CN1244532A - 3,6－缩醛和烯醇醚大环内酯抗生素 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式1和2的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物,(式中X、X1、R1、R2、R7、R17和R19如说明书所定义,式1和2的化合物可用于治疗哺乳动物、鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染以及与细菌、寄生虫和原生动物感染有关的疾病。本发明还涉及含有式1和2的化合物的药物组合物和通过以式1和2的化合物给药来治疗细菌、寄生菌和原生菌感染的方法。

Description

3，6-缩醛和烯醇醚大环内酯抗生素
本发明涉及新的可用于治疗包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染的大环内酯衍生物。本发明还涉及含有这些新的化合物的药物组合物和通过以这些新的化合物向需要治疗的哺乳动物以及鱼和鸟类给药来治疗哺乳动物以及鱼和鸟类的细菌、寄生虫和原生动物感染的方法。
已知大环内酯抗生素可用于治疗包括人在内的哺乳动物以及鱼和鸟类的广谱的细菌感染。这些抗生素包括各种可以从商业上得到的红霉素A的衍生物例如阿齐红霉素，参考US4,474,768和US4,517,359，在此通过参考文献全文引入它们。其它的大环内酯参见1997年6月11日递交的美国临时专利申请号60/049349(Yong-Jin Wu)、1997年5月9日递交的美国临时专利申请号60/046150(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日递交的美国临时专利申请号60/063676(Yong-Jin Wu)、1997年10月29日递交的美国临时专利申请号60/063161(Yong-Jin Wu)、1997年8月6日递交的美国临时专利申请号60/054866(Wei-Guo Su、Bingwei V.Yang、Robert G.Linde、Katherine E.Brighty、Hiroko Masamune、Yong-Jin Wu、Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)、1997年6月11日递交的美国临时专利申请号60/049348(Brian S.Bronk、Michael A.Letavic、Takushi Kaneko、Bingwei V.Yang、HengmiaoCheng、Edward Glazer)、1997年7月4日递交的国际专利申请号PCT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay、James Staunton、Jensus Cortes和Michael Stephen Pacey)、1997年7月4日递交的国际专利申请号PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay、James Staunton和JesusCortes)、1998年1月2日递交的题目为“新的大环内酯”的美国临时专利申请(John P.Dirlam)和1998年1月2日递交的题目为“新的红霉素衍生物”的美国临时专利申请(Yong-Jin Wu)，所有这些都在此通过参考文献全文引入。与阿齐红霉素和其它的大环内酯抗生素一样，本发明的新的大环内酯化合物具有下述的抗各种细菌感染的活性。
本发明涉及式1和2的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure A9910568100131
其中：
X为-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每个X基团的第一个短线与式1和2的化合物的C-10碳原子相连，每个基团的最后一个短线与式1和2的化合物的C-8碳原子相连；
X1为
Figure A9910568100132
R1和R2各为OH；
或者R2为O，R1为X2，并且它们一起形成下列基团：其中X2为O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；
每个R3和R3′独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环)，其中m为0-4的整数，前述的R3选择性地被1-3个R13基团取代；
R4选自R3定义中的取代基或者R4为-OR7；
或者R3和R4与其各自连接的碳原子一起形成一个由如下的X3、X4和X5定义的环
Figure A9910568100141
其中X3和X4各自独立地为-(CHR16)n-，其中n为1-4的整数；
X5为S、O、-CHR6-或-N(R6)-；
R5为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环)或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m为0-4的整数，z为2-6的整数，而前述的R5基团除OH外选择性地被1-3个R13基团所取代；
R6为H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10链烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10员杂环基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10员杂环基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10员杂环基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10员杂环基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m为0-4的整数，q和t每个独立地为0-5的整数，上述R6基团中的-(CH2)q-基团选择性地包含一个碳-碳双键，其中q为2或更大，上述R6基团中的杂环基选择性地在其环体系上包含一个氧(＝O)基，而上述的R6基团除H、甲酰基和OH外，选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10每个独立地选自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10员杂环基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m为0-4的整数，前述的R9和R10基团中的烷基、芳基和杂环基选择性地被1-3个R13基团所取代。
R11和R12每个独立地选自H、C1-C0烷基、C2-C10链烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环基)和-C(O)(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，前述的R11和R12基团除H外选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R13独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j为0-2的整数)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)(其中m为0-4的整数)，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和杂环基选择性地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；
每个R14和R15独立地为H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10员杂环基)(其中m为0-4的整数)，条件是：当R14和R15都与同一个氮原子相连时，R14和R15不都是-OR7；
每个R16独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)(其中m为0-4的整数)；而
R17选自R18的定义中的取代基或者R17是下式的基团
Figure A9910568100151
R18为-CR3＝CR3′R4或下式的基团其中的虚线代表可能存在或不存在的双键；
而R19为乙基、α-位连接的C3-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8环烷基)(C2-C5的α-位连接的烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、3-6员含O或S的杂环基、或苯基，其中每个前述的R19基团可以被1-3个独立地选自OH、卤素和C1-C4烷基的取代基所取代。
本发明的更具体的实施方式包括式1的化合物，其中R19为乙基，X为-NR6CH2-或-CH2NR6-，其中R6为H或甲基，R1和R2均为OH，而X1为下列的环状基团：
Figure A9910568100161
其中R6为H、OH、羟基取代的C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷氧基、-SO2(C1-C4烷基)、-(CH2)mC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2O(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)t(CH2)q(4-10员杂环基)或-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中m、q和t如上述R6的定义中所定义。更优选的化合物包括其中m，q和t分别独立地为0或1的化合物，其它优选的化合物包括其中上述的哌啶基中的R6选自下列基团的化合物：-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2OCH3、-C(O)H、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OC(O)CH3、-C(O)CH3、-4-氯苄基、2-吡啶基甲基、4-乙酰胺基苄基、4-羟基-3-甲氧基芐基、3-羟基-4-甲氧基苄基、2-羟基乙基、-C(O)CH2N(CH3)2、4-喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、-C(O)CH2OC(O)CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、2-呋喃甲酰基、苯甲酰基、1-甲基-2-吡咯基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、2-喹啉基羰基、3-吡啶基羰基、3-噌啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-苄氧基羰基-2-氟代苯基和下列基团
Figure A9910568100162
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌、寄生虫或原生动物感染或者与细菌、寄生虫或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的式1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的载体。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌、寄生虫或原生动物感染或者与细菌、寄生虫或原生动物感染有关的疾病的方法，包括以治疗有效量的式1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物向所说的哺乳动物、鱼或鸟类给药。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物、特别是人的癌症、特别是非小细胞肺癌的药物组合物，包括一种治疗有效量的式1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物及药学上可接受的载体。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物的癌症、特别是非小细胞肺癌的方法，包括以治疗有效量的式1或2的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物向所说的哺乳动物给药。
本发明还涉及一种制备式1或5或式1和5的化合物的方法其中X、X1、R1、R2、R7、R18和R19如前面所定义，该方法包括使下式的化合物与式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(其中R3″与前面提供的R3和R3′的定义相同)或下式的化合物在一种非质子性溶剂中、优选二氯甲烷中，在对甲苯磺酸吡啶鎓和/或对甲苯磺酸一水合物的存在下作用。在该方法中，两种化合物1和5都可以生成。将要生成的式5的化合物是其中R18为-C(R3)＝CR3′R3″或下式基团的化合物
Figure A9910568100174
其中虚线代表可能存在或不存在的双键，而X3、X4和X5如上所定义。
除特别指明外，这里所用的术语“治疗”是指使该术语所应用的疾病或这种疾病的一个或多个病征的逆转、减轻、受到抑制或预防。这里所用的术语“治疗作用”是指方才定义的“治疗”的行为。
