BG105645A

BG105645A - Производни на хигромицин а като противобактериални средства

Info

Publication number: BG105645A
Application number: BG105645A
Authority: BG
Inventors: Matthew Hayward
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-12-02
Filing date: 2001-06-25
Publication date: 2002-02-28
Also published as: EP1135400A1; NO20012687L; BR9915813A; CN1329617A; OA11721A; IL142882A0; NZ511424A; US6245745B1; PE20001429A1; YU32601A; GEP20033144B; TNSN99211A1; TR200101540T2; UY25827A1; HRP20010413A2; KR20010093136A; HUP0104949A2; AR019784A1; AP2001002154A0; EE200100301A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която значенията на R1, R2, R3, X1 и Х2 са посочени в описанието, както и до техни фармацевтично приемливи соли и солвати. Съединенията могат да се използват за лечение на различни бактериални инфекции и инфекции от протозоа и на заболявания, свързани с тези инфекции. Изобретението се отнася и до фармацевтични състави, съдържащи съединенията, до методи за лечение на бактериални инфекции и инфекции от протозоа чрез приложение на посочените съединения и до методи за получаването им.

Description

ПРОИЗВОДНИ НА ХИГРОМИЦИН А КАТО • ПРОТИВОБАКТЕРИАЛНИ СРЕДСТВА

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Това изобретение се отнася до нови производни на хигромицин А, които се използуват като противобактериални средства и средства против протозоа при бозайници, включително при човек, така както и при риби и птици. Това изобретение се отнася също така и до фармацевтични състави, съдържащи новите съединенията и до методи за лечение на бактериални инфекции и инфекции от протозоа при бозайници, риби и птици, посредством приложение на новите съединения върху бозайници, риби и птици, които се нуждаят от такова лечение.

| ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА ) Хигромицин А е ферментационно-производен природен продукт, изолиран най-напред от Streptomices hygroscopicus през 1953 г. Като антибиотик, хигромицин А притежава активност срещу човешки патогени и е докладвано, че притежава мощна активност in vitro срещу Serpulina (Trepfnema) hyodysenteriae, която предизвиква дизентерия при свинете. Няколко публикации се отнасят до полу-синтетични модификации на хигромицин А, които включват

I

_.-4, - ц -ItiiLi'MllTr··· ¹ -.....-

·*

следните: производно на 5 кетона на хигромицин А до 2,4-динитрофенилхидразона е докладвано в К. Isono et al.,J. Antibiotics 1957, 10, 21 и R. L. Mann and D. 0. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 120. K. Isono et al., ibids., също се отнася до тиосемикарбазон при 5; редуцирането на 5 кетона на хигромицин А до 5 алкохол се описва в R. L. Mann and D. О. Woolf, ibids., така както и в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 и в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett 1993, 3, 295; аналози на фураноза се описват в В. Н. Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531, и в В. H. Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45, 1705; аналози c ароматни пръстени се описват в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289, и в C. B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747; аналози на енамид се описват в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; аналози на аминоцикпитол се описват в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015, и в S. J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Производните на хигромицин А съгласно настоящето изобретение притежават широк спектър на действие и срещу грам-отрицателни, и срещу грам-положителни бактерии и протозоа. Производните на хигромицин А са описани също така и са защитени в американски предварителни заявки за патент номера

60/084042 (регистрирана на 4 май, 1998г.) и 60/0840058 (регистрирана на 4 май, 1998г.), като и двете американски предварителни заявки за патент са включени тук в тяхната цялост за справка.

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до съединения с формулата ·* ·Μ·

и до техни фармацевтично приемливи соли и солвати, където:

всеки X¹ се избира измежду -CR⁶R⁷-, -S(O)n-, където η е от 0 до 2, -NR⁶- и връзка и X² се избира измежду -CR⁶R⁷-, -S(O)n-, където η е от 0 до 2, -NR⁶-, 0, и връзка, с изключение на случаите, когато (а) ако X¹, или X² е S, или S(0), тогава другият остатък (X¹ или X²) е - CR⁶R⁷-, или връзка; (Ь) ако X¹, или X² е S02, тогава другият остатък (X¹ или X²) е -NR⁶-, -CR⁶R⁷-, или връзка; (с) ако Х¹е -NR⁶-, тогава X² се избира измежду SO2n -С(0)-; и (d) ако X² е О, то тогава X¹ трябва да бъде -CR⁶R⁷-;

R¹ е Н, или ОН;

R² е Н, С₁ - С₆ алкил, или халоген, където посочената погоре R²anKnnoBa група по избор е заместена с 1, или 2 групи R⁴;

или когато X² е -NR⁶-, тогава R³ и X² могат да се вземат заедно, и да образуват от 5 до 12 членен пръстен, като посоченият пръстен е наситен, или частично ненаситен с до 3 двойни връзки въглерод - въглерод, въглеродните атоми на посоченият пръстен по избор е заместена с от 1 до 3 групи R⁴, и пръстенът по избор съдържа до 2 допълнителни хетеро остатъци (в допълнение на остатъка X², който е -NR⁶-), които се избират измежду О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR⁶-

при условие, че два атома 0, два атома S, О и S атом, N и 0 атом, и N и S атом не са прикрепени директно едни към други;

всеки R³ се избира независимо от групата, състояща се от Н, Ci - Сю алкил, -(CR⁶R⁷)t(C6 - С10 арил), -(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)(CR⁶R⁷)t(C6 - С10 арил), -C(O)(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(C6 - С10 арил), и -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), където t е цяло число, в граници от 0 до 5, посочената алкилова група по избор съдържа от 1 до 2 хетеро остатъци, избрани от групата, състояща се от О, -S(O)j-, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR⁶-, при условие, че два атома О, два атома S, О и S атом, N и О атом, и N и S атом не са прикрепени директно едни към други; остатъците -(CR⁶R⁷)_t- на посочените по-горе групи R³ по избор включват двойна, или тройна връзка въглерод въглерод, където t е цяло число от 2 до 5; и хетероциклените и ариловите остатъци на посочените по-горе групи R³ по избор са заместени с от 1 до 5 групи R⁴;

всяка R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от Ст - Сю алкил, С2 - Сю алкенил, С2 - Cw алкинил, халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси, Ci- С6 алкокси, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)R⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)j(CR⁶R⁷)m(C₆ - Сю арил), -S(O)j(Ci- C₆ алкил), -(CR⁶R⁷)m(C6 - Сю арил), -O(CR⁶R⁷)m(C₆ - Сю арил), -NR⁶(CR⁶R⁷)m(C6 - Сю арил), -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероцикличен), -C(O)(CR⁶R⁷)m(C6 - Cw арил), и -C(O)(CR⁶R⁷)m (4-10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2, и посочените алкилови, алкенилови, алкинйлови, арилови и хетероциклени остатъци на посочените по-гсф& Урупи R⁴ са по избор заместени с от 1 до 3 заместители,

···· «· • ·· · « • ···- it * · · · if • · ·· I ··· ····· s ·· •· *· •· •· ·· ъстояща се от халогено, циано, независимо избрани от групат, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)R⁸,

-NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, С,-С10 алкил, -(CR⁶R⁷)m (Ce - Ок, арил), и -(CR⁶R⁷)_m(4 - 10 членен хетероциклен), където

m е цяло число от 0 до 4;

всяка R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от Н, Ci - Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6 - Сю арил), и -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4, а посочените по-горе заместители R⁵, с изключение на Н, по избор са заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, Ci- C₆ алкил, и ¢^- C₆ алкокси;

всяка R⁶ и R⁷ независимо се избира от групата, състояща се от Н, -C(O)(Ci - С₆ алкил), Ci - С₆ алкил, или флуоро; и

R⁸ се избира от заместителите, при условие, че съгласно дефиницията R⁵, с изключение на R⁸, не е Н.

Специфични варианти за изпълнение на посочените съединения с формула 1 включват тези, където X¹ е -СН₂-, а X² еО.

Други специфични варианти за изпълнение на посочените съединения с формула 1 включват тези, където X¹ е -СН2-, X² е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(C₆ - С₁₀ арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴. В по-специфичен вариант за изпълнение, посочената арилова група е фенилова група, по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴.

♦· ····	··		м		• 9
• · ·	•	•	• %	•		•	• ·
• ···	♦		•		•

• ·	•	•	• ·	•		•
					··

Други специфични варианти за изпълнение на посочените съединения с формула 1 включват тези, където X¹ е -СН₂-, X²е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероцикличен), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената хетероциклена група по избор е заместена с от 1 до 4 групи R⁴. В още по-специфичен вариант, посочената хетероциклена група е пиридилова група, или бензотиазилова група, по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴.

Други специфични варианти за изпълнение на посочените съединения с формула 1 включват тези, където X¹ е -СН2-, X²е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(C₆ - C_w арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор е заместена с от 1 до 4 групи R⁴. В още по-специфичен вариант, посочената арилова група е фенилова група, по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴.

Други специфични варианти за изпълнение на посочените съединения с формула 1 включват тези, където X¹ е -СН2-, X²е 0, a R³ е -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(C₆ - Сю арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор е заместена с от 1 до 4 групи R⁴. В още по-специфичен вариант, посочената арилова група е фенилова група, по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴

Специфично предпочитани съединения с формула 1 включват тези, избрани от групата, състояща се от:

3-(4-((25,35,48^)-3,4-дихидрокси-5-(3-хидрокси-1-метил(1Е)-пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2Me™-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxnflpoKCH-6eH3O- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-6eH3nnoKcn-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-

·· ····	··	•t-	• е
• · ·	• ·	• /	• ·	··
• ···	• ·	··<	• ·

• ·	• ·	• ·	• ·
	··	··	··	• ·

MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxHflpoKcn-6eH3O- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-^opo-6eH3kmoKcn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиcpeHi/m)-2-MeT^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMxnflpoKCH-6eH3O- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,48,5Р)-5-(3-(бифенил-2-илметилокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS₎4R,5R_I6S,7R₎7aR)-4,6_I7-τpихидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,48^)-5-(3-(4-трет-бутил-бензилокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xMflpoKCM^eH^-^-MeTwi-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-Tpkiхидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^yopo-6eH3kmoKCki)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-ιvιeτил-N-((ЗaS_I4R₎5R_I6S₎7R,7aR)-4,6₎7-τpиxидpoκcи-бeнзo- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-((2S,3S_I4S₎5R)-3,4-flHXHflpOKCH-5-(2-xnflpOKCH-4-(2-((3aS, 4R_I5R_l6S7R7aR)-4A7-TpMXMflpoKCM-xeKcaxMApo-6eH3o(1,3)AHOKCcin-

5-илкарбамоил)-(1 Е)- пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS₎4R_I5R,6S₎7R₎7aR)-4,6,7-TpnxHApoKCH-xeKcaxHApo-6eH3o(1,3)flHOKCCHi5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-метокси-бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-AHXHApOKCH-5-(2-XHApOKcn-4,-(2-((3aS,4R, 5R,6S,7R_l7aR)-4,6₎7-TpnxHflpoKcn-xeKcaxnflpo-6eH3o(1,3)flHOKCC^-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 2-флуоро-бензоенажиселЙ^а;

·· ···· • · • ··* • ········ ······· ·· ·· ·· ♦··

3-((2S, 3S,4S,5R)-3,4-дихидрокси-5-(2-хидрокси-4-(2-((За8, 4К,5Р,68,7Р,7аН)-4,6₁7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 3-хлоро-бензоена киселина;

3-((2S₁3S,4S,5R)-3₎4-AHXHApoKCH-5-(2-XHApOKCH-4-(2-((3aS, 4R,5R₎6S₎7R_I7aR)-4,6,7-TpnxHApoKcn-xeKcaxHApo-6eH3o(1,3)AHOKCCMi5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-трифлуорометил-бензоена киселина;

3-((2S_I3S,4S,5R)-3,4-flHXHApoKCH-5-(2-XHApOKCH-4-(2-((3aS, 4R,5R₎6S,7R_l7aR)-4_l6,7-TpnxnApoKcn-xeKcaxHApo-6eH3o(1,3)AHOKCon5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензил-карбаминова киселина;

3-((2S,3S₎4S,5R)-3,4-AHXHApoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS₎4R,5R_>6S,7R_l7aR)-4₎6,7-TpnxHApoKcn-xeKcaxHApo-6eH3O(1,3)flHOKCCMi5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на фенил-карбаминова киселина;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKCn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R_I5R_I6S₎7R_I7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcиxeκcaхидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3^nyopo<peHOKCH)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnApoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS₁4R,5R_I6S₎7R₁7aR)-4Д7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

Μ*·Η··Μ·Ι • · ···· ··· ···· ··♦ ·· ·« ·· ···

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^nyopo^eHOKCM)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S_I7R,7aR)-4,6₍7-TpnxkiflpoKcnхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^opo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R_I5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMXHApoKcnхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,38,48^)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1-метил-^ Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)3-xi/iflpoKCH^ei-i^)-2-MeTk^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-хлоро-3-флуоро-фенокси)-1-метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)S-XMflpOKcn^eH^^-MeTvm-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(3,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpOKCM^eHiwi^-MeTkm-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S₎5R)-5-(3-(3^opo^eHOKCM)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4_>6,7-Tpnxk!ApoKCnхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(nMpMflMH-3^OKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R₎6S,7R,7aR)-4_I6,7-TpMXMApOKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ···· ·· ·· ·· · • · · · · · 4 Λ · · ·· *· ··· · ·«·>υ · · · • · · · · · ··· ······· ·· ·· ·· ···

3-(4-((25₁35,45₎5Р)-5-(3-(3-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илOKC^-S-xnflpOKCM^eHnn^-MeTMn-N-^SaS^R^R.eSJRJaR)-

4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-MeTOKCM^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокCH^eH^^-Meiwi-N-^SaSAR.SR.eSJRJaRH.ej-TpMXMflpoKCLiхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKcn^eHiirO-^-MeTTm-N-iiSaS^R.SR^SJRJaRH.ej-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM^eH^^-MeTkm-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S_l3S₎4S_l5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKCM)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4К^,68^,7^)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,6-Дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpOKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R_!7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S Д8^)-5-(3-(3-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокcn^eH^)-2-MeT^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnxi/iflpoKcnхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

•е ···· • · • ··· ·· ♦· ·· · • · · Ί Ί · · ·· • · ··« I · · * • ········ ·«····· ·· ··

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2^nyopo<peHOKcn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5К,65,7К,7аК)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-cpnyopo-2-nponnn-cpeHOKCH)-1метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH)-3-xMflpoKCM^eHnn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R₎5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S_J5R)-5-(3^eHOKCM-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMXHflpoKcn-xeKcaхидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3nn^eHOKCH)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокCH^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4_!6,7-TpMXHApoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3onn-4-xnopo^eHOKCki)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKcn)-3-XHflpOKcn^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S_I7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-unaHO^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHApoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(HHflaH-4-nnOKCn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R_J5R,6S,7R,7aR)-4_I6,7-TpHXMflpOKCMхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ·· • · · Ί Ο ·· • · «·»ζ. ·· · · · · ·· • · · · ·· ·· ·· ·*

3-(4-((2S,3S^S,5R)-5-(3-(4-xnopo-2<pnyopCMpeHOKCH)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKcn)-3-xnflpoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2,6-дихлоро-фенокси)-1-метил(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-4^nyopo4peHOKCn)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn)-3-xnflpoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,73R)-

3-(4-((25,38,45^)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn)-3-xnflpoKCH^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S₎7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2_I3,4-Tpnxnopo^eHOKcn)-1-MeTMn(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xi/iflpoKa/i^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2₁3-дихлоро-фенокси)-1-метил(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xMflpoKcn^eHnnJ^-MeTnn-N-^SaS^R.SR.eSJR.yaRH.e.y-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-flnxnopo^eHOKCH)-1-MeTHn(1Е)-пропенип)-ЗАдихидрокси-тЬтрахидро-фуран-2-илокси)-3·· ···· • · • ··· ·· ·· «· « * · · dQ · · ·· • · mIO © · · • · · © * · · * · · · • * · · · · · · · • •·· ··* ·· ·· ·· ···

XMflpoKcn-0eHnn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R₎5R,6S,7R,7aR)-4₎6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2_|5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCM^eHHn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R₁6S₎7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKCn)-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMXHflpoKCHхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S Д5,5Р)-5-(3-(2-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокcn-^eHnn)-2-MeTi/in-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxnflpoKcnхексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2₁4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHApoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS₁4R,5R,6S_!7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R₎6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48₎5Р)-5-(3-(2-хлоро-3₎5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-1Ч-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S, 5Р)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(Т2)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2·· ···· • 9 • ··· ·· ·· ·· ::44 : . • · · · · · 9 9 9 9 · • · 99 9 ·· илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2А5-трихлоро-фенокси)-1-метил(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R_I7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2А5-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R_>7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометил-фенокси)-1 -метил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R₁7aR)-

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометилфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8^, 5R,6S7R7aR)-4A7-TpMXMApoKCM-xeKcaxMflpo-6eH3o(1₎3)flMOKCCxn5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCM)-3-xMflpOKCki-<peHkm)-2-MeTtw-N-((3aS_I4R,5R,6S7R7aR)4,67-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MoKCM)-3-xnflpoKcn^eHvm)-2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R₎6S7R73R)-

·· ···· • · · • ···	·· • · • ·	• а •46	·· • · • ·	• ·· •
• ·	• ·	• ·	• ·	•
	··	··	·«	···

