 е определена по-горе, X1 е СН2, X е О и R е еднаква с R , може да бъде получено чрез алкилиране на алил алкохол, описан по-горе; например чрез третиране на така наречения алкохол с L-R , където L е отцепваща се група, като С1, Вг или мезилат, в присъствие на основа, като натриев хидрид, триетиламин или калиев третбутоксид в разтворител като THF или диоксан при температура, варираща отО°Сдо65° С.
Съединение с формула 51, където R5 е определена както по-горе, X1 е СН2, X2 е О или S и където Rs е -<СН2)т(Сб-С1о арил), където “т” е 0, може да бъде също получено чрез Mitsunobu реакция с НО-(СН2)щ(Сб-С1о арил) или HS-(CH2)m(C6-Cio арил), с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат както е описано в Org. Reactions, 1992,42, 335. Получения тиоестер може да бъде окислен, например с т-СРВА да даде съединение, където X2 е SO2.
Съединение с формула 51, където R5 е определена както по-горе, X1 е СН2, X2 е О и R8 е -C(O)NR9R3, може да бъде получено чрез реакция на алил алкохол, получен както е описано по-горе, с изоцианат OCNR3 в толуен при температури от 40° С до 110° С, за предпочитане 50° С до 80° С. Прибавяне на диметиламинопиридин и триетиламин към реакцията може да бъде изгодно. Групата R9 може да бъде прибавена впоследствие чрез алкилиране на карбамат с R9-L, където L е отцепваща се група, като С1, Вг или N-хидроксисукцинимид (NHS) естер, в присъствие на основа, като натриев хидрид, триетиламин, n-бутил литий или калиев трет-бутоксид (виж J. Het. Chem., 1988, 25, 148 или Synthesis, 1985, 856).
Съединение с формула 51, където R5 е определена както по-горе, X1 е CH , X е NR и R е както е определена по-горе, при условие, че азота не • ·
е съседен на карбонил фуйкДкейагГна^круЪа/мджЬ да бъде получено чрез
редукционно аминиране на алдехида, получен чрез окисление на алил алкохол по-горе: (1) алил алкохол може да бъде окислен, например с използване на Swem условия, както е описано в Org. Reactions, 1990, 39, 297, (2) и реагирайки с HNR9R8 в инертен разтворител и след това (3) третиран с редукционно вещество като NaBH4, NaBH(OAc)3, или NaCNBH3. R9 може да бъде въведена като част на HNR^8 в етап (2) или въведена след етап (3), където беше използвана H2NR8, чрез алкилиране, например с основа като натриев хидрид или калиев трет-бутоксид и алкилиращо вещество, като R9-L, където L е Br, С1 или метанесулфонат в разтворител, като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С.
Съединение с формула 51, където R5 е определена по-горе, X1 е СН2 и където X2 е NR9 и X2 и R8 са взети заедно както е описано по-горе, може да бъде получено посредством реакция на HX2R8 с производен алил мезилат в присъствие на аминна основа, като триетиламин или пиридин. Алил мезилат може да бъде получен чрез реакция на алилалкохол, описан по-горе с метанесулфонил хлорид в присъствие на аминна основа, като триетиламин или пиридин.
Съединение 52 може да бъде получено от съединение 49. Редукция с натриев борохидрид дава алкохол 53. Превръщане на 53 до фталимидно производно 54 може да бъде проведена чрез Mitsunobu реакция (Synthesis,
1981,1) или чрез образуване на трифталат от 53 посредством реакция с • · · · · · * ·**··**· • · · · ···· · · · трифлуорометанесулфом^л \лорйд«й.дЩлеТиЛагйинопиридин в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като дихлорометан, последвано от заместване с N-хидроксифталимид при температура, варираща от 0° С до 25° С. Разцепване на фталимидната група чрез третиране с хидразин или воден метиламин дава съответен хидроксиламин 55, който може да бъде трансформиран до 52 чрез реакция с алдехид или кетон R13C(O)R14 в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран. Ако W1 и W2 или Z1 и Z2 са взети заедно да образуват кетон, би било необходимо той да се защити, например като диметил кетал чрез употреба на метанол и каталитична киселина като камфорсулфонова киселина или p-TsOH. Премахване на защитата на кетала може да бъде извършена едновременно с разцепването на аномерен метил ацетал до получаване на хидроксилна група на С-1. Алтернативно, кетона може да бъде маскиран като негав защитен алкохол, който може след това да бъде възстановен чрез премахване на защитата и окисление, например при условия на Swem.
Съединение 56 е по4уч£н0 σίκύτοιΐ 49: Лрй.реакция с tбутоксикарбонил-хидразин се получава съединение 57, което може да бъде хидрогенирано до получаване на съединение 58 (J. Org. Chem., 1976,41, 3805). Отстраняване на ВОС група с TFA или сух НС1 в абсолютен алкохол дава хидразин 59 (J. Org. Chem., 1976,41, 3805), който може да бъде кондензиран с алдехид или кетон R13C(O)R14 в инертен разтворител, като тетрахидрофуран или метанол да се получи съединение 56. Когато R4 не е Н, N1-заместен t-бутоксикарбонил-хидразин, който може да бъде получен чрез алкилиране на t-бутоксикарбонил-хидразин (J. Org. Chem., 1965, 30, 321), може да бъде използван в реакция с кетон 49. Ако W и W или Ζ1 и Ζ2 са взети заедно да образуват кетон, необходимо е той да бъде запазен, например като диметил кетал чрез употреба на метанол и каталитична киселина като камфорсулфонова киселина или p-TsOH. Премахване на защитата на кетала може да бъде проведена едновременно с разцепването на аномерен метил ацетал до получаване на хидроксилна група на С-1. Алтернативно, кетона може да бъде маскиран като негов защитен алкохол, който може след това да бъде възстановен чрез премахване на защитата и окисление, например при условия на Swem.
Съединение 60, където V е въглерод-свързващ хетеропръстен, както е описано за съединение с формула 1, може да бъде получено от 61, което при обръщане може да бъДе.й0Яучбн0 о®49,*къ7#го R3 е R15CH2- и R15 е всяка от частите в определението на R3, която може да бъде свързана чрез метиленова група. Например, при реакция на 49 с триетиламин и триметилсилил трифлат в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, за предпочитане дихлорометан, при температура между 0° С и -40° С, за предпочитане -15° С до -30° С и след това реакция на получения силил енол етер с N-бромосукцинимид и основа, като кисел натриев карбонат в разтворител, като THF или диоксан при температура, варираща от 0° С до 30° С, може да доведе до -бромо кетон 61.
Съединение 62, където G е О, S или N и t е цяло число между 0-3, може да бъде получено чрез реакция на 61 с тиоамид, амид или амидин, следвайки предното на J. Het. Chem., 1991, 28, 907, J. Org. Chem., 1990, 55, 1479 и Synth. Commun., 1979, 9, респективно. Тиоамид, амид или амидин изходни материали са обикновено търговски налични.
За да се получат свързани хетероръстени може да бъде използвано разнооразие от химически реакции зависещи от желания продукт. Например, 61 може да реагира с 2-аминопиридин, за да се получи 63, основавайки се на предното в J. Het. Chem., 1989, 26,293. Може 61 да ο
......10*......
• ·· · ··· ···· ··· ····· ·· · реагира с тиоксодихидройиридин :да‘ирризведе.й{, основавайки се на предното в Tetrahedron, 1978, 34. Може 61 да реагира с аминофенол да произведе 65, базирайки се на предното в Synth. Comm., 1987,17, 341. Може 61 да реагира с анилин да произведе 66 или с фенилендиамин да произведе 67, базирайки се на предните в Aust. J. Chem., 1980, 33 и J. Chem. Soc., 1953,485,487, респективно. Може 61 да реагира с бензалдехид да произведе 68 , основано на предните в Synthesis, 1990,253.
Подобни модификации на тези, описани по-горе могат да бъдат извършени на 28, С-4 изомера на 16, да даде 69, с противоположна стереохимия на С-4. V, W1, W2, Z1 и Z2 на съединение 69, са, както са описани за съединение с формула 1.
Част С е получена чрез отстраняване на С-1 метил ацетал от съединения 29 или 69. Това може да бъде проведено чрез третиране с водна трифлуорооцетна киселина и получаване на хидроксилна група на С 1 за свързване с част В.
Съединения, в които Y е СН2, могат да бъдат получени, използвайки химията по-долу.
Съединение 70 може да бъде получено от наличен изходен материал 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987,60, 3673).
TBDPSO
.··..··. .*40?' • · · · · ·<
Например, селективно*©тстр*анквайе йаф^йотоксибензил етер може да бъде проведено с цериев амониев нитрат или 2,3-дихлоро-5,6-дициано-
1,4-бензохинон (DDQ) в смес на органични и неорганични разтворители при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С. Получения алкохол, 72, може да бъде окислен, например при условия на Swem (J. Org. Chem., 1976,41,3329) или Dess-Martin (J. Org. Chem., 1983, 48,4155), за да доведе до съединение 70.
TBDPSO
ВпО омом
ОН
Съединения 73 и 74 могат да бъдат получени от едно от двете 72 или70 с използване на методи, описани за получаване на 7 и 8.
'У
Съединение 75, кьдето Z и Z са взети заедно да образуват оксим с формула =NOR , кьдето R е както е определена по-горе, може да бъде получено с методите, описани за получаване на 9.
•404·*· ♦* ·· • · · · · · · • · ··· · · ·
Съединение 76, в което R3 и R4 са, както са определени по-горе, могат да бъдат синтезирани чрез редукционно аминиране на С-2 кетон място на съединение с формула 70 с използване на методите, описани за получаване на 10. Двата С-2 диастереомера са налични, при използване на тази химия.
TBDPSO
омом
NR3C(O)R4
Съединения с формула 77 могат да бъдат получени с методите, описани за получаване на 11.
Съединение 78, може да бъде получено от налличен изходен материал 79, който при обръщане може да бъде получен от 72.
......ids..
• 4 4 4 444 4
4 4 4 4 444 4 4 4
Например, TBDPSxpyw? мо^е дд^ъд£,®тедранена с използване на тетрабутиламониев флуорид (TBAF) в разтворител, като THF при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С.
Получения алкохол може да бъде превърнат в 79 чрез третиране с трифенилметил хлорид и основа, като триетиламин в органичен
разтворител, като дихлорометан, дихлороетан, DMF или хлороформ при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С. При третиране на 79 с диетиламиносерен трифлуорид (DAST) (Tetrahedron Lett., 1991,32, 5963) се получава C-2-F междинен продукт. Отстраняване на тритил група с използване на слаба киселина, например ртолуенесулфонова киселина в MeOH (Tetrahedron Lett., 1981,22,1299), последвано от силилиране на получения първичен алкохол с TBDPS-C1, например в дихлорометан или DMF в присъствие на аминна основа, може да бъде използвано да завърши получаването на 78. Другия С-2 диастереомер може да бъде получен посредством най-напред на инверсия на С-2-ОН на 79 чрез Mitsunobu инверсия както е описано предварително за съединение 6.
Съединение 80 може да бъде получено от наличен изходен материал
81, който може да бъде получен от L-глюкоза с използване на химията, описана в получаването на 71 (Bull. Chem. Soc. Jpn., 1987, 60, 3673).
Съединение 82 може да бъде получено чрез Mitsunobu инверсия на С-3ОН, последвано от третиране на алкохол с бензил бромид и подходяща силна основа, като натриев хидрид или калиев карбонат в полярен разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран или • ·
предпочитане от 0° С до 25° С.
„^«/'•т^^-ОМОМ TBDPSO \ / ВпС/ 'ОРМВ
TBDPSO w1
омом
Функционализиране на С-3 позиция може да бъде извършено на субстрати, описани по-горе, като тези желани части са въведени на двете С-2 и С-3 позиции да се получи междинен продукт 83, кадето W1, W2, Z1 и Z2 са както са описани във формула 1 или са представени както техните предшественици, защитени предшественици или защитени производни.
омом ο
Съединения 84 могат да бъдат получени от съединение 85, което представя съединения 70, 73, 74, 75, 76, 77 и 78, описани по-горе.
ОМОМ
TBDPSO ·· ·· ·· LWF·· ··· • · · · ······· • · · · · ···· · ·
Отстраняването на^ейдйл групадд oi’&5 МОЖ да бъде проведено чрез хидрогениране, например с водород газ и катализатор като паладий на въглен или чрез използване на пренасящо водород вещество, като циклохексадиен и паладий на въглен в разтворител, като THF или метанол при температура, варираща от 0° С до 25° С, до получаване на алкохол 86. Окисляване на 86 чрез методи, цитирани за 72 по-горе, произвежда 84.
Съединения 87 могат да бъдат получени от 84 и 86 с използване на химията, описана за синтеза на 73.
Съединения 88 могат да бъдат получени от 84, с използване на химията, описана за синтеза на 74. Съединения 88, в които R3 е Н могат да бъдат получени чрез премахване на 3-ОН на съединение 86 с BartonMcCombie редукция. (J. Chem. Soc. Percin I, 1975, 1574). Съединение 83,
ΙΟΙ ο където W , W , Ζ и Ζ са всяка Н, може да бъде допълнено чрез разработване на 89 (Chem. Вег., 1988,121, 485), чрез третбутилдифенилсилил атерна структура на първичен алкохол, последвано от въвеждане на МОМ група на С-1 хидроксилна група.
·· ·* ·· IfIS»· ··· • · · · · · V · φ βф • · · · · ··· · ·· ·«··· ···· ···· ·· ·· ··· ·· ····
H0^°H
Съединения 90 могат да бъдат синтезирани от 84, както е описано за получаване на съединение 75.
Съединения 91 могат да бъдат получени от съединение 84, както е описано за 76.
Съединения 92 могат да бъдат получени от 84 или 86 с използване на химията, описана за 77.
• · · · · ··· · · ·
Съединения 93 мог^.;ЬЯъд^Ьаи|чеки*а1185, посредством премахване на TBDPS етер, например с флуориден източник, като TBAF в разтворител, като THF при температура, варираща от 0° С до 25° С и въвеждане на тритил защитна група на първичен алкохол чрез употреба на , например, тритил хлорид и пиридин в разтворител, като дихлорометан при температура, варираща от 0° С до 25° С. Дебензилиране, както е описано за 85 е последвано след това от разработване, описано за получаване на съединение 78 по-горе.
TBDPSO омом
Съединение 94, където заместителя на С-4 позиция е в -ориентация, може да бъде получено от 80, с използване на химията, описана по-горе за неговия изомер 85.
омом
На този етап, трет-бутилдифенилсилилоксиметил заместител на С-4 позиция на междинните продукти 83 може да бъде видоизменен да даде ключови междинни продукти за въвеждане на V, както е определено във формула 1. Тези съединения са използвани след това за получаване на съединение 95, в което V е както е описано във формула 1. Тези съединения са получени от 83 с използване на химията, описана за съединения 29-68.
Подобни изменения на тези, описани по-горе могат да бъдат извършени на 94, С-4 изомера на 83, за да се получи 96, с противоположна
описани за съединението с формула 1.
частС
Част С е получена чрез премахване на С-1 метоксиметил етер от съединения 95 и 96. Това може да бъде извършено чрез третиране с водна трифлуорооцетна киселина и осигуряване на хидроксилна група на С-1 за присъединяване на част В.
Получаване на част В и свързване с части А и С сно но
Съединение 97 може да бъде получено чрез третиране на 3-флуоро-
4-метоксибензалдехид с ВВг3, В13 или TMSI, за предпочитане ВВг3, в разтворител като дихлорометан при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С.
Съединение 98 може да бъде получено чрез третиране на 97 с Ph3P=C(CH3)CO2Et в разтворител, като дихлорометан. Получения естер може след това да бъде хидролизиран с хидроксид, както негова литиева, натриева или калиева сол, за предпочитане 5-10 кратен излишък на литиева сол в смес на органични разтворители, като метанол, THF, Et2O, диоксан и вода за предпочитане в смес на 3THF: 2метанол:1вода при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0° С до 25° С.
Съединение 99 може да бъде получено посредством третиране на разтвор на съединения с формула 2 и 98 с подходящ кисел свързващ № реагент, като DCC, EDCI, BOPCI, PYBROP или 2- етокси-1етоксилкарбонил-1,2-дихидроксихинолин (EEDQ) в полярен разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като DMSO или DMF, за предпочитане DMF, при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 25° С до 65° С.
••·Μδ·.·· • · ··· » · · · • ♦ · » • * · • · · ·· ·♦·· • · · • · · · · · ·· ·* ·
Съединения с формула 101 могат да бъдат получени посредством третиране на съединение 100 с диалкилазодикарбоксилат, където алкил е за предпочитане етил, пропил, изопропил или трет-бутил; и трифенилфосфин или трифенилфосфин, свързан с подходяща полимерна опора; в подходящ органичен разтворител, като THF, Et2O, диоксан при температура, варираща от 0° С до 65° С за предпочитане от 0° С до 25° С.
102 ммю мамммййМй мия.
·· ·· • · · · • 9 ·
·< ·» • · · · • 4 ·
Съединение 102 мб5&Ь ДД бъДО получено* от*4-хидрокси-3нитробензалдехид с използване на схема, изложена за синтеза на съединение 101.
Съединение с формула 103 може да бъде получено чрез селективна редукция на ароматна нитрогрупа с използване на хидрогениране над Pd/C (Chem. Pharm. Bull., 1997, 45,1984). Алтернативно съединение с формула 103 може да бъде получено от 104 чрез третиране с трифлуорооцетна киселина.
105 ·· ·· • · · · • · ·
99
9 · • ·
Съединение с формуяа Ф04 може*да бъде получено от съединение
105, което беше получено с използване на схемата, изложена за 101.
Редукция на нитро група с използване на Pd/C, както по-горе е последвано от защита на амина, като негов бис-4-метоксибензил етер. Свързване със 100, както е описано по-горе, може да даде 104.
Съединение с формула 106 може да бъде получено от 4хидроксибензалдехид с използване на схемата, изложена за синтеза на съединение 101.
Алтернативно, чрез свързване на части В и А с част С, където Y, W1, W2, Z1 и Z2 са, както са определени в съединение с формула 1 и V е еднакво с R С(О), както в съединение 49, може да бъде получено съединение 107. Редукция на 5”-кетон или алдехид до алкохол на тази позиция може да бъде проведена чрез действие на натриев борохидрид в метанол. След това може да бъде извършена видоизменение на 108, кетон или алдехид или техни производни алкохоли, както е описано по-горе за 37, 38 и 49, за да се получат съединения с формула 1
или въглерод-свързана хетероциклична група, както е определена за формула 1.