除特别指明外，这里所用的术语或短语“细菌、寄生虫或原生动物感染”或“与细菌、寄生虫或原生动物感染有关的疾病”包括下列：与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌、C和G组链球菌、(diptheriae)梭菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风温性发烧和肾小球肾炎；与肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、C-F组链球菌(小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌感染有关的无并发症的极性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传染病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C组链球菌感染有关的中毒；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身性发烧综合症；与布氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪腺炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟分枝杆菌综合症(MAC)；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐性孢子菌属感染有关的原生性肠炎；与绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽；以及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可以被治疗或预防的细菌感染和原生菌感染以及与这些感染有关的疾病包括下列；与溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛分枝杆菌或博德特氏菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生菌(即球菌、隐性孢子菌等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、不良乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒杆菌或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或枝原体属感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、(lawsonia intracellularis)、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌感染有关的牛烂蹄；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的毛发状疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼；与原生菌(即新孢子)感染有关的牛早产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。可以按照本发明的方法治疗或预防的其它细菌感染和原生菌感染以及与这些感染有关的疾病参见J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy，”26th Edition，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)。
除特别指明外，这里所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟、氯和溴。
除特别指明外，这里所用的术语“烷基”包括含有直链、环状或支链基团的饱和的一价烃基。所说的烷基可以包括1或2个双键或三键。应当明白，对于环状基团，在所说的烷基中至少需要3个碳原子，而对于含有一个碳-碳双键或三键的所说的烷基，在该所说的烷基中至少需要两个碳原子。当所说的烷基被定义为C1-C10烷基时，该基团包含C6-C10双环基团例如双环[3.1.1]庚基甲基。
除特别指明外，这里所用的术语“芳基”包括从芳香烃中去掉一个H后得到的有机基团(例如苯基或萘基)以及与苯环稠合的碳环基团例如5，6，7，8-四氢萘基。
除特别指明外，这里所用的术语“4-10员杂环基”包括含有一个或多个选自O、S和N的杂原子的芳香或非芳香杂环基，其中每个杂环基在其环体系中含有4-10个原子。非芳香杂环基包括在其环体系中只含有4个原子的基团，但是芳香杂环基在其环体系中必须至少含有5个原子。杂环基包括与苯环稠合的环体系和被一个或两个氧基取代的环体系。5-员杂环基的一个例子是噻唑基，10-员杂环基的一个例子是喹啉基。非芳香杂环基的例子是吡咯烷基、哌啶子基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基、非芳香杂环基包括饱和的和部分不饱和的环体系。芳香杂环基的例子为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基和噻唑基、含有稠合的苯环的杂环基包括苯并二氢吡喃、苯并二氢呋喃和苯并咪唑基。含有1个或2个氧基的杂环基包括苯邻二甲酰亚胺和尿嘧啶。
除特别指明外，这里所用的术语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本发明的化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明的碱性化合物能与各种无机和有机酸形成很多种盐。可用于制备这些碱性化合物的药学上可接受的酸加合盐的酸是形成无毒的酸加合盐(即含有药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和棕榈酸盐[即1，1′-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)])的酸。本发明的含有一个氨基的化合物除了与上述的酸形成药学上可接受的盐外，还可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
本发明的酸性化合物能与各种药学上可接受的阳离子形成碱加合盐。这种盐的例子包括本发明的化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠和钾盐。
本发明的某些化合物可以有不对称中心，因此可以以不同的对映体或非对映体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的用途，还涉及所有的使用它们或含有它们的药物组合物和治疗方法。
本发明包括其中一个或多个氢、碳或其它原子被其同位素所替换的本发明的化合物及其药学上可接受的盐，这样的化合物可用作药代动力学研究和结合测定中的研究和诊断工具。本发明的详细描述
本发明的化合物的制备用下列反应式来。除特别指明外，下列的反应式中的X、R1、R2和X1如前面所定义。反应式1
Figure A9910568100201
Figure A9910568100211
反应式2
Figure A9910568100212
本发明使用多种大环内酯模板作为反应原料，它们包括氮杂内酯，例如N9a-去甲基阿齐红霉素、阿齐红霉素、红霉素、克红霉素、红霉素胺及其类似物。阿齐红霉素可以按照前面所引用的US4,474,768和US4,517,359中所述的方法制备。红霉素可以按照US2,653,899和US2,823,203中所述的方法制备或分离。克红霉素可以按照US4,331,803中所述的方法制备。与其中R1和R2相连，R1为-N(R7)-，R2为O，而X为-C(O)-的式1或2的化合物相对应的大环内酯模板可以按照Journal of Organic Chemistry 53，2340(1988)中所述的方法制备。在上述的反应式1和2中，其中R19为前面的R19的定义中除乙基外的基团的反应原料可以按照PCT公开的申请WO98/01571(Biotica Tech.Ltd.和Pfizer Inc.)和WO98/01546(属于Biotica Tech.Ltd.的)中所述的方法制备。通过使化合物与乙酰氯在甲醇中在接近室温下作用，可以把上述的大环内酯模板转变为相应的脱克拉定糖(descladinose)模板。这些反应原料在发生各种修饰前可以需要或不需要适当的官能团保护，并且在所要的修饰完成后可以脱保护。本发明的大环内酯化合物中的氨基的最常用的保护基是苄氧基羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(Boc)。羟基一般被保护成乙酸酯或Cbz碳酸酯。
为了保护氨基、特别是红霉素胺的C-9氨基，用二碳酸叔丁基酯在无水四氢呋喃(THF)或苄氧基羰基-N-羟基丁二酰亚胺酯(Cbz-OSu)中处理大环内酯，把C-9氨基保护成它的氨基甲酸叔丁基酯或苄基酯。Boc基团一般通过酸处理或下列的两步法去掉：(1)在二氯甲烷中在2，6-二甲基吡啶的存在下，用过量的(10当量)三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐处理，和(2)在THF中用氟化四正丁基铵脱甲硅烷基。Cbz基团可以用常规的催化氢化去掉。
C-2′羟基是这里要求保护的那种大环内酯化合物中存在的多个羟基中的一个活性羟基。通过在二氯甲烷中，在不存在外来碱的情况下，用1当量的乙酸酐处理化合物可以使C-2′羟基得到选择性保护。该方法选择性地把C-2′羟基转变为相应的乙酸酯。通过在大约0-65℃的温度下，用甲醇处理化合物2-48小时，可以去掉羟基保护基。
此外，当用于制备本发明化合物的反应原料是红霉素胺或N9a-去甲基阿齐红霉素时，这些化合物可以用过量的氯代甲酸苄基酯在THF/水中在大约pH9下处理，得到N-9，2′-双-Cbz保护的红霉素胺或N9a-去甲基阿齐红霉素。在该方法中，氨基和C-2′羟基可以在一步中得到保护。
参考上述的反应式1，通过把式3的化合物用式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(R3″与前面定义的R3和R3′的定义相同)或下式的化合物
Figure A9910568100221
在一种非质子性溶剂、优选二氯甲烷中，在对甲苯磺酸吡啶鎓和/或对甲苯磺酸一水合物的存在下，在室温下作用大约1小时-5天，可以把式3的化合物转变为式1和5的化合物。在该方法中，两种化合物1和5都可以生成。将要生成的式5的化合物是其中R18为-C(R3)＝CR3′R3″或下式基团的化合物其中虚线代表可能存在或不存在的双键，而X3、X4和X5如上所定义。
而且，在该方法中，下列的4-氮杂环己基可以作为式1化合物中的X1基团而引入可以按照本领域技术人员所熟悉的各种方法进一步修饰上述X1基团中的氮原子来引入R6取代基。在一种方法中，含有上述的4-氮杂环己基的式1化合物可以用一种式R6-Q(其中Q为离去基团、优选为氯或溴，并且与合适的R6基团(例如苄基氯)的烷基相连)在一种非质子性溶剂、优选二氯甲烷中，在三乙胺或吡啶的存在下，在室温下处理大约24-48小时，或者用甲醛或氢和钯/碳进行还原性氨基化。在另一种方法中，通过还原性氨基化例如在一种非质子性溶剂、优选二氯甲烷中，在硫酸钠、乙酸和三乙酰氧基硼氢化钠的存在下，在室温下，用一种式R6-C(O)H(其中R6包括可以通过烷基与氮原子相连的各种基团)的醛处理化合物30分钟-48小时来修饰上述4-氮杂环己基的氮原子，该方法使氮原子被一个式R6CH2-的基团所取代。在另一种方法中，可以通过与一种式R6C(O)OH(其中R6含有可以通过一个羰基-C(O)-与氮原子相连的各种基团)的酸在一种非质子性溶剂、优选二氯甲烷中，在三乙胺或二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的存在下发生偶合，使上述4-氮杂环己基的氮原子得到修饰。该方法使氮原子被一个式R6C(O)-的基团所取代。按照下述的方法A-AP可以在该氮原子上引入其它基团，例如按照方法I中所述的方法可以引入磺酰胺基团，按照方法M中所述的方法可以引入氨基甲酸酯基团，按照方法Q中所述的方法可以引入脲基团。
反应式2示意了式6的化合物的制备。在该方法中，反应原料是式4的化合物，而不是相应的脱克拉定糖(descladinose)大环内酯模板。按照基本上与上述的反应式1所述的相同的条件，使式4的化合物与式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″(R3″与前面定义的R3和R3′的定义相同)或下式的化合物
Figure A9910568100241
作用，得到对应于反应式1中化合物5的上述的R18基团。
在下述的方法A-AP中描述了用于制备式1和2的化合物的特定的制备方法。在下列的制备方法中，可能使用了下列缩写：Et(乙基)、Me(甲基)、HOBT(1-羟基苯并三唑水合物)、THF(四氢呋喃)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐)。
方法A
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-环己基缩酮；O3，O6-亚环己基脱克拉定糖阿齐红霉素；和脱克拉定糖阿齐红霉素-3-(1-环己基)醚
在脱克拉定糖阿齐红霉素(1.33g，2mmol)溶于无水二氯甲烷(100ml)形成的溶液中加入1-甲氧基环己烷(13.44g，120mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(3.0g，12mmol)。将该溶液在氮气及室温下搅拌四天。加入稀碳酸钾溶液，将有机层分离，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤。真空除去溶剂，通过快速层析(75g硅胶，含0.8％浓氢氧化铵的8％甲醇/二氯甲烷)纯化残留物，得到脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-环己基缩酮(400mg，0.59mmol，30％)质谱672。也分离得到脱克拉定糖阿齐红霉素-3-(1-环己基)醚(120mg，0.18mmol，9％产率)，质谱672。