3-(4-((25,35,45,5Р)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1,2д и мети л-(1 Ζ)-π ропен ил)-3,4-д ихид рокси-тетрахид ро-фуран-2HnoKcn)-3-xHflpoKCHAeHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R₁6S,7R₁7aR)-

3-(4-((25,38,45,5К)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1,2-диметил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoioi^eHMn)-2-Memn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S_l3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-4^yopo^eHOKCM)-1~ метил-(1 г)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH-AeHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)3-XHflpoKCHAeHMn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R₎7aR)-4,6_!7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S_l3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-flnxnopo-4^yopo^eHOKCH)-1метил-(1 Е)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R_I6S,7R₁7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,38,48^)-5-(3-(2,3,4-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKcnAeHnn)-2-Me™n-N-((3aS₁4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-TpHxnopo^eHOKCH)-1-MeTMn(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCM^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS₁4R,5R₎6S₁7R_I7aR)-4,6,7-TpHхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCki^eHkm^-MeTnn-N-^SaS^R.SR.eSZRJaR^.eZ-Tpviхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS₎4R,5R,6S,7R₎7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3^nyopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R₎6S₎7R_I7aR)-4₎6₁7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xwflpoKCM^eHitn)-2-MeTvm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-5^nyopo^eHOKcn)-1метил-(1 Е)-п|?опенЙУ|)-4-хидроксм-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3

XMApoKcn^eHMn)-2-MeTi/m-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48₎5Р)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68₁7Р₁7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8₁4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р₁5Р,68,7Р₁7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р₁7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

Други специфични варианти за изпълнение съгласно настоящето изобретение включват следните съединения:

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Н₎7аР)-4,6₁7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S, 3^,48,5Н)-5-[3-(2-хлоро-пиридин-3-илокси)-1метил-(1Е)-прогШййл]-3,4-дихиррокси-тетрахидро-фуран-2·· ····

илокси}3-хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1-((За5,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-{(25,38₁45,5Р)-5-[3-(2-хлоро-пиридин-3-илокси)-1метил-(1г)-пропенил]-3,4-Дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH}-3-XHflpoKCH^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R₎6S,7R,7aR)-

3-[4-((2S_I3S_I4S,5R)-5-{3-[(2,4-flHxnopo-6-(MeTOKCHHMHHOметил)-фенокси]-1 -метил-(1 Е)-пропенил}-3,4-Дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-М-((За8,4К, 5R_l6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMxnflpoKCH-xeKcaxnflpo-6eH3O[1,3]диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[(2,4-flnxnopo-6-(ivieTOKcnMMMHOметил)-фенокси]-1 -метил-(12)-пропенил}-3,4-дихидрокситетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-М-((За8,4К, 5R_l6S,7R₎7aR)-4,6,7-TpMxnflpoKCH-xeKcaxMflpo-6eH3o[1,3]flMOKCon5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-ацетил-4,6-дихлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCH}-3-xnflpoKCH^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-aL4eTHn-4,6-flHxnopo^eHOKcn)-1метил-(12)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH}-3-XHApoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R_J7aR)-

3-(4-{(2S_l3S,4S,5R)-3,4-flMXMflpoKCM-5-[3-(1H-HHAon-5илокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-

• · фуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R, eSJRJaRHAy-TpMXMflpoKcn-xeKcaxkiflpo-OeHSOll^flHOKCctfbSил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flMXHApoKCi4-5-[3-(1 Н-индол-5илокси)-1 -метил-(12)-пропенил]-3,4-д ихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S, 7R7aR)-4^7-TpMXHflpoKCH-xeKcaxnflpo-6eH3O[1,3]диоксол-5-ил)(2Е)-акриламид;

3-(44(28,38,48^)-5-[3-(2-бензооксазол-2-ил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-{(28,38Д8^)-5-[3-(2-бензотиазол-2-ил-фенокси)-1метил-(17)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-Ь1-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-{4-[(28,38,48^)-5-(3-бензенсулфонил-1 -метил-(1 Е)п ропен и л)-3,4-д ихид рокси-тетрахид ро-фуран-2-и локси]-3-хид рокси-фенил}-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S_J7R,7aR)-4,6,7-TpMxnflpoKCMхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(3-бензенсулфонил-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидрокси-фенил}-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMxnflpoKCMхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фенилсулфанил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH]-3-xnflpoKCH^eHHn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)·· ····

• ···

4.6.7- трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXMflpoKCM-5-(1-MeT^-3-cpeHi/mсулфанил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2^OKCMl-S-xMflpoKCH^eH^J^-Meiwi-N-^SaS^R.SR.eSJRJaR)-

4.6.7- трихид рокси-хексахид ро-бензо[1,3] д иоксол-5-и л)-(2 Е)акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5Р)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фениламино-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илoκcи]-3-xидpoκcи-φeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R₎5R,6S_I7R,7aR)-

3-{4-[(28,38,48,5Н)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фениламино-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2^OKCM]-3-xMflpoKCM^eH^}-2-MeTwi-N-((3aS,4R₎5R,6S,7R,7aR)4,6₁7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5Е)-5-(2-бензилсулфанил-1 -метил-(1 Е)винил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R₎5R,6S₁7R₎7aR)-4,6₎7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(2-бензилсулфанил-1-метил-(12)винил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R₁6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XMflpoKCi4<peHkm}-2-ivieTkm-N-((3aS_>4R₎5R,6S,7R,7aR)-4_I6,7-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

• ··

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(17)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3хидрокси-фенил}-2-метил-М-((За8,41Ч,5Р,65,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5К)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилсулфамоил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксифенил}-2-метил-М-((За8₁4К,5Р,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5К)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилсулфамоил-(12)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксифенил}-2-метил-М-((За8,4Р,5Н,68,7К,7аК)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5Р)-5-(2-флуоро-1 -метил-3-фенокси-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидрокcn^eHnn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxHApoKCHхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(2-флуоро-1-метил-3-фенокси-(1г)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидрокcn^eHnn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxnflpOKcnхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

и фармацевтично приемливите соли и солвати на посочените съединения.

Изобретението се отнася също така и до фармацевтични състави за лечението на заболявания, избрани от групата, състояща се от бактериални инфекции, инфекции от протозоа, и на заболявания, свързани с бактериални инфекции, или инфекции от протозоа при бозайници, риби, или птици, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1, .или негова фармацевтично приемлива сол, и фармацевтично приемлив нбсител.

·· ····

Изобретението се отнася също така и до метод за лечението на заболявания, избрани от групата, състояща се от бактериални инфекции, инфекции от протозоа, и на заболявания, свързани с бактериални инфекции, или инфекции от протозоа при бозайници, риби, или птици, който се състои в приложение върху посочения бозайник, риба, или птица на терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1, или негова фармацевтично приемлива сол.

Настоящето изобретение се отнася също така до метод за получаване на съединения с формулата

Х²е 0, или S;

R¹ е Н, или ОН;

R² е Н, Ci - С₆ алкил, или халоген, където посочената погоре И²алкилова група по избор е заместена с 1, или 2 групи R⁴;

R³ е -(CR⁶R⁷)_t(C₆ - Сю арил), където t е цяло число, в граници от 0 до 5, и ариловият остатък на посочената по-горе група R³ по избор се замества от 1 до 5 групи R⁴;

всяка R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от Ci - С₁₀ алкил, С₂ - С₁₀ алкенил, С₂ - Сю алкинил, халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси,

С,- Се алкокси, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)R⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO₂R®, -SO₂NR⁵R⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁸, -nr⁵r⁶,

-S(O)j(CR⁶R⁷)m(C6 - C10 арил), -S(O)j(Ci- Сб алкил), -(CR^eR⁷)m (C₆ - C,_o арил), -O(CR⁶R⁷)m(C6 - C10 арил), - NR⁶(CR⁶R⁷)m(C₆ - C₁₀арил), -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)(CR⁶R⁷)m (C₆ - C₁₀ арил), и -C(O)(CR⁶R⁷)m (4-10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2, и посочените алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови и хетероциклени остатъци на посочените по-горе групи R⁴ са по избор заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR^S, -OC(O)R⁵, -NR^eC(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, С,- C,o алкил, -(CR⁶R⁷)m(Ce - C,o арил), и -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4;

всяка R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от Н, С, - С10 алкил, -(CR⁸R⁷)m(C₆ - С₁₀ арил), и -(CR^sR⁷)_m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4, а посочените по-горе заместители R⁵, с изключение на Н, по избор са заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶,

-NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, C^- C₆ алкил, и C_r C₆алкокси;

всяка R⁶ и R⁷ независимо се избира от групата, състояща се от Н, - Сю алкил), Ci - Сю алкил, или флуоро; и

R⁸ се избира от заместителите, при условие, че в дефиници^^а R⁵, С Изключение на R⁸, не е Н;

който се състои във взаимодействие на съединение с формулата

където R¹ и R² са както са дефинирани по-горе, при условие, че ако R¹ е хидрокси, тя е защитена като -OR⁹, a R⁹ е хидрокси защитна група, такава като силилова група, със съединение с формулата H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆ - Сю арил), където X², R⁶, R⁷ и t са както са дефинирани по-горе, в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, със следващо отнемане на R⁹-xnflpOKcn защитните групи.

Терминът “лекуване”, така както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, означава връщане обратно, облекчаване, инхибиране напредването на заболяването, или на състоянието, или предпазване от заболяването, или от състоянието, за които се прилага такъв термин, или на един, или повече симптоми на такова заболяване, или състояние. Терминът “лечение”, така както се използува тук, се отнася до действието на лекуване, като “лекуване” е дефинирано непосредствено по-горе.

Така както се използуват тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, термините, или изразите “бактериал·· ···· • · • ···

на(и) инфекция(и)”, инфекция(и) протозоа”, и “заболявания, сварзани с бактериални инфекции, или инфекции протозоа” включват следните; пневмония, отит на средното ухо, синузит, бронхит, тонзилит и мастоидит, свързани с инфекции от Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E. Faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматична треска и гломерулонефрит, свързани с инфекции от Streptococcus pyogenes, стрептококи от групи С и G, Corynebacterium diphtheriae, или Actinobacillus haemolyticum; инфекции на дихателните пътища, свързани с инфекции от Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, или Chlamydia pneumoniae; инфекции на кръвта и на тъканта, включващи ендоцервицити и остеомиелити, предизвикани от S. aureus, S. haemolyticus, Е. faecalis, Е. faecium, Е. durans, включващи щамове, резистентни на познатите противобактериални средства, такива като, без да се ограничават от, бета-лактами, ванкомицин, аминогликозиди, хинолони, хлорамфеникол, тетрациклини и макролиди; некомплицирани инфекции и абцеси на кожата и на меката тъкан, и родилна треска свързана с инфекции от Staphylococcus aureus, коагулаза-негативни стафилококи (например, S. epidermidis, S. haemolyticus, и т. н.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, стрептококови групи C-F (стрептококи minute-колония), зеленикави стрептококи, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., или Bartonella henselae; некомплицирани остри инфекции на пикочните пътища сварзани с инфекции от Staphylococcus aureus, коагулаза-негативни щамове стафилококи или Enterococcus spp.; уретрити и цервицити; болести предавани по сексуален път свързани с ·· ···· • · • ···

инфекции от Chlamidia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema urealyticum, или Neiserria gonorrheae; токсични заболявания, свързани c инфекция от S aureus (синдром на хранително отравяне и токсичен шок), или стрептококи от групите А, В и С; язви свързани с инфекция от Helicobacter pylori; системни фебрилни синдроми свързани с инфекция от Borrelia reccurentis; Лаймска болест свързана с инфекция от Borrelia burdorferi; конюнктивити, кератити, и дакроцистити свързани с инфекция от Chlamidia trachomatis, Neiserria gonorrheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae, или Listeria spp.; болест на дизсиминиран Mycobacterium avium комплекс (MAC) свързана c инфекция от Mycobacterium avium, или Mycobacterium intracellulare; инфекции предизвикани от Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii, или M. chelonei; гастроентерити, свързани c инфекции от Campylobacter jejuni; интестинални протозоа, свързани с инфекции от Cryptosporidium spp.; одонтогенни инфекции, свързани с инфекции от виридантни стрептококи; продължителна кашлица, свързани с инфекции от Bordetella pertussis; газова гангрена, свързани с инфекции от Clostridium perfringens, или Bacteroides spp.; и атеросклероза, или сърдечносъдови заболявания, свързани с инфекции от Helicobacter pylori Chlamidia pneumoniae. Бактериални инфекции и инфекции протозоа, и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да се лекуват, или да се предотвратят при животни включват следните: респираторни заболявания при кравите, свързани с инфекции от Р. haemolytica, Р. multocida, Mycoplasma bovis, или Bordetella spp.; чревни заболявания при кравите, свързани с инфекции от Е. coil, или protozoa (например, кокцидия, криптоспоридия, и т. н.); мастити при млечните крави, свързани с

• · · · ♦ · · ·· ·· ·· ··· инфекции от S. aureus, Strep. Uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus disgalactiae, Cotynebacterium, или Enterococcus spp.; респираторни заболявания при свинете, свързани с инфекции от A. pleuro., Р. multocida, или Mycoplasma spp.; чревни заболявания при свинете, свързани с инфекции от Е. coil, Lawsonia intracellularis, Salmonella, или Serpulina hyodysineriae; загниване на краката на кравите, свързани с инфекции от Fusobacterium арр.; метрити при кравите, свързани с инфекции от Е. coil; брадавици по козината на кравите, свързани с инфекции от Fusobacterium nodosus; конюнкивит при кравите, свързан с инфекции от Muraxella bovis; преждевременно абортиране при кравите, свързано с инфекции от протозоа (например, неоспориум); инфекции на пикочните пътища при кучета и котки, свързани с инфекции от Е. coli; инфекции на кожата и на меката тъкан при кучета и котки, свързани с инфекции от S. epidermidis, S. intermedius, коагулаза neg. Staphylococcus, или Р. multocida; и инфекции по зъбите, или в устата при кучета и котки, свързани с инфекции от Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas, или Prevotella. Други бактериални инфекции и инфекции протозоа, и заболявания, свързани с такива инфекции, които могат да се лекуват, или да се предотвратят, съгласно метода на настоящето изобретение, се посочват в J. Р. Sanford et al., “The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”, 26^th Edition, (Antimicrobal Therapy, Inc., 1996).

Съединенията на настоящето изобретение могат да бъдат активни срещу бактерии и протозоа, и свързани с тях състояния, посочени по-горе, или срещу специфични щамове бактерии и протозоа, посочени по-горе.

·· ···· • · • ···

Терминът “халогено”, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва флуоро, хлоро, бромо и йодо. Предпочитани халогенни групи са флуоро, хлоро, бромо.

Терминът “алкил”, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва наситени едновалентни въглеводородни радикали, имащи прави, циклични, или разклонени остатъци. Разбира се, че за да включват циклични остатъци, посочените алкилови групи трябва да съдържат най-малко три въглеродни атоми.

Терминът “арил”, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва органичен радикал, производен на ароматен въглеводород чрез отнемане на един водород, такъв като фенил, или нафтил.

Терминът “4-10 членен хетероцикличен”, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва ароматни и неароматни хетероцикпени групи, съдържащи един, или повече хетероатоми, всеки един от които се избира от групата, състояща се от О, S, и N, като всяка една от хетероциклените групи има 4-10 атоми в нейната пръстенна система. Не-ароматните хетероциклени групи включват групи, имащи само 4 атоми в тяхната пръстенна система, но ароматните хетероциклени групи трябва да имат най-малко 5 атоми в тяхната пръстенна система. Хетероциклените групи включват бензо-кондензирани пръстенни системи и пръстенни системи заместени с един, или с повече оксо остатъци. Пример за 4 членна хетероцикпена група е ацетидинил (производно на ацетидин). Пример за 5 членна хетероцикпена група е тиазолил и пример за 10 членна хетероциклена група е хинолинил. Примери за не-ароматни хетероциклени групи са пиролидинил, ·· ···· • · • ··«

тетрахидрофуранил, тетрахидротиенил, тетрахидропиранил, тетрахидротиопиранил, пиперидино, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, ацетидинил, оксетанил, тиетанил, хомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 1,2,3,6-тетрахидропиридинил, 2-пиролинил, 3-пиролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксованил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дихидропиранил, дихидротиенил, дихидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло[3.1.0]хексанил, 3азабицикло[3.1.0]хептанил, ЗН-индолил и хинолизинил. Примери за ароматни хетероциклени групи са пиридинил, имидазолил, пиримидинил, триазолил, пиразинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиролил, хинолинил, изохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, хинолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил и фуропиридинил. Посочените по-горе групи, като производни на съединенията, изброени по-горе, могат да бъдат Сприкрепени, или N-прикрепени, където това е възможно. Например, група производна на порол може да бъде пирол-1-ил (Nприкрепена), или пирол-3-ил (С-прикрепена).

