CN1432019A - 用于治疗细菌和原生动物感染的潮霉素a衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(1)的化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂化物，其中，R1、R2、R3和R10如本文定义。式(1)的化合物是可以用于治疗多种细菌和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病的抗菌剂和抗原生动物剂。本发明还涉及包含式(1)的化合物的组合物，通过给予式(1)的化合物而治疗细菌和原生动物感染的方法。

Description

用于治疗细菌和原生动物感染 的潮霉素A衍生物
本发明涉及用作哺乳动物、包括人以及鱼和鸟的抗菌剂和抗原生动物剂的新的潮霉素A衍生物。
本发明还涉及包含此化合物的药物组合物和通过给需要这种治疗的哺乳动物、鱼和鸟施用此新化合物而治疗哺乳动物、鱼和鸟中的细菌和原生动物感染的方法。
潮霉素A是1953年首次从吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)中分离的发酵衍生的天然产物。作为一种抗生素，潮霉素A具有抗人病原体的活性并被报道具有有效的体外抗导致猪痢疾的猪痢疾密螺旋体(Serpulina(Treponema)hyodysenteriae)的活性。许多参考资料提到半合成改性潮霉素A，包括以下：在K.Isono等人.，J.Antibiotics(抗生素杂志)1957，10，21和R.L.Mann和D.O.Woolf，J.Amer Chem.Soc(美国化学会杂志).1957，79，120中提到，将潮霉素A的5″酮衍生为2，4-二硝基苯基腙。K.Isono等人.，ibid.还提到5″的缩氨基硫脲；在R.L.Mann和D.O.Woolf，ibid.，以及S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533和S.J.Hecker等人.，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，295中提到将潮霉素A的5″酮还原成5″醇。在B.H.Jaynes等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，1531和B.H.Jaynes等人，J.Antibiot.(抗菌素杂志)1992，45，1705中提到呋喃糖类似物；在S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1993，3，289和C.B.Cooper等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1997，7，1747中提到芳环类似物；在S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，533中提到烯酰胺类似物；在S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1015和在S.J.Hecker等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，2，1043中提到了氨基环多醇(amniocyclitol)类似物。本发明潮霉素A衍生物具有广泛的抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌和原生动物的活性。在美国临时申请60/162581(1999年10月29日)和美国专利申请09/462592(1999年5月3日申请)、09/380718(1999年4月8日申请)和09/453429(1999年12月2日申请)中也描述和要求保护潮霉素衍生物；前述美国临时申请和实用专利申请全部引入全文作为参考。
                         发明简述
本发明涉及下式的化合物：
Figure A0181062300081
并涉及它的药学上可接受的前药、盐和溶剂化物，其中：
每个R1和R10独立地为H或OH；
R2为H或C1-C6烷基，其中，前述R2烷基任选被1或2个R4基团取代；
每个R3独立地选自C6-C10芳基或5-10元芳香杂环，且前述R3基团的芳香杂环和芳基部分被-CHR9NR11R12基团取代，并任选被1-4个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6C(O)OR8、-OC(O)R5、-NR6SO2R8、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)j(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-NR6(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-(CR6R7)m(4-10元杂环)、-C(O)(CR6R7)m(C6-C10芳基)和-C(O)(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数；j为0-2的整数，而前述R4基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R8、-SO2NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-OR5、C1-C10烷基、-(CR6R7)m(C6-C10芳基)和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数；
每个R5、R9、R11、R12、R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-(CR6R7)m(C3-C10环烷基)、2，3-二氢化茚基和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数，而前述的R5、R11、R9和R12取代基除H以外任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、苄基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-CH2(C2-C6链烯基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
或R11和R12可以一起形成任选被一个R14基团取代的4-7元杂环基团；
每个R6和R7独立地选自H、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或-(CH2)n(C6-C10芳基)，其中，n为0-2的整数，而前述的芳基取代基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和叠氮基；
-NR6R7可以一起形成以下结构
每个R8选自在R5的定义中提供的取代基，除了R8不为H。
式1化合物的具体实施方案包括这样的化合物：其中，R3为被一个-CH2NR11R12基团取代并任选被1-4个R4基团取代的苯基。在一个更为具体的实施方案中，该苯基被一个-CH2NR11R12基团取代，且R4基团之一为卤且在醚氧的邻位。在进一步更具体的实施方案中，该卤基团为氯。
该式1的化合物的具体实施方案包括这样的化合物：其中，R3为任选被1-4个R4基团取代和被1个CH2NR11R12基团取代的苯基，其中，该R11和R12基团独立地选自C1-C10烷基、-(CR6R7)m(C6C10芳基)、-(CR6R7)m(C3-C10)环烷基)、2，3-二氢化茚基和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数，而前述的R11和R12取代基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、苄基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR6R7。在一个更为具体的实施方案中，该苯基被一个-CH2NR11R12基团取代，而R4基团之一为卤并在醚氧的邻位。在进一步更优选的实施方案中，该卤基团为氯。
式1的具体优选的化合物包括选自以下的化合物：
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-[(甲基-萘-1-基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-苄基氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(-{(2S，4S，5R)-5-[3-(4-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2，3-二氯-4-{[(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-氨基]甲基}-苯氧基)-1-甲基-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-(3-氯-苄基)氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-乙基氨基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(3-哌啶基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-苄基氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-[(乙基-甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-(3-氯-苄基)氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-苯基)-2-甲基-N((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
和所述化合物的药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
本发明还涉及一种用于治疗疾病的药物组合物，该疾病选自哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病，所述组合物包含治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种疾病的治疗方法，该疾病选自哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病，所述方法包括给该哺乳动物、鱼或鸟施用治疗有效量的式1的化合物或其药学上可接受的盐。
