HRP20010413A2 - Hygromycin a derivatives as antibacterial agents - Google Patents

Hygromycin a derivatives as antibacterial agents Download PDF

Info

Publication number
HRP20010413A2
HRP20010413A2 HR20010413A HRP20010413A HRP20010413A2 HR P20010413 A2 HRP20010413 A2 HR P20010413A2 HR 20010413 A HR20010413 A HR 20010413A HR P20010413 A HRP20010413 A HR P20010413A HR P20010413 A2 HRP20010413 A2 HR P20010413A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
methyl
hydroxy
yloxy
benzo
trihydroxy
Prior art date
Application number
HR20010413A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Merrill Hayward
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20010413A2 publication Critical patent/HRP20010413A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Pozadina izuma
Isti izum odnosi se na nove derivate higromicina A upotrebljivih kao antibakterijskih i antiprotozojskih agensâ kod sisavaca, uključujući čovjeka, kao i kod ribâ i pticâ. Isti izum se također odnosi na farmaceutske pripravke koji sadrže ove nove spojeve i na postupke tretiranja bakterijskih i protozojskih infekcijâ kod sisavaca, pticâ i ribâ, primjenom novih spojeva na sisavcima, ribama i pticama kojima je takav tretman neophodan.
Higromicin A je prirodni produkt, rezultat fermentacije, prvi put izdvojen 1953. iz bakterije Streptomyces hygroscopicus. Kao antibiotik, higromicin A posjeduje aktivnost protiv ljudskih patogenâ, a objavljeno je da posjeduje snažnu in vitro aktivnost protiv bakterije Serpulina (Treponema) hyodysentenariae koja izaziva dizenteriju kod svinja. Nekoliko referenci odnosi se na polusintetske modifikacije higromicina A, uključujući slijedeće: deriviranje 5" ketona higromicina A u 2,4-dinitrofenilhidrazon navode K. Isono i drugi: "J. Antibiotics", 10, 21, 1957., te R.L. Mann i D.O. Woolf: "J. Amer. Chem. Soc.", 79, 120, 1957. K. Isono i drugi: ibid., pozivaju se također na tiosemikarbazon u 5"; redukcija 5" ketona higromicina A u 5" alkohol navodi se u R.L. Mann i D.O. Woolf: ibid., a i kod S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 533, 1992., te S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 295, 1993.; furanozne analoge navodi se u B.H. Jaynes i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 1531, 1993., te B.H. Jaynes i drugi: "J. Antibiot.", 45, 1705, 1992.; analozi aromatskog prstena navode se u S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 3, 289, 1993., te u C.B. Coisper i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 7, 1747, 1997.; enamidne analoge navodi se u S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 533, 1992.; aminociklitolske analoge navodi se u S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 1015, 1992., te u S.J. Hecker i drugi: "Bioorg. Med. Chem. Lett.", 2, 1043, 1992. Derivati higromicina A iz ovog izuma posjeduju široku aktivnost protiv gram-negativnih i gram-pozitivnih bakterijâ i protozoâ. Derivati higromicina A također su opisani i zaštićeni u US privremenim patentnim prijavama pod brojevima 60/084042 (podnijeta 4. svibnja 1998.), i 60/084058 (podnijeta 4. svibnja 1998.), a obje ove američke privremene patentne prijave ovdje su uključene u cijelosti kroz isti citat.
Bit izuma
Isti izum odnosi se na spojeve formule
[image]
i na njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvate, gdje:
X1 se, svaki neovisno, bira između –CR6R7–, –S(O)n–, gdje n = 0-2, –NR6– i veze, i X2 se bira između
–CR6R7–, –S(O)n–, gdje n = 0-2, –NR6–, O i veze, izuzimajući: (a) ukoliko bilo koji od X1 ili X2 predstavlja S ili S(O), tada je ostatak (od X1 ili X2) –CR6R7– ili veza; (b) ukoliko bilo koji od X1 ili X2 predstavlja SO2, tada je ostatak (od X1 ili X2) –NR6–, –CR6R7– ili veza; (c) ukoliko X1 predstavlja –NR6–, tada se X2 bira između SO2 i –C(O)–; i (d) ukoliko X2 predstavlja O, tada X1 mora biti –CR6R7–;
R1 je H ili OH;
R2 je H, C1-C6 alkil ili halo, gdje je prethodno navedena R2 alkilna grupa izborno supstituirana s 1 ili 2 R4 grupe;
ili ukoliko X2 predstavlja –NR6–, tada R3 i X2 mogu skupa tvoriti 5-12-eročlani prsten, gdje je spomenuti prsten zasićen ili djelomično nezasićen s do 3 dvostruke veze ugljik-ugljik, a atomi ugljika spomenutog prstena su izborno supstituirani s 1-3 R4 grupe, a spomenuti prsten izborno sadrži još do 2 heteroostatka (uz X2 ostatak, koji je –NR6–), koje se bira između O, S(O)j, gdje j je cijeli broj od 0-2, i –NR6–, pod uvjetom da dva O atoma, dva S atoma, O i S atom, N i O atom i N i S atom nisu izravno međusobno vezani;
R3 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)t(C6-C10 arila), –(CR6R7)t(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)NR6(CR6R7)t(C6-C10 arila) i –C(O)NR6(CR6R7)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje t je cijeli broj raspona od 0-5, a spomenuta alkilna grupa izborno sadrži 1-2 heteroostatka koje se bira između O, S(O)j, gdje je j cijeli broj raspona od 0-2, i –NR6–, pod uvjetom da dva O atoma, dva S atoma, O i S atom, N i O atom i N i S atom nisu izravno međusobno vezani; –(CR6R7)t– ostaci iz prethodno navedenih R3 grupa izborno sadrže ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 5; a heterociklički i arilni ostaci prethodno navedenih R3 grupa su izborno supstituirani s 1-5 R4 grupâ;
R4 se, svaki neovisno, bira između C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, hidroksi, C1-C6 alkoksi, –C(O)R5, –C(O)OR5, –NR6C(O)OR8,
–OC(O)R5, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –S(O)j(CR6R7)m(C6-C10 arila),
–S(O)j(C1-C6 alkila), –(CR6R7)m(C6-C10 arila), –O(CR6R7)m(C6-C10 arila), –NR6(CR6R7)m(C6-C10 arila),
–(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –C(O)(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; j je cijeli broj od 0-2, a spomenuti alkilni, alkenilni, alkinilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih R4 grupa su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6,
–C(O)R5, –C(O)OR5, –OC(O)R5, –NR6C(O)OR8, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –OR5, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4;
R5 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4, a prethodno navedeni R5 supstituenti, izuzimajući H, izborno su supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R6, –C(O)OR6, –OC(O)R6, –NR6C(O)R7, –C(O)NR6R7, –NR6R7, hidroksi,
C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;
R6 i R7 svaki neovisno, predstavljaju H, –C(O)(C1-C6 alkil), C1-C6 alkil ili fluor; i
R8 se bira između supstituenata navedenih u definiciji za R5, s izuzetkom da R8 nije H.
Specifične realizacije spomenutih spojeva formule 1 su one u kojima X1 predstavlja –CH2–, a X2 je O.
Druge specifične realizacije navedenih spojeva formule 1 su one u kojima X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, a R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno susptituirana s 1-4 R4 grupe. U specifičnijoj realizaciji, spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
Druge specifične realizacije navedenih spojeva formule 1 su one u kojima X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, a R3 je –(CR6R7)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta heterociklička grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe. U specifičnijoj realizaciji, spomenuta heterociklička grupa je piridilna grupa ili benzotiazolilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
Druge specifične realizacije spomenutih spojeva formule 1 su one u kojima X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, a R3 je –C(O)(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe. U specifičnijoj realizaciji, spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
Druge specifične realizacije spomenutih spojeva formule 1 su one u kojima X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, a R3 je –C(O)NR6(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe. U specifičnijoj realizaciji, spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
Poželjni specifični spojevi formule 1 su oni koje se bira iz grupe koju čine:
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(3-hidroksi-1-metil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il]-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-Benziloksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-Klor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(Bifenil-2-ilmetoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-terc-Butil-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-[(3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-Fluor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil}-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-metoksi-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 2-fluor-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 3-klor-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-trifluormetil-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzilkarbaminske kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester fenilkarbaminske kiseline;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-3-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-4-fluor)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-propil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-Fenoksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-[(3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzoil-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{[2S,3S,4S,5R]-5-(3-(4-Cijano-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(Indan-4-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-2-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormetil-fenoksi]-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih spojeva.
Druge specifične realizacije ovog izuma obuhvaćaju slijedeće spojeve:
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1E)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzooksazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzotiazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-Benzensulfonil-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-[3-Benzensulfonil-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-](2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1E)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1Z)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
i farmaceutski prihvatljive soli i solvate spomenutih spojeva.
Isti izum se također odnosi na farmaceutske pripravke za tretiranje poremećaja koje se bira između bakterijskih infekcijâ, protozojskih infekcijâ i poremećaja povezanih s bakterijskim infekcijama i protozojskim infekcijama kod sisavaca, ribâ ili pticâ, koji sadrže terapijski djelotvornu količinu spoja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Isti izum se također odnosi na postupak tretiranja poremećaja, koje se bira između bakterijske infekcije, protozojske infekcije i poremećaja povezanih s bakterijskim infekcijama i protozojskim infekcijama kod sisavca, ptice ili ribe, a koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu, ribi ili ptici terapijski djelotvorne količine spoja formule 1 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Isti izum se također odnosi na postupak dobivanja spojeva formule
[image]
i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i solvata, gdje:
X2 je O ili S;
R1 je H ili OH;
R2 je H, C1-C6 alkil, ili halo, gdje je prethodno navedena R2 alkilna grupa izborno supstituirana s 1-2 R4 grupe;
R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0-5, a arilni ostatak prethodno navedene R3 grupe je izborno supstituiran s 1-5 R4 grupâ;
R4 se, svaki neovisno, bira između C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, hidroksi, C1-C6 alkoksi, –C(O)R5, –C(O)OR5, –NR6C(O)OR8,
–OC(O)R5, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –S(O)j(CR6R7)m(C6-C10 arila),
–S(O)j(C1-C6 alkila), –(CR6R7)m(C6-C10 arila), –O(CR6R7)m(C6-C10 arila), –NR6(CR6R7)m(C6-C10 arila),
–(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –C(O)(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; j je cijeli broj od 0-2, a spomenuti alkilni, alkenilni, alkinilni, arilni i hetrociklički ostaci prethodno navedenih R4 grupa su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6,
–C(O)R5, –C(O)OR5, –OC(O)R5, –NR6C(O)OR8, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –OR5, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4;
R5 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4, a prethodno navedeni R5 supstituenti, izuzimajući H, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R6, –C(O)OR6, –OC(O)R6, –NR6C(O)R7, –C(O)NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi;
R6 i R7, svaki neovisno, su H, –C(O)(C1-C6 alkil), C1-C6 alkil ili fluor; i
R8 se bira između supstituenata, navedenih u definiciji R5, s izuzetkom da R8 nije H;
koji se sastoji od reakcije spoja formule
[image]
gdje su R1 i R2 definirani gore, pod uvjetom da ukoliko R1predstavlja hidroksi, da je tada zaštićen kao –OR9, a R9 je zaštitna grupa za hidroksi, poput sililne grupe, sa spojem formule H–X2–(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje su X2, R6, R7 i t definirani gore, u prisustvu trifenilfosfina i dietilazodikarboksilata, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite zaštićenih hidroksilnih grupa R9.