Изразът “фармацевтично приемлива(и) сол(и)”, така, както се използува тук, с изключение на случаите, когато се посочва друго, включва соли на киселинни, или алкални групи, които могат да присъствуват в съединенията съгласно настоящето изобретение. Съединенията съгласно настоящето изобретение, които са с алкален характер са способни да образуват голямо разнообразие от соли с различни минерални и органични ·· «е·· • · • ··· ·· ··

·* • · · • · • · · · ·· · · • · *· ··· киселини. Киселините, които могат да се използуват за получаването на фармацевтично приемливи кисели присъединителни соли на такива алкални съединения са тези, които образуват нетоксични кисели присъединителни соли, тоест, соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони, такива като хидрохлоридната, хидробромидната, хидройодидната, нитратната, сулфатната, бисулфатната, фосфатната, киселата фосфатна, изоникотинатната, ацетатната, лактатнаа, салицилатната, цитратната, киселата цитратна, тартаратната, пантотенатната, битартаратната, аскорбатната, сукцинатната, малеатната, гентизинатната, фумаратната, глюконатната, глюкоронатната, захаратната, формиатната, бензоатната, глутаматната, метансулфонатната, етансулфонатната, бензенсулфонатната, ртолуенсулфонатната и памоатната [например, 1,Г-метилен-бис(2-хидрокси-З-нафтоат)] соли. Съединенията съгласно настоящето изобретение, които включват алкален остатък, такъв като амино група, могат да образуват образуват фармацевтично приемливи присъединителни соли с различни амино киселини, освен с киселините, посочени по-горе.

Тези съединения съгласно настоящето изобретение, които са с кисел характер, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват соли на алкалните метали, или на алкалоземните метали, и, по-специално, калциевите, магнезиевите, натриевите и калиевите соли на съединенията съгласно настоящето изобретение.

Съединения съгласно настоящето изобретение имат асиметрични центрове, и поради това съществуват в различни енантиомерни и диастереомерни форми. Това изобретение се отнася до използуването на всички оптични изомери и

9999

9

999 ·· • 9 9 • 9 9

• · ·· • 9 ·ί· стереоизомери на съединенията съгласно настоящето изобретение, и на техните соли, и до всички фармацевтични състави и методи за лечение, които могат да ги използуват, или да ги съдържат. От тази гледна точка, изобретението включва и двата вида конфигурации - и Е, и Z конфигурации на остатъка -CX¹R². Съединенията с формуля 1 могат също така да съществуват като тавтомери. Това изобретение се отнася до използуването на всички такива тавтомери и на техни смеси.

Настоящето изобретение включва съединенията съгласно настоящето изобретение, и техните фармацевтично приемливи соли, в които един, или повече водородни, въглеродни, или други атоми са заместени с техни изотопи. Такива съединения могат да се използуват като научно изследователски и диагностични комплекти при изследване фармакокинетиката на метаболизма и при изследване на връзките.

ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Получаването на съединенията съгласно настоящето изобретение се илюстрира със следващата схема.

·· ···· • · · • ··· • · • · ·· ·· • ·« · · • · ·οζ. · · • · · · · · · ·· ·· ·· ···

Схема

Съединенията съгласно настоящето изобретение се получават лесно. Съгласно илюстрираната по-горе схема, изходното съединение с формула 2 е хигромицин А, който може да се получи съгласно методиките, известни в областта на техниката, като например чрез ферментационен процес на Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388. Метил кетонът на 4” на фуранозната захар в молекулата на хигромицин А може да съществува в S конфигурация (хигромицин А), или в R конфигурация (епи-хигромицин) на фуранозната захар. Когато публикуваните протоколи се използу^т като |йбДели за ферментационен процес и въз• · ··

становяване на хигромицин A (U. S. Patent 3, 100, 176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3:1268-1278, 1279 - 1282), хигромициновият продукт е смес с приблизително съотношение 3: от хигромицин А (епимерът 4” - (S)), с бета-ориентираният метил кетон на фуранозната захар, съгласно чертежа, и епи- хигромицин. Известно е от литературата (Journal of Antibiotics 33(7), 695 - 704, 1980), че чист хигромицин А се конвертира в епи- хигромицин в алкални разтвори. Посредством внимателно контролиране на pH под 6,9 по време на ферментацията, и pH-то, температурата и подлагането на действието на разтворител по време на процесите на пречистване, крайният възстановен продукт може да се подобри най-малко до съотношение 14:1 хигромицин А : епи-хигромицин. Като се използува този продукт, могат да се получат в основни линии единични изомери, производни на 4” (S) хигромицина, които да се използуват като модели за следващи синтетични модификации.

Хигромицин А, обогатен с 4” - (S) епимера, се получава посредством ферментационен процес на Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, или негови мутанти, в среда с контролирано pH, най-малко под 6,9, за предпочитане 6,2 до 6,7, през целия процес. Средата съдържа асимилируеми източници на въглерод, азот и микроелементи, както е известно в областта на техниката. Ферментацията протича при температура от порядъка на около 25 - 35° С, за предпочитане 29° С. Ферментацията се проверява, например, чрез течна хроматография при високо налягане. Инкубацията продължава докато добивът на съединението достигне максимум, обикновенно в продължение на приблизително 3 до 10 дни, за предпочитане приблизително 4 до 6 дни.

Образуването на епи-хигромицин се свежда до минимум по време на процеса на пречистване, като се използува воден буфер (по-скоро, отколкото небуферирана вода) и контролиране pH на активните потоци близко до 6,0. Образуването на епихигромицин се свежда до минимум също така, като се свежда до минимум времето, през което възстановеният продукт е изложен на по-високи температури. Така например, когато е необходимо да се редуцират концентрациите на разтворителя, за предпочитане е да се разреди активните потоци с воден буфер и да се избегне използуването на ротационен изпарител при повишени температури. Също така, за избегване на по-високи температури, може да се използува колона със смола за концентриране на активния разтвор преди крайния етап на пречистване, с цел да се редуцира обема на разтворителя, който трябва да се изпари. Крайния етап на пречистване на процеса е концентрирането на активните фракции до твърди продукти, като се използува вакуум и температура на банята около 35 - 50°С. Периодът, през който разтворът е изложен на действието на повишени температури може да се сведе до минимум, като се изпарява на степени.

Съединенията с формула 1, където R² се дефинира както по-горе, X¹ е СН₂, X² е О, a R³ е Н, могат да се получат като се премине през съответните междинни α,β-ненаситени естери, производни при реакция на Wittig, на Horner-Emmons или на Peterson за превръщане в олефини на С-5 кетона в хигромицин А. Например, (карбетоксиметилен, или (карбетоксиетилиден)трифенил фосфоран може да взаимодействува с хигромицин А, при което се получава ненаситеният етилов естер. При тази точка хидроксилните групи на хигромицин А могат да се защитят по подходящ начин, например, под формата на техните силилови етери, като се използува пбдходякц реактйб, такъв като триетил-

• ··· ·· ··· · · • · · · · · · · ♦ ···· ··· ·· ·· ·· ··· силил хлорид (TESCI), триметилсилил хлорид (TMSCI), или третбутилдиметилсилил хлорид (TBDMSCI) и аминна основа, такава като имидазол, или пиридин. Това съединение може след това да се редуцира, например, с диизобутил алуминиев хидрид, и отстраняването на защитата на хидроксилните групи може да се осъществи, като се използува киселина, такава като оцетна киселина, или флуориден йон, като например TBAF.

Съединенията с формула 1, където R¹ е Н, и където R² се дефинира както по-горе, X¹ е СН₂₎ X² е 0, a R³ е Н, могат да се получат като се премине през съответните междинни α,βненаситени естери, производни при Wittig, Horner-Emmons или Peterson-ова реакция на превръщане в олефини на С-5 кетона на 2-деокси-пентазащитен хигромицин А. При този процес хигромицин А се получава посредством защита на всичките хидроксилни групи на хигромицин А, с изключение на хидрокси групата при 2-я въглерод (С - 2), като техните силилови естери, като се използува подходящ реактив, такъв като триетилсилил хлорид (TESCI), триметилсилил хлорид (TMSCI), или трет-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSCI). Предпочитаният метод е 10 eq TBDMSCI и имидазол в Ν,Ν-диметилформамид (DMF) при температура от порядъка на 25 - 40° С, в продължение на 12-36 часа. 2-деокси-пентазащитеният хигромицин А след това се получава, като се отстрани хидрокси групата, използувайки метода на Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 19975, 1574. Предпочитаният метод в този случай е методат на Genu - Dellac et al., Carbphydrate Res. 1991, 216, 249. Посоченият по-горе α,βненаситен естер може след това да се получи посредством Wittig, Horner-Emmons или Peterson-ова реакция на превръщане в олефини на С-5 кетона на 2-деокси-пентазащитеният в хигромицин А. Например, <карбетоксиметилен) трифенил• · · · 9 ·

фосфоран, или (карбетоксиетилиден)трифенил-фосфоран може да взаимодействува с хигромицин А, при което се получава ненаситеният етилов естер. Това съединение може след това да се редуцира, например с диизобутил алуминиев хидрид, и отстраняването на защитата на хидроксилните групи може да се осъществи, като се използува киселина, такава като оцетна киселина, или флуориден йон, като например TBAF.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е СН2, X² е 0, a R³ е -C(O)(CR⁶R⁷)t(C₆ -С₁₀ арил), където R⁶ ,R⁷ и “t” се дефинират както по-горе, могат да се получат посредством ацетилиране на защитен хигромицин алилов алкохол, описано по-горе; например, чрез взаимодействие на посочения алкохол с Х-С(О)( CR⁶R⁷)_t(C₆ -С₁₀ арил), където X е напускаща група, такава като CI, Вг, или N-хидроксисукцинимиден (NHS) естер, в присъствие на основа, такава като натриев хидрид, триетиламин, или калиев трет-бутоксид. След това защитните групи могат да се отстранят, както по-горе.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е СН2, X² е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(C₆ -C_w арил), където R⁶,R⁷ и “t” се дефинират както по-горе, могат също така да се получат посредством алкилиране на защитен хигромицин алилов алкохол, описан по-горе; например, чрез взаимодействие на посочения алкохол с X-(CR⁶R⁷)t(C₆-Cio арил), където X е напускаща група, такава като CI, Вг, или мезилатна, в присъствие на основа, такава като натриев хидрид, триетиламин, или калиев трет-бутоксид. След това защитните групи могат да се отстранят, както по-горе.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е СН2, X² е 0, или S, “t” е 0, a R³ е —(CR⁶R⁷)t (С₆ -Сю арил), където R⁶ и R⁷ и се дефинират както по-горе, могат

също така да се получат посредством реакция на Mitsunobu. Защитеният хигромицин алилов алкохол, получен както е описано по-горе, се подлага на реакцията на Mitsunobu под действие на HO-(CR⁶R⁷)t(C6 -Сю арил), или HS-(CR⁶R⁷)t(C₆ -С₁₀ арил), с посредничеството на трифенилфосфин и диетил азодикарбоксилат, съгласно описаното в D. L. Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335. На получения етер, или тиоетер след това може да бъде отнета защитата, както е описано по-горе, или когато се касае за тиоетер, той може да се оксидира, например, с т-СРВА, и след това да бъде отнета защитата, както е описано по-горе.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е СН2, X² е 0, a R³ е -C(O)(CR⁶R⁷)t(C₆ -Сю арил), където R⁶,R⁷ и “t” се дефинират както по-горе, могат да се получат посредством взаимодействие на защитен хигромицин алилов алкохол, получен както е описано по-горе, с изоцианат OCNR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆ -Сю арил), в толуен, при температура от 40° С до 110° С, за предпочитане 50 - 80°С. Прибавянето на диметиламинопиридин и триетиламин към реакционната смес може да е благоприятно. След това защитните групи могат да се отстранят, както по-горе.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е СН₂, X² е N, a R³ се дефинира както по-горе, при условие, че азотът не е съседен на карбонилна функционална група, могат да се получат посредством редукционно аминиране на защитен хигромицин алдехид, получен чрез оксидирането на алиловия алкохол, по-горе: (1) алиловия алкохол може да се оксидира, например, като се използуват условия на Swern, съгласно описаното в Т Tidwell, Org. Reactions (1990) 39 297, (2), и да се комбинира с HN(R⁶)-R³, в инертен разтворител, и след това (3) му се действува с редуциращо средство, ткова като

NaBH(OAc)₃ (Ac е ацетил), или NaCNBH₃. R⁶ може да се вмъкне като част от HN(R⁶)-R3 в етап (2), или да бъде вмъкнат след етап(З), в който се използува H₂NR³, посредством алкилиране, например, с основа, такава като натриев хидрид, или калиев трет-бутоксид и алкилиращо средство, такова като R⁶-X, където X е Br, CI, или метансулфонат.

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е NR⁶, S, или S(O)n, X² е С, или NR⁶,a R³ е -(CR⁶R⁷)t(C₆ -С₁₀ арил), където R⁶, R⁷ и “Г се дефинират както погоре, могат да се получат посредством реакция на Peterson за превръщане в олефини, описана в D. Ager, Org. Reaction (1990) 38 1. Например, защитен хигромицин кетон, получен чрез взаимодействие на подходящ реактив, такъв като триетилсилил хлорид (TESCI), триметилсилил хлорид (TMSCI), или трет-бутилдиметилсилил хлорид (TBDMSCI) и имидазол, или пиридин, с хигромицин А, може да взаимодействува с TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³в присъствие на силна основа, например литиев диизопропиламид, или бутил литий. Когато междинното съединение βхидроксисилан е стабилно, олефинът може да се генерира чрез следващо взаимодействие със силна основа, например натриев, или калиев хидрид. След това защитните групи могат да се отстранят, както по-горе. TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³, където X¹ е S, или S(O)n, може да се получи от триметилсилилметилсулфид, например чрез взаимодействие с подходящ електрофил в присъствие на аминна основа, такава като триетиламин, или пиридин. Тиолът може да се оксидира чрез т-СРВА до сулфон. TMS-CH(R²)X¹-X²-R³, където X¹ е S(O)n, a X² е NR⁶, може да се получи от трим^тилсилилметансулфонил хлорид и подходящ амин, HN(R⁶)-CR⁶R⁷)_t(C₆ -С₁₀ арил).

·· ···· • ·

Съединенията с формула 1, където R¹ и R² се дефинират както по-горе, X¹ е С, и където X² е N, a X² и R³ се взимат заедно, както е описано по-горе, могат да се получат чрез взаимодействие на HNR⁶R³ със защитен хигромицин алил мезилат в присъствие на аминна основа, такава като триетиламин, или пиридин. Защитеният хигромицин алил мезилат може да се получи чрез взаимодействие на защитения хигромицин алил алкохол, описано по-горе, с метансулфонил хлорид в присъствие на аминна основа, такава като триетиламин, или пиридин.

Съединенията съгласно настоящето изобретение имат асиметрични въглеродни атоми. Съединенията, имащи смес от изомери в един, или повече центрове, съществуват като диастереомерни смеси, които могат да се разделят на техните отделни диастереомери въз основа на техните физико-химични различия чрез методи, известни в областта на техниката, например, чрез хроматография, или чрез фракционно изкристализиране. Всички такива изомери, включително диастереомерните смеси, се смятат за част от изобретението.

Съединенията съгласно настоящето изобретение, които са с алкален характер са способни да образуват голямо разнообразие от соли с различни минерални и органични киселини. Въпреки че такива соли трябва да са фармацевтично приемливи за приложение върху животни, често в практиката е желателно отначало да се изолира съединението съгласно настоящето изобретение из реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол, и след това просто тя да се конвертира в свободната основа чрез взаимодействие с алкален реактив и последователно конвертиране на тази свободна основа до фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол. Киселите присъединителни соли на основните съединения съгласно ·· ···· • · · • · ··

·· ·· ·· · настоящето изобретение се получават лесно, чрез взаимодействие на основното съединение с в общи линии еквивалентно количество от избраната минерална, или органична киселина в среда на воден разтворител, или в подходящ органичен разтворител, такъв като метанол, или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя, се получава лесно желаната твърда сол. Желаната кисела сол може също така да се утаи из разтвора на свободната основа в органичен разтворител, като към разтвора се прибавя подходяща минерална, или органична киселина.

Тези съединения съгласно настоящето изобретение, които са с кисел характер, са способни да образуват алкални соли с различни фармацевтично приемливи катиони. Примерите за такива соли включват соли на алкалните метали, или на алкалоземните метали, и по-специално, натриевите и калиевите соли. Всичките тези соли се получават посредством конвенционални техники. Химичните основи, които се използуват като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи основни соли съгласно настоящето изобретение са тези, които образуват нетоксични основни соли с киселинните съединения съгласно настоящето изобретение. Такива не-токсични основни соли включват тези, които се производни на такива фармацевтично приемливи катиони, като натриев, калиев, калциев и магнезиев, и т. н. Тези соли могат лесно да се получат, като на съответните киселинни съединения се действува с воден разтвор, съдържащ желания алкоксид на алкален метал, или метален хидроксид, и следващо изпаряване на получения разтвор до сухо, за предпочитане при понижено налягане. Алтернативно, те могат също така да се получат чрез смесване на нискомолекулниалканови разтвори на киселинните съединения и желаният алкоксид на • · · · ♦ · λ ή · ··· ···· · · · ГТ I · ·· • · · J ·· ··· ·· • ·«······ ···· ··· ·· ·· ·· ··· алкален метал, или метален хидроксид заедно, и след това полученият разтвор да се изпарява до сухо по същият начин, както преди това. И в единия и в другия случай, се препоръчва да се използуват стехиометричните количества на реактивите, с цел да се гарантира пълно протичане на реакцията до край, и да се получи максимален добив от желания краун продукт.

Противобактериалната активност на съединенията съгласно настоящето изобретение срещу бактериални патогени се демонстрира посредством способността на съединенията да инхибират растеж на определени щамове от патогени.

