CN1329617A

CN1329617A - 用作抗菌剂的潮霉素a衍生物

Info

Publication number: CN1329617A
Application number: CN99813939A
Authority: CN
Inventors: M·M·海沃德
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1998-12-02
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2002-01-02
Also published as: EP1135400A1; NO20012687L; BR9915813A; OA11721A; IL142882A0; NZ511424A; US6245745B1; PE20001429A1; YU32601A; BG105645A; GEP20033144B; TNSN99211A1; TR200101540T2; UY25827A1; HRP20010413A2; KR20010093136A; HUP0104949A2; AR019784A1; AP2001002154A0; EE200100301A

Abstract

本发明涉及式(1)化合物及其可药用盐和溶剂化物,其中R¹、R²、R³、X¹和X²如文中所定义。式(1)化合物是抗菌剂和抗原生动物剂,可用于治疗各种细菌和原生动物感染以及与所述感染有关的病症。本发明还涉及含有式(1)化合物的药物组合物、通过施用式(1)化合物治疗细菌和原生动物感染的方法以及制备式(1)化合物的方法。

Description

用作抗菌剂的潮霉素A衍生物

发明背景

本发明涉及新的潮霉素A衍生物，该衍生物可在哺乳动物、包括人以及鱼和鸟中用作抗菌剂和抗原生动物剂。本发明还涉及含有该新型化合物的药物组合物以及通过向需要治疗的哺乳动物、鱼和鸟施用该新型化合物在哺乳动物、鱼和鸟中治疗细菌和原生动物感染的方法。

潮霉素A是一种通过发酵产生的天然产物，其最初于1953年从吸水链霉菌分离得到。作为抗菌素，潮霉素A对人类病原体具有活性，并且据报道，其对引起猪痢疾的猪痢疾小蛇菌有很强的体外活性。有许多参考文献涉及对潮霉素A的半合成修饰，包括：K.Isono等，《抗生素杂志》(J.Antibiotics)1957，10，21以及R.L.Mann和D.O.Woolf，《美国化学会志》(J.Amer Chem.Soc.)1957，79，120中所提到的将潮霉素A的5″酮衍生化成2，4-二硝基苯腙。K.Isono等人(同上)还提到了在5″的缩氨基硫脲；在R.L.Mann和D.O.Woolf(同上)以及S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1992，2，533和S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1993，3，295中提到了将潮霉素A的5″酮还原成5″醇；在B.H.Jaynes等，《生物有机药物化学通讯》1993，3，1531和B.H.Jaynes等，《抗生素杂志》1992，45，1705中提到了呋喃糖类似物；在S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1993，3，289和C.B.Cooper等，《生物有机药物化学通讯》1997，7，1747中提到了芳环类似物；在S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1992，2，533中提到了烯酰胺类似物；在S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1992，2，1015和S.J.Hecker等，《生物有机药物化学通讯》1992，2，1043中提到了氨基环醇类似物。

本发明的潮霉素A衍生物对革兰氏阴性和革兰氏阳性的细菌和原生动物均具有广谱活性。在美国临时专利申请号60/084042(1998年5月4日申请)和60/084058(1998年5月4日申请)中也记载了潮霉素A衍生物，这两篇美国临时申请均全文引入本文作为参考。

发明概述

本发明涉及下式化合物及其可药用盐和溶剂化物

其中；

X¹选自-CR⁶R⁷-、-S(O)_n-(其中n是0至2)、-NR⁶-和键，X²选自-CR⁶R⁷-、-S(O)_n-(其中n是0至2)、-NR⁶-、O和键，条件是，(a)如果X¹或X²之一是S或S(O)，则另一个(X¹或X²)是-CR⁶R⁷-或键；(b)如果X¹或X²之一是SO₂，则另一个(X¹或X²)是-NR⁶-、-CR⁶R⁷-或键；(c)如果X¹是-NR⁶-，则X²选自SO₂和-C(O)-；和(d)如果X²是O，则X¹必需是-CR⁶R⁷-；

R¹是H或OH；

R²是H、C₁-C₆烷基或卤素，其中上述的R²烷基任选性地被1或2个R⁴基团所取代；

或者当X²是-NR⁶-时，则R³和X²可以合在一起形成5至12元环，其中所述的环是饱和或含有最多3个碳-碳双键的部分不饱和的，所述环的碳原子任选性地被1至3个R⁴基团所取代，并且该环任选性地含有最多两个另外的(除了表示-NR⁶-的X²部分之外)选自O、S(O)_j(其中j是0至2的整数)和-NR⁶-的杂原子基团，条件是，两个O原子、两个S原子、O和S原子、N和O原子以及N和S原子彼此不直接相连；

R³彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CR⁶R⁷)t(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)、-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)和-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述烷基任选性地含有1或2个选自O、-S(O)_j-(其中j是0至2的整数)和-NR⁶-的杂原子基团，条件是，两个O原子、两个S原子、O和S原子、N和O原子以及N和S原子彼此不直接相连；前述R³基团的-(CR⁶R⁷)_t-部分任选性地含有一个碳-碳双键或叁键，其中t是2至5的整数；前述R³基团的杂环和芳基部分任选性地被1至5个R⁴基团所取代；

R⁴彼此独立地选自C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀链烯基、C₂-C₁₀链炔基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、羟基、C₁-C₆烷氧基、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-NR⁶C(O)OR⁸、-OC(O)R⁵、-NR⁶SO₂R⁸、-SO₂NR⁵R⁶、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-S(O)_j(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)、-S(O)_j(C₁-C₆烷基)、-(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)、-O(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)、-NR⁶(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)、-(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)、-C(O)(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)和-C(O)(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)，其中m是0至4的整数；j是0至2的整数，并且前述R⁴基团的所述烷基、链烯基、链炔基、芳基和杂环部分任选性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-NR⁶SO₂R⁸、-SO₂NR⁵R⁶、-C(O)R⁵、-C(O)OR⁵、-OC(O)R⁵、-NR⁶C(O)OR⁸、-NR⁶C(O)R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵R⁶、-OR⁵、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)，其中m是0至4的整数；

R⁵彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)，其中m是0至4的整数，并且前述的R⁵取代基(除H外)任选性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R⁶和R⁷彼此独立地是H、-C(O)(C₁-C₆烷基)、C₁-C₆烷基或氟；

R⁸选自R⁵的定义中所列出的取代基，但R⁸不是H。

所述式1化合物的具体实施方案包括其中X¹是-CH₂-并且X²是O的化合物。

所述式1化合物的其它具体实施方案包括其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)(其中t如上所定义)，R⁶和R⁷均是H并且所述芳基任选性地被1至4个R⁴基团所取代的化合物。在更具体的实施方案中，所述芳基是被1至4个R⁴基团任选性取代的苯基。

所述式1化合物的其它具体实施方案包括其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)(其中t如上所定义)，R⁶和R⁷均是H并且所述杂环基团任选性地被1至4个R⁴基团所取代的化合物。在更具体的实施方案中，所述杂环基团是被1至4个R⁴基团任选性取代的吡啶基或苯并噻唑基。

所述式1化合物的其它具体实施方案包括其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)(其中t如上所定义)，R⁶和R⁷均是H并且所述芳基任选性地被1至4个R⁴基团所取代的化合物。在更具体的实施方案中，所述芳基是被1至4个R⁴基团任选性取代的苯基。

所述式1化合物的其它具体实施方案包括其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)(其中t如上所定义)，R⁶和R⁷均是H并且所述芳基任选性地被1至4个R⁴基团所取代的化合物。在更具体的实施方案中，所述芳基是被1至4个R⁴基团任选性取代的苯基。

特别优选的式1化合物包括如下化合物，其选自：

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(3-羟基-1-甲基-(1E)-丙烯基)-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-苄氧基-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-(3-氯-苄氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-(联苯-2-基甲氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-(4-叔丁基-苄氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-(4-氟-苄氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

苯甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

4-甲氧基-苯甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

2-氟-苯甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

3-氯-苯甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

4-三氟甲基-苯甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

苄基-氨基甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

苯基-氨基甲酸3-((2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(2-羟基-4-(2-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基氨基甲酰基)-(1E)-丙烯基)-苯氧基)-四氢-呋喃-2-基)-(2E)-丁-2-烯基酯；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，5-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氯-3-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3，5-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(吡啶-3-基氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(3-甲氧基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，6-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氟-2-丙基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-苯氧基-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-苄基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-苯甲酰基-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氰基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(二氢茚-4-基氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氯-2-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，6-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，3，4-三氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，5-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，5-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-3，5-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-3，5-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4，5-三氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2，4，5-三氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氟-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(4-氟-2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-三氟甲基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R³-5-(3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1，2-二甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，3S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1，2-二甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3-二氯-4-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，3，4-三氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4，5-三氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，5-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2，4-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-5-氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氯-3，5-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3，5-二氟-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(3-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；和上述化合物的可药用盐。

本发明的其它具体的实施方案包括如下化合物：

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(苯并噻唑-6-基氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(苯并噻唑-6-基氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，6R)-5-[3-(2-氯-吡啶-3-基氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；

3-[4-((2S，3S，4S，5R)-5-{3-[2，4-二氯-6-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯氧基]-1-甲基-(1E)-丙烯基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-[4-((2S，3S，4S，5R)-{3-[2，4-二氯-6-(甲氧基亚氨基-甲基)-苯氧基]-1-甲基-(1Z)-丙烯基}-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基]-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[3-(1H-吲哚-5-基氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2-苯并噁唑-2-基-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酰胺；