Naziv "tretiranje", ukoliko se drugačije ne navede, ovdje označuje odvraćanje, ublažavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koji se taj naziv odnosi, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Naziv "tretman" se ovdje upotrebljava za označavanje samog čina tretiranja, onako kao što je "tretiranje" definirano gore.
Ukoliko se drugačije ne navede, ovdje upotrijebljeni termini ili fraze "bakterijska/e infekcija/e", "protozojska/e infekcija/e" i "poremećaji povezani s bakterijskim infekcijama ili protozojskim infekcijama" uključuju slijedeće: upalu pluća, upalu srednjeg uha, upalu sinusâ, upalu dušnicâ, upalu krajnikâ i mastoiditis, povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermitis, S. haemolyticus ili Peptostreptococcus spp.; upalu ždrijela, reumatsku groznicu i glomerulonefritis povezane s infekcijom bakterijama Streptococcus pyogenes, streptokoknim grupama C i G, Corynebacterium diphtheriae ili Actinobacillus haemolyticum; infekcije dišnog sustava, uključujući endokarditis i osteomijeiltis, koje izazivaju S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, uključujući sojeve otporne na poznata antibakterijska sredstva, kao što su, ali se njima ne ograničavaju, beta-laktami, vankomicin, aminoglikozidi, kinoloni, kloramfenikol, tetraciklini i makrolidi; nekomplicirane infekcije i apscese kože i mekog tkiva i babinju groznicu, povezane s infekcijom bakterijama Staphylococcus aureus, stafilokokima negativnim na koagulazu (tj. S. epidermitis, S. haemolyticus itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, streptokoknim grupama C-F (streptokoki malih kolonijâ), zelenim streptokokima, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselae; nekomplicirane infekcije mokraćnog sustava povezane s infekcijom bakterijama Staphylococcus aureus, stafilokoknim vrstama negativnim na koagulazu, ili Eneterococcus spp.; ureteritis i upalu vrâta maternice; spolne bolesti povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neiserria gonorrheae; bolesti trovanjâ povezane s infekcijom bakterijama S. aureus (trovanje hranom i sindrom toksičkog šoka) ili streptokoknim grupama A, B i C; čireve povezane s infekcijom bakterijom Helicobacter pylori; sistemske febrilne sindrome povezane s infekcijom bakterijom Borrelia recurrentis; Lyme-ovu bolest povezanu s infekcijom bakterijom Borrelia burgdorferi; upalu očne spojnice, upalu rožnice i dakrocistitis povezane s infekcijom bakterijama Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ili Listeria spp., bolest diseminiranog Mycobacterium avium kompleksa (Mycobacterium avium complex, MAC) povezanu s infekcijom bakterijama Mycobacterium avium ili Mycobacterium intracellulare; infekcije uzrokovane bakterijama Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii ili M. chelonei; gastroenteritis povezan s infekcijom bakterijom Campylobacter jejuni; crijevne protozoe povezane s infekcijom protozoom Cryptosporidium spp.; odontogene infekcije povezane s infekcijom zelenim streptokokima; kronični kašalj povezan s infekcijom bakterijom Bordetella pertussis; plinsku gangrenu povezanu s infekcijom bakterijama Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; i aterosklerozu ili kardiovaskularnu bolest povezanu s infekcijom bakterijama Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i protozojske infekcije i poremećaji povezani s tim infekcijama koje se može tretirati ili spriječiti kod životinja, uključuju slijedeće: dišnu bolest govedâ povezanu s infekcijom bakterijama P. haemolytica, P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; crijevnu bolest kravâ povezanu s infekcijom bakterijom E. coli ili protozoama (tj. kokcidije, kriptospridije itd.); upalu vimena kravâ muzarâ povezanu s infekcijom bakterijama S. aureus, Strep. uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium ili Enterococcus spp.; dišnu bolest svinjâ povezanu s infekcijom bakterijama A. pleuro, P. multocida ili Mycoplasma spp.; crijevnu kod svinja povezanu s infekcijom bakterijama E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ili Serpulina hyodysinteriae; upalu kravljih papaka povezanu s infekcijom bakterijom Fusobacterium spp.; upalu kravlje maternice povezanu s infekcijom bakterijom E. coli; dlakave bradavice kod krava povezane s infekcijom bakterijama Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; kravlja upala očiju povezana s infekcijom bakterijom Moraxella bovis; abortus kod krava povezan s infekcijom protozoama (tj. neosporium); infekcija mokraćnog sustava kod pasa i mačaka povezana s infekcijom bakterijom E. coli; infekcije kože i mekog tkiva kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama S. epidermidis, S. intermeduis, stafilokokima negativnim na koagulazu ili P. multocida; infekcije zuba i usta kod pasa i mačaka povezane s infekcijom bakterijama Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ili Prevotella. Ostale bakterijske infekcije i protozojske infekcije i poremećaji povezanih s tim infekcijama koje se može tretirati ili spriječiti u skladu s postupkom iz ovog izuma navedene su u J.P. Sanford i drugi: "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26. izdanje (Antimicrobial Therapy Inc., 1996.).
Spojevi iz ovog izuma mogu biti aktivni protiv bakterijâ i protozoâ i s njima povezanih gore navedenih stanjâ, ili protiv gore navedenih specifičnih sojeva bakterijâ i protozoâ.
Naziv "halo" kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, uključuje fluor, klor, brom i jod. Poželjne halo grupe su fluor, klor i brom.
Naziv "alkil" kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodičke radikale ravnolančanog, prstenastog ili razgranatog ostatka. Podrazumijeva se da spomenuta alkilna grupa, koja uključuje prstenaste ostatke mora sadržavati najmanje tri atoma ugljika.
Naziv "aril" kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, uključuje organski radikal deriviran iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila ili naftila.
Naziv "4-10-eročlani heterocikl" kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, uključuje aromatske ili nearomatske heterocikličke grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma, od kojih se svaki bira između O, S i N, pri čemu svaka heterociklička grupa ima 4-10 atoma u njenom sustavu prstena. Nearomatske heterocikličke grupe su grupe sa samo 4 atoma u svom sustavu prstena, a aromatske heterocikličke grupe moraju imati najmanje 5 atoma u svom sustavu prstena. Heterocikličke grupe uključuju sustave prstena kondenzirane s benzo-ostatkom i sustave prstena supstituirane s jedan ili više okso ostataka. Primjer 4-eročlane heterocikličke grupe je azetidinil (deriviran iz azetidina). Primjer 5-eročlane heterocikličke grupe je tiazolil, a primjer 10-eročlane heterocikličke grupe je kinolinil. Primjeri nearomatskih heterocikličkih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil. Primjeri aromatskih heterocikličkih grupa su piridinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, pteridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazinil, benzofurazinil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzooksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Prethodno navedene grupe deriviraju se iz gore navedenih spojeva, a mogu biti vezane u C i N-položaju, kada su isti mogući. Primjerice, grupa derivirana iz pirola može biti pirol-1-il (vezana za N) ili pirol-3-il (vezana za C).
Fraza "farmaceutski prihvatljiva/e sol/i" kao što se ovdje upotrebljava, ukoliko se drugačije ne navede, uključuje soli kiselih ili alkalnih grupa, koje mogu biti prisutne u spojevima iz ovog izuma. Spojevi iz ovog izuma alkalne prirode, mogu tvoriti vrlo različite soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Kiseline koje se može upotrebljavati u dobivanju farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli ovakvih alkalnih spojeva, su one koje tvore neotrovne kisele adicijske soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, npr.: hidrokloridi, hidrobromidi, hidrojodidi, nitrati, sulfati, bisulfati, fosfati, kiseli fosfati, izonikotinati, acetati, laktati, salicilati, citrati, kiseli citrati, tartarati, pantotenati, bitartarati, askorbati, sukcinati, maleati, gentizinati, fumarati, glukonati, glukuronati, saharati, formijati, benzoati, glutamati, metansulfonati, etansulfonati, benzensulfonati, p-toluensulfonati i pamoati (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoati)). Spojevi iz ovog izuma s alkalnim ostatkom, poput amino grupe, mogu, osim s gore navedenim kiselinama, tvoriti farmaceutski prihvatljive soli i s raznim aminokiselinama.
Spojevi iz ovog izuma kisele prirode, mogu tvoriti alkalne soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli su soli alkalnih metala ili zemnoalkalnih metala, osobito soli spojeva iz ovog izuma s kalcijem, magnezijem, natrijem i kalijem.
Spojevi iz ovog izuma imaju asimetrične centre, pa stoga mogu postojati u različitim enantiomernim i dijastereomernim oblicima. Isti izum odnosi se na upotrebu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva iz ovog izuma i njihovih smjesa i na farmaceutske pripravke i postupke tretiranja koji ih upotrebljavaju. U tom pogledu, isti izum obuhvaća i E i Z konfiguracije ostatka –CX1R2. Spojevi formule 1 mogu također postojati kao tautomeri. Isti izum odnosi se i na upotrebu svih tih tautomerâ i njihovih smjesa.
Isti izum obuhvaća spojeve iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, u kojima su jedan ili više vodika, ugljika ili drugih atoma zamijenjeni njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti upotrebljivi u istraživanjima i kao dijagnostička sredstva, u studijama farmakokinetike metabolizma i u testovima vezivanja.
Detaljni opis izuma
Dobivanje spojeva iz ovog izuma ilustrira slijedeća shema.