Изследвания

Описаните по-долу изследвания използуват конвенционални методики и критерии на интерпретиране, и са предназначени да осигурят ръководство за химични модификации, които могат да доведат до съединения с противобактериална активност срещу чувствителни и устойчиви на лекарства организми, включително, но без да се ограничава от, резистентност към бета-лактам, макролиди и ванкомицин. В изследването, панел от бактериални щамове се събират, като включват различни мишени от патогенни видове, включително представители на бактерии, резистентни към антибиотици. Използуването на този панел дава възможност да се определи съотношението химически структури/активност, като се има предвид мощността и спектъра на активност. Изследването се провежда в панички за микротитруване, и се интерпретира съгласно Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, published by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines; минималната инхибираща концентрация (MIC) се използува за сравняване на щамо·· ···· • · · • · t· · ·♦ ·· вете. Първоначално съединенията се разтварят в диметилсулфоксид (DMSO) като изходни разтвори.

Активността на съединенията съгласно настоящето изобретение може също така да се изследва съгласно репликаторна техника на Steers, която е стандартен метод за изследване in vitro, описан от Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307.

Активността in vivo на съединенията съгласно настоящето изобретение може да се определи посредством конвенционалните изследвания на защита на животните, добре познати на специалистите в областта на техниката, обикновенно провеждана върху гризачи.

Съгласно един от моделите in vivo, съединенията се оценяват за ефикасност при модели на мишки с остра бактериална инфекция. Пример за една такава система in vivo се осъществява както следва. Мишки (CF1 мишки от смесен пол; 18 - 20 д) се разпределят в клетки след пристигането им, и се оставят да се аклиматизират 2 -2 дена преди да се вкарат в изследването. Острата инфекция се предизвиква посредством интраперитонеално инокулиране на бактерии (Staphylococcus aureus, щам 01А1095), суспендирани в 5 % стерилен свински стомашен муцин. Инокулатът се получава чрез: култивиране на културата в продължение на една нощ при температура 37° С на кръвен агар, събиране на получения повърхностен растеж със стерилен мозъчно-сърдечен бульон за инфузия, и регулиране тази суспензия до мътност, при която когато се разреди с 1 : 10 в 5 % стерилен свински стомашен муцин , да се получи 100 % леталност.

На мишки (10 от група) се действува подкожно, на 0,5 час и 4 часа след заразяването. Във всеки етап се включват подходящи контроли без въздействие (инфектирани, но не леку··

·· • · · • ♦ • · · · · · · ·· ·· ·· ··· вани) и позитивни (ванкомицин, или миноциклин, и т. н.). Процентът преживели се записва след период на 4 - дневни наблюдения; PD₅₀ (mg/kg/доза изчислена да защити 50 % от инфектираните животни) се определя чрез probit метод.

Съединенията съгласно настоящето изобретение и техните фармацевтично приемливи соли (тук по-долу “активните съединения”), могат да се прилагат по орален, парентерален, локален, или ректален начини при лечението на бактериални инфекции и инфекции от протозоа. Обикновенно, тези съединения най-желателно се прилагат в дози, които са в границите от около 0,2 mg на килограм телесно тегло дневно (mg/kg/ден) до около 200 mg/kg/ден в единичен прием, или на отделни приеми (тоест, от 1 до 4 дози на ден), въпреки че по необходимост се появяват различия, в зависимост от видовете, теглото и условията на субекта, който трябва да се лекува, и от избрания специфичен начин на приложение. Обаче, нивото на дозиране, което е в границите от около 3 mg/kg/ден до около 60 mg/kg/ден е найжелателното за използуване. Въпреки това могат да се появят различия, в зависимост от видовете бозайници, риби, или птици, които трябва да се лекуват, и от техния индивидуален отговор към посоченото лекарство, така както и от вида на избраната фармацевтична лекарствена форма и от периода от време, и от интервалите, през които се осъществява такова приложение. Понякога, нивата на дозиране преди по-ниската граница на посочения по-горе обхват може да е повече от адекватна, докато в други случаи още по-големи дози могат да се използуват, без да предизвикват никакви вредни странични ефекти, при условие, че такива по-големи дози най-напред са разделят на няколко малки приеми за приложение през деня.

·· ···· • · • ···

Активните съединения могат да се прилагат самостоятелно, или в комбинация с фармацевтично приемливи носители, или разредители по начините, посочени преди това, и такова приложение може да се осъществява като единичен прием на доза за еднократно приложение, или на няколко приема. Поспециално, активните съединения могат да се прилагат в голямо многообразие на различни форми за еднократно дозиране, тоест, те могат да се комбинират с различни фармацевтично приемливи инертни носители под формата на таблетки, капсули, бонбони за смукане, твърди свещички, прахове, спрейове, кремове, мазила, супозитории, желета, телове, гелове, кленове, лосиони, мехлеми, водни суспензии, инжекционни разтвори, еликсири, сиропи, и други подобни. Тези носители включват твърди разредители, или инертни пълнители, стерилна водна среда и различни не-токсични органични разтворители, и т. н. Освен това, фармацевтичните състави за орално приложение могат по подходящ начин да се подсладят и/или да се овкусат. Обикновенно, активните съединения присъстват в такива форми за еднократно дозиране в концентрирани нива, в границите от около 5,0 до около 70 % тегловно.

При орално приложение, таблетки, съдържащи различни инертни пълнители, такива като микрокристална целулоза, натриев цитрат, калциев карбонат, дикалциев фосфат и глицин, могат да се използуват заедно с различни дезинтегриращи средства, такива като нишесте (и за предпочитане чаревично, картофено, или нишесте от тапиока), алгинова киселина и някои сложни силикати, заедно със гранулирани слепващи средства като поли-винилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това, омаз-няващи средства, такива като магнезиев стеарат, натриев лаурил сулфат и талк, често се използуват за целите на • · · · · · AC · · ·· • ··· · · ••WxJ · · · © ·······©· · • · ···· ··· ······· ·· ·· ·· ··· изготвянето на таблетките. Твърди състави от подобен тип могат също така да се използуват като инертни пълнители в желатинови капсули; предпочитаните продукти в това отношение също включват лактоза, или млечна захар, така както и високо молекулни полиетилен гликоли. Когато водни суспензии и/или еликсири са желаните за орално приложение, активното съединение може да се комбинира с различни подсладители, или овкусяващи средства, оцветяващи продукти, и, при желание, емулгиращи и/или суспендиращи средства, така както и, заедно с такива разредители като вода, етанол, пропилен гликол, глицерин и други подобни техни комбинации.

При парентерално приложение, могат да се използуват разтвори на активно съединение било в сусамово или фъстъчено олио, било във воден етанол или пропилен гликол. Използуването на производно на циклодекстрина, такова като β-циклодекстрин сулфобутилов етер, натриева сол (виж United States Patent 5, 134, 127) може също така да е благоприятно. Водните разтвори трябва да са буферирани по подходящ начин, ако е необходимо, и течният разредител най-напред трябва да се направи изотоничен. Такива водни разтвори са подходящи за целите на интравенозно инжектиране. Маслените разтвори са подходящи за целите на интрартикуларно, интрамускулно и подкожно инжектиране. Получаването на всички тези разтвори в стерилни условия се осаществява лесно чрез стандартни фармацевтични техники, известни на специалистите в областта на техниката.

Освен това, възможно е също така активните съединения съгласно настоящето изобретение да се прилагат локално, и това може да стане посредством кремове, желета, гелове, ·· ···· • · • ··· ·· • · · • · · ·· • · · • · клейове, пластири, мехлеми, и други подобни, съгласно стандартната фармацевтична практика.

За приложение върху животни, различни от човек, такива като едър добитък, или домашни животни, активните съединения могат да се прилагат в храната на животните, или по орален път като мокри състави.

Активните съединения могат също така да се прилагат под формата на липозоми системи за отделяне, такива като малки еднослойни мехурчета, голями еднослойни мехурчета, и многослойни везикули. Липозомите могат да се формират от голям брой фосфолипиди, такива като холестерол, стеариламин, или фосфатидилхолини.

Активните съединения могат също така да се прикрепят към разтворими полимери като насочващи лекарственото средство носители. Такива полимери могат да включват поливинилпиролидон, пиран съполимер, полихидроксипропилметакриламид фенил, полихидроксиетиласпартамид-фенол, или полиетиленоксид-полилизин заместен с палмитоилови смоли. Освен това, Активните съединения могат също така да се прикрепят към клас биоразграждащи се полимери, използувани при постигане на контролирано отделяне на лекарственото средство, например, полимлечна киселина, полигликолова киселина, съполимери на полимлечна и полигликолова киселина, полиепсилон капролактон, полихидрокси маслена киселина, полиортоестери, полиацетали, полидихидропирани, полицианоакрилати и напречно-свързани, или амфипатични блок съполимери на хидрогели.

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се описва и онагледява в следващите по-долу получавания и примери. В получаванията и при·· ···· • · • ···

·> ····«··»· · • ········ *··· ··· ·· ·· ·· ··· мерите, “rt” означава стайна температура, или обикновенна температура, която е температурата в границите на около 20 25° С.

Получаване 1

Пет (5) mL замразено количество (съхранявано при -80° С в 20 % глицерол/80 % среда за инокулиране) от културата Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 се използува за инокулиране на 1 L среда за инокулиране хигромицин (corn Products Corp, cerelose 13 g/L, нишесте на Hubinger 7 g/L, Roquette corn steep solids 3 g/L, Scheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/L, Baker CoCI₂.6H₂O 0,002 g/L, KH₂PO₄ 0,7 g/L, MgSO₄.7 H₂O 1,3 g/L, Dow Chemical P2000 обезпенител 1 капка/колба, Colfax соево масло 2 капки/колба, pH до 7,0 преди автоклавиране) в 2,8 L колба на Ференбах. Културата прораства за три дни при 29° С при разклащане с 200 rpm на клатачен апарат с 2-инчов размах. Тази прорастнала култура се използува за инокулиране на 8 L стерилна ферментационна среда за хигромицин (Albagos calcium carbonate 1 g/L, Scheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/L, нишесте на Hubinger 20 g/L, Archer Daniels Midland Nutrisoy брашно 10 g/L, Dow Chemical P2000 обезпенител 1 ml/L, Baker CoCI₂.6H₂O 0,002 g/L, Colfax соево масло 2 ml/L, церелоза 10 g/L, NaCI 5 g/L, pH до 7,0 преди автоклавиране) в 14 литров ферментационен съд (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) снабден c два 4,75-инчови Rushton пропелери, на разстояние 3,75 инча един от друг. Бульонът се инкубира при 29° С при аериране със скорост от 8 L/минута, и при разбъркване с 800 rpm. За да се сведе до минимум формирането на епи-хигромицин, pH се регулира между 6,5 и 6,9 в продължение на 126 часа, след това на 6,2 до 6,6 с H₂SO₄ (15 %) за останалата част фф ···· • · φ φ φ ♦ • · · Λ Q * ··· « · ••♦{Ο · · · «· φφ φφ ·*· от периода. Ферментацията се събира след 143 часа общо инкубиране. В това време съотношението е 31 : 1 хигромицин А към епи-хигромицин.

Шест литра бульон от горната ферментация се центрофугира при 8000 грт в продължение на приблизително 15 минути. След центрофугиране, топчетата се отхвърлят и супернатантата (при pH 6,4, изследвана чрез HPLC за съдържание на приблизително 4,12 gms хигромицин А активност) се зарежда в колона пълна с 500 gms смола XAD-16 (Rohm and Haas \Philadelphia, Pennsylvania). Смолата предварително е била уравновесена с два обема от 25 тМ динатриев фосфат, pH 6,0 (“буфер”). След зареждане, колоната се промива с 2 обема буфер и 2 обема от 80/20 буфер/метанол, и активната част се елуира с 5 порции обеми от 50/50 буфер/метанол. Фракциите се изследват чрез HPLC, и фракциите, съдържащи основната активност (2,730 gms хигромицин А) се комбинират.

Част от този XAD-16 елуат (приблизително 800 mg хигромицин А) се разрежда до 10 % метанол чрез прибавяне на 1,8 литра буфер, и се зарежда в 100 ml CG-161 колона (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)), която е била уравновесена с 4 порции обеми от 90/10 буфер/метанол. Продуктът се елуира с 6 порции обеми от 50/50 буфер/метанол. Фракциите се изследват чрез HPLC, и активните фракции се комбинират. Комбинираните фракции се изпаряват до сухо и твърдите продукти се изследват да бъдат приблизително с 65 % чистота тегловно. Малка част от тези твърди продукти се предават за изследване.

Около 500 mg от твърдите продукти се смесват с 500 ml вода и 500 ml етил ацетат, и се разбъркват в продължение на 20 минути. Двата слоя се разделят, и част от водния слой се суши, ·· ···· • · • ···

като се получават твърди продукти, които се изследват за съдржание на приблизително 52 % чистота тегловно.

И двата тези твърди продукти (#34945 - 280 - 1 и 281 -1) се изследват чрез NMR и TLC, и се установява, че съдържат хигромицин А активност. Освен това, NMR показва, че съотношението хигромицин А/епи-хигромицин е приблизително 15:1.

Получаване 2

Пет (5) mL замразено количество (съхранявано при -80° С в 20 % глицерол/80 % среда за инокулиране) от културата Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 се използува за инокулиране на 1 L среда за инокулиране хигромицин (CPC Interndtional Inc. cerelose 13 g/L, нишесте на Hubinger 7 g/L, Roquette corn steep solids 3 g/L, NZ Amine YTT 7 g/L, Baker CoCI₂.6H₂O 0,002 g/L, KH₂PO₄ 0,7 g/L, MgSO₄.7 H₂O 1,3 g/L, амониев сулфат 0,7 g/L, Dow Chemical P2000 обезпенител 1 капка/колба, Colfax соево масло 2 капки/колба, pH до 7,0 преди автоклавиране) в 2,8 L колба на Ференбах. Културата прораства за 2 до 3 дни при 29° С при разклащане с 200 rpm на 2-инчов размах клатачен апарат. Два галона по петстотин, ферментатори от неръждаема стомана се напълват с 380 - 400 галона от ферментационна среда за хигромицин (Mineral Technologies калциев карбонат 1 g/L, Scheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/L, нишесте на Hubinger 20 g/L, Archer Daniels Midland Co., соево брашно 10 g/L, Dow Chemical P2000 обезпенител 1 ml/L, Baker CoCI₂.6H₂O 0,002 g/L, Colfax Ins. соево масло 2 ml/L, CPC Injernational Inc. церелоза 10 g/L, Cargill Inc. NaCI 5 g/L). Средата се стерилизира при 20 psig на потока в продължение на 60 минути във ферментатори. След, като средата се охлади, като се използуват охладителни серпайтини във ф^рмейтаторите, pH се регулира на •Ф ···· • · · • ··· • · • · ·· ·· : ::.50 ·* • · · • · • · · · ·· с© • · · ·· ···

6,5 - 6,7. Условията във ферментатора се комбинират така, че скоростта на въздушния поток да е 20 стандартни кубични фута на минута, температурата е 28° С, налягането на клапата е 5 psig, и pH се поддържа между 6,5 - 6,7 с 25 % натриев хидроксид и 98 % сярна киселина. Скоростта на разбъркване в двата ферментатора варира така, че нивото на разтворен кислород да се поддържа по-високо от 20 % от нивото на насищане, измерено в бульона непосредствено преди инокулирането. След като се регулират контролните условия на ферментатора, пет колби на Ференбах за инокулиране се комбинират по стерилен начин, в 8 L аспираторна бутилка. Този инокулат след това се използува за инокулиране на единичен, номинален, петстотингалонов ферментатор, както е описано по-горе. Тази процедура се повтаря, като се използуват 4 литра от инокулата, така че един ферментатор получава четири литра от инокулата, и един ферментер получава пет литра от инокулата. Всеки ферментатор работи в продължение на приблизително 114 часа, като след това се спира. PH-то на бульона се регулира на 6,3, използувайки 98 % сярна киселина, и се прехвърля от ферментатора за възстановяване.

Двата ферментатора, посочени по-горе (pH = 6,3, имащи съотношение на хигромицин А към епи-хигромицин приблизително 51 : 1) се филтрират през керамична система за филтриране. Филтратът (1450 gmsA, 506 gal) се пълни в 70-галонна колона със смола XAD-16. Колоната предварително е уравновесена с 4 обема пълнеж от разтвор на три натриев фосфатен буфер при pH 6,0 (“буфер”). След напълването колоната се промива с 2 обема буфер и 2 обема 80/20 буфер/метанол. Активността се оценява последователно от колоната с 10 фракции (приблизително 50 галона всяка една) от разтвор на 50/50 • · • · · ·

буфер/метанол. Активните фракции (приблизително 1240 gmsA) се комбинират и се разреждат до крайна концентрация от 10 % метанол чрез прибавяне на 1200 галона буфер. Използуването на разреждане (по-скоро от колкото барабанно изпаряване) за редуциране концентрацията на метанола позволява да се използуват по-ниски температури, така че да се сведат до минимум количествата на епи-хигромицина, които имат тенденция да се увеличават при по-високи температури. Половината от този разтвор се пълни в 40 литрова колона от типа CG-161 (предварително уравновесена с 4 обема разтвор от 90/10 буфер/метанол). След напълването колоната се промива с 4 обема 80/20 буфер/метанол и се елуира с 5,5 обема 50/50 буфер/метанол. След регенериране и повторно уравновесяване на колоната се пълни втората половина от активността на колоната и се елуира както е описано по-горе. Комбинираните фракции от двете изтичания (120 литра, приблизително 1051 gmsA) се разреждат до 10 % метанол чрез прибавяне на буфер. Те се пълнят отново в регенерираната и повторно уравновесена колона със смола от типа CG-161. След като активността се адсорбира в колоната, тя се елуира с 4 обема метанол. Този етап служи и за редуци-ране на солите, както и за повишаване концентрацията на про-бата преди крайното изпаряване. Комбинираните фракции от крайната колона от типа CG-161 се изпаряват до сухо, за да се получи общо приблизително 1 kgA активност на хигромицин А. Съотношението на хигромицин А към епи- хигромицин в крайния твърд продукт е около 14,5 : 1.