Съединение 107 (предимно където R3 = Ме) може също да бъде превърнато в съединения с формула 1, където V = R3OC(O), R3R4NC(O) или (R^R^QO). Най-напред е извършена защита на неустойчиви функционални групи в 107. Например, хидроксилни групи могат да бъдат защитени като техни TBDMS етери, например чрез третиране с >10 еквивалента трет-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSC1) и >10 еквивалента на имидазол в DMF при температура от 60° С до 90° С. Кетон 109 след това е превърнат в негов триметилсилил енол етер 110 чрез третиране с IMS трифталат и триетиламин, последвано от реакция с метахлоропероксибензоена киселина и кисела обработка, което дава -хидрокси кетон 111, както е описано за конверсия на 38 до 46. Оловен тетраацетат (РЬ(ОАс)д) в бензен, при температура от 10° С до 40° С след това превръща съединение 111 в карбоксилна киселина 112. С използване на химията, описана при превръщането на 32 в 33, 34 в 35, последвано от премахване на защитата, ако е необходимо, 112 може да бъде превърнато в съединение
...··. .·· .·· ·· с формула 1, където V = R30C(CT), R3r4<C(O)Wh^R3O)R4NC(O).
Останалите TBDMS защитни групи могат да бъдат отстранени чрез третиране с флуориден източник, като тетрабутил амониев флуорид в тетрохидрофуран или HF в пиридин и тетрахидрофуран при температура, варираща от 10° С до 40° С.
Получаване на Хигромицин А
Алтернативно, някои от съединенията е формула 1 могат да бъдат получени от естествения продукт хигромицин. Например, фенолната хидроксилна група на хигромицина може да бъде премахната, за да се получи аналог на естествения продукт, в който заместителя, опеделен като X в съединение с формула 1 е Н, по следващия начин. Съединение 114 може да бъде получено чрез третиране на съответното съединение 113 (хигромицин А) с трифлуорометанесулфонил анхидрид или Nдифенилтрифлуорометанесулфонил амид в присъствие на аминна основа, като триетиламин в разтворител, като DMF или смес на DMF и дихлорометан при температура, варираща от 0° С до 65° С, за
Ф · w w w w ф предпочитане от 0° С до 25* <: Обработване на*оъединение 114 с Pd(PPh3)4 в DMF при температура, варираща от 0° С до 65° С, за предпочитане от 0°С до 25° С, може да даде съединение с формула 115 (справка).
Селективна защита може да бъде извършена на хигромицин А и 115 посредством реакция с 10 еквивалента на трет-бутилдиметилсилил хлорид и имидазол в DMF при температура от 25-40° С, да даде съединение 116. Необходимо е може би да се презащити фенолната хидроксилна група в хода на разработването на 2” позиция, дължащо се на лабилността на TBDMS етер на тази позиция. Алилна група, например, може да бъде въведена чрез реакция с алил бромид и калиев карбонат. Премахване на алилна група може да бъде проведено в по-късен етап, например чрез използване на изомеризация с посредничество на иридий и последваща хидролиза (J. Antibiotics, 1992, 45,1705) или чрез употреба на паладиева химия (Tetrahedron Lett., 1994, 35, 4349 и Synthesis, 1996, 755).
Хигромицин или 115
Съединение 118 може да бъде получено от съединение 116. Използване на химията, описана в разработването на Z1 и Z2 групи, започващо от съединение 6, дава междинен продукт 117, където А = О. Необходимо е да се защити 5”-кетон на 116, например като негов 1,3диоксолан (с използване на процедура в J. Org. Chem., 1991, 56, 2976), през време на разработката на Z1 и Z2 функционалност. Ацетала може впоследствие да бъде обратно разцепен до кетон чрез употреба на TFA и вода (J. Org. Chem., 1991, 56, 2976); необходимо е да бъдат превъведени TBDMS групите , в този смисъл, ако защитата на хидрокси функциите е изискване за по-нататъшната химия. Използване на други защитни групи, като ацетил, алил, бензил и р-метоксибензил, може да бъде изгодно, в зависимост от химията проведена на 2”, 5” и другаде в молекулата, в това и следващи приготовления. Редукция на 5”-кетон до алкохол на тази позиция може да бъде проведена чрез действие на натриев борохидрид в метанол. Модификация на 117, кетона или неговия производен алкохол, може да бъде проведена както е описано по-горе за 37 и 38. Премахване на TBDMS защитни групи може да бъде извършено чрез третиране с HF в пиридин, за да се получи 118.
• ·
Съединения 119 могат да бъдат получени от персилилирани производни на 117 или 120, които са получен от хигромицин или съединение 115 чрез третиране с 12 еквивалента трет-бутилдиметилсилил хлорид и 12 еквивалента на имидазол в DMF при температура от 60-90° С, за предпочитане 75-85° С. Образуване на триметилсилил енол етер 121 чрез третиране с TMS трифлат и триетиламин е последвано от реакция с мета-хлоропероксибензоена киселина. Кисела обработка довежда до хидрокси кетон 122. Оловен тетраацетат в бензен превръща съединение 122 в карбоксилна киселина 123, в редица аналози на тези описани за конверсия на 109 до 112.
117 α
κ-н. otboms
Pb(OAc)4 бензен <—
OTBOMS OTBOMS
ia
X«K OTBOMS
Β’Λ»·Ζ'.₽ или· H, OTBOMS
OTBOMS
OTBOMS
Подобно третиране на 122 c оловен тетраацетат в метанол дава метил естер на 5”, който може да бъде редуциран с литиев борохидрид до получаване на алкохол 124.
>С«Н,OTBOMS Β·.Β>·Ζ<^ или н, otboms
OTBOMS
TBDMS
Видоизменение на 123 и 124, както е описано по-горе за 32 и 30, служи да въведе R , R и R , както е описано за съединение с формула 1. Необходимо е да се презащити фенолната хидроксилна група по пътя на тази разработка, дължащо се на лабилността на TBDMS етер на тази позиция. Алилна група, например, може да бъде въведена чрез реакция с алил бромид и калиев карбонат. Премахване на алилна група може да бъде извършено в последния етап, например чрез използване на иридийпосредническа изомерия и последваща хидролиза (J. Antibiotics, 1992, 45, 1705) или чрез използване на паладиева химия (Tetrahedron Lett., 1994, 35,
4349 and Synthesis, 1996, ^^.’Крайко^цремахдане^ца защитата на TBDMS групите може да бъде проведено тогава чрез третиране с флуориден йон, например реакция с водороден флуорид в пиридин, за да се получат съединения 119.
Ю 1
Съединения 125, където R може да бъде написано като R О(СН2), може да бъде получено, с използване на съединения 122, чрез използване на химията, описана за превръщане на 46 в 47. Необходимо е да се защити фенолната хидроксилна група, като например алил етер, в течение на основни-междинни превръщания. Допълнителна манипулация, както е описано по-горе за 117, произвежда съединение 125.
Съединение 126 може да бъде получено от 123, чрез кондензация с R3OH както е описано за 33, последвано от премахване на защитата.
Съединения 127 и 128 могат да бъдат получени по подобен начин от 123, чрез допълнителна разработка до амид или хидроксамат както е описано за 34 и 35, последвано от премахване на защитата.
Съединение 129 може да бъде получено от съединение 119, където R1 и R2 са взети заедно като =О и R3 беше използвана по-точно от R12 в неговото получаване. Използването на химията, описана за превръщане на 49 до 48, последвано от подходящо премахване на защитата, дава 129.
130 · · L ··· · ·
Съединение 130 можеда-бъдойолучейоебт^ъединение 119, където о
R и R са взети заедно като =О, с използване на химията, описана за получаване на съединение 51.
131
Съединение 131 може да бъде получено от кетон 119, където R1 е Н и R2 е ОН, чрез метода, описан за получаване на 52.
0
Съединение 132 може да бъде получено от кетон 119, където R и R са взети заедно като =О, чрез метода, описан за получаване на 56.
133 ·· ·· ·· ···> :: : :
······ · • « · · • · · · • · · • · ·
Съединение 133, където V е ^глерод-свъртващ хетеропръстен, както е описано за съединение с формула 1, може да бъде получен от кетон 119, където R1 и R2 са взети заедно като =О, R12 е R15CH2- и R15 е някоя от о
частите в определението на R , която може да бъде свързана чрез метиленова група. Синтеза на 133 е проведена посредством метода, описан за получаване на съединение 60, където V е въглерод-свързващ хетеропръстен, както е описано за съединение с формула 1.
Съединение 134 може да бъде получено от 117, където А е О. Третиране с калиев карбонат и R3OH при температура от 10° С до 40° С дава 135; алил защитна група може да бъде въведена на фенолна ОН на 135, където X’ = ОН, ако има нужда от допълнителна химия. Съединение 134 може тогава да бъде получено с използване на химията, описана за разработване на съединение 117.
• · ·
Съединения с формула 136 могат да бъдат получени от 119, където R1 и R2 са взети заедно като =0, чрез превръщане до 137, посредством метода на Jaynes (Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3,1531). Конверсия на хидроксилни групи на 137 до техни алил, силил, бензил или рметоксибензил етери може да бъде последвано от превръщане на 137 до 136 чрез химията, описана за разработването на 117.
137 ··*····· .’W .··..··.
....... .Ji ;··· ·
Представителни прбЯейарства на съедийайия с формула 1 могат да бъдат получени с използване на следващата химия:
Съединение с формула 1, в което Х=ОН е превърнато в съответно съединение с формула 138, където UC(O)O- съдържа естерно пролекарство, както е описано в описанието на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, с (а) анхидридно съединение с формула, (иС(О))гО или (Ь) ацилиращо вещество с формула, UC(O)L, където L е отцепваща се група като халид. Ако UC(O)- е амино киселина или полипептидно производно, амино групата може да бъде защитена с CBZ група или t-BOC група (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991). Реакцията се извършва при разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н йони, като тетрахидрофуран, при температура, варираща между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -20° С и 10° С. Ако V, W , W , Z или Z съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити такава група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време. Например, първична или вторична амино група може да бъде защитена като нейн 9дифлуоренилметокси, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил карбамат. Карбоксилна киселина може да бъде защитена като естер (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley «Μ
& Sons Ltd., New York, 11 ·ο*ι· Protect mg bro* wp*s?S, Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994).
Съединение c формула 1 в което X е OH е превърнато в съответно съединение с формула 139 чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, с (а) съединение с формула, ((PhCH2O)2PO)2O или (Ь) фосфориращо вещество с формула, (PhCH2O)2P(O)L, където L е хлор или бром. Реакцията е извършена при разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура, варираща между около -20° С до около 50° С, за предпочитане около -20° С и 10° С. Получения продукт е след това третиран с излишък циклохексадиен и Pd/C в етанол при стайна температура до получаване на съединение със структура 139. Неговите соли на алкални метали или соли на алкалоземни метали могат да бъдат получени чрез третиране на 139 във воден разтвор с, например, NaOH или Са(ОН)2. Ако V, W , Z или Z съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време, както е описано за получаването на съединение 138.
• ·
Съединение с формула 1, в което Х=ОН е превърнато в съответно съединение с формула 140 чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, със серен триоксид-DMF комплекс или серен триоксид-пиридин комплекс (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1.1990, 1739). Реакцията е разбърквана в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура, варираща от около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -15° С до 15° С. Неговите соли на алкални метали или соли на алкалоземни метали могат да бъдат получени чрез третиране на 140 в воден разтвор с, например, NaOH или Са(ОН)2. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време, както е описано за получаването на съединение 138.
Съединение с формула 1, в което X е ОН, е превърнато в съответно съединение с формула 141, където (UO)2P(O)O- съдържа фосфатно
• ·· ·· · · · пролекарство както е описано вюпиеанието на»из©бретението, посредством реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, с (а) съединение с формула, ((UO)2PO)2O или (Ь) фосфориращо вещество с формула, (UO)2P(O)2L, където L е хлор или бром. Реакцията е проведена при разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура, варираща между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -10° С до 20° С. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържа реакционноспособна група по отношение на реагентите използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време.
Съединение с формула 1 е превърнато в съответно съединение с формула 142, където US(O)2O- е сулфонатно пролекарство както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, със съединение с формула, (US(O)2)2O или (b) US(O)2L, където L е хлор или бром. Реакцията е проведена с разбъркване в разтворител, несъдържащ Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -10° С до 20° С. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време.
Съединение с формула 1, където X е ОН е превърнато в съответно съединение с формула 143, в която UNHC(O)O- е карбаматно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, със съединение с формула, UN=C=O. Реакцията е проведена с разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между 0° С до 30° С. Ако U е Н, може да бъде използван реагент с формула C1SO2N=C=O, последвано от третиране с вода. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържа реактивна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време.
Съединение с формула 1, в която Х=ОН е превърнато в подходящо съединение с формула 144, в която UC(O)OCH2O- е (ацилокси)метил етер както е описано в подробното ©писан^онЙ иЗЬбрсйсението, чрез реакция 1, в присъствие на основа, като натриев хидрид или калиев хидрид, с ацилиращо вещество с формула, UC(O)-OCH2O-L (J. Med. Chem., 1996,39, 10). U може да бъде също N-защитен амино киселинен остатък или полипептидна верига на два или повече (напр. два, три или четири) амино киселинни радикали. За защита на амино група може да бъде използвана CBZ група или t-BOC група (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991). Реакцията е проведена c разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20°С до около 50“ С, за предпочитане между -10° С до 20° С. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържа реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се дезащити в подходящо време.
Съединение с формула 1, в което X=NH2 (съединение 103) е превърнато в съответно съединение с формула 145, в което UC(O)NH- е амидно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на излишък основа, като триетиламин или пиридин, с (а) анхидридно съединение с формула, (UC(O))2O или (Ь) ацилиращо вещество с формула, UC(O)L, в което L е хлор, бром или имидазол. UC(O)- може да бъде N-защитен амино кисел
• ·· ·· · ··· ζ остатък или полипептиднУбЬрйга на*два*или повече (напр., два, три или четири) амино киселинни остатъци. За защита на амино група може да бъде използвана CBZ група или t-BOC група (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991). Реакцията е извършена c разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20° С до около 50° С, за предпочитане около -10° С до 20° С. Същото превръщане може да бъде ефективно чрез третиране на съединение със структура 1 със карбоксилна киселина с формула UC(O)OH в присъствие на свързващо вещество като DCC, EDCI или EEDQ. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахе защитата в подходящо време.
Съединение с формула 1, в която X=NH2 (съединение 103) е превърнато в съответно съединение с формула 146, в което (UO)2PONH- е фосфорамидно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на излишък основа, като триетиламин или пиридин, с (а) съединение с формула, ((UO)2PO)2O или (Ь) фосфориращо вещество с формула, (UO)2P(O)L, в която L е хлор или бром. Същото превръщане може да бъде ефективно чрез третиране на съединение със структура 1, където X = NH2 с реагент с формула • · · · · * · · · · · · ·« ···· · 4 γι ···· • · · · <44· · · · ······ ···· · (UO)2P(O)OH в присъстНйГна^свърЗващо веЩеСТВЬ, като DCC или EDCI. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържа реакционноспособна група по отношение на реагенти, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо реме. Например, първична или вторична амино група може да бъде защитена като нейн 9-флуоренилметил, бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил карбамат. Карбоксилна киселина може да бъде защитена като естер (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991 or Protecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994).
Съединение c формула 1, в която X = NH2 (съединение 103) е превърнато в съответно съединение с формула 147, в която US(O)2NH- е сулфонамидно пролекарство както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на излишък основа, като триетиламин или пиридин, със съединение с формула, (US(O)2)2O или (Ь) US(O)2L, където L е хлор или бром. Реакцията е проведена с разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -10° С до 20° С. Ако V, W1, W2, Z1 и Z2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група, преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
• · ·· · • t · · • · • · · ·
Съединение c формула 1, където X = NH2 е превърнато в съответно съединение с формула 148, в което UOC(O)NH- е карбаматно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, чрез реакция 1, в присъствие на излишък основа, като триетиламин или пиридин, с хлороформат UOC(O)C1. Реакцията е проведена с разбъркване в разтворител, несъдържащ подвижни Н атоми, като тетрахидрофуран, при температура в обхват между около -20° С до около 50° С, за предпочитане между -10° С до 20° С. Ако V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група, преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Съединение 149, в което UC(O)O- е естерно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Условия, подобни на
тези, използвани при получаването’?» 145, могат «да бъдат използвани . Алтернативно, съединение 149 може да бъде получено от съединения 29, 69,95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част, с използване на условия подобни на тези, описани за получаването на 145 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена, както е описано в по-ранни отдели да се получи 149. Ако V, W1 или W2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Съединение 150 може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат използвани условия подобни на тези при получаването на 139. Алтернативно, съединение 150 може да бъде получено от съединения 29, 69, 95 или 96, където Z е Н и Z е ОН. Въвеждане на пролекарствена част, използвайки условия, подобни на тези, описани за получаване на 139, дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена, както е описано в по-ранните отдели, за да се получи 150. Ако V, W1 или W2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
151
Съединение 151 може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат използвани условия, подобни на тези при получаване на 140. Алтернативно, съединение 151 може да бъде получено от съединения 29,69, 95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част, с използване на условия, подобни на тези, описани за получаването на 151 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена, както е описано в по-ранните отдели, за да се получи 151. Ако V, W1 или W2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите използвани при това превръщане, то е необходимо да се защити тази група, преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Съединение 152, в което (UO)2P(O)O- е фосфатно пролекарство, както е определено в описанието на изобретението, може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат • · • · приложени условия, подо&и:на*покуЧалДн*еНа'14к Алтернативно, съединение 152 може да бъде получено от съединения 29, 69, 95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част, използвайки условия, подобни на тези, описани за получаване на 141 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена както е описано в по-ранните отдели, за да се получи 152. Ако V, W1 или W2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Съединение 153, в което US(O)2O- е сулфонатно пролекарство както е описано в подробното описание на изобретението, може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат използвани условия, подобни на тези при получаването на 142. Алтернативно, съединение 153 може да бъде получено от съединения 29, 69, 95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част използвайки условия, подобни на тези, описани за получаване на 142 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена както е описано в по-ранни отдели, за да се получи 153. Ако V, W или W съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
··· · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
Съединение 154, в което UNHC(O)O- е карбаматно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, може да бъде получено от съединение 116, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат използвани условия, подобни на тези при получаването на 143. Алтернативно, съединение 154 може да бъде получено от съединения 29, 69, 95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част използвайки условия подобни на тези, описани за получаване на 143 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена както е
7 описано в по-ранни отдели, за да се получи 154. Ако V, W или W съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група, преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Съединение 155, в което UC(O)OCH2O- е ацилоксиметилно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението,
може да бъде получено отпвединение <46, където X е Н или защитена ОН. Могат да бъдат използвани условия подобни на тези при получаването на 143. Алтернативно, съединение 155 може да бъде получено от съединения 29,69,95 или 96, където Z1 е Н и Z2 е ОН. Въвеждане на пролекарствена част с използване на условия, подобни на тези, описани при получаване на 143 дава функционализирана фураноза, която може да бъде разработена както е описано в по-ранни отдели, за да се получи 155. Ако V, W1 или W2 съдържат реакционноспособна група по отношение на реагентите, използвани в това превръщане, то е необходимо да се защити тази група преди това превръщане и да се премахне защитата в подходящо време.
