BG107265A

BG107265A - Производни на хигромицин а за лечение на инфекцииот бактерии и протозои

Info

Publication number: BG107265A
Application number: BG107265A
Authority: BG
Inventors: Matthew Hayward; Robert LINDE; Takushi Kaneko; Michael VISSER
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2003-07-31
Also published as: CN1432019A; NO20025704L; SK16612002A3; UY26741A1; HUP0302263A2; MXPA02011966A; AU2001260528A1; AR028667A1; SV2002000474A; MA26909A1; WO2001092280A1; NO20025704D0; CZ20023859A3; EA200201167A1; EE200200671A; IS6618A; IL152984A0; TNSN01080A1; CA2410643A1; EP1287011A1

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на R1, R2, R3 и R10 са посоченив описанието, до техни фармацевтично приемливи соли, лекарства предшественици и солвати. Съединенията са антибактериални и антипротозойни агенти, които могат да се използват за лечение на различни бактериални и протозойни инфекции и заболявания, свързани с тях. Изобретението се отнася и до фармацевтични препарати, съдържащи съединенията с формула I, и до методи за лечение на бактериални и протозойни инфекции чрез неговото приложение.

Description

Настоящото изобретение се отнася до препарати с формулата

и до фармацевтично приемливи лекарства-предшественици, соли и лвати на това съединение, характеризиращи се с това, че:

всеки R¹ и R¹⁰ е независимо Н или ОН;

R е Н или Ci-Сб алкил, в който гореспоменатата алкилна група R е по избор заместена с 1 или 2 групи R⁴;

всяка R е независимо подбрана от Сб-Сю арил или хетероароматна група с 5 до 10 члена и хетероароматните и арилни части на гореспоменатите R³ групи са заместени с --CHR⁴NRr’² група и по избор заместени с 1 до 4 групи R⁴;

всяка R⁴ е независимо избрана от Сц-Сю алкил, С2-С10 алкенил, С2Сю алкинил, халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси, Ci-C6 алкокси, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -SCOyCR^UQ-Cio арил), ^(OyCrQ алкил), (CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀ арил), -O(CR⁶R⁷)m(C6-C10 арил), -NR⁶(CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀арил), -(CR⁶R⁷)m(4 до 10 членна хетероциклела група), C(O)(CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀ арил) и -C(O)(CR⁶R⁷)m(4 до 10 членна хетероциклена група), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2 и споменатите алкил, алкенил, алкинил, арил и хетероциклени части от гореспоменатите R⁴ групи са по избор заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, -OR⁵, Ci-C10 алкил, -(CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀ арил) и -(CR⁶R⁷)_m(4 до 10 членна хетероциклина) групи, където m е цяло число от 0 до 4;

всеки R⁵, R⁹, R¹¹, R¹², R¹³ и R¹⁴ е независимо избран от Н, С1-Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6 -Сю арил), -(CR⁶R⁷)m(C3-Cio циклоалкил), инданил и -(CR⁶R⁷)_m(4 до 10 членна хетероциклена група), в която m е цяло число от 0 до 4 и гореспоменатите R⁵, R¹¹, R⁹ и R¹² заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от халоидо, циано, нитро, бензил, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -СН₂(С₂-С₆ алкенил), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷,

-C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, С]-Сб алкил и С]-Сб алкокси групи;

или R¹¹ и R¹² могат да бъдат взети заедно да образуват 4 до 7 членна хетероциклена група заместена по избор с една R¹⁴ група;

всеки R⁶ и R⁷ е независимо избран от Н, -С(О)(С]-Сб алкил), Ci-C₆алкил или -(СН₂)_п(С₆-С1о арил), където η е цяло число от 0 до 2 и гореспоменатите арилови заместители са по избор заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси и азидо;

-NR⁶R⁷ може да бъде взет заедно да образува следната структура

всеки R⁸ е избран от заместителите при условията в определението с Q на R с изключение на това, че R не е Н.

Специални производни на споменатите съединения на формула 1 включват онези, в които R³ е фенил заместен с една -CH2NRⁿR¹² група и по избор заместен с 1 до 4 R⁴ групи. При по-специални производни, споменатата фенилна група е заместена с една -CH2NR^hR¹² група и една от R⁴ групите е халоид и в положение орто спрямо етерния кислород. Дори в по-специални производни споменатата халоидна група е хлор.

Специални производни на споменатите съединения на формула 1 включват онези, в които R³ е фенил, заместен по избор с 1 до 4 R⁴ групи и заместен с една -CH₂NR^hR¹² група, в която споменатите R¹¹ и R¹² групи са независимо избрани от Ci-Сщ алкил, -(CR⁶R⁷)_m( Сб -Сщ арил), (CR R )_т(Сз-Сю циклоалкил), инданил и -(CR R )_т(4 до 10 членна хетероциклена група), в която m е цяло число от 0 до 4 и гореспоменатите R¹¹ и R¹² заместители са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от халоидо, бензил, трифлуорометил, трифлуорометокси, -NR⁶R⁷. При по-специални производни споменатата фенилна група е заместена с една -CH2NRⁿR¹² група и една от R⁴групите е халоид и в положение орто спрямо етерния кислород. Даже в по-специални производни, споменатата халоидна група е хлор.

Предпочитаните специални съединения на формула 1 включват онези, избрани от групата, състояща се от:

3-(4-{(2S,ЗS,4S,5R)-5-[3-{2-xлopo-4-[(мeτил-нaφτaлин-l-илмeτиламино)-метил] -фенокси} -1 -метил-( 1 Е)-пропенил] -3,4-дихидрокситетрахидро-фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-П((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxnapoбензо[ 1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(4-6eH3miaMHHOMeTiui-2-xnopo^eHOKCH)1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3xnapoKCH^eH№i)-2-MeTnri-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxmipoKCHхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

-(4- {(- {(2 S ,4 S,5R)-5- [3 -(4- {[Бензил-(2-диметиламино-етил)амино] -метил} -2 -хлоро-фенокси)-1 -метил-( 1 Е)-пропенил] -4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxnapoKCH-xeKcaxnapoбензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-{2,3-4Hxnopo-4-{[(3-4HMeTwiaMHHoпропил)-етил-амино]-метил} -фенокси)-1 -метил-пропенил]-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Л ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxHApoбензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5К)-5-[3-(4-(3-хлоро-бензил)аминометил-2-хлорофенокси)-1 -метил-(17.)-пропенил]-3.4-дихидрокси-тстрахидро-фуран-2илoκcи}-3-xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[ 1,3 ] диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

-(4- {(2 S ,3 S ,4 S,5R)-5- [3 -(4-етиламино-2-хлоро-фенокси)-1 -метил(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4К,5К,68^,7аК)-4,6,7-1рихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(3 -пипери динил-2 -хлоро-фенокси)-1 метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси}-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Ίpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

-(4- {(2 S ,3 S ,4 S, 5R)-5- [3 -(4-бензиламинометил-2-хлоро-фенокси)-

-метил-(1Е)-пропенил]-4-хидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5К)-5-[3-{2-хлоро-4-[(бензил-метил-амино)-метил]фенокси}-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1-((За8,4И,5И,68,7И,7аИ)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Я)-5-[3-{2-хлоро-4-[(етил-метил-амино)-метил]фенокси}-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-те1рахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Т4-((За8,4К,5К,68,7К,7аК)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5К)-5-[3-{2-хлоро-4-морфолин-4илметилфенокси} -1 -метил-( 1 Е)-пропенил] -3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2 илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Н-((За8,4К,5К,65,7Я,7аН)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Е)-5-[3-(4-(3-хлоро-бензил)аминометил-2-хлорофенокси)-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-фенил)-2-метил-14-((За8,4Е,5Е,68,7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

и фармацевтично приемливи соли, солвати и лекарствапредшественици на споменатите съединения.

Изобретението се отнася също до фармацевтичен препарат за лечение на заболявания, подбрани измежду бактериална инфекция, протозойна инфекция и заболявания, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции в бозайници, риби или птици, които обхващат терапевтично ефективно количество на съединение на формула 1, или фармацевтично приемлива сол на това съединение и фармацевтично приемлив носител.

Изобретението се отнася също до метод за лечение на заболявания, подбрани измежду бактериална инфекция, протозойна инфекция и заболявания, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции в бозайници, риби или птици, които обхващат прилагане към споменатите бозайници, риби или птици на терапевтично ефективно количество на препарат на формула 1, или фармацевтично приемлива сол на това съединение.

Терминът “лечение”, както е използван тук, освен ако друго не е показано, означава обръщане, облекчаване, забавяне на прогреса или предотвратяване на заболяването или състоянието, към което такъв термин се използва, или един или повече симптоми на такова заболяване или състояние. Терминът “лекуване”, както е използван тук, се отнася до акта на лечение, като “лечение” е дефинирано непосредствено по-горе.

Както е използвано тук, освен ако друго не е показано, термините или фразите “бактериална(и) инфекция(и)”, “протозойна(и) инфекция(и)” и “заболявания, свързани с бактериални инфекции или протозойни инфекции” включват следното: пневмония, възпаление на следното ухо, синузит, бронхит, възпаление на сливиците и мастоиди, свързани с инфекция от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarralis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus или Pepto streptococcus spp.; фарингит, ревматична треска и гломерулонефрит, свързани с инфекция от Streptococcus pyogenes, групи С и G стрептококи, Corinebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemoliticum·, инфекции на респираторния тракт, свързани с инфекции от Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; кръвни и тъканни инфекции, включително ендокардит и остеомиелит, причинени от S. aureus, S. haemolyticus, Е. faecalis, Е. faecium, Е. durans, включително щамове, устойчиви на познати антибактериали агенти, такива като, но не ограничени до, бета-лактами, ванкомицин, аминогликозиди, хинолони, хлорамфеникол, тетрациклини и макролиди; инфекции без усложнения и абсцеси на кожата и меката тъкан и родилна треска, свързани с инфекции от Staphylococcus aureus, коагулазно-отрицателни стафилококи (например S. epidermidis, S. hemolyticus и т.н.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групи C-F (минутно-колонни стрептококи), синкавозелени стрептококи, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; акутни инфекции без усложнения на уринарния тракт, свързани с инфекция от Staphylococcus aureus, коагулазноотрицателни стафилококови щамове или Enterococcus spp.; уретрит и сервисит; предавани по полов път заболявания, свързани с инфекция от

Chlamidia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neisserria gonorrheae; токсични заболявания, свързани c инфекция от S. aureus (хранително отравяне и токсичен шоков синдром) или стрептококи от Групи А, В и С; язви, свързани с инфекция от Helicobacter pylori', системни синдроми на трескавост, свързани с инфекция от Borrelia recurrentis; Лаймска болест, свързана с инфекция от Borrelia burgdorferi', конюктивит, кератит и дакроцистит, свързани с инфекция от Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae или C Listeria spp.; разпространяващо се заболяване от Mycobacterium avium комплекс (MAC), свързано c инфекция чрез Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, предизвикани от Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii или M. chelonei; гастроентерит, свързан с инфекция от Campylobacter jejuni', чревни протозои, свързани с инфекция от Cryptosporidium spp:, одонтогенна инфекция, свързана с инфекция от синкавозелени стрептококи; упорита кашлица, свързана с инфекция от Bordotella pertussis; газова гангрена, свързана с инфекция от Clostridium perfringens или Bacteroides spp. и атеросклероза или сърдечно съдово заболяване, свързано с инфекция от ^w Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae. Бактериални инфекции и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратени при животни, включващи следното: респираторно заболяване при волове, свързано с инфекции от Р. haemolytica, Р. multocida, Mycoplasma bovis или Bordetella spp.; чревно заболяване при крави, свързано с инфекция от Е. coli или протозои (например кокидиа, криптоспорадиа и т.н.); мастит на дойни крави, свързан с инфекции от S. aureus, Strep, uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium или Enterococcus spp.; респираторно заболяване при свинете, свързано с инфекция от А.

pleuro., P. multocida или Mycoplasma spp.; чревно заболяване при свинете, свързано с инфекция от Е. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella или Serpulina hyodysinteriae; заразна болест по краката на крави, свързана с инфекция от Fusobacterium spp.; метрит по кравите, свързан с инфекция от Е. coli; покрити с косми брадавици при крави, свързани с инфекция от Fusobacterium necrophorum или Bacteroides nodosus; оранжево око при крави, свързано с инфекция от Moraxella bovis; преждевременен аборт при крави, свързан с инфекция от протозои (например неоспориум); инфекция на уринарния тракт при кучета и котки, свързани с инфекция от Е. coli; инфекции на кожата и меката тъкан при кучета и котки, свързани с инфекция от S. epidermidis, S. intermedius, отрицателни коагулазни Staphylococcus или Р. multocida и зъбни или устни инфекции при кучета и котки, свързани с инфекция от Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas или Prevotella. Други бактериални инфекции и протозойни инфекции и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да бъдат лекувани или предотвратявани съгласно метода на настоящото изобретение са засегнати в J.P, Sanford и сътр., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996).