Експериментални процедури за примерите Получаване на 5”-алилов алкохол

1. Получаване на Е-алилов алкохол посредством реакция на Wittig

Метод А

Разтвор от хигромицин А (1 eq.) и карбоетоксиметилен трифенилфосфоран (2eq.) в DMF (приблизително 0,5 М в хигромицин) се разбърква при 70° С в продължение на 5 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавят се имидазол (12 eq.) и трет-бутилдиметилсилил (12 eq.) и реакцията се се разбърква при 80° С в продължение на 15 часа. Реакцията се разрежда с хексан и диетилов етер (приблизително 1:1), промива се с вода, след това с разтвор на наситен натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфату филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматографиране със силика гел, елуира се с 10 % етил ацетат в хексан.

На разтвор на етилов естер хигромицин А (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,1 М) при -78° С се действува с диизобутилалуминиев хидрид (4 eq.). След взаимодействие с наситена сол на Rochelle и загряване до стайна температура, реакционната смес се разрежда с метилен хлорид, промива се с наситен на амониев хлорид, след това с наситен на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се, и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

··«·*· »» ·ι»Ο ··· • · · · · · 53 · ··· • · · · * · · · Л* ^V · ·· • ··· ·· · · · ·· • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···

2. Получаване на Е и Z-алилов алкохол чрез реакция на Петерсон

Метод В

Разтвор от хигромицин А (1 eq.), трет-бутилдиметилсилил хлорид (12 eq.) и имидиазол (12 eq.) в DMF (концентрация на хигромицин 0,25 М) се разбърква при 80° С в продължение на 20 часа. След отстраняване на DMF при понижено налягане, полученият остатък се екстрахира с диетилов етер. Комбинираните етерни екстракти се промиват с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, сушат се над натриев сулфат, филтрират се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се с 10 % етил ацетат в хексан.

На разтвор от етил (триметилсилил)ацетат (4 eq.) в THF (приблизително 0,4 М в етил (триметилсилил)ацетат при -78° С се действува с литий диизопропиламид (3,5 eq.). След 30 минути се прибавя разтвор на персилиран хигромицин А (1 eq.) в THF (приблизително 0,5 М). След 15 минути реакцията се разрежда с етил ацетат и наситен разтвор амониев хлорид. Органичният слой се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. На разтвор от този суров етилов естер (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,5 М) при -78° С се действува с диизобутил алуминий (8 eq.). След взаимодействие с наситена сол на Рошел и загряване до стайна температура, реакцията се разрежда с метилен хлорид, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със

степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан, при което се получава смес от Е и Z алилови алкохоли.

Метод С

На разтвор от метил 2-(триметилсилил)пропионат (5 eq.) в THF (приблизително 0,2 М метил 2-(триметилсилил)ацетат при -78° С се действува с литий диизопропиламид (4 eq.). След 30 минути се прибавя разтвор на персилиран хигромицин А (1 eq.) в THF (приблизително 0,4 М). След 15 минути реакцията се разрежда с етил ацетат и наситен разтвор амониев хлорид. Органичният слой се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. На разтвор от този суров етилов естер (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,5 М) при -78° С се действува с диизобутил алуминий (8 eq.). След взаимодействие с наситена сол на Рошел и загряване до стайна температура, реакцията се разрежда с метилен хлорид, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се • · • ·

• · · · · · · ·· ·· ·· ··· пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан, при което се получава смес от Е и Z алилови алкохоли.

Получаване на защитено на 5”-алилово производно

Метод D (примери 2-6)

На силилиран хигромицин А алилов алкохол (1 eq.) в диоксан (приблизително 0,03 М) се действува с подходящ бензил халид (5 eq.) и калиев трет-бутоксид (2 eq.). След пълно протичане на реакцията (приблизително 10 минути) реакцията се разрежда с етил ацетат и 0,05 М разтвор на фосфатно-натриво хидроксиден буфер с pH 7,0. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

На персилилирания етилов етер се отнема защитата и се пречиства съгласно метод Г.

Метод Е (примери 7-11)

На силилиран хигромицин А алилов алкохол (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,03 М) се действува с подходящ бензоил халид (4 eq.) и триетиламин (10 eq.). След пълно протичане на реакцията (приблизително 30 минути до 1 час) реакцията се разрежда с метилен хлорид и 0,05 М разтвор на фосфатно-натриво хидроксиден буфер с pH 7,0. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със

Зв

• · · · · · · ·· ·· ·· ··· силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

На персилилирания етилов етер се отнема защитата и се пречиства съгласно метод Н.

Метод F (примери 12, 13)

На силилиран хигромицин А алилов алкохол (1 eq.) в толуен (приблизително 0,03 М) се действува с подходящ изоцианат (5 eq.) и триетиламин (3 eq.). След пълно протичане на реакцията (приблизително 30 минути до 4 часа) реакцията се разрежда с етил ацетат и 0,05 М разтвор на фосфатно-натриво хидроксиден буфер с pH 7,0. Органичният слой се промива с наситен разтвор амониев хлорид, след това с наситен разтвор натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

На персилиловия етилов етер се отнема защитата и се пречиства съгласно метод Н.

Метод G (примери 14-57)

На силилов хигромицин А алилов алкохол (1 eq.) в толуен (приблизително 0,03 М) се действува с подходящ фенол (3 - 5 eq.), и трифенилфосфин (3 - 5 eq.) и диетил азодикарбоксилат (3 - 5 eq.). След пълно протичане на реакцията (приблизително 30 минути до 2 час) реакцията се разрежда с етил ацетат и 0,05 М разтвор на фосфатно-натриво хидроксиден буфер с pH 7,0. Органичният слой се промива с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира.

При тези случаи, когато се използуват методите В, С, или J, за получаването на алиловия алкохол, смесите от Е и Z олефини

се разделят в тази точка посредством хроматография със силика гел, елуират се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

На суровия (от метод А), или чисти алилови етери (от методи В и С) се отнема защитата и се пречистват съгласно метод Н.

Получаване на 5”-алилово производно

Метод Н

Силиловата група се отстранява чрез взаимодействие на разтвор от 5”-модифициран хексасилилхигромицин А в THF (приблизително 0,1 М) с разтвор на НЕ*пиридин/пиридин/ТНР в продължение на 30 до 40 часа при стайна температура. Реакцията се разрежда с етил ацетат, действува й се с твърд NaHCO₃, филтрира се, концентрира се и пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % метанол в метилен хлорид до 33 % метанол в метилен хлорид.

Получаване на 5”-алил-2”-деокси алкохол

1. Получаване на 2”-деокси-Е-алилов алкохол чрез реакция на Wittig

Метод 1

На разтвор от хигромицин А (1 eq.) (DMF, 0,1 М) се действува с имидиазол (10 eq.) и трет-бутилдиметилсилил хлорид (10 eq.) при 35° С в продължение на 14 - 16 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат (EtOAc). Комбинираните екстракти се сушат над MgSO₄ и се концентрират. Продуктът се получава след хроматография и елуиране със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 15 % етил ацетат в хексан. На разтвор от съединението (1 eq.) в дихлоретан се действува с фенилтионохлороформиат (3 eq.), пиридин (5 eq.) и диметиламинопиридин (0,05 eq.) при стайна

температура, в продължение на 2 - 3 дни. След това време реакционната смес се разрежда с метилен хлорид, промива се с 0,5 N HCI, с наситен натриев бикарбонат и след това със солна луга. Органичните части се сушат над MgSO₄ и се концентрират. Желаният 2”-тионокарбонат се получава след хроматография, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 10 % етил ацетат в хексан. На разтвор от горния 2”тионокарбонат (1 eq.) в толуен (0,1 М) се действува с а, а’азобис(изобутиронитрил) (1 eq.) и три-п-бутилкалаенхидрид (3 eq.) при 90° С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се концентрира и се хроматографира, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 10 % етил ацетат в хексан, при което се получава желаният 2”-деокси кетон.

Разтвор от пента-силил защитен хигромицин А (1 eq.), и карбоетоксиметилен трифенилфосфоран (2 eq.) в DMF (обикновенно 0,5 М в хигромицин) се разбърква при 70° С в продължение на 12 часа и се оставя да се охлади до стайна температура. Прибавят се имидазол (1 eq.) и третбутилдиметилсилил хлорид (1 eq.) и реакционната смес се разбърква при 70° С в продължение на 4 часа. Реакцията се разрежда с хксан и диетилов етер (в общи линии 1:1), промива се с вода, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със си лика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан. На разтвор от етиловия естер на хигромицин А (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,1 М) при -78° С се действува с диизобутил алуминиев хидрид (4 eq.). След взаимодействие с наситена сол на Рошел и загряване до стайна температура, реакцията се разрежда с метилен ··

·· • · · • · хлорид, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан.

2. Получаване на 2”-деокси Е- и Z-алилови алкохоли чрез реакция на Петерсон

Метод J

На разтвор от хигромицин А (1 eq.) в диметилформамид (DMF, 0,1 М) се действува с имидиазол (10 eq.) и третбутилдиметилсилил хлорид (10 eq.) при 35° С в продължение на 14 - 16 часа. Реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с етил ацетат (ЕЮАс). Комбинираните екстракти се сушат над MgSO₄ и се концентрират. Продуктът се получава след хроматографиране и елуиране със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 15 % етил ацетат в хексан. На разтвор от съединението (1 eq.) в дихлоретан се действува с фенилтионохлороформиат (3 eq.), пиридин (5 eq.) и диметиламинопиридин (0,05 eq.) при стайна температура, в продължение на 2 - 3 дни. След това време реакционната смес се разрежда с метилен хлорид, промива се с 0,5 N HCI, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и след това със солна луга. Органичните части се сушат над MgSO₄ и се концентрират. Желаният 2”-тионокарбонат се получава след хроматография, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 10 % етил ацетат в хексан. На разтвор от горния 2”тионокарбонат (1 eq.) в толуен (0,1 М) се действува с а, а’азобис(изобутиронитрил) (1 eq.) и три-п-бутилкалаенхидрид (3 eq.) при 90° С в продължение на 2 часа. Реакционната смес се

.....

:£0 ·· • · · ·· ·· ·· · концентрира и се хроматографира, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 10 % етил ацетат в хексан, при което се получава желаният 2”-деокси кетон.

На разтвор от етил (триметилсилил)ацетат (4 eq.), в THF (приблизително 0,4 М в етил (триметилсилил)ацетат) при -78° С се действува с литиев диизопропиламид (3,5 eq.). След 30 минути се прибавя разтвор на 2”-деокси персилилиран хигромицин А (1 eq.) в THF (приблизително 0,5 М). След 15 минути реакцията се разрежда с етил ацетат и с наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. На разтвор от този суров етилов естер (1 eq.) в метилен хлорид (приблизително 0,1 М) при -78° С се действува с диизобутил алуминиев хидрид (8 eq.). След взаимодействие с наситена сол на Рошел и загряване до стайна температура, реакцията се разрежда с метилен хлорид, промива се с наситен разтвор на амониев хлорид, след това с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и се концентира. Суровият продукт се пречиства чрез хроматография със силика гел, елуира се със степенен градиент от 5 % етил ацетат в хексан до 33 % етил ацетат в хексан, при което се получава смес от Е и Z алилови алкохоли.

Получаване на 2”-деокси-5”-алилово производно

Примери 58 - 73 се получават по аналогичен начинкато примери 14-57.

Защитени производни на 2”-деокси-5”-алилов етер се получават, като се използува метод G и след това се отнема защитата съгласно метод Н.

Следващите съединения се получават, като се използуват синтетичните методи, описани по-горе:

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(3-XHflpoKCH-1-MeTHn(1Е)-пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKcn-6eH3O(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-6eH3nnoKcn-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxnflpoKCH-6eH3o(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo-6eH3nnoKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R₎6S,7R₎7aR)-4₎6₎7-τpиxидpoκcи-бeнзo- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,35,48^)-5-(3-(бифенил-2-илметилокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpихидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-TpeT-6yTnn-6eH3nnoKCn)-1-MeTnn(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^nyopo-6eH3nnoKCH)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4_I6_I7-τpиxидpoκcи-бeнзo- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-AHXHApoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHApoKcn-xeKcaxHflpo-6eH3o(1,3)flHOKCon5-илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензоена киселина;

·· ···· • · • ···

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpOKCH-5-(2-XHflpOKCM-4-(2-((3aS,4R,

5R_l6S,7R_l7aR)-4,6₎7-TpnxHflpoKCM-xeKcaxnflpo-6eH3O(1,3)flMOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-метокси-бензоена киселина;

3-((2S₁3S,4S_I5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHApOKCH-4,-(2-((3aS,4R, SR.eSJRJaRH.ej-TpnxHflpOKcn-xeKcaxnflpo-eeHsoO ,3)диоксол-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 2-флуоро-бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S_J5R)-3₎4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpOKCH-4-(2-((3aS,4R, 5R₎6S,7R₎7aR)-4,6₎7-TpnxHflpoKcn-xeKcaxHflpo-6eH3O(1_l3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 3-хлоро-бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-AHXHflpOKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS₎4R₎5R_l6S,7R_I7aR)-4,6,7-TpnxHflpoKCH-xeKcaxHApo-6eH3o(1,3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-трифлуорометил-бензоена киселина;

3-((2S_J3S₁4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS_J4R, 5R,6S₎7R₎7aR)-4,6,7-TpHXHflpOKCH-xeKcaxHflpo-6eH3O(1_I3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензил-карбаминова киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKcn-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS,4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHXHflpoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3O(1,3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на фенил-карбаминова киселина;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R₁6S,7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcи-xeκcaхидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3^nyopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-399 999· ·· ·Κλ ♦· · • · · 9 9 · КД · ··· • ··· · · • •V⁴·' · ·· • ·········· • 9 9999 999

9999 999 99 99 99 999

XMflpOKCM^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS_I4R₎5R₁6S,7R,7aR)-4₎6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил^г-метил-М-^ЗаЗ^.бН.бб^Н^аНИ.б^-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCn-^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-xnopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Н,5П,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрил-амид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2^OKCM)-3-XMflpoKC^eHiwi)-2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(4-хлоро-3-флуоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCM)-3-xMflpOKCM<peHkm)-2-MeTvm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(3,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4П,5Н,68,7П,7аП)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(3-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-

·· • · • ·

ft· • · • ·

• · ···

XMflpoKCM^eHMn)-2-MeTkm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(пиридин-3-илокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTkui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpi4хидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo-4^nyopo^eHOKCM)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCM)-3-XMflpoKCM^eHvm)-2-Memn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-ivieTOKCM^eHOKCH)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM^eHMn)-2-Mentn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHApoKCH^eHMn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илоксй)-3XMflpoKCH^eHHn)-2-MeTi/ui-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopoAeHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCn^eHwi)-2-MeTwi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,6-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3W ·· ···· • · · φ ··· • · • ·

·· c • · · • · ·· ·· · · · · · · ·· «· ··

XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R_I5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopo-cpeHOKCn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM-0eHHn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R_!5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-флуоро-2-пропил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH)-3-XHflpoKcn^eHwn)-2-MeTHn-N-((3aS₎4R₎5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3^eHOKcn-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3nn^eHOKCM)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S₎5R)-5-(3-(2-6eH3onn-4-xnopo^eHOKCH)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnOKCH)-3-XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S_>7R,7aR)4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-циано-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-

• · · · · · • · «А. л

XMApoKcn^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R₎5R,6S_I7R,7aR)-4,6₎7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(nHflaH-4-nnoKcn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKcn-<peHkm)-2-MeTnn-N-((3aS,4R₎5R₎6S₎7R,7aR)-4₁6₎7-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-xnopo-2-4myopo<peHOKcn)-1метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCH)-3-XHflpoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R_!5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((25,35,45,5П)-5-(3-(2₎6-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)“3XMflpoKcn^eH^^-MeTvm-N-^aS^R^R^SJRJaRH^J-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,45^)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фено1<си)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKC^-S-XMflpoKcn^eHi/m^-MeTkm-N-^SaS^R.SR.eSJRJaR)-