Shema
[image]
Spojevi iz ovog izuma se jednostavno dobivaju. Pozivajući se na gore prikazanu shemu, polazni spoj formule 2 je higromicin A, koji se može dobiti postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, npr. fermentacijom bakterijskog soja Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Metilketon u 4" položaju furanoznog šećera u molekuli higromicina A može biti u S konfiguraciji (higromicin A) ili u R konfiguraciji (epi-higromicin) u furanoznom šećeru. Kada se kao model fermentacije i izdvajanje higromicina A upotrebljavaju objavljeni protokoli (US patent 3,100,176; "Antibiotic Chemotherapy", 3, 1268-1278, 1279-1282, 1953.) dobiveni higromicin je smjesa približno 3:1 higromicina A (4"-(S) epimer) i beta-orijentiranog metilketona u furanoznom šećeru, kao što je prikazano, i epi-higromicina. Iz literature je poznato ("Journal of Antibiotics", 33(7), 695-704, 1980.) da se čisti higromicin A prevodi u epi-higromicin u alkalnim otopinama. Pažljivim kontroliranjem pH ispod 6,9 za vrijeme trajanja fermentacije, te pH, temperature i izlaganja otapalu tijekom postupka pročišćavanja, konačno izdvojeni produkt može imati odnos higromicina A prema epi-higromicinu od najmanje 14:1. Upotrebljavajući isti materijal, mogu se iz 4"-(S) higromicina, u biti, derivirati zasebni izomeri, koje se upotrebljava kao kalupe za naknadne sintetske modifikacije.
Higromicin A, obogaćen epimerom 4"-(S) se dobiva fermentacijom bakterijskog soja Streptomyces hygroscopicus NRRL2388, ili njegovih mutanata, u mediju u kojom se, tijekom čitavog procesa kontrolira pH tako da bude ispod 6,9, po mogućnosti od 6,2-6,7. Medij sadrži izvor ugljika kojeg se može asimilirati, dušik i elemente u tragovima, kao što je poznato stručnjacima u ovom području tehnike. Fermentacija se vodi na temperaturi od oko 25-35 °C, po mogućnosti na oko 29 °C. Fermentaciju se prati, primjerice pomoću tekućinske kromatografije pod visokim tlakom. S inkubacijom se nastavlja sve dok prinos spoja ne dostigne maksimum, obično u periodu od oko 3-10 dana, po mogućnosti 4-6 dana.
Stvaranje epi-higromicina se minimalizira tijekom postupka pročišćavanja, upotrebom vodene otopine pufera (radije umjesto nepuferirane vode), kontrolirajući pH aktivnih strujâ blizu 6,0. Stvaranje epi-higromicina se svodi na minimum također minimaliziranjem vremena tijekom kojeg se dobiveni materijal izlaže višim temperaturama. Tako, ukoliko je neophodno sniziti koncentraciju otapala, poželjno je razrjeđivanje aktivnih strujâ vodenim puferom, kako bi se izbjegla upotreba rotacijskog otparivača na povišenim temperaturama. Također, kao način izbjegavanja viših temperatura, može se upotrebljavati stupac sa smolom za koncentriranje aktivne otopine, prije koraka završnog pročišćavanja, kako bi se snizio volumen otopine koji mora vriti. Završni korak pročišćavanja u ovom postupku je koncentriranje aktivnih frakcija do krutog stanja, upotrebom vakuuma i temperature kupelji od oko 35-50 °C. Period tijekom koga se otopina podvrgava povišenim temperaturama može se minimalizirati vrenjem u koracima.
Spojevi formule 1, kod kojih je R2 definirano gore, X1 je CH2, X2 je O, a R3 je H, mogu se dobiti preko odgovarajućih α,β-nezasićenih esterskih međuprodukata, koje se dobiva Wittig-Emmons-ovim ili Peterson-ovim olefiniranjem C-5" ketona higromicina A. Primjerice, (karbetoksimetilen)trifenilfosforan ili (karbetoksietiliden) trifenilfosforan mogu reagirati s higromicinom A, dajući nezasićeni etil ester. U ovoj fazi mogu se hidroksilne grupe higromicina A zaštiti na odgovarajući način, primjerice kao silil eteri, upotrebljavajući odgovarajući reagens, npr. trietilsilil klorid (TESCI), trimetilsilil klorid (TMSCI) ili terc-butildimetilsilil klorid (TBDMSCI) i aminsku alkaliju, npr. imidazol ili piridin. Isti spoj se zatim može reducirati, primjerice s diizobutil-aluminij-hidridom, zatim se, pomoću kiseline npr. octene kiseline ili fluoridnog iona, npr. TBAF, s hidroksilnih grupâ ukloni zaštita.
Spojevi formule 1, u kojima R1 predstavlja H, R2 je definirano gore, a X1 je CH2, X2 je O, a R3 je H, mogu se dobiti preko odgovarajućeg α,β-nezasićenog esterskog međuprodukta, deriviranog Wittig, Horner-Emmons-ovim ili Peterson-ovim olefiniranjem C-5" ketona 2"-deoksi-pentazaštićenog higromicina A. U ovom postupku higromicin A se dobiva zaštitom svih hidroksi grupa u higromicinu A, s izuzetkom hidroksi grupe na 2" ugljiku (C-2"), u obliku sililetara, upotrebljavajući odgovarajući reagens, npr. trietilsilil klorid (TESCl), trimetilsilil klorid (TMSCl) ili terc-butildimetilsilil klorid (TBDMSCl). Poželjan postupak je s 10 ekv. TBDMSCl i imidazolom, u N,N-dimetilformamidu (DMF), na temperaturi od 25-40 °C, tijekom 12-36 sati. Zatim se dobije 2"-deoksi-pentazaštićeni higromicin A uklanjanjem hidroksi grupe, postupkom navedenim u Barton i drugi: "J. Chem. Soc.", Perkin Trans. I, 1574, 1975. Poželjan postupak u ovom slučaju je postupak Genu-Dellac i drugi: "Carbohydrate Res.", 216, 249, 1991. Gore spomenuti α,β-nezasićeni ester se zatim može dobiti Wittig, Horner-Emmons-ovim ili Peterson-ovim olefiniranjem C-5" ketona 2"-deoksi-pentazaštićenog higromicina A. Primjerice, (karbetoksimetilen)trifenilfosforan ili (karbetoksietiliden)trifenil-fosforan mogu reagirati s higromicinom A, dajući nezasićeni etil ester. Isti spoj se može zatim reducirati, primjerice, diizobutil-aluminij-hidridom, a uklanjanje zaštite s hidroksilnih grupâ može se obaviti kiselinom, npr. octenom kiselinom ili fluoridnim ionom, npr. TBAF-om.
Spoj formule 1, kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je CH2, X2 je O, a R3 je –C(O)(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje R6, R7 i t su definirani gore, može se dobiti aciliranjem gore opisanog zaštićenog higromicin alil alkohola; primjerice reakcijom spomenutog alkohola s X–C(O)(CR6R7)t(C6-C10 arilom), gdje X je izlazna grupa, poput Cl, Br ili estera N-hidroksisukcinimida (NHS), u prisustvu alkalije, npr. natrij-hidrida, trietilamina ili kalij-terc-butoksida. Zaštitne grupe se zatim mogu ukloniti kao što je gore spomenuto.
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je CH2, X2 je O, a R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje R6, R7 i t su definirani gore, može se dobiti alkiliranjem zaštićenog gore opisanog higromicin alil alkohola; primjerice reakcijom spomenutog alkohola s X–(CR6R7)t(C6-C10 arilom), gdje X je izlazna grupa, poput Cl, Br ili mezilata, u prisustvu alkalije, npr. natrij-hidrida, trietilamina ili kalij-terc-butoksida. Zaštitne grupe se zatim mogu ukloniti kao što je gore spomenuto.
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je CH2, X2 je O ili S, t je 0, a R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje R6 i R7 su definirani gore, može se dobiti Mitsunobu-ovom reakcijom. Zaštićeni higromicin alil alkohol, dobiven kao što je opisano gore, podvrgne se Mitsunobu-ovoj reakciji s HO–(CR6R7)t(C6-C10 arilom) ili s
HS–(CR6R7)t(C6-C10 arilom), pomoću trifenilfosfina i dietilazidodikarboksilata, kao što je opisano u D.L. Hughes: "Org. Reactions", 42, 335, 1992. S dobivenog se etera ili tioetera zatim može ukloniti zaštitu, kao što je opisano gore, ili u slučaju tioetera se može oksidirati, primjerice m-CPBA-om, a zatim ukloniti zaštitu, kao što je opisano gore.
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je CH2, X2 je O, a R3 je –C(O)NR6(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje R6, R7 i t su definirani gore, može se dobiti reagiranjem zaštićenog higromicin alil alkohola, dobivenog kao što je opisano gore, s izocijanatom OCNR6(CR6R7)t(C6-C10 arila), u toluenu, na temperaturi od 40-110 °C, po mogućnosti na 50-80 °C. Pogodno je u reakciju dodati dimetilaminopiridin i trietilamin. Zaštitne grupe se zatim mogu ukloniti kao što je gore opisano.
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je CH2, X2 je N, a R3 je definiran gore, pod uvjetom da dušik nije u susjedstvu karbonile funkcionalnosti, može se dobiti redukcijskim aminiranjem zaštićenog higromicin aldehida, dobivenog oksidacijom gore navedenog alil alkohola: (1) alil alkohol se može oksidirati, primjerice, pod Swern-ovim uvjetima, opisanim u T. Tidwell: "Org. Reactions", 39, 297, 1990., (2) i kombinirati s HN(R6)–R3 u inertnom otapalu, a zatim (3) reagira s reducensom, poput NaBH4, NaBH(OAc)3 (Ac je acetil) ili NaCNBH3. R3 se može unijeti kao dio HN(R6)–R3 u koraku (2), ili se uvesti nakon koraka (3), gdje se upotrebljava H2NR3, alkiliranjem, primjerice alkalijom poput natrij-hidrida ili kalij-terc-butoksida i alkilirajućim agensom poput R6–X, gdje X je Br, Cl ili metansulfonat.