3-(4-{(2S，3S，4S，5R)-5-[3-(2-苯并噻唑-2-基-苯氧基)-1-甲基-(1Z)-丙烯基]-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基}-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(3-苯磺酰基-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(3-苯磺酰基-1-甲基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-3-苯硫基-(1E)-丙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-3-苯硫基-(1Z)-丙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-3-苯基氨基-(1E)-丙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-3-苯基氨基-(1Z)-丙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(2-苄硫基-1-甲基-(1E)-乙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(2-苄硫基-1-甲基-(1Z)-乙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-2-苯基甲磺酰基-(1E)-乙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-2-苯基甲磺酰基-(1Z)-乙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-2-苯基氨磺酰基-(1E)-乙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-3，4-二羟基-5-(1-甲基-2-苯基氨磺酰基-(1Z)-乙烯基)-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(2-氟-1-甲基-3-苯氧基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(2-氟-1-甲基-3-苯氧基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

以及所述化合物的可药用盐和溶剂化物。

本发明还涉及用于在哺乳动物、鱼或鸟类中治疗细菌感染、原生动物感染以及与细菌感染或原生动物感染有关之病症的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的式1化合物或其可药用盐以及可药用的载体。

本发明还涉及在哺乳动物、鱼或鸟类中治疗细菌感染、原生动物感染以及与细菌感染或原生动物感染有关之病症的方法，所述方法包括，向所述哺乳动物、鱼或鸟类施用治疗有效量的式1化合物或其可药用盐。

本发明还涉及制备下式化合物及其可药用盐和溶剂化物的方法，其中：

X²选自O或S；

R¹是H或OH；

R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中t是0至5的整数，并且前述R³基团的芳基部分任选性地被1至5个R⁴基团所取代；

R⁸选自R⁵的定义中所列出的取代基，但R⁸不是H；该方法包括，将下式化合物用式H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)的化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下处理，

其中R¹和R²如上所定义，条件是，如果R¹是羟基，则该羟基以-OR⁹的形式被保护并且R⁹是羟基保护基例如甲硅烷基，式H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)化合物中的X²、R⁶、R⁷和t如上所定义，然后将R⁹-保护的羟基基团脱保护。

若无另外说明，本文所用的术语“治疗”是指逆转、减轻、抑制其进展或预防该术语所针对的疾病或病症或所述疾病或病症的一种或多种症状。本文所用的术语“处置”是指治疗的行为，其中的“治疗”如上所定义。

若无另外说明，本文所用的术语或短语“细菌感染”、“原生动物感染”和“与细菌感染或原生动物感染有关的疾病”包括：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铅黄肠球菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎、支气管炎、扁桃体炎和乳突炎；与脓链球菌、C和G族链球菌、白喉棒杆菌或溶血放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；血液和组织感染，包括由金黄色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、耐久肠球菌、包括对已知的抗菌素(例如但不仅限于β-内酰胺、万古霉素、氨基糖苷、喹诺酮、氯霉素、四环素和大环内酯类)有抗药性的菌株引起的心内膜炎和骨髓炎；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等)、脓链球菌、无乳链球菌、C-F族链球菌(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的非并发性皮肤和软组织感染、脓肿和产褥热；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌属或肠球菌属感染有关的非并发性急性尿道感染；与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、苍白密螺旋体、解脲支原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的尿道炎、子宫颈炎和性传播疾病；与金黄色葡萄球菌感染有关的中毒性疾病(食物中毒和中毒休克综合征)或与A、B和C族链球菌感染有关的中毒性疾病；与幽门螺旋杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的全身性发热综合征；与布氏疏螺旋体感染有关的恶露疾病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、脓链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏菌属感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的传染性鸟复合分枝杆菌(MAC)疾病；由结核分支杆菌、麻风分支杆菌、副结核分支杆菌、堪萨斯分支杆菌或龟分支杆菌引起的感染；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃炎；与隐孢子虫属感染有关的肠原生动物；与易变链球菌感染有关的牙原性感染；与百日咳博德特氏菌感染有关的顽固性咳嗽；与产气荚膜杆菌或拟杆菌属感染有关的气性坏疽以及与幽门螺旋杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化或心血管疾病。可以在动物中进行治疗或预防的细菌性感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括：与溶血巴斯德氏菌、多杀巴斯德氏菌、牛支原体或博德特氏菌属感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生动物(如球虫类、隐孢子虫等)感染有关的母牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、棒杆菌属或肠球菌属感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性肺炎放线杆菌、多杀巴斯德氏菌或支原体类感染有关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌属或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与梭杆菌属感染有关的牛蹄坏疽病；与大肠杆菌感染有关的牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的牛毛疣；与牛莫拉氏菌感染有关的牛红眼病；与原生动物(如新孢子虫(neosporium))感染有关的牛流产；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；与产碱菌属、拟杆菌属、梭菌属、肠杆菌属、真杆菌属、消化链球菌属、卟啉单胞菌属或普雷沃氏菌属感染有关的狗和猫牙齿或口腔感染。其它可以利用本发明的方法治疗或预防的细菌性感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病参见J.P.Sanford等，“抗微生物疗法的桑福德指南(The SanfordGuide To Antimicrobial Therapy)”，第26版，(AntimicrobialTherapy，Inc.，1996)。

本发明的化合物可以对上述的细菌和原生动物以及相关的病症有效，或对上述细菌和原生动物的特定菌株有效。

若无另外说明，在此所用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。优选的卤素基团是氟、氯和溴。

若无另外说明，在此所用的术语“烷基”包括具有直链、环状或支链部分的饱和一价烃基。应理解，含有环状部分的所述烷基必需含有至少3个碳原子。

若无另外说明，在此所用的术语“芳基”包括由芳族烃通过脱去一个氢衍生得到的有机基团，如苯基或萘基。

若无另外说明，在此所用的术语“4-10元杂环”包括含有一个或多个杂原子的芳族或非芳族杂环基团，所述杂原子分别选自O、S和N，其中各杂环基在其环系中含有4-10个原子。非芳族杂环基在其环系中可以仅含4个原子，但芳族杂环基团在其环系中必须含有至少5个原子。所述杂环基包括苯并稠合环系和被一个或两个氧代基团取代的环系。4元杂环基团的一个例子是氮杂环丁基(从氮杂环丁烷衍生得到)。5元杂环基的一个例子是噻唑基，10元杂环基的一个例子是喹啉基。非芳族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂庚因、二氮杂庚因、硫氮杂庚因、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、3-氮杂二环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香族杂环基团的例子是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。从以上所列举的化合物衍生的上述基团可以是C-连接的或是N-连接的，只要这种连接是可能的。例如，从吡咯衍生的基团可以是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。

若无另外说明，在此所用的短语“可药用盐”包括本发明化合物中可能存在的酸性基团或碱性基团的盐。呈碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可以用来制备本发明碱性化合物的可药用酸加成盐的酸是那些可生成无毒酸加成盐的酸，即含有药学可接受阴离子的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。除了上述的酸外，含有碱性部分例如氨基的本发明化合物可以与多种氨基酸形成可药用盐。

那些呈酸性的本发明化合物可以与各种可药用阳离子形成碱盐。此类盐的实例包括本发明化合物的碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠和钾盐。

本发明的化合物可以具有不对称中心，因此可以以不同的对映体和非对映异构体形式存在。本发明涉及本发明化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物的应用，和所有采用或含有它们的药物组合物和治疗方法。就此而言，本发明包括-CX¹R²部分的E和Z构型。式1化合物还可以以互变异构体的形式存在。本发明涉及所有所述互变异构体及其混合物的应用。

本发明包括其中的一个或多个氢、碳或其它原子被其同位素置换了的本发明化合物及其可药用盐。此类化合物可以在药代动力学研究和结合实验中作为研究和诊断工具。

发明详述

在以下反应方案中举例说明了本发明化合物的制备方法。

反应方案

本发明的化合物很容易制备。根据上述反应方案，式2的原料化合物是潮霉素A，该化合物可以按照本领域技术人员已知的方法制备，例如，通过吸水链霉菌NRRL2388的发酵进行制备。潮霉素A分子呋喃糖上的4″甲基酮可以以S构型(潮霉素A)或R构型(表-潮霉素)存在于呋喃糖上。当采用公知的方法作为发酵和回收潮霉素A的模型时(美国专利3,100,176；《抗生素化疗》(AntibioticChemotherapy)(1953)3：1268-1278，1279-1282)，潮霉素产物为在呋喃糖上具有β-取向的甲基酮(如图所示)的潮霉素A(4″-(S)差向异构体)和表-潮霉素的约3∶1的混合物。从文献(《抗生素杂志》33(7)，695-704，1980)中可以了解到，纯净的潮霉素A会在碱性溶液中转变成表-潮霉素。通过在发酵过程中将pH值小心地控制在6.9以下并在纯化过程中小心地控制pH值、温度和接触的溶剂，最终回收的产物可以提高到潮霉素A：表-潮霉素至少为14∶1。使用该物质可以制得从4″-(S)潮霉素衍生的基本上单一的异构体，该异构体可用作进行进一步合成修饰的模板。

富含4″-(S)差向异构体的潮霉素A通过吸水链霉菌NRRL2388或其突变体在培养基中发酵制得，培养基的pH在整个过程中均控制在6.9以下，优选6.2至6.7。培养基中含有本领域技术人员已知的可同化的含碳、氮和痕量元素的物质。发酵在约25-35℃下进行，优选约29℃。发酵通过例如高压液相色谱进行监测。持续进行保温直至化合物的产量达到最大，通常为约3至10天，优选约4至6天。

在纯化过程中，通过使用含水缓冲液(而不是未缓冲的水)并将活性物料的pH值控制在6.0左右使表-潮霉素的形成减至最少。通过将回收物料与高温接触的时间缩短至最短也可以使表-潮霉素的形成减至最少。因此，当需要减少溶剂的浓度时，优选将活性物料用含水缓冲液稀释并避免使用高温下的旋转蒸发。此外，为了避免高温，可以在最终的纯化步骤之前用树脂柱浓缩活性溶液以减少需要沸腾的溶液体积。该过程的最后的纯化步骤是用真空和约35-50℃的水浴温度将活性馏份浓缩成固体。可以通过分期沸腾使溶液接触高温的时间缩短至最少。