3-(4-((28,35,45,5П)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1 метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2^OKcn)-3-XMflpoKCM<peHnn)-2-MeTkm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2,3,4-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpOKCH^eHi^)-2-MeT^-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-flMxnopo^eHOKCM)-1-MeTMn(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKcndeHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R_I6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5R)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(12)-пропен и л)-3,4-д ихид рокси-тетрахид ро-фуран-2-ил окси)-3xHApoKCHdeHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R_!7aR)-4₁6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKCM)-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1 -метил(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpOKCi/i^eHvm)-2-MeTi/m-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpviхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(1И)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH)-3-XHflpoKCH^eHMn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R_I6S,7R_I7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S, 5Н)-5-(3-(2,4,5-трихлоро-фенокси)-1-метил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xi/iApoKCn^eHnn)-2-MeTi/in-N-((3aS,4R_!5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхид рокси-хексахид ро-бензо( 1,3)д иоксол-5-ил)-(2Е)-акрил ам ид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2,4,5-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R₁6S,7R₁7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометилфенокси)-1 -метил-(1 г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6_I7-TpnxMApoKcn-xei<caxMflpo-6eH3o(1_I3)flMOi<con-5-vm)(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометилфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8^,5П,68, 7R,7aR)-4A7-TpMXHApoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3O(1,3)flkiOKCCVi-5-vm)(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2·· ···· ·: ::&9

HnoKCH)-3-xHApoKCH^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCM)-3-xnflpoKCM^eHkin)-2-MeTkm-N-((3aS,4R₍5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1,2диметил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)4Д7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1,2-диметил(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8₁4Р,5Р₁68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1 г)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R₁6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)3-XMflpoKCw<peHHn)-2-MeTi/m-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2,3-дихлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8₎4Н,5Н₁68,7Н,7аН)-4,6₎7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ···· ·: :*.7θ

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,3,4-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xi/iflpoKcn^eHi/m)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,4,5-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S, 5Р)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHApoKCM^eHvm)-2-MeTitn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3·· ····

XMApoKcn-cpeHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрил-амид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xi/iflpoKCn-^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS₁4R,5R₎6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акрил-амид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

Следващите съединения могат да се получат от всеки специалист в областта на техниката, използувайки общите и специфичните методи описани по-горе:

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4К,5Р,68,7Р,7аК)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

ΐιιΛίΐΓ8ιΐϋ№

ΗΝΜ ·· ···· ·· ·· ·· « · · · · · 70 ·· • ··· · ···♦£. ·· • ········ ···· е·· ·· ·· ·····

3-(4-{(25₎35₁45₁5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3xnApoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(2S_l3S₎4S,5R)-5-[3-(2-xnopo-nnpHflHH-3-HnoKCH)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(2-хлоро-пиридин-3-илокси)-1метил-(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

4.6.7- трихид рокси-хексахид ро-бензо[ 1,3] д иоксол-5-и л)-(2Е)акриламид;

3-[4-((28,38,48,5Р)-5-{3-[(2,4-дихлоро-6-(метоксииминометил)-фенокси]-1 -метил-(1 Е)-пропенил}-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-М-((За8, 4Р₁5Р₁68,7Р₎7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-[4-((28,38,48,5Р)-5-{3-[(2,4-дихлоро-6-(метоксииминометил)-фенокси]-1 -метил-(12)-пропенил}-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-М-((За8,4Р, 5Р,687Р7аН)-4Д7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48_|5Р)-5-[3-(2-ацетил-4,6-дихлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH}-3-XHApoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R₁7aR)-

4.6.7- трихидрокси-хексахидро-бензо[1₁3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

·· ····

• ·*······· · • «······· ··©···· ·· ·· ·· ··*

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-ацетил-4,6-дихлоро-фенокси)-1метил-(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCn}-3-xivipoKCH^ei-ii/m)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-flnxnflpoKCH-5-[3-(1H-HHflOn-5илокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-!\1-((За8^^,68, 7Е7аК)Л67-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-[3-(1Н-индол-5илокси)-1 -метил-(12)-пропенил]-3,4-д ихидрокси-тетрахид рофуран-2-илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8^^,68, 7Е,7аЕ)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-бензооксазол-2-ил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCHj-S-xnflpoKCH^eHvm^-MeTMn-N-^SaSAR.SR.eSJRJaR)-

3-(44(28,38,48^)-5-[3-(2-бензотиазол-2-ил-фенокси)-1 метил-(12)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2i/moKcn}-3-xnflpoKcn-^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)4 Д 7-трихид рокси-хекгахид ро-бензо[ 1,3]д иоксол-5-и л)-(2 Е)акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(3-бензенсулфонил-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XHflpoKCH^eHHn}-2-MeTHn-N-((3aS₁4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ···· • · • ···

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-6eH3eHcync£)OHHn-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3xHApoKcn^eHnn}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фенилсулфанил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2i/moKCL4]-3-XHflpoKCH^eHHn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фенилсулфанил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCH]-3-XHflpoKCH^eHnn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-{4-[(2S,38,48^)-3,4-дихид рокси-5-(1-метил-3-фениламино-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCM]-3-XHflpoKCki^eHnn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фениламино-(1 г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn]-3-XHflpoKCH^eHnn}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

4.6.7- трихи д рокси-хексахид ро-бензо[ 1,3] д иоксол-5-и л )-(2 Е)акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(2-бензилсулфанил-1 -метил-(1 Е)винил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6₁7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(2-бензилсулфанил-1-метил-(12)винил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидрокси·· ···· ♦· ·· ·· · • · · · · · -yr · ··· ···· · · · ·/ Г) · ·· • ··· · · ^f r · · ·· • ········ ······· ·· ·· ·· ·♦· фенил}-2-метил-М-((За5,4^5К,657Р7аР)-4Д7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5В)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3xnflpOKCM^eHi/m}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S7R7aR)-4,67-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38₁48,5Р)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(1г)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3xnflpoKcn^eHHn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S7R7aR)-4,67-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилсулфамоил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксифенил}-2-метил-М-((За8,4Р,5Р₎687К7аР)-4,67-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилсулфамоил-(1г)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксифенил}-2-метил-М-((За8,4В,5В,68,7В7аВ)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2<pnyopo-1 -метил-3-фенокси-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3xnflpoKcn^eHnn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^nyopo-1-MeTnn-34peHOKCH-(1Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XMApoKCM^eHMn}-2-MeTwi-N-((3aS,4R₁5R,6S7R7aR)-4,67-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

Всяко едно от горните съединения, което е получено, или може да се получи, съгласно синтетичните методи, описани погоре попада в обхвата на настоящето изобретение. Освен това,

съединенията, посочени в таблицата по-долу също спадат в обхвата на настоящето изобретение.

Таблица 1

Ек с.	X	Y	Z	Мол. тегло	Сте рео	Ме тоди	Mac спек.	Представ. 1Н NMR пикове (CD₃OD)
1	Водород	Н	он	539,54	Е	А	540,1	5,62(app.t, J=6,5Hz, 1Н), 4,17 (m,2H), 1,56(s,3H)
2	Бензил	Н	он	629,67	Е	A,D	630,1	7,26(m,5H), 5,64(app.t, J=6,0 Hz,1H), 4,38(s,2H), 4,28(m,2H), 1,55(s,3H)
3	3-хлорбензил	Н	он	664,11	Е	A,D	664,0	7,25(m,3H), 7,16(m,1H), 5,64(app.t, J=5,9Hz, 1H), 4,36

·· ·»·· ·· ·· ·· · « · · · · -7“7 · · ·· • ··· · · ( · · · • · · · ·· ··· · · • ········ «·· ··· ·· ·· ·· ···

								(s,2H), 4,19(m,2H), 1,57(S,3H)
4	2-фенилбензил	Н	ОН	705,77	Е	A,D	706,0	7,25(m,9H) 5,58(m,1H) 4,27(s,2H),4 ,19(m,2H),1 ,51(s,3H)
5	4-третбутилбензил	Н	ОН	685,78	Е	A,D	686,2	7,30(d,J=8, 3Hz,2H), 7,15(d,J= 7,1Hz,2H), 5,62(app.t, J=6,0Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,18(m, 2H), 1,53 (S,3H), 1,25 (s,9H)
6	4-флуоробензил	Н	ОН	647,66	Е	A,D	648,1	7,22(m,2H) 6,98(m,2H) 5,61(app.t, J=6,3Hz, 1H),4,33(s,2 H),4,19(m,2 H),1,53(s,3 H)
	бензоил	Н	ОН	643,65	Е	А,Е	644,2	7,91 (d,J= 8,1, 2H), 7,43(m,3H), 5,68(app.t, J=6,6Hz, 1H),4,81(d,J =6,6, 2H), 1,70(s,3H)
8	4метоксибензоил	Н	ОН	673,68	Е	А,Е	674,2	7,85(d,J= 9,1, 2H), 6,93(d,J= 9,1, 2H), 5,66 (app.t, J=6,5 Hz, 1H), 4,77

«· ·· : ::..7.8, • · · · ·· · ·

								(S,2H),3,83 (m,2H),1,53 (s,3H),1,69 (S,3H)
9	2-флуоробензоил	Н	ОН	661,64	Е	А, Е	662,2	7,80(m,1H), 7,58(m,1H), 7,17(m,2H), 5,64(m,1H), 4,78, (d,J= 6,6, 2H), 1,70(s,3H)
10	3-хлоробензоил	Н	ОН	678,10	Е	А, Е	678,2	7,86(s,1H) 7,80(d,J= 7.7, Hz, 1H), 7,56(d,J= 7.8, Hz, 1H), 7,41 (m,1H), 5,57(m,1H), 4,80(d,J= 6.8, 2H), 1,68(S,3H)
11	4-трифлуорометилбензоил	Н	ОН	711,65	Е	А, Е	712,2	8,07(d,J= 8,1,2H)7,73 (d,J=8,2,Hz 2H), 5,67 (app.t, J= 6,5Hz,1H), 4,82(d,J= 6,8;Hz,2H), 1,69(s,3H)
12	Бензилкарбамат	Н	ОН	672,69	Е	A.F	673,2	7,23(m,5H) 5,60(m,1H) 4,57(d,J= 6,2, 2H), 4,23(s,2H) 1,61(s,3H)
13	Фенилкарбамат	Н	ОН	658,67	Е	A,F	659,2	7,43(m,2H) 7,24(m,2H) 6,98(m,2H) 5,65 (app.t, J= 6,O,1H), 4,64(m,2H) 1,66(s,3H)

14	3-хлорофенил	Н	ОН	650,09	Е	A,G	650,2	7,17(m,1H) 6,89(m,3H) 5,69 (t, J= 5,7,Hz,1H), 4,53(d,J= 6,0,Hz 2H), 1,66(s,3H)
15	3-флуорофенил	Н	ОН	633,63	Е	A,G	634,1	7,16(m,2H) 6,62(m,2H) 5,70 (t, J= 5,8,Hz,1H), 4,54(d,J= 6,2,Hz 2H), 1,66(s,3H)
16	3,5-дифлуорофенил	Н	ОН	651,62	Е	A,G	652,1	7,16(m,1H) 6,43(m,2H) 5,66 (t, J= 6,1,Hz,1H), 4,52(d,J= 6,0,Hz 2H), 1,64(S,3H)
17	4-флуорофенил	Н	ОН	633,62	Е	A,G	634,1	6,89(m,2H) 6,79(m,2H) 5,67 (app.t, J= 6,2,Hz, 1H), 4,48 (d,J=5,8,Hz 2H), 1,61(s,3H)
18	4-хлорофенил	Н	ОН	650,08	Е	A,G	650,2	6,89(d,J= 9.1, Hz 2H), 6,75(d,J= 9.1, Hz2H), 5,66 (app.t, J= 5,9,Hz, 1H), 4,49 (d,J=6,2,Hz 2H), 1,62(s,3H)
19	2-хлоро- 4-флуорофенил	Н	ОН	668,07	Е	A,G	668,1	7,09(m,2H) 6,88(m,1H) 5,69 (app.t, J= 6,1,Hz,

·· ···· ··		··	··
• · · · • ··· · • · · ·	• • •	:-80	• · • · • ·
• · ·	•	• ·	• ·
···· ··« ··		• ·	··

···

								1 Η), 4,56 (d,J=6,2, 2H), 1,62(S,3H)
20	3- флуоро- 4- хлорофенил	Н	ОН	668,07	Е	A.G	668,1	7,18(m,1H) 6,70(dd,J= 11,2, 2,9Hz, 1H), 6,61 (ddd.8,9, 2,7,1,2 Hz, 1H), 5,65 (app.t, J= 6.1, Hz, 1H) 4,51(d,J= 6.2, Hz,2H), 1,64(s,1H)
21	3,5- Дихлорофенил	Н	ОН	684,52	Е	A,G	582,2	6,91 (s,1H) 6,78(s,2H),5 ,64(t, J= 6,1 Hz, 1H), 4,53 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 1,64(s,1H)
22	3-пиридил	Н	ОН	616,62	Е	A,G	617,2	8,02(m,1H) 7,59(m,1H) 6,88(m,1H) 6,68(d,J=8, 3,Hz,1H),5, 70(m,1H)4, 78(m,2H) 1,64(s,3H)
23	3- хлоро- 4- флуорофенил	Н	ОН	668,07	Е	A,G	668,1	7,18(m,1H) 6,92(m,1H) 6,73(s,1H) 5,65(app.t, J= 6,0,Hz, 1H) 4,50 (d,J=6,2, Hz,2H), 1,63(s,1H)
24	3-метоксифенил	Н	ОН	645,66	Е	A,G	647,66	7,12(m,1H) 6,40(m,3H) 5,69(app.t,

• ·

								J= 6,0,Hz, 1 Η) 4,49 (d,J=6,4Hz, 2H), 1,62(s,1H)
25	2,4дихлорофенил	Н	ОН	684,53	Е	A.G	684,2	7,12(m,2H) 6,85(d,J=8, 7, Hz,1H), 5,69 (app.t, J= 6,2 Hz, 1H) 4,60 (d,J=6,0,Hz 2H), 1,66(s,3H)
26	2,4-дифлуорофенил	Н	ОН	651,62	Е	A.G	652,2	6,91 (m,2H) 6,78(m,1H) 6,73(s,1H) 5,70(app.t, J= 6,2,Hz, 1H) 4,57 (d,J=6,4, Hz,2H), 1,63(S,3H)
27	2-хлорофенил	Н	ОН	650,09	Е	A.G	650,2	7,28(m,1H) 7,14(m,1H) 6,90(m, 1H) 6,84(m,1H) 5,73(app.t, J=6,2,Hz, 1H) 4,60 (d,J=6,2, Hz,2H), 1,66(s,3H)
28	2,6- дифлуорофенил	Н	ОН	651,62	Е	A.G	652,1	6,97(m,1 H) 6,88(m,2H) 5,72(app.t, J= 6,8,Hz, 1H), 4,60 (d,J=7,0, Hz,2H), 1,56(s,3H)
29	2флуоро-	Н	ОН	633,63	Е	A.G	634,1	6,99(m,3H) 6,84(171,1 H)

• ·

• · · · · · • · • · · ·

	фенил							5,73(app.t, J=6,0,Hz, 1 Η) 4,60 (d,J=6,2, Hz,2H), 1,65(s,3H)
30	2-пропил- 4-флуорофенил	Н	ОН	675,71	Е	A.G	676,2	6,82(m,3H) 5,72(app.t, J= 6,1,Hz, 1H) 4,51 (m,2H), 2,46 (t,J= 7,5, Hz2H), 1,64 (s,3H) 1,21(m,2H), 0,86 (t,J= 7,3, Hz,3H),
31	фенил	Н	ОН	615,63	Е	A.G	616,1	7,20(m,2H) 6,84(m,3H) 5,72(app.t, J= 5,8 Hz, 1H) 4,53 (d,J=6,2, Hz,2H), 1,65(s,3H)
32	2-бензилфенил	Н	ОН	705,76	Е	A,G	706,1	7,12(m,7H) 6,81 (m,2H) 5,72(app.t, J=5,7,Hz, 1H)4,49 (m,2H) 3,83(S,2H) 1,61(s,3H)
33	2бензоил4-хлорофенил	Н	ОН	754,18	Е	A,G	754,0	7,66 (d,J= 8,3, Hz, 2H), 7,54(1:, J= 6,2 Hz, 1H), 7,42 (m,1H),7,25 (m,1H), 6,95 (d,J= 8,7, Hz, 1H), 5,40

• ·

								(app. t, J= 6.2, Hz, 1H) 4,47(d, J= 6.2, Hz,1H), 1,48 (s,3H)
34	4-цианофенил	Н	ОН	640,64	Е	A,G	641,1	7,55 (d,J= 9.1, Hz, 2H), 6,92 (d,J=8,9, Hz,2H), 5,67 (app.t, J= 6,0 Hz, 1H) 1H) 4,63(d, J= 6.2, Hz, 2H), 1,68 (s,3H)
35	4-индан	Н	ОН	655,70	Е	A,G	656,1	6,98(t, J= 7,6,Hz, 1H) 6,74 (d,J= 7,4, Hz, 1H), 6,57 (d,J= 8,1, Hz, 1H), 5,71 (t, J= 6,1 Hz, 1H) 4,53 (d,J= 5,8 Hz, 2H), 1,65 (s,3H)
36	2-флуоро- 4-хлоро	Н	ОН	668,07	Е	A.G	668,1	7,16(m,1H) 6,99(m,1H) 6,89(m,1H), 5,68(app.t, J= 6,2,Hz, 1H) 4,59 (d,J= 6,4, Hz, 2H), 1,63(s,3H)
37	2,6дихлорофенил	Н	ОН	684,52	Е	A,G	684,1	7,28 (d,J= 8,1, Hz,2H), 7,12(m,1H), 5,82(app.t, J= 6,9,Hz,

