KR20010093136A

KR20010093136A - 항균제로서의 하이그로마이신 ａ 유도체

Info

Publication number: KR20010093136A
Application number: KR1020017006849A
Authority: KR
Inventors: 매튜 메릴 헤이워드
Original assignee: 데이비드 존 우드; 화이자 프로덕츠 인크.
Priority date: 1998-12-02
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2001-10-27
Also published as: EP1135400A1; NO20012687L; BR9915813A; CN1329617A; OA11721A; IL142882A0; NZ511424A; US6245745B1; PE20001429A1; YU32601A; BG105645A; GEP20033144B; TNSN99211A1; TR200101540T2; UY25827A1; HRP20010413A2; HUP0104949A2; AR019784A1; AP2001002154A0; EE200100301A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서 R¹, R²및 R³, X¹및 X²는 본원에 정의된 바와 같다.

화학식 1의 화합물은 여러가지 세균 및 원충 감염 및 이들 감염과 관련된 질병의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 화학식 1의 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충을 치료하는 방법 및 화학식 1의 구체적인 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

항균제로서의 하이그로마이신 Ａ 유도체 {Hygromycin A Derivatives As Antibacterial Agents}

본 발명은 어류 및 조류뿐 아니라 인간을 포함한 포유동물에서 항균제 및 항원충제로서 유용한 신규 하이그로마이신 A 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 신규 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 신규 화합물을 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류에게 투여함으로써 포유동물, 어류 및 조류에서 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

하이그로마이신 A는 1953년에 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)로부터 최초로 단리된, 발효에 의해 유도된 천연 생성물이다. 항생제로서, 하이그로마이신 A는 인간 병원균에 대한 활성을 가지며 돼지 이질을 유발하는 세르풀리나 (Serpulina) (트레포네마 (Treponema)) 하이오디센테리에 (hyodysenteriae)에 대해 강한 시험관내 활성을 갖는 것으로 보고되었다. 여러가지 참고 문헌에 하기 내용을 포함한 하이그로마이신 A의 반합성 변형법을 언급하고있다. 2,4-디니트로페닐히드라존으로의 하이그로마이신 A의 5" 케톤의 유도체화는 문헌 [K. Isono et al., J. Antibiotics 1957, 10, 21 및 R.L.Mann and D.O. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 120]에 언급되어 있다. 이소노 (K. Isono) 등의 동 문헌은 또한 5"에서 티오세미카르바존을 언급하고 있으며, 5" 알콜로의 하이그로마이신 A의 5" 케톤의 환원은 문헌 [R.L. Mann and D.O. Woolf의 동 문헌 및 S.J.Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 및 S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295]에 언급되어 있으며, 푸라노스 유사체는 문헌 [B.H.Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531 및 B.H.Jaynes et al., J. Antibiot. 1992, 45, 1705]에, 방향족 고리 유사체는 문헌 [S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 289 및 C.B. Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1747]에, 엔아미드 유사체는 문헌 [S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.1992, 2, 533]에, 아미노시클리톨 유사체는 문헌 [S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015 및 S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043]에 언급되어 있다. 본 발명의 하이그로마이신 A 유도체는 그람 음성 및 그람 양성의 세균 및 원충 모두에 대해 광범위한 활성을 갖는다. 또한, 하이그로마이신 A 유도체는 미국 가출원 제 60/084042호 (1998년 5월 4일 출원) 및 제 60/084058호 (1998년 5월 4일 출원)에 기재되어 주장되었으며, 이 미국 가출원 모두는 전문이 본원의 참고 문헌에 포함된다.

<발명의 요약>

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 염, 및 용매 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서,

각 X¹은 -CR⁶R⁷-, -S(O)_n- (여기서, n은 O 내지 2임), -NR⁶- 및 결합으로부터 선택되고,

X²는 -CR⁶R⁷-, -S(O)_n- (여기서, n은 0 내지 2임), -NR⁶-, O 및 결합으로부터 선택되나,

(a) X¹또는 X²중 하나가 S 또는 S(O)이면 나머지 잔기 (X¹또는 X²)는 -CR⁶R⁷- 또는 결합이고, (b) X¹또는 X²중 하나가 SO₂이면 나머지 잔기 (X¹또는 X²)는 -NR⁶-, -CR⁶R⁷- 또는 결합이고, (c) X¹이 -NR⁶-이면 X²는 SO₂및 -C(O)-로부터 선택되고, (d) X²가 O이면 X¹이 -CR⁶R⁷-이어야 하고,

R¹은 H 또는 0H이고,

R²는 H, C₁-C₆알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 R²알킬기는 1 또는 2 개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

또는 X²가 -NR⁶-이면, R³및 X²는 함께, 포화되거나 3개 이하의 탄소 탄소 이중 결합으로 부분적으로 불포화되는 5 내지 12원 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고, 이 고리는 O, S(O)_j(j는 0 내지 2의 정수임) 및 -NR⁶-로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로 잔기 (-NR⁶-인 X²잔기 외에)를 임의로 포함하고 (단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, O 및 S 원자, N 및 O 원자, 및 N 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않음),

각 R³은 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), -C(O)(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, t는 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 알킬기는 O, -S(O)_j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -NR⁶-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 임의로 포함하고 (단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, O 및 S 원자, N 및O 원자, 및 N 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않음), 상기 R³기의 -(CR⁶R⁷)_t- 잔기 (여기서 t는 2 내지 5인 정수임)는 임의로 탄소 탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 R³기의 헤테로시클릭 및 아릴 잔기는 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁴는 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, 히드록시, C₁-C₆알콕시, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_j(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁶(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고, j는 0 내지 2의 정수이고, 상기 R⁴기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고,

각 R⁵는 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, 상기 R⁵치환기는 H를 제외하고는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, 히드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁶및 R⁷은 독립적으로 H, -C(O)(C₁-C₆알킬), C₁-C₆알킬 또는 플루오르이고,

R⁸은 H가 아닌 것을 제외하고는 상기 R⁵의 정의에 제공된 치환기로부터 선택된다.

화학식 1의 화합물의 구체적인 실시태양은 X¹이 -CH₂- 이고, X²가 O인 화합물이다.

화학식 1의 화합물의 다른 구체적인 실시태양은 X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 상기에서 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물이다. 보다 구체적인 실시태양에서 상기 아릴기는 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기이다.

화학식 1의 화합물의 다른 구체적인 실시태양은 X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭)이고, 여기서, t는 상기에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 헤테로시클릭기가 1 내지 4 개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 헤테로시클릭기는 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 피리딜기 또는 벤조티아졸릴기이다.

화학식 1의 화합물의 다른 구체적인 실시태양은 X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 상기에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 아릴기는 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기이다.

화학식 1의 화합물의 다른 구체적인 실시태양은 X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 상기에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물이다. 보다 구체적인 실시태양에서, 상기 아릴기는 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기이다.

화학식 1의 바람직한 구체적 화합물에는 하기 화합물 및 하기 화합물의 제약적으로 허용되는 염 및 하기 화합물의 용매 화합물이 포함된다.

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(3-히드록시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-벤질옥시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-클로로-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(비페닐-2-일메톡시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-tert-부틸-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-플루오로-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

4-메톡시-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

2-플루오로-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

3-클로로-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

4-트리플루오로메틸-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

벤질-카르밤산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

페닐-카르밤산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오르-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-메톡시-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-프로필-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-페녹시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-벤질-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-벤조일-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-시아노-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(인단-4-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1,2-디메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1,2-디메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-4-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

본 발명의 다른 구체적인 실시태양은 하기 화합물 및 하기 화합물의 제약적으로 허용되는 염 및 하기 화합물의 용매 화합물을 포함한다.