Също така, могат да бъдат получени междинни продукти 18,19,26, 81, 86, 87 или 29,69, 95,96, където W1 е Н и W2 е ОН, да включат в състава подходяща група и впоследствие да бъдат разработени в съответни пролекарства, изменени в СЗ’ (в W1 или W2). Междинни продукти 21, 30, 37,42 и 44 могат да бъдат получени, да включат в състава подходяща група и впоследствие да бъдат разработени в съответни пролекарства, изменени във V.
Когато V, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат първична или вторична амино група, то може да бъде получено пролекарство, използвайки процедурите, описани за съединения 145,146,147 и 148.
Съединение 156, в което UOC(O)- е естерно пролекарство, както е описано в подробното описание на изобретението, може да бъде получено w·· • · от съединения 112 и 123. Реакция на«алкохол«Е!ОН’С 112 или 123 в
присъствие на свързващ реагент като DCC, EDCI или EEDQ в дихлорометан или DMF при температура, варираща от 0° С до 25° С дава съединение 156. Алтернативно, U-L, кьдето L е хлор или бром може да бъде третирано с 112 или 123 в присъствие на Na2CO3 или К2СО3 в DMF (Chem. Pharm. Bull., 1984,2241). В случай, когато X, W1, W2, Z1 или Z2 съдържат реакционноспособна група при условията, използвани за това превръщане, е необходимо да бъде защитена тази група, преди това превръщане и да бъде премахната защитата в подходящо време (виж Protective Groups in Organic Synthesis, T. Greene and P. Greene and P.Wuts, Ed., John Wiley & Sons Ltd., New York, 1991 or Protecting Groups, P. Kocienski, Ed., Thieme Medical Publishers, New York, 1994). Алтернативно, междинен продукт 32 може да бъде произведен да включи в състава U група и да бъде разработен в съединение 156, следвайки химията, описана в по-ранен раздел.
Съединенията на настоящото изобретение имат асиметрични въглеродни атоми. Съединения, имащи смес от изомери с един или повече центрове ще съществуват като диастереомерни смеси, които могат да бъдат разделени на техните индивидуални диастереомери въз основа на техни физико химични различия чрез методи, познати на тези, опитни в професията, например, чрез хроматография или фракционна кристализация. Всички такива изомери, включително диастереомерни смеси, се смятат като част на изобретението.
Съединенията на настоящото изобретение, които са основни по природа, са способни да образуват широко разнообразие от различни соли с различни неорганични и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за даване на животни, в практиката често е желателно първоначално да се изолира съединението на настоящото изобретение от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да се превърне последната в свободно
·· ·· ·· ···· ·* ·· • · · · · · · · · • · · · · ··· · · · основно съединения чре? третиране *с азткале» ретгент и впоследствие да се превърне последната свободна основа във фармацевтично приемлива киселинно добавена сол. Киселинно добавените соли на основните съединения на изобретението лесно се получават чрез третиране на основно съединение със съществено еквивалентно количество на подбрана минерална или органична киселина във воден разтворител или в подходящ органичен разтворител, като метанол или етанол. С внимателно изпаряване на разтворителя веднага се получава желаната твърда сол. Желаната кисела сол може също да бъде утаена от разтвор на свободна основа в органичен разтворител чрез прибавяне на разтвор на подходяща минерална или органична киселина.
Тези съединения на настоящото изобретение, които са кисели по природа, са способни да образуват основни соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкални и алкалоземни метали и особено, натриеви и калиеви соли. Всички тези соли са получени чрез общоприети техники. Химическите основи, които са използвани като реагенти при получаване на фармацевтично приемливи соли на това изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с кисели съединения на настоящото изобретение. Такива нетоксични основни соли включват тези произведени от такива фармакологично приемливи катиони като натриев, калиев, калциев и магнезиев и така нататък. Тези соли могат лесно да бъдат получени чрез третиране на съответни кисели съединения с водни разтвори, съдържащи желани алкални алкоксиди или метални хидроксиди и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане под намалено налягане. Алтернативно, те могат също да бъдат получени чрез смесване на по-слабо алкални разтвори на кисели съединения и желания алкоксид на алкален метал или метален хидроксид заедно и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както преди. Във всеки случай, стехиометричните количества на реагентите са за
···
предпочитане използвана* В’ред да’©сигурят*пъгтоггата на реакцията и максималния добив на желания краен продукт.
Антибактериалната активност на съединенията на настоящото изобретение срещу бактериални патогени е доказано чрез способността на съединенията да инхибират растежа на определени видове на патогени.
АНАЛИЗ
Анализа, описан по-долу, използва общоприета методология и интерпретация на критерии и е предназначен да даде насока за химически видоизменения, които могат да доведат до съединения с антибактериална активност срещу чувствителни и лекарствено-резистентни организми включително, но не ограничени до резистентност към бета-лактам, макролиди и ванкомицин. В анализа, е събрана група на бактериални видове, която включва разнообразие на обекти патогенни видове, включително представители на резистентни на антибиотици бактерии. Използването на тази група позволява да бъде определена химическата структурна/активностна връзка относно мощта и спектъра на активността. Анализа е извършен в микролитрови ванички и интерпретиран съгласно с Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, публикувана от The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; използвана е минимална инхибиторна концентрация (MIC) да се сравнят видовете. Първоначално съединенията са разтворени в диметилсулфоксид ( DMSO), както разтворите на видовете.
Активността на съединенията на настоящото изобретение също може да бъде оценена с съгласие с прегъната техника на Steers, която е стандартен in vitro бактериален тестващ метод, описан от Streets et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.
·· ·· ·· ···· 9 ' ·· • · · · · ]4j · · · ·
Активността in vivO'Aa С1едий£Иййта HSf настоящото изобретение може да бъде определена чрез общоприети защитаващи животните изследвания, добре познати на тези опитни в професията, обикновено провеждани на гризачи.
Съгласно с един in vivo образец, съединения са оценени за ефикасност в образци мишки с остра бактериална инфекция. Пример на една такава in vivo система е осигурен както следва. Мишки (CF1 смесени полово мишки; 18-20 g) са поставени в клетки след тяхното пристигане и са оставени да се аклиматизират 1-2 дни преди да бъдат поставени в кабинета. Острата инфекция е причинена от вътреперитонеално заразяване с бактерия (Staphylococcus aureus strain 01 Al 095) суспендирана в 5% стерилен свински стомашен муцин (слизесто вещество). Материала за заразяването е получен от: отглеждане на културата цяла нощ при 37° С на кръвна хранителна среда, събиране на получения повърхностен растеж със стерилен запарен мозъчен бульон и даване на тази суспензия с мътност, която когато се разреди 1:10 в 5% стерилен свински стомашен муцин ще доведе до 100% смъртност.
Мишки (10 в група) са третирани подкожно, на 0.5 час и 4 часа след пробата. Подходящи нетретирани (заразени, но нетретирани) и положителни (ванкомицин или миноциклин, и т. н .) контроли са включени в това изследване. Процента на останалите живи е рекорден след 4-дневен период на наблюдение; PD50 (mg/kg/доза пресметната да защити 50% от инфектираните животни) е определена чрез изпитващ метод.
Съединенията на настоящото изобретение и техните фармацевтично приемливи соли ( тук “активни съединения”), могат да бъдат давани по орален, парентерален, локален или ректален път при лечението на бактериална и протозойна инфекции. Обикновено, тези съединения найжелателно се прилагат в дози, вариращи от около 0.2 mg на kg телесно тегло на ден (mg/kg/ден) до около 200 mg/kg/ден в единична или разделени дози (напр. от 1 до 4 дози на ден), въпреки че вариации ще е необходимо ш
Μ
·**· ·**· ·**14£** ·* · ·**· • · · · · ··· « · · да се срещат в зависимост «т видовете,‘теглото м*еъстоянието на пациента, който е лекуван и избрания индивидуален път на прилагане. Както и да е, най-желателно е да се използва ниво на дозиране, което е в обхвата от около 3 mg/kg/ден до около 60 mg/kg/ден. Вариации могат въпреки всичко да се срещат в зависимост от вида на млекопитаещото, рибата или птиците, които са лекувани и техния индивидуален отклик на така наречения медикамент, както на типа на избрания фармацевтичния състав и на периода от време и интервала, през който е проведено това прилагане. В някои случаи, ниво на дозиране, по-ниско от по-долната граница на горе споменатия обхват може да бъде повече от достатъчно, когато в други случаи още по-високи дози могат да бъдат използвани без да има някакъв вреден страничен ефект, при условие че такива по-високи дози са найнапред разделени на няколко по-малки дози за прилагане през деня.
Активните съединения могат да бъдат прилагани сами или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разредители чрез пътища предварително определени и това прилагане може да бъде проведено в единична или многократни дози. За препоръчване, активните съединения могат да бъдат прилагани в широко разнообразие от различни лекарствени форми, напр. те могат да бъдат комбинирани с различни фармацевтично приемливи инертни носители във форма на таблетки, капсули, хапчета за смучене, пастили, твърди бонбони, прахове, спрейове, кремове, мехлеми, свещички, желета, гелове, гъсти унгвенти, лосиони, мазила, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди разредители или пълнители, стерилни водни средства или различни нетоксични органични разтворители и т. н. Освен това, орални фармацевтични състави могат да бъдат подходящо подсладени и/или овкусени. Обикновено, активните съединения са присъствуващи в такива лекарствени форми като концентрационните нива варират от около 5.0% до около 70 тегловни %.
: iM..
За орално прилагайб^ПлетКИ, СЪйърШпдеразлични пълнители като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин могат да бъдат използвани заедно с различни дезинтегранти, като нишесте (и за препоръчване зърнено, картофено нишесте или нишесте от тапиока), алгинова киселина и сигурен комплекс
от силикати, заедно с гранулирани свързващи като поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Допълнително, смазващо вещество, като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк са често много полезни за целите на таблетирането. Твърди състави от подобен тип могат също да бъдат използвани като пълнители в желатинови капсули; предпочитани материали в тази връзка включват също лактоза или млечна захар, така както полиетилен гликоли с високо молекулно тегло. Когато водни суспензии и/или еликсири са желани за орално прилагане, активното съединение може да бъде комбинирано с различни подсладители или овкусяващи вещества, оцветяващи вещества или бои и, ако така се изисква, емулгиращи и/или суспендиращи вещества, също така, заедно с такива разредители, като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и различни подобни техни комбинации.
За парентерално прилагане, могат да бъдат използвани разтвори на активно съединение в едно от двете: сусамово или фъстъчено масло във воден етанол или пропилен гликол. Използване на циклодекстриново производно като -циклодекстрин сулфобутил етер, натриева сол (виж United States patent 5,134,127) може също да бъде изгодно. Водните разтвори, ако е необходимо, ще бъдат подходящо буферирани и течният разредител най-напред ще бъде направен изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за интравенозни инжекционни цели. Маслените разтвори са подходящи за интраартикуларни, интрамускулни и подкожни инжекционни цели. Получаването на всички тези разтвори при стерилни условия е извършено лесно чрез стандартни фармацевтични техники, познати на тези, опитни в професията.
·· ·· ·«..··♦· · ·· • · · · · 1·+· · · · · « · fr · · ··· · · ·
Допълнително, възможно* е също» да сечтрплагат активните съединения на настоящото изобретение локално и това може да бъде направено по пътя на кремове, желета, телове, пасти, пластири, мехлеми и подобни, в съгласие със стандартната фармацевтична практика.
За прилагане на животни, като едър рогат добитък или домашни животни, активните съединения могат да бъдат прилагани в храната на животните или орално като дозиран състав.
Активните съединения могат също да бъдат прилагани във форма на липозомна доставяща система, като малки еднослойни мехурчета, големи еднослойни мехурчета и многослойни мехурчета. Липозоми могат да бъдат образувани от разнообразие от фосфолипиди, като холестерол, стеариламин или фосфатидилхолини.
Активните съединения могат също да бъдат свързани с разтворими полимери като годни лекарствени носители. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиран съполимер, полихидроксипропилметакриламид фенил, полихидроксиетиласпартамидфенол или полиетиленеоксид-полилизини, заместени с палмитоилни радикали. Освен това, активните съединения могат да бъдат свързани с клас на биодеградабилни полимери, полезни в постигането на контролно освобождаване на лекарства, например, полимлечна киселина, полигликолава киселина, съполимери на полимлечна и полигликолова киселина, полиепсилон капролакгон, полихидрокси маслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, полицианоакрилати и кръстосани или амфи- блок съполимери на хидрогелове.
Настоящото изобретение е допълнително описано и обяснено в методите за получаване и примерите, описани по-долу. В методите за получаване и примерите, “rt” означава стайна или околна температура, която е температура в обхвата от около 20-25° С.
·· ·· ·· ♦··· · ·· • · · · · f/fh · · · · • · · · ·4»/·· · · ·
ПРИМЕРНИ ЙЗПКЛНЕЙИЯ·
Експериментални процедури за примери
В случаи, където крайно очистване беше извършено с използване на силикагел хроматография с елюираща система, съдържаща повече от 10% метанол, хроматографирания продукт беше уловен в 89:10:1 хлороформ: метанол: концентриран амониев хидроксид и филтруван или разреден в метанол и прекаран през 0.45 μΜ филтър. Отстраняване на разтворителя във вакуум дава крайния продукт.
Очистванията бяха обикновено провеждани чрез силикагел хроматография. Когато суровите продукти бяха неразтворими в хлороформ/метанол елюираща система, те бяха обикновено преелюирани на силикагел чрез прибавяне на сух силикагел към разтвора на метанол на продукта, последвано от напълно отстраняване на разтворителя. Когато суровите продукти бяха неразтворими в етилацетат/хексан елюираща система, те могат да бъдат натоварени като разтворители в дихлорометан. Колонно елюиране може в много случаи да тече като стъпване по наклон.
Получаване на хидроксиламин реагенти за синтеза на оксим етер.
Хидроксиламин реагенти се използват когато един от двата: търговски наличен( обикновено като кисела сол) или получен от съответен алкохол или халид чрез методите изложени по-долу:
1) Получаване на фталимид-защитени хидроксиламини:
От алкохол:
Реакция на Mitsunobu с диетил азодикарбоксилат и трифенилфосфин беше използвана да свърже N-хидроксифталимид и алкохолен изходен материал. (Synthesis, 1976, 682).
От бромид или хлорид:
Реакция на N-хидроксифталимид (1 еквивалент) с халиден изходен материал (1.2-2 еквивалента) беше проведена в DMSO разтвор, с използване на калиев карбонат (0.6 — 2 еквивалента) като основа. Реакциите бяха проведени при стайна температура, обикновено при
• · · · · J · · *··**· ·· · · ···· · · · разбъркване цяла нощ. Очистване ’на* рейсцйойнйта смес в студена вода дава утайка, която беше филрувана да се получи фталимид-защитен хидроксиламин. В много случаи, този материал беше директно освободен от защитата; хроматография на силика гел може също да бъде използвана, с употреба на етил ацетат-хексанова смес, за очистване на фталимидзащитен хидроксиламин.
2) Отстраняване на Фталимид защитената група до получаване на хидроксиламин:
Премахване на защитата на фталимид-защитения хидроксиламин беше извършена чрез реакция с хидразин хидрат (1-2 еквивалента) в етанолов разтвор, при температури, вариращи от стайна температура, до температура на обратен поток в обратен хладник, за период вариращ от 30 минути до цяла нощ. Реакционната смес беше филтрувана, а филтрата концентриран. Този суров продукт може да бъде взет в следващата стъпка както е или може да бъде допълнително очистен. Смесвайки суровия продукт с хлороформ,премахване на твърдите вещества чрез филтруване и отстраняване на разтворителя от филтрата, премахва допълнително фталхидразид. Алтернативно, суровия продукт беше разтворен в 1N хидрохлорна киселина и промит с етер или етил ацетат. Водния слой беше алкализиран с разтвор на наситен калиев карбонат и екстрахиран с етер или етил ацетат. Изсушаване на крайните органични слоеве и отстраняване на разтворителя дава хидроксиламин продукт. N-Метил-Обензилхидроксиламин беше получен съгласно процедурата, докладвана в Org. Chem., 1981,46,5438.
Получаване на Примери 1-6
Разтвор на хигромицин А, трет-бутилдиметилсилил хлорид (12 еквивалента) и имидазол (12 еквивалента) в DMF (хигромицин с концентрация 0.25 М) беше разбъркван при 80° С в продължение на 20 часа. След отстраняване на DMF при намалено налягане, получения остатък беше разтворен с вода и екстрахиран с диетил етер. Смесените етерни екстракти бяха промити с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушени над натриев сулфат, филтрувани и концентрирани. Суровия продукт беше очистен чрез силикагел хроматография, елюиран с 10% етил ацетат/хексан.
Съединение А1 беше разтворено в етанол (0.1 М) и третирано с метилхидроксиламин хидрохлорид (1.5 еквивалента) и натриев ацетат (2.5 еквивалента). Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 18 часа, след това очистена във вода. Тази •w • · · · • · · ·
смес беше третирана с наситен разтеор«ма натрие» бикарбонат докато pH достигне до 8, след това екстрахирана до получаване на А2.
Разтвор на А2 в толуен (0.15-0.18 М) беше третиран с подходящ стирен (3 еквивалента) и реакционната смес е нагрявана на обратен хладник за 18 - 72 часа, докато с тънкослойна хроматография беше определено, че повече от изходните материали са изразходвани. Отстраняване на разтворителя във вакуум и очистване чрез силикагел хроматография с използване на 3 - 15% етил ацетат в хексан дава продукт АЗ. В някои случаи, могат да бъдат изолирани двата диастереомера около фенилната група.
Разтвор на АЗ в тетрахидрофуран (0.1 М) беше третиран с два обема от 8:2:1 смес на тетрахидрофуран:пиридин: 70% HF в пиридин и оставен на разбъркване при стайна температура за един до четири дни, докато с тънкослойна хроматография беше определено, че реакцията е съществено напреднала. Беше прибавел лЪтфд йаТриеЬ бикарбонат, давайки гъста суспензия, която беше разредена с етил ацетат и обработена с допълнително натриев бикарбонат докато отелянето на газ беше прекратено. Сместа беше филтрувана и филтрата концентриран и очистен чрез хроматография на силикагел (елюент: 3 - 20% метанол в хлороформ), за да се получат съединенията на Примери 1-6.
Получаване на Примери 7-11
TMSO.
Y 'OTBDMS OTBDMS
Н.
TBDMSO
OTBDMS
А5
Разтвор на персилил хигромицин А1 беше разреден в метален хлорид (0.06 М), обработен с триетиламин и охладен до -50° С. Беше прибавен на капки за над 15 минути триметилсилил трифлат (10 еквивалента). След 5 часа, реакцията беше угасена чрез прибавяне на наситен разтвор на амониев хлорид. Органичния слой беше концентриран във вакуум и остатъка беше разтворен в етилацетат, промит с вода, изсушен над натриев сулфат и концентриран във вакуум да се получи суров А5, който беше използван без допълнително очистване.