其中的R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O并且R³是H的式1化合物可以用从潮霉素A的C-5″酮通过Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用衍生的相应的α，β-不饱和酯中间体制备。例如，可将(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦或(乙氧羰基亚乙基)三苯基正膦与潮霉素A反应得到不饱和的乙酯。此时，可将潮霉素A的羟基进行适当的保护，例如用适宜的试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)和胺碱例如咪唑或吡啶以其硅烷基醚的形式保护。然后可将该化合物用例如二异丁基氢化铝还原并用酸例如乙酸或氟离子如TBAF将羟基脱保护。

其中的R¹是H并且R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O并且R³是H的式1化合物可以用从2″-脱氧-五保护的潮霉素A的C-5″酮通过Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用衍生的相应的α，β-不饱和酯中间体制备。在该方法中，通过将潮霉素A中除了2″碳(C-2″)的羟基以外的所有羟基用适宜的试剂如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)以其硅烷基醚的形式进行保护制得潮霉素A。优选的方法是用10当量的TBDMSCl和咪唑在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在25-40℃下12-36小时。然后用Barton等人的方法(J.Chem.Soc.，Perkin Trans./1975，1574)除去羟基得到2″-脱氧-五保护的潮霉素A。在该情况下，优选的方法是Génu-Dellac等人的方法，《糖类研究》(Carbohydrate Res.)1991，216，249。然后可以通过2″-脱氧-五保护潮霉素A的C-5″酮的Wittig、Horner-Emmons或Peterson烯化作用制得上述的α，β-不饱和酯。例如，可将(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦或(乙氧羰基亚乙基)三苯基正膦与潮霉素A反应得到不饱和的乙酯。然后，可将该化合物用例如二异丁基氢化铝还原并用酸例如乙酸或氟离子如TBAF将羟基脱保护。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O并且R³是-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中R⁶、R⁷和“t”如上所定义的式1化合物可以通过将上述保护的潮霉素烯丙醇酰化制得；例如，将所述的醇用X-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)在碱例如氢化钠、三乙胺或叔丁醇钾的存在下处理，其中X是离去基团例如Cl、Br或N-羟基琥珀酰亚氨基(NHS)酯。然后可以按照以上描述脱除保护基。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O并且R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中R⁶、R⁷和“t”如上所定义的式1化合物可以通过将上述保护的潮霉素烯丙醇烷基化制得；例如，将所述的醇用X-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)在碱例如氢化钠、三乙胺或叔丁醇钾的存在下处理，其中X是离去基团例如Cl、Br或甲磺酸酯。然后可以按照以上描述脱除保护基。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O或S，“t”是0并且R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中R⁶和R⁷如上所定义的式1化合物还可以通过Mitsunobu反应制备。将按照以上描述制备的保护的潮霉素烯丙醇按照D.L.Hughes，《有机反应》(Org.Reactions)(1992)42 335中的描述在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下与HO-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)或HS-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)进行Mitsunobu反应。然后可以将形成的醚或硫醚按照以上描述脱保护，或者在硫醚的情况下，可以用例如m-CPBA氧化然后按照以上描述脱保护。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是O并且R²是-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中R⁶、R⁷和“t”如上所定义的式1化合物可以通过将按照以上描述制备的保护的潮霉素烯丙醇与异氰酸酯OCNR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)在甲苯中、在40至110℃、优选50至80℃的温度下反应进行制备。向反应中加入二甲氨基吡啶和三乙胺是有利的。然后可以按照以上描述脱除保护基。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是CH₂，X²是N，R³如上所定义，并且条件是氮不与羰基功能基相邻的式1化合物可以通过将保护的潮霉素醛(通过将上述的烯丙醇氧化制得)还原胺化进行制备：(1)可将烯丙醇用例如Swern条件按照TTidwell，《有机反应》(1990)39 297中的描述进行氧化，(2)与HN(R⁶)-R³在惰性溶剂中混合然后(3)用还原剂例如NaBH₄、NaBH(OAc)₃(Ac是乙酰基)或NaCNBH₃处理。R⁶可以作为HN(R⁶)-R³的一部分在步骤(2)中引入，或者当使用H₂NR³时，在步骤(3)后通过烷基化例如用碱如氢化钠或叔丁醇钾和烷基化试剂例如R⁶-X引入，其中X是Br、Cl或甲磺酸酯。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是NR⁶、S或S(O)_n，X²是C或NR⁶并且R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)，其中R⁶、R⁷和“t”如上所定义的式1化合物可以按照D.Ager，《有机反应》(1990)381中的描述通过Peterson烯化反应进行制备。例如，可以将保护了的潮霉素酮(通过将适宜的试剂例如三乙基甲硅烷基氯(TESCl)、三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)或叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMS)以及咪唑或吡啶与潮霉素A反应制得)与TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³在强碱例如二异丙基氨基锂或丁基锂的存在下反应。当中间体β-羟基硅烷稳定时，可以通过进一步与强碱例如氢化钠或氢化钾反应生成烯烃。然后可以按照以上描述除去保护基。其中X¹是S或S(O)_n的TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³可以从三甲基甲硅烷基甲基硫醚通过例如与适宜的亲电试剂在胺碱例如三乙胺或吡啶的存在下反应制得。可将硫醇用m-CPBA氧化成砜。其中X¹是S(O)_n并且X²是NR⁶的TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³可以从三甲基甲硅烷基甲磺酰氯和适宜的胺HN(R⁶)-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)制得。

其中的R¹和R²如上所定义，X¹是C并且当X²是N时，X²和R³可以按照以上描述结合在一起的式1化合物可以通过将HNR⁶R³与保护的潮霉素烯丙基甲磺酸酯在胺碱例如三乙胺或吡啶的存在下反应进行制备。保护的潮霉素烯丙基甲磺酸酯可以通过将上述保护的潮霉素烯丙醇与甲磺磺酰氯在胺碱例如三乙胺或吡啶的存在下反应制得。

本发明的化合物可以含有不对称碳原子。在一个或多个中心上具有异构体混合物的化合物将以非对映异构体混合物的形式存在，该非对映异构体混合物可以基于其物理化学上的差异通过本领域技术人员已知的方法例如色谱法或分级结晶法分离成单一的非对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体混合物，均应看作是本发明的一部分。

呈碱性的本发明化合物能够与各种无机和有机酸形成多种不同的盐。虽然所述的盐对于动物给药而言必需是可药用的，但在实践中通常需要首先以不可药用盐的形式从反应混合物中分离出本发明化合物，然后通过用碱性试剂处理将其转化为游离碱化合物，随后再将该游离碱转化为可药用酸加成盐。本发明碱性化合物的酸加成盐很容易通过将该碱性化合物用基本等量的选定无机或有机酸在含水溶媒中或在适当有机溶剂(如甲醇或乙醇)中处理来制备。在小心地蒸发溶剂后，很容易获得所需的固体盐。也可以通过向游离碱在有机溶剂的溶液中加入适当的无机或有机酸来沉淀出所需的盐。

呈酸性的本发明化合物能够与各种可药用阳离子形成碱盐。所述盐的例子包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均可以通过常规的方法制备。用于制备本发明可药用碱盐的化学碱是那些可与本发明的酸性化合物形成无毒碱盐的碱。所述无毒的碱盐包括从可药用阳离子例如钠、钾、钙、镁等衍生的盐。这些盐很容易通过将相应的酸性化合物用含有所需碱金属醇盐或金属氢氧化物的水溶液处理然后将形成的溶液蒸发至干(优选减压蒸发)制得。或者，它们也可以通过将酸性化合物的低级烷醇溶液与所需的碱金属醇盐或金属氢氧化物混合在一起，随后将形成的溶液以相同于上述的方式蒸发至干而制得。在两种情况中，优选采用化学计算量的反应物以确保反应完全且所需终产物的收率最高。

本发明化合物对细菌性病原体的抗菌活性通过化合物抑制确定病原体菌株生长的能力来证实。试验

如下所述，该试验采用常规的方法和解释标准，其设计的目的是为能够使化合物对易感和耐药的微生物具有抗菌活性所进行的化学修饰指明方向，所述微生物包括但不仅限于对β-内酰胺、大环内酯和万古霉素耐药的微生物。在该试验中，汇集了一组细菌菌株，包括各种靶标病原体种类，包括代表性的抗生素耐药菌。使用这一组菌株可以就活性的效力和抗菌谱而言测定出化学结构/活性的关系。该试验在微滴定盘中进行并按照抗微生物盘敏感性试验的性能标准(Performance Standards for Antimicrobial DiskSusceptibility Tests)-第6版；批准的标准(国家临床实验室标准委员会(NCCLS)指南公布)进行解释；用最低抑制浓度(MIC)来比较菌株。首先将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中形成储备液。

本发明化合物的活性还可以按照Steers复制子技术进行评估，该技术是由Steers等，《抗生素和化疗》(Antibiotics andChemotherapy)1959，9，307所描述的标准体外细菌试验方法。

本发明化合物的体内活性可以通过本领域技术人员熟知的常规动物保护研究来测定，通常在啮齿类动物中进行。

根据一种体内模型，在急性细菌感染的小鼠模型中评估化合物的效力。所述体内系统的例子之一如下。将小鼠(CFl混合性别的小鼠；18-20g)在其抵达时就分配在笼中，并且在进行研究之前令其适应环境1-2天。通过腹膜内接种悬浮在5％无菌猪胃粘蛋白中的细菌(金黄色葡萄球菌01A1095株)产生急性感染。接种物的制备如下：使培养物在血琼脂上于37℃生长过夜，用无菌脑心浸剂肉汤收集形成的表面生长物并将该悬浮液调至一定的浊度，即，当以1∶10在5％无菌猪胃粘蛋白中稀释时可以产生100％的致死率。