方法B
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氧代环己基)缩酮和N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3-(4-[5，6-二氢吡喃基])醚
在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素(5.77g，10mmol)溶于无水二氯甲烷(200ml)形成的溶液中加入5，6-二氢-4-甲氧基吡喃(22.8g，200mmol)、对甲苯磺酸吡啶(15.08g，60mmol)和对甲苯磺酸单水合物(4.0g，21mmol)。将该混合物在氮气及室温下搅拌9.5小时，用稀碳酸钾和盐水洗涤，并过滤。将四份相同反应所得到的滤液合并，减压浓缩。将残留物分成三等份，各通过快速层析(1kg硅胶，含0.8％浓氢氧化铵的8％甲醇/二氯甲烷溶液)纯化。将不纯流份用相同的溶剂在450g硅胶上再次层析，得到总量为15.95g(24.2mmol，60.5％)的脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氧代环己基)缩酮，质谱659.5。也分离得到脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3-(4-[5，6-二氢吡喃])醚(1.97g，2.99mmol，7.5％产率)，质谱659.5。
方法C
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-乙酰基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素(950mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(90ml)形成的溶液中加入1-乙酰基-4-甲氧基-1，2，3，6-四氢吡啶(7.55g，48.7mmol)和对甲苯磺酸单水合物(941mg，4.95mmol)。将该混合物在氮气及室温下搅拌四天，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，以及减压浓缩。将残留物通过连续硅胶快速层析(150g硅胶及0.3∶2∶8∶10浓氢氧化铵/甲醇/丙酮/苯，85g硅胶及25∶1乙腈/浓氢氧化铵，35g硅胶及含0.6％浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(310mg，26.8％产率)，质谱714.5。
方法D
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-苄氧羰基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素(960mg，1.62mmol)溶于二氯甲烷(60ml)形成的溶液中加入1-苄氧羰基-4-甲氧基-1，2，3，6-四氢吡啶(12g，48.6mmol)、对甲苯磺酸吡啶(2.44g、9.72mmol)和对甲苯磺酸单水合物(616mg，3.24mmol)。将该混合物在氮气及室温下搅拌两天，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，以及减压浓缩。将残留物通过快速层析(100g硅胶及0.3/6/100浓氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(672mg，51.5％产率)，质谱807.8。
方法E
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-硫代环己基）缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素(443mg，0.75mmol)溶于无水二氯甲烷(30ml)形成的溶液中加入5，6-二氢-4-甲氧基噻喃(2.13g与硫酮的72％的混合物，est.11.7mmol)，对甲苯磺酸吡啶(1.13g，4.5mmol)和对甲苯磺酸单水合物(299mg，1.575mmol)。将该混合物在氮气及室温下搅拌24小时，用稀碳酸钾和盐水洗涤，并过滤。将滤液减压浓缩。将残留物通过快速层析(60g硅胶，含0.6％浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到标题化合物(352mg，68％产率，质谱689.4)。
方法F
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-乙酰基-氮杂环己基)缩酮
在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素(36.67g，63.55mmol)溶于二氯甲烷(1400ml)形成的溶液中加入1-乙酰基-4-甲氧基-1，2，3，6-四氢吡啶(197g，1.271mol)，对甲苯磺酸吡啶(95.82g，0.381mol)和对甲苯磺酸单水合物(33.85g，0.178mol)。将该混合物在氮气及室温下搅拌四天。
将该混合物用二氯甲烷(1.5L)稀释，用稀碳酸钾(1L)和盐水(500ml)洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。在下列条件下通过反相制备HPLC纯化残留物。以每分钟400ml的速度用100％(0.050MNH4OAc+0.1％NH4OH；“缓冲液”)将装有15μm Inertsil C-8胶的100×500mm柱平衡到稳定的基线。在200毫升水中将该粗产物转化为柠檬酸盐。用装样泵将所得澄清溶液装柱。将该柱用100％缓冲液洗脱2分钟，接着用100％缓冲液到20％缓冲液和80％CH3CN的洗脱剂梯度洗脱80分钟。在230nm处检测。通过反相HPLC分析收集到的流份。将纯度＞97％的部分合并，浓缩除去CH3CN。加入碳酸氢钠并用2×21 CHCl3提取产物。将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩，得到一种白色无定形固体(27.5g，39.2mmol，61.7％)，质谱700.3。
选择性地，也可通过提取方法得到该产物。
判断反应完全后，将反应混合物移至分液漏斗中，用等体积的10％K2CO3洗涤。弃去水相，将有机相浓缩至小体积，并用甲苯共沸数次以除去吡啶。然后将所得棕色粘稠液体悬浮在水中(一般将300克反应物混入15升二氯甲烷，加入10升水)，并用磷酸调节至pH5.0。将水层用氯仿(4×4升)洗涤。碳酸氢钠调节至pH8.0并用2×4升CH3Cl2提取产物。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到一种亮黄色固体。这时其重量几乎等于原料脱克拉定糖氮杂化物。
可按下述水解粗产物中的烯醇醚。将100克固体溶于1600毫升THF。在该溶液中加入400毫升1N盐酸，在搅拌混合物的同时监测烯醇醚消失的反应。反应完全后(～120-180分钟，室温)，加入足量碳酸氢钠中和盐酸。浓缩溶液，除去THF，如果需要，加入足量碳酸氢钠使pH为8。将该溶液用2×500毫升二氯甲烷萃取。将有机相合并，用硫酸钠干燥，浓缩，得到一种黄色泡沫状物，73.7克。
在最后的步骤中，将该固体溶于3升1∶1氯仿∶二氯乙烷中，并将其置于一个6升的Erlenmeyer烧瓶中。搅拌下加入3升0.050M NH4OAc+0.1％TFA，并将该混合物搅拌1分钟。分层，将低层(有机层)用硫酸钠干燥，浓缩得到一种白色泡沫状物(51.50克，通过HPLC检测其纯度＞99％)。
方法G
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮
在置于Parr瓶中的脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-苄氧羰基-4-氮杂环己基)缩酮(460mg，0.57mmol)溶于异丙醇(20ml)形成的溶液中加入10％钯碳(190mg)。将该混合物在52psi氢气压力下搅拌两天，过滤，以及减压浓缩。将残留物通过快速层析(20g硅胶及1/10/90浓氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(330mg，86.2％产率)，质谱672.4。
方法H
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-甲基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(140mg，0.21mmol)溶于乙腈(17ml)形成的溶液中加入乙酸钠三水合物(286mg，2.1mmol)，乙酸(126mg，0.12ml，2.1mmol)，和37％含水甲醛(0.47ml，189mg甲醛，6.3mmol)在水(12ml)中形成的溶液。将该混合物在室温下搅拌一小时，加入氰基硼氢化钠(39.6mg，0.63mmol)。将该混合物再搅拌两小时，减压蒸除大部分乙腈，将残留物倒入稀碳酸钾中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将残留物通过快速层析(5g硅胶，含1％浓氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(93mg，64.6％产率)，质谱686.5。
方法I
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-甲磺酰基4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及-78℃下，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(200mg，0.298mmol)和三乙胺(60.3mg，0.083ml，0.596mmol)溶于二氯甲烷(2ml)形成的溶液中用2分钟滴加甲磺酰氯(37.5mg，0.025ml，0.328mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌五分钟，然后温热至室温。再搅拌一小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(20g硅胶，含0.6％浓氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(135mg，60.4％产率)，质谱750.5。
方法J
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-丁磺酰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，在一分钟内，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(305mg，0.453mmol)和三乙胺(115mg，0.158ml，1.13mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中滴加丁磺酰氯(85.2mg，0.070ml，0.544mmol)。将该混合物在搅拌一小时，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(40g硅胶，含0.5％浓氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(216.1mg，67％产率)，质谱792.4。
方法K
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-乙磺酰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及-78℃下，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(302mg，0.45mmol)和二异丙基乙胺(145mg，0.196ml，1.125mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中分两份加入乙磺酰氯(69.4mg，0.051ml，0.54mmol)。将该混合物在-78℃下搅拌十分钟，然后温热至室温。再搅拌一小时后，将该混合物用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(40g硅胶，含0.5％浓氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(231mg，67％产率)，质谱764.4。
方法L
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-环丙基羰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(295mg，0.449mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入环丙基甲酸(77.3mg，0.898mmol)，三乙胺(136mg，0.188ml，1.35mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(66.8mg，0.494mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(94.7mg，0.494mmol)。加入更多的二氯甲烷(20ml)使反应混合物成溶液。搅拌两小时后，将该混合物用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过层析法(2mm板)纯化，用7∶1∶0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(270mg，82.8％产率)，质谱726.5。
方法M