Y 'OTBDMS OTBDMS
TBDMSO
OTBDMS
А6
Разтвор на А5 в дихяорвметая«(0.4*М)*беше третиран с тхлоропербензоена киселина (1.1 еквивалента) и оставена на разбъркване при стайна температура за 24 часа. Разтворителя беше отстранен във вакуум и остатъка беше разтворен в THF (0.2 М) и третиран с хидрохлорна киселина (0.2 N, равен обем). След 4.5 часа при стайна температура, реакцията беше обработена с наситен разтвор на натриев бикарбонат и концентрирана във вакуум. Водния слой беше екстрахиран с етил ацетат и смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат, филтрирани и концентрирани да се получи суров А6. Очистването беше проведено чрез хроматография на силикагел (елюент: 3-10% етилацетат в хексан).
Разтвор на съединение А6 в метанол (0.04 М) беше третиран с Nметил хидроксиламин хидрохлорид (2.3 екв.) и калиев карбонат (1.0 екв.) и оставен да реагира при стайна температура за 18 часа. Разтворителя беше отстранен във вакуум и остатъка очистен чрез хроматография на силикагел (елюент: 5% 1-20% етил ацетат в хексан). Продукт А7 беше получен като смес на Е и Z изомери около оксим етер.
ПЯ— • · · · • · · · • · · • · · · · · • · · • ·
Разтвор на А6 в метанол (0.05-0.1М) беше третиран с бензил хидроксиламин (2 екв.) и оставен на разбъркване при стайна температура за 18-72 часа. В някои случаи, в реакцията беше използван триетиламин хидрохлорид (1.1 екв.). Разтворителя беше отстранен във вакуум и суровия материал (смес от Е и Z изомери около оксим етер) беше очистен чрез хроматография на силикагел (елюент, 5%-15% етил ацетат в хексан)
Отстраняване на силил защитни групи от съединение А7 и А8 беше извършено чрез третиране на разтвора на А7 или А8 в THF с пиридин и 70% HF в пиридин като крайната концентрация на субстрата беше 0.01 М и разтварящия състав беше 8:2:1 тетрахидрофуран:пиридин: 70% HF в пиридин. Реакционната смес беше разбърквана при стайна температура до 5 дни, докато с тънкослойна хроматография беше определено, че реакцията е съществено завършена до продукта. В някои случаи, реакционната смес беше нагрявана при 45° С за 4.5 часа, след това при
• · стайна температура за 48 *^а.*Кеше>прибавен«твърд натриев бикарбонат и сместа беше филтрувана. Концентриране на филтрата дава суров продукт, който беше очистен чрез хроматография на силикагел (елюент 3-10% метанол в хлороформ). Продукт А9 беше получен като смес на Е и Z изомери около оксим етер.
Получаване на Пример 12
Съединение А6 беше превърнато в неговия бензил оксим етер чрез процедурата, описана за получаване на А8. Този оксим етер беше разтворен в THF (0.1 М) и третиран с натриев хидрид (1.2 екв.), последвано от прибавяне на метил йодид (4 екв.). Реакцията беше оставена на разбъркване за 18 часа при стайна температура. Към реакцията беше прибавен наситен воден разтвор на амониев хлорид и летливите бяха отстранени във вакуум. Водната смес беше екстрахирана с хлороформ и смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат, филтрувани и концентрирани във вакуум. Очистване беше направено чрез хроматография на силикагел, елюиране с 5% до 6% етилацетат в хексан. Отстраняване на силил групите беше извършено както е описано за получаване на А9, да се получи съединение на Пример 12.
Получаване на Примери *1*3 *ί 5*.
Разтвор на А7 (0.1-0.5 М) и фенолен реагент (2.7 екв.) в толуен беше третиран с трифенилфосфин (2.7 екв.) и диетил азодикарбоксилат (2.5 екв.). След 18 часа, реакцията беше разредена с етил ацетат и промита с фосфатен буфер (pH 7). Водния слой беше екстрахиран с етил ацетат и смесените органични слоеве бяха промити с наситен разтвор на натриев хлорид и изсушени над магнезиев сулфат. Отстраняване на разтворителя във вакуум дава суровия продукт, който беше очистен чрез колонна хроматография (1% до 20% етил ацетат в хексан), за да се получи афенокси оксим етер.
Отстраняване на силил защитните групи беше извършено чрез третиране на разтвор на защитен а -фенокси оксим етер в THF с пиридин и 70% HF в пиридин като тази крайна концентрация на субстрата беше 0.01 М и разтварящия състав беше 8:2:1 тетрахидрофуран:пиридин: 70% HF в пиридин. Реакцията беше оставена на разбъркване при стайна температура за 18 часа. Беше прибавен твърд натриев бикарбонат, давайки гъста суспензия, която беше разредена с етилацетат и обработена с допълнително натриев бикарбонат докато отделянето на газ беше прекратено. Сместа беше филтрувана и филтрата концентриран и очистен чрез хроматография на силикагел (елуент: 3-10% метанол в хлороформ), да се получат съединения на Примери 13-15 като смес на Е и Ζ изомери около оксим етер.
в
Получаване на Примери 1>6г22».*
Съединение А6 беше разтворено в бензен (0.05 М) и третирано с вода (2 екв.) и оловен тетраацетат (1.0 екв.). След 2 часа при стайна температура, беше прибавена вода към реакцията и сместа беше екстрахирана с етилацетат. Смесените органични слоеве бяха промити с разтвор на наситен натриев хлорид, изсушени над натриев сулфат, филтрувани и концентрирани във вакуум. Този материал може да бъде използван директно в по-нататъшни реакции или да бъде очистен чрез хроматография на силикагел (елуент: 5% до 10%, след това 75% етил ацетат в хексан).
Съединение А12 беше разтворено в метиленхлорид (0.1-0.15 М) и третирано с подходящ амин или хидроксиламин (1.1-1.5 екв.), 1хидроксибензотриазол (2 екв.) и триетиламин (1 екв.). След прибавяне на EDC (1 екв.), реакцията беше оставена на разбъркване за 4-24 часа при ·♦ ·· ••r'W··· ·· ·· ···· · · · · · · ··· · · · ·· · · · стайна температура. Реакцията«беше«£яед това ‘уйавена чрез прибавяне на вода; слоевете бяха разделени и водния слой беше екстрахиран с допълнително метиленхлорид. Смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат и концентрирани във вакуум да се получи суровия продукт. Очистване беше направено чрез хроматография на силикагел (6%-13% етилацетат в хексан) да се получи персилилиран амид или хидроксамат.
Отстраняване на силил защитните групи беше извършено с използване на същите процедури както по-горе за получаване на съединение А4, за да се получат съединенията на Примери 16-22. Получаване на Примери 23-25
Съединение А12 беше разтворено в THF (0.2 М) и третирано с карбонил диимидазол (3 екв.). След 1 час при стайна температура, равен обем на метиленхлорид беше прибавен, последвано от триетиламин (10 екв.) и Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид (5 екв.). Реакцията беше оставена на разбъркване при околна температура за 1.5 часа, след това излята във вода и екстрахирана с етилацетат. Смесените органични слоеве бяха промити със солен разтвор, изсушени над натриев сулфат, филтрирани и концентрирани във вакуум да се получи суров Weinreb амид. Очистване беше извършено чрез хроматография на силикагел (елуент: 10% етилацетат в хексан).
• · · · · · · · · ··· ····· ·· · • · · · · · ___·· · « ·
Weinreb амид бешв^аЗтвЪрйй.й .THF (Т)Д43.«8 М), охладен до 0° С и третиран с подходящ Grignard реагент или органолитиев реагент (1-6 екв.). Реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура. След 3-4 часа реакционната смес беше излята в 0.01-0.1 N воден разтвор на НС1 и екстрахирана с етилацетат. Смесените органични слоеве бяха промити с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушени над натриев сулфат, филтрувани и концентрирани да се получи суров кетон. Очистване беше извършено чрез хроматография на силикагел (елуент: 7%-10% етил ацетат в хексан).
Отстраняване на силил защитните групи беше извършено чрез ф разтваряне на кетонния продукт в тетрахидрофуран (0.1 М) и третирането му с 2-5 обема от 8:1:1 смес на тетрахидрофуран:пиридин:70% HF в пиридин. Реакцията беше оставена на разръркване при стайна температура за един до четири дни, докато беше определено с тънкослойна хроматография, че реакцията е съществено напреднала. Беше прибавен твърд натриев бикарбонат, давайки гъста суспензия, която беше разредена с метанол и филтрувана. Концентриране на филтрата дава остатък, който беше очистен чрез хроматография на силикагел (елуент: 5%-15% метанол в хлороформ) да се получат съединенията на примери 23-25.
Получаване на Примери 26-31
Кетон А14 беше разтворен в метанол (0.02-0.1 М), третиран с подходящ хидроксиламин (3 екв.) и разбъркван при стайна температура 18 часа. В случай на р-флуорофенил кетон, реакцията беше извършена при • ·
• * ·· • · · · • · «
50° С за 10 часа. Реакцията? след товареше адсорбирана на силикагел и очистена чрез хроматография на силикагел (елуент: 5-15% метанол в хлороформ), да се получат в същите случаи двата Е и Z оксим етерни изомера на съединенията на Примери 26-31.
Получаване на Примери 32-36
Съединение А6 беше разтворено в 2:1 бензен:метанол (0.1 М) и третирано с оловен тетраацетат (1.5 екв.). След 2 часа при 0° С, към реакцията беше прибавен наситен разтвор на натриев бикарбонат. Сместа беше филтрувана и летливите бяха отделени във вакуум. Останалата водна смес беше екстрахирана с хлороформ и смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат. Филтриране и концентриране във вакуум дава А16, което беше използвано без очистване.
Разтвор на съединение А16 в THF (0.1 М) беше охладено при 0° С и третирано с разтвор на литиев борохидрид в THF (0.2 М, 5 екв.). Реакцията беше оставена да се затогсти*д®*стайна температура. След 48 часа, реакцията беше излята в наситен воден разтвор на амониев хлорид и екстрахирана с метиленхлорид. Смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат, филрувани и концентрирани във вакуум. Очистване чрез хроматография на силикагел (елуент: 15% етилацетат в хексан) дава съединение А17.
А18
Разтвор на оксалил хлорид (2 екв.) в метиленхлорид (0.15 М) беше охладен до -78° С, третиран с DMSO (4 екв.) в метиленхлорид (4.2 М) и оставен на разбъркване за 5 минути. Съединение А17 (1 екв.) в метиленхлорид (0.2 М) беше прибавено на капки при -78° С за над 5 минути. Реакцията беше разбърквана допълнително 25 минути при -78’ С, след това третирана с триетиламин (10 екв.) и оставена да се затопли до стайна температура. След 40 минути, реакцията беше излята във вода и екстрахирана с метиленхлорид. Смесените органични слоеве бяха промити с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушени над натриев сулфат, филтрирани и концентрирани. Очистване беше извършено чрез хроматография на силикагел (елуент: 10% етилацетат в хексан) да се получи съединение А18.
165··· • · ·* ·· · • · · · · • · · ····· · · · • · · ·· · ··· ···· ·· ·· ··· ·· ····
Разтвор на съединение А18 в метанол (0.06-0.15 М) беше третиран с подходящ хидроксиламинен реагент (2 екв.) и триметиламин хидрохлорид (1 екв.) и разбъркван при 45-50° С в продължение на 2-10 часа. Отстраняване на разтворителя и очистване на остатъка чрез хроматография на силикагел (елуент: 12%-15% етилацетат в хексан) дава персилилов оксим етер. Силилните групи бяха отстранени чрез поставяне на този междинен продукт в тетрахидрофуран (0.1 М) към 2-4 обема на 8:2:1 тетрахидрофуран:пиридин:70% HF в пиридин. Реакцията беше оставена да се разбърква при стайна температура за 4 дни. В някои случаи, реакцията беше загрявана до 45-50 с за 10 часа, след това оставена да се разбърква при стайна температура за 8 часа. Беше прибавен твърд натриев бикарбонат и сместа беше разредена с THF и метанол и филтрирана. Очистване чрез хроматография на силикагел (елуент: 5%-15% метанол в хлороформ) дава съединенията на Примери 32-36 като смес на изомери около оксим етер.
Получаване на Пример 37 • · • ·
Разтвор на съединение А1 в метанол (0.1М) беше третиран с калиев карбонат (1.1 екв.). След 24 часа при стайна температура, реакцията беше концентрирана във вакуум и остатъка погълнат във фосфатен буфер (pH 7). Водната смес беше екстрахирана с етилацетат и смесените органични слоеве бяха изсушени над натриев сулфат и изпарени до сухо. Очистване беше извършено чрез хроматография на силикагел (елуент: 20% етилацетат в хексан) да се получи съединение А20 като второстепенен продукт и преимуществено един изомер.
Разтвор на А20 в метанол (0.15 М) беше третиран с О-(3хлоробензил)хидроксиламин (1.2 екв.) и оставен да се разбърква при стайна температура за 4 дни. Разтворителя беше отстранен във вакуум и суровия материал беше очистен чрез хроматография на силикагел (елуент, 8% етилацетат в хексан) да се получи силилиран бензил оксим етер. Отстраняването на силилните групи беше извършено както е описано за
• · · · · · · · « • · · ····· ·· · ·· ··· · ··· · · получаване на съединение!А9,СъеДийенйетб.йй.Пример 37 беше получено като главно един изомер.
Получаване на Примери 38 и 39
3”-Дезокси хигромицин А, като смес на изомери на С-4”, беше получен съгласно метода, описан в Bioorg. & Medicinal Chem. Lett., 1993, 3,1531. Оксим етерна структура беше изпълнена както е описано в получаването на съединение А8, освен това, че бяха използвани 3 еквивалента на хидроксиламин. Съединенията на Примери 38 и 39 бяха получени като Е и Z изомери около оксим център и като смес на изомери на С-4”.
Получаване на Пример 40
А23
Разтвор на А6 (1 екв.) и имидазол (4.9 екв.) в диметилформамид (0.1
М) беше третиран с трет-бутилдиметилсилил хлорид (4.9 екв.) при 60° С и оставен да се разбърква за 2.5 часа. Реакцията беше охладена до стайна • · · · · температура, разредена оЗ>>Г»4е*ксйж&те}5 и ftpdi&ra с (0.05 М) разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0, вода и накрая наситен разтвор на натриев хлорид. Органичния слой беше изсушен над магнезиев сулфат, филтруван и концентриран до получаване на суров А23. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с увеличаващ се стъпаловидно от 2.5% етилацетат в хексан до 20% етилацетат в хексан.
Разтвор на етил(триметилсилил)ацетат (4 екв.) в THF (приблизително 0.4 М в етил(триметилсилил)ацетат) при -78° С беше третиран с литиев диизопропиламид (3.5 екв.). След 30 минути беше прибавен разтвор на А23 (1 екв.) в THF (приблизително 0.5 М). След 15 минути реакцията беше разредена с етилацетат и наситен разтвор на амониев хлорид. Органичния слой беше промит с наситен разтвор на амониев хлорид, след това наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен над магнезиев сулфат, филтриран и концентриран.
Разтвор на този суров етил естер (1 екв.) в дихлорометан (приблизително 0.1М) при -78° С беше третиран с диизобутил амониев хидрид (8 екв.). След обработване с наситена сол на Rochelle и затопляне до стайна температура реакцията беше разредена с дихлорометан, промита с наситен амониев хлорид, след това наситен натриев хлорид, изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с увеличаващ се
стъпаловидно от 5% етилацетаг в хексам«до 33%*етилацетат в хексан до получаване на чист Е алилов алкохол.
Силилиран хигромицин алил алкохол (1 екв.) в толуен (приблизително 0.03 М) беше третиран с подходящ фенол (3-5 екв.), трифенилфосфин (3-5 екв.) и диетил азодикарбоксилат (3-5 екв.). След завършване (приблизително 30 минути до 2 часа) реакциите бяха разредени с етилацетат и 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0. Органичния слой беше промит с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушен над магнезиев сулфат, филтриран и концентриран.
Премахване на защитата чрез следващия метод осигурява Пример 40:
Силилните групи бяха отстранени чрез третиране на разтвор на производно на полисилилиран хигромицин А в THF (приблизително 0.1М) с разтвор на НЕ.пиридин/пиридин/ТНЕ за 20 до 50 часа при стайна температура. Реакциите бяха разредени с етилацетат, третирани с твърд NaHCO3, филтрирани, концентрирани и очистени чрез хроматография на силикагел, елюирани с увеличаващ се стъпаловидно от 5% метанол в дихлорометан до 33% метанол в дихлорометан.
Получаване на Примери 41-43 он но он
А25
Разтвор на А18 (1 екв.) и карбоетоксиметилен трифенилфосфоран (2.5 екв.) в диметилформамид (приблизително 0.5 М) беше оставен да се разбърква при 50° С за 15 часа и оставен да се охлади до стайна
температура. Реакцията беше разредейа«в’хейев&Ьдиетил етер (приблизително 1:1), промита е вода, след това наситен разтвор на натриев хлорид, изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана.
Разтвор на суров етил естер (1 екв.) в дихлорометан (приблизително 0.1М) при -78° С беше третиран с диизобутил алуминиев хидрид (5 екв.). След третиране с наситен разтвор на сол на Rochelle и затопляне до стайна температура реакцията беше разредена с дихлорометан, промита с фосфатен буферен разтвор(0.05 М) с pH 7.0, наситен амониев хлорид, наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран със стъпаловидно нарастваща концентрация от 5% етилацетат в хексан до 20% етилацетат в хексан, за да се получи чист Е алилов алкохол.
Силил иран хигромицин алил алкохол (1 екв.) в толуен (приблизително 0.03 М) беше третиран с подходящ фенол (3-5 екв.), трифенилфосфин (3-5 екв.) и диетил азодикарбоксилат (3-5 екв). След завършване (приблизително 30 минути до 2 часа) реакцията беше разредена с етилацетат и 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0. Органичните слоеве бяха промити с наситен разтвор на натриев хлорид, изсушени над магнезиев сулфат, филтрирани и концентрирани.
Суровите алил етери бяха освободени от защитата и очистени чрез метод използван в получаването на съединение А24, да се получат съединенията на Примери 41-43.
Iff/·
Получаване на Пример«4*4
Разтвор на А5 (1 екв.) и натриев бикарбонат (2.3 екв.) в тетрахидрофуран (0.1 М) при 4° С беше третиран с N-бромосукцинимид (2 екв.) в тетрахидрофуран (0.5 М). След 30 минути реакцията беше разредена с етилацетат и промита с наситен амониев хлорид, вода и наситен натриев хлорид и след това фултрувана, концентрирана до получаване на А26.
Разтвор на А26 (1 екв.) в диметилформамид (0.1 М) при 4° С беше третиран с тиоуреа (2.2 екв.). След завършване (1.5 часа) реакцията беше разредена с хексан и диетил етер (приблизително 1:1), промита с 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0, наситен амониев хлорид и след това изсушен над магнезиев сулфат, филтриран и концентриран. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елуиран с разтвор със стъпаловидно нарастваща «0нц*ен1граЦия ’от* 10&ό етилацетат в хексан до 50% етилацетат в хексан.