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(벤조티아졸-6-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(벤조티아졸-6-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)- 아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-디클로로-6-(메톡시이미노-메틸)-페녹시]-1-메틸(1E)-프로페닐}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐]-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-디클로로-6-(메톡시이미노-메틸)-페녹시]-메틸-(1Z)-프로페닐}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐]-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-아세틸-4,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-아세틸-4,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-벤조옥사졸-2-일-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-벤조티아졸-2-일-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-벤젠술포닐-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-벤젠술포닐-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐술파닐-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐술파닐-(1Z)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐아미노-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐아미노-(1Z)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-벤젠술파닐-1-메틸-(1E)-비닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-벤질술파닐-1-메틸-(1Z)-비닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐메탄술포닐-(1E)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐메탄술포닐-(1Z)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐술파모일-(1E)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐술파모일-(1Z)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-플루오로-1-메틸-3-페녹시-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-플루오로-1-메틸-3-페녹시-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질병 중에서 선택된 질병의 치료를 위한 제약 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염을 포유동물, 어류 또는 조류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 및 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질병으로부터 선택된 질병을 치료 방법에 관한 것이다.

또, 본 발명은 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에서하기 화학식 4의 화합물을 화학식 H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, t는 O이고, X², R⁶및 R⁷은 하기에 정의된 바와 같음)의 화합물로 처리한 후 R⁹-보호된 히드록시기를 탈보호반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 염 및 그의 용매 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식에서,

X²는 O 또는 S이고,

화학식 3에서,

R¹은 H 또는 OH이고,

R²는 H, C₁-C₆알킬, 또는 할로이고, 여기서 상기 R²알킬기는 1 또는 2 개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

R³은 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 O 내지 5의 정수이고, 상기 R³기의 아릴 잔기는 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁴는 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, 히드록시, C₁-C₆알콕시, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_j(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁶(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고, j는 0 내지 2의 정수이고, 상기 R⁴기의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고,

각 R⁵는 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, 상기 R⁵치환기는 H를 제외하고 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, 히드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁶및 R⁷은 독립적으로 H, -C(O)(C₁-C₆알킬), C₁-C₆알킬 또는 플루오로이고,

R⁸은 H가 아닌 것을 제외하고는 R⁵의 정의에 제공된 치환기로부터 선택되고,

화학식 4에서,

R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같으나,

R¹이 히드록시인 경우 -OR⁹로서 보호되고,

R⁹는 히드록시 보호기이다.

본원에서 사용된 용어 "치료하는 것"은 달리 명시되지 않는 한 본 용어가 적용되는 질병 또는 질환, 또는 상기 질병 또는 질환의 한가지 이상의 증상의 진행을 반전, 약화, 억제시키거나, 상기 질병 또는 질환을 예방하는 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "치료"는 바로 앞에서 정의된 "치료하는 것"과 같이 치료하는 행위를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "세균 감염", "원충 감염" 및 "세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질병"은 달리 명시되지 않는 한 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae), 해모필루스 인플루엔재 (Haemophilus influenzae), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis), 스태필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 엔테로코쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis), 이. 파에시움 (E. faecium), 이. 카셀플라부스 (E. Casselflavus), 에스. 에피더미디스 (S. epidermidis), 에스. 해몰리티쿠스 (S. haemolyticus) 또는 펩토스트렙토코쿠스 종 (Peptostreptococcusssp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염,기관지염, 편도선염 및 유양돌기염; 및 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), C 및 G군 연쇄구균 종 (streptococcispp.), 코리네박테리움 디프테리애 (Corynebacterium diphtheriae) 또는 악티노바실루스 해몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인후염, 류마티스열 및 사구체신염; 마이코플라즈마 뉴모니애 (Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 해모필루스 인플루엔재 또는 클라미디아 뉴모니애 (Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 기도 감염; 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로르암페니콜, 테트라사이클린 및 마크롤리드 (이에 한정되지는 않음)와 같은 공지된 항균제에 대한 내성 균주를 포함하여 에스. 아우레우스, 에스 해몰리티쿠스, 이. 파에칼리스, 이. 파에시움, 이. 두란스 (E. durans)에 의해 유발되는 심내막염 및 골수염을 포함하는 혈관 및 조직 감염; 단순 피부 및 연조직 감염 및 농양, 및 스태필로코쿠스 아우레우스, 코아굴라제 음성 포도구균 (staphylococci) (즉, 에스. 에피더미디스, 에스. 해몰리티쿠스 등), 스트렙토코쿠스 피오게네스, 스트렙토코쿠스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 연쇄구균군 C-F군 (미세 콜로니 연쇄구균), 비리단스 (viridans) 연쇄구균, 코리네박테리움 미누티씨뭄 (Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 종 (Clostridiumspp.) 또는 바르토넬라 헨셀래 (Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 산욕열, 스태필로코쿠스 아우레우스, 코아굴라제 음성 포도구균 종 또는 장내 구균 종 (Enterococcusspp.)에 의한 감염과 관련된 단순 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 해모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 우레아플라즈마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum), 또는 네이세리아 고노헤애 (Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 성병, 에스. 아우레우스 (식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 A, B 및 C 군의 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 피롤리 (Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 레쿠렌티스 (Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리 (Bomelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임병; 클로미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노호에애 (Neisserria gonorrhoeae), 에스. 아우레우스, 에스. 뉴모니애, 에스. 피로게네스, 에이치. 인플루엔재, 또는 리스테리아 종 (Listeriaspp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium), 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라레 (Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 범발성 마이코박테리움 아비움 복합 (MAC) 질환; 마이코박테리움 투버쿨로시스 (Mycobacterium tuberculosis), 엠 레프래 (M. leprae), 엠. 파라투버쿨로시스 (M. paratuberculosis), 엠. 칸사시이 (M. kansasii) 또는 엠. 첼로네이 (M.chelonei)에 의해 유발되는 감염; 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리디움 종 (Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장내원충; 비리단스 연쇄구균에 의한 감염과 관련된 치성감염; 보르데텔라 페르투씨스 (Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침; 클로스티리디움 페르프린겐스 (Clostridium perfringens) 또는 박테로이데스 종 (Bacteroidesspp.)에 의해 감염과 관련된 가스괴저; 및 헬리코박터 피롤리 또는 클라미디아 뉴모니애에 의한 감염과 관련된 아테롬성 경화증 또는 심혈관 질환을 포함한다. 동물에서 치료 또는 예방 될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염, 및 이들 감염과 관련된 질환에는 피. 해몰리티카 (P. haemolytica), 피. 물토시다 (P. multocida), 마이코플라즈마 보비스 (Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 종 (Bordetellaspp.)에 의한 감염과 관련된 소의 호흡 질환; 이. 콜라이 (E.coli) 또는 원충 (예, 콕시디아, 크립토스포리디아 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장질환; 에스. 아우레우스, 스트렙. 우베리스 (Strep. uberis), 스트렙토코쿠스 아갈락티애, 스트렙토코쿠스 디스갈락티애 (Streptococcus dysgalactiae), 코리네박테리움 (Corynebacterium) 또는 장내구균 종에 의한 감염과 관련된 낙농우 유선염; 에이. 플레우로 (A. pleuro), 피. 물토시다 또는 마이코플라즈마 종 (Mycoplasmaspp.)에 의한 감염과 관련된 돼지의 호흡 질환; 이. 콜라이, 로소니아 인트라셀룰라리스 (Lawsonia intracellularis), 살모넬라 (Salmonella) 또는 세르풀리나 하이오디신테리애 (Serpulina hyodysinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지의 장질환; 푸소박테리움 종에 의한 감염과 관련된 소의 부제병, 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 소의 자궁염; 푸소박테리움 네크로포룸 (Fusobacterium necrophorum) 또는 박테로이데스 노도수스 (Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소 모상 사마귀, 모락셀라 보비스 (Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 충혈안; 원충 (즉, 네오스포리움 (neosporium))에 의한 감염과 관련된 소 조기 유산, 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 요로 감염; 에스. 에피더미디스, 에스. 인터메디우스 (S. intermedius), 코아굴라제 음성 포도구균 또는 피. 물토시다에 의한 감염과 관련된 개 또는 고양이의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리게네스 종 (Alcaligenesspp.), 박테로이데드 종 (Bacteroidesspp.), 클로스트리디움 종 (Clostridiumspp.), 엔테로박터 종 (Enterobacterspp.), 유박테리움 (Eubacterium), 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus), 포르피로모나스 (Porphyromonas) 또는 프레보텔라 (Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이의 치아 또는 구강염을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충 감염, 및 이들 감염과 관련된 질병은 문헌 [J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, lnc., 1996).]에 언급되어 있다.