								1H) 1H), 4,56 (m,2H) 1,61 (S,3H)
38	2-хлоро- 4-флуорофенил	Н	ОН	668,08	Z	B,G	668,2	7,43(m,1H) 7,16(m,1H) 6,98(m,1H) 5,62(m,1H) 4,77(m,1H) 4,59(m,1H) 2H), 1,64(s,3H)
39	2-хлоро5-флуорофенил	Н	ОН	668,07	Е	A.G	668,0	7,26 (dd,J= 8,8, 6,1 Hz, 1H), 6,78 (dd,J= 13,1, 2,5, Hz, 1H), 6,60 (m,1H) 5,69(m,1H) 4,60(d,J= 6,0Hz, 2H), 1,66 (s,3H)
40	2,3,4трихлорофенил	Н	ОН	718,97	Е	A,G	717,9	7,30(d,J= 9,0 Hz,1H), 6,83(d,J= 8,9Hz, 1H), 5,66(m,1H) 4,66(d,J= 6,1 Hz, 2H), 1,67 (s,3H)
41	2,3дихлорофенил	Н	ОН	684,53	Е	A,G	684,0	7,23(m,1H) 7,02(d,J= 8,0 Hz, 1H), 6,85(m,1H), 7,50(t,J= 6,1Hz,1H), 4,63(d,J= 6,3Hz, 2H), 1,66 (s,3H)
42	2,5дихлорофенил	Н	ОН	684,53	Е	B,G	684,1	7,26(d,J= 8,5 Hz,1H) 6,98(d,J= 2,2Hz,1H),

• ·

								6,84(m,1H) 5,69(t,J= 5,7Hz, 1H), 4,62(d,J= 6,1Hz, 2H), 1,68 (s,3H)
43	2,5-дихлорофенил	Н	ОН	684,53	Z	B.G	684,1	7,30(d,J= 8,5Hz,1H) 7,05(d,J= 2,3Hz, 1H), 6,90(m,1H) 5,65(t,J= 5,7Hz, 1H), 4,62(d,J= 5,8Hz, 2H), 4,82(m,1H) 4,61 (m,1H) 1,66 (s,3H)
44	2-хлорофенил	Н	ОН	650,09	Z	B,G	650,1	7,29 (dd,J= 8,0,1,4 Hz, 1H),7,14(m, 1H), 6,94 (d,J= 7,2Hz, 1H), 6,84 (m,1H), 4,80(m,1H) 4,58(m,1H) 1,63 (s,3H)
45	2-флуорофенил	Н	ОН	633,63	Z	B.G	634,1	6,99(m,3H) 6,84(m,1H) 5,64(m,1H) 4,56(m,1H) 1,62 (s,3H)
46	2,4дихлорофенил	Н	ОН	684,53	Z	B,G	684,0	7,34(d,J= 2,5 Hz,1H) 7,15(m,1H) 6,93(d,J= 8,7Hz, 1H), 5,61 (m,1H) 4,78(m,1H) 4,59(m,1H) 1,63 (s,3H)
47	2-хлоро-5-	Н	ОН	668,07	Z	B.G	668,1	7,30(dd,J=

·· ···· • · • ···

-::^6 φ· ·· ·· ···

	флуорофенил							8,7, 6,0Hz, 1H) 6,83 (m,1H)6,62 (m,1H) 5,62(m,1H) 4,78(m,1H) 4,59(m,1H) 1,64 (s,3H)
48	2-хлоро- 3,5-дифлуорофенил	Н	ОН	686,06	Е	B,G	668,1	6,66(s,1H),6 ,63(s,2H),5, 69(t,J=5,8 Hz, 1H), 4,66(d,J= 6,0 Hz, 2H), 1,69 (s,3H)
49	2-хлоро- 3,5-дифлуорофенил	Н	ОН	686,06	Ζ	B,G	686,1	6,69(m,3H) 5,63(t,J= 6,3 Hz,1 H), 4,78(m,1H), 4,61 (m,1H) 1,64(s,3H)
50	2,4,5трихлорофенил	Н	ОН	718,98	Ζ	B,G	718,0	7,50(s,1H), 7,17(s,1H), 5,62(app. t,J= 5,9 Hz, 1H), 4,77 (m,1H),4,59 (dd,J=11,2, 4,6 Hz, 1H), 1,64 (s,3H)
51	2,4,5трихлорофенил	Н	ОН	718,98	Е	B.G	718,0	7,44(s,1H), 7,12(s,1H), 5,65(app. t,J= 6,0Hz, 1H), 4,60 (d,J= 6,2 Hz, 2H), 1,66 (S,3H)
52	2трифлуорометил4-флуоро-	Н	ОН	701,62	Ζ	B.G	702,1	7,29(s,2H), 7,18(m,1H), 7,06 (dd,J= 9,3,4,1Hz, 1H) 5,57(m,

jB7

• · • ·· • · · · · · · ·· ·· ·· ···

	фенил							1Н), 4,77 (m, 1Н), 4,62(т,1Н), 1,62 (s,3H)
53	2-трифлуорометил4-флуорофенил	Н	ОН	701,62	Е	B.G	702,1	7,25(dd,J= 8,7, 3,1 Hz, 1Н),7,17(т, 1Н), 7,00 (dd, J= 9,2, 4,2Hz, 1H), 5,67 (app. t,J= 5,8 Hz, 1H), 4,64 (d,J= 6,0Hz, 2H),1,65 (s,3H)
54	2-трифлуорометилфен ИЛ	Н	ОН	683,63	Z	B.G	684,1	7,50(d,J= 7,9 Hz, 1H), 7,47 (app. t,J= 8,0 Hz,1H), 7,03 (d,J= 8,3Hz, 1H),6,99 (app. t,J= 7,7Hz, 1H), 5,59(m,1H) 4,74(m,1H), 1,63 (s,3H)
55	2-трифлуорометилфен ИЛ	Н	ОН	683,63	Е	B,G	684,1	7,48(d,J= 7,9Hz, 1H), 7,45(app. t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,99 (d,J= 8,8Hz, 1H), 6,96 (app. t,J= 7,7 Hz,1H) 5,70(t,J=6,1 Hz, 1H) 4,65(d,J= 6,0Hz,2H) 1,66(s,3H)

·· ··«· • · • ··· • ········· · • · ···· · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···

56	2-хлоро- 4-флуорофенил	М е	ОН	682,10	Z	C.G	682,1	7,17(m,1H), 7,06 (m,1H) 6,98 (m, 1 Η), 4,89 (m,1H), 4,49(m,1H), 1,81(s,3H) 1,60(s,3H)
57	2-хлорофенил	М е	ОН	664,11	Z	C.G	664,1	7,44(d,J= 8,9Hz,1H), 7,32(dd,J = 7,9,1,4 Hz, 1H)7,05(d, J=8,1Hz, 1H), 6,87 (m,1H),4,90 (m,1H), 4,48(m,1H), 1,82(s,3H) 1,61(s,3H)
58	2-хлоро4-флуорофенил	Н	Н	652,08	Z	J,G	652,0	7,14(m,1H), 6,91 (m, 2H), 5,62 (m,1H), 4,77 (m,1H) 4,56(m,1H), 1,66(s,3H)
59	2-хлоро- 4-флуорофенил	Н	Н	652,08	Е	J.G	652,0	7,12(m,1H), 6,92(m, 2H), 5,76 (app.t, J=6,1 Hz,1H), 4,55(d,J= 6,2 Hz,2H), 1,67(S,3H)
60	2,3дихлорофенил	Н	Н	668,53	Е	I.G	668,0	7,15(m,1H), 7,04(d,J=8, 3Hz,1H), 6,88(m,1H), 5,77 (app.t, J=6,1Hz, 1H), 4,65 (d,J=6,2Hz,

ММШШМ

·· ·· ·· • · · • ·

								1 Η), 1,70 (s,3H)
61	2,3,4трихлорофенил	Н	Н	702,98	Е	l,G	702,0	7,30(d,J= 9,1Hz,1H), 6,88(m,1H), 5,74(app.t, J=6,0 Hz, 1H), 4,66 (d,J=6,0 Hz,2H), 1,70(s,3H)
62	2,4,5трихлорофенил	Н	Н	702,98	Е	l,G	702,0	7,47(s,1H), 7,10 (s,1H), 5,74(app.t, J=6,6 Hz, 1H), 4,65 (d,J=6,0Hz, 2H), 1,70 (s,3H)
63	2,5дихлорофенил	Н	Н	668,53	Е	l,G	668,0	7,24(d,J= 8,5Hz,1H), 6,98(d,J= 2,2Hz,1H), 6,84(m,1H), 5,78(app.t, J=6,8 Hz, 1H), 4,62 (d,J=6,3Hz, 2H), 1,69 (s,3H)
64	3-хлорофенил	Н	Н	634,09	Е	l,G	634,0	7,17(m,1H), 6,89(m,2H), 6,76(m,1H), 5,74(app.t, J=5,1 Hz, 1H), 4,53 (d,J=6,2Hz, 2H), 1,67 (s,3H)
65	3-флуорофенил	Н	Н	617,23	Е	I.G	618,1	7,16(m,1H), 6,62(m,3H), 5,74(m,1H), 4,53(d,J=

···· • · • ···

• · · · · ·· · ·· ·· ·· ···

								6,5Hz,2H), 1,67(s,3H)
66	2,4-дифлуорофенил	Н	Н	635,62	Е	I.G	636,1	6,92(m, 2H), 6,76 (m,1H), 5,75(m,1H), 4,57(d,J= 6,5Hz,2H), 1,63(S,3H)
67	2-хлорофенил	Н	Н	634,09	Е	I.G	634,0	7,29(m,1H), 7,14(m,1H), 6,59(m,1H), 6,82(m,1H), 5,82(app.t, J=6,4 Hz, 1H), 4,64 (d,J=6,0Hz, 2H), 1,70 (s,3H)
68	2,4-дихлорофенил	Н	Н	668,53	Е	1.G	668,0	7,32(m,1H), 7,14(m,1H), 6,91 (d,J= 8,9Hz,1H), 5,78 (app.t, J=5,9 Hz, 1H), 4,64 (d,J=6,2Hz, 2H), 1,71 (S,3H)
69	2-хлоро5флуорофенил	Н	Н	652,08	Е	l,G	652,0	7,28(dd,J= 8,6,6,2Hz, 1H), 6,79 (m,1H), 5,76(m,1H), 4,62(d,J= 6,2Hz,2H), 1,7O(S,3H)
70	2-хлоро3,5-дифлуорофенил	Н	Н	670,07	Е	l,G	670,0	6,64(m, 2H), 5,76 (mt,1H), 4,65(d,J= 6,2Hz,2H), 1,71(s,3H)

·* ···· • · • ···

...Κι ···· · • ··Η> · · • · ···· · · · ··· ··· ·· ·· ·· ···

71	3,5-дифлуорофенил	Н	Н	635,62	Е	l,G	636,1	7,18(m,1H), 6,45(m, 2H), 5,74 (m,1H), 4,56(d,J= 6,3Hz,2H), 1,70(s,1H)
72	3- флуоро- 4- хлорофенил	Н	Н	652,08	Е	l,G	652,1	7,18(m,1H), 6,76(dd,J= 11,2, 2,7Hz, 1H), 6,67 (m, 1H), 5,74 (app.t, J=6,0 Hz, 1H), 4,56 (d,J=6,2Hz, 2H), 1,70 JllH)
73	2-флуоро- 4-хлорофенил	Н	Н	652,08	Е	l,G	652,1	7,14(m,1H), 7,02(m,1H), 6,96(m,1H), 5,77(app.t, J=6,3 Hz, 1H), 4,63 (d,J=6,4Hz, 2H), 1,69 (s,3H)

·· ···· • ·

Claims

1. Съединение с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, пред лекарствена форма, или солват, където:

всеки X¹ се избира измежду -CR⁶R⁷-, -S(O)n-, където η е от 0 до 2, -NR⁶- и връзка и X² се избира измежду -CR⁶R⁷-, -S(O)n-, където η е от 0 до 2, -NR⁶-, 0, и връзка, с изключение на случаите, когато (а) ако X¹, или X² е S, или S(0), тогава другият остатък (X¹ или X²) е -CR⁶R⁷-, или връзка; (Ь) ако X¹, или X² е S02, тогава другият остатък (X¹ или X²) е -NR⁶-, -CR⁶R⁷-, или връзка; (с) ако Х¹е -NR⁶-, тогава X²се избира измежду SO2n -С(0)-; и (d) ако X² е О, то тогава X¹трябва да бъде -CR⁶R⁷-;

R¹ е Н, или ОН;

R² е Н, - С₆ алкил, или халоген, където посочената погоре R² алкилова група по избор е заместена с 1, или 2 групи R⁴;

или когато X² е -NR⁶-, тогава R³ и X² могат да се вземат заедно, и да образуват от 5 до 12 членен пръстен, като ·· ·· посоченият пръстен е наситен, или частично ненаситен с до 3 двойни връзки въглерод - въглерод, въглеродните атоми на посоченият пръстен по избор е заместена с от 1 до 3 групи R⁴, и пръстенът по избор съдържа до 2 допълнителни хетеро остатъци (в допълнение на остатъка X² , който е -NR⁶-), които се избират измежду О, S(O)j, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR⁶, при условие, че два атома 0, два атома S, О и S атом, N и О атом, и N и S атом не са прикрепени директно едни към други;

всеки R³ се избира независимо от групата, състояща се от Н, Ci - С10 алкил, -(CR⁶R⁷)t(C₆ - Сю арил), -(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)(CR⁶R⁷)t(C₆ - С₁₀ арил), -C(O)(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(C6-Cюapил)) и -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), където t е цяло число, в граници от 0 до 5, посочената алкилова група по избор съдържа от 1 до 2 хетеро остатъци, избрани от групата, състояща се от О, -S(O)j-, където j е цяло число от 0 до 2, и -NR⁶, при условие, че два атома 0, два атома S, О и S атом, N и 0 атом, и N и S атом не са прикрепени директно едни към други; остатъците -(CR⁶R⁷)t - на посочените по-горе групи R³ по избор включват двойна, или тройна връзка въглерод въглерод, където t е цяло число от 2 до 5; и хетероциклените и ариловите остатъци на посочените по-горе групи R³ по избор са заместени с от 1 до 5 групи R⁴;

всяка R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от С^Сю алкил, С2-Сю алкенил, С2-С10 алкинил, халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси, С, - С6 алкокси, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)R^B, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R^s, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -nr⁵r⁶,

-S(O)j(CR^eR⁷)m(C6-C10 арил), -S(O)j(C,-C6 алкил), -(CR⁶R⁷)m (C₆ - Сю арил), -0(CR^eR⁷)m(Cr-Cto арил), -NR⁶(CR⁶R⁷)m(C₆ - C₁₀·· ···· • · • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· 99 999 арил), -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), -C(O)(CR⁶R⁷)m (С₆ - Сю арил), и -C(O)(CR⁶R⁷)m (4-10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2, и посочените алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови и хетероциклени остатъци на посочените по-горе групи R⁴ са по избор заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁵,

-C(O)NR⁵R⁶, - NR⁵R⁶, -OR⁵, Ci-C10 алкил, -(CR⁶R⁷)m(C₆-C₁₀ арил), и -(CR⁶R⁷)_m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4;

всяка R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от Н, Сг-Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6-Cio арил), и -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4, а посочените по-горе заместители R⁵, с изключение на Н, по избор са заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, Ci- C₆ алкил, и Ch-Ce алкокси;

всяка R^e и R⁷ независимо се избира от групата, състояща се от Н, -C(O)(Ci - С₆ алкил), Ci - С₆ алкил, или флуоро; и

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X¹ е СН₂, a Х2 е 0.

3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X¹ е СН2, Х2 е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(C₆ - Сю арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

4. Съединение съгласно претенция 3, характеризиращо се с това, че посочената арилова група е фенилова група по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴.

5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X¹ е СН2, Х2 е О, a R³ е -(CR⁶R⁷)t(4 - 10 членен хетероциклен), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че посочената хетероциклена група е пиридилова група, или бензотиазилова група, по избор заместена с от 1 до 4 групи R⁴

7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X¹ е СН2, Х2 е 0, a R³ е -(C(O)(CR⁶R⁷)t(C₆ - Сю арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

8. Съединение съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че посочената арилова група е фенилова група, по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X¹ е СН2, Х2 е 0, a R³ е -(C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)t(Ce-C10 арил), където t е както е дефинирано по-горе, R⁶ и R⁷ и двата са Н, а посочената арилова група по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че посочената арилова група е фенилова група, по избор се замества с от 1 до 4 групи R⁴.