Съединение А27 беше освободено от защита и очистено чрез метод, използван при получаване на съединение А24, да се получи А28, съединението на Пример 44.
Получаване на Примери 45-47
Разтвор на А27 (1 екв.) в толуен (0.05 М) при 70° С беше третиран с подходящ бензалдехид (2-3 екв.). След 15-20 часа реакцията беше концентрирана, уловена в 3:1 метанол:дихлорометан (0.025 М) и третирана с натриев борохидрид (5 екв.). След 15 до 30 минути реакцията беше разредена с дихлорометан и вода. Беше прибавена хидрохлорна киселина (1М) докато pH на водния слой стане 7. Слоевете бяха разделени и органичния слой промит с вода и наситен натриев хлорид и след това филтриран, концентриран. Суровия бензил аминотиазол беше освободен от ••кф· защитата и очистен чрез метода, използван прй получаването на съединение А24, да даде А29, съединението на Примери 45-47.
Получаване на Пример 48
Към разтвор на А26 (1 екв.) в 9:1 толуен:диметилформамид (0.1 М) беше прибавен бензимидазол (2.2 екв.). След 18 часа реакцията беше разредена с хексан и диетил етер (приблизително 1:1), промита с наситен амониев хлорид, наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран със степенно нарастващ от 10% етилацетат в хексан до 33% етилацетат в хексан.
Защитеното АЗО беше освободено от защитата и очистено чрез метод, използван при получаването на съединение А24, да се получи АЗО, съединението на Пример 48.
Получаване на Пример 49
А31 ·· · · ···· · · · • · · · · · ··· · ·
Към разтвор на А26ф М.) (0.ГМ), беше прибавен имидазол (1.3 екв.). След 16 часа реакцията беше разредена с етилацетат, промита разтвор на фосфатен буфер (0.05 М) с pH 7.0, наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана.
Суровия кетон беше превърнат в оксим чрез химията, описана в получаването на р-флуорофенилно съединение А15, докато чрез тънкослойна хроматография беше показано, че реакцията е съществено завършена и освободена от защита и очистена чрез метода, използван в получаването на съединение А24, да даде А31, съединението на Пример 49.
Получаване на Пример 50
А32
Към разтвор на А26 (1 екв.) в диметилформамид (0.1 М) беше прибавен [1-(хлорометил)-4-флуоро-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октане бис(тетрафлуоро-борат) (5 екв.). След 15 часа реакцията беше разредена с хексан и диетилов етер (приблизително 1:1), промита с вода, наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с постепенно нарастваща концентрация от 5% етилацетат в хексан до 20% етилацетат в хексан.
♦ ♦ ·· ·γ71···· ···· • · · · · 1 * Ч···· • · · · ····· · «
Суровия кетон бешопр*9в1р11ат’воЛсиА4 Лрбз.химията, описана при получаването на р-флуорфенил съединение А15, докато чрез тънкослойна хроматография се види, че реакцията е съществено завършена, след това премахване на защитата и очистване чрез метода, използван при получаването на съединение А24, да даде А32, съединението на Пример 50
Получаване на Пример 51
Към разтвор на А26 (1 екв.) в тетрахидрофуран (~0.2 М) беше прибавена солна киселина (0.2 Ν)(1000 екв.). След 1 час реакцията беше разредена с етилацетат и промита с наситен разтвор на натриев бикарбонат, 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0 и изсушена над магнезиев сулфат. След филтриране и концентриране суровия фенол беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с постепенно нарастваща концентрация на етилацетат в хексан от 5% до 33%.
Разтвор на горния бромокетон (1 екв.) в диметилформамид (0.1 М) при 4 С беше третиран с подходящ 1-(фенил)-2-тиоуреа (6 екв.). След завършване (1 час) реакцията беше разредена с хексан и диетил етер (приблизително 1:1), промита с 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0, наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с постепенно повишаващ се от 5% етилацетат в хексан до 33% етилацетат в хексан.
Защитен аминотиаз0л«беше ‘оДистен чрез метода, използван при получаването на съединение А24, да даде АЗЗ, съединението на Пример 51.
Получаване на Пример 52
Разтвор на хигромицин А (1 екв.) в диметилформамид (0.1 М) беше третиран с имидазол (10 екв.) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (10 екв.) при 35° С за 15 часа. Реакцията беше излята във вода и екстрахирана с етилацетат. Смесените екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани. Продукта беше получен след хроматография, елюиран с постепенно повишаващ се от 5% етилацетат в хексан до 15% етилацетат в хексан.
Подходящ оксим беше въведен използвайки химията, описана при получаването на р-флуорофенилно съединение А15, докато чрез тънкослойна хроматография беше показано, че реакцията е завършена по същество, за да се получи А34.
О
А35
173
Разтвор на А34 (1 екв?} ^‘дзих^ор^метанХО.ГМ) беше третиран с • · ··· · · · · · · • · · ·· · ···
Dess-Martin перйодинан (ΖΚ’εκΚ.). Cflbjf*? часа реакцията беше разредена с дихлорометан и промита с разтвор на наситен натриев бикарбонат и солен разтвор. Органичния слой беше изсушен с магнезиев сулфат, филтриран и изпарен до получаване на А35.
он
А36
Защитения кетон, АЗ5, беше освободен от защитата и очистен чрез метода, използван при получаването на съединение А24, да се получи А36, съединението на Пример 52.
Получаване на Пример 53
γ 'OTBDMS OTBDMS
TBDMSO
ОН
А37
Разтвор на хигромицин А (1 екв.) в диметилформамид (0.1 М) беше третиран с имидазол (10 екв.) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (10 екв.) при 35° С за 15 часа. Реакцията беше излята във вода и екстрахирана с етилацетат. Смесените екстракти бяха изсушени над магнезиев сулфат и концентрирани. Продукта беше получен след хроматография, елюиране с • ·· · ·1 /^ · е ·· · • · · ····· · · · постепенно нарастващ от 5%етилац©таФв* хексДнЦо 15% етилацетат в хексан.
Подходящия алил етер беше въведен с използване на метода, описан за получаване на А25, за да се получи А37.
Разтвор на А37 (1 екв.) в дихлорометан (0.1 М) беше третиран с Dess-Martin перйодинан (2.6 екв.). След 7 часа реакцията беше разредена с дихлорометан и промита с наситен разтвор на натриев бикарбонат и солен разтвор. Органичния слой беше изсушен с магнезиев сулфат, филтриран и изпарен до получаване на АЗ 8.
Защитения кетон, АЗ 8, беше освободен от защитата и очистен чрез метода използван при получаването на съединение А24, до получаването на А39, съединението на Пример 53.
·· ·· • · ns. :··· • · ···
Получаване на Примери *54-56**» ····
А40
Към разтвор на А35 (1 екв.) в тетрахидрофуран (0.05 М) при -15° С беше прибавен подходящ Grignard реагент (3-5 екв.) и реакцията беше оставена на бавно затопляне до стайна температура. След 10-20 часа реакцията беше разредена с етилацетат, промита с 0.05 М разтвор на фосфатен буфер с pH 7.0 и наситен натриев хлорид и след това изсушена над магнезиев сулфат, филтрирана и концентрирана. Суровия продукт беше очистен чрез хроматография на силикагел, елюиран с постепенно нарастващ от 5% етилацетат в хексан до 20% етилацетат в хексан.
Защитените съединения, в резултат на присъединяване, с неопределена стереохимия на С2, бяха освободени от защитата и очистени чрез метода използван в получаването на съединение А24, да се получи А40, съединенията на Примери 54-56.
Получаване на Пример 57
А41
Към разтвор на А39 (*Γ’£κδ*) в метанол (OtO^M) беше прибавен подходящ хидроксиламин (2.5 екв.) и реакцията беше затоплена до 50° С. След 20-30 часа реакцията беше концентрирана и беше очистена чрез хроматография на силикагел, елюирана с постепенно нарастваща концентрация от 5% метанол в дихлорометан до 20% метанол в дихлорометан до получаване на А41, съединението на Пример 57.
Получаване на Пример 58
Съединение А42 беше получено от АЗ 6 с използване на химията, описана за получаване на А41.
Получаване на Пример 59
Към разтвор на А41 (където X’ = Η, 1 екв.) в метанол (0.05 М) беше прибавен амониев ацетат (15 екв.) последвано от бавно прибавяне на титаниев тетрахлорид (2.5 екв.). След 10 минути реакцията беше неутрализирана с натриев бикарбонат, филтрирана и концентрирана.
······ ···· ·
Суровия имин беше поставел в*метано4 (0»05 М^ийеше прибавен натриев борохидрид (5.7 екв.). След 10 минути реакцията беше подкислена до pH 2 със солна киселина (1 N). След 5 минути реакцията беше доведена до pH 10 с натриев хидроксид (1 М) и концентрирана и очистена чрез хроматография на силикагел, елюирана с разтвор с постепенно нарастваща концентрация от 5% метанол в дихлорометан до 20% метанол в дихлорометан да се получи А43 с неопределена С2” стереохимия.
Получаване на Примери 60-61
X
А44
Към разтвор на А39 (1 екв.) в метанол (0.03 М) беше прибавен подходящ амин (8-10 екв.) последван от натриев цианоборохидрид (2.5 екв.). След 15-20 часа реакциите бяха подкислени до pH 2 с хидрохлорна киселина (1 N). След 5 минути реакциите бяха неутрализирани с натриев хидроксид (1 М) и концентрирани и очистени чрез тънкослойна хроматография, елюирани с разтвор с постепенно нарастваща концентрация от 2.5 % метанол в дихлорометан до 10% метанол в дихлорометан да се получат съединения представени от А44 с неопределена С2” стереохимия.
Получаване на Примери 62 и 67-80 о
А45
4-Метокси-З-флуороЕензалдехИд УДихлирометан (0.16 М) беше третиран с ВВгЗ (1.5 екв.) и разбъркван в продължение на 9-10 часа. Реакцията беше прекратена чрез прибавяне на излишък метанол и сместа беше затоплена до 70° С за 30 минути. След концентриране остатъка беше разтворен в Et2O, промит с вода и солен разтвор и концентриран. Получения хидроксиалдехид в дихлорометан (0.13 М) беше третиран с карбетоксиетилиденетрифенилфосфоран (1.2 екв.) за около 15 часа. Реакционната смес беше концентрирана и хроматографирана с използване на нарастваща концентрация от хексан до 15% етилацетат в хексан. Този естер беше хидролизиран с използване на LiOH (7 екв.) в разтвор на ЗТНР:2метанол:1вода (0.05 М) при температура от 60° С цяла нощ. Реакцията беше прекратена чрез прибавяне на IN НС1 и продукта А45 беше изолиран чрез екстракция с етилацетат.
Съединение с формула А46 беше получено чрез нагряване на смес на инозит 2 (Схема 1, част А) (2 екв.) и съединение А45 с EEDQ (1.2 екв.) в DMF (0.1 М) до 60° С за 3 часа и разбъркване при стайна температура цяла нощ. Концентриране на реакционната смес и хроматография с използване на постепенно нарастващ от 5% до 20% метанол в хлороформ дава А46.
/*<Оу/осн3
Ph3COz
TBDPSO*'
А47.1
А47
Съединение А47 беше по^чейо^рйз.Третйраде^н^съответен вторичен алкохол (1 екв.) (J. Org. Chem., 1995, 60, 202) с бензил бромид (1.5 екв.) и натриев хидрид (2 екв.) в THF (0.1 М) и разбъркване цяла нощ. Реакцията беше прекратена с вода и екстрахирана с етилацетат. Концентриране и хроматография с 5-10% етилацетат в хексан дава А47.
Алтернативно, съединение А47.1 беше получено чрез третиране на същия секундерен алкохол с трет-бутилдифенил силил хлорид (1.2 екв.) и имидазол (1.5 екв.) в DMF при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше угасена с вода и екстрахирана с метиленхлорид. Смесените органики бяха промити със солен разтвор и изсушени над MgSO4 и концентрирани. Остатъка беше очистен с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% етилацетат в хексан до получаване на А47.1.
осн3
ОСН3
ВпО'
А48
TBDPSO'
А48.1
Съединение А48 беше получено чрез третиране на А47 в метанол (0.1 М) с 0.5% НС1 в метанол за 1.5 часа. Реакционната смес беше угасена с Ag2CO3, филтрирана и концентрирана. Продукта А48 беше получен след хроматография с постепенно нарастващ от 15% до 35% етилацетат в хексан. Съединение А48.1 беше получено по аналогичен начин и изолирано чрез хроматография с използване на постепенно нарастващ от 5% до 20% етилацетат в хексан.
ОСН3
ВпО''*
А49
А49.1 • · · · · ···
Съединение А49 беше получено с· прибавяне’на Ά48 към смес на оксалил хлорид (2 екв.) и DMSO (4 екв.) в метиленхлорид при -78° С (концентрация на субстрата, 0.05 М). След 1 час беше прибавен триетиламин (8 екв.) и реакцията беше затоплена до стайна температура. Беше прибавена вода и суровия алдехид беше получен чрез екстракция с етер и концентриране. Разтвора на този алдехид в THF (0.05 М) беше третиран с метилмагнезиев бромид (2 екв.) при -78° С. Реакцията беше угасена с натриев бикарбонат, екстрахирана с Et2O и концентрирана до получаване на смес на алкохоли. Съединение А49 беше получено чрез прибавяне на тази смес от алкохоли към смес на оксалил хлорид (2 екв.) и DMSO (4 екв.) в метиленхлорид при -78° С (концентрация на субстрата, 0.05 М). След 1 час беше прибавен триетиламин (8 екв.) и реакцията беше затоплена до стайна температура. Беше прибавена вода и А49 беше получено чрез екстракция с етер, концентриране и хроматографиране с използване на постепенно нарастващ от 10% до 20% етилацетат в хексан. По аналогичен начин беше получено съединение А49.1 и добито чрез хроматография с използване на постепенно нарастваща концентрация от 10% до 20% етилацетат в хексан.
ВпО
А50 он он
TBDPSO
А50.1
Съединение А50 беше получено чрез третиране на А49 с разтвор на 80% трифлуорооцетна киселина (0.1 М) за 2 часа. Реакцията беше излята в наситен разтвор на натриев бикарбонат и екстрахирана с етилацетат. След концентриране суровия остатък беше хроматографиран с 20% етилацетат в хексан да се получи А50. Съединение А50.1 беше получено по аналогичен начин и добито чрез хроматография с използване на постепенно нарастващ от 10% до 25% етилацетат в хексан.
·· »· • · · · • ·· • · ·· • ·· ·♦·· ·· .·№:··· • · ··· • · · • · . · ·· ·· ·
Съединение Α51 беше получено чрез третиране на смес на А50 (1 екв.) и А46 (1.5 екв.) с диетилазодикарбоксилат (1.6 екв.) и РРЬЗ (1.6 екв.) в THF (0.15 М в субстрат А50) и разбъркване цяла нощ. Реакционната смес беше концентрирана и хроматографирана на силикагел с използване на разтвор с нарастваща концентрация от 3% до 10% на метанол в хлороформ да се получи А51 като смес на диастереомери.
А51.1
Съединение А51.1 беше получено по аналогичен начин и добито с предимство всеки С-1 изомер да може да бъде изолиран чрез хроматография с използване на разтвор с нарастваща концентрация от 5% до 20% етилацетат в хексан. Всеки от изомерите беше превърнат отделно в образците показани по-долу, но само -изомера- ще бъде описан.
·· ·· • · · · • ·· • ·* • ·· ···· ·· ·· ·· ·
А52
Съединение А52 беше получено чрез третиране на разтвор на А51 в етанол (0.05 М) с 10% Pd/C (1:1 т:т) и 1,4-циклохексадиен (20 екв.) и разбърквано цяла нощ. Реакционната смес беше филтрувана през целит, концентрирана и хроматографирана на силикагел с използване на разтвор с нарастваща концентрация от 5% до 15% на метанол в хлороформ, да се получи А52.
А53 А53.1
Съединение А53 беше получено чрез третиране на разтвор на А52 в метанол (0.1 М) с К-(3-хлорофенилметил)хидроксиламин (1.5 екв.) цяла нощ. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран на силикагел с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% метанол в хлороформ, за да се получи А53, съединението на Пример 62.
:··♦ • · ··· • · * · • · · ·· ···
A53.2
Съединение A53.2 беше получено чрез третиране на разтвор на А51.1 в метанол (0.1 М) с К-(3-хлорофенилметил)хидроксиламин (1.5 екв.) цяла нощ. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран на силикагел с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% метанол в хлороформ, за да се получи А53.2.
Съединение А53.1 също беше получено чрез третиране на А53.2 с 1 М натриев хидроксид (3 екв.) в THF/метанол (1/1) разтвор при стайна температура за 12-18 часа, при което реакцията беше нагрята до 50° С за 3 часа. Реакцията беше угасена с разредена оцетна киселина и екстрахирана с етилацетат. Смесените органики бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани да се получи сурова киселина, която беше използвана без по-нататъшно очистване. Разтвор на киселината, DCC (2 екв.) Nхидроксибензтриазол (2 екв.) и 4-диметиламинопиридин (1.5 екв.) беше третиран с инозит 2 (Схема 1, част А) (4 екв.) при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 10% метанол в хлороформ, за да се получи А53.1, съединението на Пример 66.
·· ·· • · · · • · · • · · • · · Получаване на Пример 77*** ·· ···· : ι₽ι..
•е ·*· •· •· •· •· ·· ····
Съединение А54 беше получено чрез третиране на съответен етил карбонат (DeardorfFet.al. J. Org. Chem. 1996,61, 3616) c Pd(dba)3 (0.05 екв.), трифенилфосфин (0.2 екв.), Et3N (1.2 екв.), 1,1-фенилсулфонил-нитроетан (1.2 екв.) в THF при °C за 2 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 5% до 20% етилацетат в хексан, за да се получи А54
Съединение А55 беше получено чрез третиране на А54 с К2СО3 (1.2 екв.) в THF, вода, метанол (2:1:1) при стайна температура за 2 часа. Реакцията беше разредена във вода и екстрахирана с етер. Органичния слой беше промит със солен разтвор, изсушен над MgSO4 и концентриран. Получения материал беше използван без очистване и третиран с етилхлороформат (1.3 екв.) и пиридин (8 екв.) в метиленхлорид при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше угасена с наситен разтвор на амониев хлорид, подкислена с IN НС1 и екстрахирана с метиленхлорид. Смесените органики бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 10% до 30% етилацетат в хексан, за да се получи А55.
амк мнм
Съединение А56 беше получено чрез третиране на А55 с Pd(dba)3 (0.05 екв.), триизопропил фосфит (0.25 екв.), СеСОз (2.2 екв.), З-флуоро-4хидрокси бензалдехид (2 екв.) в THF при стайна температура за 3 часа. Бяха прибавени вода и етер и реакцията беше екстрахирана с етер и органичните екстракти бяха изсушени над MgSC>4. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно растящ от 10% до 30% етилацетат в хексан, за да се получи А56.