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je NR6, S ili S(O)n, X2 je C ili NR6, i R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje R6, R7 i t su definirani gore, može se dobiti Peterson-ovim olefiniranjem, kao što je opisano u D. Ager: "Org. Reactions", 38, 1, 1990.. Primjerice, zaštićeni keton higromicina, dobiven reakcijom odgovarajućeg reagensa s trietilsilil kloridom (TESCl), trimetilsilil kloridom (TMSCl) ili terc-butildimetilsilil kloridom (TBDMS) i imidazolom ili pirimidinom, s higromicinom A, može reagirati s TMS–CH(R2)–X1–X2–R3, u prisustvu jake alkalije, primjerice litij diizopropilamida ili butillitija. Kada je β-hidroksisilanski međuprodukt stabilan, olefin se može dobiti dodatnom reakcijom s jakom alkalijom, primjerice, natrij- ili kalij-hidridom. Zaštitne grupe se zatim mogu ukloniti kao gore. TMS–CH(R2)–X1–X2–R3, gdje je X1 S ili S(O)n, može se dobiti iz trimetilsililmetil sulfida, primjerice reakcijom s odgovarajućim elektrofilom, u prisustvu aminske alkalije, npr. trietilamina ili piridina. Tiol se može oksidirati m-CPBA-om u sulfon. TMS–CH(R2)–X1–X2–R3, gdje X1 je S(O)n, a X2 je NR6, može se dobiti iz trimetilsililmetansulfonil klorida i odgovarajućeg amina, HN(R6)-(CR6R7)t(C6-C10 aril).
Spoj formule 1, u kome R1 i R2 su definirani gore, X1 je C, i X2 je N, a X2 i R3 su uzeti skupa kao što je opisano gore, može se dobiti reakcijom HNR6R3 sa zaštićenim higromicin alil mezilatom u prisustvu aminske alkalije, npr. trietilamina ili piridina. Zaštićeni higromicin alil mezilat može se dobiti reakcijom gore opisanog zaštićenog higromicin alil alkohola s metansulfonil kloridom, u prisustvu aminske alkalije, npr. trietilamina ili piridina.
Spojevi iz ovog izuma imaju asimetrične atome ugljika. Spojevi koji su smjese izomera u jednom ili više centara postojat će u obliku smjese dijastereomerâ, koje se može razdvojiti u njihove individualne dijastereomere na osnovu razlike u njihovim fizikalnokemijskim svojstvima, postupcima poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, primjerice, kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Svi takvi izomeri, uključujući smjese dijastereomera, smatraju se dijelom ovog izuma.
Spojevi iz ovog izuma alkalne prirode, mogu tvoriti niz različitih soli s raznim anorganskim i organskim kiselinama. Iako te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, u praksi je često poželjno da se najprije izdvoji spoj ovog izuma iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, a zatim se ista jednostavno opet prevede u slobodnu alkaliju spoja reakcijom s alkalnim reagensom, a nakon toga isti spoj slobodne alkalije prevede u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli alkalnih spojeva iz ovog izuma se jednostavno dobivaju reakcijom alkalnog spoja s, u osnovi, ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u mediju vodenog otapala, ili u pogodnom organskom otapalu, npr. metanolu ili etanolu. Nakon pažljivog otparavanja otapala jednostavno se dobije tražena kruta sol. Tražena kisela sol se može također istaložiti iz otopine slobodne alkalije u organskom otapalu, dodavanjem ovoj otopini odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.
Spojevi iz ovog izuma kisele prirode mogu tvoriti alkalne soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli su soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala, osobito soli natrija i kalija. Ove soli se sve dobivaju konvencionalnim tehnikama. Kemijske alkalije koje se upotrebljavaju kao reagensi u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih soli iz ovog izuma su one koje tvore neotrovne alkalne soli s kiselim spojevima iz ovog izuma. Takve neotrovne alkalne soli su one koje se deriviraju iz farmakološki prihvatljivih kationa, poput natrija, kalija, kalcija, magnezija itd. Ove soli se jednostavno mogu dobiti reakcijom odgovarajućih kiselih spojeva s vodenom otopinom koja sadrži alkoksid ili hidroksid traženog metala, a zatim otparavanjem nastale otopine do suhog, na isti način kao i ranije. U svakom slučaju, poželjno je upotrebljavati stehiometrijske količine reaktanata, kako bi se omogućilo kompletiranje reakcije i maksimalni prinosi traženog krajnjeg produkta.
Antibakterijska aktivnost spojevâ iz ovog izuma protiv bakterijskih patogena očituje se kao sposobnost ovih spojeva da inhibiraju rast definiranih sojeva patogena.
Test
Niže opisani test, upotrebljava konvencionalnu metodologiju i kriterije interpretacije, a smišljen je tako da omogući pravac kemijskih modifikacijâ koji može dovesti do spojeva s antibakterijskom aktivnošću protiv organizama osjetljivih i onih otpornih na lijekove, uključujući, ali ne ograničavajući se istima, otpornost na beta-laktame, makrolide i vankomicin. U ovom testu prikupljen je skup bakterijskih sojeva koji uključuje različite ciljane patogene vrste, uključujući i predstavnike bakterijâ otpornih na antibiotike. Upotreba ovog skupa omogućuje određivanje odnosa između kemijske strukture i aktivnosti, u pogledu jačine i spektra aktivnosti. Test se obavlja na mikrotitarskim pločama, a interpretira se u skladu s publikacijom "Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Aproved Standards", koju je objavio Nacionalni komitet za standarde u kliničkim laboratorijima (The National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS) u svojim priručnicima. Upotrebljava se koncentracija minimuma inhibicije (minimum inhibitory concentration, MIC) za uspoređivanje sojeva. Spojeve se najprije otopi u dimetilsulfoksidu (DMSO) pravljenjem matičnih otopinâ.
Aktivnost spojevâ iz ovog izuma također se može testirati u skladu s tehnikom Steers-ovog replikatora, koja je standardni postupak testiranja bakterija in vitro, koji su opisali Steers i drugi: "Antibiotics and Chemotherapy", 9, 307, 1959.
Aktivnost spojevâ iz ovog izuma in vivo može se odrediti konvencionalnim ispitivanjima zaštite životinja, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike, a obično se obavljaju na glodavcima.
U skladu s modelom in vivo, spojeve se procjenjuje na djelotvornost prema akutnim bakterijskim infekcijama na mišjim modelima. Primjer jednog takvog sustava in vivo, iznijet je kao što slijedi. Miševe (CF1 miševi, mješovitog spola; 18-20 g) se po dolasku rasporedi u kaveze i ostavi 1-2 dana neka se priviknu, prije no što se uključe u ispitivanje. Akutna infekcija se izaziva intraperitonealnom inokulacijom bakterijâ (Staphylococcus aureus soj 01A1095) suspendiranih u 5 % sterilnoj želučanoj sluzi svinja. Inokulum se priprema uzgajanjem kulture preko noći na 37 °C na krvnom agaru, prikupljanjem dobivenog na površini naraslog sloja sterilnim moždano srčanim bujonom za infuzije, zatim podešavanjem mutnoće ove suspenzije tako da se, nakon razrjeđenja 1:10 u 5 % sterilnoj želučanoj sluzi svinja, postigne 100 % letalnost.
Miševe (po 10 u grupi) se tretira potkožno, 30 minutâ odnosno 4 sata nakon zaraze. Odgovarajuća kontrola koju se ne tretira (inficirana, ali ne tretirana) i pozitivna kontrola (vankomicin ili minociklin itd.) su uključene u svako ispitivanje. Bilježi se postotak preživjelih po isteku 4-dnevnog perioda promatranja; "probit postupkom" se odredi PD50 (mg/kg/doza izračunata za zaštitu 50 % inficiranih životinja).
Spojevi iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli (u nastavku "aktivni spojevi") mogu se davati oralnim, parenteralnim, površinskim ili rektalnim načinom, prilikom tretiranja bakterijskih i protozojskih infekcijâ. Obično je najpoželjnije da se ove spojeve daje u dozama raspona od oko 0,2-200 mg/kg/dan (miligrami po kilogramu tjelesne težine dnevno), u jednoj ili razdijeljenim dozama (tj. od 1-4 doze na dan), iako neizbježivo dolazi do varijacijâ, ovisno o vrsti, težini i stanju tretiranog subjekta i posebnog odabranog načina davanja. Međutim, najpoželjnije je upotrebljavati razinu doze u rasponu od oko 3-60 mg/kg/dan. Ipak moguće su varijacije, ovisno o tretiranoj vrsti sisavca, ribe ili ptice i njenom individualnom odgovoru na spomenuti lijek, kao i o tipu odabrane farmaceutske formulacije, vremenskog perioda i intervala u kojima se davanje obavlja. U nekim primjerima, razine doze ispod donje granice gore spomenutog opsega mogu biti pogodnije, dok u drugim slučajevima se može upotrebljavati i veće doze, bez izazivanja štetnih učinaka, pod uvjetom da se te veće doze najprije razdijeli na nekoliko manjih doza za davanje tijekom dana.
Aktivne spojeve može se davati same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama ili razrjeđivačima, prethodno navedenim načinima, a takvo davanje može biti u jednoj ili višestrukim dozama. Preciznije, aktivne spojeve može se davati u širokom nizu različitih oblika doziranjâ, tj. može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama, u obliku tableta, kapsula, pastila, pilulâ, tvrdih bombonâ, praškova, sprejeva, kremâ, melemâ, supozitorijâ, želeâ, gelova, pastâ, losionâ, mastî, vodenih suspenzijâ, otopine za injekcije, eliksira, sirupa i slično. Takvi nosači su kruti razrjeđivači ili punila, sterilni vodeni mediji i različita neotrovna organska otapala, itd. Osim toga, oralni farmaceutski pripravci mogu se na pogodan način zasladiti i/ili aromatizirati. Obično su aktivni spojevi prisutni u takvim oblicima doziranjâ i s takvim sadržajem koncentracije, koji se kreću od oko 5,0-70 %, težinski.
Kod oralnog davanja, tablete sadrže različite dodatke, poput mikrokristalne celuloze, natrij-citrata, kalcij-karbonata, dikalcij-fosfata i glicina, a mogu se upotrebljavati skupa s različitim dezintegransima, poput škroba (po mogućnosti iz kukuruza, krumpira ili tapioke), alginske kiseline i nekih složenih silikatâ, skupa s vezivima za granulaciju, poput polivinilpirolidona, saharoze, želatine i agacije. Osim toga, kod tabletiranja vrlo su upotrebljiva maziva, poput magnezij-stearata, natrij-laurilsulfata i talka. Spomenuti pripravci sličnog tipa se također mogu upotrebljavati u želatinskim kapsulama; poželjni materijali s tim u vezi su laktoza ili mliječni šećer, kao i visoko molekulski polietilenglikoli. Ako su oralno davanje potrebne vodene suspenzije i/ili napici, aktivni spoj se može kombinirati s različitim sladilima i aromama, bojama i bojilima, i ako se želi, sa sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, skupa s razrjeđivačima, poput vode, etanola, propilenglikola, glicerina i raznih njihovih kombinacijâ.