Съединенията на настоящото изобретение може да бъдат активни срещу бактерии и протозои и свързани състояния, които могат да се отнесат към горните, или специфични щамове бактерии и протозои, отнасящи се до гореспоменатите.

Терминът “халоген”, както е използван тук, освен ако не е отбелязано друго, включва флуор, хлор, бром и йод. Предпочитаните халогенни групи са флуор, хлор и бром.

Терминът “алкил”, както е използван тук, освен ако не е отбелязано друго, включва наситени моновалентни въглеводородни радикали, имащи прави, циклични или разклонени части. Разбираемо е, че за да включва споменатата алкидна група циклични части тя трябва да съдържа най-малко три въглеродни атома.

Терминът “арил”, както е използван тук, освен ако не е отбелязано друго, включва органичен радикал, произлизащ от ароматен въглеводород чрез отстраняване на един водород, такива като фенил или нафтил.

Терминът “4 до 10 членна хетероциклена група”, както е използван тук, освен ако не е отбелязано друго, включва ароматни и неароматни хетероциклени групи, съдържащи един или повече хетероатоми, всеки избран от О, S и N, в които всяка хетероциклена група има от 4 до 10 атома в нейната пръстенна система. Неароматни хетероциклени групи включват групи, имащи само 4 атома в тяхната пръстенна система, но ароматни хетероциклени групи трябва да имат най-малко 5 атома в тяхната пръстенна система. Хетероциклените групи включват бензо-слети пръстенни системи и пръстенни системи, заместени с една или повече оксо части. Пример на 4 членна хетероциклена група е азетидинил (произлязъл от азетидин). Пример на 5 членна хетероциклена група е тиазолил и пример на 10 членна * хетероциклена група е хинолинил. Примери на неароматни хетероциклени групи са пиролидинил, тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6тетрахидропиридинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Нпиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3 азобицикло[3.1.0]хексанил, 3-азобицикло[4.1.0]хептанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери на ароматни хетероциклени групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пиролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, цинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Горепосочените групи, като произлизащи от съединенията, изброени по-горе, могат да бъдат Ссвързани или N-свързани, където такова е възможно. Например, група, произлязла от пирол може да бъде пирол-1-ил (N-свързана) или пирол-3ил (С-свързана). Терминът “5 до 10 членна хетероароматика” е определен в съответствие с частите на горното определение, отнесено към ароматни групи.

Изразът “фармацевтично приемлива сол(и)”, както е използван тук, освен ако не е показано друго, включва соли на киселинни или основни групи, които могат да присъстват в препаратите на настоящото с ^w изобретение. Съединенията на настоящото изобретение, които по природа са основни, са способни да образуват широко множество соли с различни неорганични и органични киселини. Киселините, които могат да бъдат използвани за получаване на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли на такива основни съединения, са онези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, т.е., соли, съдържащи фармакологично приемливи аниони, такива като хидрохлориден, хидробромиден, хидройодиден, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, изоникотинат, ацетат, лактат, салицилат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, пантотенат, битартарат,

ч»»» аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкоронат, захарат, формиат, бензоат, глутамат, метансулфонат, етансулфонат, бензолсулфонат, р-толуолсулфонат и памоат [т.е., 1,1-метилен-бис-(2хидрокси-3-нафтиоат)] соли. Съединенията на настоящото изобретение, които включват основна част, такава като амино група, може да образуват фармацевтично приемливи соли с различни амино киселини в допълнение на споменатите по-горе киселини.

Онези съединения на настоящото изобретение, които по природа са кисели, са способни да образуват основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкален метал или алкалоземен метал и особено калциевите, магнезиевите, натриевите и калиевите соли на препаратите на настоящото изобретение.

Съединенията на настоящото изобретение имат асиметрични центрове и следователно съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до използването на всички оптически изомери и стереоизомери на препаратите на настоящото изобретение и техни смеси и до всички фармацевтични препарати и методи за лечение, които могат да ги прилагат или да ги съдържат. В този смисъл изобретението включва и двете Е и Z конфигурации на -CH₂OR³ остатъка. ПСъединенията на формула 1 може също да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до използването на всички такива тавтомери и смеси от тях.

Настоящото изобретение включва също така изотопно белязани съединения и фармацевтично приемливи соли на тях, които са идентични на онези, изброени във формула 1, но за факта, че един или повече атоми са заместени с атом, имащ атомна маса или масово число различно от атомната маса или масовото число, обикновено срещани в природата. Примери на изотопи, които могат да бъдат въведени в съединения на изобретението, включват съответно изотопи на водорода, въглерода, азота, кислорода, фосфора, флуора и хлора, такива като Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁸О, ¹⁷О, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶С1. Съединения на настоящото изобретение, лекарства-предшественици на тях и фармацевтично приемливи соли на споменатите съединения или на споменатите лекарства-предшественици, които съдържат гореспоменатите изотопи и/или други изотопи на други атоми, са в обсега на това изобретение. Някои изотопно белязани препарати на настоящото изобретение, например онези, в които радиоактивни изотопи, такива в които са включени ³Н и ¹⁴С, са полезни при количествена оценка за V разпределение на лекарства и/или носители в тъкани. Тритиев, т.е. ³Н и въглерод-14, т.е. ¹⁴С изотопи са специално предпочитани поради тяхното лесно получаване и детекция. Освен това, заместване с потежки изотопи, такива като деутерий, т.е. ²Н, може да даде някои терапевтични предимства като резултат от по-голяма метаболитна стабилност, например увеличаване in vivo времето на полуживот или изисквания за намалена дозировка и следователно може да бъдат предпочетени при някои обстоятелства. Изотопно белязани съединения от формула 1 на това изобретение и лекарства-предшественици на тях * могат най-общо да бъдат получени чрез провеждане на процедурите, посочени в Схемите и/или Примерите и Получаванията по-долу, чрез заместване на лесно достъпен изотопно белязан реагент на неизотопно белязан реагент.

Това изобретение обхваща също фармацевтични препарати, съдържащи и методи за лечение на бактериални инфекции чрез прилагане на лекарства-предшественици на съединения с формула 1. Съединения с формула 1, имащи свободни амино, амидо, хидрокси или карбоксилни групи, могат да бъдат превърнати в лекарствапредшественици. Лекарства-предшественици включват съединения, в които остатък на аминокиселина или полипептидна верига на два или повече (напр. два, три или четири) остатъци на аминокиселини е ковалентно присъединена чрез амидна или естерна връзка към свободна амино, хидроксилна или карбоксилна група на съединенията от формула 1. Остатъците на аминокиселини включват, но не са ограничени до срещаните в природата 20 аминокиселини, обикновено отбелязвани чрез трибуквени символи и също включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, демозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бетааланин, гама-аминомаслена киселина, цитрулин хомоцистеин, хомосерин, омитин и метионин сулфон. Също така са обхванати допълнителни видове лекарства-предшественици. Например, свободни карбоксилни групи могат да бъдат превърнати в амиди или алкилови естери. Свободни хидроксилни групи може да бъдат дериватизирани, използвайки групи, включително, но не ограничено до хемисукцинати, фосфатни естери, диметиламиноацетати и фосфорилоксиметилоксикарбонили, както е изложено в Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Карбаматни лекарства-предшественици на хидроксилни и амино групи са също включени като карбонатни лекарства-предшественици, сулфонатни естери и сулфатни естери на хидроксилни групи. Също така са обхванати дериватизация на хидроксилни групи като (ацилокси)метил и (ацилокси)етил естери, в които ацилната група може да бъде алкил естер, по избор заместен с групи, включително, но не ограничено до етерна, аминна и карбоксилна функционална група, или където ацилната група е естер на аминокиселина, както е описано по-горе. Лекарства-предшественици от този вид са описани в J. Med. Chem. 1966, 39,10. Свободни амини могат също да бъдат дериватизирани като амиди, сулфонамиди или фосфонамиди. Всички тези оостатъци на лекарства-предшественици могат да включват групи, включително, но не ограничени до етерна, аминна и карбоксилна функционални групи.

Селективно въвеждане на странични вериги на лекарствапредшественици може да бъде извършено върху хидроксилните групи на сърцевината на молекулата на хигромицин А. Например, може да бъде извършено силилиране на шестте хидроксилни групи на хигромицин А, например с третичен-бутил диметилсилил хлорид. Подлагане на хексасилилното производно на действието на калиев карбонат в метанол при стайна температура избирателно премахва фенолната силилна група, позволявайки по-нататъшно избирателно модифициране в тази позиция. При друг пример, непълно силилиране на хигромицин А дава пентасилилното производно, в което С-2” хидроксилната група на фуранозния пръстен е свободна. Избирателно ацилиране, алкилиране и т.н. могат да бъдат извършени върху това производно, при което се получава свързване на лекарствопредшественик на С-2”, последвано от разработване до съединенията на формула 1.

Подробно описание на изобретението

Получаването на препаратите на настоящото изобретение е илюстрирано на следващата Схема.

Схема

Препаратите на настоящото изобретение лесно се получават. По отношение на Схемата, илюстрирана по-горе, началното съединение на формула 2 е хигромицин А, който може да бъде получен съгласно процедури, познати на онези, работещи в тази област, такива като ферментация на Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Метил кетонът при 4” на фуранозната захар на молекулата на хигромицин А може да съществува в конфигурацията S (хигромицин А) или R конфигурация (епи-хигромицин) на фуранозната захар. Когато публикувани протоколи са използвани като модел за ферментация и отделяне на хигромицин А (Патент на САЩ 3,100,176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279-1282), хигромицинният продукт е смес приблизително 3:1 на хигромицин A (4”-(S) епимер), с бета-ориентирания метил кетон на фуранозната захар, както е начертано и епи-хигромицин. Известно е в литературата (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), че чист хигромицин А ще се превърне в епи-хигромицин в алкални разтвори. Чрез внимателно контролиране на pH под 6.9 по време на ферментацията и pH, температурата и експозицията с разтворител по време на процеса на пречистване, отделеният краен продукт може да бъде подобрен най-малко до отношение 14:1 на хигромицин А : епихигромицин. Използвайки този материал, фактически единични изомери, получени като производни от 4”-(S) хигромицин може да бъдат получени за използване като образци за по-нататъшни синтетични модификации.

Хигромицин А, обогатен за 4”-(S) епимер, е получен чрез ферментация на Streptomyces hygroscopicus NRRL2388, или негови мутанти, в среда с поддържано pH по-ниско от 6.9, за предпочитане 6.2 до 6.7, по време на процеса. Средата съдържа асимилируеми източници на въглерод, азот и следи от елементи, познати на онези, запознати с тази област. Ферментацията се провежда при температура около 2535°С, за предпочитане около 29°С. Ферментацията се контролира например чрез течна хроматография високо налягане. Инкубацията продължава докато добивът на препарата достигне максимум, обикновено за период от около 3 до 10 дни, за предпочитане около 4 до 6 дни.

Образуването на епи-хигромицин е намалено до минимум по време на процеса на пречистване чрез използване на воден буфер (за предпочитане пред небуфериран воден разтвор) и контролиране pH на активните потоци близо до 6.0. Образуването на епи-хигромицин също се намалява до минимум чрез намаляване до минимум на времето, при което отделения материал е подложен на по-високи температури. Така, където е необходимо да се намалят концентрациите на разтворителите, за предпочитане е да се разредят активните потоци с воден буфер и да се избягва използването на ротационно изпаряване при повишени температури. Също така, като средство за избягване на повишени температури, може да бъде използвана колона със смола за концентриране на активния разтвор преди крайното стъпало за пречистване, за да се намали обема на разтвора, който трябва да бъде подложен на кипене. Крайното стъпало за пречистване в процеса е концентрирането на активните фракции до твърди вещества, използвайки вакуум и температура на банята около 35-50°С. Периодът, през който разтворът е подложен на повишени температури, може да бъде намален до минимум чрез кипене на етапи.

Съединението от формула 1, където R² и R³ са определени както по-горе, R¹ е ОН и R¹⁰ е ОН , може да бъде получен през съответните α,β-ненаситени естерни междинни съединения, получени в резултат на олефиниране на С-5” кетона на хигромицин А съгласно процедури на Wittig, Homer-Emmons или Peterson. Например, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенил-фосфоран могат да реагират с хигромицин А, при което се получава ненаситен етилов естер. На това место хидроксилните групи на хигромицин А може да бъдат подходящо защитени, например като техни силилни етери, използвайки подходящ реагент, такъв като например триетилсилил хлорид (TESC1),

триметилсилил хлорид (TMSC1) или третичен-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSC1) и аминна база, такава като имидазол или пиридин. Това съединение след това може да бъде редуцирано, например с диизобутил алуминиев хидрид. След това етерът може да бъде получен през реакцията на Mitsunobu. Защитеният хигромицин алилов алкохол се подлага на реакцията на Mitsunobu с НО-R³ с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, както е описано в D.L.Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. Премахване защитата на хидроксилните групи може да бъде извършено чрез използването на киселина, такава като оцетна киселина или флуориден йон, такъв като TBAF или с комплексно съединение на флуороводородна киселина и пиридин.