除非另外指出，本文所用的术语“治疗(treating)”意指逆转、缓解、抑制该术语应用的疾病或病症或这些疾病或病症的一种或多种症状，或者预防这些疾病或病症或这些疾病或病症的一种或多种症状。本文所用的术语“治疗(treatment)”指治疗的行为，而“治疗(treating)”如以上直接定义。
除非另外指出，本文所用的术语或短语“细菌感染”、“原生动物感染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的疾病”包括以下：与以下细菌感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃腺炎和乳般突起炎：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、铅黄肠球菌(E.casselflavus)、表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)或消化链球菌属；与以下细菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球肾炎：酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、C和G群链球菌、白喉棒杆菌(Corynebacterium diphtheriae)或溶血放线杆菌(Actinobacillus haemolyticum)；与以下细菌感染有关的呼吸道感染：肺炎枝原体(Mycoplasma Pneumonine)、嗜肺军团菌种(legionella pneumophila)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)；由以下细菌导致的血液和组织感染、包括心内膜炎和骨髓炎：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、溶血葡萄球菌(S.haemolyticus)、粪肠球菌(E.faecalis)、屎肠球菌(E.faecium)、耐久肠球菌(E.durans)、包括耐已知抗菌剂例如但不限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、氯霉素、四环素类和大环内酯的菌株；与以下细菌感染有关的不完全皮肤和软组织感染和脓肿以及产褥热：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、溶血葡萄球菌(S.hemolyticus)等)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、无乳链球菌(Streptococusagalactiae)、链球菌C-F组(minute-colony链球菌)、绿色链球菌(viridans Streptococcus)、极小棒杆菌(Corynebacteriumminutissimum)、梭菌属(Clostridium spp.)或汉氏巴尔通氏体(Bartonella henselae)；与以下细菌感染有关的不完全急性尿道感染：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、凝固酶阴性葡萄球菌属(coagulase-negative staphylococcal species)或肠球菌属(Enterococcus spp.)；尿道炎和子宫颈炎；与以下细菌感染有关的性传播疾病：沙眼衣原体(Chlamydia Trachomatis)、杜克雷嗜血杆菌(Haemophilus ducreyi)、梅毒密螺旋体(Treponema pallidum)、解脲尿枝原体(Ureaplasma urealyticum)或淋病奈瑟氏球菌(Neisserria gonorrheae)；与以下细菌感染有关的毒素病：金黄色葡萄球菌(S.aureus)(食物中毒和中毒性休克综合征)或A、B和C群链球菌；与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体(Borrelia recurrentis)感染有关的系统性发热综合症；与布氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染有关的莱姆病；与以下细菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎：沙眼衣原体(Chlamydia Trachomatis)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、肺炎链球菌(S.Pneumoniae)、化脓链球菌(S.pyogenes)、流感嗜血菌(H.Influenzae)或利斯特菌属(Listera spp.)；与鸟分枝杆菌(Mycobacterium avium)或胞内分枝杆菌(Mycobacteriumintracellulare)感染有关的播散性鸟分枝杆菌(Mycobacteriumavium)综合征(MAC)；由以下细菌导致的感染：结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(M.leprae)、副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)、堪萨斯分枝杆菌(M.kansasii)或龟分枝杆菌(M.chelonei)；与空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)感染有关的肠胃炎；与隐孢子虫属(Cryptosporidium spp.)感染有关的肠内原生动物；与绿色链球菌(viridans Streptococcus)感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌(Bordetella pertussis)感染有关的久咳；与产竹荚膜梭菌(Clostridium perfringens)或拟杆菌属(Bacteroides spp.)感染有关的气性坏疽；和与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)或肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可以治疗或预防的动物的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括以下：与以下细菌感染有关的牛呼吸疾病：溶血巴斯德氏菌(P.haemolytica)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、牛枝原体(Mycoplasma bovis)或博德特氏菌属(Bordetella spp.)；与大肠杆菌(E.Coli)或原生动物(即球虫目、隐孢子虫(Cryptosporidium)等)感染有关的牛肠病；与以下细菌感染有关的奶牛乳腺炎：金黄色葡萄球菌(S.aureus)、乳房链球菌(Strep.uberis)、无乳链球菌(Streptococus agalactiae)、停乳链球菌(Streptococcusdysgalactiae)、棒杆菌属(Corynebacterium)或肠球菌属(Enterococcus spp.)；与以下细菌感染有关的猪呼吸病：肺炎放线杆菌(A.pleur.)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)或枝原体属(Mycoplasma spp.)；与以下细菌感染有关的猪肠病：大肠杆菌(E.Coli)、细胞内罗松菌(Lawsonia intracellularis)、沙门氏菌属(Salmonella)或猪痢疾小蛇菌(Serpulina hyodysinteriae)；与梭杆菌属(Fusobacterium spp.)感染有关的牛蹄坏疽病；与大肠杆菌(E.coli)感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌(Fusobacteriumnecrophorum)或节瘤偶蹄形菌(Bacteroides nodosus)感染有关的牛多毛疣；与牛莫拉氏菌(Moraxella bovis)感染有关的牛红眼；与原生动物(即neosporium)感染有关的牛早产儿流产；与大肠杆菌(E.Coli)感染有关的狗和猫的尿道感染；与以下细菌感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染：表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、中间葡萄球菌(S.intermedius)、凝固酶阴性葡萄球菌(Staphylococcus)或多杀巴斯德氏菌(P.multocida)；和与以下细菌感染有关的牙齿或口腔感染：产碱菌属(Alcaligenes spp.)、拟杆菌属(Bacteroidesspp.)、梭菌属(Clostridium spp.)、肠杆菌属(Enterobacterspp.)、真杆菌属(Eubacterium)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)、卟啉单胞菌属(Porphyromonas)或普雷沃氏菌属(Prevotella)。可以根据本发明治疗或预防的其它细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病在以下文献中提到：J.P.Sanford等人，“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy(抗菌剂治疗的桑福德氏指导)，”第26版，(抗菌剂治疗，Inc，1996)。
本发明的化合物可能具有抗上述的细菌和原生动物及相关病症或者上述细菌的具体菌株和原生动物的活性。
除非另外指出，这里所用的术语“卤”包括氟，氯，溴或碘。优选的卤基团为氟、氯和溴。
除非另外指出，这里所用的术语“烷基”包括具有直链、环或支链部分的饱和的一价烃基。可以理解的是为使该烷基包括环部分，它必须包含至少三个碳原子。
除非另外指出，这里所用的术语“芳基”包括由芳烃除去一个氢而衍生的有机基团，如苯基或萘基。