본 발명의 화합물은 세균 및 원충, 및 상기에 언급한 관련 질병 또는 상기에 언급된 세균 및 원충의 특정 균주에 대해 활성을 가질 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "할로"는 달리 명시하지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다. 바람직한 할로기는 불소, 염소 및 브롬이다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 달리 명시하지 않는 한 직쇄, 시클릭 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 1가 탄화 수소 라디칼을 포함한다. 시클릭 잔기를 포함하는 상기 알킬기는 3개 이상의 탄소 원자를 포함해야 하는 것으로 이해된다.

본원에서 사용된 용어 "아릴"은 달리 명시하지 않는 한, 페닐 또는 나프틸과 같이 한개의 수소를 제거함으로써 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼을 포함한다.

본원에서 사용된 용어 "4-10원 헤테로시클릭"은 달리 명시하지 않는 한, 각각 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하고 고리계 내에 4-10개의 원자를 갖는 방향족 및 비방향족 헤테로시클릭기를 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭기는 고리계 내에 단지 4개의 원소를 갖는 기를 포함하지만 방향족 헤테로시클릭기는 고리계 내에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로시클릭기는 벤조 융합 고리계 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리계를 포함한다. 4원 헤테로시클릭기의 예는 (아제티딘으로부터 유도된) 아제티디닐이다. 5원의 헤테로시클릭기의 예는 티아졸릴이며, 10원의 헤테로시클릭기의 예는 퀴놀리닐이다. 비방향족 헤테로시클릭기는 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-이옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디히드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로시클릭기의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기에 열거된 화합물로부터 유도되는 상기 기는 가능한 경우 C에 부착되거나 N에 부착된다. 예를 들어, 피롤로부터 유도된 기는 피롤-1-일 (N-부착) 또는 피롤-3-일 (C-부착)일 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "제약적으로 허용되는 염"은 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물로 존재할 수 있는 산성기 또는 염기성기의 염을 포함한다. 실제 염기성인 본 발명의 화합물은 여러가지 무기 및 유기산과 함께 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기 화합물의 제약적으로 허용되는 산부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 무독성의 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용되는 음이온을 포함하는 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다. 아미노기와 같은 염기성 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기에 언급된 산외에도 여러가지 아미노산과 함께 제약적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

실제 산성인 본 발명의 화합물은 여러가지 제약적으로 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 본 발명의 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨염이 포함된다.

본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 가지므로 상이한 에난티오머 및 부분 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 혼합물의 용도, 및 이들을 사용하거나 포함할 수 있는 모든 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 이점에 있어서, 본 발명은 -CX¹R²잔기의 E 및 Z 배열 모두를 포함한다. 또한, 화학식 1의 화합물은 토토머로서 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 토토머 및 이들의 혼합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하나 이상의 수소, 탄소, 또는 다른 원자가 이들의 동위원소로 치환될 수 있는 본 발명의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 약물동력학 연구 및 결합 분석법에 있어서 연구 및 진단 수단으로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조한다.

<반응식>

본 발명의 화합물은 용이하게 제조된다. 상기에 예시된 반응식을 참고로하면, 화학식 2의 출발 화합물은 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 NRRL 2388의 발효에 의한 방법에 따라 제조될 수 있는 하이그로마이신 A이다. 하이그로마이신 A 분자의 푸라노스 당의 4" 위치의 메틸 케톤은 푸라노스 당에서 S 배위 (하이그로마이신 A) 또는 R 배위 (에피-하이그로마이신)로 존재할 수 있다. 공개된 방법 [미국 특허 제3,100,176호; Antibiotic Chemotherapy (1953) 3:1268-1278, 1279-1282]이 하이그로마이신 A의 발효 및 회수를 위한 모델로 사용되는 경우 하이그로마이신 생성물은 도시된 바와 같이 푸라노스 당의 베타 방향 메틸 케톤을 갖는 하이그로마이신 A (4"-(S) 에피머) 및 에피-하이그로마이신의 약 3:1 혼합물이다. 순수한 하이그로마이신 A는 알칼리 용액에서 에피-하이그로마이신으로 전환된다는 것은 문헌 [Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980]에 공지되어 있다. 발효 공정에서 pH를 6.9 미만으로, 정제 공정에서 pH, 온도 및 용매 노출을 면밀하게 조절함으로써 회수되는 최종 생성물의 하이그로마이신 A : 에피-하이그로마이신 비율을 14:1 이상으로 향상시킬 수 있다. 이 물질을 사용하여, 또다른 합성 변형법을 위한 주형으로 사용하기 위한, 4"-(S)-하이그로마이신으로부터 유도된 실질적으로 단일 이성질체를 제조할 수 있다.

4"-(S) 에피머가 풍부한 하이그로마이신 A는 제조 공정에 걸쳐 pH 6.9 미만, 바람직하게는 6.2 내지 6.7로 조절된 배지 중에서 스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 NRRL2388 또는 그의 변이체를 발효시킴으로써 생산할 수 있다. 배지에는 당업자에게 공지된 탄소, 질소 및 미량 원소의 동화가능한 공급원이 포함된다. 발효는 약 25 내지 35℃, 바람직하게는 약 29℃에서 실시한다. 발효는 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피로 모니터한다. 화합물의 수율이 최대에 이를 때까지, 통상 약 3 내지 10일, 바람직하게는 약 4 내지 6일 동안 배양을 지속한다.

에피-하이그로마이신의 형성은 정제 공정 중에 (비완충수보다는) 수성 완충액을 사용하고 활성 스트림의 pH를 6.0에 가깝게 조절함으로써 최소화된다. 에피-하이그로마이신은 또한 회수된 물질을 더 높은 온도에 적용시키는 시간을 최소화함으로써 최소로 형성된다. 따라서, 용매 농도를 감소시킬 필요가 있는 경우, 활성 스트림을 수성 완충액으로 희석하고 승온에서 회전 증발 건조기의 사용을 피하는것이 바람직하다. 또한, 고온 사용을 피하기 위한 방법으로 수지 컬럼을 사용하여 최종 정제 단계 전에 활성 용액을 농축시킴으로써 끓여야 하는 용액 부피를 감소시킬 수 있다. 제조 공정에서 최종 정제 단계는 진공 및 약 35 내지 50℃ 온도의 욕조를 사용하여 활성 분획을 고체로 농축시킨다. 끓임 단계로써 승온에 용액이 적용되는 기간은 최소화할 수 있다.

R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O이고, R³이 H인 화학식 1의 화합물은 하이그로마이신 A의 C-5" 케톤의 위티그 (Wittig), 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 또는 피터슨 (Peterson) 올레핀화로부터 유도된 상응하는 α,β-불포화 에스테르 중간체를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (카르브에톡시에틸리덴)트리페닐포스포란을 하이그로마이신 A와 반응시켜 불포화 에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 이때, 하이그로마이신 A의 히드록시기는 적합한 시약, 예를 들어 트리에틸실릴 클로라이드 (TESCI), 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCI) 또는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCI), 및 아민 염기, 예를 들어 이미다졸 또는 피리딘을 사용하여 그의 실릴 에테르로서 적합하게 보호할 수 있다. 이어서, 이 화합물은 예를 들어 디이소부틸 수소화알루미늄으로 환원시키고 아세트산과 같은 산 또는 TBAF와 같은 불소 이온을 사용하여 히드록실기의 탈보호 반응을 수행할 수 있다.