Съединението от формула 1, където R и R са определени както по-горе, R¹ е Н и R¹⁰ е ОН , може да бъде получен през съответните α,βненаситени естерни междинни съединения, получени при олефиниране на С-5” кетона на 2”-деоксипентазащитен хигромицин А по процедури, описани от Wittig, Homer-Emmons или Peterson. При този процес пентасилилхигромицин А е получен чрез защита на всичките хидроксилни групи на хигромицин А с изключение на хидроксилната група на 2” въглерод (С-2”) като негови силилни етери, използвайки подходящ реагент, такъв като триетилсилил хлорид (TESC1), триметилсилил хлорид (TMSC1) или третичен-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSC1). Предпочитаният метод е 10 eq TBDMSC1 и имидазол в Ν,Ν-диметилформамид (DMF) при температура 25-40°С в продължение на 12-36 часа. След това е получен 2”-деоксипентазащитен хигромицин А чрез отстраняване на хидроксилната група, използвайки метода на Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans./ 1975, 1574. Предпочитаният метод в случая е метода на Genu-Dellac et al., Carbohydrate Res. 1991, 216, 249. Гореспоменатият α,β-ненаситен естер може след това да бъде получен чрез Wittig, Homer-Emmons или Peterson-ово олефиниране на С-5” кетона на 2”-деокси-пентазащитен хигромицин А. Например, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенил-фосфоран могат да реагират с хигромицин А, при което се получава ненаситен етилов естер. Този препарат след това може да бъде редуциран, например с диизобутил алуминиев хидрид. Защитеният 2”-деоксихигромицин алилов алкохол се подлага на реакцията на Mitsunobu с НО-R³ с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, както е описано в D.L.Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. Премахване защитата на хидроксилните групи може да бъде извършено чрез използването на киселина, такава като оцетна киселина или флуориден йон, такъв като TBAF или с комплексно съединение на флуороводородна киселина и пиридин.

Съединението от формула 1, където R и R са определени както по-горе, R¹ е ОН и R¹⁰ е Н , може да бъде получен през съответните α,βненаситени естерни междинни съединения, получени при олефиниране на С-5” кетона на 3”-деокси- хигромицин А по Wittig, Homer-Emmons или Peterson. При този процес 3-деокси-хигромицин А е получен чрез реагиране на хигромицин А с N-фенилбис(трифлуорометансулфонамид) в присъствието на забавяща база, такава като триетил амин в полярен апротониращ разтворител такъв като Ν,Ν-диметилформамид при стайна температура в продължение на 1-4 часа. Обработването на получения фенил трифлат с мравчена киселина и триетил амин в присъствието на паладиев катализатор такъв като трис(дибензилидинацетон)дипаладий(0)-хлороформен адукт и лиганд, такъв като 1,1’-бис(дифенилфосфино)фероцен в полярен апротониращ разтворител, такъв като Ν,Ν-диметилформамид при 3570°С в продължение на 10-24 часа дава 3-деокси-хигромицин А.

Гореспоменатият α,β-ненаситен естер може тогава да бъде получен чрез Wittig, Homer-Emmons или Peterson-ово олефиниране на С-5” кетона на 2”-деокси-пентазащитен хигромицин А. Например, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенил-фосфоран могат да реагират с хигромицин А да дадат ненаситения етилов естер. Този препарат след това може да бъде редуциран, например с диизобутил алуминиев хидрид. Защитеният 3-деоксихигромицин алилов алкохол се подлага на реакцията на Mitsunobu с НО-R³ с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, както е описано в D.L.Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. Премахване защитата на хидроксилните групи може да бъде извършено чрез използването на киселина, такава като оцетна киселина или флуориден йон, такъв като TBAF или с комплексно съединение на флуороводородна киселина и пиридин.

Препаратът на формула 1, където R² и R³ са определени както погоре, R¹ е Н и R¹⁰ е Н , може да бъде получен през съответните α,βненаситени естерни междинни съединения, получени чрез Wittig, Homer-Emmons или Peterson-ово олефиниране на С-5” кетона на 2”,3дидеокси-хигромицин А. При този процес 3-деокси-хигромицин А е получен както горе. Тетрасилил-З-деоксихигромицин А е получен чрез защита на всичките хидроксилни групи на 3-деоксихигромицин А, с изключение на хидроксилната група на 2” въглерод (С-2”) като негови силилни етери, използвайки подходящ реагент такъв като триетилсилил хлорид (TESC1), триметилсилил хлорид (TMSC1) или третиченбутилдиметилсилил хлорид (TBDMSC1). Предпочитаният метод е 10 eq TBDMSC1 и имидазол в Ν,Ν-диметилформамид (DMF) при температура 25-40°С в продължение на 12-36 часа. 2”,3-дидеокси-тетразащитен хигромицин А след това е получен чрез отстраняване на хидроксилната група, използвайки метода на Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans./

1975, 1574. Предпочитаният метод в случая е метода на Genu-Dellac et al., Carbohydrate Res. 1991, 216, 249. Гореспоменатият α,β-ненаситен естер може след това да бъде получен чрез Wittig, Homer-Emmons или Peterson-ово олефиниране на С-5” кетона на 2”,3-дидеокси-тетразащитен хигромицин А. Например, (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран или (карбетоксиетилиден)трифенил-фосфоран могат да реагират е 2”,3дидеокситетразащитен хигромицин А да дадат ненаситения етилов естер. Този препарат след това може да бъде редуциран, например с диизобутил алуминиев хидрид. Защитеният 2”,3-дидеоксихигромицин алилов алкохол се подлага на реакцията на Mitsunobu с НО-R³ с посредничество на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, както е описано в D.L.Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. Премахване защитата на хидроксилните групи може да бъде извършено чрез използването на киселина, такава като оцетна киселина или флуориден йон, такъв като TBAF или с комплексно съединение на флуороводородна киселина и пиридин.

Алтернативен метод на получаване на съединенията от на формула 1 е да се подложат подходящи междинни съединения на алилов алкохол, описани по-горе, на реакция на Mitusunobu с НО-R³, в който споменатият НО-R съдържа алдехид или кетон (R С=О) вместо заместителя CHR⁹NRⁿ, R¹². Премахване защитата на хидроксилните групи може да бъде извършено чрез използването на киселина, такава като оцетна киселина или флуориден йон, такъв като TBAF или с комплексно съединение на флуороводородна киселина и пиридин.Образуването на заместителя CHR⁹NR,R¹² може да се постигне чрез редуциращо аминиране, използвайки амин с формула HNR11,R¹² и натриев триацетокси борохидрид, натриев цианоборохидрид или полимерно свързан цианоборохидрид такъв като (полистирилметил)триметиламониев цианоборохидрид в разтворител такъв като THF или DMF в продължение на 3-24 часа при температура 20-70°С.

Амини с формула HNR11,R и съединения с формулата HO-R включително онези, съдържащи алдехид или кетон (R⁹C=O) вместо CH2NR11,R могат да бъдат получени от всеки с опит в съществуващото ниво на техниката.

Съединенията от настоящото изобретение имат асиметрични въглеродни атоми. Съединения, представляващи смес от изомери при един или повече центрове, ще съществуват като диастереомерни смеси, които могат да бъдат разделени на техните индивидуални диастереомери на базата на техните физико-химически разлики чрез методи, познати на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, например, чрез хроматография или фракционна кристализация. Всички такива изомери, включително диастереомерни смеси, са считани като част от изобретението.

Съединенията от настоящото изобретение, които по природа са основни, притежават способност да образуват широко множество соли с различни неорганични и органични киселини. Макар че такива соли трябва да бъдат фармацевтично приемливи за прилагане на животни, много често е желателно в практиката първоначално да се изолира съединението на настоящото изобретение от сместа като фармацевтично неприемлива сол и след това просто да бъде превърнато последното обратно в свободно базично съединение чрез обработка с алкален реагент и подходящо превръщане на последната свободна база във фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол. Киселинните присъединителни соли на базичните съединения на това изобретение лесно се получават чрез обработване на базичните съединения с подходящо еквивалентно количество на избраната минерална или органична киселина във водна среда разтворител или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол или етанол. По време на внимателно изпаряване на разтворителя, лесно се получава желаната твърда сол. Желаната киселинна сол може също да бъде утаена от разтвор на свободна база в органичен разтворител чрез прибавяне на подходяща минерална или органична киселина към разтвора.

Онези съединения на настоящото изобретение, които по природа са кисели, притежават способност да образуват основни соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примери на такива соли включват соли на алкален метал или алкалоземен метал и особено натриевите и калиевите соли. Всички тези соли се получават чрез конвенционални техники. Химическите бази, които са използвани като реагенти за получаване на фармацевтично приемливи основни соли на това изобретение, са онези, които образуват нетоксични основни соли с киселинните съединения на настоящото изобретение. Такива нетоксични основни соли включват производни на такива фармацевтично приемливи катиони като натрий, калий, калций и магнезий и т.н. Тези соли лесно могат да бъдат получени чрез обработване на съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ алкоксид на желания алкален метал или метален хидроксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при намалено налягане. Алтернативно те може също да бъдат получени чрез смесване заедно на по-ниско алкални разтвори на киселинните препарати и алкоксид на желания алкален метал или метален хидроксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. В който и да е случай за предпочитане са прилагани стехиометрични количества на реагентите, за да се осигури завършеност на реакцията и максимални добиви на желания краен продукт.

Антибактериалната активност на съединенията на настоящото изобретение срещу бактериални патогени е показана чрез способността на съединенията да забавят растежа на определени щамове патогени.

Анализ

Анализът, описан по-долу, прилага конвенционална методология и интерпретационни критерии и е предназначен да даде указание за химически модификации, които могат да доведат до съединения с антибактериална активност срещу чувствителни и устойчиви на г лекарства организми, включително, но не ограничени до устойчивост на бета-лактамни антибиотици, макролидни антибиотици и ванкомицин. В този анализ са събрани група бактериални щамове, които включват целевите патогенни видове, включително и представители на устойчиви на антибиотици бактерии. Използването на тази група дава възможност да бъде определена връзката химическа структура/активност по отношение на ефикасност и спектър на активност. Анализът е извършван в микротитърни плаки и интерпретиран в съответствие с Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests -шесто издание; Одобрен стандарт, публикуван от The National Committee for * Clinical Laboratory Standards (NCCLS) ръководства; за сравняване на щамовете е използвана минималната концентрация на инхибиране (MIC). Съединенията първоначално са разтворени в диметилсулфоксид (DMSO) като разтвори концентрати.

Също така активността на съединенията на настоящото изобретение може да бъде оценена съгласно репликаторната техника на Steers, която е стандартен in vitro бактериален метод за анализ, описан от Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.

Активността in vivo на препаратите на настоящото изобретение може да бъде определена чрез конвенционални изследвания за защита на животни, добре познати на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката, обикновено провеждани с гризачи.

Съгласно един in vivo модел, препарати са оценявани за ефикасност в миши модели на акутна бактериална инфекция. Пример на една такава in vivo система е поставен както следва. Мишки (CF1 разнополови мишки; 18-20 g) са разпределени в клетки при тяхното пристигане и оставени да се аклиматизират 1-2 дни преди да бъдат подложени на изследване. Акутната инфекция е предизвикана чрез вътрешноперитонеално инжектиране на бактерии (Staphylococcus aureus jQ щам 01А1095) суспендирани в 5% стерилен свински стомашен муцин.

Инокулумът е получен чрез: култивиране на културата през нощта при 37°С върху кръвен агар, събиране получената култура от повърхността със стерилен мозъчна сърдечна инфузионна културална течност и нагласявайки тази суспензия до мътност, която, когато се разреди 1:10 в 5% стерилен свински стомашен муцин, би предизвикала 100 % смъртност.

Мишки (10 за група) са лекувани подкожно, 0.5 часа и 4 часа след заразяването. Съответни нелекувани (инфектирани, но нелекувани) и позитивни (ванкомицинова или миноциклинова, и т.н.) контроли са ** включени във всяко изследване. Процента на преживелите се записва след 4-дневен период на наблюдение; PDso (mg/kg/доза изчислена да предпази 50 % от инфектираните животни) е определяна чрез метода на сондиране.