除非另外指出，这里所用的术语“4-10元杂环”包括芳香和非芳香杂环基团，所述基团包含一个或多个各自选自O、S和N的杂原子，其中每个杂环基团在其环系统上具有4-10个原子。非芳香杂环基团包括在其环系统上仅具有4个原子的基团，但芳香杂环基团必须在其环系统上具有至少5个原子。这些杂环基团包括苯并-稠合的环系统和被一个或多个氧代部分取代的环系统。4元杂环基团的一个实例为氮杂环丁基(由氮杂环丁烷衍生)。5元杂环基团的一个实例为噻唑基，而10元杂环基团的一个实例为喹啉基。非芳香杂环基团的实例为吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基、oxepanyl、thiepanyl、氧氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环基团的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基、2，3二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并硫代苯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基和呋吡啶基。由上述化合物衍生的前述基团在可能的情况下可以是C-结合或N-结合。例如，由吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-结合)或吡咯-3-基(C-结合)。术语“5-10元芳香杂环”是根据以上芳香基团有关的定义的部分而定义的。
除非另外指出，本文所用的短语“药学上可接受的盐”包括本发明化合物中可能存在的酸性或碱性基团的盐。本发明的碱性化合物能够与多种无机或有机酸形成各种盐。可以用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即这些盐包含药学上可接受的阴离子，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2羟基-3-萘甲酸盐)]盐。包括碱性部分、如氨基的本发明化合物可以与多种除了上述酸以外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
本发明的酸性化合物能与多种药学上可接受的阳离子形成碱盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是本发明化合物的钙、镁、钠和钾盐。
本发明化合物具有不对称中心，因此以不同的对映异构体和非对映体形式存在。本发明涉及所有本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的用途，并涉及可能使用或包含它们的所有药物组合物和治疗治疗方法。在这方面，本发明包括E和Z构型的-CH2OR3部分。式1的化合物还可以作为互变异构体存在。本发明涉及这些互变异构体及其混合物的用途。
本发明还包括同位素标记的化合物及其药学上可接受的盐，它们等同于式1所述的化合物，除了一个或多个原子被具有与通常实际上发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可以引入到本发明化合物中的同位素的实施例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。本发明的化合物、其前药和该化合物的药学上可接受的盐或包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的前药在本发明的保护范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，如其中引入放射性同位素如3H和14C的化合物用于药物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化即3H和碳-14即14C同位素，因为它们易于制备和检测。而且，较重同位素如氘即2H的取代可以提供由更大的代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如体内半衰期增大和剂量要求降低，从而在某些情况下是优选的。本发明同位素标记的式1的化合物及其前药一般可以采用在以下路线和/或实施例和制备中所述的方法，通过容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂而制备。
本发明还包括含有式1的化合物的前药的药物组合物和通过施用式1的化合物的前药而治疗细菌感染的方法。可以将含有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式1的化合物转化为前药。前药包括这样的化合物：其中，氨基酸残基和两个或更多个(如2、3或4)个氨酸酸残基的多肽链通过酰胺或酯键共价连接到式1的化合物的游离氨基、羟基或羧基上。这些氨基酸残基包括但不限于20种一般用三个字母符合表示的天然存在的氨基酸，而且还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和蛋氨酸砜。还包括其它类型的前药。例如，可以将羧基衍生为酰胺或烷基酯。游离羟基可使用包括但不限于以下的基团衍生而来：磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧甲基氧羰基，如在Advanced Drug Delivery Reviews(药物运载进展评论)，1996，19，115中所列举。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药以及碳酸盐前药、磺酸酯和羟基的硫酸酯。还包括羟基的衍生物如(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中，酰基可以是烷基酯，任选被包括但不限于醚、胺和羧酸官能团取代，或者其中的酰基为上述的氨基酸酯。在J.Med.Chem.1996，39，10中描述了这种类型的前药。游离胺还可以衍生为酰胺、磺酰胺或磷酸胺。所有这些前药部分可以引入包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团。
可以在潮霉素A中心分子的羟基上完成前药侧链的选择性引入。例如，可以使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯完成潮霉素A的六个羟基的完全硅烷化。室温下，六甲硅烷基衍生物在处在甲醇中的碳酸钾的作用下选择性地除去酚甲硅烷基，允许在该位置进行进一步的选择性修饰。在另一实施例中，潮霉素A的不完全硅烷化提供五甲硅烷基衍生物，其中，呋喃糖环的C-2″羟基是游离的。可以在该衍生物上完成选择性酰化、烷基化等以提供在C-2″上的前药结合，然后加工成式1的化合物。
                         发明详述
本发明化合物的制备由以下方案表示：
                           方案
Figure A0181062300191
容易地制备本发明的化合物。参照上述的方案，式2的原料化合物是可以根据本领域技术人中已知的方法，如吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)NRRL 2388的发酵而制备的潮霉素A。在潮霉素A分子的呋喃糖的4″位的甲基酮可以该呋喃糖的S构型(潮霉素A)或R构型(表潮霉素)存在。当公开方案用作潮霉素A发酵和回收的模型时(美国专利3,100,176；Antibiotic Chemotherapy(抗生素化学疗法)(1953)3：1268-1278，1279-1282)，潮霉素产物为大约具有如所示的具有在呋喃糖上的β-取向的甲基酮的潮霉素A(4″-(S)差向异构体)和表潮霉素的3∶1的混合物。文献(Journal of Antibiotics(抗生素杂志)33(7)，695-704，1980)中已知纯潮霉素A在碱性溶液中转化为表潮霉素。通过在发酵期间小心地控制pH小于6.9和在纯化加工过程中的pH、温度和溶剂接触，可以将最终回收的产物改善为至少14∶1比率的潮霉素A：表潮霉素。使用该原料，可以制备由4″-(S)潮霉素衍生的基本上单一的异构体，用作进一步合成修饰的模板。
富含4″-(S)差向异构体的潮霉素A是使吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)NRRL2388或其突变体在整个过程中在控制pH为小于6.9，优选6.2-6.7的培养基中发酵而生产的。该培养基包含碳、氮和痕量元素的装配来源，这对于本领域技术人员来说是已知的。发酵在大约25-35℃、优选大约29℃的温度下进行。通过诸如高压液相色谱法监测发酵。继续培养直到化合物的产量达到最大，一般持续大约3-10天、优选大约4-6天的时间。
使用缓冲水溶液(而不是未缓冲的水)和控制活性物流的pH接近6.0而使纯化加工期间表潮霉素的形成最小化。还通过使回收的材料接触高温的时间最小化而使表潮霉素的形成最小化。因此，当需要减少溶剂浓度时，优选用缓冲水溶液稀释活性物流并避免使用高温旋转蒸发。而且，作为避免高温的装置，在最终的纯化步骤之前使用树脂柱浓缩活性溶液以减少必须煮沸的溶液的体积。此加工的最终纯化步骤是使用真空和大约35-50℃的水浴温度浓缩活性部分至固体。通过在这些步骤中煮沸而将溶液经历的高温期间最小化。
可以通过相应的由潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而衍生的α，β-不饱和酯中间产物制备式1的化合物，其中，R2和R3如以上定义，R1为OH而R10为OH。例如，可以将(乙酯基亚甲基)三苯基正膦或(乙酯基亚乙基)三苯基-正膦与潮霉素A反应提供不饱和乙酯。在这一点上，可以适宜地保护护潮霉素A的羟基，例如使用适宜的试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)和胺碱如咪唑或吡啶将其保护为它的甲硅烷基醚。然后将此化合物还原，如使用氢化二异丁基铝将其还原。然后可以通过Mitsunobu反应制备醚。如在D.L.Hughes，Org.Reactions(有机反应)(1992) 42 335所述，使受保护的潮霉素烯丙醇与由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的HO-R3进行Mitsunobu反应。可以使用酸如乙酸或氟化物离子如TBAF，或者用氢氟酸和吡啶的络合物完成羟基的去保护。
可以通过相应的由2″-脱氧-五保护的潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而衍生的α，β-不饱和酯中间产物制备式1的化合物，其中，R2和R3如以上定义，R1为H而R10为OH。在此方法中，通过以下方法制备五甲硅烷基潮霉素A：使用适宜的试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，保护除2″碳(C-2″)的羟基以外的所有潮霉素A的羟基成为它们的甲硅烷基醚。优选的方法是10当量的TBDMSCl和在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的咪唑，在25-40℃的温度下进行12-36小时。然后使用Barton等人，J.Chem Soc.，Perkin Trans./1975，1574的方法除去羟基而制备2″-脱氧-五保护的潮霉素A。这种情况下优选的方法是Genu-Dellac等人，Carbohydrate Res.(糖研究)1991，216，249的方法。然后通过2″-脱氧-五保护的潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而制备上述的α，β-不饱和酯。例如，可以使(乙酯基亚甲基)三苯基正膦或(乙酯基亚乙基)三苯基-正膦与潮霉素A反应以提供不饱和的乙酯。然后将此化合物还原，例如用氢化二异丁基铝将其还原。如在D.L.Hughes，Org.Reactions(有机反应)(1992) 42335所述，使受保护的2″-脱氧-潮霉素烯丙醇与由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的HO-R3进行Mitsunobu反应。可以使用酸如乙酸或氟化物离子如TBAF，或者用氢氟酸和吡啶的络合物完成羟基的去保护。