R¹이 H이고, R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O이고, R³이H인 화학식 1의 화합물은 2"-데옥시-펜타보호된 하이그로마이신 A의 C-5" 케톤의 위티그, 호너-에몬스 또는 피터슨 올레틴화로부터 유도된 상응하는 α,β-불포화 에스테르 중간체를 사용하여 제조할 수 있다. 이 방법에서 하이그로마이신 A는 적합한 시약, 예를 들어 트리에틸실릴 클로라이드 (TESCI), 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCI) 또는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCI)를 사용하여 2" 탄소 (C-2")의 히드록시를 제외하고는 하이그로마이신 A의 모든 히드록시기를 실릴 에테르로서 보호하여 제조한다. 바람직한 방법은 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 중의 TBDMSCI 10 당량 및 이미다졸로 25 내지 40℃에서 12 내지 36시간 수행하는 것이다. 2"-데옥시-펜타보호된 하이그로마이신 A는 문헌 [Barton et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. I 1975, 1574]의 방법을 이용하여 히드록시기를 제거하여 제조한다. 이 경우 바람직한 방법은 제누-델락 (Genu-Dellac) 등의 방법 [Carbohydrate Res. 1991, 216, 249]이다. 이어서, 상기에서 언급한 α,β-불포화 에스테르는 2"-데옥시펜타 보호된 하이그로마이신 A의 C-5" 케톤의 위티그, 호너-에몬스 또는 피터슨 올레핀화로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, (카르브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 또는 (카르브에톡시에틸리덴)트리페닐-포스포란을 하이그로마이신 A와 반응시켜 불포화 에틸 에스테르를 얻을 수 있다. 이어서, 이 화합물은 예를 들어 디이소부틸 수소화알루미늄으로 환원시키고 아세트산과 같은 산 또는 TBAF와 같은 불소 이온을 사용하여 히드록실기의 탈보호 반응을 수행할 수 있다.

R¹및 R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O이고, R³이 -C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, R⁶, R⁷및 t는 상기에 정의된 바와 같음)인 화학식 1의 화합물은 염기, 예를 들어 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 칼륨 tert-부톡시드의 존재하에서 상기에 기재된 보호된 하이그로마이신 알릴 알콜의 아실화, 예를 들어 상기 알콜을 X-C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, X는 이탈기, 예를 들어 Cl, Br 또는 N-히드록시숙신이미드 (NHS) 에스테르임)로 처리하여 제조할 수 있다. 이어서, 보호기를 상기와 같이 제거할 수 있다.

R¹및 R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O이고 R³이 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, R⁶, R⁷및 t는 상기에 정의된 바와 같음)인 화학식 1의 화합물은 상기에 기재된 보호된 하이그로마이신 알릴 알콜의 알킬화, 예를 들어 수소화나트륨, 트리에틸아민 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에서 예를 들어 상기 알콜을 X-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, X는 이탈기, 예를 들어 Cl, Br 또는 메실레이트임)로 처리하여 제조할 수 있다.

R¹및 R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O 또는 S이고, "t"가 0이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, R⁶및 R⁷은 상기에 정의된 바와 같음)인 화학식 1의 화합물은 미쯔노부 (Mitsunobu) 반응에 의해 제조할 수 있다.상기에 기재된 바와 같이 보호된 하이그로마이신 알릴 알콜은 문헌 [D.L. Hughes, Org. Reactions (1992) 42 335]에 기재된 바와 같이 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트에 의해 매개되어 HO-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) 또는 HS-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)과 미쯔노부 반응시킨다. 이어서, 생성되는 에테르 또는 티오에테르를 상기에 기재된 바와 같이 탈보호시키거나 티오에테르인 경우 예를 들어 m-CPBA로 산화시킨 후 상기와 같이 탈보호시킨다.

R¹및 R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 O이고 R³이 -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, R⁶, R⁷및 "t"는 상기에 정의된 바와 같음)인 화학식 1의 화합물은 상기에 기재된 바와 같이 제조된 보호된 하이그로마이신 알릴 알콜을 톨루엔 중에서 이소시아네이트 OCNR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)과 40 내지 110℃, 바람직하게는 50 내지 80℃의 온도에서 반응시켜 제조할 수 있다. 반응에 디메틸아미노피리딘 및 트리에틸아민을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 이어서, 보호기는 상기와 같이 제거한다.

R¹및 R²가 상기에 정의된 바와 같고, X¹이 CH₂이고, X²가 N이고, 질소가 카르보닐 관능기에 인접하지 않는 조건에서 R³이 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물은 상기의 알릴 알콜의 산화에 의해 제조된 보호된 하이그로마이신 알데히드의환원 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 즉, (1) 예를 들어 문헌 [T Tidwell, Org. Reactions (1990) 39 297]에 기재된 스원 (Swern) 조건을 이용하여 알릴 알콜을 산화시킨 후 , (2) 불활성 용매 중에서 HN(R⁶)-R³과 조합한 후, (3) 환원제, 예를 들어 NaBH₄, NaBH(OAc)₃(여기서, Ac는 아세틸임), 또는 NaCNBH₃을 처리한다. R⁶은 (2) 단계에서 HN(R⁶)-R³의 일부로서 도입될 수 있거나, (3) 단계 후에 H₂NR³을 사용하는 경우 예를 들어 수소화나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기 및 R⁶-X (여기서, X는 Br, Cl 또는 메탄술포네이트임)와 같은 알킬화제를 사용한 알킬화에 의해 도입될 수 있다.

R¹및 R²가 상기에 정의한 바와 같고, X¹이 NR⁶, S 또는 S(O)_n이고, X²가 C 또는 NR⁶이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, R⁶, R⁷및 "t"는 상기에 정의된 바와 같음)인 화학식 1의 화합물은 문헌 [D. Ager, Org. Reactions (1990) 38 1]에 기재된 피터슨 올레핀화 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 적합한 시약, 예를 들어 트리에틸실릴 클로라이드 (TESCI), 트리메틸실릴 클로라이드 (TMSCI) 또는 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMS) 및 이미다졸 또는 피리딘을 하이그로마이신 A와 반응시켜 제조된 보호된 하이그로마이신 케톤을 강염기, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드 또는 부틸 리튬의 존재하에서 TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³과 반응시킬 수 있다. 중간체 β-히드록실란이 안정할 때 강염기, 예를 들어 수소화 나트륨 또는 수소화칼륨과 추가 반응시켜 올레핀을 생성할 수 있다. 이어서 보호기는 상기와 같이 제거될 수 있다. TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³(여기서, X¹은 S 또는 S(O)_n임)은 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에서 적합한 친전자체와 반응시킴으로써 트리메틸실릴메틸술피드로부터 제조할 수 있다. 티올은 m-CPBA에 의해 술폰으로 산화될 수 있다. TMS-CH(R²)-X¹-X²-R³(여기서, X¹은 S(O)_n이고 X²는 NR⁶임)는 트리메틸실릴메탄술포닐 클로라이드 및 적합한 아민, HN(R⁶)-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)로부터 제조할 수 있다.

R¹및 R²는 상기에 정의된 바와 같고, X¹은 C이고, X²가 N이고 X²및 R³은 상기에 기재된 바와 같이 함께 결합한 경우의 화학식 1의 화합물은 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기 존재하에서 HNR⁶R³을 보호된 하이그로마이신 알릴 메실레이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 보호된 하이그로마이신 알릴 메실레이트는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 아민 염기 존재하에서 상기에 기재된 보호된 하이그로마이신 알릴 알콜을 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소 원자를 갖는다. 하나 이상의 중심의 이성질체의 혼합물을 갖는 화합물은 부분입체이성질체로서 존재할 것이며 이들은 물리 화학적 차이점을 기초로 하여 당업자에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정법에 의해 각각의 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 부분이성질체 혼합물을 포함한 상기 모든 이성질체는 본 발명의 일부로서 간주된다.