将小鼠(每组10只)在攻击后的0.5小时和4小时进行皮下处理。在每一研究中均包括适宜的未处理的(感染但未处理的)和阳性(万古霉素或米诺环素等)对照。在4天的观察期后记录存活百分比；通过概率法测定PD₅₀(计算保护50％感染动物的mg/kg/剂量)。

本发明的化合物及其可药用盐(以下称为“活性化合物”)在细菌性和原生动物感染的治疗中可以经口服、肠胃外、局部或直肠途径进行给药。通常，虽然需要根据物种、被治疗对象的体重和条件以及所选的具体给药途径进行改变，但这些化合物最理想的给药剂量范围是约0.2mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天，以单剂量给药或分多个剂量给药(即，每天给药1-4次)。然而，最理想采用的剂量水平是约3mg/kg/天至约60mg/kg/天。而且可以根据被治疗哺乳动物、鱼或鸟的种类及其对于所述药物的个体反应，以及根据所选药物制剂的类型和给药时间及间隔进行改变。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量水平就已足够，而在另外的情况中可采用较大的剂量而不引起任何有害副作用，条件是该较大的剂量首先应分为若干小剂量在全天内给药。

活性化合物可以经上述途径单独给药或与可药用载体或稀释剂联合给药，并且给药可以以单剂量或多个剂量进行。更具体地讲，活性化合物可以以多种不同的剂型给药，即它们可以与多种可药用惰性载体混合形成片剂、胶囊、锭剂、含片、硬糖、散剂、喷雾剂、霜剂、油膏剂、栓剂、冻胶、凝胶、糊剂、洗剂、软膏、水混悬液、可注射溶液、酏剂、糖浆剂等剂型。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、无菌含水溶媒和各种无毒有机溶剂等。此外，口服药物组合物可以适当地增甜和/或矫味。通常，活性化合物在所述剂型中的含量水平为约5.0％至约70％(重量)。

对于口服给药，含有各种赋形剂如微晶纤维素、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与多种崩解剂如淀粉(和优选玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶等合用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石也常用于制片的目的。类似种类的固体组合物也可用作明胶胶囊的填充剂；优选的材料还包括乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当希望以水混悬液和/或酏剂口服给药时，活性化合物可以与多种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料混合，如果必要，还可以和乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油)及其各种组合形式混合。

对于肠胃外给药，可以采用活性化合物在芝麻油或花生油或丙二醇水溶液中的溶液。使用环糊精衍生物如β-环糊精磺基丁基醚钠盐(参见美国专利5,134,127)也是有利的。如果必要，水溶液应适当地进行缓冲并首先将液体稀释剂调至等渗。这些水溶液适合于静脉内注射的目的。油溶液适合于动脉内、肌肉内和皮下注射的目的。所有这些溶液在无菌条件下的制备很容易通过所属领域技术人员熟知的标准制药技术来完成。

另外，本发明的活性化合物也可以局部给药，这可通过霜剂、冻胶、凝胶、糊剂、贴剂、软膏等按照标准制药实践来完成。

为了给除人之外的其它动物如牛或宠物给药，可将活性化合物在动物饲料中给药或作为兽用顿服药组合物口服给药。

活性化合物也可以以脂质体给药体系的形式来施用，例如小单室囊泡、大单室囊泡和多室囊泡。脂质体可以由多种磷脂构成，例如胆固醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。

活性化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯基、聚羟乙基门冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，活性化合物还可以与一种生物可降解的聚合物偶联以达到对药物的控制释放，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃类化合物、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。

在下述制备例和实施例中进一步举例说明了本发明。在制备例和实施例中，“rt”表示室温，即约20-25℃的温度。

制备例1

用5mL冰冻的吸水链霉菌NRRL 2388培养物(于-80℃下在20％甘油/80％接种培养基中保存)接种2.8L Fernbach烧瓶中的1L潮霉素接种培养基(Corn Products Corp.西瑞糖13g/L，Hubinger淀粉7g/L，Roquette玉米浆固体3g/L，Sheffield牌产品NZ AmineYTT 7g/L，Baker CoCl₂·6H₂O 0.002g/L，KH₂PO₄0.7g/L，MgSO₄·7H₂O1.3g/L，硫酸铵0.7g/L，Dow Chemical P2000去泡剂1滴/瓶，Colfax大豆油2滴/瓶，在加入加压灭菌器之前将pH调至7.0)。使培养物在29℃生长3天，同时在2英寸旋转混和器上以200rpm进行搅拌。用该生长培养物接种14升发酵罐(New BrunswickMicroferm，New Brunswick，New Jersey)中的8L无菌潮霉素发酵培养液(Albaglos碳酸钙1g/L，Sheffield牌产品NZ Amine YTT5g/L，Hubinger’s淀粉20g/L，Archer Daniels Midland Nutrisoy面粉10g/L，Dow Chemical P2000去泡剂1ml/L，Baker CoCl₂·6H₂O0.002g/L，Colfax大豆油2ml/L，西瑞糖10g/L，NaCl5g/L，在加入加压灭菌器之前将pH调至7.0)，所述发酵罐装有两个4.75英寸的Rushton叶轮，叶轮之间间隔3.75英寸。将培养液在29℃下保温，通气速率为8L/分钟，在800rpm下搅拌。为了使表-潮霉素的形成减至最少，用H₂SO₄(15％)将pH值在6.5和6.9之间保持126小时，然后在剩余的过程中保持在6.2至6.6之间。在总共保温143小时后收集发酵液。此时，潮霉素A与表-潮霉素的比例为31∶1。

将6升由上述发酵产生的发酵液以8000 rpm离心约15分钟。离心后，弃除沉积物并将上清液(pH6.4，经HPLC分析含有约4.12g潮霉素A活性)上样到装有500gXAD-16树脂(Rohm&Haas(Philadelphia，Pennsylvania)的柱子上。树脂预先用2倍床体积的25mM磷酸二钠，pH6.0(“缓冲液”)平衡过。上样后，将柱子用2倍床体积的缓冲液和2倍床体积的80/20缓冲液/甲醇洗涤，然后用5倍床体积的50/50缓冲液/甲醇洗脱活性。将馏份通过HPLC进行分析并合并有活性的部分(2.730g潮霉素A)。

通过加入1.8升缓冲液将一部分该XAD-16洗脱物(约800mg潮霉素A)稀释至10％甲醇，然后上样到100ml CG-161柱(TosoHaas(Montgomeryville，Pennsylvania))上，该柱子预先用4倍床体积的90/10缓冲液/甲醇平衡过。将产物用6倍床体积的50/50缓冲液/甲醇洗脱。将馏份通过HPLC进行分析并合并有活性的馏份。将合并的馏份蒸发至干，经分析，固体的纯度约为65％(重量)。将该固体的一小部分用于分析。

将约500mg固体与500ml水和500ml乙酸乙酯混合并搅拌20分钟。将两层分离，将含水层干燥得到固体，经分析，其纯度约为52％(重量)。

将这些固体(#34945-280-1和281-1)通过NMR和TLC进行分析，发现其含有潮霉素A活性。此外，NMR显示潮霉素A/表-潮霉素的比例为约15∶1。

制备例2

用5mL冰冻的吸水链霉菌NRRL2388培养物(于-80℃下在20％甘油/80％接种培养基中保存)接种2.8L Fernbach烧瓶中的1L潮霉素接种培养基(CPC国际公司，西瑞糖13g/L，Hubinger淀粉7g/L，Roquette玉米浆固体3g/L，NZ Amine YTT 7g/L，Baker CoCl₂·6H₂O0.002g/L，KH₂PO₄ 0.7g/L，MgSO₄·7H₂O 1.3g/L，硫酸铵0.7g/L，DowChemical P2000去泡剂1滴/瓶，Colfax大豆油2滴/瓶，在加入加压灭菌器之前将pH调至7.0)。使培养物在29℃生长2至3天，同时在2英寸旋转混和器上以200rpm进行搅拌。向两个500加仑的不锈钢发酵罐中加入380-400加仑潮霉素发酵培养基(MineralTechnologies碳酸钙1g/L，Sheffield牌产品NZ Amine YTT 5g/L，Hubingers淀粉20g/L，Archer Daniels Midland Co.，大豆粉10g/L，Dow Chemical P2000去泡剂1ml/L，Baker CoCl₂·6H₂O0.002g/L，Colfax大豆油2g/L，CPC国际公司，西瑞糖10g/L，Cargill Inc.NaCl 5g/L)。将培养基用20psig的蒸汽在发酵罐内灭菌60分钟。用冷却旋管在发酵罐内将培养基冷却后，将pH调至6.5-6.7。将发酵罐的条件设置在空气流速为20标准立方英尺/分钟，温度为28℃，排气口压力为5psig，用25％氢氧化钠和98％硫酸将pH保持在6.5-6.7之间。对两个发酵罐内的搅拌速率进行改变，以使溶解氧的水平保持在饱和水平的20％以上(在临接种前在培养基中测定)。在设定发酵罐的控制条件时，将5个Fernbach接种烧瓶以无菌的方式在8L吸气瓶中混合。然后用该接种物按照以上描述接种单个的标称体积为500加仑的发酵罐。用4升接种物重复该过程以使一个发酵罐接受4升接种物，一个发酵罐接受5升接种物。将各发酵罐发酵约114小时，然后停止发酵。用98％硫酸将培养液pH值调至6.3并从发酵罐中转移出来进行回收。