Kod parenteralnog davanja mogu se upotrebljavati otopine aktivnog spoja u sezamovom ili kikirikijevom ulju, ili u vodenoj otopini etanola, ili u propilenglikolu. Može biti pogodna i upotreba derivata ciklodekstrina, poput natrijeve sol β-ciklodekstrin sulfobutil etera (vidjeti US patent 5,134,127). Ukoliko je neophodno, vodene otopine se može pogodno puferirati, a tekući razrjeđivač se najprije izotonizira. Ovakve vodene otopine su pogodne za intravenske injekcije. Uljne otopine su pogodne za intraartikularne, intramuskuarne i potkožne injekcije. Pripremanje svih ovih otopinâ pod sterilnim uvjetima se jednostavno obavlja u skladu sa standardnim farmaceutskim tehnikama, poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Osim toga, moguće je također davati aktivne spojeve iz ovog izuma topikalno, a to se može obaviti kremama, želeima, gelovima, pastama, flasterima, mastima i slično, u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.
Kod davanje životinjama različitim od ljudi, npr. stoci ili domaćim životinjama, aktivne spojeve se može davati u hrani za životinje, ili oralno kao tekući pripravak.
Aktivne spojeve se također može davati u obliku liposomskih sustava za distribuciju, poput malih jednoslojnih vezikulâ, velikih jednoslojnih vezikulâ i višeslojnih vezikulâ. Liposome se može načiniti iz niza fosfolipidâ, poput kolesterola, stearilamina ili fosfatidilkolinâ.
Aktivne spojeve se također može vezati na topive polimere, koji djeluju kao nosači lijeka na cilj. Takvi polimeri su polivinilpirolidon, piranski kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid-fenil, polihidroksietilaspartamid-fenol ili polietilenoksid-polilizin supstituiran palmitoilnim ostacima. Aktivne spojeve se još može vezati na klasu biorazgradivih polimera upotrebljivih kod kontroliranog oslobađanja lijeka, primjerice polimliječna kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polimliječne i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi maslačna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policijanoakrilati ili amfipatski blok kopolimeri hidrogelova.
Isti izum se još opisuje kroz niže opisane pripravke i primjere. U ovim pripravcima i primjerima "st." označuje sobnu temperaturu ili temperaturu okoline, koja predstavlja temperaturu raspona 20-25 °C.
Pripravak 1
Upotrebljava se 5 ml smrznutog uzorka (čuva se na –80 °C u 20 % glicerin/80 %medij za inokulaciju) kulture Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, za inokulaciju 1 l higromicinskog inokulacijskog medija (Corn Products Corp. cereloza 13 g/l, Hubinger škrob 7 g/l, Roquette krutine iz kukuruznog luga 3 g/l, Sheffield Brand Products NZ amin YTT 7 g/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4·7H2O 1,3 g/l, amonij-sulfat 0,7 g/l, Dow Chemical P2000 raspjenjivač 1 kap/tikvica, Colfax sojino ulje 2 kapi/tikvica, pH 7,0, prije stavljanja u autoklav) u Fernbach-ovoj tikvici od 2,8 l. Kulturu se uzgaja 3 dana na 29 °C uz miješanje na 200 o/min, u tresilici amplitude od 5 cm. Ovako uzgojenu kultura upotrebljava se za inokulaciju 8 l sterilnog medija za fermentaciju higromicina (Albaglos kalcij-karbonat 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ amin YTT 5 g/l, Hubiger škrob 20 g/l, Archer Daniels Midland Nutrisoy sojino brašno 10 g/l, Dow Chemical P2000 raspjenjivač 1 ml/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, Colfax sojino ulje 2 ml/l, cereloza 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH 7,0 prije stavljanja u autoklav) u posudi za fermentaciju od 14 l (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey), opremljenu miješalicama tipa Rushton od 12,0 cm, između kojih je razmak od 9,50 cm. Ovaj bujon se inkubira na 29 °C, uz brzinu aeracije od 8 l/min i uz miješanje na 800 o/min. Kako bi se stvaranje epi-higromicina svelo na minimum, pH se 126 sati održava između 6,5 i 6,9, a zatim tijekom preostalog vremena na 6,2 do 6,6, pomoću H2SO4 (15 %). Produkt fermentacije se prikupi 143 sata nakon inkubiranja. Tada je odnosi higromicina A prema epi-higromicinu bio 31:1.
Uzme se 6 l bujona iz gore spomenute fermentacije, zatim se centrifugira približno 15 minuta na 8000 o/min. Nakon centrifugiranja talog se baci, a supernatantom (pri pH 6,4, testiran pomoću HPLC sadržava aktivnost od približno 4,12 g higromicina A) se napuni stupac ispunjen s 500 g smole XAD-16 (Rohm and Haas, Philadelphia, Pennsylvania). Ova smola je prethodno uravnotežena s 2 volumena stupca 25 mM dinatrij-fosfata, pH 6,0 ("pufer"). Nakon punjenja, stupac se ispere s 2 volumena stupca 80/20 pufer/metanola, a aktivnost se eluira s 5 volumenâ stupca 50/50 pufer/metanola. Frakcije se testiraju pomoću HPLC, a frakcije koje sadrže glavninu aktivnosti (2,730 g higromicina A) se prikupi zajedno.
Dio ovog eluata s XAD-16 (približno 800 mg higromicina A) se razrijedi do 10 % metanola, dodavanjem 1,8 l pufera, pa se njime puni stupac od 100 ml CG-161 (TosoHaas, Montgomeryville, Pennsylvania), uravnotežen s 4 volumena stupca 90/10 pufer/metanola. Isti produkt se eluira s 6 volumenâ stupca 50/50 pufer/metanola. Frakcije se testira pomoću HPLC, a aktivne frakcije se prikupi zajedno. Prikupljene frakcije se otpari do suhog, a kruti za ostatak je testiranjem utvrđeno da ima čistoću od 65 %, težinski. Mali dio ovog krutog ostatka se uzme za testiranje.
Oko 500 mg krutog ostatka se pomiješa s 500 ml vode i 500 ml etil acetata, te se miješa 20 minutâ. Razdvoji se dva sloja, a dio vodenog sloja se osuši dajući krutinu za koju je testiranjem nađeno da ima približnu čistoću od 52 %, težinski.
Obje ove krutine (#3495-280-1 i 281-1) su testirane s NMR i TLC i nađeno je da sadrže aktivnost higromicina A. Osim toga, NMR je pokazala odnos higromicinA/epi-higromicin od približno 15:1.
Pripravak 2
Upotrebljava se 5 ml smrznutog uzorka (čuva se na –80 °C u 20 %glicerin/80 %medij za inokulaciju) kulture Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, za inokulaciju 1 l higromicinskog inokulacijskog medija (CPC International Inc. cereloza 13 g/l, Hubinger škrob 7 g/l Roquette, krutine iz kukuruznog luga 3 g/l, Sheffield Brand Products NZ 7 amin YTT g/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4·7H2O 1,3 g/l, amonij-sulfat 0,7 g/l, Dow Chemical P2000 raspjenjivač 1 kap/tikvica, Colfax sojino ulje 2 kapi/tikvica, pH 7,0, prije stavljanja u autoklav) u Fernbach-ovoj tikvici od 2,8 l. Kulturu se uzgaja 2 do 3 dana na 29 °C, uz miješanje na 200 o/min u tresilici amplitude od 5 cm. Dva fermentora od nehrđajućeg čelika, od po 1,9 m3, napuni se s po 1,4-1,5 m3 medija za fermentaciju higromicina (Mineral Technologies kalcij-karbonat 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ amin YTT 5 g/l, Hubiger škrob 20 g/l, Archer Daniels Midland Co. sojino brašno 10 g/l, Dow Chemical P2000 raspjenjivač 1 ml/l, Baker CoCl2·6H2O 0,002 g/l, Colfax sojino ulje 2 ml/l, CPC International Inc. cereloza 10 g/l, Cargil Inc. NaCl 5 g/l). Isti medij se 60 minutâ sterilizira vodenom parom pod tlakom od 1,4 bar, u samim fermentorima. Nakon hlađenja medija spiralama za hlađenje, u fermentorima se pH podesi na 6,5-6,7. Uvjeti u fermentoru se podese tako da je protok zraka 0,057 m3/min, temperatura 28 °C, pretlak 0,3 bara, a pH se održava između 6,5 i 6,7 25 % natrij-hidroksidom i 98% sumpornom kiselinom. Brzina miješanja u ova dva fermentora se mijenja, tako da se razina otopljenog kisika održava iznad 20 % od količine zasićenja, što se mjeri u bujonu neposredno prije inokulacije. Nakon podešavanja kontrolnih uvjeta u fermentoru, pet Fernbach-ovih tikvicâ za inokulaciju se prikupi pod sterilnim uvjetima u aspiratorskoj boci od 8 l. Isti inokulum se zatim upotrebljava za inokulaciju svakog od gore opisanog fermentora nominalnog volumena 1,8 m3. Ovaj postupak se ponovi upotrebom 4 l inokuluma, tako da jedan fermentor primi četiri l inokuluma, a drugi primi pet l inokuluma. Svaki fermentor radi približno 114 sata, a nakon tog vremena fermentor se zaustavi. Podesi se pH bujona na 6,3 upotrebljavajući 98% sumpornu kiselinu, zatim je se prebaci iz fermentora na pročišćavanje.