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-氯乙氧基羰基)-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(333.3mg，0.496mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入二异丙基乙胺(128mg，0.173ml，0.992mmol)和2-氯乙基氯甲酸酯(63.8mg，0.046ml，0.446mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(40g硅胶，含0.5％浓氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(255mg，0.328mmol，73％产率)，质谱778.3。
方法N
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-烯丙氧基羰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(292mg，0.444mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入三乙胺(89.8mg，0.124ml，0.888mmol)和氯甲酸烯丙酯(53.5mg，0.047ml，0.444mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(40g硅胶，含0.5％浓氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(234mg，0.316mmol，71％产率)，质谱742.3。
方法O
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-甲氧基羰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及0℃下，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(1.67g，2.48mmol)和4-二甲氨基吡啶(304mg，2.48mmol)溶于二氯甲烷(12.4ml)形成的溶液中加入氯甲酸甲酯(93.5mg，0.08ml，0.99mmol)。将该混合物搅拌一小时并用饱和碳酸氢钠猝灭。将有机相用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(100g硅胶，10％甲醇/二氯甲烷到15％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，不纯流份通过9.7克硅胶纯化，用含1.7％浓氢氧化铵的16/7/75丙酮/2-丙醇/环己烷洗脱)纯化，得到标题化合物(383mg，0.525mmol，53％产率)，质谱730.7。
方法P
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-甲氧基羰基-4-氮杂环己基)缩酮
向反应容器中的N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(300mg，0.456mmol)加入无水二氯甲烷(3ml)和经粉碎和微波加热的碳酸钾(600mg，4.35mmol)。用注射器加入氯甲酸甲酯(51.7mg，0.042ml，0.547mmol)，将该混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，通过层析法(2mm板)纯化，用10/1/0.1二氯甲烷/甲醇/浓氢氧化铵洗脱，得到标题化合物(204mg，0.284mmol，62％产率)，质谱716.4。
方法Q
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-烯丙基脲基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(200mg，0.3mmol)溶于无水二氯甲烷(2.5ml)形成的溶液中加入异氰酸烯丙酯(30mg，0.032ml，0.362mmol)。将该混合物搅拌两小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物通过快速层析(10g硅胶，含1％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(113mg，0.149mmol，41％产率)，质谱755.5。
方法R
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-乙酰氧基乙酰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(200mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(5ml)形成的溶液中加入吡啶(19.6mg，0.020ml，0.25mmol)和乙酰氧基乙酰氯(50.8mg，0.04ml，0.372mmol)。将该混合物搅拌一小时，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将残留物在甲醇(2ml)中搅拌一小时并蒸发。残留物通过快速层析(10g硅胶，含2％氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(96.8mg，0.125mmol，41.7％产率)，质谱772.4。
方法S
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-环丙基羰基-4-氮杂环己基)缩酮
在氮气氛及室温下，脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(200mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2.5ml)形成的溶液中加入吡啶(19.6mg，0.020ml，0.25mmol)和环丙烷羰基氯(12.7mg，0.011ml，0.121mmol)。将该混合物搅拌一小时，加入甲醇(1.3毫升)。将反应物再搅拌三小时，蒸发，溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。残留物通过快速层析(10g硅胶，含1％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(135.7mg，0.183mmol，61％产率)，质谱740.5。
方法T
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-羟基乙酰基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-乙酰氧基乙酰基-4-氮杂环己基)缩酮(20mg，0.026mmol)溶于甲醇(1ml)形成的溶液中加入碳酸钾(2mg，0.014mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时，得到标题化合物与残留钾盐的混合物(共13.8mg)，质谱730.6。
方法U
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-环丙基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(168mg，0.025mmol)溶于甲醇(5ml)形成的溶液中加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基甲硅烷(218mg，0.25ml，1.25mmol)，氰基硼氢化钠(63mg，1mmol)，乙酸(150mg，0.143ml，2.5mmol)3A分子筛(150mg)。将该混合物在氮气氛下加热回流十小时，过滤，浓缩，并用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠稀释。分出有机层，用二氯甲烷萃取水层。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。残留物通过快速层析(5g硅胶，含0.4％氢氧化铵的5％甲醇/二氯甲烷至0.4％氢氧化铵的6％甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)纯化，得到标题化合物(56mg，0.079mmo1，31.5％产率)，质谱712.4。
方法V
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-苯甲醛缩醛
在脱克拉定糖阿齐红霉素(3g，5.08mol)溶于苯(125ml)形成的溶液中加入苯甲醛二甲基缩醛(7.7g，7.6ml，50.76mmol)和对甲苯磺酸单水合物(20mg)。将反应混合物在Dean-Stark trap中加热回流24小时，再加入一部分苯甲醛二甲基缩醛(15.4g，15.2ml，0.101mol)。再继续回流两天，减压除去苯，真空除去大部分过量的苯甲醛二甲基缩醛。通过连续硅胶快速层析纯化残留的油状物，用含0.2％氢氧化铵的1％甲醇/氯仿洗脱，得到标题化合物的两个非对映体(707mg和408mg，共1.64mmol，32％产率，绝对构型未排布)，质谱679.6。
方法W
脱克拉定糖-9-二氢红霉素-3，6-(4-甲基-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖-9-二氢红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg，0,379mmol)于水(5ml)中形成的悬浮液中加入甲醛(37％水溶液，0.12ml，47.9mg甲醛1.6mmol)和甲酸(0.57ml，695mg，15.1mmol)。将该溶液加热回流五小时，并再在室温下搅拌20小时。将该混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(120mg，0.188mol，50％产率)，质谱637.4。
方法X
4”-异丙烯氧基-阿齐红霉素
在阿齐红霉素(130mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入2-甲氧基丙烯(0.5ml，376.5mg，5.22mmol)和吡啶盐酸盐(60mg，0.52mmol)。将该溶液在室温及氮气氛下搅拌两天，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，通过棉绒过滤，浓缩。残留物通过快速层析(10克硅胶，95∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到标题化合物(124mg，0.157mmol，92％产率)，质谱789。
方法Y
4”-异丙烯氧基-N-脱甲基阿齐红霉素
在冰浴及氮气氛下，在N-脱甲基阿齐红霉素(538.4mg，0.732mmol)溶于二氯甲烷(10ml)形成的溶液中加入4分子筛(20)，2-甲氧基丙烯(2ml，1.5g，20.9mmol)和吡啶盐酸盐(171mg，1.48mmol)。将该混合物温热至室温并搅拌18小时。再加入一部分2-甲氧基丙烯(3ml，2.25g，31.2mmol)和吡啶盐酸盐(145mg，1.25mmol)。在室温下再搅拌23小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残留物通过快速层析(20克硅胶，梯度步骤-含0.1％氢氧化铵的2.5％甲醇/二氯甲烷；含0.1％氢氧化铵的4％甲醇/二氯甲烷；含0.1％氢氧化铵的10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(482mg，0.623mmol，85％产率)，质谱774。
方法Z
N-脱甲基阿齐红霉素-4”-(1-环己烯基)醚
在N-脱甲基阿齐红霉素(648mg，0.88mmol)溶于二氯甲烷(50ml)形成的溶液中加入1-甲氧基环己烯(6.03g，52.9mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(1.33g，5.28mmol)。将该混合物在室温及氮气氛下搅拌5天，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物通过快速层析(60克硅胶，含0.1％氢氧化铵的7％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(235mg，32.8％产率)，质谱816。
方法AA
N-脱甲基阿齐红霉素-4”-(1-环戊烯基)醚
在N-脱甲基阿齐红霉素(735mg，1mmol)溶于二氯甲烷(50ml)形成的溶液中加入1-甲氧基环戊烯(5.88g，60mmol)和吡啶对甲苯磺酸盐(1.33g，6mmol)和对甲苯磺酸(360mg，1.9mmol)。将该混合物搅拌7天，用二氯甲烷稀释，用稀碳酸钾和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发。残留物通过快速层析(60克硅胶，含0.8％氢氧化铵的8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(232mg，0.29mmol，29％产率)，质谱802。
方法AB
在3，6-氮杂环烷基缩酮上连接芳烷基