将上述的两个发酵罐(pH＝6.3，潮霉素A与表-潮霉素的比例为约51∶1)用陶瓷过滤系统进行过滤。将滤液(1450gA，506加仑)上样到70-加仑XAD-16树脂柱上。将该柱子预先用4倍床体积pH6.0的磷酸三钠缓冲液(“缓冲液”)平衡。上样后，将柱子用2倍床体积的缓冲液和2倍床体积的80/20缓冲液/甲醇洗涤。随后用10份(每份约50加仑)50/50缓冲液/甲醇的溶液将活性物质从柱子上洗脱。合并活性馏份(约1240gA)并通过加入1200加仑缓冲液稀释至最终浓度为10％甲醇。用稀释的方法(而不是旋转蒸发)降低甲醇的浓度使得可以使用较低的温度，从而使表-潮霉素的量减至最少，表-潮霉素的量在高温下会增加。将该溶液的一半上到40升CG-161柱(预先用4倍床体积的90/10缓冲液/甲醇溶液平衡)上。上样后，将柱子用4倍床体积的80/20缓冲液/甲醇洗涤，然后用5.5倍床体积的50/50缓冲液/甲醇洗脱。将柱子再生并再次平衡后，将另一半活性物质上到柱子上并按照以上描述进行洗脱。将两次洗脱的合并馏份(120升，约1051gA)通过加入缓冲液稀释至10％甲醇。将其再次上到再生并再次平衡的CG-161树脂柱上。当活性物质吸附到柱子上后，将其用4倍床体积的甲醇洗脱。该步骤可以减少盐的量并在进行最后的蒸发之前增加样品的浓度。将来自最终的CG-161柱的合并馏份蒸发至干得到总共约1kgA的潮霉素A活性。最终固体中潮霉素A与表-潮霉素的比例为约14.5∶1。

实施例的实验方法

5″-烯丙醇的制备

1.通过Wittig反应制备E-烯丙醇

方法A

将潮霉素A(1当量)和乙氧羰基亚甲基三苯基正膦(2当量)的DMF溶液(约0.5M潮霉素)于70℃搅拌5小时然后冷却至室温。加入咪唑(12当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)并将反应液于80℃搅拌15小时。将反应液用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

将潮霉素A乙酯(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.1M)于-78℃下用二异丁基氢化铝(4当量)处理。用饱和的Rocelle盐处理并升温至室温后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

2.通过Peterson反应制备E和Z-烯丙醇

方法B

将潮霉素A(1当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)和咪唑(12当量)的DMF溶液(潮霉素浓度为0.25M)于80℃搅拌20小时。减压蒸除DMF后，将得到的残余物用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

将(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(4当量)的THF溶液(约0.4M(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯)在-78℃下用二异丙基氨基锂(3.5当量)处理。30分钟后，加入全硅烷基化潮霉素A(1当量)的THF溶液(约0.5M)。15分钟后，将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液稀释。将有机层依次用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将该乙酯粗品(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.1M)于-78℃下用二异丁基氢化铝(8当量)处理。用饱和的Rocelle盐处理并升温至室温后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱得到E和Z烯丙醇的混合物。

方法C

将潮霉素A(1当量)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(12当量)和咪唑(12当量)的DMF溶液(潮霉素浓度0.25M)于80℃搅拌20小时。减压蒸除DMF后，将得到的残余物用乙醚萃取。将合并的乙醚萃取液依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。

将2-(三甲基甲硅烷基)丙酸甲酯(5当量)的THF溶液(约0.2M2-(三甲基甲硅烷基)丙酸甲酯)在-78℃下用二异丙基氨基锂(4当量)处理。30分钟后，加入全硅烷基化潮霉素A(1当量)的THF溶液(约0.4M)。15分钟后，将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液稀释。将有机层依次用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将该乙酯粗品(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.1M)于-78℃下用二异丁基氢化铝(8当量)处理。用饱和的Rocelle盐处理并升温至室温后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱得到E和Z烯丙醇的混合物。

保护的5″-烯丙基衍生物的制备

方法D(实施例2-6)

将硅烷基化的潮霉素A烯丙醇(1当量)的二氧六环溶液(约0.03M)用适宜的苄基卤(5当量)和叔丁醇钾(2当量)处理。反应完成后(约10分钟)，将反应液用乙酸乙酯和0.05M pH7.0的磷酸盐-氢氧化钠缓冲液稀释。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

将全硅烷基化的烯丙基醚通过方法H脱保护和纯化。

方法E(实施例7-11)

将硅烷基化的潮霉素烯丙醇(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.03M)用适宜的苯甲酰卤(4当量)和三乙胺(10当量)处理。反应完成后(约30分钟至1小时)，将反应液用二氯甲烷和0.05M pH7.0的磷酸盐-氢氧化钠缓冲液稀释。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

将全硅烷基化的烯丙基酯通过方法H脱保护和纯化。

方法F(实施例12、13)

将硅烷基化的潮霉素烯丙醇(1当量)的甲苯溶液(约0.03M)用适宜的异氰酸酯(5当量)和三乙胺(3当量)处理。反应完成后(约30分钟至4小时)，将反应液用乙酸乙酯和0.05M pH7.0的磷酸盐-氢氧化钠缓冲液稀释。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

将全硅烷基化的烯丙基氨基甲酸酯通过方法H脱保护和纯化。

方法G(实施例14-57)

将硅烷基化的潮霉素烯丙醇(1当量)的甲苯溶液(约0.03M)用适宜的苯酚(3-5当量)、三苯膦(3-5当量)和偶氮二甲酸二乙酯(3-5当量)处理。反应完成后(约30分钟至2小时)，将反应液用乙酸乙酯和0.05M pH7.0的磷酸盐-氢氧化钠缓冲液稀释。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。

当使用方法B、C或J制备烯丙醇时，将E和Z烯烃混合物在该阶段通过硅胶色谱进行分离，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

将粗品(来自方法A)或纯净的烯丙基醚(来自方法B或C)通过方法H脱保护和纯化。

5″-烯丙基衍生物的制备

方法H

通过将5″-修饰的六甲硅烷基潮霉素A的THF溶液(约0.1M)用HF·吡啶/吡啶/THF溶液在室温下处理30至45小时除去甲硅烷基基团。将反应液用乙酸乙酯稀释，用固体碳酸氢钠处理，过滤，浓缩然后通过硅胶色谱纯化，用5％甲醇的二氯甲烷溶液至33％甲醇的二氯甲烷溶液进行梯度洗脱。

5″-烯丙基-2″-脱氧醇的制备

1.通过Wittig反应制备2″-脱氧-E-烯丙醇

方法I

将潮霉素A(1当量)的二甲基甲酰胺溶液(DMF，0.1M)用咪唑(10当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10当量)在35℃下处理14-16小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥然后浓缩。经色谱分离后得到产物，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至15％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。将化合物(1当量)的二氯乙烷溶液用苯基硫羰基氯甲酸酯(3当量)、吡啶(5当量)和二甲氨基吡啶(0.05当量)在室温下处理2-3天。然后，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用O.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。经色谱分离后得到所需的2″-硫羰基碳酸酯，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至10％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。将上述2″-硫羰基碳酸酯(1当量)的甲苯溶液(0.1M)用α，α’-偶氮二(异丁腈)(1当量)和三正丁基氢化锡(3当量)于90℃处理2小时。将反应液浓缩然后进行色谱分离，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至10％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得到所需的2″-脱氧酮。

将五-硅烷基保护的潮霉素A(1当量)和乙氧羰基亚甲基三苯基正膦(2当量)的DMF溶液(约0.5M潮霉素)于70℃搅拌12小时，然后冷却至室温。加入咪唑(1当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1当量)并将反应液于70℃搅拌4小时。将反应液用己烷和乙醚(约1∶1)稀释，依次用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。将潮霉素A乙酯(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.1M)于-78℃下用二异丁基氢化铝(4当量)处理。用饱和的Rocelle盐处理并升温至室温后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。

2.通过Peterson反应制备2″-脱氧E-和Z-烯丙醇

方法J

将潮霉素A(1当量)的二甲基甲酰胺溶液(DMF，0.1M)用咪唑(10当量)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(10当量)在35℃下处理14-16小时。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯(EtOAc)萃取。将合并的萃取液用硫酸镁干燥然后浓缩。经色谱分离后得到产物，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至15％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。将化合物(1当量)的二氯乙烷溶液用苯基硫羰基氯甲酸酯(3当量)、吡啶(5当量)和二甲氨基吡啶(0.05当量)在室温下处理2-3天。然后，将反应液用二氯甲烷稀释，依次用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥然后浓缩。经色谱分离后得到所需的2″-硫羰基碳酸酯，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至10％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱。将上述2″-硫羰基碳酸酯(1当量)的甲苯溶液(0.1M)用α，α-偶氮二(异丁腈)(1当量)和三正丁基氢化锡(3当量)于90℃处理2小时。将反应液浓缩然后进行色谱分离，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至10％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱，得到所需的2″-脱氧酮。

将(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯(4当量)的THF溶液(约0.4M(三甲基甲硅烷基)乙酸乙酯)在-78℃下用二异丙基氨基锂(3.5当量)处理。30分钟后，加入2″-脱氧全甲硅烷基化潮霉素A(1当量)的THF溶液(约0.5M)。15分钟后，将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液稀释。将有机层依次用饱和氯化铵溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将该乙酯粗品(1当量)的二氯甲烷溶液(约0.1M)于-78℃下用二异丁基氢化铝(8当量)处理。用饱和的Rocelle盐处理并升温至室温后，将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵洗涤，然后用饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液至33％乙酸乙酯的己烷溶液进行梯度洗脱得到E和Z烯丙醇的混合物。

2″-脱氧-5″-烯丙基衍生物的制备

实施例58-73以与实施例14-57类似的方式进行制备。用方法G制得保护的2″-脱氧-5″-烯丙基醚衍生物，然后用方法H脱保护。

以下化合物用上述的合成方法制得：

3-(4-((2S，3S，4S，5R)5-(3-(3-氯-苄氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺；