실제 염기성인 본 발명의 화합물은 여러가지 무기 및 유기산과 여러가지 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에 투여하기에 제약적으로 허용되어야 하지만, 실제로 반응 혼합물로부터 본 발명의 화합물을 제약적으로 허용되지 않는 염으로서 먼저 단리한 후 알칼리 시약을 처리하여 유리 염기성 화합물로 간단히 다시 전환시키고, 이어서 유리 염기를 제약적으로 허용되는 산부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기성 화합물의 산부가염은 수성 용매 기질 또는 적합한 유기 용매, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 중에서 염기성 화합물을 실질적으로 등량의 선택된 무기산 또는 유기산으로 처리하여 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발 건조시켜 원하는 고체 염을 용이하게 얻는다. 또한, 바람직한 산 염은 용액에 적합한 무기산 또는 유기산을 첨가하여 유기 용매 중의 유리 염기 용액으로부터 침전시킬 수 있다.

실제 산성인 본 발명의 화합물은 여러가지 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 알칼리 금속 또는 알칼릴 토금속염 및 특히, 나트륨염 및 칼륨염을 포함한다. 이러한 염은 모두 통상의 기술에 의해 전부 제조된다. 본 발명의 제약적으로 허용되는 염기 염을 제조하는 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기염을 형성하는 것이다. 이러한 무독성 염기염은 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도되는 것을 포함한다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 원하는 알칼리 금속 알콕시드 또는 금속 수산화물을 함유하는 수용액으로 처리한 후 생성되는 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발 건조시켜 제조한다. 또한, 이들 염은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕시드 또는 금속 수산화물을 함께 혼합한 후 생성되는 용액을 상기와 동일한 방법으로 증발 건조시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에서든, 반응의 완성 및 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해서 시약을 화학양론적인 양으로 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 세균성 병원균에 대한 항균 활성은 한정된 균주의 병원균의 성장을 억제시킬수 있는 화합물의 능력으로 증명한다.

분석법

하기에 기재된 분석법은 통상의 방법 및 해석 기준을 이용하며 베타-락탐, 마크롤리드 및 반코마이신 저항성을 포함하나, 이에 한정되지는 않는 민감성 및 약물 내성 유기체에 대한 항균 활성을 갖는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형법에 대한 방향을 제공하고자 하는 것이다. 분석법에서, 대표적인 항생제 내성 세균를 포함하는 여러가지 표적 병원성 종을 포함하도록 세균 균주의 패널을 조립하였다. 이러한 패널을 사용하여 활성의 세기 및 스펙트럼과 화학 구조/활성과의 관계를 결정할 수 있다. 분석은 마이크로타이터 트레이에서 수행하고 문헌 [Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition; Approved Standard, published by the National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelines]에 따라 해석하였다. 균주 비교에 최소억제 농도 (MIC)를 사용하였다. 먼저 화합물을 원액 용액으로 디메틸설폭시드 (DMSO)에 용해시켰다.

또한, 본 발명의 화합물의 활성은 문헌 [Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy 1959, 9, 307]에 기재된 표준 시험관내 세균 시험 방법인 스티어스 (Steers) 레플리케이터 기술에 따라 평가할 수 있다.

본 발명의 화합물의 생체 내 활성은 설치류에서 통상적으로 수행하는 당업자에게 잘 공지되어 있는 통상의 동물 보호 연구법에 의해 결정할 수 있다.

생체내 이러한 한 모델에 따라, 화합물은 급성 세균 감염의 마우스 모델에서 효능을 평가할 수 있다. 생체내 시스템의 한 예를 하기에 제시한다. 마우스 (성구분 없이 CF1; 18 내지 20 g)가 도착하면 케이지에 분배하고 연구하기 전에 1 내지 2일 동안 적응시킨다. 5% 멸균된 돼지 위의 무신 중에 현탁된 세균 (스태필로코쿠스 아우레우스 균주 01A1095)을 복강내에 접종하여 급성 감염을 일으켰다. 접종물은 배양물을 37℃의 혈액 한천 배지 상에서 밤새 배양하고 생성된 표면 성장물을 멸균된 뇌심침출 브로쓰 (brain heart infusion broth)로 회수하여 이 현탁액을 5% 멸균 돼지 위 무신으로 1:10으로 희석한 경우 100% 치사율이 생성되는 탁도로 조정하여 제조한다.

마우스 (처리군당 10마리)를 감염후 0.5 시간 및 4 시간에 피하에 처리하였다. 비처리 (감염시켰으나 처리하지 않음) 및 양성 (반코마이신 또는 미노사이클린 등)의 적합한 대조군을 각 시험에 포함시킨다. 4일간 관찰한 후에 생존율을 기록한다. PD₅₀(mg/kg/투여량, 감염된 동물의 50%를 보호하도록 계산됨)을 프로빗 (probit) 방법으로 결정하였다.

본 발명의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 염 (이하 "활성 화합물")은 세균 및 원충 감염의 치료시 경구, 비경구, 국부, 또는 직장 경로를 통해 투여할 수 있다. 투여 대상의 종, 체중 및 상태 및 선택한 특정 투여 경로에 따라 반드시 변동이 있을 수 있기는 하지만, 통상 이들 화합물은 1일에 체중 kg당 약 0.2 mg (mg/kg/일) 내지 약 200 mg/kg/일의 범위로 단일 투여 또는 분리 투여 (즉, 1일 당 1 내지 4회) 방식으로 투여하는 것이 가장 바람직하다. 그러나, 약 3 mg/kg/일 내지 약 60 mg/kg/일의 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그렇지만, 치료받는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 의약에 대한 개체의 반응, 및 선택된 제약 제형의 유형, 투여 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 일부 경우에, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 보다 더 적합할 수 있고, 다른 경우에는 더 많은 투여량을 하루 중에 수회의 적은 투여량으로 나누어 투여한다면 더 많은 투여량이 어떤 유해한 부작용을 일으키지 않으면서 사용될 수 있다.

활성 화합물은 상기에서 언급한 경로에 의해 단독 또는 제약적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 일회 투여 또는 수회 투여할 수 있다. 보다 구체적으로, 활성 화합물은 여러가지 상이한 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 정제, 캡슐, 로젠지, 트로키, 경질의 캔디, 분말, 스프레이, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르, 시럽 등의형태로 여러가지 제약적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 투여될 수 있다. 이러한 담체에는 고상 희석제 또는 충전제, 멸균된 수성 매질 및 여러가지 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구 제약 조성물은 적합하게 감미제 및/또는 향미제를 첨가할 수 있다. 통상, 활성 화합물은 약 5.0% 내지 약 70% 중량% 범위의 농도 수준으로 투여제형 내에 존재한다.

경구 투여의 경우, 미정질의 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 여러가지 부형제를 포함하는 정제는 전분 (바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 임의의 복합 실리케이트와 같은 여러가지 붕해제, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크는 흔히 정제 제조용으로 매우 유용하다. 유사한 형태의 고상 조성물은 또한 젤라틴 캡슐내 충전제로서 사용될 수 있다. 이에 바람직한 물질에는 또한 락토스 또는 밀크 슈가 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 필요한 경우, 활성 화합물은 여러가지 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료 및 필요한 경우 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들어 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 이들의 여러가지 조성물과 함께 배합될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 참기름 또는 낙화생유, 또는 에탄올 또는 프로필렌 글리콜의 수용액을 사용할 수 있다. 또한, 시클로덱스트린 유도체, 예를 들어 β-시클로덱스트린 설포부틸 에테르, 나트륨염 (미국 특허 제 5,134,127호 참조)을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 필요한 경우 수용액은 적합하게 완충되어야 하고, 우선 액상의 희석제는 등장성이어야 한다. 이러한 수용액은 정맥내 주사용으로 적합하다. 유상 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사용으로 적합하다. 멸균 상태의 이러한 모든 용액의 제조는 당업자에게 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 수행될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물을 또한 국소 투여할 수 있으며, 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등으로 표준 제약 실무에 따라 국소 투여할 수 있다.

인간외의 동물, 예를 들어 소 또는 가축에게 투여하기 위해서, 활성 화합물은 동물의 사료의 형태 또는 물약 조성물로 경구 투여할 수 있다.

또한, 활성 화합물은 리포좀 전달 시스템, 예를 들어 소단층 소포, 대단층 소포 및 다중층 소포의 형태로 투여할 수 있다. 리포좀은 여러 가지 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린의 형태로 제조할 수 있다.