Gore spomenuta dva fermentora (pH = 6,3, s odnosom higromicin A/epi-higromicin približno 51:1) filtrira se kroz keramički sustav za filtriranje. Filtratom (1450 g A, 1,9 m3) se puni stupac od 2,6 m3, koji sadrži smolu XAD-16. Ovaj stupac je prethodno uravnotežen s 4 volumena kolone otopine trinatrij-fosfatnog pufera od pH 6,0 ("pufer"). Nakon punjenja, stupac se ispire s 2 volumena kolone pufera i 2 volumena kolone 80/20 pufer/metanola. Isti aktivni sastojak se zatim eluira iz kolone u 10 frakcijâ (svaka od približno 0,19 m3) otopine 50/50 pufer/metanol. Frakcije s aktivnošću (približno 1240 g A) se prikupi i razrijedi do konačne koncentracije 10 % metanola, dodavanjem 4,5 m3 pufera. Upotreba razrjeđivanja (umjesto rotacijskog otparivača) za snižavanje koncentracije metanola dopušta upotrebu nižih temperatura, kako bi se na taj način svela na minimum količina epi-higromicina, koja ima tendenciju porasta na višim temperaturama. Polovicom ove otopine puni se stupac od 40 l s CG-161 (prethodno uravnotežen s 4 volumena kolone otopine 90/10 pufer/metanol). Nakon punjenja, stupac se ispire s 4 volumena kolone 80/20 pufer/metanola, zatim eluira s 5,5 volumen kolone 50/50 pufer/metanola. Nakon regeneriranja i ponovnog uravnotežavanja stupca, druga polovica aktivnosti puni se u stupac i eluira na opisani način. Prikupljene frakcije iz oba eksperimenta (120 l, približno 1.051 g A) razrijedi se do 10 % metanola dodavanjem pufera. Isti se ponovo puni u regenerirani i ponovo uravnoteženi stupac sa smolom CG-161. Kada se aktivitet adsorbira na stupcu, eluira se s 4 volumena kolone metanola. Isti korak služi i za snižavanje soli, kao i za povećanje koncentracije uzorka prije završnog otparavanja. Prikupljene frakcije iz stupca CG-161 se otpari do suhog, dajući približno 1 kg aktivnog higromicina A. Odnos higromicina A prema epi-higromicinu u konačnoj krutini bio je oko 14,5:1.
Eksperimentalni postupci za primjere dobivanja 5"-alil alkohola
1. Dobivanje E-alil alkohola Wittig-ovom reakcijom
Postupak A
Otopina higromicina A (1 ekv.) i karboetoksimetilen-trifenilfosforana (2 ekv.) u DMF-u (približno 0,5 M po higromicinu), miješa se 5 sati na 70 °C, pa se ostavi da se ohladi do sobne temperature. Dodaju se imidazol (12 ekv.) i terc-butildimetilsilil klorid (12 ekv.), zatim se reakcijsku smjesu 15 sati miješa na 80 °C. Reakcijsku smjesu se razrijedi heksanima i dietil eterom (približno 1:1), ispere vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira 10 % etil acetatom u heksanima.
Otopina higromicina A u etil acetatu (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,1 m) reagira na –78 °C s diizobutilaluminij-hidridom (4 ekv.). Nakon reakcije sa zasićenom Rochelle-ovom soli i grijanja do sobne temperature, reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom, ispere zasićenim amonij-kloridom, zatim zasićenim natrij-kloridom, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu, eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
2. Dobivanje E- i Z-alil alkohola Peterson-ovom reakcijom
Postupak B
Otopinu higromicina A (1 ekv.), terc-butildimetilsilil klorida (12 ekv.) i imidazola (12 ekv.) u DMF (koncentracija higromicina 0,25 m), miješa se 20 sati na 80 °C. Nakon uklanjanja DMF pod sniženim tlakom, dobiveni ostatak se ekstrahira dietil eterom. Prikupljene eterske ekstrakte se ispere vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad natrij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirove produkte se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira 10 % etil acetatom u heksanima.
Otopina etil(trimetilsilil) acetata (4 ekv.) u THF (približno 0,4 M po etil(trimetilsilil) acetatu) reagira s litijdiizopropilamidom (3,5 ekv.) na –78 °C. Nakon 30 minutâ doda se otopina persiliranog higromicina A (1 ekv.) u THF (približno 0,5 M). Nakon 15 minutâ reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i zasićenom otopinom amonij-sulfata. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom amonij-sulfata, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Otopinu ovog sirovog etil estera (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,1 M) na –78 °C reagira s diizobutilaluminij-hidridom (8 ekv.). Nakon reakcijom s Rochelle-ovom soli i grijanja do sobne temperature reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom, ispere zasićenim amonij-kloridom, zatim zasićenim natrij-kloridom, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu, eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima, dajući smjesu E i Z alil alkohola.
Postupak C
Otopina higromicina A (1 ekv.), terc-butildimetilsilil klorida (12 ekv.) i imidazola (12 ekv.) u DMF-u (koncentracija higromicina 0,25 M), miješa se 20 sati na 80 °C. Nakon uklanjanja DMF pod sniženim tlakom, dobiveni ostatak se ekstrahira dietil eterom. Prikupljene eterske ekstrakte se ispere vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuše iznad natrij-sulfata, filtriraju i koncentriraju. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje 10 % etil acetatom u heksanima.
Otopina metil-2-(trimetilsilil)propionata (5 ekv.) u THF (približno 0,2 M metil-2-(trimetilsilil)propionat) na -78 °C se tretira s litij-diizopropilamidom (4 ekv.). Nakon 30 min doda se otopina persiliranog higromicina A (1 ekv.) u THF (približno 0,4 M). Nakon 15 min reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i zasićenom otopinom amonij-klorida. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom amonij-klorida, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata i koncentrira. Otopina sirovog etil estera (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,1 M), na -78 °C se tretira s diizobutilaluminij-hidridom (8 ekv.). Nakon tretmana s otopinom Rochelle-ove soli i grijanja do sobne temperature, reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom, ispere zasićenom otopinom amonij-klorida, pa zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu, pa eluira s postupnim gardijentom od 5 % etil acetata u heksanima, do 33 % etil acetata u heksanima, dajući smjesu E i Z alil alkohola.
Dobivanje zaštićenih 5"-alil derivata
Postupak D (Primjeri 2-6)
Silirani higromicin A alil alkohol (1 ekv.) u dioksanu (približno 0,03 M) reagira s odgovarajućim benzil halidom (5 ekv.) i kalij-terc-butoksidom (2 ekv.). Nakon završetka reakcije (približno 10 minutâ), reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i 0,05 M puferskom otopinom fosfat/natrij-hidroksida pH 7,0. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirove produkte se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira s postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
S persiliranih alil eterâ ukloni se zaštita te ih se pročisti prema postupku H.
Postupak E (Primjeri 7-11)
Silirani higromicin alil alkohol (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,03 M) reagira s odgovarajućim benzoil halidom (4 ekv.) i trietilaminom (10 ekv.). Nakon završetka reakcije (približno 30 minutâ do 1 sat), reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom i 0,05 M puferskom otopinom fosfat/natrij-hidroksid pH 7,0. Organski sloj se osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirove produkte se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
S persiliranih alil eterâ ukloni se zaštita te ih se pročisti prema postupku H.
Postupak F (Primjeri 12 i13)
Silirani higromicin alil alkohol (1 ekv.) u toluenu (približno 0,03 M) reagira s odgovarajućim izocijanatom (5 ekv.) i trietilaminom (3 ekv.). Nakon završetka reakcije (približno 30 minutâ do 4 sata), reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i 0,05 M puferskom otopinom fosfat/natrij-hidroksid s pH 7,0. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirove produkte se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
S persiliranih alil karbamatâ ukloni se zaštita te ih pročisti prema postupku H.
Postupak G (Primjeri 14-57)
Silirani higromicin alil alkohol (1 ekv.) u dioksanu (približno 0,03 M) reagira s odgovarajućim fenolom (3-5 ekv.) i trifenilfosfinom (3-5 ekv.) i dietilazo-dikarboksilatom (3-5 ekv.). Nakon završetka reakcije (približno 30 minutâ do 2 sata), reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i 0,05 M puferskom otopinom fosfat/natrij-hidroksid s pH 7,0. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira.
U onim slučajevima kada se u dobivanju alil alkohola upotrebljavaju postupci B, C ili J, E i Z smjese olefina su razdvajane u ovoj fazi kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
Sa sirovih (iz postupka A) ili čistih alil eterâ (iz Postupaka B ili C) uklanja se zaštita te ih se pročisti prema postupku H.
Dobivanje 5"-alilnih derivata
Postupak H
Sililne grupe se uklanja reakcijom otopine 5"-modificiranog heksasilil higromicina A u THF (približno 0,1 M), s otopinom (HF·piridin)/ piridin/THF, tijekom 35-45 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom, zatim reagira s krutim NaHCO3, filtrira se i koncentrira, zatim pročisti kromatografijom na silikagelu, uz eluiranje postupnim gradijentom od 5 % metanola u metilen kloridu do 33 % metanola u metilen kloridu.
Dobivanje 5"-alil-2"deoksi alkohola
1. Dobivanje 2"-deoksi-E-alil alkohola Wittig-ovom reakcijom
Postupak I
Otopina higromicina A (1 ekv.) u dimetilformamidu (MDF, 0,1 M) 14-16 sati reagira s imidazolom (10 ekv.) i terc-butildimetilsilil kloridom (10 ekv.), na 35 °C. Reakcijsku smjesu prelije se u vodu, zatim ekstrahira etil acetatom (EtOAc). Prikupljene ekstrakte se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Isti produkt se dobiva nakon kromatografiranja i eluiranja postupnim gardijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 15 % etil acetata u heksanima. Otopina spoja (1 ekv.) u dikloretanu 2-3 dana reagira s feniltiono klorformijatom (3 ekv.), piridinom (5 ekv.) i dimetilaminopiridinom (0,05 ekv.) na sobnoj temperaturi. Na kraju ovog vremena reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen kloridom, ispere s 0,5M HCl, zasićenim natrij-bikarbonatom i zatim slanom vodom. Organsku fazu se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Traženi 2"-tionokarbonat se dobiva nakon kromatografije i eluiranja postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 10 % etil acetata u heksanima. Otopina gornjeg 2"-tionokarbonata (1 ekv.) u toluenu (0,1 M) 2 sata reagira s α,α'-azobis(izobutironitrilom) (1 ekv.) i tri-n-butilkositar-hidridom (3 ekv.), na 90 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira, uz eluiranje postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 10 % etil acetata u heksanima, dajući traženi 2"-deoksiketon.
Otopinu penta-silil zaštićenog higromicina A (1 ekv.) i karboetoksimetilen trifenilfosforana (2 ekv.) u DMF-u (približno 0,5 M po higromicinu), 12 sati miješa na 70 °C, pa se ohladi do sobne temperature. Dodaju se imidazol (1 ekv.) i terc-butildimetilsilil klorid (1 ekv.), zatim se reakcijsku smjesu 4 sata miješa na 70 °C. Reakcijsku smjesu se razrijedi s heksanima i dietil eterom (približno 1:1), ispere vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu, zatim eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima. Otopina etil estera higromicina A (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,1 M) reagira na –78 °C s diizobutilaluminij-hidridom (4 ekv.). Nakon reakcijom sa zasićenom otopinom Rochelle-ove soli i grijanja do sobne temperature, reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom, ispere zasićenim amonij-kloridom, zatim zasićenim natrij-kloridom, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima.