···· • · · • ··· • · • · • 999 999

99 99 : :аб • · 9 9 9 • · · · ·· ··

999

11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че посоченото съединение се избира от групата, състояща се от:

3-(4-((28,38,48,5П)-3,4-дихидрокси-5-(3-хидрокси-1-метил(1Е)-пропенил)-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxHflpoKcn-6eH3O(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-6eH3nnoKCH-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpnxHflpoKCH-6eH3o(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(3-хлоро-бензилокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4Н,5Н,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-бензо- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(бифенил-2-илметилокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpихидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(4-трет-бутил-бензилокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(4-флуоро-бензилокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4П,5Н,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-бензо- (1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHApoKCH-4-(2-((3aS,4R, 5П,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5·· ···· • · · • ··· • · • · ···· ··· ·· • · • · • · · • · ·· ·· ·· ··

9 ··· илкарбамоил)-(1 Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3₎4-flHXHflpoKCH-5-(2-xnflpoKCH-4-(2-((3aS,4R, 5R₎6S,7R,7aR)-4₎6_I7-TpnxHflpoKcn-xeKcaxnflpo-6eH3o(1,3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-метокси-бензоена киселина;

3-((2S₁3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpOKCH-5-(2-XHflpoKCH-4₎-(2-((3aS,4R₎5R₎6S,7R_l7aR)-4_I6_I7-TpnxHflpoKCH-xeKcaxHflpo-6eH3o(1,3)flHOKCon-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 2-флуоро-бензоена киселина;

3-((28,38,48,5Р)-3,4-дихидрокси-5-(2-хидрокси-4-(2-((За8,4Р, 5Р₎68,7Р,7аР)-4,6₁7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 3-хлоро-бензоена киселина;

3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS,4R₎5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на 4-трифлуорометил-бензоена киселина;

3-((2S,3S_l4S₎5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS,4R, 5Р₁68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на бензил-карбаминова киселина;

3-((2S_I3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(2-XHflpoKCH-4-(2-((3aS,4R₎5Р₁68,7К>7а^-4₎6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5илкарбамоил)-(1Е)-пропенил)-фенокси)-тетрахидро-фуран-2-ил)(2Е)-бут-2-енилов естер на фенил-карбаминова киселина;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-xnopodeHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксифенил)-2-метил-М-((За8,4Р₁5Р,68₎7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

В

3-(4-((28,38,48,5К)-5-(3-(3-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р₎65₁7Р₎7зК)-4,6₁7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3- • хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM^eHi/m)-2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)- • акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-хлоро-3-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(3,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCi/i4|)eHi/m)-2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ···· • · • · · ·

3-(4-((2S,3S₎4S,5R)-5-(3-(3-xnopo-0eHOKCn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpHхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(nnpnflHH-3-HnoKCn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHi/in)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R₎6S,7R,7aR)-4,6₁7-Tpm хидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((25,35,48^)-5-(3-(3-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2© ^OKCi4)-3-xi/iflpoKCii^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S_l3S,4S,5R)-5-(3-(3-MeTOKCM^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKcn^eHMn)’2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R_!7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-flnxnopo^eHOKCM)-1 -метил(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM^eHi«i)-2-MeTWi-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpni © хидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

£

3-(4-((28,38,45^)-5-(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1 -метил(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R₎7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKCn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xHflpoKcn^eHnn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S_I7R,7aR)-4₎6₁7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

·· ····

3-(4-((25,35,48,5Р)-5-(3-(2,6-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpOKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S₎5R)-5-(3-(3-xnopo^eHOKcn)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7К,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5К)-5-(3-(2-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3ф XHflpoKcn^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S₎7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4^nyopo-2-nponnn^eHOKCH)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn)-3-xnflpoKCM^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R₎5R_I6S,7R,7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3^eHOKcn-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-

3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)2-метил-М-((За8₁4Р₎5К₎68,7К,7аР)-4,6₁7-трихидрокси-хекса- ф хидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3km^eHOKCi/i)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpo«cn^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-6eH3OMn-4-xnopo^eHOKCM)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn)-3-xnflpoKcn^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

·· ····

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-UMaHO-0eHOKCM)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(i/iHflaH-4-HnoKCn)-1 -метил-(1 E)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xi/iApoKCM^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpviхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(4-хлоро-2-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2ф илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)-

4₁6.7- трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2,6-дихлоро-фенокси)-1-метил(1 Е)-пропен и л)-3,4-д ихид рокси-тетрахид ро-фуран-2-и л окси)-3XMflpoKCM^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38₎48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCM)-3-XMflpoKcn^eHMn)-2-MeTHn-N-((3aS₎4R₎5R₁6S₁7R,7aR)• 4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Р)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKcn)-3-XHflpOKCn^eHnn)-2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

4.6.7- трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-TpHxnopo^eHOKCM)-1-MeTMn(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3·· ···· • · ···· ··· ···· ··· ·· ·· ·· ···

XMflpoKCH^eHMn)-2-MeTHn-N-((3aS₁4R,5R,6S,7R,7aR)-4_!6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-flnxnopo-c£)eHOKCn)-1-MeTi/m(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH-^eHi/m)-2-Me™n-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpviхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKcn^eHi/m)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,5-дихлоро-фенокси)-1-метил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnApoKCH-^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo^eHOKcn)-1-MeTnn-(1Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpOKCM^eHHnJ-Z-Menm-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-Tpviхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S, 5Ν)-5-(3-(2-φπγορο-φθΗθκοπ)-1 -метил-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCH^eHHn)-2-MeTi/m-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-flnxnopo^eHOKCn)-1-MeTMn(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTMP-N-((3aS,4R,5R_I6S,7R,7aR)-4,6₁7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1И)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)*· ···· • ········ ······· ·· ·· ·· ···

4Д7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-3,5-fl^nyopo-4)eHOKCki)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R_l7aR)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-xnopo-3,5-A^nyopo4peHOKcn)-1метил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R,7aR)Ф 4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4₎5-Tpnxnopo^eHOKCH)-1-MeTHn(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S,7R_J7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2,4,5-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S₁7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

ф 3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометилфенокси)-1 -метил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8, 4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6,7-TpnxMflpoKCH-xeKcaxMflpo-6eH3o(1,3)flMOKCon-5-Mn)(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(4-флуоро-2-трифлуорометилфенокси)-1 -метил-(1 Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидрофуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4П₁5Н,68, 7R₎7aR)-4,6,7-TpMXHflpOKCM-xeKcaxnflpo-6eH3o(1,3)flMOKCOn-5-nn)(2Е)-акриламид;

• ·

3-(4-((28₁38,48,5Н)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKcn)-3-XHflpoKcn^eHnn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R_!5R,6S,7R_I7aR)-

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-трифлуорометил-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH)-3-XHflpoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS₎4R,5R,6S₁7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1,2диметил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKcn)-3-xnflpoKcn^eHMn)-2-MeTnn-N-((3aS_!4R₎5R₎6S,7R,7aR)-

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-фенокси)-1,2-диметил(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R_I6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1 г)-пропенил)- 4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpOKCH^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XHflpoKCH^eHHn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксюл-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(2,3-дихлоро-4-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3·· ···· • · • ··· • ·

XMflpoKCM^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(2,3,4-трихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMApoKCM^eH^-Z-MeTwi-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRH.ej-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S₎3S,4S₎5R)-5-(3-(2,4,5-Tpnxnopo^eHOKcn)-1-MeTnn(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xnflpoKCn^eHiin)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-flnxnopo^eHOi<cn)-1-MeTi/m(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-ιvιeτил-N-((ЗaS₎4R,5R₎6S₎7R_I7aR)-4₎6₁7-τpихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5-(3-(3-хлоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R₎5R₁6S_I7R,7aR)-4,6₎7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(3-флуоро-фенокси)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидроксиφeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R_J5R,6S,7R,7aR)-4,6₎7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5П)-5~(3-(2,4-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил^-метил-МЩЗаЗДП.бП.бБ^Н/аН^бУ-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксюл-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2^opo^eHOKCM)-1 -метил-(1 Е)пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси··· • · · · ·· · · · · • ···♦··· ···· ··· ·· ·· ·· фенил)-2-метил-М-((За8,4Н,5Н,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидроксихексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2,4-дихлоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4К,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-5-флуоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3xидpoκcи-φeнил)-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-τpихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

© 3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(2-хлоро-3,5-дифлуоро-фенокси)-1 метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Н,5П,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(3,5-дифлуоро-фенокси)-1-метил(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpOKCM^eH^-^-Mewi-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRj-Aej-TpMхидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5Н)-5-(3-(3-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1 Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-39 хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Н,5Н,68,7Н,7аН)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48^)-5-(3-(2-флуоро-4-хлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил)-4-хидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3XMflpoKCM^eHkm)-2-Memn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpi4хидрокси-хексахидро-бензо(1,3)диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид; и фармацевтично приемливите соли на посочените по-горе съединения.

·· • · • · · · · · ·· ·· ·· ···

12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че посоченото съединение се избира от групата, състояща се от:

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3xnflpoKcn^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(бензотиазол-6-илокси)-1-метил(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси}-3хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аН)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48,5Р)-5-[3-(2-хлоро-пиридин-3-илокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

3-(4-{(28,38,48,5И)-5-[3-(2-хлоро-пиридин-3-илокси)-1метил-(12)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси}-3-хидрокси-фенил)-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[(2,4-flnxnopo-6-(MeTOKCHHMHHOметил)-фенокси]-1 -метил-(1 Е)-пропенил}-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-М-((За8,4Р,5Р,68,7Р,7аР)-4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-[4-((28,38,48,5Р)-5-{3-[(2,4-дихлоро-6-(метоксииминометил)-фенокси]-1 -метил-(12)-пропенил}-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси)-3-хидрокси-фенил]-2-метил-1Ч-((За8,4Р, ·· ···· • · • ···

5Р,65,7К₎7аК)-4₎6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1_!3]диоксол5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-ацетил-4,6-дихлоро-фенокси)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKCM}-3-XHflpoKcn^eHi/m)-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-ацетил-4,6-дихлоро-фенокси)-1метил-(12)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKcn}-3-xnflpoKCH^eHMn)-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- • 4,6,7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-[3-(1Н-индол-5-илокси) -1 -метил-(1 Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCM}-3-XHApoKCH^eHnn)-2-MeTnn-N-((3aS,4R₎5R₎6S_!7R_!7aR)-

3-(4-{(2S,3S,4S₎5R)-3,4-flMXHflpOKCM-5-[3-(1H-HHflon-5-nnoKcn) -1 -метил-(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCM}-3-XMApoKCH^eHi/in)-2-Me-mn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)- • 4,6,7-трихид рокси-хексахид ро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-{(2S,3S_I4S,5R)-5-[3-(2-6eH3OOKca3on-2-nn^eHOKCH)-1метил-(1Е)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2nnoKcn}-3-xnflpoKcn^eHHn)-2-ivieTHn-N-((3aS,4R₁5R₎6S,7R,7aR)-

4.6.7- трихид рокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-(4-{(28,38,48^)-5-[3-(2-бензотиазол-2-ил-фенокси)-1метил-(1г)-пропенил]-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCH}-3-xnflpOKCH^eHHn)-2-ivieTnn-N-((3aS₎4R,5R,6S,7R,7aR)·· ·· ·· : ::4-09 : :

• · · · · · · • · · · · · ·· ·· ··

4.6.7- трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]дисжсол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-{4-[(28₎38,48,5Н)-5-(3-бензенсулфонил-1 -метил-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XHflpoKCH^eHHn}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38₁48,5Н)-5-(3-бензенсулфонил-1-метил-(12)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XHflpoKCH^eHnn}-2-MeTHn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5Н)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фенилсулфанил-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKCH]-3-XMflpoKCM^eHHn}-2-MeTMn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

3-{4-[(28,38,48,5Н)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фенилсулфанил-(1г)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2илокси]-3-хидрокси-фенил}-2-метил-М-((За8^,5Н,68,7Н,7аН)4Д7-трихидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)акриламид;

3-{4-[(28,38,48,5Н)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фениламино-(1Е)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2HnoKC^-S-XMflpoKCM^tjeHMnJ^-MeTi/m-N-^SaS^R.SR.eSJRJaR)-

3-{4-[(28,38,48₁5Н)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-3-фениламино-(12)-пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2MnoKCw]-3-XMApoKCM4t)eHnn}-2-MeTi/m-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-

··>

·♦ ·♦ : ::4JQ • · · · ·· · · ·· •· •· •· •· ··

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-6eH3i4ncyn4)aHkin-1 -метил-(1 Е)-винил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидрокси0eHHn}-2-MeTMn-N-((3aS₁4R,5R_l6S,7R₁7aR)-4,6,7-TpMXHApOKCMхексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-5-(2-бензилсулфанил-1 -метил-(1 Z)-bhнил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS_J4R₎5R,6S₎7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(28,38,48^)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3ф XMflpoKCH^eHMnJ^-MeTMn-N-^SaS^R.SR.eSJRJaRM.eZ-Tpkiхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-(4-((28,38,48,5R)-3,4-дихидрокси-5-(1-метил-2-фенилметансулфонил-(12)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XHflpoKCH^eHHn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpi/iхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-flHXHflpoKCH-5-(1 -метил-2-фенилсулфамоил-(1Е)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R_I6S₎7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

• 3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-flMXMflpOKCM-5-(1 -метил-2-фенилсулфамоил-(1г)-винил)-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3-хидроксиφeнил}-2-мeτил-N-((ЗaS,4R,5R,6S_I7R,7aR)-4,6,7-τpиxидpoκcихексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-((2S,3S,4S,5R)-5-(2^nyopo-1 -метил-3-фенокси-(1 Е)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3XMflpoKCM^eHMn}-2-MeTkm-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-TpMхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2^yopo-1 -метил-3-фенокси-(1 Z)пропенил)-3,4-дихидрокси-тетрахидро-фуран-2-илокси]-3······ ·· «·99 · ··* ··· · ·· ·

9 9 9 9 · · 4 t 99

9 9 9 9 9 9 9 99

9999 999 99 99 99 999 xnflpoKCndeHMn}-2-MeTnn-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-Tpnхидрокси-хексахидро-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-(2Е)-акриламид;

и фармацевтично приемливи соли и солвати на посочените съединения.

13. Фармацевтичен състав за лечение на бактериална инфекция, инфекция протозоа, или разстройство, сварзано с бактериална инфекция, или инфекция протозоа, при бозайници, риби, или птици, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, и фармацевтично приемлив носител.

14. Метод за лечение на бактериална инфекция, инфекция протозоа, или разстройство, сварзано с бактериална инфекция, или инфекция протозоа, при бозайници, риби, или птици, характеризиращ се с това, че се състои в приложение върху посочените бозайници, риби, или птици на терапевтично ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.

15. Метод за получаване на съединение с формулата или негова фармацевтично приемлива сол, или солват, където:

X¹ е О, или S;

·· ···· • · » ·· ·· • ♦ · ·· • · 9 9 9 • ··« 9 · 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 99 9 999

R¹ е H, или OH;

R¹ е H, Ci - C₆ алкил, или халоген, където посочената погоре R² алкилова група по избор е заместена с 1, или 2 групи R⁴;

R³ е -(CR⁶R⁷)_t(C₆ - Сю арил), където t е цяло число, от 0 до 5, и посоченият арилов остатък на посочената по-горе група R³ е по избор заместен с от 1 до 5 R⁴ групи;

всяка R⁴ независимо се избира от групата, състояща се от Ci - Сю алкил, С2 - Сю алкенил, С2 - Cw алкинил, халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, хидрокси, Ci - С6 алкокси, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)R⁸, • -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R⁸, -SO₂NR⁵R^e, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R^s,

- NR⁵R⁶, -S(O)j(CR⁶R⁷)m(C6-C10 арил), -S(O)j(Ci-C6 алкил), -(CR⁶R⁷)m(C₆- C₁₀ арил), -O(CR⁶R⁷)m(C6 - C,o арил), - NR⁶(CR⁶R⁷)m (Сб-Сю арил), -(CR⁶R⁷)m(4-10 членен хетероциклен), -C(O)(CR⁶R⁷)m (Св-Сю арил), и -C(O)(CR⁶R⁷)m (4-10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4; j е цяло число от 0 до 2, и посочените алкилови, алкенилови, алкинилови, арилови и хетероцикпени остатъци на посочените по-горе групи R⁴ са по избор заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуоро® метил, трифлуорометокси, азидо, -NR⁶SO2R⁸, -SO₂NR⁵R⁶,

-C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)R⁸, -NR⁶C(O)R⁵,

-C(O)NR⁵R⁶, - NR⁵R⁶, -OR⁵, Сг-Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6-Ci0 арил), и -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4;

всяка R⁵ независимо се избира от групата, състояща се от Н, Ci-Сю алкил, -(CR⁶R⁷)m(C6-C10 арил), и -(CR⁶R⁷)m(4 - 10 членен хетероциклен), където m е цяло число от 0 до 4, а посочените по-горе заместители R⁵, с изключение на Н, по избор са заместени с от 1 до 3 заместители, независимо избрани от ·· ···· ·· ·· ·· • · · ··· 9 · · групата, състояща се от халогено, циано, нитро, трифлуорометил, трифлуорометокси, азидо, -C(0)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, хидрокси, Ci- C₆ алкил, и Ci- C₆алкокси;

R⁸ се избира от заместителите, при условие, че съгласно дефиницията R⁵, с изключение на R⁸, не е Н;

характеризиращ се с това, че се състои във взаимодействие на съединение с формулата където R¹ и R² са както са дефинирани по-горе, при условие, че ако R¹ е хидрокси, тя е защитена като -OR⁹, a R⁹ е хидрокси защитна група, със съединение с формулата Н-Х²(CR⁶R⁷)_t(C6-Cio арил), където t е 0, a X², R⁶ и R⁷ са както са дефинирани по-горе, в присъствие на трифенилфосфин и диетилазодикарбоксилат, последвано от отнемане на защитата на R⁹-3aLqnTeHH хидроксилни групи.

16. Методът съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че R⁹ е силилова група.