Съединенията от настоящото изобретение и техни фармацевтично приемливи соли (тук по-долу обозначени като “активни съединения”) могат да бъдат прилагани чрез орални, парантерални, локални или ректални начини при лечение на бактериални и протозойни инфекции. Най-общо тези съединения се прилагат в дози от около 0.2 mg/kg телесно тегло на ден (mg/kg/ден) до около 200 mg/kg/денв еднократни или разделени дози (т.е. от една до четири дози на ден), въпреки, че ще възникват вариации в зависимост от видовете, теглото и състоянието на субекта, подложен на лечение и конкретния начин на прилагане.Обаче най-желателно е да бъдат използвани ниво на доза в диапазона между 3 mg/kg/ден и около 60 mg/kg/ден.Въпреки всичко могат да възникват вариации в зависимост от вида на лекувания бозайник, риба или птица и индивидуалния му отговор на въпросния медикамент, както и от типа на избрания фармацевтичен препарат, периода на третиране и интервала на даване на отделните приеми. При някои случаи може да са пог подходящи нива на дози под гореспоменатия диапазон, докато в други случаи може да се прилагат още по-големи дози без да се предизвиква някакъв вреден страничен ефект, като в такива големи дози трябва да бъдат разделени на няколко малки дози за прилагане през целия ден.

Активните съединения могат да бъдат прилагани самостоятелно или в комбинация с фармацевтично приемливи носители или разтворители по начини, посочени по-горе и такова прилагане може да бъде осъществено м еднократна доза или много дози. По-специално активните съединения могат да бъдат прилагани в много разнообразни форми дози, например могат да бъдат комбинирани с различни * фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблети, капсули, таблети със захарно покритие, таблетчици, твърди бонбончета, прахчета, спрейове, кремове, мехлеми, свещички, желета, гелове, пасти, лосиони, мазила, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи и подобни. Такива носители включват твърди филтри и разтворители, стерилни водни среди и различни нетоксични органични разтворители и др. Нещо повече, оралните фармацевтични препарати могат да бъдат успешно подсладени и/или ароматизирани. Най-общо, активните съединения присъстват в такива форми дози при концентрации от около 5.0 % до около 70 тегловни %.

За орално приемане, могат да бъдат използвани таблети съдържащи различни ексципиенти като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин заедно с различни дезинтегриращи агенти като нишесте (и поО специално царевично, картофено нишесте или нишесте от маниока), алгинова киселина или определени комплекси силикати, заедно с гранулиращи свързващи агенти, като поливинил пиролидон, захароза, желатин и акация. В допълнение, могат да бъдат използвани смазващи съединения, полезни при процесите на таблетиране като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат, и талк. Твърдите препарати или препарати от подобен тип могат също така да бъдат използвани като филтри в желатинови капсули; в тази връзка предпочитани съединения включват лактоза или млечна захар както и високомолекулни полиетилен кгиколи. Когато е желателно използването на водни суспензии или елексири за орално приемане, активното съединение може да бъде комбинирано с различни подслаждащи или ароматизиращи агенти, оцветители или бои и, ако е желателно емулгатори и/или суспендиращи агенти заедно с такива разтворители като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и различни подобни комбинации от тях.

За парантерално прилагане, могат да бъдат използвани разтвори на активното съединение в сусамово или фъстъчено масло или във водно алкохолна смес или пропилен гликол. Също може да се използват производни на циклодекстрин, като например натриева сол на βциклодекстрин сулфонилов етер (виж патент на САЩ 5,134,127). Ако е необходимо, водните разтвори трябва да бъдат подходящо буферираникато първо течният разтворител трябва да се поддържа изотоничен. Тези водни разтвори са подходящи за цели на венозно инжектиране. Разтворите в масла са подходящи за вътреставни, мускулни и подкожни инжекции. Приготвянето на всички тези разтвори при стерилни условия се осъществява лесно чрез стайдартни фармацевтични техники, известни на всеки с познания в съществуващото ниво на техниката.

В допълнение, също така е възможно да се прилага активното съединение от настоящото изобретение локално и това може да бъде направено чрез кремове, желета, гелове, пасти, пластири, мазила и подобни, в съответствие със стандартната фармацевтична практика.

За прилагането на животни, различни от човека, като едър рогат добитък или домашни животни, активните съединения могат да бъдат прилагани в храната на животните или орално като доза лекарство.

Също така активните съединения могат да бъдат прилагани под формата на липозомни системи за прилагане, като малки едноламелни съдчета, големи едноламелни съдчета и мултиламелни съдчета. Липозомите могат да бъдат образувани от различни фосфолипиди, като например холестерол, стеариламин или фосфатидилхолин.

Активните съединения може също да бъдат свързани с разтворими полимери като защитни лекарствени носители. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиранов кополимер, полихидроксипропилметакриламид фенил, полихидроксиетиласпартамид-фенол или полиетиленоксид-полилизин, заместен с палмитоилови остатъци. Освен това, активните съединения може да бъдат свързани към клас биоразградими полимери, полезни при постигането на контролирано освобождаване на лекарството, например полимлечна киселина, полигликолова киселина, кополимери на полимлечната и полигликоловата киселина, полиепсилон капролактон, полихидрокси маслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, полицианакрилати и омрежени или амфипатични блок кополимери на хидрогелове.

Настоящото изобретение е по-нататък описано и илюстрирано в методи за получаване и примерите, описани по-долу. В методите за получаване и примерите “rt” означава стайна или околна температура, която е температура в границите на около 20-25°С, THF означава тетрахидрофуран (и други обикновено използвани разтворители са отнесени към онези акроними или съкращения, известни на всеки с познания в съществуващото ниво на техниката), “min” означава минута(и), “Ме” означава метил, “Et” означава етил, “Ас” означава ацетил и “h” и “hrs” означава час(ове).

Метод за получаване 1

Пет (5) mL от замразена партида (съхранявана при -80°С в 20% глицерин/80% среда за инокулиране) на културата Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 беше използвана за инокулиране на 1L среда за инокулиране за хигромицин (Com Products Corp. Церелоза 13 g/L, Hubinger нишесте 7 g/L, Roquette царевица, накисната твърди вещества 3 g/L, Sheffield Brand Products NZ амин YTT 7 g/L, Baker CoCl₂.6H₂O 0.002 g/L, KH₂PO₄ 0.7 g/L, MgSO₄ .7H₂O 1.3 g/L, амониев сулфат 0.7 g/L, Dow Chemical P2000 противопенещ агент 1 капка/колба, Colfax масло от соеви семена 2 капки/колба, pH до 7.0 преди автоклавиране) в 2.8 Lлитрова колба на Fembach. Културата беше култивирана в продължение на 3 дни при 29°С с разбъркване 200 оборота/минута върху 2-инчов шутел апарат. Получената култура беше използвана за инокулиране на 8 L стерилна хигромицинна ферментационна среда (Albaglos калциев карбонат 1 g/L, Sheffield Brand Products NZ аминYTT 5 g/L, Hubinger-ово нишесте 20 g/L, Archer Daniels Midland Nutrisoy брашно 10 g/L, Dow Chemical P2000 пеногасител 1 ml/L, Baker CoCl₂.6H₂O 0.002 g/L, Colfax масло от соеви семена 2 ml/L, церелозаЮ g/L, NaCl 5 g/L, pH до 7.0 преди автоклавиране) в 14 литров ферментор (New Brunswick Microferm,

New Brunswick, New Jersey), снабден c две 4.75-инчови бъркалки на Rushton, разположени на разстояние 3.75 инча един от друг. Културалната среда беше инкубирана при 29°С със скорост на аериране 8 L/минута и с разбъркване при 800 оборота/минута. За намаляване до минимум образуването на епи-хигромицин, pH беше поддържано между

6.5 и 6.9 в продължение на 128 часа, след което до 6.2 до 6.6 със H2SO4 (15% ) през останалото време на опита. Ферментацията беше приключена след 143 часа обща инкубация. В този час, отношението хигромицин А към епи-хигромицин беше 31:1.

Шест литра от културалната среда от горната ферментация беше центрофугирана при 8000 оборота/минута в продължение на приблизително 15 минути. След центрофугирането, пелетата беше отделена и супернатанта (при pH 6.4, анализирана чрез течен хроматограф с висока разделителна способност (HPLC) трябва да съдържа приблизително 4.12 грама хигромицин А активност) беше подадена на колона, запълнена с 500 грама смола XAD-16 (Rhom and Haas (Philadelphia, Pennsylvania). Преди това смолата беше уравновесена с два обема на пълнежа 25 тМ динатриев фосфат, pH 6.0 (“БУФЕР”). След зареждане колоната беше промита с 2 обема 80/20 буфер/метанол и активността, елуирана с 5 обема 50/50 буфер/метанол. Фракциите бяха анализирани чрез течен хроматограф с висока разделителна способност (HPLC) и бяха сърани фракциите, съдържащи обема активност (2.730 грама хигромицин А).

Част от този елуат на XAD-16 (приблизително 800 mg от хигромицин А) бяха разредени към 10 % метанол чрез добавяне на 1.8 литра буфер и подадени на 100 ml колона CG-161 (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)), която беше уравновесена с 4 обема от 90/10 буфер/метанол. Продуктът беше елуиран с 6 50/50 буфер/метанол. Фракциите бяха анализирани чрез течен хроматограф с висока разделителна способност (HPLC) и активните фракции бяха събрани. Комбинираната фракция беше изпарена до сухо и твърдото вещество след анализиране показа чистота приблизително 65 % спрямо теглото.

Около 500 mg от твърдото вещество беше смесено с 500 ml вода и 500 ml етилацетат и разбърквани в продължение на 20 минути. Двата слоя бяха разделени и част от водния слой беше сушен за получаване на твърди вещества, които бяха анализирани и имаха приблизително 52 % чистота спрямо теглото. Тези две твърди вещества (#34945-280-1 и 2811) бяха анализирани чрез ядрено-магнитен резонанс (NMR) и тънкослойна хроматография (TLC) и беше установено, че съдържат хигромицин А активност. В допълнение, ядрено-магнитния резонанс (NMR) показа отношение на хигромицин А / епи-хигромицин приблизително 15:1.

Метод за получаване 2

Пет (5) mL от замразена партида (съхранявана при -80°С в 20% глицерин/80% среда за инокулиране) на културата Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 беше използвана за инокулиране на 1L хигромицин среда за инокулиране (CPC Intematinal Inc. церелоза 13 g/L, Hubinger нишесте 7 g/L, Roquette твърди вещества от накисната царевица 3 g/L, NZ амин YTT 7 g/L, Baker СоС1₂.6Н₂О 0.002 g/L, КН₂РО₄ 0.7 g/L, MgSO₄ .7Н₂О 1.3 g/L, амониев сулфат 0.7 g/L, Dow Chemical P2000 антипенител 1 капка/колба, Colfax масло от соеви семена 2 капки/колба, pH до 7.0 преди автоклавиране) в 2.8 L-литрова колба на Fembach. Културата беше култивирана в продължение на 2 до 3 дни при 29°С, при 200 оборота/минута разбъркване върху 2-инчов шутел апарат. Два петстотин галонови ферментори от неръждаема стомана бяха заредени с 380-400 галона от хигромицинова ферментационна среда (Mineral Technologies калциев карбонат 1 g/L, Sheffield Brand Products NZ амин

Car

YTT 5 g/L, Hubinger нишесте 20 g/L, Archer Daniels Midland Co., соево брашно 10 g/L, Dow Chemical P2000 антипенител 1 ml/L, Baker CoCl₂.6H₂O 0.002 g/L, Colfax масло от соеви семена 2g/L, CPC Intematinal inc. церелоза 10 g/L, Cargill Inc. NaCl 5 g/L). Средата беше стерилизирана във ферменторите с пара е налягане 20 psig в продължение на 60 минути. След като средата беше охладена, използвайки охлаждащи серпентини във ферменторите, pH беше нагласено до 6.5-6.7. Условията във ферменторите бяха установени така, че скоростта на въздушния поток беше 20 стандартни кубически фута за минута, температурата беше 28°С, налягането на отдушниците 5 psig и pH беше поддържано между 6.5-6.7с25% натриев хидроксид и 98 % сярна киселина. Скоростта на разбъркване в двата ферментора беше изменяна така, че да се поддържа ниво на разтворен кислород по-голямо от 20 % от нивото на насищане, измерено в културалната среда точно преди инокулацията. След установяване на контролираните ферменторни условия, пет колби на Fembach за инокулиране бяха обединени по стерилен начин в аспираторна бутилка от 8 L. След това инокулумът беше използван за инокулиране на единичен, номинален, петстотин галонов ферментор както е описано по-горе. Тази процедура беше повторена, използвайки 4 литра инокулум, така че един ферментор получи четири литра инокулум и един ферментор получи пет литра инокулум. Всеки ферментор работеше в продължение на приблизително 114 часа, при което време ферментациите бяха спряни. РН на културалната среда беше нагласено на 6.3, използвайки 98 % сярна киселина и прехвърлени от ферментаторите за регенерация.

Двата ферментора, отнесени към горното (рН=6.3, имащи отношение на хигромицин А към епи-хигромицин приблизително 51:1) бяха филтрувани на керамична филтрационна система. Филтратът (1450 грама А, 506 галона) беше подаден на 70-галонна колона със смола

XAD-16. Тази колона преди това беше уравновесена с 4 обема разтвор на тринатриево фосфатен буфер при pH 6.0 (“буфер”). След зареждане, колоната беше промита с 2 обема буфер и 2 обема 80/20 буфер/метанол. Активността след това беше елуирана от колоната с 10 порции (приблизително 50 галона всяка) на разтвор 50/50 буфер/метанол.