可以通过相应的由3-脱氧-潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而衍生的α，β-不饱和酯中间产物制备式1的化合物，其中，R2和R3如以上定义，R1为OH而R10为H。在此方法中，通过以下方法制备3-脱氧-潮霉素A：在受阻碱如在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的三乙胺存在下，在室温下，使潮霉素A与N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)反应1-4小时。在钯催化剂如三(二次苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物和配体例如在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中的1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁存在下，于35-70℃下用甲酸和三乙胺处理所得的三氟甲基磺酸苯酯(phenyl triflate)得到3-脱氧-潮霉素A。然后通过2″-脱氧-五保护的潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而制备上述的α，β-不饱和酯。例如，可以使(乙酯基亚甲基)三苯基正膦或(乙酯基亚乙基)三苯基-正膦与潮霉素A反应以提供不饱和的乙酯。然后将此化合物还原，例如用氢化二异丁基铝将其还原。如在D.L.Hughes，Org.Reactions(有机反应)(1992) 42 335所述，使受保护的3-脱氧-潮霉素烯丙醇与由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的HO-R3进行Mitsunobu反应。可以使用酸如乙酸或氟化物离子如TBAF，或者用氢氟酸和吡啶的络合物完成羟基的去保护。
可以通过相应的由2″，3-二脱氧潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而衍生的α，β-不饱和酯中间产物制备式1的化合物，其中，R2和R3如以上定义，R1为H而R10为H。在此方法中，如上述制备3-脱氧-潮霉素A。在此方法中，通过以下方法制备四甲硅烷基-3-脱氧潮霉素A：使用适宜的试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)，保护除2″碳(C-2″)的羟基以外的所有3-脱氧潮霉素A的羟基成为它们的甲硅烷基醚。优选的方法是10当量的TBDMSCl和在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中的咪唑，在25-40℃的温度下进行12-36小时。然后使用Barton等人，J.Chem Soc.，Perkin Trans./1975，1574的方法除去羟基而制备2″，3-二脱氧-四保护的潮霉素A。这种情况下优选的方法是Genu-Dellac等人，Carbohydrate Res.(糖研究)1991，216，249的方法。然后通过2″，3-二脱氧-四保护的潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用而制备上述的α，β-不饱和酯。例如，可以使(乙酯基亚甲基)三苯基正膦或(乙酯基亚乙基)三苯基-正膦与2″，3-二脱氧-四保护的潮霉素A反应以提供不饱和的乙酯。然后将此化合物还原，例如用氢化二异丁基铝将其还原。如在D.L.Hughes，Org.Reactions(有机反应)(1992) 42335所述，使受保护的2″，3-二脱氧-四保护的潮霉素烯丙醇与由三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯介导的HO-R3进行Mitsunobu反应。可以使用酸如乙酸或氟化物离子如TBAF，或者用氢氟酸和吡啶的络合物完成羟基的去保护。
式1的化合物的另一种制备方法是使上述的适宜的烯丙醇中间产物与HO-R3进行Mitusunobu反应，其中，该HO-R3包含醛或酮(R9C＝O)代替CHR9NR11、R12取代基。可以使用酸如乙酸或氟化物离子如TBAF，或者用氢氟酸和吡啶的络合物完成羟基的去保护。可以通过以下方法形成CHR9NR11、R12取代基：使用式HNR11的胺、R12和三乙酸基氢硼化钠、氰基氢硼化钠或聚合物结合的氰基氢硼化物如(聚苯乙烯基甲基)三甲基铵氰基氢硼化物，在溶剂如THF或DMF中于20-70℃下还原氨化3-24小时
本领域技术人员可以制备式HNR11、R12的胺和包括那些含有醛或酮(R9C＝O)的式HO-R3的化合物代替CH2NR11，R12的化合物。
本发明的化合物具有不对称碳原子。含有具有一个或多个中心的异构体的混合物的化合物将以非对映体混合物存在，可以根据它们物理化学性质的不同，采用本领域技术人员已知的方法如色谱法或分步结晶法，将它们分离成它们的单独非对映体。所有这些异构体，包括非对映体混合物被视为作为本发明的一部分。
本发明的碱性化合物能够与多种无机或有机酸形成大量不同的盐。虽然对于动物给药来说这些盐必须是药学上可接受的，但通常期望在实践中首先从作为药学上不可接受的盐的反应混合物中分离本发明的化合物，然后通过碱性试剂处理而将后者简单地转化回到游离碱化合物，随后将后者的游离碱转化成药学上可接受的酸加成盐。使用在含水溶剂介质或适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中的基本上等量的所选择的无机酸或有机酸容易地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。在小心蒸发溶剂时，容易地获得目标固体盐。还可以通过往溶液中加入适宜的无机酸或有机酸而从处在有机溶剂中的游离碱溶液中沉淀目标酸式盐。
本发明的酸性化合物能够与多种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这些盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠或钾盐。这些盐全部由常规技术制备。用作制备本发明药学上可接受的碱式盐的的化学碱是与本发明酸性化合物形成无毒碱式盐的化学碱。这些无毒碱式盐包括由这些药理学上可接受的阳离子如钠、钾、钙和镁等衍生的碱式盐。这些盐可以由以下方法容易地制备：用包含目标碱金属醇盐或金属氢氧化物的水溶液处理对应的酸性化合物，然后将所得的溶液蒸发至干，优选在减压下蒸发至干。可选择地，还通过以下方法制备这些盐：将酸性化合物的低级链烷醇溶液和目标碱金属醇盐或金属氢氧化物混合物在一起，然后以与前述相同的方式将所得的溶液蒸发至于。在任一种情况下，优选使用化学计量数量的试剂以确保反应完全和目标最终产物的最大产率。
由化合物抑制指定的病原体菌株生长的能力证明本发明化合物抗细菌病原体的抗菌活性。
                          试验
下述的试验使用常规的方法学和解释标准，并设计用于提供对化学修饰的指导，这些化学修饰可能导致具有针对易感和耐药生物体的抗菌活性的化合物，包括但不限于β-内酰胺、大环内酯和万古霉素耐药性。在此试验中，收集细菌菌株的一组试验对象以包括不同的靶病原体种类，包括耐抗生素细菌的代表。该组试验对象的使用使关于效力和活性谱的化学结构/活性关系的测定成为可能。在微滴盘中完成该试验，并根据以下标准解释： Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standard(抗菌盘敏感性试验的性能标准-第六版)，由国家临床实验标准委员会(NCCLS)指南出版；使用最小抑制浓度(MIC)来比较菌株。首先将化合物溶于二甲亚砜(DMSO)作为贮备液。
还根据Steers等人，Antibiotics and Chemotherapy(抗菌素和化学疗法)1959，9，307所述的作为标准体外细菌试验方法的Steers复制基因技术评价本发明化合物的活性。
可以由本领域技术人员已知的常规动物保护研究来测定本发明的化合物的体内活性，这种测定通常在啮齿动物身上完成。
根据一种体内模型，在急性细菌感染的小鼠模型中评价化合物的效力。如下提供这种体内系统之一的实例。将小鼠(CF1混合性别的小鼠；18-20g)在其送达时将其分配到笼子中，并使其在研究之前适应1-2天。通过腹膜内接种悬浮在5％无菌猪胃粘蛋白中的细菌(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)01A1095)菌株而产生急性感染。通过以下方法制备接种物：使培养物在37℃下在血液琼脂中生长，使用无菌脑心浸泡肉汤来收集生成的表面生长物，将此悬浮液调到如下浑浊度，当其在被1∶10稀释在5％无菌猪胃粘蛋白中时产生100％致死率。
在攻击0.5和4小时后皮下治疗小鼠(每组10只)。每个研究中包括适宜的未治疗(感染但不治疗)和阳性(万古霉素或米诺环素等)对照。在4天观察期后记录存活百分率；通过概率法确定PD50(计算用于保护50％感染动物的mg/kg/剂量)。
本发明的化合物及其药学上可接受的盐(下文的“活性化合物”)可以通过口、肠胃外、局部或直肠途径给药治疗细菌和原生动物感染的治疗。一般地，这些化合物最期望以大约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至大约200mg/kg/天的剂量范围以单一或分开的剂量(即1-4次剂量/天)给药，虽然根据种类、重量和受试者的治疗条件以及所选择的具体给药途径肯定存在差异。但是，范围为大约3mg/kg/天-60mg/kg/天的剂量水平是最期望使用的。然而差异的存在可能依赖于接受治疗的哺乳动物的种类、鱼或鸟及其对该药物治疗的个体反应，以及所选择的药物制剂和进行这种给药的时间期间和时间间隔。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能超出充足水平，而在其它情况下可以在不造成任何有害副作用的情况下使用更大的剂量，假设首先将这些较大的剂量分成若干小剂量用于进行每日给药。