3-(4-((2S，4S，5R)-5-(3-(2-氟-4-氯-苯氧基)-1-甲基-(1E)-丙烯基)-4-羟基-四氢-呋喃-2-基氧基)-3-羟基-苯基)-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并(1，3)间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺。

下列化合物可以由本领域技术人员用以上描述的一般和具体的合成方法制得；

3-{4-[(2S，3S，4S，5R)-5-(2-氟-1-甲基-3-苯氧基-(1Z)-丙烯基)-3，4-二羟基-四氢-呋喃-2-基氧基]-3-羟基-苯基}-2-甲基-N-((3aS，4R，5R，6S，7R，7aR)-4，6，7-三羟基-六氢-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-(2E)-丙烯酰胺。

按照上述合成方法制得或可以制得的以上各化合物均包括在本发明的范围内。此外，下表中所提到的化合物也包括在本发明的范围内。

表1

Ex.	X	Y	Z	分子量	立体化学	方法	质谱	代表性的1H NMR峰(CD₃OD)
Ex.	X	Y	Z	分子量	立体化学	方法	质谱	代表性的1H NMR峰(CD₃OD)	1	氢	H	OH	539.54	E	A	540.1	5.62(app.t，J＝6.5Hz，1H)，4.17(m，2H)，1.56(s，3H)
2	苄基	H	OH	629.67	E	A.D	630.1	7.26(m，5H)，5.64(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.28(m，2H)，1.55(s，3H)	1	氢	H	OH	539.54	E	A	540.1	5.62(app.t，J＝6.5Hz，1H)，4.17(m，2H)，1.56(s，3H)
2	苄基	H	OH	629.67	E	A.D	630.1		3	3-氯苄基	H	OH	664.11	E	A.D	664.0	7.25(m，3H)，7.16(m，1H)，5.64(app.t，J＝5.9Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.19(m，2H)，1.57(s，3H)
4	2-苯基苄基	H	OH	705.77	E	A.D	706.0	7.25(m，9H)，5.58(m，1H)，4.27(s，2H)，4.19(m，2H)，1.51(s，3H)	3	3-氯苄基	H	OH	664.11	E	A.D	664.0
4	2-苯基苄基	H	OH	705.77	E	A.D	706.0	7.25(m，9H)，5.58(m，1H)，4.27(s，2H)，4.19(m，2H)，1.51(s，3H)	5	4-叔丁基苄基	H	OH	685.78	E	A.D	686.2	7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，7.15(d，J＝7.1Hz，2H)，5.62(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.18(m，2H)，1.53(s，3H)，1.25(s，9H)
6	4-氟苄基	H	OH	647.66	E	A.D	648.1	7.22(m，2H)，6.98(m，2H)，5.61(app.t，J＝6.3Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.19(m，2H)，1.53(s，3H)	5	4-叔丁基苄基	H	OH	685.78	E	A.D	686.2
6	4-氟苄基	H	OH	647.66	E	A.D	648.1		7	苯甲酰基	H	OH	643.65	E	A.E	644.2	7.91(d，J＝8.1，2H)，7.43(m，3H)，5.68(app.t，J＝6.6Hz，1H).4.81(d，J＝6.6，

								2H)，1.70(s，3H)
								2H)，1.70(s，3H)	8	4-甲氧基苯甲酰基	H	OH	673.68	E	A.E	674.2	7.85(d，J＝9.1，2H)，6.93(d，J＝9.1，2H)，5.66(app.t，J＝6.5Hz，1H)，4.77(m，2H)，3.83(s，3H)，1.69(s.3H)
9	2-氟苯甲酰基	H	OH	661.64	E	A.E	662.2	7.80(m，1H)，7.58(m，1H)，7.17(m，2H)，5.64(m，1H)，4.78(d，J＝6.6，2H)，1.70(s，3H)	8	4-甲氧基苯甲酰基	H	OH	673.68	E	A.E	674.2
9	2-氟苯甲酰基	H	OH	661.64	E	A.E	662.2		10	3-氯苯甲酰基	H	OH	678.10	E	A.E	678.2	7.86(s，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(m，1H)，5.57(m，1H)，4.80(d，J＝6.8，2H)，1.68(s，3H)
11	4-三氟甲基苯甲酰基	H	OH	711.65	E	A.E	712.2	8.07(d，J＝8.1，2H)，7.73(d，J＝8.2Hz，2H)，5.67(app.t，J＝6.5 Hz，1H)，4.82(d，J＝6.8Hz，2H)，1.69(s，3H)	10	3-氯苯甲酰基	H	OH	678.10	E	A.E	678.2
11	4-三氟甲基苯甲酰基	H	OH	711.65	E	A.E	712.2		12	苄基氨基甲酸酯	H	OH	672.69	E	A.F	673.2	7.23(m，5H)，5.60(m，1H)，4.57(d，J＝6.2，2H)，4.23(s，2H)，1.61(s，3H)
13	苯基氨基甲酸酯	H	OH	658.67	E	A.F	659.2	7.43(m，2H)，7.24(m，2H)，6.98(m，1H)，5.65(app.t，J＝6.0，1H)，4.64(m，2H)，1.66(s，3H)	12	苄基氨基甲酸酯	H	OH	672.69	E	A.F	673.2
13	苯基氨基甲酸酯	H	OH	658.67	E	A.F	659.2		14	3-氯苯基	H	OH	650.09	E	A.G	650.2	7.17(m，1H)，6.89(m，3H)，5.69(t，J＝5.7Hz，1H)，4.53(d，J＝6.0Hz，2H)，1.66(s，3H)
15	3-氟苯基	H	OH	633.63	E	A.G	634.1	7.16(m，2H)，6.62(m，2H)，5.70(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54(d，J＝6.2Hz，2H)，1.66(s，3H)	14	3-氯苯基	H	OH	650.09	E	A.G	650.2
15	3-氟苯基	H	OH	633.63	E	A.G	634.1		16	3，5-二氟苯基	H	OH	651.62	E	A.G	652.1	7.16(m，1H)，6.43(m，2H)，5.66(t，J＝6.1Hz，1H)，4.52(d，J＝6.0Hz，2H)，1.64(s，1H)
17	4-氟苯基	H	OH	633.62	E	A.G	634.1	6.89(m，2H)，6.79(m，2H)，5.67(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.48(d，J＝5.8Hz，2H)，1.61(s，3H)	16	3，5-二氟苯基	H	OH	651.62	E	A.G	652.1
17	4-氟苯基	H	OH	633.62	E	A.G	634.1		18	4-氯苯基	H	OH	650.08	E	A.G	650.2	6.89(d，J＝9.1Hz，2H)，6.75(d，J＝9.1

								Hz，2H)，5.66(app.t，J＝5.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，1.62(s，3H)
								Hz，2H)，5.66(app.t，J＝5.9Hz，1H)，4.49(d，J＝6.2Hz，2H)，1.62(s，3H)	19	2-氯-4-氟苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1	7.09(m，2H)，6.88(m，1H)，5.69(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，1.62(s，3H)
20	3-氟-4-氯苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1	7.18(m，1H)，6.70(dd，J＝11.2，2.9Hz，1H)，6.61(ddd，8.9，2.7，1.2Hz，1H)，5.65(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.51(d，J＝6.2Hz，2H)，1.64(s，1H)	19	2-氯-4-氟苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1
20	3-氟-4-氯苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1		21	3，5-二氯苯基	H	OH	684.52	E	A.G	582.2	6.91(s，1H)，6.78(s，2H)，5.64(t，J＝6.1Hz，1H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，1.64(s，1H)
22	3-吡啶基	H	OH	616.62	E	A.G	617.2	8.02(m，1H)，7.59(m，1H)，6.88(m，1H)，6.68(d，J＝8.3Hz，1H)，5.70(m，1H)，4.78(m，2H)，1.64(s，3H)	21	3，5-二氯苯基	H	OH	684.52	E	A.G	582.2
22	3-吡啶基	H	OH	616.62	E	A.G	617.2		23	3-氯-4-氟苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1	7.18(m，1H)，6.92(m，1H)，6.73(s，1H)，5.65(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.50(d，J＝6.2Hz，2H)，1.63(s，1H)
24	3-甲氧基苯基	H	OH	645.66	E	A.G	647.66	7.12(m，1H)，6.40(m，3H)，5.69(app.tJ＝6.0Hz，1H)，4.49(d，J＝6.4Hz，2H)，1.62(s，1H)	23	3-氯-4-氟苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.1
24	3-甲氧基苯基	H	OH	645.66	E	A.G	647.66		25	2，4-二氯苯基	H	OH	684.53	E	A.G	684.2	7.12(m，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，1H)，5.69(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，1.66(s，3H)
26	2，4-二氟苯基	H	OH	651.62	E	A.G	652.2	6.91(m，2H)，6.78(m，1H)，5.70(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，1.63(s，3H)	25	2，4-二氯苯基	H	OH	684.53	E	A.G	684.2
26	2，4-二氟苯基	H	OH	651.62	E	A.G	652.2		27	2-氯苯基	H	OH	650.09	E	A.G	650.2	7.28(m，1H)，7.14(m，1H)，6.90(m，1H)，6.84(m，1H)，5.73(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)，1.66(s，3H)
28	2.6-	H	OH	651.62	E	A.G	652.1	6.97 (m，1H)，6.88	27	2-氯苯基	H	OH	650.09	E	A.G	650.2