또한, 활성 화합물은 표적가능한 약물 운반체로서 가용성 중합체와 커플링 될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함될 수 있다. 또한, 활성 화합물은 약물의 방출을 조절하는 데 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양쪽성 블록 중합체와 커플링시킬 수 있다.

본 발명은 또한 하기에 기재된 제조예 및 실시예에서 기재되고 예시되어 있다. 제조예 및 실시예에서 "실온"은 약 20 내지 25℃의 범위 내의 실온 또는 주변 온도를 의미한다.

제조예 1

스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 NRRL 2388 배양물의 냉동된 분액 (20% 글리세롤/80% 접종물 배지 중에 -80℃에서 저장) 5 ㎖를 사용하여 2.8 g/ℓ 펀바취 (Fernbach) 플라스크 중의 하이그로마이신 접종 배지 (콘 프로덕츠 (Corn Products Corp). 세렐로스 13 g/ℓ, 후빈거 (Hubinger) 전분 7 g/ℓ, 로케트 (Roquette) 콘 스팁 고체 3 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프러덕츠 (Sheffield Brand Products) NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커 (Baker) CoCl₂.6H₂O 0.002 g/ℓ, KH₂PO₄0.7 g/ℓ, MgSO₄7H₂O 1.3 g/ℓ, 황산암모늄 0.7 g/ℓ, 다우케미칼 (Dow Chemical) P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팩스 (Colfax) 대두유 2 방울/플라스크, 멸균전 pH 7.0) 1 ℓ에 접종하였다.

배양물을 2-인치-쓰로우 진탕기에서 200 rpm으로 교반하면서 29℃에서 3일간 배양하였다. 배양한 배양물을 사용하여 3.5인치 간격의 4.5 인치 러쉬톤 (Rushton) 임펠러가 장착된 14 리터 발효조 (뉴브룬스윅 마이크로펌 (New Brunswick Microferm) 뉴저지주 뉴브룬스윅 소재) 중에 멸균된 하이그로마이신 발효 배지 (알바글로스 (Albaglos) 탄산칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 후빈거 전분 20 g/ℓ, 아셔 다니엘스 미들랜드 누트리소이 (Archer Daniels Midland Nutrisoy) 분말 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl₂6H₂O 0.002 g/ℓ, 콜팩스 대두유 2 ㎖/ℓ, 세렐로스 10 g/ℓ, NaCl 5 g/ℓ, 멸균전 pH 7.0) 8 ℓ에 접종하였다. 브로쓰를 8 ℓ/분의 통기 속도로 29℃에서 800 rpm으로 교반하면서 배양하였다. 에피-하이그로마이신의 형성을 최소화하기 위해서 pH를 6.5 내지 6.9로 126 시간 동안 유지시킨후 H₂SO₄(15%)로 나머지 작동 시간 동안 pH 6.2 내지 6.6 으로 유지하였다. 총 143 시간의 배양 후 발효물을 회수하였다. 이때, 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비율은 31:1이었다.

상기 발효물로부터 얻은 브로쓰 6 ℓ를 8000 rpm에서 약 15분간 원심분리하였다. 원심분리후, 펠렛을 제거하고 상등액 (pH 6.4에서 HPLC 분석시 하이그로마이신 A 활성 약 4.2 g을 가짐)을 XAD-16 수지 (롬 앤드 하아스 (Rohm and Haas)), 펜실바니아주 필라델피아 소재) 500 g으로 충전된 컬럼에 로딩하였다. 수지는 2배 충전 부피의 25 mM 인산이나트륨, pH 6.0 ("완충액")으로 미리 평형화시켰다. 로딩후에, 컬럼을 2배 충전 부피의 완충액 및 2배 충전 부피의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 활성물을 5배 충전 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출하였다. 분획을 HPLC로 분석하고 벌크 활성물을 함유하는 분획 (하이그로마이신 A 2.730 g)을 합하였다.

이 XAD-16 용출물의 일부 (하이그로마이신 A 약 800 mg)을 완충액 1.8 리터를 첨가하여 10% 메탄올로 희석하고 4배 충전 부피의 9/10 완충액/메탄올로 평형화된 CG-161 컬럼 (토소하아스 (TosoHaas), 펜실바니아 몽고메리빌 소재) 100 ㎖에 로딩하였다. 생성물을 6 배 충전 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출하였다. 분획을 HPLC로 분석하고 활성 분획을 합하였다. 합한 분획을 증발시켜 건조하고 고체를 분석했을 때 약 65 중량% 순도를 얻었다. 소량의 이 고체를 분석을 위해 사용하였다.

고체 약 500 mg을 물 500 ㎖ 및 에틸 아세테이트 500 ㎖와 혼합하여 20분간 교반하였다. 두층으로 분리하여 수성층의 일부를 건조시켜 고체를 얻어 분석했을 때 약 52 중량% 순도를 보였다.

이 고체 모두 (#34945-1 및 281-1)를 NMR 및 TLC로 분석했을 때 하이그로마이신 A 활성을 함유하는 것을 확인하였다. 또한, NMR은 하이그로마이신 A/ 에피-하이그로마이신 비율이 약 15:1임을 나타내었다.

제조예 2

스트렙토마이세스 하이그로스코피쿠스 NRRL 2388 배양물의 냉동된 분액 (20% 글리세롤/80% 접종물 배지 중에 -80℃에서 저장) 5 ㎖를 사용하여 2.8 ℓ펀배취 플라스크 중의 하이그로마이신 접종 배지 (CPC 인터내셔날 인크 (CPC International Inc.). 세렐로스 13 g/ℓ, 후빈거 전분 7 g/ℓ, 로케트 콘 스팁 고체 3 g/ℓ, NZ 아민 YTT 7 g/ℓ, 베이커 CoCl₂6H₂O 0.002 g/ℓ, KH₂PO₄0.7 g/ℓ, MgSO₄7H₂O 1.3 g/ℓ, 황산암모늄 0.7 g/ℓ, 다우케미칼 P2000 소포제 1 방울/플라스크, 콜팩스 대두유 2 방울/플라스크, 멸균전 pH 7.0) 1 ℓ에 접종하였다. 배양물을 2-인치-쓰로우 진탕기에서 200 rpm으로 교반하면서 29℃에서 2 내지 3일간 배양하였다. 2개의 500 갤론, 스테인레스 스틸 발효기에 380 내지 400 갤론의 하이그로마이신 발효 배지 (미네랄 테크놀로지 (Mineral Technology) 탄산칼슘 1 g/ℓ, 쉐필드 브랜드 프로덕츠 NZ 아민 YTT 5 g/ℓ, 후빈거 전분 20 g/ℓ, 아셔 다니엘스 미들랜드 캄파니 누트리소이 분말 10 g/ℓ, 다우 케미칼 P2000 소포제 1 ㎖/ℓ, 베이커 CoCl₂6H₂O 0.002 g/ℓ, 콜팩스 인크. 대두유 2 g/ℓ, CPC 인터내셔날 인크. 세렐로스 10 g/ℓ, 카르길 인크. (Cargill Inc) NaCl 5 g/ℓ) 380 내지 400 갤론을 접종하였다. 배지를 발효조 내에서 60분간 20 psig의 증기로 멸균하였다. 배지를 발효조 내의 냉각 코일로 냉각시키고 pH를 6.5 내지 6.7로 조정하였다. 발효조 조건은 기류 속도 20 표준 피트³/분으로, 온도 28℃, 배출압 5 psig이었으며, pH는 25% 수산화나트륨 및 98% 황산으로 6.5 내지 6.7로 유지시켰다. 두 발효조에서 교반 속도를 달리하여 접종 직전의 브로스에서 용해된 산소 수준을 측정했을 때 포화 수준의 20%를 초과하게 유지시켰다. 발효 조절 조건을 설정할 때, 5개의 펀배치 접종 플라스크를 8 리터의 흡입 보틀에 멸균 방법으로 합하였다. 이어서, 이 접종물을 상기에 기재된 공칭 500 갤론의 단일 발효조를 접종하는데 사용하였다. 이 과정을 4리터의 접종물을 사용하여 반복하여 한 발효조에 4 리터의 접종물을 넣고 한 발효조는 5리터의 접종물을 넣었다. 각 발효조를 약 114시간동안 작동시키고 발효를 종료시켰다. 브로스의 pH를 98% 황산을 사용하여 6.3으로 조정하고 회수를 위해 발효조로부터 이동시켰다.