该活性化合物可以单独或与上述路线的药学上可接受的载体或稀释剂组合给药，而且这种给药可以单一或多剂量进行。更具体地，该活性化合物可以各种不同的剂型给药，即它们可以与以下形式与多种药学上可接受的惰性载体组合：片剂、胶囊、锭剂(lozenges)、糖锭(troches)、硬糖果、散剂、喷雾剂、乳油、药膏、栓剂、胶凝剂、凝胶剂、糊剂、洗液、软膏、水悬浮液、注射溶液、酏剂、糖浆等等。这些载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌水介质和多种无毒有机溶剂等等。而且，可以将口服药物组合物适宜地甜化和/或调味。一般地，活性化合物在这些剂型中以大约5.0wt％至大约70wt％的浓度水平范围存在。
关于口服给药，包含多种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸钙和甘氨酸的片剂可以与多种崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、藻酸和某些络合物硅酸盐一起使用，并与颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石经常用于压片目的。类似类型的固体组合物也可以用作在明胶胶囊中的填充剂；关于这一点优选的材料包括乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇。当期望使用水悬浮液和/或酏剂口服给药时，可以将该活性化合物与多种甜味剂或调味剂，着色剂或染料组合；而且如果需要这样的话，将该活性化合物与乳化和/或悬浮剂以及诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合的稀释剂组合在一起。
对于肠胃外给药，可以使用在芝麻或花生油或在乙醇或丙二醇水溶液中的活性化合物溶液。使用环糊精衍生物如β-环糊精硫代(sulfo)丁基醚，钠盐(见美国专利5,134,127)也是有利的。如果需要应该将水溶液适宜地缓冲，并首先使液体稀释剂等渗。这些水溶液适于静脉注射目的。油溶液适于关节内、肌内和皮下注射目的。无菌条件下所有这些溶液的制备由本领域技术人员已知的常规药学技术容易地完成。
此外，还可以局部施用本发明的活性化合物，并可以根据常规药学实践以乳油、胶凝剂、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏等方式进行这种给药。
对于除人以外的动物如牛或家畜给药，此活性化合物可以经动物饲料给药或作为灌服组合物口服。
该活性化合物还可以脂质体转运系统、如小单层泡、大单层泡和多层泡的形式给药。可以由各种磷脂，如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱形成形成脂质体。
该活性化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟基乙基天冬酰胺-酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，该活性化合物可以与一类用于实现控制药物释放的可生物降解的聚合物偶联，这些聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸与聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
进一步描述了本发明并在下述的制备和实施例中进行例举。在这些制备和实施例中，“rt”意指房间或环境温度，即温度范围为大约20-25℃，THF意指四氢呋喃(而其它常用的溶剂由本领域技术人员熟悉的首字母缩写或缩写指出)，“min”意指分钟，“Me”意指甲基，“Et”意指乙基，“Ac”意指乙酰基，而“h”和“hrs”意指小时。
                        制备1
将五(5)mL冷冻批量(-80℃下在20％甘油/80％接种物培养基中贮藏)的吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)NRRL 2388培养物接种到2.8L费氏烧瓶中的1L潮霉素接种培养基中(Corn ProductsCorp.工业葡萄糖(cerelose)13g/L、Hubinger淀粉7g/L、Roquette玉米浸渍固体3g/L、Sheffield Brand ProductsNZ胺YTT 7g/L、Baker CoCl2.6H2O 0.002g/L、KH2PO4 0.7g/L、MgSO4.7H2O 1.3g/L、硫酸铵0.7g/L，Dow Chemical P2000消泡剂1滴/瓶、Colfax大豆油2滴/瓶、高压灭菌器前pH达7.0)。培养物在29℃下生长3天，同时用2英寸转动振荡器进行200rpm搅动。将此生长的培养物用于在14升配备两个彼此相距3.75英寸的4.75英寸Rushton叶轮的发酵罐(New Brunswick Microferm，New Brunswick，New Jersey)中接种8L无菌潮霉素发酵培养基(Albaglos碳酸钙1g/L、SheffieldBrand Products NZ胺YTT 5g/L、Hubinger淀粉20g/L、ArcherDaniels Midland Nutrisoy面粉10g/L、Dow Chemical P2000消泡剂1ml/L、Baker CoCl2.6H2O 0.002g/L、Colfax大豆油2ml/L，工业葡萄糖10g/L，NaCl 5g/L、进入高压灭菌器前pH达7.0)。29℃下在8L/分的通风速率和800rpm的搅拌速度下接种肉汤。为了使表潮霉素的形成最小化，将pH在6.5和6.9之间保持126小时，然后用H2SO4(15％)保持pH为6.2-6.6以进行剩余的处理。在143小时全部接种以后收集发酵物。此时潮霉素A与表潮霉素的比率为31∶1。
将6升来自以上发酵物的肉汤在8000rpm下离心大约15分钟。离心后，弃去粒状沉淀，并将上清液(pH6.4，由HPLC分析包含大约4.12gms潮霉素A活性物质)装到填充有500gms的XAD-16树脂的柱子上(Rohm和Haas(费城，宾夕法尼亚州)。该树脂原先已用2柱床体积的25mM磷酸二钠，pH6.0(“缓冲剂”)平衡。在装柱后，用2柱床体积的缓冲剂和2柱床体积的80/20缓冲剂/甲醇洗柱，并用5柱床体积的50/50缓冲剂/甲醇洗脱活性物质。用HPLC法分析切取馏分，并合并含有活性批量(2.730gms潮霉素A)的切取馏分。
通过加入1.8升缓冲剂将部分XAD-16洗脱液(大约800mg潮霉素A)稀释到10％甲醇，并将其装到100ml CG-161柱上(TosoHaas(Montgomeryville，Pennsylvania))，该柱原先已用4柱床体积的90/10缓冲剂/甲醇平衡。用6柱床体积的50/50缓冲剂/甲醇洗脱产物。用HPLC法分析切取馏分，并合并活性切取馏分。将合并的切取馏分蒸发至干，分析固体纯度大约为65wt％。移取小部分的这些固体用于试验。
将大约500mg的固体与500ml的水和500ml的乙酸乙酯混合，并搅拌20分钟。将两层分离，并将部分含水层干燥得到固体，分析此固化的纯度为大约52wt％。用NMR和TLC法分析这两种固体(#34945-280-1和281-1)，并发现它们含有潮霉素A活性物质。此外，NMR表明潮霉素A/表潮霉素比率为大约15∶1。
                        制备2
将五(5)mL冷冻批量(-80℃下在20％甘油/80％接种物培养基中贮藏)的吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)NRRL 2388培养物接种到2.8L费氏烧瓶中的1L潮霉素接种培养基上(CPC国际公司工业葡萄糖13g/L、Hubinger淀粉7g/L、Roquette玉米浸渍固体3g/L、NZ胺YTT 7g/L、Baker CoCl2.6H2O 0.002g/L、KH2PO4 0.7g/L、MgSO4.7H2O 1.3g/L、硫酸铵0.7g/L，Dow Chemical P2000消泡剂1滴/瓶、Colfax大豆油2滴/瓶、进入高压灭菌器前pH达7.0)。培养物在29℃下生长3天，同时用2英寸转动振荡器以200rpm进行搅动。在2个500加仑、不锈钢发酵罐装入380-400加仑的潮霉素发酵培养基(Mineral Technologies碳酸钙1g/L、Sheffield BrandProducts NZ胺YTT 5g/L，Hubinger’s starch 20g/L，ArcherDaniels Midland Co.大豆粉10g/L，Dow Chemical P2000消泡剂1ml/L、Baker CoCl2.6H2O 0.002g/L、Colfax公司豆油2gm/L，CPC国际公司工业葡萄糖10g/L，Cargill公司NaCl 5g/L)。在发酵罐中用20psig蒸汽将培养基灭菌60分钟。在使用在发酵罐中的冷却线圈将培养基冷却后，将pH调节到6.5-6.7。设定发酵罐条件以使汽流速率为20标准立方英尺/分，温度为28℃，通风口压力为5psig，并用25％氢氧化钠和98％硫酸将pH保持在6.5-6.7。改变两个发酵罐的搅拌速率以保持溶解的氧的水平大于20％饱和水平，此水平是在接种前即刻在肉汤中测定的。在设定发酵罐控制条件时，以无菌的方式将5个费氏接种物烧瓶合并到8L吸气瓶中。然后将此接种物用于接种单一、标称、500加仑的上述发酵罐。用4升接种物重复此过程，以使一个发酵罐接收4升接种物，而一个发酵罐接收5升接种物。每一个发酵罐处理大约114小时，此时停止发酵。使用98％硫酸将肉汤pH调节到6.3，并从发酵罐转移进行回收。
上述两个发酵罐(pH＝6.3，潮霉素A与表潮霉素的比率为大约51∶1)在用陶瓷过滤系统上过滤。将滤液(1450gmsA，506加仑)装到70-加仑XAD-16树脂柱上。此柱原先已用4柱床体积的pH6.0的磷酸三钠缓冲剂溶液(“缓冲剂”)平衡。装柱后，用2柱床体积的缓冲剂和2柱床体积的80/20缓冲剂/甲醇洗涤柱。然后从柱中洗脱活性物质，其中有10个50/50缓冲剂/甲醇溶液的切取馏分(每个大约50加仑)。合并这些活性切取馏分(大约1240gmsA)并通过加入1200加仑的缓冲剂而稀释到最终10％甲醇的浓度。使用稀释(而不是旋转蒸发)降低甲醇浓度允许使用较低的温度以使表潮霉素A数量最小化，该数量在较高的温度下倾向于增大。将这种溶液的一半装到40升CG-161柱上(原先用4柱床体积的90/10缓冲剂/甲醇溶液平衡)。在装柱后，用4柱床体积的80/20缓冲剂/甲醇洗涤柱，并用5.5柱床体积的50/50缓冲剂/甲醇洗脱。在再生和再平衡柱后，将另一半的活性物质装在柱上，并如上述进行洗脱。通过加入缓冲剂而将来自两次处理(120升，大约1051gmsA)的合并的切取馏分稀释至10％甲醇。将其再装载在再生和再平衡的CG-161树脂柱上。一旦活性物质吸收在柱上，便用4柱床体积的甲醇洗脱。该步骤用于减少盐和增加最终蒸发前的样品的浓度。。将来自最终CG-161柱的合并的切取馏分蒸发至干，以获得总量为大约1kgA的潮霉素A活性物质。在最终固体中潮霉素A与表潮霉素的比率为大约14.5∶1。
                      举例的实验方法
                      5″-烯丙醇制备