	二氟苯基							(m，2H)，5.72(app.t，J＝6.8Hz，1H)，4.60(d，J＝7.0Hz，2H)，1.56(s，3H)
	二氟苯基							(m，2H)，5.72(app.t，J＝6.8Hz，1H)，4.60(d，J＝7.0Hz，2H)，1.56(s，3H)	29	2-氟苯基	H	OH	633.63	E	A.G	634.1	6.99(m，3H)，6.84(m，1H)，5.73(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)，1.65(s，3H)
30	2-丙基-4-氟苯基	H	OH	675.71	E	A.G	676.2	6.82(m，3H)，5.72(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.51(m，2H)，2.46(t，J＝7.5Hz.2H)，1.64(s，3H)，1.21(m，2H)，0.86(t，J＝7.3Hz，3H)	29	2-氟苯基	H	OH	633.63	E	A.G	634.1
30	2-丙基-4-氟苯基	H	OH	675.71	E	A.G	676.2		31	苯基	H	OH	615.63	E	A.G	616.1	7.20(m，2H)，6.84(m，3H)，5.72(app.t，J＝5.8Hz，1H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，1.65(s，3H)
32	2-苄基苯基	H	OH	705.76	E	A.G	706.1	7.12(m，7H)，6.81(m，2H)，5.72(app.t，J＝5.7Hz，1H)，4.49(m，2H)，3.83(s，2H)，1.61(s，3H)	31	苯基	H	OH	615.63	E	A.G	616.1
32	2-苄基苯基	H	OH	705.76	E	A.G	706.1		33	2-苯甲酰基-4-氯苯基	H	OH	754.18	E	A.G	754.0	7.66(d.J＝8.3Hz.2H)，7.54(t，J＝6.2Hz，1H)，7.42(m，3H)，7.25(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.40(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.47(d，J＝6.2Hz，2H)，1.48(s，3H)
34	4-氰基苯基	H	OH	640.64	E	A.G	641.1	7.55(d.J＝9.1Hz.2H)，6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，5.67(app.tJ＝6.0Hz.1H).4.63(d，J＝6.2Hz，2H)，1.68(s，3H)	33	2-苯甲酰基-4-氯苯基	H	OH	754.18	E	A.G	754.0
34	4-氰基苯基	H	OH	640.64	E	A.G	641.1		35	4-二氢化茚	H	OH	655.70	E	A.G	656.1	6.98(t.J＝7.6Hz，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，5.71(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.53(d，J＝5.8Hz，2H)，1.65(s，3H)
36	2-氟-4-氯	H	OH	668.07	E	A.G	668.1	7.16(m，1H)，6.99(m，1H)，6.89(m，1H)，5.68(app.t，J＝6.2Hz，1H)，4.59(d，J＝6.4Hz，2H)，1.63(s，3H)	35	4-二氢化茚	H	OH	655.70	E	A.G	656.1
36	2-氟-4-氯	H	OH	668.07	E	A.G	668.1		37	2，6-二氯苯基	H	OH	684.52	E	A.G	684.1	7.28(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(m，1H)，

								5.82(app.t，J＝6.9Hz，1H)，4.56(m，2H)，1.61(s，3H)
								5.82(app.t，J＝6.9Hz，1H)，4.56(m，2H)，1.61(s，3H)	38	2-氯-4-氟苯基	H	OH	668.08	Z	B.G	668.2	7.43(m，1H)，7.16(m，1H)，6.98(m，1H)，5.62(m，1H)，4.77(m，1H)，4.59(m，1H)，1.64(s，3H)
39	2-氯-5-氟-苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.0	7.26(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝13.1，2.5Hz，1H)，6.60(m，1H)，5.69(m，1H)，4.60(d，J＝6.0Hz，2H)，1.66(s，3H)	38	2-氯-4-氟苯基	H	OH	668.08	Z	B.G	668.2
39	2-氯-5-氟-苯基	H	OH	668.07	E	A.G	668.0		40	2，3，4-三氯苯基	H	OH	718.97	E	A.G	717.9	7.30(d，J＝9.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.9Hz，1H)，5.66(m，1H)，4.66(d，J＝6.1Hz，2H)，1.67(s，3H)
41	2，3-二氯苯基	H	OH	684.53	E	A.G	684.0	7.23(m，1H)，7.02(d，J＝8.0Hz，1H)，6.85(m，1H)，5.70(t，J＝6.1Hz，1H)，4.63(d，J＝6.3Hz，2H)，1.66(s，3H)	40	2，3，4-三氯苯基	H	OH	718.97	E	A.G	717.9
41	2，3-二氯苯基	H	OH	684.53	E	A.G	684.0		42	2，5-二氯苯基	H	OH	684.53	E	B.G	684.1	7.26(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，5.69(t，J＝5.7，1H)，4.62(d，J＝6.1Hz，2H)，1.68(s，3H)
43	2，5-二氯苯基	H	OH	684.53	Z	B.G	684.1	7.30(d，J＝8.5Hz.1H)，7.05(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90(m，1H)，5.65(t，J＝5.8，1H)，4.82(m，1H)，4.61(m，1H)，1.66(s，3H)	42	2，5-二氯苯基	H	OH	684.53	E	B.G	684.1
43	2，5-二氯苯基	H	OH	684.53	Z	B.G	684.1		44	2-氯苯基	H	OH	650.09	Z	B.G	650.1	7.29(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.14(m，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，5.64(m，1H)，4.80(m，1H)，4.58(m，1H)，1.63(s.3H)
45	2-氟苯基	H	OH	633.63	Z	B.G	634.1	6.99(m，3H)，6.84(m，1H)，5.64(m，1H)，4.80(m，1H)，4.56(m，1H)，1.62(s，3H)	44	2-氯苯基	H	OH	650.09	Z	B.G	650.1
45	2-氟苯基	H	OH	633.63	Z	B.G	634.1		46	2，4-二氯苯基	H	OH	684.53	Z	B.G	684.0	7.34(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，1H)，5.61(m，1H)，4.78(m，1H)，4.59

								(m，1H)，1.63(s，3H)
								(m，1H)，1.63(s，3H)	47	2-氯-5-氟苯基	H	OH	668.07	Z	B.G	668.1	7.30(dd，J＝8.7，6.0Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.62(m，1H)，5.62(m，1H)，4.78(m，1H)，4.59(m，1H)，1.64(s，3H)
48	2-氯-3，5-二氟苯基	H	OH	686.06	E	B.G	686.1	6.66(s，1H)，6.63(s，2H)，5.69(t，J＝5.8Hz，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，1.69(s，3H)	47	2-氯-5-氟苯基	H	OH	668.07	Z	B.G	668.1
48	2-氯-3，5-二氟苯基	H	OH	686.06	E	B.G	686.1		49	2-氯-3，5-二氟苯基	H	OH	686.06	Z	B.G	686.1	6.69(m，2H)，5.63(t，J＝6.3Hz，1H)，4.78(m，1H)，4.61(m，1H)，1.64(s，3H)
50	2，4，5-三氯苯基	H	OH	718.98	Z	B.G	718.0	7.50(s，1H)，7.17(s，1H)，5.62(app.t，J＝5.9Hz，1H)，4.77(m，1H)，4.59(dd，J＝11.2，4.6Hz，1H)，1.64(s，3H)	49	2-氯-3，5-二氟苯基	H	OH	686.06	Z	B.G	686.1
50	2，4，5-三氯苯基	H	OH	718.98	Z	B.G	718.0		51	2，4，5-三氯苯基	H	OH	718.98	E	B.G	718.O	7.44(s，1H)，7.12(s，1H)，5.65(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝6.2Hz，2H)，1.66(s，3H)
52	2-三氟甲基-4-氟苯基	H	OH	701.62	Z	B.G	702.1	7.29(s.2H)7.7.18(m，1H)，7.06(dd，J＝9.3，4.1Hz，1H)，5.57(m，1H)，4.77(m，1H)，4.62(m，1H)，1.62(s，3H)	51	2，4，5-三氯苯基	H	OH	718.98	E	B.G	718.O
52	2-三氟甲基-4-氟苯基	H	OH	701.62	Z	B.G	702.1		53	2-三氟甲基-4-氟苯基	H	OH	701.62	E	B.G	702.1	7.25(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.00(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)，5.67(app.t，J＝5.8Hz，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，1.65(s，3H)
54	2-三氟甲基苯基	H	OH	683.63	Z	B.G	684.1	7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.47(app.t， J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(app.t，7.7Hz，1H)，5.59(m，1H)，4.74(m，1H)，4.63(m，1H)，1.63(s，3H)	53	2-三氟甲基-4-氟苯基	H	OH	701.62	E	B.G	702.1
54	2-三氟甲基苯基	H	OH	683.63	Z	B.G	684.1		55	2-三氟甲基苯基	H	OH	683.63	E	B.G	684.1	7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(app.t，J＝8.0Hz，1H)，6.99(d，J＝8.8Hz，1H)，6.96(app.t， 7.7Hz，1H)，5.70(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz.2H)，1.66(s，