상기에 언급된 2개의 발효조 (pH = 6.3, 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비는 약 51:1)을 세라믹 여과 시스템으로 여과하였다. 여액 (1450 g A, 506 갤론)을 70-갤론 XAD-16 수지 컬럼에 로딩하였다. 이 컬럼은 pH 6.0 ("완충액")의 4배 충전 부피의 인산삼나트륨 완충 용액으로 미리 평형화시켰다. 로딩 후 컬럼을 2배의 충전 부피의 완충액 및 2배 충전 부피의 80/20 완충액/메탄올 용액으로 세척하였다. 이어서 활성물을 10 분획 (각각 약 50 갤론)의 50/50 완충액/메탄올 용액으로 컬럼으로부터 용출하였다. 활성 분획 (약 1240 g A) 를 합하고 최종 농도가 10% 메탄올이 되도록 완충액 1200 갤론을 첨가하였다. 메탄올 농도를 감소시키기 위해 (회전 증발보다는) 희석법의 사용은 저온의 사용을 가능하게 하여 고온에서 증가하는 경향이 있는 에피-하이그로마이신의 양을 최소화할 수 있다. 이 용액의 절반을 40 ℓ의 CG-161 컬럼 (4배 충전 부피의 90/10 완충액/메탄올 용액으로 미리 평형화됨)에 로딩하였다. 로딩 후에, 컬럼을 4배 충전 부피의 80/20 완충액/메탄올로 세척하고 5.5배 충전 부피의 50/50 완충액/메탄올로 용출하였다. 컬럼을 재생 및 재평형화한 후 활성물의 나머지 절반을 컬럼에 로딩하고 상기에 기재한 바와 같이 용출하였다. 2회를 실행하여 얻은 분획을 합하여 (120 ℓ, 약 1051 g A)을 완충액을 첨가하여 10% 메탄올로 희석하였다. 이것을 재생시켜 재평형화된 CG-161 수지 컬럼에 재로딩하였다. 활성물을 컬럼에 흡착시킨후 4배 충전 부피의 메탄올로 용출시켰다. 이 단계는 염을 감소시키는 동시에 최종 증발전에 시료의 농도를 증가시키는 역할을 한다. 최종 CG-161으로부터 합한 분획을 증발,건조시켜 총 1 kg A의 하이그로마이신 A 활성을 얻었다. 최종 고체 중의 하이그로마이신 A 대 에피-하이그로마이신의 비율은 약 14.5:1이었다.

실시예의 실험방법

5"-알릴 알콜 제조

1. 위티그 반응에 의한 E-알릴 알콜의 제조

방법 A

DMF (하이그로마이신 중 약 0.5 M) 중의 하이그로마이신 A (1 당량) 및 카르보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 (2 당량) 용액을 70℃에서 5시간 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 이미다졸 (12 당량) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (12 당량)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 및 디에틸에테르 (약 1:1)로 희석하고, 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.

메틸렌 클로라이드 (약 0.1 M) 중의 하이그로마이신 A (1 당량)의 에틸 에스테르 용액을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (4 당량)로 처리하였다. 포화 로첼 (Rochelle) 염으로 처리하고 실온으로 데운 후 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 염화암모늄, 이어서 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 농축하였다. 조생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.

2. 피터슨 반응에 의한 E 및 Z-알릴 알콜의 제조

방법 B

DMF 중의 하이그로마이신 A (1 당량), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (12 당량) 및 이미다졸 (12 당량) 용액 (하이그로마이신 농도 약 0.25 M) 을 80℃에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 생성 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.

THF (에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 중의 약 0.4 M) 중의 에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 (4 당량) 용액을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (3.5 당량)로 처리하였다. 30분 후에 THF (약 0.5 M) 중에 과실릴화된 하이그로마이신 A (1 당량) 용액을 첨가하였다. 15분 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 (약 0.1 M) 중의 조 에틸 에스테르 (1 당량) 용액을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (8 당량)로 처리하였다. 포화 로첼 (Rochelle) 염으로 처리하고 실온으로 데운 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 염화암모늄, 이어서 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 E 및 Z 알릴 알콜의 혼합물을 얻었다.

방법 C

DMF 중의 하이그로마이신 A (1 당량), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (12 당량) 및 이미다졸 (12 당량) 용액 (하이그로마이신 농도 약 0.25 M)을 80℃에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거한 후, 생성되는 잔류물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하여 물, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.

THF (약 0.2 M 메틸 2-(트리메틸실릴)프로피오네이트) 중의 메틸 (트리메틸실릴)프로피오네이트 (5 당량) 용액을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (4 당량)로 처리하였다. 30분 후에 THF (약 0.4 M) 중에 과실릴화된 하이그로마이신 A (1 당량) 용액을 첨가하였다. 15분 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 (약 0.1 M) 중의 상기 조 에틸 에스테르 (1 당량) 용액을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (8 당량)로 처리하였다. 포화 로첼 (Rochelle) 염 용액으로 처리하고 실온으로 데운 후 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 염화암모늄 용액, 이어서 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 E 및 Z 알릴 알콜의 혼합물을 얻었다.

보호된 5"-알릴 유도체 제조

방법 D (실시예 2 내지 6)

디옥산 (약 0.03 M) 중의 실릴화된 하이그로마이신 A 알릴 알콜 (1 당량)을 적합한 벤질 할로겐화물 (5 당량) 및 칼륨 tert-부톡시드 (2 당량)로 처리하였다. 반응 완료 (약 10분 후) 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 0.05 M pH 7.0의 인산염-수산화나트륨 완충 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.

과실릴화된 알릴 에테르는 방법 H에 의해 탈보호시키고 정제하였다.

방법 E (실시예 7 내지 11)

메틸렌 클로라이드 (약 0.03 M) 중의 실릴화된 하이그로마이신 알릴 알콜 (1 당량)을 적합한 벤조일 할로겐화물 (4 당량) 및 트리에틸아민 (10 당량)으로 처리하였다. 반응 완료 (약 30분 내지 1시간 후) 후에 반응물을 메틸렌 클로라이드 및 0.05 M pH 7.0의 인산염-수산화나트륨 완충 용액으로 희석하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

방법 F (실시예 12 및 13)

톨루엔 (약 0.03 M) 중의 실릴화된 하이그로마이신 알릴 알콜 (1 당량)을 적합한 이소시아네이트 (5 당량) 및 트리에틸아민 (3 당량)으로 처리하였다. 반응 완료 (약 30분 내지 4시간 후) 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 0.05 M pH 7.0의 인산염-수산화나트륨 완충 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조 생성물을 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

과실릴화된 알릴 카르바메이트는 방법 H에 의해 탈보호시키고 정제하였다.

방법 G (실시예 14 내지 57)

톨루엔 (약 0.03 M) 중의 실릴화된 하이그로마이신 알릴 알콜 (1 당량)을 적합한 페놀 (3 내지 5 당량), 트리페닐포스핀 (3 내지 5 당량) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (3 내지 5 당량)로 처리하였다. 반응 완료 (약 30분 내지 2시간 후) 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 0.05 M pH 7.0의 인산염-수산화나트륨 완충 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다.

방법 B, C 또는 J를 이용하여 알릴 알콜을 제조하는 경우, E 및 Z 올레핀 혼합물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 분리하였다.

(방법 A로부터) 조 또는 (방법 B 또는 C로부터) 순수 알릴 에테르는 방법 H에 의해 탈보호시키고 정제하였다.