Активните фракции (приблизително 1240 грама А) бяха събрани и разредени до крайна концентрация 10 % метанол чрез прибавяне на 1200 галона буфер. Използването на разреждане (по-скоро отколкото ротационно изпаряване) за намаляване концентрацията на метанола позволява използването на по-ниски температури, така че да се намалят до минимум количествата на епи-хигромицин, които имат тенденция да се увеличават при по-високи температури. Половината от този разтвор беше подаден на 40-литрова колона CG-161 (преди това уравновесена с 4 обема разтвор 90/10 буфер/метанол). След зареждането колоната беше промита с 4 обема 80/20 буфер/метанол и елуирана с 5.5 обема буфер/метанол. След регенериране и уравновесяване на колоната, втората част на активността беше подадена на колоната и елуирана, както е описано по-горе. Събраните фракции от двата цикъла (120 литра, приблизително 1051 грама А) бяха разредени до 10 % метанол ***** чрез прибавяне на буфер. Това беше отново подадено на регенерираната и отново уравновесена колона със смола CG-161. След като активността беше адсорбирана на колоната, тя беше елуирана с 4 обема метанол. Това стъпало служи на две цели - да намали солите, а също така да увеличи концентрацията на пробата преди крайното изпаряване. Събраните фракции от крайната колона CG-161 бяха изпарени до сухо, при което беше получено общо приблизително 1 килограмА от хигромицин А активност. Отношението на хигромицин А към епихигромицин в крайното твърдо вещество беше около 14.5:1.

Експериментални процедури за примери

Получавания на 5”-алилов алкохол ^Τ8³ν°Ί

А /\.о

НС

TBSO

rOTBS OTBS

TBSO ^0TBS

1. Получаване на Е-алилов алкохол чрез реакция на Wittig

Метод А

Разтвор на хигромицин А (1 eq.) и карбоетоксиметилен триметилфосфоран (2 eq.) в DME (грубо 0.5 М по хигромицин) беше оставен да се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа и оставен да се охлади до стайна температура. Имидазол (12 eq.) и третичен-бутилдиметилсилил хлорид (12 eq.) бяха добавени и реакционната смес оставена да се разбърква при 80°С в продължение на 15 часа. Реакционната смес беше разредена с хексани и диетилов етер (грубо 1:1), промита с вода, след това беше добавен наситен разтвор на натриев хлорид, сместта беше сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана.

Суровият продукт беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуиран с 10 % етил ацетат в хексани.

Разтвор на етилов естер на хигромицин А (1 eq.) в метален хлорид (грубо 0.1 М) при -78°С беше обработен с диизобутил алуминиев хидрид (4 eq.). След обработка с наситена сол на Rochelle и затопляне до стайна температура, реакционната смес беше разредена с метален хлорид, промита с наситен разтвор на амониев хлорид, след това наситен разтвор на натриев хлорид, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана.

Суровият продукт беше пречистен чрез силикагелна хроматография, елуиран със стъпков градиент от 5 % етил ацетат в хексани до 33 % етил ацетат в хексани.

2.Получаване на Е и Z-алилов алкохол чрез реакция на Peterson

Метод В

Разтвор на хигромицин А (1 eq.), третиченбутилдиметилсилил хлорид (12 eq.) и имидазол (12 eq.) в DMF (концентрация на хигромицин 0.25 М) беше разбъркван при 80°С в продължение на 20 часа. След отстраняване на DMF при намалено налягане полученият остатък беше екстрахиран с диетилов етер. Събраните етерни екстракти бяха промити с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушени над натриев сулфат, филтрувани и концентрирани. Суровият продукт беше пречистен чрез силикагелна хроматография, елуиран с 10 % етил ацетат в хексани.

Разтвор на етил (триметилсилил)ацетат (4 eq.) в THF (грубо 0.4 М в етил(триметилсилил)ацетат) при -78°С беше обработен с литиев диизопропиламид (3.5 eq.). След 30 минути беше прибавен разтвор на персилиран хигромицин А (1 eq.) в THF (грубо 0.5 М). След 15 минути реакционната смес беше разредена с етил ацетат и наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой беше промит с наситен разтвор на амониев хлорид, след това наситен разтвор на натриев хлорид, сушен над магнезиев сулфат, филтруван и концентриран. Разтвор на този суров естер (1 eq.) в метилен хлорид (грубо 0.1 М) при -78°С беше обработен с диизобутил алуминиев хидрид (8 eq.). След обработване с наситена сол на Rochelle и затопляне до стайна температура, реакционната смес беше разредена с метилен хлорид, промита с наситен разтвор на амониев хлорид, след това наситен разтвор на натриев хлорид, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана. Суровият продукт беше пречистен чрез силикагелна хроматография , елуиран със градиент от 5 % етил ацетат в хексани до 33 % етил ацетат в хексани, при което се получава смес от Е и Z алилови алкохоли.

Метод С

Разтвор на метил 2-(триметилсилил)пропионат (5 eq.) в THF (грубо 0.2 М метил 2-(триметилсилил)пропионат) при -78°С беше обработен с литиев диизопропиламид (4 eq.). След 30 минути беше прибавен разтвор на персилиран хигромицин А (1 eq.) в THF (грубо 0.4 М). След 15 минути реакционната смес беше разредена с етил ацетат и наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой беше промит с наситен разтвор на амониев хлорид, след това наситен разтвор на натриев хлорид, сушен над магнезиев сулфат, филтруван и концентриран. Разтвор на този суров етилов естер (1 eq.) в метален хлорид (грубо 0.1 М) при -78°С беше обработен с диизобутил алуминиев хидрид (8 eq ). След обработване с наситена сол на Rochelle и затопляне до стайна температура реакционната смес беше разредена с метален хлорид, промита с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана. Суровият продукт беше пречистен чрез силикагелна хроматография , елуиран с градиента от 5 % етил ацетат в хексани до 33 % етил ацетат в хексани, при което се получава смес от Е и Z алилови алкохоли.

0TBS

3, Получаване на 2-деокси-Е-алилов алкохол чрез реакция на Wittig

Метод D

Разтвор на хигромицин А (1 eq.) в диметилформамид (DMF, 0.1 М) беше обработен с имидазол (10 eq.) и третиченбутилдиметилсилил хлорид (10 eq.) при 35°С в продължение на 14-16 часа. Реакционната смес беше излята във вода и екстрахирана с етил ацетат (EtOAc). Обединените екстракти бяха сушени над MgSO₄ и концентрирани. Продуктът беше получен чрез хроматография, елуирайки с градиент от 5 % етил ацетат в хексани до 15 % етил ацетат в хексани. Разтвор на препарата (1 eq.) в дихлоретан беше обработен е фенилтионохлороформиат (3 eq.), пиридин ( 5 eq.) и диметиламинопиридин (0.05 eq.) при стайна температура в продължение на 2-3 дни. В края на този период реакционната смес беше разредена с метилен хлорид, промита с 0.5 N НС1, наситен натриев бикарбонат и след това разсол. Органичните вещества бяха сушени над MgSO4 и концентрирани. Желаният 2”-тионокарбонат беше получен след хроматография, елуирайки със стъпков градиент от 5 % етил Г’ ацетат в хексани до 10 % етил ацетат в хексани. Разтвор на горния

2”-тионокарбонат (1 eq.) в толуол (0.1 М) беше обработен с 2,2’азобис(изобутиронитрил)(1 eq.) и три-п-бутилтинхидрид (3 eq.) при 90°С в продължение на 2 часа. Реакционната смес беше концентрирана и хроматографирана, елуирана с градиент 5 % етил ацетат в хексани до 10 % етил ацетат в хексани, при което беше получен желаният 2”-деокси кетон.

Разтвор на пента-силилно защитен хигромицин А (1 eq.) и карбоетоксиметилен трифенилфосфоран (2 eq.) в DMF (грубо 0.5 М по хигромицин) беше оставен да се разбърква при 70°С в ^w продължение на 12 часа и оставен да се охлади до стайна температура. Бяха добавени имидазол (1 eq.) и третиченбутилдиметилсилил хлорид (1 eq.) и реакционната смес оставена да се разбърква при 70°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес беше разредена с хексани и диетилов етер (грубо 1:1), промита с вода, след това наситен разтвор на натриев хлорид, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана. Суровият продукт беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуиран с градиент 5 % етил ацетат в хексани до 33 % етил ацетат в хексани. Разтвор на етиловия естер на хигромицин А (1 eq.) в метален хлорид (грубо 0.1 М) при -78°С беше обработен с диизобутал алуминиев хидрид (4 eq.). След обработване с наситена сол на Rochelle и затопляне до стайна температура реакционната смес беше разредена с метален хлорид, промита с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана. Суровият продукт беше пречистен чрез силикагелна хроматография, елуиран с градиента от 5 % етил ацетат в хексани до 33 % етил ацетат в хексани

4, Получаване на З-деокси-Е-алилов алкохол чрез реакция на Wittig

Метод Е

Хигромицин А беше обработен с N-фенилбис(трифлуорометансулфонамид) (1.8 eq.) и триетиламин (2 eq.) в DMF при стайна температура в продължение на 2 h (часа). Разтворителят беше отстранен под вакуум и суровият остатък беше хроматографиран, използвайки градиент от 3 % до 15 % метанол в хлороформ. Разтвор на получения фенил трифлат, трис(дибензилидинацетон)дипаладиев(0)-хлороформен адукт (0.04 eq.), 1,Г-бис(дифенилфосфино)фероцен (0.08 eq.) и триетиламин (7.5 eq.) в DMF беше обработен с мравчена киселина (5 eq.) и нагряван до 60°С в продължение на 5 часа. Разтворителят беше отстранен под вакуум и суровият остатък беше хроматографиран, използвайки градиент на 3 % до 20 % метанол в хлороформ да, при което беше получен 3-деокси хигромицин А като смес на епимери при С4”

3-деоксихигромицин А беше превърнат в желания 3-деоксиЕ-алилов алкохол, използвайки метод А, описан по-горе.

5, Получаване на перкарбонатно защитен Е-алилов алкохол чрез реакция на Wittig

Метод F

Разтвор на хигромицин А (1 eq.) и карбоетоксиметилен трифенилфосфоран (2 eq.) в DMF (грубо 0.5 М по хигромицин) беше оставен да се разбърква при 70°С в продължение на 5 часа и оставен да се охлади до стайна температура. Разтворителят беше отстранен при понижено налягане и остатъкът беше пречистен чрез хроматография на силициев двуокис, елуирайки с градиент от 3 % метанол в хлороформ до 15 % метанол в хлороформ, при което се получава желания ненаситен естер.

Горният естер (1 eq) беше резтворен в THF и охладен до 78°С. Към това бавно беше прибавен 1М разтвор на диизобутил алуминиев хидрид (4 eq.) в СН₂С1₂ в продължение на период от ~ 0.5 часа. След допълнителни 30 минути реакцията беше прекратена чрез добавянето на наситен разтвор на сол на Rochelle и сместа беше оставена да се затопли до стайна температура. След това продуктът беше адсорбиран върху хидрофобна обменна смола XAD-16 (12 тегловни eq) и смолата беше промита с вода. Желаният хептанол беше получен чрез промиване на смолата с метанол.

Към смес на горния хептанол (1 eq.) и диметиламинопиридин (20 eq.) беше прибавен метил пирокарбонат (68 eq.) при 0°С. Сместа беше затоплена до стайна температура и разбърквана в продължение на 30 минути. Излишният реагент беше отстранен при понижено налягане и пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 10 % EtOAc в CH2CI2 при което беше получен желания хептакарбонат.

6. Получаване на алдехиди такива като: 5-хлоро-2-флуоро-4хидрокси-бензалдехид

Метод G

Към 2-хлоро-5-флуоро-фенол (1 eq.) в DMF (0.4 М) беше прибавен калиев карбонат (1.1 eq.) и метил йодид (1.1 eq.). След 15 часа реакционната смес беше разредена с 1:1 хексани: етилов етер, промита с наситен разтвор на амониев хлорид и разсол, сушена над магнезиев сулфат, филтрувана и концентрирана до получаването на чист анизол.

Към 1-хлоро-4-флуоро-2-метокси-бензол (1 eq.) в метилен хлорид (1 М) при 0°С бавно беше прибавен разтвор на титанов четирихлорид (1.6 eq.) в метилен хлорид (1 М). Към това беше прибавен разтвор на дихлоро-метокси-метан (1.1 eq.) и метилен хлорид (0.1 М). Реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура. След 1 час реакционната смес беше разредена с 1:1 хексани: етилов етер, промита с наситен разтвор на натриев бикарбонат и разсол, сушена над натриев сулфат, филтрувана и концентрирана. Продуктът беше получен чрез хроматография на силициев двуокис, елуирайки с градиент на 5 % етил ацетат в хексани до 10 % етил ацетат в хексани.