2. Dobivanje 2"-deoksi E- i Z-alil alkohola Peterson-ovom reakcijom
Postupak J
Otopina higromicina A (1 ekv.) u dimetilformamidu (DMF, 0,1 M) 14-16 sati reagira s imidazolom (10 ekv.) i terc-butildimetilsilil kloridom (10 ekv.), na 35 °C. Reakcijsku smjesu prelije se u vodu, zatim ekstrahira etil acetatom (EtOAc). Prikupljene ekstrakte se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Isti produkt se dobiva nakon kromatografiranja i eluiranja postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 15 % etil acetata u heksanima. Otopina spoja (1 ekv.) u dikloretanu 2-3 dana reagira s feniltiono klorformijatom (3 ekv.), piridinom (5 ekv.) i dimetilaminopiridinom (0,05 ekv.) na sobnoj temperaturi. Na kraju ovog vremena reakcijsku smjesu se razrijedi s metilen kloridom, ispere s 0,5M HCl, zasićenim natrij-bikarbonatom i zatim slanom vodom. Organsku fazu se osuši iznad MgSO4 i koncentrira. Traženi 2"-tionokarbonat dobiva se nakon kromatografije i eluiranja postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 10 % etil acetata u heksanima. Otopina gore navedenog 2"-tionokarbonata (1 ekv.) u toluenu (0,1 M) 2 sata reagira s α,α'-azobis(izobutironitrilom) (1 ekv.) i tri-n-butilkositar-hidridom (3 ekv.), na 90 °C. Reakcijsku smjesu se koncentrira i kromatografira, uz eluiranje postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 10 % etil acetata u heksanima, dajući traženi 2"-deoksiketon.
Otopina etil(trimetilsilil)acetata (4 ekv.) u THF-u (približno 0,4 M po etil (trimetilsilil) acetatu) na –78 °C reagira s litijdiizopropilamidom (3,5 ekv.). Nakon 30 minutâ doda se otopina 2"-deoksipersiliranog higromicina A (1 ekv.) u THF-u (približno 0,5 M). Nakon 15 min reakcijsku smjesu se razrijedi etil acetatom i zasićenom otopinom amonij-klorida. Organski sloj se ispere zasićenom otopinom amonij-klorida, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Otopina ovog sirovog etil estera (1 ekv.) u metilen kloridu (približno 0,1 M), na –78 °C reagira s diizobutilaluminij-hidridom (8 ekv.). Nakon reakcije sa zasićenom Rochelle-ovom soli i grijanja do sobne temperature, reakcijsku smjesu se razrijedi metilen kloridom, ispere zasićenim amonij-kloridom, zatim zasićenim natrij-kloridom, osuši iznad magnezij-sulfata, filtrira i koncentrira. Sirovi produkt se pročisti kromatografijom na silikagelu i eluira postupnim gradijentom od 5 % etil acetata u heksanima do 33 % etil acetata u heksanima, dajući smjesu E i Z alil alkohola.
Dobivanje 2"-deoksi-5"-alilnih derivata
Primjeri 58-73 dobiveni su na način analogan onom u primjerima 14-57. Zaštićeni 2"-deoksi-5" eterski derivati dobiveni su prema postupku G, a nakon toga je s njih uklonjena zaštita prema postupku H.
Dobiveni su slijedeće spojevi upotrebom postupaka sinteze koji su opisani gore:
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(3-hidroksi-1-metil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-Benziloksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-Klor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(Bifenil-2-ilmetoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-terc-Butil-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-Fluor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-metoksi-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 2-fluor-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 3-klor-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-trifluormetil-benzojeve kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzilkarbaminske kiseline;
3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester fenilkarbaminske kiseline;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-3-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-4-fluor)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-propil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-Fenoksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzoil-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Cijano-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(Indan-4-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-2-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid.
Slijedeće spojeve može dobiti stručnjak u ovom području tehnike, upotrebljavajući gore opisane opće i specifične sintezne postupke:
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1E)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzooksazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzotiazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-Benzensulfonil-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-[3-Benzensulfonil-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1E)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1Z)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid;
3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid.
Svaki od gore spomenutih dobivenih spojeva ili se može dobiti u prema gore opisanim sinteznim postupcima, ulazi u opseg ovog izuma. Osim toga, spojevi navedeni u tablici niže također ulaze u opseg ovog izuma.
Tablica 1
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]

Claims (16)

1. Spoj formule [image] ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, predlijek ili solvat, naznačen time što: X1 se, svaki neovisno, bira između –CR6R7–, –S(O)n–, gdje n = 0-2, –NR6– i veze, i X2 se bira između –CR6R7–, –S(O)n–, gdje n = 0-2, –NR6–, O i veze, uz izuzetak: (a) ako bilo koji od X1 ili X2 predstavlja S ili S(O), tada ostatak (X1 ili X2) je –CR6R7– ili veza; (b) ako bilo koji od X1 ili X2 predstavlja SO2, tada ostatak (X1 ili X2) je –NR6–, –CR6R7– ili veza; (c) ako X1 predstavlja –NR6–, tada se X2 bira između SO2 i –C(O)–; i (d) ako X2 predstavlja O, tada X1 mora biti –CR6R7–; R1 je H ili OH; R2 je H, C1-C6 alkil ili halo, gdje prethodno navedena R2 alkilna grupa je izborno supstituirana s 1 ili 2 R4 grupe; ili ako X2 predstavlja –NR6–, tada R3 i X2 mogu skupa tvoriti 5-12-eročlani prsten, gdje spomenuti prsten je zasićen ili djelomično nezasićen s do 3 dvostruke veze ugljik-ugljik, a atomi ugljika spomenutog prstena su izborno supstituirani s 1-3 R4 grupe, i spomenuti prsten izborno sadrži još do 2 heteroostatka (osim X2 ostatka koji je –NR6–), koje se bira između O, S(O)j, gdje je j cijeli broj od 0-2, i –NR6–, pod uvjetom da dva O atoma, dva S atoma, O i S atom, N i O atom i N i S atom nisu izravno međusobno vezani; R3 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)t(C6-C10 arila), –(CR6R7)t(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)NR6(CR6R7)t(C6-C10 arila) i –C(O)NR6(CR6R7)t(4-10-eročlanog heterocikla), gdje t je cijeli broj raspona od 0-5, a spomenuta alkilna grupa izborno sadrži 1-2 heteroostatka koje se bira između O, S(O)j, gdje j je cijeli broj raspona od 0-2 i –NR6–, pod uvjetom da dva O atoma, dva S atoma, O i S atom, N i O atom i N i S atom nisu izravno međusobno vezani; –(CR6R7)t-ostaci iz prethodno navedenih R3 grupa izborno sadrže ugljik-ugljik dvostruku ili trostruku vezu, gdje t je cijeli broj između 2 i 5; a heterociklički i arilni ostaci prethodno navedenih R3 grupâ su izborno supstituirani s 1-5 R4 grupâ; R4 se, svaki neovisno, bira između C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, hidroksi, C1-C6 alkoksi, –C(O)R5, –C(O)OR5, –NR6C(O)OR8, –OC(O)R5, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –S(O)j(CR6R7)m(C6-C10 arila), –S(O)j(C1-C6 alkila), -(CR6R7)m(C6-C10 arila), -O(CR6R7)m(C6-C10 arila), -NR6(CR6R7)m(C6-C10 arila), –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –C(O)(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje, m je cijeli broj od 0-4; j je cijeli broj od 0-2, a spomenuti alkilni, alkenilni, alkinilni, arilni i heterociklički ostaci prethodno navedenih R4 grupa su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –C(O)R5, –C(O)OR5, –OC(O)R5, –NR6C(O)OR8, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –OR5, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; R5 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4, a prethodno navedeni R5 supstituenti, izuzimajući H, izborno su supstituirani s 1-3 supstituenta koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R6, –C(O)OR6, –OC(O)R6, –NR6C(O)R7, –C(O)NR6R7, –NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkila i C1-C6 alkoksi; R6 i R7 svaki neovisno, predstavljaju H, -C(O)(C1-C6 alkil), C1-C6 alkil ili fluor; i R8 se bira između supstituenata iznijetih u definiciji za R5, s izuzetkom da R8 nije H.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X1 predstavlja –CH2–, i X2 je O.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, i R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno supstituirana s 1-5 R4 grupâ.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-5 R4 grupâ.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, i R3 je –(CR6R7)t(4-10-eročlani heterocikl), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta heterociklička grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što spomenuta heterociklička grupa je piridilna grupa ili benzotiazolska grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, i R3 je –C(O)(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time što spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što X1 predstavlja –CH2–, X2 je O, i R3 je –C(O)NR6(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je definiran gore, R6 i R7 su oba H, a spomenuta arilna grupa je izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time što spomenuta arilna grupa je fenilna grupa, izborno supstituirana s 1-4 R4 grupe.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj se bira iz grupe koju čine: 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(3-hidroksi-1-metil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-Benziloksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-Klor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(Bifenil-2-ilmetoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-terc-Butil-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-Fluor-benziloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzojeve kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-metoksi-benzojeve kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 2-fluor-benzojeve kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 3-klor-benzojeve kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester 4-trifluormetil-benzojeve kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester benzilkarbaminske kiseline; 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(2-hidroksi-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-ilkarbamoil)-(1E)-propenil)-fenoksi)-tetrahidro-furan-2-il)-(2E)-but-2-enil ester fenilkarbaminske kiseline; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-3-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-4-fluor)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Metoksi-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-propil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-Fenoksi-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Benzoil-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Cijano-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(Indan-4-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Klor-2-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-Fluor-2-trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Trifluormetil-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1,2-dimetil-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-Diklor-4-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-Triklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-Diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor-5-fluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Klor3,5-difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-Difluor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-Fluor-4-klor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil)-4-hidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo(1,3)dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; i farmaceutski prihvatljive soli prethodno navedenih spojeva.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se navedeni spoj bira iz grupe koju čine: 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(Benzotiazol-6-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Klor-piridin-3-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1E)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-Diklor-6-(metoksiimino-metil)-fenoksi]-1-metil-(1Z)-propenil}-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi)-3-hidroksi-fenil]-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Acetil-4,6-diklor-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1E)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-[3-(1H-indol-5-iloksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzooksazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1E)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-Benzotiazol-2-il-fenoksi)-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi}-3-hidroksi-fenil)-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-Benzensulfonil-1-metil-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-[3-Benzensulfonil-1-metil-(1Z)-propenil]-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilsulfanil-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1E)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-3-fenilamino-(1Z)-propenil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1E)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Benzilsulfanil-1-metil-(1Z)-vinil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilmetansulfonil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1E)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-Dihidroksi-5-(1-metil-2-fenilsulfamoil-(1Z)-vinil)-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1E)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-Fluor-1-metil-3-fenoksi-(1Z)-propenil)-3,4-dihidroksi-tetrahidro-furan-2-iloksi]-3-hidroksi-fenil}-2-metil-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihidroksi-heksahidro-benzo[1,3]dioksol-5-il)-(2E)-akrilamid; i farmaceutski prihvatljive soli i solvati spomenutih spojeva.