1.通过Wittig反应制备E-烯丙醇
方法A
70℃下将在DMF中的潮霉素A(1当量)和碳乙氧基亚甲基三苯基正膦(2当量)的溶液(其中潮霉素的浓度大约为0.5M)搅拌5小时，并冷却至室温。加入咪唑(12当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)，并使反应物在80℃下反应15小时。用己烷和二乙醚(大约1∶1)稀释反应物，水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液稀释，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法，使用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱而纯化该粗产物。
-78℃下用氢化二异丁基铝(4当量)处理在二氯甲烷中的潮霉素的乙酯A(1当量)溶液(大约0.1M)。在用饱和Rochelle盐处理和加热到室温之后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的33％乙酸乙酯进行梯度洗脱。
2.通过Peterson反应制备E和Z-烯丙醇
方法B
80℃下将在DMF中的潮霉素A(1当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)和咪唑(12当量)溶液(潮霉素浓度0.25M)搅拌20小时。减压下除去DMF之后，用乙醚萃取所得的剩余物。用水洗涤合并的醚萃取物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱。
-78℃下用二异丙基酰胺锂(lithium diisopropylamide)(3.5当量)处理在THF中的(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(4当量)溶液((三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯的浓度大约为0.4M)。30分钟后，加入在THF中的过甲硅烷基化潮霉素A(1当量)溶液(大约0.5M)。15分钟后，用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释反应物。用饱和氯化铵溶液洗涤有机层，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。-78℃下用氢化二异丁基铝(8当量)处理在二氯甲烷中的该粗乙酯(1当量)溶液(大约0.1M)。在用饱和Rochelle盐处理和加热到室温之后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的33％乙酸乙酯进行梯度洗脱，以提供E和Z烯丙醇的混合物。
方法C
80℃下将在DMF中的潮霉素A(1当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)和咪唑(12当量)溶液(潮霉素浓度0.25M)搅拌20小时。减压下除去DMF之后，用乙醚萃取所得的剩余物。用水洗涤合并的醚萃取物，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的10％乙酸乙酯洗脱。
-78℃下用二异丙基酰胺锂(4当量)处理在THF中的2-(三甲基甲硅烷基)丙酸甲酯溶液(2-(三甲基甲硅烷基)丙酸甲酯的浓度大约为0.2M)。30分钟后，加入在THF中的过甲硅烷基化潮霉素A(1当量)溶液(大约0.4M)。15分钟后，用乙酸乙酯和饱和氯化铵稀释反应物。用饱和氯化铵溶液洗涤有机层，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。-78℃下用氢化二异丁基铝(8当量)处理在二氯甲烷中的该粗乙酯(1当量)溶液(大约0.1M)。在用饱和Roehelle盐溶液处理和加热到室温之后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的33％乙酸乙酯进行梯度洗脱，以提供E和Z烯丙醇的混合物。
Figure A0181062300331
3.通过Wittig反应制备2″-脱氧-E-烯丙醇
方法D
35℃下用咪唑(10当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10当量)将在二甲基甲酰胺中的潮霉素A(1当量)溶液(DMF，0.1M)处理14-16小时。将反应物注入水中并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥合并的萃取物并浓缩。在进行色谱处理，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的15％乙酸乙酯进行步骤梯度洗脱之后得到产物。室温下用苯基硫羰基氯甲酸酯(3当量)、吡啶(5当量)和二甲基氨基吡啶(0.05当量)将在二氯乙烷中的化合物(1当量)溶液处理2-3天。在此时间结束时，用二氯甲烷稀释反应物，用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠洗涤，然后用盐水洗涤。用MgSO4干燥有机物并浓缩。在用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的10％乙酸乙酯进行梯度洗脱进行色谱处理之后得到目标2″-硫羰基碳酸酯。90℃下用2，2’-偶氮双(异丁腈)(1当量)和氢化三正丁基锡(3当量)将在甲苯中上述的2″-硫羰基碳酸酯(1当量)的溶液(0.1M)处理2小时。浓缩反应物并进行色谱处理，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的10％乙酸乙酯进行梯度洗脱，以提供目标2″-脱氧酮。
70℃下将在DMF中的五甲硅烷基保护的潮霉素A(1当量)和碳乙氧基亚甲基三苯基正膦(2当量)的溶液(潮霉素的浓度大约0.5M)搅拌12小时，并将其冷却至室温。加入咪唑(1当量)和四丁基二甲基甲硅烷基氯(1当量)并在70℃下将反应物搅拌4小时。用己烷和乙醚(大约1∶1)稀释反应物，用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的33％乙酸乙酯进行梯度洗脱。-78℃下用氢化二异丁基铝(4当量)处理在二氯甲烷中的潮霉素A的乙酯(1当量)溶液(大约0.1M)。在用饱和Rochelle盐处理并加热到室温以后，用二氯甲烷稀释反应物，用饱和氯化铵洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法纯化粗产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的33％乙酸乙酯进行梯度洗脱。
4.通过Wittig反应制备3-脱氧-E-烯丙醇
方法E
室温下用在DMF中的N-苯基-双(三氟甲磺酰胺)(1.8当量)和三乙胺(2当量)将潮霉素A处理2小时。真空除去溶剂，色谱法处理粗剩余物，用在氯仿中的3％至15％甲醇进行梯度洗脱。用甲酸(5当量)处理所得的三氟甲基磺酸苯酯、三(二次苄基丙酮)二钯(O)-氯仿加合物(0.04当量)、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.08当量)和在DMF中的三乙胺(7.5当量)，并加热至60℃持续5小时。真空下除去溶剂，色谱法处理粗剩余物，用在氯仿中的3％至20％甲醇进行步骤梯度洗脱，以提供作为在C4″位的差向异构体的混合物的3-脱氧潮霉素A。
使用上述的方法A将3-脱氧潮霉素A转化为目标3-脱氧-E-烯丙醇。
Figure A0181062300351
5.通过Wittig反应制备过碳酸酯保护的E-烯丙醇
方法F
70℃下将在DMF中的潮霉素A(1当量)和碳乙氧基亚甲基三苯基正膦(2当量)溶液(潮霉素的浓度大约为0.5M)搅拌5小时并冷却至室温。减压下除去溶剂，并用硅胶色谱法纯化剩余物，用在氯仿中的3％甲醇至在氯仿中的15％甲醇进行梯度洗脱，以提供目标不饱和酯。
将以上酯(1当量)溶于THF并冷却至-78℃。在-0.5小时内缓慢加入1M在CH2Cl2中的氢化二异丁基铝(4当量)溶液。再过30分钟后，加入饱和Rocelle盐溶液终止反应，并将混合物加热至室温。然后将产物吸附到XAD-16疏水交换树脂(12wt.当量)并用水洗涤树脂。用甲醇洗涤树脂获得目标庚醇。
0℃下将焦碳酸甲酯(68当量)加到以上庚醇(1当量)和二甲基氨基吡啶(20当量)的混合物中。将此混合物加热至室温并搅拌30分钟。减压下除去过量的反应物，并用硅胶色谱法纯化，用在CH2Cl2中的10％EtOAc洗脱得到目标七碳酸酯。
6.制备醛如：5-氯-2-氟-4-羟基-苯甲醛
方法G
将碳酸钾(1.1当量)和碘甲烷(1.1当量)加到在DMF中的2-氯-5-氟-酚(1当量)的溶液(0.4M)中。1.5小时后用1∶1的己烷∶乙醚稀释反应物，用饱和氯化铵和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩得到纯苯甲醚
0℃下将在二氯甲烷(1M)中的四氯化钛(1.6当量)溶液缓慢加到在二氯甲烷中的1-氯-4-氟-2-甲氧基-苯(1当量)的溶液(1M)中。加入二氯-甲氧基-甲烷(1.1当量)的二氯甲烷(0.1M)溶液。将反应物加热到室温。反应1小时后用1∶1的己烷∶乙醚稀释反应物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到产物，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的10％乙酸乙酯进行梯度洗脱。
将5-氯-2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1当量)和盐酸吡啶(5×重量)于170℃下加热30分钟。将反应物冷却至室温并用二氯甲烷稀释。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法得到产物，用在己烷中的10％丙酮至己烷中的33％丙酮进行梯度洗脱。
(可以使用上述方法，用可商购的原料从适宜步骤开始制备以下方法中所用的醛)。
7.5″-烯丙基衍生物制备(实施例1-328)
方法H(实施例1：3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[ 3-(4-苄基氨基甲 基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2- 基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7- 三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯(dioxol)-5-基)-(2E)-丙 烯酰胺；)：