5-Хлоро-2-флуоро-4-хидрокси-бензалдехид (1 eq.) и пиридин хидрохлорид (5х по тегло) бяха нагрята до 170°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и резредена с метилен хлорид. Органичният слой беше промит с вода и разсол, сушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран. Продуктът беше получен чрез хроматография на силициев двуокис, елуирайки с на 10 % ацетон в хексани до 33 % ацетон в хексани.

(Алдехиди, използвани в по-долните процедури, могат да бъдат получени при използване на горния метод, изхождайки при възприетото стъпало от достъпни търговски материали).

7, Получаване на 5”-алилови производни

Метод Н ( пример 1:______3-(4-R2S,3S,4S,5R)-5-[3(4бензиаминометил-2-хлоро-фенокси)-1 -метил-( 1 Е)-пропенил1-3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси|-3-хидрокси-фенил)-2MeTwi-N-((3aS,4R,5R.6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXKHPoKCH-xeKcaxnapoбензо 11,3 ] диоксол-5 -ил)-(2Е)-акриламид;):

Силилиран хигромицинов алилов алкохол (1 eq.) в тетрахидрофуран (0.1 М) беше обработен с З-хлоро-4-хидрокси бензалдехид (Florent et. Al. J. Med Chem. 1988, 3572) (1.1 eq.), трифенилфосфин (1.2 eq.) и диетил азодикарбоксилат (1.2 eq.). След завършване (грубо 2 часа), реакционната смес беше концентрирана и хроматографирана на силициев двуокис (3-15 % EtOAc /хексани).

Защитата на персилирания алилов етер беше снета чрез обработване в THF (грубо 0.1 М) с разтвор на HF пиридин /пиридин/THF в продължение на 30 до 45 часа при стайна температура. Реакционната смес беше разредена с етил ацетат, обработена с твърд NaHCCh, филтрувана, концентрирана и пречистена чрез хроматография на силикагел, елуирайки с градиент от 5 % метанол в метилен хлорид до 33 % метанол в метален хлорид.

Горният алдехид (1 eq.) и бензил амин (1.1 eq.) в THF (0.05 М) бяха обработени с натриев триацетоксиборохидрид (1.1 eq.) и оцетна киселина (1.1 eq.) при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес беше концентрирана и пречистена използвайки твърда катионобменна смола с продукта, елуирайки е 3 % амониев хидроксид в метанол. От друга страна, всеки с опит в съществуващото ниво на техниката може да пречисти ако е необходимо този препарат и всички препарати, дадени в списък тук, използвайки течна хроматография с висока разделителна способност (HPLC) в обратна фаза или препаративна тънкослойна хроматография (TLC).

Метод I (пример 2: 3-(4-R2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-xnopo-4[(метил-нафталин-1 -илметил-амино)метил!-Фенокси)-1 -метил(1Е)-пропенил]-3 Д-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси) -3xnflp0Kcn-^eHwi)-2-MeTnn-N-((3aS.4R.5R,6S.7R,7aR)-4A7трихидрокси-хексахидро-бензо [ 1,31 диоксол-5 -ил)-(2Е)акриламид):

Горният алдехид (1 eq.) и М,М’-метил-(нафт-1-илметил)амин (1.1 eq.) в DMF (0.07 М) бяха обработени с като например (полистирилметил)триметиламониев цианоборохидрид (3 eq.) и оцетна киселина (1.1 eq.) при стайна температура в продължение

	на 18 часа. Реакционната смес беше концентрирана и пречистена използвайки твърда катионобменна смола с продукта, елуирайки с 3 % амониев хидроксид в метанол. Наблюдаван масов спектър 833.1,833.2. Метод J (пример 3: 3-(4-1(28,38,48,5Ю-5-[3-(2,3-Дихлоро-411(3-диметиламино-пропил)-етил-амино!-метил! -фенокси)-1 метил-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-(Ьуран-2-илокси1-3XHflpoKCH-(beHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-
f*· w	трихидрокси-хексахидро-бензоГ 1,31диоксол-5-ил)-акриламид) Силилиран хигромицинов алилов алкохол (1 eq.) в толуол (0.1 М) беше обработен с 2,3-дихлоро-4-хидрокси-бензалдехид (метод G) (1.5 eq.), трифенилфосфин (1.5 eq.) и диетил азодикарбоксилат (1.5 eq.). След приключване на реакцията (грубо 2 часа), реакционната смес беше раздредена с етил ацетат, промита с фосфатен буфер с pH 7 (0.05 М) и разсол. След това органичният слой беше сушен над магнезиев сулфат, филтруван, концентриран и хроматографиран на силициев двуокис, елуирайки с градиент от 5 % етил ацетат в хексани до 50 % етил ацетат в
	хексани. Горният алдехид (1 eq.), М-етил-ГГ,ГГ-диметил-пропан-1,3диамин (1.3 eq.) и оцетна киселина (1.5 eq) в толуол (0.1М) бяха обработени с натнриев триацетоксиборохидрид (1.5 eq.) при температура 70°С в продължение на 5 часа. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и разредена с етил ацетат. Органичният слой беше промит с вода и разсол, сушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран и хроматографиран на силициев двуокис, елуирайки с градиент от 10 % метанол в метилен хлорид до 20 % метанол в метилен хлорид.

Защитата на персилирания алилов етер беше снета чрез обработване в THF (грубо 0.1 М) е разтвор на HF пиридин /пиридин/THF в продължение на 14 часа при стайна температура. Реакционната смес беше разредена с етил ацетат и метанол (5:1), обработена с твърд NaHCCF, филтрувана, концентрирана и пречистена чрез хроматография на силикагел, елуирайки е градиент от 10 % метанол/1 % амониев хидроксид в метилен хлорид до 30 % метанол/3 % амониев хидроксид в метилен хлорид.

Метод К (Пример 63, 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2,3-flHxnopo4-{[(3-диметиламино-2,2-диметил-пропил)-изобутил-амино]метил) -фенокси)-1 -метил-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-К((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxHflpoKCH-xeKcaxHflpoбензо [1,31 диоксол-5 -ил)-акриламид)

Към защитен алдехид (метод F) (1 eq.) в МеОН (0.1 М) беше прибавен М,1\[,2,2-тетраметил-1,3-пропандиамин (2 eq.).

Реакционната смес беше нагрявана до кипене е флегма в продължение на 15 часа. След охлаждане до стайна температура реакционната смес беше разредена с дихлоретан (двоен обем) и натриев борохидрид (3.7 eq.) (алтернативно може да бъде използван натриев триацетоксиборохидрид). След 3 часа реакционната смес беше раздредена с етил ацетат, промита с фосфатен буфер е pH 7 (0.05 М) и разсол. След това органичният слой беше сушен над магнезиев сулфат, филтруван, концентриран и хроматографиран на силициев двуокис, елуирайки е градиент от

2.5 % метанол в метилен хлорид до 20 % метанол в метилен хлорид.

	Горният алдехид (1 eq.), изобутиралдехид (2.2 eq.) и оцетна киселина(1 eq.) в дихлоретан (0.1 М) бяха обработени с натриев триацетоксиборохидрид (2 eq.) при 60°С в продължение на 16 часа (в някои случаи допълнителни еквиваленти алдехид и редуциращ агент трябва да се добавят, за да се доведе реакцията до завършване). Реакционната смес беше охладена до стайна температура, разредена с метанол и оставена да се разбърква в продължение на 1 час. След ксато разтворителите бяха изпарени, суровият продукт беше разбъркван в метанол и изпарен за втори
CL	път. Желаното съединение беше получено чрез хроматография на силициев двуокис, елуирайки с градиент от 1 % метанол в метилен хлорид до 20 % метанол в метилен хлорид. Защитата на персилирания алилов етер беше снета чрез обработване в THF (грубо 0.1 М) с разтвор на HF пиридин /пиридин/THF в продължение на 14 часа при стайна температура. Реакционната смес беше разредена с етил ацетат и метанол (5:1), обработена с твърд NaHCO₃ , филтрувана, концентрирана и пречистена чрез хроматография на силикагел, елуирайки с
W	градиент от 10 % метанол/1 % амониев хидроксид в метилен хлорид до 30 % метанол/3 % амониев хидроксид в метилен хлорид. Вторични амини също могат да бъдат получени чрез горния метод чрез елиминиране на втория редукционен стадий на аминиране.

Метод L (пример 323) (3-(4-{(-{(2S,4S,5R)-5-[3-(4-l[EeH3Hn(2-амино-етил)-амино]-метил} -2-хлоро-фенокси)-1 -метил-( lE)πpoπeнил]-3.4-диxидDOκcи-τeτDaxидpo-(i)Vpaн-2-илoκcи)-3xnapoKcn-4eHWi)-2-MeTmi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриламид

Горният хептакарбонат (1 eq.), фенол (2 eq.), тетракис(трифенилфосфин) паладий (0) (1.5 молни %) и KFалуминиев окис (1.5 тегловни eq) в THF (0.07 М) беше разбъркван под аргон при стайна температура в продължение на 1.5 часа. Реакционната смес беше разредена с EtOAc и филтрувана през селит. Остатъкът, получен след изпаряване на разтворителите, беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с градиент от 5 % EtOAc в CH2CI2 до 20 % EtOAc в CH2CI2 до получаване на желания фенил алилов етер.

Фенолен присъединителен продукт (1 eq) беше разтворен в 5:1 МеОН:хидразин хидрат (0.03 М) при стайна температура. Полученият разтвор беше нагряван до 60°С в продължение на 4 часа. Разтворителят и излишният реагент бяха отстранени при понижено налягане и остатъкът беше пречистен чрез препаративна тънкослойна хроматография TLC, елуирайки с 30 % МеОН в CH2CI2, съдържащ 0.4 % NH4OH, при което се получава примера.

ТАБЛИЦА 1

5”-Алилови производни

*1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
1	к	76925	7692	Е	Н
2	«Λ А ν	833.34	833.8	Е	I

*··

Чи*

Пример	R1	Молек. Terio (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
3	<Н Нр-j/	826.78	8262	Е	J
4	σ	830.381	830.2	Е	J
5	у	819.36	819.1	Е	J
6		790.315	790.1	Е	J
7	чР/-<> ζΡ	786283	786.1	Е	J
8	^vtxb^ СН,	776.288	7762	Е	J
9	_кс % Q\| v. \ ^α	812.705	812.2	Е	J

Пример	R1	Молех. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
10	Ά Χ\|	792.33	792.3	Е	I
11		856.76	856.2	Е	К
12	Ύ	783.71	784.7	Е	к
¹³	ΟχΡ⁷'	829.74	829.4	Е	к
14	gci н,(Г	755.65	756.8	Е	к
15	СмТ^	886.83	887.8	Е	к
16	V	854.83	855.8	Е	к
17	фг A ся, ся,	840.80	840.5	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	MeTOJ
18	CL у с/	874.82	875.8	Е	J
19	οόΜ^ζ	874.82	875.8	Е '	J
20		741.63	743.4	Е	J
21		809.75	810.9	Е	J
22	vL^	769.68	missing	Е	J
23	ХОрР	881.86	882.9	Е	J
24		866.84	867.9	Е	J
25		812.75	813.9	Е	J
26	Qr-W	840.31	8382	Е	К

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΕΖΖ	Метод
27		79329	793.6	Е	К
28	F. X,	767.25	767.5	Е	к
29		81328	813.3	Е	к
30	οχι^	870.38	870.3	Е	к
31	ρχ	75121	7512	Е	к
32		838.38	838.7	Е	к
33	Λ	824.35	824.7	Е	J
34	σ'	858.37	858.6	Е	J

Пример	R1	Молех. Тегло (изчислено)	Молех. Тегло (хегановено)	E/Z	Метод
35		858.37	858.3	Е	J
36	Cl	725.17	725.5	Е	J
37	a	79329	793.3	Е	J
38		865.40	865.3	Е	J
39	a—	850.39	850.7	Е	J
40		81628	816.3	Е	J
41	C	78227	782.3	Е	J
42	H^^CH,	79629	796.6	Е	J
43	Qy-ύθΑ	822.32	820.3	Е	К
44		775.30	775.3	Е	к

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
45		749.26	749.3	Е	К
46		79529	795.6	Е	К
47		72121	721.3	Е	к
48	ΟΧΑ^⁴	852.39	852.3	Е	к
49		733.22	733.5	Е	к
50	СН,	820.39	820.3	Е	к
51	Xtn α	806.36	806.3	Е	J
52	Αυ с/	840.38	840.3	Е	J