НО ОН
А57
Съединение А57 беше получено чрез третиране на А56 с осмиев тетроксид (0.05 екв.) М-метилморфолин-М-оксид (1.5 екв.) в метиленхлорид при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно растящ от 20% до 50% етилацетат в хексан, за да се получи А57.
·· ·· 486**** ·< ·· • · · · · т · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···· / * но' OH
Α58
Съединение А58 беше получено чрез третиране на А57 с карбетоксиетилиденетрифенилфосфоран (1.2 екв.) в метиленхлорид при стайна температура за 2 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно растящ от 10% до 20% етилацетат в хексан, да се получи А58.
Съединение А59 беше получен чрез третиране на А58 с титаниев трихлорид (10 екв.) в THF/вода (5/13) разтвор буфериран с амониев ацетат (78 екв) при стайна температура за 2 часа. Реакцията беше разредена с вода и екстрахирана с етилацетат. Смесените екстракти бяха промити със солен разтвор, изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно растящ от 20% до 40% етилацетат в хексан, да се получи желания метил кетон. Кетона беше третиран с О-З-хлоробензилхидроксиламин (1.5 екв.) в метанол при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше
ί87ί···
хроматографиран c използване «а постепенна нарастващ от 10% до 40% етилацетат в хексан, да се получи А59 като главно Е изомер.
Съединение А60 беше получено чрез третиране на А59 с 1М натриев хидроксид (2 екв.) в THF/метанол (1/1) разтвор при стайна температура за 12-18 часа при което реакцията беше загрята до 50° С за 3 часа. Реакцията беше прекратена с разредена оцетна киселина и екстрахирана с етилацетат. Смесените органики бяха изсушени над MgSo4 и концентрирани до получаване на сурова киселина, която беше използвана без по-нататъшно очистване. Киселината беше третирана с инозит 2 (Схема 1, Част А) (3 екв.), DCC (2 екв.)М-хидроксибензтриазол (2 екв.) и 4диметиламинопиридин (1.5 екв.) в DMF при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на препаративна тънкослойна хроматография (преп. TLC) с използване на 15% метанол в хлороформ , да се получи А60, съединението на Пример 77 (MW изчислено; намерено). Получаване на Пример 78:
А61
Съединение А61 беше получене*чрезтретиранен»А57 с титаниев трихлорид както със съединение А59. Получения ненаситен кетон беше третиран с Pd на въглен (lmg Pd на 4 mg субстрат) в етанол под атмосфера на водород при стайна температура за 2-5 часа. Реакцията беше филтрирана, концентрирана и остатъка хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 20% до 50% етилацетат в хексан, да се получи
А61.
Съединение А62 беше получено чрез третиране на А57 с карбетоксиетилиденетрифенилфосфоран (1.2 екв.) в метиленхлорид при стайна температура за 2 часа. Остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 20% до 50% етилацетат в хексан, да се получи А62.
Съединение А63 беше получено чрез третиране на А62 с 0-3хлоробензилхидроксил амин (1.5 екв.) в метанол при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка хроматографиран
··*«
• · • · ··· · ··· · · с използване на постепенн®:марастващ*от40%»до40% етилацетат в хексан до получаване на А63, главно като Е изомер.
Съединение А64 беше получено по същите методи, използвани за получаване на А60 от А59. Крайния продукт беше очистен чрез препаративна тънкослойна хроматография (преп. TLC) използвайки 15% метанол в хлороформ да се получи А64, съединението на пример 78 (MW изчислено; намерено).
TBDPSO''
А65
Съединение А65 беше получено чрез третиране на съединение А49.1 с (карбетоксиметилене)-трифенилфосфоран (2 екв.) в DMF при 50° С за 1218 часа. Реакционната смес беше разредена с 1:1 етер:хексан и угасена с буфер с pH 7. Водния слой беше екстрахиран с 1:1 етер:хексан и смесените органики бяха промити с вода, солен разтвор, изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на разтвор с концентрация постепенно нарастваща от 3% до 12% етилацетат в хексан, за да се получи А65.
Μ ·· ·· *ltlDe*** ·· ·· • · · · · 1.*'· · · ·
НО
Α66
Съединение А66 беше получено чрез третиране на съединение А65 с диизобутиламониев хидрид (5 екв.) в метиленхлорид при -78° С за 30 минути. Реакцията беше прекратена при -78° С с наситен разтвор на сол на Rochelle (натриево калиев тартрат) и реакцията беше оставена да се затопли до стайна температура. Беше прибавен наситен разтвор на амониев хлорид и реакцията беше разбъркана в продължение на 1 час. Сместа беше екстрахирана с етилацетат и смесените органики бяха промити със солен разтвор, изсушени над MgSC>4 и концентрирани. Суровия остатък, А66, беше използван без допълнително очистване.
А67
Съединение А67 беше получено чрез добавяне на капки на THF разтвор на диетилазодикарбоксилат (2.5 екв.) към разтвор на съединение 66, 2,4дихлорофенол (3 екв.) (с това съединение трябва да се работи с изключителна предпазливост, Hogue, С. Chemical and Engineering News 2000, 18, p.49) и трифенилфосфин (2.5 екв.) в THF при стайна температура. Реакцията беше разбъркана за 1 час и концентрирана. Суровия остатък беше хроматографиран с ИЕМ®лвване«на«®’стеие1й19.нарастващ от 3% до 10% етилацетат в хексан до получаване на А67.
А68
Съединение А68 беше получено чрез третиране на съединение 67 с 80% трифлуорооцетна киселина в THF при стайна температура за 1.5 часа. Реакцията беше прекратена чрез добавяне на наситен натриев бикарбонат и екстрахирана в етилацетат. Органиките бяха промити със солен разтвор, изсушени над MgSC>4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 5% до 20% етилацетат в хексан до получаване на А68.
А69
Съединение А69 беше получено от съединение А68 с използване на методите, описани за превръщането на А50.1 в А51.1. Съединение А69 беше добито след хроматография с използване на постепенно нарастващ от 20% до 30% етилацетат в хексан.
·· ·· • · · • · · ···· ·· ·· ·
A70
Съединение A70 беше получено чрез третиране на съединение А69 с 1 М натриев хидроксид (2 екв.) в THF/метанол (1/1) разтвор при 50° С за 12-18 часа. Реакцията беше прекратена с разредена оцетна киселина (рН~4) и екстрахирана с етилацетат. Смесените органики бяха промити със солен разтвор, изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровата киселина беше хроматографирана с използване на постепенно нарастващ от 40% до 60% етилацетат в хексан до получаване на А70.
Ο А71
Киселината А70 беше третирана с инозит 2 (Схема 1, част А) (3 екв.), DCC (2 екв.) N-хидроксибензтриазол (2 екв.) и 4-диметиламинопиридин (1.5 екв.) в DMF при стайна температура за 12-18 часа. Реакцията беше концентрирана и остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 5% метанол в хлороформ да се получи желания амид. Силилната група беше отстранена с използване на метода, описан за получаване на съединение А14. Съединение А71 беше получено
след хроматография използвайки преп. ’FL’C с «използване на 10% метанол в хлороформ.
Получаване на Пример 63:
Съединение А71 беше получено като разтвор на хигромицин А (1 екв.) в DMF (0.1 М) беше третиран с имидазол (10 екв.) и третбутилдиметилсилил хлорид (10 екв.) при 35° С за 14-16 часа. Реакцията беше излята във вода и екстрахирана с етилацетат. Смесените екстракти бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Продукта беше получен след хроматография с използване на постепенно нарастващ от 5% до 15% етилацетат в хексан, да се получи А71.
А72
Съединение А72 беше получено като разтвор на съединение А71 (1 екв.) в метиленхлорид беше третиран с фенилтионохлороформат (3 екв.), пиридин (5 екв.) и диметиламинопиридин (0.05 екв.) при стайна температура за 2-3 дни. Накрая на този период реакцията беше разредена с метиленхлорид, промита С Ό.*5 N’HCl; наситен* начриев бикарбонат и след това солен разтвор. Органиките бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Желания 2”-тионокарбонат беше получен след хроматография с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% етилацетат в хексан.
Разтвор на горния 2”-тионокарбонат (1 екв.) в толуен (0.1 М( беше третиран с AIBN (1 екв.) и три-п-бутилкалаенхидрид (3 екв.) при 90° С за 2 часа. Реакцията беше концентрирана и хроматографирана с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% етилацетат в хексан, да се получи желаното 2”-дезокси съединение А72.
А73
Разтвор на съединение А72 (1 екв.( в метанол (0.1 М) беше третиран с 3-хлоробензил хидроксиламин (1 екв.) при 60° С за 30 минути до 1 час. Реакционната смес беше концентрирана и желания оксим беше получен след хроматография с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% етилацетат в хексан. Силил защитните групи бяха отстранени чрез метод, използван при превръщането на А18 в А19 , така се получи А73.
·· ·· mt ···· ··· • · · · · · ·· • · · · · · · · ·· • ·· ·· ·' ··· ···· ·· ♦· ··· ·· ···
A74
Съединение с формула А74 беше получено чрез третиране на А73 с N- фенил-бис(трифлуорометанесулфонамид) (1.8 екв.) и триетиламин (2 екв.) в DMF при стайна температура за 2 часа. Реакционната смес беше излята в солен разтвор и екстрахирана с етилацетат. Смесените органики бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 5% до 15% метанол в хлороформ. Разтвора на получения фенил трифлат, трис(дибензилидинеацетоне)дипаладиум(0)-хлороформ адукт (0.04 екв.), 1,1’-бис(дифенилфосфино)фероцен (0.08 екв.( и триетиламин (7.5 екв.) в DMF беше третиран с мравчена киселина (5 екв.) и затоплен до 60° С за 5 часа. Реакционната смес беше излята в солен разтвор и екстрахирана с етилацетат. Смесените органики бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 5% до 15% метанол в хлороформ. Желаното съединение А74 (пример 63) беше допълнително очистено с използване на хроматография с обърната фаза (С18) с използване на постепенно нарастващ от 10% до 50% ацетонигрил във вода.
·· ·· ·· ···· • :: : :ΐ9$:·.
• · · · · ·
Получаване на Прим^рЪ 6*4-66.** ***
Съединение с формула А75 беше получено чрез третиране на хигромицин А с К-фенил-бис(трифлуорометанесулфонамиде) (1.8 екв.) и триетиламин (2 екв.) в DMF при стайна температура за 2 часа. Разтворителя беше отстранен във вакуум и суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 15% метанол в хлороформ. Разтвора на получения фенил трифлат, трис(дибензилиденеацетоне)дипаладиум(0)-хлороформ адукт (0.04 екв.), 1,1’-бис(дифенилфосфино)фероцен (0.08 екв.) и триетиламин (7.5 екв.) в DMF беше третиран с мравчена киселина (5 екв.) и затоплен до 60° С за 5 часа. Разтворителя беше отстранен във вакуум и суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 15% метанол в хлороформ , да се получи желаното съединение А75.
А76 ϋ
·· ·· *·♦· ···
Съединение Α76 беше получено чрез : :ΐ9ΐ • · · ·
Tpb’rrfpMde на съединение А75 е (карбетоксиметилене)-трифенилфосфоран (2 екв.) в DMF при 70° С за 1218 часа. Разтворителя беше отстранен във вакуум и суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 5% до 10% метанол в хлороформ, да се получи желаното съединение А76.
Съединение А77 беше получено като разтвор на А76 (1 екв.) в DMF беше третиран с имидазол (15 екв.) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (15 екв.) при 70’ С за 12-18 часа. Реакцията беше излята във вода и екстрахирана с етилацетат/хексан (1/1), промита с вода и солен разтвор. Смесените екстракти бяха изсушени над MgSO4 и концентрирани. Продукта беше получен след хроматография с използване на постепенно нарастващ от 3% до 20% етилацетат в хексан, да се получи А77.
Съединение А78 беше получено чрез третиране на съединение А77 с диизобутилалуминиев хидрид (6 екв.) в метиленхлорид при -78° С за 30 ·· ·
• ·
···· ··· мин. Реакцията беше прекрМЪйй npn*-*7R°et с*иаситен разтвор на сол на
Rochelle (натриево калиев тартрат) и реакцията беше оставена да се затопли до стайна температура. Сместа беше екстрахирана с хлороформ и смесените органики бяха промити със солен разтвор, изсушени над MgSO4 и концентрирани. Остатъка беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 20% етилацетат в хексан, да се получи
А78.
А79
Съединения с формула А79 бяха получени чрез прибавяне на капки на диетилазодикарбоксилат (2.5 екв.) към разтвор на съединение А78, подходящ фенол (5 екв.) и трифенилфосфин (5 екв.) в толуен при 0° С. Реакцията беше разбърквана 10 минути и беше разредена с етилацетат. Сместа беше екстрахирана със солен разтвор и смесените органики изсушени над MgSO4 и концентрирани. Суровия остатък беше хроматографиран с използване на постепенно нарастващ от 3% до 20% етилацетат в хексан, да се получи А67. Защитните силил групи бяха отстранени по метода използван при превръщането на А18 в А19, така се получи А79.
йШммйамЖ
Таблица 1
• · · · ·· • · · • · · · · • ;ΐ9ί> :· ·· ·· ·
Пример V стерео Мол.т. Mac. Сп.
1 Cl b & 679.1 679.3
2 Cl ο θ \ 679.1 679.0
3 d 662.7 662.9
4 F /4 0-( 662.7 663.1
• 4 ·· • · · · • · · • · ♦ • · · ·· ····
5 o2n Ο A 689.7 690.2
6 r~f ύ 669.7 669.9
7 A θκ. но-^Д< Ε,Ζ смес 667.1 666.7
8 A °Ύ но-^А< Ε,Ζ смес 632.6 633.6
9 A Ом Ε,Ζ смес 650.6 651.1
10 A Ο X Ε,Ζ смес 556.5 557.0
11 д ΟΛΝ НО^Д< Ε,Ζ смес 668.6 669.0
• · · · ·· ···· · <
• · · · ··· ····
···· ·· ·· ··· ·· ····
12 °7 E,Z смес 646.7 647.4
13 CI E,Z смес 667.1 667.3
14 I ΟΝ O' ' F E,Z смес 650.6 651.3
15 I °ΛΝ E,Z смес 632.6 633.3
16 Cl bug 653.0 653.0
17 Ou°g 618.6 619.6
18 Og 588.6 589.2
МЙШ
MMliti'hriiti'' в
• · ·· · · ···· ·« ·· ···· · · · · · · · ·· · · ···· · · · • · · · · ·
·· ·
19 602.6 602.9
20 α,ο-л I 632.6 633.2
21 616.6 617.4
22 Ог°'Л 604.6 605.2
23 д/ 591.5 592.3
24 0 525.5 526.6
25 0 553.6 554.5
26 Е 696.7 697.9
27 °1 Jk Z 630.7 631.5
• · ····
28 α, % Ε 630.7 631.5
29 =Α °'Ν Ε 665.1 665.4
30 „А ζο N Ζ 693.2 693.5
31 A θ'Ν Ε 693.2 693.5
32 U. Ε,Ζ смес 620.6 621.6
33 A °ΛΝ Λ Η у ' Ε,Ζ смес 638.6 638.7
34 Α_ ΛΝ Λ Ε,Ζ смес 637.0 636.7
** ·· ·· ···· ·ί ·· ···· ··· · · « · • · · · · · · · · · ·
35 jxk θΛΝ Λ Ε,Ζ смес 655.0 655.4
36 N Λ. Ε,Ζ смес 655.0 654.5
Таблица 2
Пример V стерео W’.W2 Мол.т. Mac.cn.
37 A Λ Е оксим H-ti· OMe 665.1 665.2
38 Λ Ε,Ζ смес; двата изомера наС-4” H 600.6 601.3
·· ·· ·· ···· ·< ·· ···· · · · ···· ·· · · ···· · · · • · · ·7Π< · · · · • · · · · · J ··· ·· ····
Таблица 3
Пример V стерео Z’.Z2 X Мол.т. Mac.cn.
40 h°JU E OH 700.5 700.3
41 A Λ E OH 654.1 654.4
42 C|XX0 A E OH 636.1 636.1
43 о-Я o E J-ч* •^H OH OH 670.5 671.8
·· ·· ·· 9999 ·'99
9 9 9 9 9 9 · · ·· ··· ····· ··· ··· · · ···· • · · · · · ^бб <Ф* 9 9 9 9
44 Η2Ν4^Ν ,Ά Ah OH OH 567.6 568.0
45 Cl 1СМ’ . Ά OH 710.1 710.0
46 oXb&j OH 692.1 692.1
47 ?Ά- jaa ^H OH OH 692.1 692.0
48 OH OH 627.6 628.1
49 Д E A« OH OH 717.1 717.1
50 A Λ. Z . Φ OH 669.1 669.3
51 ci Ah OH OH 678.1 678.4
• · · · · ·
...... Sfl'7···
52 A A E j Ά 4 oh 649.1 649.7
53 Λ E j Д* 4 OH 682.5 682.7
54 A ί E •A OH OH 665.1 665.3
55 C' Λ. E OH OH 691.1 691.5
56 д A E 4^ OH OH 677.1 677.3
57 Cl V X. E N ho' OH 697.5 697.5
• 4 ·· ·♦ ·♦·· • · · · · · · • · · · ···· • · · · · · · • · · · 5П» · • « · · · · ·· Ζν** ·
58 Ч 'Z=\ I o E h N HO OH 664.1 664.3
59 I 4 , CX3 o E 1? nh2 OH 683.5 684.4
60 E vVX zj^· A- I OH 833.7 883.7
61 0» o E rt r OH 697.6 697.6
• * 4··· • ···
.20¾..
• · · * · · · · ·
62 „А °'N E,Z смес . Ал Ah H F 637.1 637.4
63 «А °'N A-. E Ah H H 618.2 619.0
64 A E,Z смес A Ah OH H 633.2 635.2
65 ° X E H 691.2 692.1
66 Loh Sz E H 691.2 690.3 (M-1)
Таблица 4
ЙШШМЙМ ·· ·· ·· ···· · ·· • ••е · · 9 · · ·· • · · · · ··· · ·· • · · · · ···· ···· ·· О9Л ··· ···*··
Пример V стерео С -1” стереохимия Мол.т. Mac.cn.
67 о Ε,Ζ смес β 637.1 637.4
68 °А °Х Ε,Ζ смес α 637.1 637.1
69 α Ч А-. Ε,Ζ смес α 602.2 602.7
70 α % Λ. Ε,Ζ смес β 602.2 603.0
71 °C, °χ Ε,Ζ смес β 685.3 685.6
72 Λ ΕΖ смес β 703.3 704.2
·· ·· ·· ···· • ··
• · · « • · • • • • ·
• · • • · ··· • • •
• · s · • » • • * •
···· ·* ги ·»· ·· ····
73 ’X Ε.Ζ смес β 687.3 688.1
74 ’X Е2 смес β 705.3 706.2
75 я % А. Ε.Ζ смес β 608.2 609.1
76 °‘N А. Ε.Ζ смес β 608.2 609.1
Примери 77 и 78 са в текста
79 А, А Е β 669.2 669.7
80 А, Е α 669.2 669.5
t-T-.r , Λ.