用3-氯-4-羟基苯甲醛(Florent等人J.Med Chem.1988，3572)(1.1当量)、三苯基膦(1.2当量)和偶氮二甲酸二乙酯(1.2当量)处理在四氢呋喃中的甲硅烷基化潮霉素烯丙醇(1当量)(0.1M)。完成后(大约2小时)浓缩反应物并用硅胶进行色谱处理(3-15％EtOAc/己烷)。
通过室温下用HF·吡啶/吡啶/THF溶液处理30-45分钟而将在THF中的过硅化的烯丙醚(大约0.1M)去保护。用乙酸乙酯稀释反应物，用固体NaHCO3处理，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷
室温下用三乙酸基硼氢化钠(1.1当量)和乙酸(1.1当量)将以上的醛(1当量)和在THF(0.05M)中的苄基胺(1.1当量)处理3小时。浓缩反应物并使用强阳离子交换树脂纯化，用在甲醇中的3％氢氧化铵洗脱产物。可选择地，如果需要的话，本领域技术人员可以使用反相HPLC法或制备TLC法纯化此化合物和本文所列的所有化合物。
方法I(实施例2：3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-[(甲基 -萘-1-基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二 羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基 -N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并(1，3]间二氧 杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺)：
室温下用(聚苯乙烯基甲基)氰基硼氢化三甲基铵(3当量)(原文为3eg)和乙酸(1.1当量)(原文为1.1eg)将以上的醛(1当量)和在DMF(0.07M)中的N，N’-甲基-(萘-1-基甲基)-胺(1.1当量)(原文为1.1eg)处理18小时。浓缩反应物，并使用强阳离子交换树脂进行纯化，用在甲醇中的3％氢氧化铵洗脱产物。观测质谱833.1，835.2。
方法J(实施例3：3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[ 3-(2，3-二氯 -4-{[(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-氨基]-甲基}-苯氧基)-1-甲基-丙 烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基 -N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并[1，3]间二氧 杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺)
用2，3二氯-4-羟基-苯甲醛(方法G)(1.5当量)、三苯基膦(1.5当量)和偶氮二甲酸二乙酯(1.5当量)处理在甲苯中的甲硅烷基化潮霉素烯丙醇(1当量)(0.1M)。完成后(大约1小时)，用乙酸乙酯稀释反应物，用pH7磷酸盐缓冲剂(0.05M)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥干燥有机层，过滤，浓缩并用硅胶进行色谱处理，用在己烷中的5％乙酸乙酯至在己烷中的50％乙酸乙酯进行步骤梯度洗脱。
70℃下用三乙酸基硼氢化钠(1.5当量)将以上的醛(1当量)、N-乙
70℃下用三乙酸基硼氢化钠(1.5当量)将以上的醛(1当量)、N-乙基-N’，N’-二甲基-丙烷-1，3-二胺(1.3当量)和在甲苯中的乙酸(1.5当量)(0.1M)处理5小时。将反应物冷却到室温并用乙酸乙酯稀释。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，用硅胶进行色谱处理，用在二氯甲烷中的10％甲醇至在二氯甲烷中的20％甲醇进行梯度洗脱。
通过室温下用HF·吡啶/吡啶/THF溶液进行处理14小时而将在THF中的该过硅化的烯丙醚(大约0.1M)去保护。用乙酸乙酯和甲醇(5∶1)稀释反应物，用固体NaHCO3处理，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇/1％氢氧化铵至在二氯甲烷中的30％甲醇/3％氢氧化铵进行梯度洗脱。
方法K(实施例63.3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2，3-二氯 -4-{[(3-二甲基氨基-2，2-二甲基-丙基)-异丁基-氨基]-甲基}-苯氧 基)-1-甲基-丙烯基]-3，4-二羟基四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯 基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7三羟基-六氢-苯并 [1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺)
加入N，N，2，2-四甲基-1，3-丙二胺(2当量)以保护在MeOH中的醛(方法F)(1当量)(0.1M)。将反应物加热回流15小时。在冷却至室温后，用二氯乙烷(双倍体积)稀释反应物，并加入硼氢化钠(3.7当量)(可选择使用三乙酸基硼氢化钠)。3小时后用乙酸乙酯稀释反应物，用pH7磷酸盐缓冲剂(0.05M)和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，并用硅胶进行色谱处理，用在二氯甲烷中的2.5％甲醇至在二氯甲烷中的20％甲醇进行梯度洗脱。
60℃下用三乙酸基硼氢化钠将以上的醛(1当量)、异丁基醛(2.2当量)和在二氯乙烷中的乙酸(1当量)(0.1M)处理16小时(在某些情况下，需要加入附加当量的醛和还原剂以使反应完全)。将反应物冷却至室温，用甲醇稀释，并搅拌1小时。在溶剂蒸发以后，在甲醇中搅拌粗产物，并进行第二次蒸发。通过硅胶色谱法得到目标产物，用在二氯甲烷中的1％甲醇至在二氯甲烷中的20％甲醇进行梯度洗脱。
通过室温下用HF·吡啶/吡啶/THF溶液进行处理14小时而将在THF中的过硅化的烯丙基醚(大约0.1M)去保护。用乙酸乙酯和甲醇(5∶1)稀释反应物，用固体NaHCO3处理，过滤，浓缩并通过硅胶色谱法纯化，用在二氯甲烷中的10％甲醇/1％氢氧化铵至在二氯甲烷中的30％甲醇/3％氢氧化铵进行梯度洗脱。
还可以由以上方法，取消第二还原氨化步骤而制备仲胺。
方法L(实施例323)(3-(4-{(-{(2S，4S，5R)-5-[3-(4-{[苄基 -(2-氨基-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯 基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基 -N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢苯并[1，3]间二 氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺
在氩气氛和室温下将以上的七碳酸酯(1当量)、酚(2当量)、四(三苯基膦)钯(O)(1.5mole％)和在THF中的KF-氧化铝(1.5wt.当量)(0.07M)搅拌1.5小时。用EtOAc稀释反应混合物并通过C盐过滤。将蒸发溶剂以后得到的残余物进行硅胶色谱法纯化，用在CH2Cl2中的5％EtOAc至在CH2Cl2中的20％EtOAc进行步骤梯度洗脱得到目标苯基烯丙基醚。
室温下将酚加成产物(1当量)溶于5∶1 MeOH：水合肼(0.03M)。将所得的溶液于60℃下加热4小时。减压下除去溶剂和过量的反应物，并通过制备TLC纯化残余物，例如用包含0.4％NH4OH的在CH2Cl2中的30％MeOH进行洗脱得到实施例化合物。
                                    表1
                            5″-烯丙基衍生物
Figure A0181062300401
Figure A0181062300402
Figure A0181062300421
Figure A0181062300431
Figure A0181062300451
Figure A0181062300471
Figure A0181062300491
Figure A0181062300531
Figure A0181062300551
Figure A0181062300611
Figure A0181062300631
Figure A0181062300641
Figure A0181062300651
Figure A0181062300661
Figure A0181062300671
Figure A0181062300701
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Figure A0181062300741
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Figure A0181062300791
Figure A0181062300811
Figure A0181062300821
Figure A0181062300831
Figure A0181062300841
Figure A0181062300861
Figure A0181062300871
Figure A0181062300881
Figure A0181062300901
Figure A0181062300911
Figure A0181062300921
Figure A0181062300941
Figure A0181062300961
Figure A0181062300981
Figure A0181062300991
Figure A0181062301011
Figure A0181062301031
Figure A0181062301041
Figure A0181062301051
Figure A0181062301061
Figure A0181062301071
                                                    表2
                                5″-烯丙基-2″-脱氧衍生物(实施例325-333)
                                                表3
                                 5″-烯丙基-3-脱氧衍生物(实施例334-342)
Figure A0181062301102
Figure A0181062301103
Figure A0181062301111
Figure A0181062301121
Figure A0181062301131