Пример	R1	Молех. Тегло (изчислено)	Молех. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
53		840.38	840.6	Е	J
54		707.18	7072	Е	J
55		775.30	775.6	Е	J
56	UWx	847.41	847.7	Е	J
57		832.40	832.7	Е	J
58	o-Ay	79829	798.3	Е	J
59		76428	764.3	Е	J
60	Лу HjcAcH,	778.30	778.3	Е	J
61	ΟΟζ X	810.73	810.3	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
62	qAA	886.83	886.0	Е	J
63	db'ii: A Λ,	882.89	882.3	Е	К
64	x,	809.75	809.3	Е	К
65	xx СНз X,	799.71	7992	Е	J /
66	тА 6 '	832.74	832.1	Е	J
67	tA *	798.72	7982	Е	J
68	ДХС X,	73920	739.3	Е	к

Пример	R1	Молех. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	EZZ	Метод
69	ύχ X,	78325	783.3	Е	J
70’	X \/ 2<-Ο^Ζ	76526	765.3	Е	J
71		916.90	916.2	Е	К
72	>5;	942.94	942.3	Е	к
73		932.90	933.9	Е	к
74	Чф/ 4-( X сн, *· 1	898.88	898.1	Е	к
75	но ХХ X,	800.65	799.8	Е	к

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
76	X,	826.73	825.6	Е	К
77	Х\|	796.71	840.0	Е	J
78	α х,	810.69	809.8	Е	J
79	α х,	890.78	889.7	Е	к
80	4 СН,	826.78	826.3	Е	I
81	а *4	810.32	810.4	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
82	’Ч A \ CH, H3C-N CH3	787.91	788.3	Е	J
83	vK Η,ο-γ СНз	793.87	794.3	Е	J
84	Η,&ν	775.88	776.5	Е	J
85	Н,с-У СН,	775.88	776.5	Е	J
86	YrA-	796.71	796.3	Е	J
87	CCCt^y	872.81	872.4	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
88	α	859.77	859.4	Е	J
89		866.84	866.2	Е	I
90	^νν»4 Ύ < \ ρ	882.89	882.3	Е	I
91	AJ ^α\ α	868.86	8682	Е	I
92	Νν	902.88	902.1	Е	I
93	σ_γ \J =\α λ/Λο-^	880.87	880.1	Е	I

*)

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
94	\5 ^α> α	896.91	896.2	Е	I
95	•a,·	882.89	8822	Е	I
96	σο Ж-	916.90	916.1	Е	I
97	Η,Ο^ V HjC-^/ \ > ^α. _α	840.80	8402	Е .	J
98	ν·	854.83	853.9	Е	I
99	H3C-0 _ρ^	841.79	841.1	Е	I

Example	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
100	η,ο У-о н/ vyH α	869.84	869.1	Е	I
101	α/ίΓ' ί CH, k	845.78	846.1	Е	I
102	ο	775.3	775.5	Е	I
103	α у но	73721	737.5	Е	I
104	Ci O' н/Ч	707.18	707.5	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Tei;io (установено)	E/Z	Метод
105	Cl P' H3C	765.26	765.5	E	I
106	ϊν° НзО CH,	749.26	749.6	E	I
107	x»\ 0 έτ v OH	751.19	751.5	E	I
108	y /^X·	774.27	774.6	E	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод 1
109	Ο z IX НзсА-СНз	765.26	765.6	Е	1
110	И A 4 си» н₂с	74725	747.6	Е	1
111	-ο ά° иАу! СНз	74725	747.7	Е	1
112	CI Л/ч H₃C^z^N-A^O^/СН,	77929	779.7	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
113	а Д А ) СНз СН,	765.26	765.7	Е	I
114	&' HO^J нсг	76723	767.7	Е	1
115	у- А ) СНз Н₃С	74926	749.7	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
116	Cl Р*‘ А \ СН, НС)	77929	779.8	Е	I
117	д- /‘сн, Ό 1 СНз	75124	751.7	Е	I
118	О СНз	74926	749.8	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
119	X ό XX Н₃С<	721.21	721.6	Е	I
120	(У	859.38	859.8	Е	I
121	CI X /X	73322	733.7	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
122	^ЧСН₃	764.28	765.1	Е	I
123	CI /^М^СНз ь°	773.24	773.7	Е	1
124	а У'	778.3	779.1	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
125	Из<М НзС^СН,	76329	763.8	Е	I
126	(У V J 7 ψ. а	90927	910.5	Е	I
127	(У \у ЪГ ^СНз	806.36	8072	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
128	. с/	840.38	840.9	Е	I
129	х-о “А tA	827.33	827.8	Е	I
130	х-о iV^clу	839.34	842.2	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	EZZ	Метод
131	ά° А	823.3	823.8	Е	I
132	*г-о ff НЗС^ЛГ ЦуОН л но^/\^ он	873.36	873.8	Е	I
133	х»\ А ?	873.41 ·	873.9	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
134	Χ,χ 0 д ^Н3%Д УсИз и	841.36	8422	Е	I
135	eV HO^J 0	813.31	813.8	Е	I
136	Д Н_С	791.34	791.9	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΕΙΖ	Метод
137					79928	799.8	Е	1
			ιίτ^α
			II \Х
		Н₃С_Х X ³	•
		γ
	ч	А	'он
138		(ί	CI У	'°Х,	788.3	788.8	Е	1
		>
	/	ч	ч	'N
	CH,
139			У	-'θ'-χ,	816.35	816.9	Е	1
			м
		I г	ч	-Ν
	( СНз

Пример	R1	Молех. Тегло (изчислено)	Молех. Тегло (установено)	E/Z	Метод
140	Cl V Λ,	858.44	858.9	Е	I
141	ά° и	812.32	812.8	Е	I
142	и ^Ν< , J	816.31	816.8	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
143	Λ нсг	807.34	8082	Е	I
144	’Ч A	841.36	841.9	Е	I
145	У CHj^OH	841.36	841.9	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
146	ο	792.33	7932	Е	.1
147	(V д/ α	8662	867.5	Е	1
148	V Фр Cl	92827	928.2	Е	1

Чй*'·

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	EZZ	Метод
149	Хг-о л	889.41	891.4	Е	I
150	(У оА	839.39	8402	Е	1
151		845.78	8462	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
152	Χ,χ	917.46	919.5	Е	I
153	сг Л И	873.41	847.3	Е	I
154	СН.	805.37	805.9	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
155	ά°	811.33	811.9	Е	I
156	Cl A A. H3C	819.4	819.9	Е	I
157	\ '^Усм, H,c	875.51	876	Е	1

/*V

Г'^г

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
158	СН,	А	861.48	862	Е	1
159	с	А Q’ Н₃С. _j tr У	78328	783.8	Е	1

’W

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
160	-Ο & u	798.29	799.1	Е.	I
161	*tx (У	79829	7992	Е	1
162	y *Y ά_ο^ нХ	857.36	857.9	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ЕС	Метод
163	Χ,χ Ο & НзС-^Хг α	79829	798.8	Е	I
164	у ό	797.31	797.8	Е	I
165	S> У	825.36	825.8	Е	1
166	А	817.73	819.4	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΕΖΖ	Метод
167	>4 & HO Y™s ό	827.33	827.8	Е	I
168	(У Ύ f^NXCH’	840.38	840.9	Е	1
169	^Ό ά ζτ%	797.31	797.8	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
170	д н°/„ Г СНз	827.33	827.9	Е	I
171	д ζχίο ОН	841.32	841.8	Е	I
172	S, д Чз^Сх J * Ν' д ОН	829.31	829.8	Е	1

Пример	R1	Молек. Гегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΈΪΖ	Метод
173	Λ, нРЧн, Η,Ο	849.43	849.3	Е	1
174	A ГЧ ( H.C	820.39	820.3	Е	1
175	Cl д A	834.41	834.3	Е	1
176	ΛΑ Η,Ρ'⁰¹·	818.37	818.4	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
177		Λ	860.45	860.4	Е	I
		/СНз
	0	СНз
178	I	^с,\ и	820.39	820.5	Е	I
	/ нр-if	%
	СНз	СНз
179		CI	846.42	846.3	Е	I
		Λ⁴
	(	А>
	r /—Ν	X,
	o	\ СНз

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΈΙΖ	Метод
180		Cl 0'	818.37	818	Е	I
	0
181	ί /		844.41	844.1	Е	1
	0	z>
182	( г	^ci X Λ	846.42	845.9	Е	1
	0	A CHj

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
183	Τ'-	830.38	830.1	Е	I
184	Τ' 0 θ	884.4	884	Е	I
185	Τ' N^/СИ³ / σ	818.37	8182	Е	I

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
186	^ο'γ7^ζ\₌₌\ J2 -ΑΖ^^ o У	836.36	836.1	Е	I
187	A o Q	900.86	900.7	Е	J
188 »	a <\AA X jX o	866.84	867.8	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
189	α ο у	838.79	837.9	Е	J
190	у ο χ,	78427	783.9	Е	J
191	СГ qu ο χ,	77727	777.1	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
192	Λ сГ Q-« s x,	832.4	832.1	Е.	J
193	rf V Q-ci 0 \ Xi	832.4	831.8	Е	J
194	'?,0 0 \ x.	874.39	874	Е	J

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (усгаиовено)	Ε/Ζ	Метод
195	<г !ς	838.36	837.9	Е	Pd
196	cur^r	852.39	852.4	Е	1
197	α	79126	791.3	Е	1
198		77024	770.6	Е	1
199		822.32	822.6	Е	1
200 ‘	0рГ'	775.3	775.3	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
201	Cl CH,	749.26	749.3	Е	I
202		852.34	852.4	Е	I
203		797.31	798.9	Е	I
204		811.33	811.4	Е	1
205		79529	783.3	Е	1
206	qX	79529	795.3	Е	1
207	0	806.32	806.4	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ЕС	Метод
208	<Хк	а/	V^o-'Xt	81326	813.3	Е	I
209	/ 2	л	.O*.	819.36	819.4	Е	I
210		а		792.33	792.7	Е	1
211	/ “Ό	У		804.3	804.4	Е	1
212				824.33	824.4	Е	1
213		Cl -0		83725	837.3	Е	1
	¥ F

4*·

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
214	у-	83725	837.3	Е	1
215		77024	770.3	Е .	1
216		817.73	819	Е	1
217	цр--сн,	825.36	825.4	Е	1
218	γ^Γ	83526	835.5	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
219	Xr'	72121	721.3	Е	I
220	нсг	73721	737.3	Е	1
221		803.7	804.9	Е	1
222	НСГ	77929	779.3	Е	1
223		78724	787.3	Е	1
224	.mF cm.	77924	779.3	Е	1
225		759.21	759.3	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
226	а _ХО н<	75124	751.3	Е	I
227	Ах V	76522	765.3	Е	I
228	а он	73721	737.3	Е	I
229	схА	76127	761.3	Е	1
230	X. С^-2 о	73322	733.3	Е	1
231		804.34	804.7	Е	1

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек.’Тегло (установено)	E/Z	Метод
232	ci р^он OH	753.21	753.7	Е	1
233		799.28	799.3	Е	1
234	i	78727	787.6	Е	1
235	>Γ ₈»<д>	81129	811.3	Е	1
236	α ДУ 4ζ°	806.32	806.4	Е	1
237	•ууиг СЯ,	843.33	843.4	Е	1

100

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
238	Cl	78427	784.3	Е	I
239		788.3	788.3	Е	I
240	α	813.31	813.3	Е	1
241		790.32	790.3	Е	1
242		881.43	881.4	Е	1
243		791.3	792.9	Е	1
244		76526	765.3	Е	1
245	<4	778.3	778.6	Е	1

101 ч***

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
246	Ди V С»з	764.28	764.4	Е	I
247	V	820.39	820.4	Е	I
248		817.73	819	Е	1
249		764.28	764.3	Е	1
250	ZoAy	838.14	839	Е	1
251		77929	779.4	Е	1
252	.χ> д ? X,	74725	746.7	Е	1

102

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
253 t	ГО Г I X,	77024	770.3	Е	1
254	A p Х\|	77024	769.8	Е
255	(Γί чД-а I x,	74926	749.3	Е	1
256	χ.	74926	749.6	Е	1

103

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
257	(X	Ό	852.39	852.7	Е	I
	Х\|
258		793.32	793.4	Е	I
259	/	7	793.32	790.3	Е	I
	X,

104

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	EJZ	Метод
260	«А _ /° ? Х\|	790.32	790.3	Е	1
261	r° Ο I χ.	74725	747.3	Е	1
262	i-	854.4	854.3	Е	1

105

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
263	ч	888.85	8882	Е	I
264	°ГДг	884.43	8842	Е	I
265	’Ч сг	872.39	8722	Е	I
266	V α	92329	922	Е	I

106

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ΈΙΖ	Метод
267	У F	890.36	890.2	Е	1
268	ajr η,ο^Χη,	846.42	846.3	Е	1
269	лУ туА-сн,	820.39	820.3	Е	1
270	у нХХн,	860.45	860.3	Е	1 .