• · • · • · • · • · • · ····

Claims (20)

1. Съединение с формула или негови фармацевтично приемливи сол, пролекарство или разтвор, в които:
X е Н, F, ОН или NH2;
Y е О или СН2;
• Z1 е R3 и Z2 е OR13; или Z1 е Н и Z2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F;
или Z1 и Z2 са взети заедно да образуват =О или =NOR3;
W1 е R3 и W2 е OR13; или W1 е Н и W2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F;
или W1 и W2 са взети заедно да образуват =О или =NOR3;
к12
V е група, имаща следната структура или V е R3OC(O)-, R3R4NC(O)- или R30(R4)NC(0)-, в които групи R3 и R4 по избор могат да бъдат взети заедно да образуват 4 до 10 членна хетероциклична група, кояйо.йоже’ Да.бъде по лзбод заместена с от 1 до 3 R6 групи;
или V е група, имаща следната структура:
или V е група със структура където са включени двата Е и Z изомера.
или V е въглеродна свързваща 4 до 10 членна хетероциклична група, която може да бъде по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
R1 е Н и R2 е -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 или -OR3;
или R1 и R2 са взети заедно да образуват О, =N-OR3 или =C(R5)X1X2-R8, където:
X1 е -CR9R10- и X2 е избрана от -CR9R10-, -S(O)n- където η е цяло число от 0 до 2, -NR и О; където X e-NR -, тогава R и R могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична група, която е по избор заместена с от 1 до 3 R групи; или X иХ независимо или заедно представят връзка, при условие че, ако X1 е връзка, тогава X2 е едно от двете: връзка или -CR^R10-;
всяка R3 е независимо избрана от Н, Ci-Сю алкил, С2-Сю алкенил, С2-Сц) алкинил, - (CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9Rlo)t(C6-Cio арил) и (CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко! е независимо цяло число от 0 до 5, наречените алкил, алкенил и алкинил групи по избор съдържат 1 до 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j~, където) е цяло число от 0 до 2 и -NCR9)- С условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг и при условие, че О атом, S атом или N атом не са свързани директно с тройна връзка или неароматна двойна връзка; наречените циклоал1«л,*орил*и*хете’ройи£лйина R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; -(CR9Rll))t- части на гореспоменатите R3 групи по избор включват въглерод-въглерод двойна или тройна връзка, където t е цяло число между 2 и 5; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включвайки някои изборно свързани пръстени споменати по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 еН;
Всяка R4 е независимо Н или Ci-Сю алкил;
R5 е Н или Ci-C6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 до 2 R6 групи
Всяка R6 е независимо избрана от Ci-Сю алкил, С2-Сю алкенил,
С2-Сю алкинил, Сз-Сю циклоалкил, оксо, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -OR7, C(O)R7, -C(O)OR7, -NR9C(O)ORn, -OC(O)R7, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -SCOyCR^VCe-Cio арил), -S(O)j(Ci-C6 алкил), където j е цяло число от 0 до 2, -(CR9R1(>)m(C6-Cio арил), О^Ъ10)т(Сб-С1о арил), -NR^CR^V^-Cw арил) и -(CR^’VQ - (4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 4; назованите алкил, алкенил и алкинил групи по избор съдържат 1 или 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j- където j е цяло число от 0 до 2 и •-I
N(R )-, при условие че два О атома, два S атома или О и S атом не са директно свързани един с друг и при условие че О атом, S атом или N атом не са директно свързани с тройна връзка или неароматна двойна връзка; наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометокси, • <· трифлуорометокси, азидо, -»&R*S<52r4,’-S€F2NR^R*,:-C(O)R7, -C(O)OR7, OC(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, CrC10 алкил, -(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число вариращо от 0 до 4;
всяка R7 е независимо избрана от Н, СрСю алкил, С3-Сю циклоалкил, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил) и -(CR9R1())m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 4; назованата алкил група по избор включва 1 до 2 хетеро части избрани от О, -S(O)j- където) е цяло число вариращо от 0 до 2 и -NCR9)- с условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с С6-С10 арил група, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R7 заместители, освен Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R9, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, C гСб алкил и CrC6 алкокси и с условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н;
всяка R8 е независимо избрана от R3, -C(O)R3, -C(O)NR9R3, където R3 е както е определена по-горе.
Всяка R9 и R10 е независимо Н или С]-С6 алкил; и
R11 е избрана от заместителите, дадени в определението на R7 с изключение на Н.
R12 е избрана от заместителите, дадени в определението на R3, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W’eH,W2e α-ΟΗ, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ; или (Ь) ако X е OH, Y е О, W1 е Н, W е α-ΟΗ, Ζ и Ζ са двете Н; и при условие, че R трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R12 е Н;
R13 е определена, както е описано за R3; и дабъде Н, когато R13 е Η.
2. Съединение, съгласно претенция 1, в което V е равно на и R1 и R2 са взети заедно като =0 или =NOR3 и конфигурацията на 1” център е тази на хигромицин А.
3. Съединение, съгласно претенция 2, в което:
Z1 е R3 hZ2 е OR13; или Z1 е Н и Z2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; и W1 е R3 и W2 е OR13; или W1 е Н и W2 е R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4 или F; където всяка R3 и R13 са независимо избрани от Н, С1-С4 алкил, -(CR9R10)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9Rlt))t(C6-C1() арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, назованата алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, 8(О)]-където j е цяло число от 0 до 2 и -NCR9)- и гореспоменатите R3 и R13 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R и R трябва да са свързани чрез въглероден атом, освен ако то е Н; всяка R4 е независимо Н или С1-С4 алкил; всяка R6 е независимо избрана от С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)Rn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9; където R7 и R9 са H, Cj-C4 алкил; R11 е C1-C4 алкил.
R и R са взети заедно като =О или = NOR , където всяка R е независимо избрана от С1-С4 алкил, Сз-С8 алкенил, -(CR9Rlo)t(C6-Cio арил) и -(CR9RK))t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3, назованите алкил и алкенил групи по избор съдържат 1 до 2 хетеро части, избрани от О, -8(О^-където j е цяло число вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-, при условие, че два О атома, два S атома или О и S атом не са свързани директно един с друг и при условие, • · · · · /4 ί ·· · · ···· че О атом, S атом или N а<ом*ме сй-в6ър1анй.д1фектно с неароматна двойна връзка; назованите арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, Cs-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, включващи някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е Ci-C4 алкил и назованата алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R групи, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, YeO, WJeH, W2e α-ΟΗ,Ζ1 eH,Z2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, Ye О, W1 е Н, W2 e a -OH, Ζ1 е Η, Ζ2 е Η; всяка R6 е независимо избрана от Сг С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -S(O)J(CR9R10)m(C6-C10 арил), -S(O)j(CiC6 алкил), където] е цяло число , вариращо от 0 до 2, -(CR9R10)m(C6-Ci0 арил), -OCCR^^Ce-Cw арил), -NR’iCR^^CCe-Cto арил) и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число от 0 до 2; и назованите арил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, - NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, C1-C4 алкил, -(CR^VCe-Cm арил) и(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; R7 е независимо избрана от Н, С1-С4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, -(СК^10)т(Сб-Сю арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; назованата алкил група включва по избор 1 хетеро част избрана от О, S(O)j-Kbaero j е цяло число от 0 до 2 и -NCR9)-; назованите циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н са по избор заместени c от 1 до 5 заместители, нолавйоймо* нзбраки ЬтЪйго, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, CrC4 алкил и СрСдалкокси и с условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; R9 и R10 са независимо Н, С1-С4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н.
4. Съединение, съгласно претенция 3, в което:
X е F, Н или ОН;
YeO;
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2eR3iuniF; Z1 e R3, Z2 e OR13; или Ζ1 е Η, Ζ2 e R3 или F; където R3 и R13 са независимо Н, СГС4 алкил и назованите алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9 или -NR7R9; където R7 и R9 са H или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, R3 е -(CR9R10)t(C6-Cio арил) и (CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3; гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е С1-С4 алкил и назованата алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R групи, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Υ е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Ζ1 е Η, Ζ2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, Υ е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Ζ1 е Η, Ζ2 е Н; където R6 е С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR^^mCCe-Cio арил), -O(CR9R10)m(C6-Ci0 арил), NR9(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR^10)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; назованите алкил, арил и хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от окее·, халоген,* трифл^сфекетил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 и Ci-C4 алкил;
R7 е независимо избрана от H, С1-С4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, (CR9RK))m(C6-Cio арил) и -(CR9R1())m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9^0, хидрокси, C1-C4 алкил, и С1-С4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или С1-С4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н.
5. Съединение, съгласно претенция 4, в което:
Z1 е Η, Z2 е ОН; или Z1 е метил, Z2 е ОН; или двете Z1 и Z2 са Н; или Z1 е H,Z2eF;
W'eH, W2eOH;
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, където R3 е -(CR’R^Ce-Cio арил) и ~{CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число вариращо от 0 до 2 и гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи; където R6 е СГС4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , (CR’R'VCi-Cw арил), -O(CR9R1'>)nl(C6-C1() арил) и -(CR’R10)^ ДО 10 членна хетероциклична ), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; назованите алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 и CrC4 алкил;
R7 е независимо избрана от H, Ci-C4 алкил; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от трифлуорометил, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9Ri0, -NR9R10, хидрокси и СГС4 алкокси; R9 и R10 са ·* *11* ······<· независимо Н, С1-С4 алкил;*Й”*е избрана от R ,^изключение на Н; R е СрС4 алкил, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (a) X еОН, YeO, W^H, W2ea-OH,Z1e Η,Ζ2εβ-ΟΗ или ако (b) X e OH, Υ е Ο, W1 е Η, W2 e a -OH, Z1 e Η, Z2 е H.
6. Съединение, съгласно претенция 5, в което:
R1 и R2 са взети заедно като =NOR3, където R3 е -({Ж^^-фенил и (CR9R10)t(5 до 9 членна хетероциклична), където t е 0 или 1 и гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи, където всяка R6 е независимо Ci-C4 алкил, халоген, трифлуорометил и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 1; наречените хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от един до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил и Ci-C4 алкил; всяка R9 и R10 е независимо Н или С1-С3 алкил.
7. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
V е равно на
И R1 и R2 са взети заедно като =C(R5)X1-X2-R8 и предпочитана конфигурация на 1” център е тази на хигромицин А.
8. Съединение, съгласно претенция 7, в което:
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2 е R3, NR3R4, NR3C(O)R4 или F; Z1 е OR13; или Z1 е R3, Z2 е OR3, NR3R4, NR3C(O)R4 или F; където R3 и R13 са независимо избрани от Н, Ci-C4 алкил, -(CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), (CR9R1Q)t(C6-Cio арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, -8(О^-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -b^R9)- и гореспоменатите R3 и R4 групи, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 и R13 трябва да &ьдат «вързани чрез въглероден атом, освен ако той е Н; всяка R4 е независимо Н или СГС4 алкил; всяка R6 е независимо избрана от Ci-C4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 и -NR7R9; където всяка R7 и R9 е независимо Η или Ci-C4 алкил; R11 е Ci-C4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като ^(R^X^X^R8; където X1 е -CR^10- и X2 е избрана от -CR9R10-, -S(O)n - където η е 0 до 2, -NR9- и О; когато X2 е NR9, тогава R8 и R9 могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
X и X могат също независимо или заедно да представят връзка, с условие, че ако X1 е връзка, тогава X2 трябва да бъде едно от двете: връзка или CR9R10-;
И където R5 е Н или СГС6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена от 1 до 2 R6 групи:
И където всяка R е независимо избрана от R , -C(O)R или C(O)NR9R3, с допълнително условие, че N и О атом, и N и S атом не са директно свързани един с друг, където всяка R3 е независимо избрана от С]-С4 алкил, Сз-Cg алкенил, -(CR9R10)t(C6-Cn) арил) и -(CR9R1())t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3, наречената алкил или алкенил група по избор съдържа
1 хетеро част, избрана от О, -8(О)ркъдето j е цяло число, вариращо от 0 до
2 и -N^R9)-, с условие, че О атом, S атом или N атом не са директно свързани с неароматна двойна връзка; назованата арил или хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, включително някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R е Ci-C4 алкил и наречената алкил група
А 10 е по избор заместена с от 1 до 3 R групи, освен че R не може да бъде ако независимо избрана от СГС4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(OX)Rn, NR9SO2Rn, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, S(0)j(CR9R1°)m(C6-Cio арил), -S(O)j(Ci-C6 алкил), където) е цяло число, вариращо от 0 до 2, -(CR9R1°)m(C6-Cio арил), -0(CR9R10)m(C6-Cio арил), NR9(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; и наречената алкил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, -CrC4 алкил, - (CR9R1Q)m(C6-C10 арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; R7 е независимо избрана от Н, СГС4 алкил, Сз-Сб циклоалкил, -(CR9R10)m(C6-Cio арил) и -(CR9R1<))m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречената алкил група по избор включва 1 хетеро част избрана от О, -8(О)]-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -N^R9)-; наречената циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с Сб-Сю арил група, Cs-Cs циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9Rw, хидрокси, CrC4 алкил и СГС4 алкокси и при условие, че R7 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; всяка R9 и R10 са независимо Н или СГС4 алкил; R11 е избрана от R7 освен Н и конфигурацията на 1” център е тази на хигромицин А.
·· ·· ···· · « ·· • · · · · ΖΖ^ · · · · · • · · · · ··· · · ·
9. Съединение, съгласно •яретеещия· ’8, UW:
ХеР,НилиОН;
YeO;
W1 e R3, W2 e OR13; или W1 е H, W2 e R3, NR3R4 или F; Z!e R3, Z2 e OR13; или Z1 e Η, Z2 e R3, NR3R4 или F; където всяка R3 и R4 са независимо H или С1-С4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 група е независимо оксо, халоген, *7 'ч трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 и -NR7R9, където всяка R7 и R9 е независимо Н или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
R1 и R2 са взети заедно като =C(R5)X1-X2-R8; където X1 е ~CR9R10-, и X2 е избрана от -CR9R10-, -8(О)п-където η е 0 до 2, -NR9-, и О; където X2 е NR9-, тогава R8 и R9 могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи; X1 и X2 могат също независимо или заедно да представят връзка, с условие, че ако X1 е връзка, тогава X2 трябва да бъде едно от двете връзка или CR9R10-;
И където R5 е Н или Ci-C6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 или 2 R6 групи:
И където R8 е R3, където всяка R3 е независимо -(CR9R10)t(C6-Cio арил) или -( CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 3; гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и с условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом; R12 е СГС4 алкил и наречената алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ или ако (b) X е OH, YeO, W1 е Н, W2 е a-OH, Z1 е Н, Z2e Н; където всяка R6 е независимо С1-С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR’Rl,,)r„(C6-C1(, арил),
O(CR^10)m(C6-Ci0 арил), -^(Ск^^б^йГЧвЙ) и -(CR’R10)^ до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречената алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, OR7 и Ci-C4 алкил;
Всяка R е независимо избрана от Н, С1-С4 алкил, С3-Сб циклоалкил, (CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и ~(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9Rw, хидрокси, C1-C4 алкил и СГС4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или С1-С4 алкил; R11 е избрана от R7 с изключение на Н.
10.Съединение, съгласно претенция 9, в което:
Z1 е Η, Z2 е ОН или Z1 е метил, Z2 е ОН; или Z1 е Η, Z2 е NH2; или двете Z1 и Z2 са Н; или Z1 е Η, Z2 е F;
© W1eH,W2eOH;
R1 и R2 са взети заедно като ^(R^X^X^R8; където X1 е -СН2- и X2 е избрана от -S(O)n - където η е 0 до 2, -NR9- и О; където X2 е -NR9-, тогава R8 и R9 могат да бъдат взети заедно да образуват 5 до 12 членна хетероциклична, която е по избор заместена с от 1 до 3 R6 групи;
И където R5 е Н или СГС6 алкил, където гореспоменатата R5 алкил група е по избор заместена с от 1 до 2 R6 групи:
И където R8 е R3, където R3 е -(СН2ХСб-Сю арил) или -(CH2)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 2 и гореспоменатите R3 групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи; λ
където всяка R6 е независимо *С’-С4 afrtciw; халоген·,'трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -(СН2)т(Сб-Сю арил), -О(СН2)т(С6-Сю арил) и -ССН2)т(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7 и Cj-C4 алкил;
Всяка R е независимо избрана от Н и Ci-C4 алкил; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители независимо избрани от оксо, трифлуорометил, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси и СрС4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н, Ci-C4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н; R12 е Ci-C4 алкил, с изключение на това, че R12 не може да бъде метил, ако (а) Хе OH, Ye О, W1 еН, W2 е a-OH, Z1 е Η, Z2 е β -OHили ако (b) Xе OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е Н.
11. Съединение, съгласно претенция 10, в което:
R1 и R2 са взети заедно, като =C(R5)X1-X2-R8; където R5 е Η, X1 е-СН2- и X е О и където R е R , където R е фенил или (5 до 6 членна
Q хетероциклична) и гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи, където всяка R6 е независимо избрана от Ci-C4 алкил, халоген, трифлуорометил и -(СН2)т(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 1; така наречените хетероциклични R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил и СГС4 алкил.
12. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
Μ
-·· ·· ···« !26::··.
• · · • · ·· · • · ♦ ·· ···· ·· • · · · • < · • · · ···· ·«
V е равно на и R1 е Η и R2 e -NR3R4, -NR4C(O)R3, -OC(O)NR3R4 или -OR3.
XeF, НилиОН;
YeO;
W1 e R3,W2e OR13; или W1 е H, W2eR3 илиР; Z1 eR3, Z2eOR13;илиZ1 e Η, Z2 e R3 или F; където всяка R3 и R13 са независимо H или С1-С4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 или -NR7R9; където всяка R7 и R9 са независимо Н или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
И в заместител R , R е независимо избрана от Н, Cj-Сю алкил, (CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9R10)t(C6-Ci0 арил) и -(CR9R1())t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, 8(Оукъдето j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -N^R9)-; наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, C5-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включвайки някои по избор свързани пръстени посочени по-горе, са по избор заместени с от 1 до 5 R групи и с условие, че R трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R4 е независимо Н или СГС6 алкил; всяка R6 е независимо СГС4 алкил, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , NR’C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR’R9, -(CR’R'VCs-Cio арил), OiCRV^Cs-Cio- арил), -NR^CR^VCi-Cw арил) и 4CR9Rl“)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, .··..··. .#*:··· • · · · · · е · ······ · • »· • · · · • · ! · вариращо от 0 до 2; наречемата*алкил*арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, OR7 и СрСд алкил; всяка R7 е независимо избрана от Н, С1-С4 алкил, С3-Сб циклоалкил, -(CR9R1())m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR^10, хидрокси, СГС4 алкил и СГС4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н, С1-С4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н; R е С1-С4 алкил, с изключение на това, че R не може да бъде метил, ако (a) X е OH, Y е О, W1 е Н, W2 е a -OH, Z1 е Η, Z2 е β-ΟΗ или ако (Ь) Хе OH, Ye О, W1 е Н, W2e а-ОН, Z1 еН, Z2e Н и конфигурацията на център 1” е тази на хигромицин А.