根据上述的合成方法已经制备或可以制备的以上化合物的每一种落在本发明的范围之内。而且，在以上的表中列出的化合物也落在本发明的范围之内。

Claims (8)

1.下式的化合物
或其药学上可接受的前药、盐或溶剂化物，其中：
每个R1和R10独立地为H或OH；
R2为H或C1-C6烷基，其中，前述R2烷基任选被1或2个R4基团取代；
每个R3独立地选自C6-C10芳基或5-10元芳香杂环，且前述R3基团的芳香杂环和芳基部分被-CHR9NR11R12基团取代，并任选被1-4个R4基团取代；
每个R4独立地选自C1-C10烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、卤、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、C1-C6烷氧基、-C(O)R5、-C(O)OR5、-NR6C(O)OR8、-OC(O)R5、-NR6SO2R8、-SO2NR5R6、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-S(O)j(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-O(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-NR6(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-(CR6R7)m(4-10元杂环)、-C(O)(CR6R7)m(C6-C10芳基)和-C(O)(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数；j为0-2的整数，而前述R4基团的烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环部分任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR6SO2R8、-SO2NR5R6、-C(O)R5、-C(O)OR5、-OC(O)R5、-NR6C(O)OR8、-NR6C(O)R5、-C(O)NR5R6、-NR5R6、-OR5、C1-C10烷基、-(CR6R7)m(C6-C10芳基)和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数；
每个R5、R9、R11、R12、R13和R14独立地选自H、C1-C10烷基、-(CR6R7)m(C6-C10芳基)、-(CR6R7)m(C3-C10环烷基)、2，3-二氢化茚基和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数，而前述的R5、R11、R9和R12取代基除H以外任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、苄基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-CH2(C2-C6链烯基)、-C(O)R6、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR6C(O)R7、-C(O)NR6R7、-NR6R7、羟基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
或R11和R12可以一起形成任选被一个R14基团取代的4-7元杂环基团；
每个R6和R7独立地选自H、-C(O)(C1-C6烷基)、C1-C6烷基或-(CH2)n(C6-C10芳基)，其中，n为0-2的整数，而前述的芳基取代基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和叠氮基；
-NR6R7可以一起形成以下结构
每个R8选自在R5的定义中提供的取代基，除了R8不为H。
2.根据权利要求1的化合物，所述化合物包括这样的化合物：其中R3为被一个-CH2NR11R12基团取代并任选被1-4个R4基团取代的苯基。
3.根据权利要求2的化合物，其中，所述R11和R12基团独立地选自C1-C10烷基，-(CR6R7)m(C6-C10芳基)，-(CR6R7)m(C3-C10环烷基)，2，3-二氢化茚基和-(CR6R7)m(4-10元杂环)，其中，m为0-4的整数，而前述的R11和R12取代基任选被1-3个独立地选自以下的取代基取代：卤、苄基、三氟甲基、三氟甲氧基、-NR6R7。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4基团之一为卤素且在醚氧的邻位。
5.根据权利要求4的化合物，其中，该卤基团为氯。
6.根据权利要求1的化合物，其中，该化合物选自：
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-[(甲基-萘-1-基甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-苄基氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(-{(2S，4S，5R)-5-[3-(4-{[苄基-(2-二甲基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-2-氯苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2，3-二氯-4-{[(3-二甲基氨基-丙基)-乙基-氨基]甲基}-苯氧基)-1-甲基-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-(3-氯-苄基)氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-乙基氨基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(3-哌啶基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-苄基氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-4-羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4[(苄基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-[(乙基-甲基氨基)-甲基]-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-{2-氯-4-吗啉-4-基甲基-苯氧基}-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(4-(3-氯-苄基)氨基甲基-2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧}-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；
和所述化合物的药学上可接受的盐、前药和溶剂化物。
7.用于治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
8.治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染、原生动物感染或者与细菌感染或原生动物感染有关的疾病的方法，所述方法包括给该哺乳动物、鱼或鸟施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101087883B1 (ko) 2002-05-16 2011-11-30 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 포유류 아난다미드 운반물질을 억제하는 아민, 및 이의사용 방법
US20210275559A1 (en) * 2018-08-20 2021-09-09 Kim Lewis Hygromycin a compounds and methods of treating spirochete diseases
CU20180159A7 (es) * 2018-12-28 2020-10-20 Chengdu Olisynn Biotechnology Co Ltd Derivados de oligosacáridos sintéticos como vacuna contra la bordetella pertussis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1234567A (en) * 1915-09-14 1917-07-24 Edward J Quigley Soft collar.
US2004123A (en) * 1934-02-15 1935-06-11 Jr Robert B Loibl Pest exterminator
MA24852A1 (fr) * 1998-05-04 1999-12-31 Pfizer Prod Inc Derives d'hygromycine a et leur procede de preparation
CA2331261C (en) * 1998-05-04 2004-07-27 Pfizer Products Inc. 2"-deoxy hygromycin derivatives
PL348063A1 (en) * 1998-12-02 2002-05-06 Pfizer Prod Inc Hygromycin a derivatives as antibacterial agents
EP1224197A1 (en) * 1999-10-29 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Hygromycin derivatives
US7654321B2 (en) * 2006-12-27 2010-02-02 Schlumberger Technology Corporation Formation fluid sampling apparatus and methods

Also Published As

Publication number Publication date
UY26741A1 (es) 2001-12-28
EP1287011A1 (en) 2003-03-05
WO2001092280A1 (en) 2001-12-06
CA2410643A1 (en) 2001-12-06
BR0111242A (pt) 2003-06-03
ECSP014093A (es) 2002-01-25
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