在室温下在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)或脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)溶于二氯甲烷形成的溶液中加入取代的苄基溴或苄基氯(1.2到2当量)和三乙胺(3当量)。将反应混合物搅拌24-48小时，并用饱和碳酸氢钠溶液猝灭。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，真空除去有机溶剂。残留物通过快速层析纯化，用3-6％MeOH/CHCl3，0.5％氢氧化铵洗脱，得到相应的其中4-氮杂环己基部分的氮原子被取代的苄基取代的化合物。当使用N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮时，也分离得到少量双取代苄基产物(环N-9a也被苄基化)。
方法AC
3，6-氮杂环烷基缩酮的还原氨化
在室温下将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)或脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)溶于二氯甲烷形成的溶液，式RC(O)H醛，其中R表示上述R6定义的各种羰基部分，特别是下述实施例表中的基团(2.5eq)，以及硫酸钠(10eq)或分子筛(3)在一个圆底烧瓶中混合，以及真空干燥。在烧瓶中加入CH2Cl2(10-20mL)，接着加入乙酸(3eq)，将该混合物在室温下搅拌15分钟。加入NaB(OAc)3H(2eq)将其在室温下再搅拌2到14小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，用CH2Cl2(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去有机溶剂，粗产物通过快速层析纯化，用3-5％MeOH/CHCl3，0.5％浓氢氧化铵洗脱。
方法AD
缩酮与芳香酸的偶合
在室温下将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)或脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg到500mg)，式RC(O)OH酸，其中R定义如方法AC(2eq)，EDC(1.2eq)，和HOBT(1.2eq)混合及真空干燥。将该混合物溶于CH2Cl2(10mL)，加入三乙胺(4eq)，将所得溶液在室温下搅拌24到48小时。然后用饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，用CH2Cl2(3×50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空除去有机溶剂，粗产物通过快速层析纯化，用3-5％MeOH/CHCl3，0.5％浓氢氧化铵洗脱。
方法AE
脱克拉定糖-阿齐红霉素-3，6-(4-(1-丙烯-3-基)-4-氮杂环己基)缩酮
将脱克拉定糖-阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg，0,372mmol)于溶于甲苯(5ml)，加入三乙胺(259μl，1.86mmol)，Pd(PPh3)4(43.0mg，0.0372mmol)和乙酸烯丙酯(48.0μl，0.446mmol)。将反应混合物在80℃搅拌过夜，TLC显示反应完全。将反应溶液转入乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液，水，盐水洗涤。真空除去有机溶剂，粗产物通过快速层析纯化，用含6％甲醇和0.2％氢氧化铵的氯仿洗脱，得到所需产物(215mg，81％产率)。
方法AF
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(5-硝基吡啶-2-基)-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(200mg，0.30mmol)和2-氯-5-硝基吡啶(73mg，1.5当量)于无水乙腈(1.4ml)中的混合物用三乙胺(46mg，1.5当量)处理，将所得混合物回流2小时直到反应完全。真空除去溶剂，粗混合物通过快速层析纯化，用0-5％Et2NH/EtOAc洗脱，得到淡黄色固体状所需化合物(214.6mg，90％产率)。
方法AG
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-二苯膦基-4-氮杂环己基)缩酮
将脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮溶于二氯甲烷，将所得溶液在冰浴中搅拌。在反应烧瓶中滴入亚膦酰氯(Phosphinic chiorde)，用TLC检测反应。反应完成后，用CH2Cl2稀释反应混合物，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液，水，和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物通过快速层析纯化。
方法AH
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-氟-4-苄氧羰基-苯基)-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(329mg，0.500mmol)和3，4-二氟苯甲酸苄酯溶于异丙醇(2mL)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(193mg，1.50mmol)。然后将反应混合物加热至85℃，并用TLC检测。搅拌12小时后，将反应混合物转入二氯甲烷(100mL)，用盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物通过制备性TLC板纯化，用含10％甲醇，1％氢氧化铵的二氯甲烷展开，得到标题化合物(26mg，6％产率)。
方法AI
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-氟-(4-吡啶基甲氨基羰基)-苯基)-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(300mg，0.446mmol)和4’-吡啶基甲基-3，4-二氟苯甲酸酯溶于DMF(2mL)，接着加入N，N-二异丙基乙胺(173mg，1.34mmol)。然后将反应混合物加热至95℃，并用TLC处理。搅拌48小时后，将反应混合物转入二氯甲烷(100mL)，用盐水(100mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物通过制备性TLC板纯化，用含10％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷展开，得到标题化合物(8mg，2％产率)。
方法AK
N-脱甲基-N-苄基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-吡嗪基羰基)-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-2’-吡嗪基羰基-4-氮杂环己基)缩酮(100mg，0.131mmol)和苄基溴(31.0μL，0.262mmol)溶于二噁烷(1mL)，接着加入三乙胺(55μL，0.393mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时后，将其转入二氯甲烷，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物通过快速层析纯化，用含6％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(8mg，7％产率)。
方法AL
N-脱甲基-N-对甲氧基苄基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(吡嗪基羰基)-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-2’-吡嗪基羰基-4-氮杂环己基)缩酮(100mg，0.131mmol)和对甲氧基苄基氯(36.0μL，0.262mmol)溶于二噁烷(1mL)，接着加入三乙胺(55μL，0.393mmol)。将反应溶液在室温下搅拌12小时后，将其转入二氯甲烷，将有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，真空除去溶剂，粗产物通过快速层析纯化，用含6％甲醇，0.5％氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(37.0mg，32％产率)。
方法AM
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-苄基肟)-丙酰基-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-丙酮酰-4-氮杂环己基)缩酮(150mg，0.206mmol)和O-苄基羟胺盐酸盐(165mg，1.03mmol)在一个装有隔片盖的容器中混合，接着加入吡啶(1ml)。将该容器置于一个振荡器上，在60℃振荡过夜。将反应混合物转入二氯甲烷，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用盐水洗涤。将有机层干燥，真空除去溶剂，定量地得到标题化合物。
方法AN
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2-五氟苄基肟)-丙酰基-4-氮杂环己基)缩酮
将N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-丙酮酰-4-氮杂环己基)缩酮(150mg，0.206mmol)和O-五氟苄基羟胺盐酸盐(165mg，1.03mmol)在一个装有隔片盖的容器中混合，接着加入吡啶(1ml)。将该容器置于一个振荡器上，在60℃振荡过夜。将反应混合物转入二氯甲烷，先用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，再用盐水洗涤。将有机层干燥，真空除去溶剂，定量地得到标题化合物。
方法AO
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(2，2-二-(乙氧羰基)-乙烯-1-基)-4-氮杂环己基)缩酮
氮气氛下，在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(250mg，0.38mmol)溶于二氯甲烷形成的溶液中一次加入二乙基乙氧亚甲基丙二酸酯(enone diethyl ethoxymethylene malonate)(0.12ml，0.57mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜，直到反应完全。真空蒸去溶剂，将所得粗品混合物通过快速柱层析(45克硅胶，95∶5∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化，得到淡黄色固体状所需产物CP547089(37.9mg)。
方法AP
N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-(4-苄氧羰基-3-三氟甲基)苯基-4-氮杂环己基)缩酮
在N-脱甲基-脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(1.47g，2.23mmol)和碳酸钾(308mg，2.23mmol)溶于乙腈(22mL)形成的溶液中加入4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酸苄酯(2.00g，6.71mmol)。将烧瓶固定在回流浓缩器上，在82℃加热7天。冷却至室温后将该溶液用二氯甲烷稀释，并用硅藻土过滤。浓缩滤液，将所得残留物通过快速层析(硅胶，含0.2％氢氧化铵(10％水)的10％二氯甲烷/甲醇)纯化，得到标题化合物(470mg，23％产率)，质谱937(M+1)。
方法AQ
脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-噻唑-2-基)-4-氮杂环己基)缩酮
在脱克拉定糖阿齐红霉素-3，6-(4-氮杂环己基)缩酮(100mg，0.15mmol)和二异丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)溶于2-丙醇(1.5mL)形成的溶液中加入2-氯噻唑(0.014mL，0.16mol)。将烧瓶固定在回流浓缩器上，在80℃加热24小时。冷却至室温后将该混合物移至分液漏斗，并用二氯甲烷(20mL)稀释。将该混合物用水(10mL洗涤。分层，用二氯甲烷(2×5mL)萃取水层。将合并的二氯甲烷部分用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。将所得残留物通过快速层析(硅胶，含0.2％氢氧化铵(10％水)的10％甲醇二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(54.6mg，48％产率)，质谱756(M+1)。
本发明化合物可具有不对称碳原子。因此根据其物理化学差异，使用本领域技术人员已知的方法，例如，层析或分步结晶，可从非对映体混合物中分离单一的非对映体。所有的异构体，包括非对映体混合物都包括在本发明的范围内。
具有碱性的本发明化合物可与各种无机酸和有机酸形成不同的盐。尽管这些盐应该是便于对动物给药的药学上可接受的，但从反应混合物中初步分离的本发明化合物也可以是非药学上可接受的盐，然后简单地用碱试剂将其转化为游离化合物，随后再将游离碱转化为药学上可接受的酸加成盐。通过在含水溶剂或合适的有机溶剂，如甲醇或乙醇中用基本上等量的合适的无机或有机酸处理碱性化合物可得到本发明碱性化合物的酸加成盐。通过仔细地蒸发溶剂可容易地得到所需的固体盐。通过在含游离碱的有机溶剂溶液中加入合适的无机或有机酸溶液，也可得到所需的酸加成盐。