107

Пример	R1	Молек. Тегло , (изчислено)	Молек. Теглс (установено)	ΈΙΖ	Метод
271	Ч (У	866.41	866.2	Е	1
272	V	879.45	880.1	Е	1
273	сн.	846.42	8462	Е	1
274	Х,_чο H.X сн.	832.4	832	Е	J

108

Пример	R1	Молек Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
275	ίγ^α. СНз	894.9	894.1	Е	J
276	α ^σ'%	928.9	928	Е	J
277	S, тУ НзС-У сн>	832.4	832.4	Е	J
278	У 'Oy	924.45	9242	Е	I

109

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
279		o		784.27	784.3	Е	1
	if	V^cl
	и
	N I
	k		=\
			~—N
280			ch.	805.93	806.3	EZmix	1
		1	AJU
		1 CH,
	I
281				840.37	840.4	£Z mix	1
	a/		AAJ
	(X
	? Xi			_
282				763.84	7642	EZ mix	1

	c
	X.
283			9*3	805.93	806.3	E:Z mix	1
	A
			A
	?		u
	X»

110

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено).	E/Z	Метод
284	г	840.37	840.2	E'Z mix	1
285	Hij · ^α'^Ο^¹^''^/Γΐι	840.37	840.3	E:Z mix	1
286	Χ\|	79829	798.2	EZ mix	1
287		792.33	7922	EZmix	1
288	н,с yt	840.38	840.3	EiZ mix	1
289	QX⁰ ? X.	79829	7982	EZ mix	1

Ill

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Terjjo (установено)	E/Z	Метод!
290	(ΧΓΊΧ 0 χ.	757.88	7582	EZmix	1
291	W . CH, 0 I X»	729.83	730.3	EZmix	1
292	T x.	743.85	7442	EZmix	1
293	ίΎΥ^ V\ ^0,1 Ϊ	76427	764.3	EZmix	1
294	Λ V	792.33	7922	EZmix	1
295	X !,	763.84	764.3	EZmix	1

112

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
296		757.89	758.4	E;Zmix	I .
297	НзС χ/φ X.	805.93	8062	EZmix	1
298	н>с /А X.	76428	764.4	fzZmix	1
299	1	729.83	730.3	E.Z mix	1
300	о \ /° /~J+- о->г	74724	747.4	Е	н
301	фХ“’· ? X,	75025 /	750.3	Е	н

113

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	ЕС	Метод
302	у	749.26	749.3	Е	Н
303	«ж ? X,	76226	7622	Е	I
304	g?°	73321	7332	Е	I
305	? x,	74724	747.1	Е	н
зов	ςσ° ο I χ.	76127	761.1	Е	н

114

Чие*·

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
307	Α°ό Х\|	824.33	824.1	Е	I
308	1	76324	763.1	Е	I
309	шхо 1 х.	838.36	838.1	Е	I
310		806.31	806.1	Е	I
311	ХСОу	79027	790	Е	I
312	1 х,	78727	787.3	Е	1
313	(^С~Т	76427	764	Е	1

115

Пример.	R1	. Молек. Тегло, (изчислено)	Молек.Тегло (установено)	ЕС	Метод
314	СС^С'⁴ i,	792.33	791.7	Е	I
315	ж Ho,2v^H Х\|	860.36	860.3	Е	I
316	Х\|	846.42	844.3	Е	1
317		896.48	896.4	Е	1
318	У	91926	918.1	Е	1

116 с

Пример	R1	Молек. Тегло (изчислено)	Молек.Тегло\| £/£ (установено)	Метод
319	у	852.38	852.3	Е	I
320	*1	826.34	826	Е	I
321	У о 1 х.	719.192	719.1	Е	н
322	γ X.	810.73	809.8	Е	н
323		812.3	812.3	Е

117

Пример	R1	МолекТегло (изчислено)	Молек.Тегло (установено)	E/Z	Метод
324		826.3	826.3	Е

ТАБЛИЦА 2

5”-Алилови-2”-деокси производни (Примери 325 - 333)

Пример #	R1	Молек. Тегло	Молек. Тегло (установено	E/Z	Метод
325		75325	7532	Е	I
326	А	776.33	. 776.3	Е

118

Пример #	R1	Молек. Тегло	Молек. Тегло установено	E/Z	Метод
327		762.3	762.3	Е	.. I
328	Д н,с^	691.18	6912	Е	I
329		824.38	824.3	Е	1
330	д	762.3	762.3	Е	J
• 331	СД	691.14	691.1	Е	1

119

Пример #	R1	Молех. Тегло	Молех. Тегло ^установено	Ε/Ζ	Метод
332	Λ		782.3	7822	Е	1

	сг
333 ·	р		74828	748.3	Е	1

ТАБЛИЦА 3

Получаване на 5”-алилово-3-деокси производно (Примери 334342)

Example#	R1	MW	MS(obs)	EZZ	Method
334	Р 4- о \ х,	75325	7532	Е	I

120

Пример #	R1	Молек. Тегло	Молек. Тегло (установено)	E/Z	Метод
335	У	776.33	7762	Е	I
336	•pj	74828	7482	Е	I
337	Η,οΎ	762.3	762.4	Е	I
338	Λ	691.18	691.3	Е	1

121

Пример #	R1	Молек. Тегло	Молек. Тегло (установено)	Ε/Ζ	Метод
339	ά° ό	782.3	782.2	Е	I
340	λ· ό	824.38	8242	Е	1
341		824.38	8242	Е	1

122

Всяко от горните съединения, които са получени или могат да бъдат получени съгласно описаните по-горе методи на синтез, попадат в обхвата на настоящото изобретение. Освен това съединенията, отнесени към горната таблица, също попадат в обхвата на настоящото изобретение.

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Съединение с формулата или фармацевтично приемливи лекарства-предшественици, соли и солвати на това съединение, характеризиращи се с това, че:

всеки R¹ и R¹⁰ е независимо Н или ОН;

R е Н или С)-Сб алкил, в който гореспоменатата алкилна група R е по избор заместена с 1 или 2 групи R⁴;

всяка R³ е независимо подбрана от Сб-Сю арил или хетероароматна група с 5 до 10 члена и хетероароматните и арилни части на гореспоменатите R³ групи са заместени с -CHR⁹NRⁿR¹² група и по избор заместени с 1 до 4 групи R⁴;

всяка R⁴ е независимо избрана от Ci-Сю алкил, С2-Сю алкенил, С2Сю алкинил, халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, дифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси, С]-С6 алкокси, -C(O)R\ -C(O)OR⁵, NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, 124

C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(0)j(CR⁶R⁷)m(C6-Cio арил), -8(О);(С1-С6 алкил), (CR⁶R⁷)m(C₆-Cio арил), -O(CR⁶R⁷)m(C6-C10 арил), -NR⁶(CR⁶R⁷)m(C₆-Ci₀арил), -(CR⁶R⁷)m(4 до 10 членна хетероциклела група), C(O)(CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀ арил) и -C(O)(CR⁶R⁷)m(4 до 10 членна хетероциклена група), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2 и споменатите алкил, алкенил, алкинил, арил и хетероциклени части от гореспоменатите R⁴ групи са по избор заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, NR⁵R⁶, -OR⁵, Ci-C10 алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6-C10 арил) и -(CR⁶R⁷)m(4 до 10 членна хетероциклина) групи, където m е цяло число от 0 до 4;

всеки R⁵, R⁹, Rⁿ, R¹², R¹³ и R¹⁴ е независимо избран от Н, Сд-Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6 -Сю арил), -(CR⁶R⁷)m(C₃-Cio циклоалкил), инданил и -(CR R )_m(4 до 10 членна хетероциклена група), в която m е цяло число от 0 до 4 и гореспоменатите R⁵, R¹¹, R⁹ и R¹² заместители, с изключение на Н, са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от халоидо, циано, нитро, бензил, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -СН2(С2-С6 алкенил), -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, Ci-Ce алкил и Ci-C6 алкокси групи;

или R и R могат да бъдат взети заедно да образуват 4 до 7 членна хетероциклена група заместена по избор с една R¹⁴ група;

всеки R⁶ и R⁷ е независимо избран от Н, -С(О)(С_гСб алкил), СрСб алкил или ~(CH₂)_n(C6-Cio арил), където η е цяло число от 0 до 2 и гореспоменатите арилови заместители са по избор заместени с 1 до 3 заместители независимо избрани от халоидо, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси и азидо;

-NR R може да бъде взет заедно да образува следната структура

125 / \ 13 “N . N-R¹³ всеки R⁸ е избран от заместителите при условията в определението на R³ с изключение на това, че R⁸ не е Н.
2. Съединение, съгласно претенция 1, включващ онезисъединения, в които R³ е фенил, заместен с една -CH2NRⁿR¹² група и по избор заместена с 1 до 4 R⁴ групи.
3. Съединение, съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че въпросните R¹¹ и R¹² групи са независимо избрани от Ci-Сю алкил, (CR R )_т( Сб -С1о арил),-(СИ R )_т(Сз-Сю циклоалкил), инданил и (CR R )_т(4 до 10 членна хетероциклена група), в който m е цяло число от 0 до 4 и гореспоменатите R и R заместители са по избор заместени с 1 до 3 заместителя независимо избрани от халогенна група, бензил, трифлуорометил, трифлуорометокси, -NR R .
4. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че една от R⁴ групите е халогенна и в орто позиция спрямо етерния кислород.
5. съединение, съгласно претенция 4, характеризиращо се с това, че въпросната халогенна група е хлор.
6. Съединение, съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че въпросното съединение е подбрано от група, състоящо се от:

126

3-(4-{(28,38,48,5И)-5-[3-{2-хлоро-4-[(метил-нафталин-1-илметиламино)-метил]-фенокси} -1 -метил-( 1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокситетрахидро-фуран-2-илокси} -3 -хидрокси-фенил)-2-метил-М((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHXHflpoKCH-xeKcaxwipoбензо [ 1,3 ] диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Е)-5-[3-(4-бензиламинометил-2-хлоро-фенокси)1 -метил-( 1 Е)-пропенил] -3,4-дихидрокси-те1рахидро-фуран-2-илокси} -3 xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(-{(28,48,5Е)-5-[3-(4-{[Бензил-(2-диметиламино-етил)амино]-метил} -2-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил] -4-хидрокситетрахидро-фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-К((3 aS ,4R,5R,6 S ,7R,7 aR)-4,6,7 -трихидрокси-хексахидробензо[1,3]диоксол-5-ил)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Е)-5-[3-{2,3-Дихлоро-4-{[(3-диметиламинопропил)-етил-амино] -метил} -фенокси)-1 -метил-пропенил] -3,4дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-1\[((3 aS,4R, 5R,6 S ,7R,7 aR)-4,6,7 -трихидрокси-хексахидробензо [ 1,3 ] диоксол-5 -ил)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(4-(3-xnopo-6eH3Hji)aMHHOMeTiui-2-xjiopoфенокси)-1-метил-(12)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2№TOKCH}-3-xHflpoKCH^eHnn)-2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5Е)-5-[3-(4-етиламино-2-хлоро-фенокси)-1-метил(1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Е,5И,68,7И,7аИ)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4- {(2 S,3 8,48,5Е)-5-[3-(3-пиперидинил-2-хлоро-фенокси)-1 метил-(1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси} -3

127 xH;ipoKCH-(j)eHHJi)-2-MCTHji-N-((3aS,4R,5RZ)S,7RJaR)-4,6,7-TpHXM;ipoKCHхексахидро-бензо[ 1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3 -(4- {(2 S ,3 S ,4 S, 5R)-5 - [3 -(4-бензиламинометил-2-хлоро-фенокси)1-метил-(1Е)-пропенил]-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3xHflpOKCH^eHiui)-2-MeT№i-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-ipHxmipoKCHхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Е)-5-[3-{2-хлоро-4-[(бензил-метил-амино)-метил]фенокси}-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH}-3-XHflpoKCH^eHwi)-2-MeTiui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S ,3 S ,4 S, 5R)-5 - [3 - {2-хлоро-4-[(етил-метил-амино)-метил]фенокси} -1 -метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HHOKCH}-3-xHflpoKCH^eHHn)-2-MeTiui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,71рихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,ЗS,4S,5R)-5-[3-{2-xлopo-4-мopφoлин-4илмeτилфенокси}-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илoκcи}-3-xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(4-(3-xnopo-6eH3Hn)aMHHOMeirui-2-xnopoфенокси)-1-метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH)^eHHn)-2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHxiuipoKCiiхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

и фармацевтично приемливите соли, солвати и лекарствапредшественици на споменатите препарати.
7. Фармацевтичен препарат за лечение на бактериална инфекция, протозойна инфекция или заболяване, свързано с бактериална инфекция или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици, който включва терапевтично ефективно количество от съединението съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.

128
8. Използване на съединение, съгласно претенция 1, за получаване на лекарство за лечение на бактериална инфекция, протозойна инфекция или заболяване, свързано с бактериална инфекция или протозойна инфекция при бозайници, риби или птици, което включва прилагането на споменатите бозайници, риби или птици на терапевтично ефективно количество на съединението, съгласно претенция 1.