13. Farmaceutski pripravak za tretman bakterijske infekcije, protozojske infekcije ili poremećaja povezanih s bakterijskom infekcijom ili protozojskom infekcijom kod sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja prema zahtjevu 1 i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
14. Postupak tretiranja bakterijske infekcije, protozojske infekcije, ili poremećaja povezan s bakterijskom infekcijom ili protozojskom infekcijom kod sisavca, ribe ili ptice, naznačen time što se sastoji u davanju spomenutom sisavcu, ribi ili ptici terapijski djelotvorne količine spoja prema zahtjevu 1.
15. Postupak dobivanja spoja formule [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, u kojoj: X2 je O ili S; R1 je H ili OH; R2 je H, C1-C6 alkil, ili halo, gdje prethodno navedena R2 alkilna grupa je izborno supstituirana s 1-2 R4 grupe; R3 je –(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je cijeli broj od 0-5, a arilni ostatak prethodno navedene R3 grupe je izborno supstituiran s 1-5 R4 grupâ; R4 se, svaki neovisno, bira između C1-C10 alkila, C2-C10 alkenila, C2-C10 alkinila, halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, hidroksi, C1-C6 alkoksi, –C(O)R5, –C(O)OR5, –NR6C(O)OR8, –OC(O)R5, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –S(O)j(CR6R7)m(C6-C10 arila), –S(O)j(C1-C6 alkila), –(CR6R7)m(C6-C10 arila), –O(CR6R7)m(C6-C10 arila), –NR6(CR6R7)m(C6-C10 arila), –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), –C(O)(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –C(O)(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; j je cijeli broj od 0-2, a spomenuti alkilni, alkenilni, alkinilni, arilni i hetrociklički ostaci prethodno navedenih R4 grupa su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –NR6SO2R8, –SO2NR5R6, –C(O)R5, –C(O)OR5, –OC(O)R5, –NR6C(O)OR8, NR6C(O)R5, –C(O)NR5R6, –NR5R6, –OR5, C1-C10 alkila, – (CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4; R5 se, svaki neovisno, bira između H, C1-C10 alkila, –(CR6R7)m(C6-C10 arila) i –(CR6R7)m(4-10-eročlanog heterocikla), gdje m je cijeli broj od 0-4, a prethodno navedeni R5 supstituenti, izuzimajući H, su izborno supstituirani s 1-3 supstituenta, koje se neovisno bira između halo, cijano, nitro, trifluormetila, trifluormetoksi, azido, –C(O)R6, –C(O)OR6, –OC(O)R6, –NR6C(O)R7, –C(O)NR6R7, hidroksi, C1-C6 alkil i C1-C6 alkoksi; R6 i R7 svaki neovisno, su H, -C(O)(C1-C6 alkil), C1-C6 alkil ili fluor; i R8 se bira između supstituenata navedenih u definiciji za R5, s izuzetkom da R8 nije H; naznačen time što se sastoji od reakcije spoja formule [image] gdje R1 i R2 su definirani gore, pod uvjetom da ukoliko R1predstavlja hidroksi, da je tada zaštićen kao –OR9, a R9 je zaštitna grupa za hidroksi, sa spojem formule H–X2–(CR6R7)t(C6-C10 aril), gdje t je 0, i X2, R6 i R7 su definirani gore, u prisustvu trifenilfosfina i dietilazodikarboksilata, nakon čega slijedi uklanjanje zaštite zaštićenih hidroksilnih grupa R9.
16. Postupak prema zahtjevu 15, naznačen time što R9 je sililna grupa.
HR20010413A 1998-12-02 2001-05-29 Hygromycin a derivatives as antibacterial agents HRP20010413A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11061898P 1998-12-02 1998-12-02
PCT/IB1999/001798 WO2000032616A1 (en) 1998-12-02 1999-11-09 Hygromycin a derivatives as antibacterial agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010413A2 true HRP20010413A2 (en) 2002-06-30

Family

ID=22334003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010413A HRP20010413A2 (en) 1998-12-02 2001-05-29 Hygromycin a derivatives as antibacterial agents

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6245745B1 (hr)
EP (1) EP1135400A1 (hr)
JP (1) JP3393189B2 (hr)
KR (1) KR100418167B1 (hr)
CN (1) CN1329617A (hr)
AP (1) AP2001002154A0 (hr)
AR (1) AR019784A1 (hr)
AU (1) AU6362799A (hr)
BG (1) BG105645A (hr)
BR (1) BR9915813A (hr)
CA (1) CA2352332C (hr)
CO (1) CO5150171A1 (hr)
CZ (1) CZ20011904A3 (hr)
DZ (1) DZ2932A1 (hr)
EA (1) EA004303B1 (hr)
EE (1) EE200100301A (hr)
GE (1) GEP20033144B (hr)
GT (1) GT199900205A (hr)
HN (1) HN1999000202A (hr)
HR (1) HRP20010413A2 (hr)
HU (1) HUP0104949A3 (hr)
ID (1) ID28848A (hr)
IL (1) IL142882A0 (hr)
IS (1) IS5930A (hr)
MA (1) MA26705A1 (hr)
NO (1) NO20012687D0 (hr)
NZ (1) NZ511424A (hr)
OA (1) OA11721A (hr)
PA (1) PA8486101A1 (hr)
PE (1) PE20001429A1 (hr)
PL (1) PL348063A1 (hr)
SK (1) SK7302001A3 (hr)
TN (1) TNSN99211A1 (hr)
TR (1) TR200101540T2 (hr)
UY (1) UY25827A1 (hr)
WO (1) WO2000032616A1 (hr)
YU (1) YU32601A (hr)
ZA (1) ZA200104434B (hr)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2389019A1 (en) * 1999-10-29 2001-05-03 Pfizer Products Inc. Hygromycin a prodrugs
EP1224197A1 (en) * 1999-10-29 2002-07-24 Pfizer Products Inc. Hygromycin derivatives
EA200201167A1 (ru) 2000-06-02 2003-06-26 Пфайзер Продактс Инк. Производные гигромицина а для лечения бактериальных и протозойных инфекций
EP1643901A4 (en) * 2003-06-19 2008-10-29 Compumed Inc METHOD AND SYSTEM FOR ANALYZING BONE CONDITIONS USING A RADIOGRAPHIC IMAGE OF COMPATIBLE DICOM OS

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL344521A1 (en) * 1998-05-04 2001-11-05 Pfizer Prod Inc Hygromycin a derivatives
AU762302B2 (en) * 1998-05-04 2003-06-19 Pfizer Products Inc. 2"-deoxy hygromycin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP1135400A1 (en) 2001-09-26
NO20012687L (no) 2001-05-31
BR9915813A (pt) 2001-08-21
CN1329617A (zh) 2002-01-02
OA11721A (en) 2005-01-25
IL142882A0 (en) 2002-03-10
NZ511424A (en) 2003-08-29
US6245745B1 (en) 2001-06-12
PE20001429A1 (es) 2000-12-18
YU32601A (sh) 2004-05-12
BG105645A (bg) 2002-02-28
GEP20033144B (en) 2003-12-25
TNSN99211A1 (fr) 2005-11-10
TR200101540T2 (tr) 2001-10-22
UY25827A1 (es) 2001-08-27
KR20010093136A (ko) 2001-10-27
HUP0104949A2 (hu) 2002-04-29
AR019784A1 (es) 2002-03-13
AP2001002154A0 (en) 2001-05-09
EE200100301A (et) 2002-08-15
GT199900205A (es) 2001-05-24
ID28848A (id) 2001-07-05
CA2352332C (en) 2004-12-07
PL348063A1 (en) 2002-05-06
AU6362799A (en) 2000-06-19
HUP0104949A3 (en) 2003-12-29
EA200100444A1 (ru) 2001-10-22
EA004303B1 (ru) 2004-02-26
CZ20011904A3 (cs) 2001-10-17
IS5930A (is) 2001-04-27
ZA200104434B (en) 2002-05-30
NO20012687D0 (no) 2001-05-31
CO5150171A1 (es) 2002-04-29
KR100418167B1 (ko) 2004-02-11
DZ2932A1 (fr) 2004-03-15
HN1999000202A (es) 2000-06-13
MA26705A1 (fr) 2004-12-20
PA8486101A1 (es) 2000-09-29
WO2000032616A1 (en) 2000-06-08
JP3393189B2 (ja) 2003-04-07
JP2002531463A (ja) 2002-09-24
CA2352332A1 (en) 2000-06-08
SK7302001A3 (en) 2001-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6664238B1 (en) Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
HRP20010559A2 (en) Ketolide antibiotics
HRP20000747A2 (en) Hygromycin a derivatives
HRP20010413A2 (en) Hygromycin a derivatives as antibacterial agents
US6562792B1 (en) Hygromycin derivatives
KR100396099B1 (ko) 2''-데옥시 하이그로마이신 유도체
US6867230B2 (en) Hygromycin A derivatives
US6420343B1 (en) Carbamate and carbazate ketolide antibiotics
MXPA01005554A (en) Hygromycin a derivatives as antibacterial agents
EP1298138B1 (en) Carbamate and Carbazate Ketolide Antibiotics
AU2004201309A1 (en) Hygromycin A Derivatives as Antibacterial Agents
MXPA00010822A (es) Derivados de 2"-desoxi higromicina

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
OBST Application withdrawn