具有酸性的本发明化合物可与不同的药学上可接受的阳离子形成碱加成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可通过常规技术制备。用于制备本发明药学上可接受的碱加成盐的碱为可与本发明酸性化合物形成无毒的碱加成盐的碱。无毒的碱加成盐包括与药学上可接受的阳离子如钠，钾，铯和镁，等形成碱加成盐。通过用含所需的药学上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得的溶液蒸发至干，优选在减压条件下，可容易地制备这些盐。选择性地，通过将酸性化合物的低碱性容液与所需的碱金属烷氧化物混合并以与前述相同的方式蒸干所得溶液，也可得到上述盐。在上述两种情况下，试剂的化学量优选地为能保证反应完全以及以最大产率得到所需最终产物的量。
通过按一种或多种下列测定方法测定所要求的化合物，可测定本发明化合物在治疗细菌，寄生虫或原生动物感染，或治疗与细菌，寄生虫或原生动物感染有关的疾病中的活性。测定1
下面描述的测定1使用常规的方法和判断标准，目的是提供可防止大环内酯抗药机理的化合物的化学修饰方法。在测定中，首先建立菌株名单，包括靶致病菌，包括已鉴定的典型大环内酯抗药机理。使用该名单，并考虑效力，活性谱，以及消除抗药机理所需的结构元素或修饰，可测定化学结构/活性的关系。包括在筛选名单中的致病菌如下表所示。在很多情况下，从其中衍生的大环内酯-易感母株和大环内酯-抗药株可更准确地测量化合物消除抗药的活性。含ermA/ermB/ermC指定基因的菌株抵抗大环内酯，lincosamides，和链阳性菌素B的抗菌活性，是由于Erm甲基化酶修饰了23S rRNA分子(甲基化)，因此通常可抵抗三类结构的结合。两类大环内酯的外流已被描述；msrA编码葡萄球菌属中外流系统组分，可抵抗大环内酯和链阳性菌素的进入，而mefA/E编码仅外流大环内酯时出现的转移膜蛋白。大环内酯的抗菌活性可能失活，它既可由2’-羟基(mph)磷酸化介导也可由大环内酯裂解(酯酶)介导。使用常规聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过测定抗药决定子序列可鉴定菌株。上述PCR技术的使用参见J.Sutcliffe et al.，“Detection of Erythomycin-ResistantDeterminants By PCR”，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，40(11)，2562-2566(1996)。该测定在微量滴定盘中进行，实验方法参见PerformanceStandards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition；Approved Standard.The National Committee for Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)guidelines出版；最低抑制浓度(MIC)用于比较菌株。化合物最初溶于二甲亚砜(DMSO)，作为储备溶液。
菌株 大环内酯抗药机理
金黄色葡萄球菌1116 易感母体
金黄色葡萄球菌1117 ermB
金黄色葡萄球菌0052 易感母体
金黄色葡萄球菌1120 ermC
金黄色葡萄球菌1032 msrA，mph，酯酶
出血性葡萄球菌1006 msrA，mph
化脓链球菌0203 易感母体
化脓链球菌1079 ermB
化脓链球菌1062 易感母体
化脓链球菌1061 ermB
化脓链球菌1064 ermB
无乳链状菌1024 易感母体
无乳链状菌1023 ermB
肺炎链球菌1016 易感的
肺炎链球菌1046 ermB
肺炎链球菌1095 ermB
肺炎链球菌1175 mefE
肺炎链球菌0085 易感的
流感嗜血菌0131 易感的
粘膜炎莫拉氏菌0040 易感的
粘膜炎莫拉氏菌1055 红霉素介导的抗药性
大肠埃希氏杆菌0266 易感的
利用测定II检测抗Pasteurella multocida(出血败血性巴斯德氏菌)活性，利用测定III检测抗Pasteurella haemolytica(溶血性巴斯德氏菌)活性。测定II
该测定使用在微量液体稀释方法。将出血败血性巴斯德氏菌(菌株59A067)单一菌落在5ml脑心灌注液(BHI)肉汤中接种。按1mg化合物溶于125μl二甲亚砜(DMSO)的浓度制备试验化合物。用未接种的BHI肉汤制备化合物稀释液。试验化合物浓度的范围为200μg/ml到0.098μg/ml，是用两倍系列稀释。将出血败血性巴斯德氏菌接种的BHI肉汤用未接种的BHI肉汤稀释，得到每200μl含104个细胞的悬浮液。将BHI细胞悬浮液分别与试验化合物的系列稀释液混合，并在37℃培养18小时。最小抑制浓度(MIC)等于与未接种对照物比较测定的对出血败血性巴斯德氏菌产生100％抑制的化合物浓度。测定III
该测定基于使用Steers Replicator的琼脂稀释方法。在37℃及摇动(200rpm)下，将二到五个从琼脂盘中分离的菌落在BHI肉汤中培养过夜。次日早晨，将300μl长满溶血性巴斯德氏菌的预培养物在3ml新鲜BHI肉汤中接种，并将其在37℃及摇动(200rpm)下培养。将适量试验化合物溶于乙醇中，并制备二倍系列稀释液。分别将两毫升系列稀释液与18ml熔化的BHI琼脂混合并固化。当培养的溶血性巴斯德氏菌达到0.5McFarland标准密度时，使用SteersReplicator将约5μl溶血性巴斯德氏菌培养物在含各种浓度试验化合物的BHI琼脂盘上接种，并在37℃培养18小时。试验化合物的最初浓度为100-200μg/ml。 MIC等于与未接种对照物比较测定的对溶血性巴斯德氏菌产生100％抑制的化合物浓度。
按本领域技术人员已知的常规动物，常用啮齿动物，抗感染研究可测定本发明化合物的体内活性。测定IV鼠出血败血性巴斯德氏菌感染模型
按送达时间将鼠分笼喂养，在实验前使其适应环境。在动物腹腔内接种细菌悬浮液(出血败血性巴斯德氏菌菌株59A006)。每个实验至少安排3组非用药的对照组，一个使用0.1×攻击剂量感染，另两个使用1×攻击剂量感染；还可使用10×攻击剂量组一般说来，被试验的小鼠可在30-90分钟内被感染，特别是使用重复性注射器(如Cornwall注射器)作为感染源给药器时。感染开始三十分钟后，进行首次化合物处理。皮下制剂由背颈部松弛皮肤给药，而口服制剂由喂食针的方式给药。两种方式的剂量均是每只小鼠0.2ml。在每个实验中，将已知功效的对照化合物以相同方式给药。每天观察实验动物，记录感染72小时(三天)后每组的存活数。PD50为实验化合物保护50％小鼠免受因缺乏药物治疗而由细菌感染致死的剂量。测定V鼠金黄色葡萄球菌腹腔感染模型
按送达时间将鼠(雌性CF-1)分笼喂养(每笼10只)，在实验前使其适应环境至少48小时。用0.5ml热胃粘蛋白中的含3到5×105菌落形成单位(CFU)/ml对数相金黄色葡萄球菌菌株UC6097的培养物在动物腹腔内感染。每个实验安排一个感染而未用药的对照组一般说来，被试验的小鼠可在30-90分钟内被感染，特别是使用重复性注射器(如Cornwall注射器)作为感染源给药器时。感染开始三十分钟后，进行化合物处理。如果三十分钟结束时所有动物还未都被感染，则需要第二个人开始进行化合物给药。皮下制剂由背颈部松弛皮肤给药，而口服制剂由喂食针的方式给药。两种方式的剂量均是每只小鼠0.2ml。在每个实验中，将已知功效的对照化合物以相同方式给药。每天观察实验动物，记录感染72小时(三天)后每组的存活数。PD50为实验化合物保护50％小鼠免受因缺乏药物治疗而由细菌感染致死的剂量。测定VI鼠金黄色葡萄球菌感染模型
按送达时间将哺乳期的小鼠(雌性CF-1，感染前2到5天分娩)分笼喂养(每笼1只)，在实验前使其适应环境24-48小时。用0.1ml含300到450菌落形成单位(CFU)/ml对数相金黄色葡萄球菌菌株UC6097的培养物在动物L4乳腺内感染。每个实验安排一个感染而未用药的对照组。感染开始三十分钟后，进行化合物处理。皮下制剂由背颈部松弛皮肤给药，而口服制剂由喂食针的方式给药。终点是临床乳腺炎症状的出现或消失以及感染5天后乳腺中细菌数的计算。两种方式的剂量均是每只小鼠0.2ml。通过将感染的腺体与4体积磷酸缓冲液盐水匀浆30秒(Omni International，model TH)测定细菌的量。将匀浆和匀浆稀释液在脑心灌注液琼脂上接种，在37℃培养过夜，计算菌落数。测定的低限为50CFU/腺体。尸体解剖时，感染而未用药的小鼠具有～5×109CFU/腺体。测定VII测定使用厌氧盘稀释技术得到的坏死梭杆菌的MIC
从牛和羊的体内得到的坏死梭杆菌分离物可得到最低抑制浓度(MIC)数据。使用盘稀释技术和Steer’s复制因子接种测定坏死梭杆菌的MIC值。这些方法参见“Methods For Antimicrobial Susceptibility Testing OfAnaerobic Bacteria-Third Edition；Approved Standard”(vol.13，no.26，1993)by The National Committee on Clinical LaboratoryStandards(NCCLS)。共进行10组抗菌素稀释实验，药物以两倍稀释(32-0.063mcg/ml)。每个接种盘上使用厌氧菌株(产气荚膜梭状芽胞杆菌ATCC13124和脆弱类杆菌ATCC 25285)作为对照。
本发明化合物及其药学上可接受的盐(下文中“活性化合物”)可通过口服，非胃肠道，表面，或直肠途径给药治疗细菌和原生动物感染。尽管剂量的变化取决于被治疗的对象的种类，体重和状况以及所选择的给药途径，但一般说来，这些化合物最适当的给药方式是以约每天每千克体重0.2毫克(mg/kg/day)到约200mg/kg/day的剂量以单剂量或多剂量形式(即每天1到4剂量)给药。但是，优选的剂量水平为约4mg/kg/day到约50mg/kg/day。然而剂量的变化取决于被治疗的动物，鱼或鸟的种类，对该治疗的个体反应，以及所选择的药物剂型和治疗的疗程和间隔。在一些情况下，使用低于上述范围低限的剂量就已满足治疗的需要，而在另一些情况下，在不导致严重副作用的前提下，可使用更大的剂量，这样的大剂量可分成数个小剂量在一天内给药。
在癌症的治疗中，特别是非小细胞肺癌，活性化合物可按1997年2月2日公开的公开号为758,549的欧洲专利申请所述给药。
活性化合物可以单独或与药学上可接受的载体或稀释剂结合的形式给药，给药形式可以是单剂量或多剂量形式。更特别地，活性化合物可以各种不同的剂型给药，即，它们可与药学上可接受的惰性载体结合形成片剂，胶囊，锭剂，糖锭，硬糖果剂，粉末，喷雾剂，乳膏，油膏，栓剂，胶冻，凝胶，糊剂，洗剂，软膏，水悬浮液，注射溶液，酏剂，糖浆，等。载体包括固体稀释剂或添加剂，无菌水介质和各种无毒有机溶剂，等。另外，口服药物组合物可加入甜味剂和/或芳香剂。一般说来，上述制剂中活性化合物的浓度为约5.0％到约99％重量比。
对于口服制剂，含各种赋型剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢钙和甘氨酸的片剂与各种崩解剂如淀粉(优选玉米，土豆或木薯淀粉)，藻酸和某些硅酸盐配合物，与颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，在片剂的制备中经常使用润滑剂如硬脂酸镁，月桂基硫酸钠和滑石。明胶胶囊中也可使用类似固体组合物作为添加剂；优选的这类物质包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当使用含水悬浮液和/或酏剂作为口服制剂时，活性化合物可与各种甜味剂，芳香剂，着色剂或染料结合，如果需要还可加入乳化剂和/或悬浮剂，以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及其各种混合物。
对于非胃肠道给药，可使用活性化合物在芝麻或花生油中的或在含水丙二醇中的溶液。如果需要含水溶液应加入缓冲剂(优选pH大于8)，液体稀释剂首先应是等渗的。这些含水注射剂适用于静脉注射剂。含油注射剂适用于关节关节内，肌肉和皮下注射。所有这些溶液可按本领域技术人员已知的标准制药技术在无菌条件下制备。
另外，也可以使用按标准制药方法制备的本发明活性化合物表面制剂，其中包括乳膏，胶冻，凝胶，糊剂，贴剂，软膏，等。
对于除人以外的动物，如牛或家养动物，可以喂药或灌药组合物的方式使用本发明活性化合物。也可以脂质体释放系统，如小单室囊包，大单室囊包和多层囊包的方式使用本发明活性化合物。脂质体可由各种磷脂，如胆固醇，硬脂胺或卵磷脂形成。
活性化合物也可与作为靶药物载体的可溶性聚合物联结。这样的聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基异丁烯酰胺苯基，聚羟乙基天冬酰胺-苯酚，或由棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。另外，活性化合物也可与用于控制药物释放的生物降解聚合物，如polyactic acid，聚乙醇酸，polyactic和聚乙醇酸的共聚物，聚ε羟基己酸内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯和水凝胶交联的或两性的嵌段共聚物联结。
下面表1和2中，“Ex”表示实施例编号；“T”表示出现在表前的基本结构；“P”表示用于制备该实施例化合物的如上述方法A-AP中的特定方法；HPLCI，II，和III表示用于该实施例的HPLC数据；以及“Mass Spec”表示与该实施例有关的质谱数据。HPLC测量仪器为HP1050(由Hewlett Packard生产)，测量条件如下：1050 DAD 2nm slit，ELSD柱温113℃。HPLC I包括下列条件：柱-Prodigy3.2×250mm C-8；A＝0.050M NH4OAc+O.1％TFA新制，C＝乙腈；梯度-80∶20A∶C至20∶80A∶C30分钟；流速-0.5ml/分钟。HPLC II包括下列条件：柱-YMC4.6×250mm C-8；70％0.050M NH4OAc，30％乙腈；流速-1ml/分钟。HPLCIII包括下列条件：柱-YMC4.6×250mm C-8；65％0.050M NH4OAc，35％乙腈，流速-1ml/分钟。