								3H)
								3H)	56	2-氯-4-氟苯基	Me	OH	682.10	Z	C.G	682.1	7.17(m，1H)，7.06(m，1H)，6.98(m，1H)，4.89(m，1H)，4.49(m，1H)，1.81(s，3H)，1.60(s，3H)
57	2-氯苯基	Me	OH	664.11	Z	C.G	664.1	7.44(d，J＝8.9Hz.1H)，7.32(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87(m，1H)，4.90(m，1H)，4.48(m，1H)，1.82(s，3H)，1.61(s，3H)	56	2-氯-4-氟苯基	Me	OH	682.10	Z	C.G	682.1
57	2-氯苯基	Me	OH	664.11	Z	C.G	664.1		58	2-氯-4-氟苯基	H	H	652.08	Z	J.G	652.0	7.14(m，1H)，6.91(m，2H)，5.62(m，1H)，4.77(m，1H),4.56(m，1H)，1.66(s，3H)
59	2-氯-4-氟苯基	H	H	652.08	E	J.G	652.0	7.12(m，1H)，6.92(m，2H)，5.76(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.55(d，J＝6.2Hz，2H)，1.67(s，3H)	58	2-氯-4-氟苯基	H	H	652.08	Z	J.G	652.0
59	2-氯-4-氟苯基	H	H	652.08	E	J.G	652.0		60	2，3-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.15(m，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.88(m，1H)，5.77(app.t，J＝6.1Hz，1H)，4.65(d，J＝6.2Hz，2H)，1.70(s.3H)
61	2，3，4-三氯苯基	H	H	702.98	E	I.G	702.0	7.30(d，J＝9.1Hz，1H)，6.88(m，1H)，5.74(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.66(d，J＝6.0Hz，2H)，1.70(s，3H)	60	2，3-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0
61	2，3，4-三氯苯基	H	H	702.98	E	I.G	702.0		62	2，4，5-三氯苯基	H	H	702.98	E	I.G	702.0	7.47(s，1H)，7.10(s，1H)，5.74(app.t，J＝6.6Hz，1H)，4.65(d，J＝6.0Hz，2H)，1.70(s，3H)
63	2，5-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.24(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84(m，1H)，5.78(app.t，J＝6.8，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，1.69(s，3H)	62	2，4，5-三氯苯基	H	H	702.98	E	I.G	702.0
63	2，5-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0		64	3-氯苯基	H	H	634.09	E	I.G	634.0	7.17(m，1H)，6.89(m，2H)，6.76(m，1H)，5.74(app.t，J＝5.1Hz，1H)，4.53(d，J＝6.2Hz，2H)，1.67(s.3H)
65	3-氟苯基	H	H	617.23	E	I.G	618.1	7.16(m，1H)，6.62(m，3H)，5.74(m，	64	3-氯苯基	H	H	634.09	E	I.G	634.0

								1H)，4.53(d，J＝6.5Hz，2H)，1.67(s，3H)
								1H)，4.53(d，J＝6.5Hz，2H)，1.67(s，3H)	66	2，4-二氟苯基	H	H	635.62	E	I.G	636.1	6.92(m，2H)，6.76(m，1H)，5.75(m，1H)，4.57(d，J＝6.5Hz，2H)，1.63(s，3H)
67	2-氯苯基	H	H	634.09	E	I.G	634.0	7.29(m，1H)，7.14(m，1H)，6.95(m，1H)，6.82(m，1H)，5.82(app.t，J＝6.4Hz，1H)，4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，1.70(s，3H)	66	2，4-二氟苯基	H	H	635.62	E	I.G	636.1
67	2-氯苯基	H	H	634.09	E	I.G	634.0		68	2，4-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.32(m.1H)，7.14(m，1H)，6.91(d，J＝8.9Hz，1H)，5.78(app.t，J＝5.9Hz，1H)，4.64(d，J＝6.2Hz，2H)，1.71(s，3H)
69	2-氯-5-氟苯基	H	H	652.08	E	I.G	652.0	7.28(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，6.79(m，1H)，6.61(m，1H)，5.76(m，1H)，4.62(d，J＝6.2Hz，2H)，1.70(s.3H)	68	2，4-二氯苯基	H	H	668.53	E	I.G	668.0
69	2-氯-5-氟苯基	H	H	652.08	E	I.G	652.0		70	2-氯-3，5-二氟苯基	H	H	670.07	E	I.G	670.0	6.64(m，2H)，5.76(mt，1H)，4.65(d，J＝6.2Hz，2H)，1.71(s ，3H)
71	3，5-二氟苯基	H	H	635.62	E	I.G	636.1	7.18(m，1H)，6.45(m，2H)，5.74(m，1H)，4.56(d，J＝6.3Hz，2H)，1.70(s，1H)	70	2-氯-3，5-二氟苯基	H	H	670.07	E	I.G	670.0	6.64(m，2H)，5.76(mt，1H)，4.65(d，J＝6.2Hz，2H)，1.71(s ，3H)
71	3，5-二氟苯基	H	H	635.62	E	I.G	636.1		72	3-氟-4-氯-苯基	H	H	652.08	E	I.G	652.1	7.18(m，1H)，6.76(dd，J＝11.2，2.7Hz，1H)，6.67(m，1H)，5.74(app.t，J＝6.0Hz，1H)，4.56(d，J＝6.2Hz，2H)，1.70(s，1H)
73	2-氟-4-氯苯基	H	H	652.08	E	I.G	652.1	7.14(m，1H)，7.02(m，1H)，6.96(m，1H)，5.77(app.t，J＝6.3Hz，1H).4.63(d，J＝6.4Hz，2H)，1.69(s，3H)	72	3-氟-4-氯-苯基	H	H	652.08	E	I.G	652.1

Claims

1.下式化合物或其可药用盐、前药或溶剂化物

其中：

X¹选自-CR⁶R⁷、-S(O)_n-(其中n是0至2)、-NR⁶-和键，X²选自-CR⁶R⁷-、-S(O)_n-(其中n是0至2)、-NR⁶-、O和键，条件是，(a)如果X¹或X²之一是S或S(O)，则另一个(X¹或X²)是-CR⁶R⁷-或键；(b)如果X¹或X²之一是SO₂，则另一个(X¹或X²)是-NR⁶-、-CR⁶R⁷-或键；(c)如果X¹是-NR⁶-，则X²选自SO₂和-C(O)-；和(d)如果X²是O，则X¹必需是-CR⁶R⁷-；

R¹是H或OH；

或者当X²是-NR⁶-时，则R³和X²可以合在一起形成5至12元环，其中所述的环是饱和或含有最多3个碳-碳双键的部分不饱和的，所述环的碳原子任选性地被1至3个R⁴基团所取代，并且除了表示-NR⁶-的X²部分之外该环任选性地含有最多另外两个选自O、S(O)_j-其中j是0至2的整数-和-NR⁶-的杂原子基团，条件是，两个O原子、两个S原子、O和S原子、N和O原子以及N和S原子彼此不直接相连；

R³彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)、-(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)、-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)、-C(O)(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)、-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)和-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)，其中t是0至5的整数，所述烷基任选性地含有1或2个选自O、-S(O)_j-其中j是0至2的整数-和-NR⁶-的杂原子基团，条件是，两个O原子、两个S原子、O和S原子、N和O原子以及N和/S原子彼此不直接相连；前述R³基团的-(CR⁶R⁷)_t-部分任选性地含有一个碳-碳双键或叁键，其中t是2至5的整数；前述R³基团的杂环和芳基部分任选性地被1至5个R⁴基团所取代；

R⁵彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)，其中m是0至4的整数，并且前述的R⁵取代基，除H外，任选性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R⁸选自R⁵的定义中所列出的取代基，但R⁸不是H。

2.权利要求1的化合物，其中X¹是-CH²-并且X²是O。

3.权利要求1的化合物，其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)且其中t如上所定义，R⁶和R⁷均是H，并且所述芳基任选性地被1至5个R⁴基团所取代。

4.权利要求3的化合物，其中，所述芳基是被1至5个R⁴基团任选性取代的苯基。

5.权利要求1的化合物，其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-(CR⁶R⁷)_t(4-10元杂环)且其中t如上所定义，R⁶和R⁷均是H，并且所述杂环基团任选性地被1至4个R⁴基团所取代。

6.权利要求5的化合物，其中，所述杂环基团是被1至4个R⁴基团任选性取代的吡啶基或苯并噻唑基。

7.权利要求1的化合物，其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)且其中t如上所定义，R⁶和R⁷均是H，并且所述芳基任选性地被1至4个R⁴基团所取代。

8.权利要求7的化合物，其中，所述芳基是被1至4个R⁴基团任选性取代的苯基。

9.权利要求1的化合物，其中X¹是-CH₂-，X²是O，R³是-C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)且其中t如上所定义，R⁶和R⁷均是H，并且所述芳基任选性地被1至4个R⁴基团所取代。

10.权利要求9的化合物，其中，所述芳基是被1至4个R⁴基团任选性取代的苯基。

11.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自：

12.权利要求1的化合物，其中，所述化合物选自：

以及所述化合物的可药用盐和溶剂化物。

13.用于在哺乳动物、鱼或鸟类中治疗细菌感染、原生动物感染以及与细菌感染或原生动物感染有关之病症的药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1的化合物以及可药用的载体。

14.在哺乳动物、鱼或鸟类中治疗细菌感染、原生动物感染以及与细菌感染或原生动物感染有关之病症的方法，所述方法包括，向所述哺乳动物、鱼或鸟类施用治疗有效量的权利要求1的化合物。

15.制备下式化合物或其可药用盐或溶剂化物的方法，

其中；

X²是O或S；

R¹是H或OH；

R⁵彼此独立地选自H、C₁-C₁₀烷基、-(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀芳基)和-(CR⁶R⁷)_m(4-10元杂环)，其中m是0至4的整数，并且前述的R⁵取代基除H外任选性地被1至3个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、叠氮基、-C(O)R⁶、-C(O)OR⁶、-OC(O)R⁶、-NR⁶C(O)R⁷、-C(O)NR⁶R⁷、-NR⁶R⁷、羟基、C₁-C₆烷基和C₁-C₆烷氧基；

R⁸选自R⁵的定义中所列出的取代基，但R⁸不是H；该方法包括，将下式化合物用式H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)的化合物在三苯膦和偶氮二甲酸二乙酯的存在下处理，其中R¹和R²如上所定义，条件是，如果R⁷是羟基，则该羟基以-OR⁹的形式被保护并且R⁹是羟基保护基，式H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀芳基)化合物中的t是0，X²、R⁶和R⁷如上所定义，然后将R⁹-保护的羟基基团脱保护。

16.权利要求15的方法，其中R⁹是甲硅烷基。