13.Съединение, съгласно претенция 1, в което:
V е R3OC(O), R3R4NC(O) или R3O(R4)NC(O) и конфигурацията на 1” център е тази на хигромицин А.
X е F, Н или ОН;
YeO;
W1 е R3, W2 е OR13; или W1 е Н, W2 е R3 или F; Z1 е R3, Z2 е OR13; или Z1 е Η, Z2 е R3 или F; където всяка R3 и R13 са независимо Н или С1-С4 алкил и назованите алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , -NR C(O)OR , NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 или -NR7R9; където всяка R7 и R9 са независимо H или С1-С4 алкил; R11 е С1-С4 алкил;
В заместител V, R3 е независимо избрана от Н, СрСю алкил, (CR9Rlo)t(C3-C1o циклоалкил), -(CR^^CQ-Cw арил) и -(CR9R10)t(4 до 10 • · • · членна хетероциклична), кьдето*всяко to нез*авйеймо цяло число, вариращо от 0 до 3, така наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част, избрана от О, -8(О)]-където j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и -NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включително някои по избор свързани пръстени, посочени погоре, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и при условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R4 е независимо Н или Ci-C6 алкил; всяка R6 е независимо С1-С4 алкил, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR’R^^-Cio арил), -0(CR9R10)m(C6-Cio арил), -NR^CR^VCe-Cio арил) и -(CR^10)^ до 10 членна хетероциклична), кьдето всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -OR7, CrC4 алкил; R7 e независимо избрана отН, Ci-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил, -(CR9R10)m(C6Сю арил) и -(CR9Rl0)m(4 до 10 членна хетероциклична), кьдето всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, CrC4 алкил и СГС4 алкокси; всяка R9 и
R10 са независимо Н и СГС4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на
Н.
• · • ·
14. Съединение, съгласно претенция’1, окоет®:
V е част със структура и конфигурацията на
1 ” център е тази на хигромицин А.
ХеР,НилиОН;
Y е О;
W1 е R3, W2 е OR13; или W1eH,W2e R3wihF; Z1 е R3, Z2 е OR13; или Ζ1 е Η, Z2 е R3 или F; където всяка R3 и R13 са независимо Н или С1-С4 алкил и наречените алкил групи са по избор заместени с от 1 до 3 R6 групи; където всяка R6 е независимо халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9 или -NR7R9; където всяка R7 и R9 е H или С1-С4 алкил; R11 е C1-C4 алкил;
В заместителя V, R3 е Ci-C6 алкил; всяка R13 е независимо избрана от Н, С1-С10 алкил, -(CR9Rlo)t(C3-Cio циклоалкил), -(CR9R,0)t(C6-Cio арил) и (CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число от 0 до 3, така наречената алкил група по избор съдържа 1 хетеро част избрана от О, -8(О)ркъдето j е цяло число, вариращо от 0 до 2 и-NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R3 групи са по избор свързани с бензенов пръстен, Cs-Cg циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R3 групи, с изключение на Н, но включително някои по избор свързани пръстени, споменати погоре, са по избор заместени с от 1 до 5 R6 групи и с условие, че R3 трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R3 е Н; всяка R6 е независимо С1-С4 алкил, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -(CR^VQ-Cjo арил), -O(CR9R10)m(C6-C10 арил), NR9(CR9RI0)rn(C6 - См арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна ·· ·· ДАП···· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · ···· · · · хетероциклична), където всяка <п е невависимощяяо число, вариращо от 0 до 2; така наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, -C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7 и CrC4 алкил; всяка R7 е независимо избрана от H, Ci - С4 алкил, С3 - С6 циклоалкил, -(CR9Rlo)m(C6-Cio арил) и -(CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, Ci -C4 алкил и Cj - C4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или Ci - С4 алкил; R11 е избрана от R7, с изключение на Н.
15. Съединение, съгласно претенция 1, в което:
R13
R’^Z
R3-zZ’
V е група със структура или където са включени двата Е и Z изомера или V е въглерод-свързваща 4 до 10 членна хетероциклична група, която може да бъде по избор заместена с от 2 до 3 R6 и конфигурацията на 1” център е тази на хигромицин А.
X е F, Н или ОН;
Y е О;
R13 е -(CR9R10)t(C6-Cio арил) или -(CR9R10)t(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко t е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2 и гореспоменатите R групи са по избор заместени с от 1 до 5 R групи; където всяка R6 е независимо СГС4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR , -C(O)R , - (CR’R’^Ce-Cw арил), -(ХСй^Л-^арМ 4CR9Rl)r„(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; наречените алкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R , -NR9C(O)OR11, -NR’C(O)R7, -C(O)NR7R’, -OR7 и Ci-C4 алкил; всяка R7 е независимо избрана от Н и Cj-C4 алкил; гореспоменатите R заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 3 заместители независимо избрани от трифлуорометил, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси и CrC4 алкокси; всяка R9 и R10 са независимо Н или СГС4 алкил;
Всяка R4 и R14 са независимо избрани от Н и Ci-C4 алкил;
R3 е СрС4 алкил и наречената алкил група е по избор заместена с от 1 до 3 R3 групи; всяка R6 е независимо избрана от Ci - С4 алкил, оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -OR7, C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9SO2Rh, -SO2NR7R9, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -SCOyCR^^mCCe-Cio арил), -SCO^Cj-Q алкил), където) е цяло число, вариращо от 0 до 2, -(CR9Rlo)m(C6-Cio арил), OCCR^VCQ-Cw арил), -NR^CR^VCe-Cw арил) и -(CR^V* до 10 членна хетероциклична ), където всяко ш е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; и така наречените алкил, циклоалкил, арил и хетероциклична R6 групи са по избор заместени с от 1 до 5 заместители независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -NR9SO2Rn, -C(O)R7, -NR9C(O)ORn, -NR9C(O)R7, C(O)NR7R9, -NR7R9, -OR7, CrC4 алкил, -(CR9R10)in(C6-C]0 арил) и (CR9R10)m(4 до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; всяка R7 е независимо избрана от Н, Ci-C4 алкил, С3-С6 циклоалкил, -(CR’R'^Cs-Cio арил) и до 10 членна хетероциклична), където всяко m е независимо цяло число, вариращо от 0 до 2; така наречената алкил група по избор включва 1
МЙМЙ ·· ·· ·Λ^··· · ·· • · · · · ZJJi · · · · • · · ····· ·· · хетеро част избрана от О,*^3(0);-където ]*е цяло число, вариращо от 0 до2 и -NCR9)-; така наречените циклоалкил, арил и хетероциклична R7 групи са по избор свързани с С6-Сю арил група, С5-С8 циклоалкил група или 4 до 10 членна хетероциклична група; и гореспоменатите R7 заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с от 1 до 5 заместители, независимо избрани от оксо, халоген, трифлуорометил, дифлуорометокси, трифлуорометокси, -C(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -NR9R10, хидрокси, СрСд алкил и С1-С4 алкокси и с условие, че R трябва да бъде свързана чрез въглероден атом, освен ако R7 е Н; всяка R9 и R10 са независимо Н или С1-С4 алкил.
16. Фармацевтичен състав за лечение на болест избрана от бактериална инфекция, протозоална инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозоални инфекции в млекопитаещо, риба или птица, който се характеризира с това, че съдържа терапевтично ефективно количество на съединение, съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
17. Метод за лечение на болест, избрана от бактериална инфекция, протозоална инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозоални инфекции в млекопитаещо, риба или птица, който се характеризира с това, че се дава на така нареченото млекопитаещо, риба или птица терапевтично количество на съединение, съгласно претенция 1.
18. Фармацевтичен състав за лечение на болест, избрана от бактериална инфекция, протозоална инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозоални инфекции в млекопитаещо, риба или птица, който се характеризира с това, че съдържа терапевтично ефективно количество на съединение, съгласно претенция 1 в комбинация с бета-лактам, хинолон, тетрациклин, стрептограмин, аминогликозид, гликопептид, макролиден или оксазолидинон антибиотик; или в комбинация със съединение, което ·· ·· ···· · • · · · **33 · · · ·· · · ···· · инхибира бактериално или 1фвт®зоално* ичгич&не* йш деградация на съединение , съгласно претенция 1.
19. Метод за лечение на болест, избрана от бактериална инфекция, протозойна инфекция и болести, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции в млекопитаещо, риба или птица, който се характеризира с това, че включва даване на така нареченото млекопитаещо, риба или птица терапевтично ефективно количество на съединение, съгласно претенция 1 в комбинация или съприлагане с беталактам, хинолон, тетрациклин, стрептограмин, аминогликозид, гликопептид, макролиден или оксазолидонов антибиотик; или в комбинация със съединение, което инхибира бактериално или протозойно изтичане или деградация на съединение, съгласно претенция 1.
20. Съединение, съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
(28,38,48,58)-3,4-Дихидрокси-5-(2-хидрокси-4-(2((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o( 1,3)диоксол-
5-илкарбамоил)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-карбоксилна киселина бензилокси-амид;
3-(4-((28,38,58)-5-(1-((Е)-3,4-Дифлуоро-бензилоксиимино)-етил)-3хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-К((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHupoKCH-xeKcaxHapo-6eH3o(l,3)jniOKCQn-
5-ил)-(2Е)-акриламид;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3-AMHHO-5-(l-((E)-3-xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXimpoKCM-xeKcaxmipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил- • · • · · • · · ·
N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,4»7-TipHXH>poweh-xbw<!aiiwpo бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((1К,ЗИ,4К)-3-(1-((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино) етил)-4-хидрокси-циклопентилокси)-3 -флуоро-фенил)- 2-метил-И ((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-1рихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол
5-ил )-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(l -((Е)-Бензо(1,3)диоксол-5-илметоксиимино)етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3)flHOKCon-
5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(((Е)-Бензо( 1,3)диоксол-5-илметоксиимино)метил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTrai-N-((3aS,4R,5R,6S,7R.,7aR)-4,6,7-ipHXHnpoKCH-xeKcaxnapoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((lR,2S,ЗR,4R)-4-(((E)-2,4-Диxлopo-бeнзилoκcииминo)-мeτил)-
2,3-дихидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метилА((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHjjpo-6eH3o( 1,3)диоксол-
5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((1 R,2S,3R,4R)-4-(l -((Е)-2-Флуоро-бензилоксиимино)-етил)-2,3дихидрокси-циклопентилокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-1Ч((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(l,3)flHOKCon5 -ил)-(2Е)-акрилимид;
3 -(4-((2S,3 S,4S,5R)-5 -(3 -(2,4-Дихлоро-фенокси)-1 -хидроксиметил- (Е)-пропенил-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро фенил)- 2-метил-К-((За8,4К*5К‘,6§,7Й.*УаЛ)-4,б,’7-трмкидрокси-хексахидробензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3 -(2,4-Дихлоро-фенокси)-1 -хидроксиметил-(Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2Me’nui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXH^OKCH-xeKcaxHjipoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((1 R,2S,3R,48)-4-(3-(2,4-Дихлоро-фенокси)-(Е)-пропенил)-2,3дихидрокси-циклопентилокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-?4((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4A7-TpHxnupoKCH-xeKcaxivjpo-6eH3o(l,3),4HOKC(Mi-
5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,ЗS,4R,5R)-5-(l-((E)-3,4-Диφлyopo-бeнзилoκcииминo)-eτил)-
3 -флуоро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHi[poбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,3R,4R,5R)-5-(l-((E)-3-Xnopo-6eH3HnoKCHHMHHo)-eTna)-3,4дихидрокси-3 -метил -тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTHH-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3 -(4-((2S,3R,4R,5R)-5 -(3 -(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1 -метил-(Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((28,48^)-5-(1-((Е)-4-Флуоро-бензилоксиимино)-пропил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2-метил-М·♦ ·· МоЛ··· · ·· • · · · · 236» · · · * ··· ····· · · · ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,^,9!-ivHxiijxpoKCH-xeKca?0inpo-6eH3o(l,3)OTOKCon-
5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3 -(4-((2S,4S,5R)-5-(3 -(3 -Хлоро-фенокси)-1 -етил-(Е)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)- 2-метил-Ь1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHjipoKCH-xeKcaxHjipo-6eH3o(l,3)flHOKCon-
5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,3 S,4R,5R)-5-(l-((Е)-2-Флуоро-бензилоксиимино)-етер)-3,4дихидрокси-3 -метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnHpoKCH-xeKcaximpoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,3 S,4R,5R)-5-(3-(3-Xjiopo^eHOKCH)-1 -метил-(Е)-пропенил)-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHn[-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpOKCH-xeKcaxHj(poбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Xnopo^eHOKCH)-1 -метил-(2)-пропенил)-4хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-флуоро-фенил)- 2-метил-И((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHBpo-6eH3o(l,3)flHOKCon5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,4S,5R)-5 -(3 -(2,3-Дихлоро-5 -флуоро-фенокси)-1 -eTwi-(Z)пропенил-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси-фенил)- 2MeTTui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnHpOKCH-xeKcaxH4poбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((28,38,4Е,5Е)-5-(3-(3,4-Дифлуоро-фенокси)-1-етил-(г)пропенил )-3 -флу оро-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 -хидрокси фенил)- 2-MeTHn-N-((3aS,4R,^ll;6S,7k,‘?aR)*-4,5*y-TpMXHApoKCH-xeKcaxHApoбензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((28,ЗК,48,5Я)-3-Амино-5-(1-((Е)-3,4-дифлуоробензилоксиимино)-етил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)- 2-Meiwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHnpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5 -ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((28,38,4К,5К)-5-(3-(3-Хлоро-фенокси)-1-метил-(2)-пропенил-
3,4-дихидрокси-3-метил-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-
2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxH/ipoбензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
3-(4-((2S,3 S,4S,5R)-5-(5 8-(3-Хлоро-фенил)-2,3-диметилизоксазол идин-3-ил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3 хидрокси-фенил)- 2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxtmpoKCHхексахидро-бензо( 1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрилимид;
BG106727A 1999-10-29 2002-05-20 Производни на хигромицин BG106727A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16258199P 1999-10-29 1999-10-29
PCT/IB2000/001461 WO2001030795A1 (en) 1999-10-29 2000-10-09 Hygromycin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG106727A true BG106727A (bg) 2003-01-31

Family

ID=22586256

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG106727A BG106727A (bg) 1999-10-29 2002-05-20 Производни на хигромицин

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6562792B1 (bg)
EP (1) EP1224197A1 (bg)
JP (1) JP2003512473A (bg)
KR (1) KR20020063885A (bg)
CN (1) CN1382150A (bg)
AP (1) AP2002002494A0 (bg)
AR (1) AR023282A1 (bg)
AU (1) AU7549400A (bg)
BG (1) BG106727A (bg)
BR (1) BR0015153A (bg)
CA (1) CA2389191A1 (bg)
CO (1) CO5261498A1 (bg)
CZ (1) CZ20021355A3 (bg)
EA (1) EA200200292A1 (bg)
EE (1) EE200200228A (bg)
GT (1) GT200000185A (bg)
HK (1) HK1049672A1 (bg)
HU (1) HUP0203525A3 (bg)
IL (1) IL148577A0 (bg)
IS (1) IS6311A (bg)
MA (1) MA26838A1 (bg)
MX (1) MXPA02004360A (bg)
NO (1) NO20021850D0 (bg)
OA (1) OA12081A (bg)
PA (1) PA8505801A1 (bg)
PE (1) PE20010763A1 (bg)
PL (1) PL357083A1 (bg)
SK (1) SK5472002A3 (bg)
SV (1) SV2002000211A (bg)
TN (1) TNSN00211A1 (bg)
TR (1) TR200201145T2 (bg)
WO (1) WO2001030795A1 (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE200200671A (et) * 2000-06-02 2004-08-16 Pfizer Products Inc. Hügromütsiin A derivaadid bakteriaalsete ja algloomadest põhjustatud infektsioonide ravimiseks
US6653481B2 (en) * 2000-12-29 2003-11-25 Synthon Bv Process for making amlodipine
US7923439B2 (en) * 2008-10-15 2011-04-12 Tyco Healthcare Group Lp Hydroxamate compositions
US20210275559A1 (en) * 2018-08-20 2021-09-09 Kim Lewis Hygromycin a compounds and methods of treating spirochete diseases
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0104949A3 (en) * 1998-12-02 2003-12-29 Pfizer Prod Inc Hygromycin a derivatives as antibacterial agents process for preparing them and pharmaceutical compositions comprising them

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200228A (et) 2003-06-16
KR20020063885A (ko) 2002-08-05
TNSN00211A1 (fr) 2005-11-10
AP2002002494A0 (en) 2002-06-30
BR0015153A (pt) 2002-07-16
HUP0203525A3 (en) 2003-08-28
PA8505801A1 (es) 2002-08-26
TR200201145T2 (tr) 2002-09-23
WO2001030795A1 (en) 2001-05-03
MA26838A1 (fr) 2004-12-20
SV2002000211A (es) 2002-07-16
AR023282A1 (es) 2002-09-04
PL357083A1 (en) 2004-07-12
CN1382150A (zh) 2002-11-27
MXPA02004360A (es) 2002-11-07
CA2389191A1 (en) 2001-05-03
EA200200292A1 (ru) 2002-10-31
NO20021850L (no) 2002-04-19
IS6311A (is) 2002-03-19
CO5261498A1 (es) 2003-03-31
IL148577A0 (en) 2002-09-12
CZ20021355A3 (cs) 2002-11-13
NO20021850D0 (no) 2002-04-19
OA12081A (en) 2006-05-04
US6562792B1 (en) 2003-05-13
SK5472002A3 (en) 2003-02-04
HK1049672A1 (zh) 2003-05-23
HUP0203525A2 (hu) 2003-02-28
GT200000185A (es) 2002-04-18
JP2003512473A (ja) 2003-04-02
PE20010763A1 (es) 2001-07-25
EP1224197A1 (en) 2002-07-24
AU7549400A (en) 2001-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2782922B1 (en) Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation
EP2999707B1 (en) Tylosin derivatives and method for preparation thereof
BG106727A (bg) Производни на хигромицин
US6245745B1 (en) Hygromycin A derivatives
BG107265A (bg) Производни на хигромицин а за лечение на инфекцииот бактерии и протозои
HRP20000748A2 (en) 2&#39;&#39;-deoxy hygromycin derivatives
NZ714071B2 (en) Tylosin derivatives and method for preparation thereof
MXPA01005554A (en) Hygromycin a derivatives as antibacterial agents
AU2004201309A1 (en) Hygromycin A Derivatives as Antibacterial Agents
NZ625402B2 (en) Antibacterial tylosin derivatives and methods for their preparation
MXPA00010822A (es) Derivados de 2&#34;-desoxi higromicina