                          表中的结构
Figure A9910568100441
Figure A9910568100451
                                 表1
Figure A9910568100452
Figure A9910568100461
  Ex.   T  Y1          Y2  P   HPLCI  HPLCII   HPLCIII 质谱
  45  T-4  CH3     -SO2(CH2)3CH3  J   15.39   792.4
  46  T-4  CH3     -C(O)NHCH2CH3  Q   743.5
  47  T-4  CH3     -SO2CH(CH3)2  K   12.83   778.3
  48  T-4  CH3     -SO2CH2CH3  K  29.13   764.4
  49  T-4  CH3     苄基磺酰基  K   15.31   826.4
  50  T-4  CH3     环丙基  U  32.79   712.4
  51  T-4     Y1和Y2都为环丙基  U   738.4
  52  T-4   H     环丙基  U  9.52   698.3
  53  T-4   H     -C(O)OCH2CH＝CH2  N  25.38   742.3
  54  T-4   H     -C(O)O(CH2)2cl  M   13.29   764.2
  55  T-4   H     -C(O)(环丙基)  L  10.32   726.5
  56  T-4   H     -C(O)CH2OH  L  4.86   716.4
  57  T-4   H     -C(O)CH2OC(O)CH3  L  6.99   758.4
  58  T-4   H     -C(O)OCH3  P  12.41   716.4
  59  T-4   H     -C(O)NHCH(CH3)2  Q  9.12   743.5
  60  T-4   H     -SO2CH2CH3  K  13.57   750.4
  61  T-4   CH3     -C(O)(CH2)2CH3  S   742.4
  62  T-4   H     -C(O)CH2CH3   L  8.18   714.5
  63  T-4   H     -C(O)CH2OCH3   L  5.82   730.4
  64  T-4   H     -C(O)H   L   9.06  5.92   686.4
  65  T-4   H     -C(O)CH2NH2   L   4.92   715.4
  Ex.   T   Y1          Y2  P  HPLCI  HPLCII  HPLCIII 质谱
  66  T-4  CH3     -SO2CH2C(O)OCH3  K  12.97  808.5
  67  T-4  CH3     -C(O)CH2N(CH3)2  AD  6.03  757.5
  68  T-4  CH3     -C(O)CF3  AD  768.4
  69  T-4  CH3     2-furoyl  AD  12.42  766.4
  70  T-4  CH3     -CH2C(O)CH3  AB  6.43  728.4
  71  T-8  CH3     -C(＝CH2)CH3  X  9.83  789
  72  T-4  CH3     -CH2CH＝CH2  AE  7.393  712.5
  73  T-4  CH3     4-咪唑基甲基羰基  L  5.00  780.4
Figure A9910568100501
Figure A9910568100511
Figure A9910568100531
Figure A9910568100541
Figure A9910568100551
Figure A9910568100571
Figure A9910568100581
Figure A9910568100591
在下面表2中，所有化合物都具有上述T-4大环内酯结构。表2
Figure A9910568100592
Figure A9910568100601
Figure A9910568100611
Figure A9910568100631
Figure A9910568100641
Figure A9910568100661
Figure A9910568100671

Claims (15)

1.一种式1或2的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物：
Figure A9910568100021
其中：
X为-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每个X基团的第一个短线与式1和2的化合物的C-10碳原子相连，每个基团的最后一个短线与式1和2的化合物的C-8碳原子相连；
X1为
R1和R2各为OH；
或者R2为O，R1为X2，并且它们一起形成下列基团：
Figure A9910568100031
其中X2为O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；
每个R3和R3′独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环)，其中m为0-4的整数，前述的R3选择性地被1-3个R13基团取代；
R4选自R3的定义中的取代基或者R4为-OR7；
或者R3和R4与其各自连接的碳原子一起形成一个由如下的X3、X4和X5定义的环
Figure A9910568100032
其中X3和X4各自独立地为-(CHR16)n-，其中n为1-4的整数；
X5为S、O、-CHR6-或-N(R6)-；
R5为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环)或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m为0-4的整数，z为2-6的整数，而前述的R5基团除OH外选择性地被1-3个R13基团所取代；
R6为H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、- (CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、- (CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10链烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10员杂环基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10员杂环基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10员杂环基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、或-SO2(CH2)t(4-10员杂环基)，-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m为0-4的整数，q和t每个独立地为0-5的整数，上述R6基团中的-(CH2)q-基团选择性地包含一个碳-碳双键，其中q为2或更大，上述R6基团中的杂环基选择性地在其环体系上包含一个氧(＝O)基而上述的R6基团除H、甲酰基和OH外，选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10每个独立地选自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10员杂环基)、＝CR7R8，或＝C(R7)C(O)OR8，其中m为0-4的整数，前述的R9和R10基团中的基、芳基和杂环基选择性地被1-3个R13基团所取代。
R11和R12每个独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、-C(O)(C1-C0烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环基)和-C(O)(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，前述的R11和R12基团除H外选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R13独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-N-R14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j为0-2的整数)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)(其中m为0-4的整数)，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和杂环基选择性地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R16、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；
每个R14和R15独立地为H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，条件是：当R14和R15都与同一个氮原子相连时，R14和R15不都是-OR7；
每个R16独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数；而
R17选自R18的定义中的取代基或者R17是下式的基团
R18为-CR3＝CR3′R4或下式的基团
Figure A9910568100042
其中的虚线代表可能存在或不存在的双键；
而R19为乙基、α-位连接的C3-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8环烷基)(C2-C5的α-位连接的烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、3-6员含O或S的杂环基、或苯基，其中每个前述的R19基团可以被1-3个独立地选自OH、卤素和C1-C4烷基的取代基所取代。
2.权利要求1的化合物，其中所说的化合物是式1的化合物。
3.权利要求2的化合物，其中R19为乙基，X为-NR6CH2-或-CH2NR6-，其中R6为H或甲基。
4.权利要求3的化合物，其中R1和R2都是羟基，而X1为下列的环状基团：
Figure A9910568100051
5.权利要求4的化合物，其中R6为H、OH、羟基取代的C1-C10烷基、甲酰基、C1-C10烷氧基、-SO2(C1-C4烷基)、-(CH2)mC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2O(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)t(CH2)q(4-10员杂环基)或-(CH2)t(C6-C10芳基)，其中m、q和t每个独立地为0或1。
6.权利要求4的化合物，其中R6选自：-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2OCH3、-C(O)H、-C(O)CH2OH、-C(O)CH2OC(O)CH3、-C(O)CH3、-4-氯苄基、2-吡啶基甲基、4-乙酰胺基苄基、4-羟基-3-甲氧基苄基、3-羟基-4-甲氧基苄基、2-羟基乙基、-C(O)CH2N(CH3)2、4-喹啉基甲基、2-喹啉基甲基、-C(O)CH2OC(O)CH3、-SO2CH2CH3、-SO2CH(CH3)2、2-呋喃甲酰基、苯甲酰基、1-甲基-2-吡咯基羰基、2-吡嗪基羰基、2-吡啶基羰基、2-喹啉基羰基、3-吡啶基羰基、3-噌啉基羰基、3-喹啉基羰基、4-苄氧基羰基-2-氟代苯基和下列基团
Figure A9910568100061
7.一种用于治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌、寄生虫或原生动物感染或者与细菌、寄生虫或原生动物感染有关的疾病的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求7的组合物，其中所说的感染或疾病是：
与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌、C和G组链球菌、(diptheriae)梭菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风湿性发烧和肾小球肾炎；与肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、C-F组链球菌(小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌感染有关的无并发症的极性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传染病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C组链球菌感染有关的中毒；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身性发烧综合症；与布氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪腺炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟分枝杆菌综合症(MAC)；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐性孢子菌属感染有关的原生性肠炎；与绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽；以及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可以被治疗或预防的细菌感染和原生菌感染以及与这些感染有关的疾病包括下列：与溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛分枝杆菌或博德特氏菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生菌(即球菌、隐性孢子菌等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、不良乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒杆菌或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或枝原体属感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、lawsonia intracellularis、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌感染有关的牛烂蹄；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的毛发状疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼；与原生菌(即新孢子)感染有关的牛早产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。
9.一种治疗哺乳动物、鱼或鸟类的细菌、寄生虫或原生动物感染或者与细菌、寄生虫或原生动物感染有关的疾病的方法，包括以治疗有效量的权利要求1的化合物向所说的哺乳动物、鱼或鸟类给药。
10.权利要求9的方法，其中所说的感染或疾病是：
与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与酿脓链球菌、C和G组链球菌、diptheriae梭菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风湿性发烧和肾小球肾炎；与肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；无并发症的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、C-F组链球菌(小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌感染有关的无并发症的极性尿道感染；尿道炎和宫颈炎；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传染病；与金黄色葡萄球菌感染(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C组链球菌感染有关的中毒；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身性发烧综合症；与布氏疏螺旋体感染有关的莱姆病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特式小菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪腺炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的弥散性鸟分枝杆菌综合症(MAC)；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与隐性孢子菌属感染有关的原生性肠炎；与绿色链球菌感染有关的牙源性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽；以及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可以被治疗或预防的细菌感染和原生菌感染以及与这些感染有关的疾病包括下列：与溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛分枝杆菌或博德特氏菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生菌(即球菌、隐性孢子菌等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、不良乳链球菌、克雷伯氏菌属、棒杆菌或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或枝原体属感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、lawsoniaintracellularis、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌感染有关的牛烂蹄；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的毛发状疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼；与原生菌(即新孢子)感染有关的牛早产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫的尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性的葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；以及与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。
11.一种用于治疗哺乳动物的癌症的药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
12.权利要求11的药物组合物，其中所说的癌症是非小细胞肺癌。
13.一种治疗哺乳动物的癌症的方法，包括以治疗有效量的权利要求1的化合物向所说的哺乳动物给药。
14.权利要求13的方法，其中所说的癌症是非小细胞肺癌。
15.一种制备式1或5或式1和5的化合物的方法
Figure A9910568100081
其中：
X为-CH(-NR9R10)-、-CH(OR3)-、-C(O)-、-CH2NR6-、-NR6CH2-或-C(＝NR5)-，其中上述每个X基团的第一个短线与式l和2的化合物的C-10碳原子相连，每个基团的最后一个短线与式1和2的化合物的C-8碳原子相连；
X1为
Figure A9910568100091
R1和R2各为OH；
或者R2为O，R1为X2，并且它们一起形成下列基团：
Figure A9910568100092
其中X2为O、-N(R7)-或-N(NR7R8)；
每个R3，R3′，和R3″独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环)，其中m为0-4的整数，前述的R3选择性地被1-3个R13基团取代；
R4选自R3的定义中的取代基或者R4为-OR7；
或者R3和R4与其各自连接的碳原子一起形成一个由如下的X3、X4和X5定义的环
Figure A9910568100093
其中X3和X4各自独立地为-(CHR16)n-，其中n为1-4的整数；
X5为S、O、-CHR6-或-N(R6)-；
R5为OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环)或(CH2)mO(CH2)zOR7，其中m为0-4的整数，z为2-6的整数，而前述的R5基团除OH外选择性地被1-3个R13基团所取代；
R6为H、OH、甲酰基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、-SO2(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)CH2OC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tNR11R12、-(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)-C(O)(CH2)tC(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C1-C10烷基)、-(CH2)mC(O)(CH2)tO(C2-C10链烯基)、-(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)t(4-10员杂环基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(C6-C10芳基)、-(CH2)mC(O)(CH2)q(4-10员杂环基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(C6-C10芳基)、-(CH2)qC(O)(CH2)mO(CH2)t(4-10员杂环基)、-(CH2)tO(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)tO(CH2)m(4-10员杂环基)、-(CH2)mP(O)R3R16、-SO2(CH2)t(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)t(4-10员杂环基)、-(CH2)mC(S)(CH2)tNR11R12，其中m为0-4的整数，q和t每个独立地为0-5的整数，上述R6基团中的-(CH2)q-基团选择性地包含一个碳-碳双键，其中q为2或更大，上述R6基团中的杂环基选择性地在其环体系上包含一个氧(＝O)基，而上述的R6基团除H、甲酰基和OH外，选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10每个独立地选自H、C1-C6烷基、-C(＝NR5)NR7R8和-C(O)R7，或者R9和R10一起形成＝CH(CH2)m(C6-C10芳基)、＝CH(CH2)m(4-10员杂环基)、＝CR7R8或＝C(R7)C(O)OR8，其中m为0-4的整数，前述的R9和R10基团中的烷基、芳基和杂环基选择性地被1-3个R13基团所取代。
R11和R12每个独立地选自H、C1-C10烷基、C2-C10链烯基、-C(O)(C1-C10烷基)、-(CH2)m(C6-C10芳基)、-C(O)(CH2)m(C6-C10芳基)、-(CH2)m(4-10员杂环基)和-C(O)(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，前述的R11和R12基团除H外选择性地被1-3个R13基团所取代；
每个R13独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-OC(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基、-N(SO2R16)2、-NR14SO2R16、-S(O)j(C1-C6烷基)(其中j为0-2的整数)、C1-C6烷氧基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，而上述的R13取代基中的烷基、烷氧基、芳基和杂环基选择性地被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R16、-C(O)OR16、-CO(O)R16、-OC(O)OR16、-NR14C(O)R15、-C(O)NR14R15、-NR14R15、OH、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基所取代；
每个R14和R15独立地为H、-OR7、C1-C6烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)或-(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数，条件是：当R14和R15都与同一个氮原子相连时，R14和R15不都-OR7；
每个R16独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)m(C6-C10芳基)和-(CH2)m(4-10员杂环基)，其中m为0-4的整数；
R18为-CR3＝CR3′R4或下式的基团其中的虚线代表可能存在或不存在的双键；
而R19为乙基、α-位连接的C3-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C6烷硫基)C1-C6烷基、(C5-C8环烷基)(C2-C5的α-位连接的烷基)-、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、3-6员含O或S的杂环基、或苯基，其中每个前述的R19基团可以被1-3个独立地选自OH、卤素和C1-C4烷基的取代基所取代；该方法包括使下式的化合物与式R3C(O)R3′、H3CO(R3)C＝CR3′R3″或下式的化合物其中R3、R3′、R3″、X4、X5和X3如上所定义；在一种非质子性溶剂中，在对甲苯磺酸吡啶鎓或对甲苯磺酸一水合物的存在下或者在甲苯磺酸吡啶鎓和对甲苯磺酸一水合物的同时存在下作用。
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