5"-알릴 유도체 제조

방법 H

THF (약 0.1 M) 중의 5"-변형된 헥사실릴하이그로마이신 A 용액을 실온에서 30 내지 45 시간 동안 HF.피리딘/피리딘/THF 용액으로 처리하여 실릴기를 제거하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 고상의 NaHCO₃로 처리하고, 여과 및 농축하고, 메틸렌 클로라이드중의 5% 메탄올 내지 메틸렌 클로라이드 중의 33% 메탄올의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

5"-알릴-2"데옥시 알콜 제조

1. 위티그 반응에 의한 2"-데옥시-E-알릴 알콜의 제조

방법 I

디메틸포름아미드 (DMF, 0.1 M) 중의 하이그로마이신 A (1 당량) 용액을 35℃에서 14 내지 16 시간 동안 이미다졸 (10 당량) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10 당량)으로 처리하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 추출물을 합하여 MgSO₄으로 건조하고 농축하였다. 헥산중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 15% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 생성물을 얻었다. 디클로로에탄 중의 화합물 (1 당량) 용액을 실온에서 2 내지 3일 동안 페닐티오노클로로포르메이트 (3 당량), 피리딘 (5 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.05 당량)으로 처리하였다. 처리 종료시, 반응물을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨 및 염수의 순서로 세척하였다. 유기상을 MgSO₄로 건조하고 농축하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2"-티오노카르보네이트를 얻었다. 톨루엔 (0.1 M) 중의 상기 2"-티오카르보네이트 (1 당량) 용액을 90℃에서 2시간 동안 α, α'-아조비스(이소부티로니트릴) (1 당량) 및 트리-n-부틸주석히드리드 (3 당량)로 처리하였다. 반응물을 농축하고 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 10% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2"-데옥시 케톤을 얻었다.

DMF (하이그로마이신 중 약 0.5 M) 중의 펜타-실릴 보호된 하이그로마이신 A (1 당량) 및 카르보에톡시메틸렌 트리페닐포스포란 (1 당량) 용액을 70℃에서 12 시간동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 이미다졸 (1 당량) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1 당량)을 첨가하고 반응물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 헥산 및 디에틸 에테르 (약 1:1)로 희석하고, 물로 세척한 후 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 조 생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트로 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 메틸렌 클로라이드 (약 0.1 M) 중의 하이그로마이신 A의 에틸 에스테르 용액을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (4 당량)로 처리하였다. 포화 로첼 (Rochelle) 염으로 처리하고 실온으로 데운 후 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 포화 염화암모늄, 이어서 포화 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.

2. 피터슨 반응에 의한 2"-데옥시 E 및 Z-알릴 알콜의 제조

방법 J

디메틸포름아미드 (DMF, 0.1 M) 중의 하이그로마이신 A (1 당량) 용액을 35℃에서 14 내지 16 시간 동안 이미다졸 (10 당량) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (10 당량)으로 처리하였다. 반응물을 물에 붓고 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하였다. 추출물을 합하고 MgSO₄로 건조하고 농축하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산중의 15% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻었다. 디클로로에탄 중의 화합물 (1 당량) 용액을 실온에서 2 내지 3일 동안 페닐티오노클로로포르메이트 (3 당량), 피리딘 (5 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (0.05 당량)으로 처리하였다. 처리 종료시, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 0.5 N HCl, 포화 중탄산나트륨, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조하고 농축하였다. 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2"-티오노카르보네이트를 얻었다. 톨루엔 (0.1 M) 중의 상기 2"-티오노카르보네이트 (1 당량) 용액을 90℃에서 2시간 동안 α, α'-아조비스(이소부티로니트릴) (1 당량) 및 트리-n-부틸주석히드리드 (3 당량)으로 처리하였다.반응물을 농축하고 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2"-데옥시 케톤을 얻었다.

THF (에틸 (트리메틸실릴)아세테이트 중의 약 0.4M) 중의 에틸 (트리메틸실릴) 아세테이트 (4 당량) 용액을 -78℃에서 리튬 디이소프로필아미드 (3.5 당량)으로 처리하였다. 30분 후에 THF (약 0.5 M) 중의 2"-데옥시 과실릴화된 하이그로마이신 A (1 당량) 용액을 첨가하였다. 15분 후에 반응물을 에틸 아세테이트 및 포화 염화암모늄 용액으로 희석하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 메틸렌 클로라이드 (약 0.1 M) 중의 상기 조 에틸 에스테르 (1 당량) 용액을 -78℃에서 디이소부틸 알루미늄 히드리드 (8 당량)로 처리하였다. 포화 로첼 (Rochelle) 염으로 처리하고 실온으로 데운 후 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 포화 염화암모늄, 이어서 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 농축하였다. 조생성물은 헥산 중의 5% 에틸 아세테이트 내지 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트의 단계 구배로 용출시키는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 E 및 Z 알릴 알콜의 혼합물을 얻었다.

2"-데옥시-5"-알릴 유도체의 제조

실시예 58 내지 73은 실시예 14 내지 57과 유사한 방법으로 제조하였다. 보호된 2"-데옥시-5"-알릴 에테르 유도체는 방법 G으로 제조한 후 방법 H를 이용하여 탈보호시켰다.

하기 화합물은 상기에 기재된 합성 방법을 이용하여 제조하였다.

하기 화합물은 통상의 방법 및 상기에 기재된 구체적인 합성 방법을 이용하여 당업자에 의해 제조될 수 있다.

상기에 기재된 합성 방법에 따라 제조되거나 제조될 수 있는 각각의 상기 화합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 하기 표에 언급된 화합물도 본 발명의 범위에 포함된다.

<표 1>

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염, 전구약물 또는 용매 화합물.

<화학식 1>

상기 식에서,

각 X¹은 -CR⁶R⁷-, -S(O)_n- (여기서, n은 O 내지 2임), -NR⁶- 및 결합으로부터 선택되고,

X²는 -CR⁶R⁷-, -S(O)_n- (여기서, n은 0 내지 2임), -NR⁶-, O 및 결합으로부터 선택되나,

(a) X¹또는 X²중 하나가 S 또는 S(O)이면 나머지 잔기 (X¹또는 X²)는 -CR⁶R⁷- 또는 결합이고, (b) X¹또는 X²중 하나가 SO₂이면 나머지 잔기 (X¹또는 X²)는 -NR⁶-, -CR⁶R⁷- 또는 결합이고, (c) X¹이 -NR⁶-이면 X²는 SO₂및 -C(O)-로부터 선택되고, (d) X²가 O이면 X¹이 -CR⁶R⁷-이어야 하고,

R¹은 H 또는 0H이고,

R²는 H, C₁-C₆알킬 또는 할로이고, 여기서 상기 R²알킬기는 1 또는 2 개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

또는 X²가 -NR⁶-이면, R³및 X²는 함께, 포화되거나 3개 이하의 탄소 탄소 이중 결합으로 부분적으로 불포화되는 5 내지 12원 고리를 형성할 수 있으며, 이 고리의 탄소 원자는 1 내지 3개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고, 이 고리는 O, S(O)_j(j는 0 내지 2의 정수임) 및 -NR⁶-로부터 선택된 2개 이하의 추가 헤테로 잔기 (-NR⁶-인 X²잔기 외에)를 임의로 포함하고 (단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, O 및 S 원자, N 및 O 원자, 및 N 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않음),

각 R³은 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), -C(O)(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, t는 0 내지 5 범위의 정수이고, 상기 알킬기는 O, -S(O)_j- (여기서, j는 0 내지 2의 정수임) 및 -NR⁶-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 잔기를 임의로 포함하고 (단, 2개의 O 원자, 2개의 S 원자, O 및 S 원자, N 및 O 원자, 및 N 및 S 원자는 서로 직접 부착되지 않음), 상기 R³기의 -(CR⁶R⁷)_t- 잔기 (여기서 t는 2 내지 5인 정수임)는 임의로 탄소 탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하고, 상기 R³기의 헤테로시클릭 및 아릴 잔기는 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁴는 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, 히드록시, C₁-C₆알콕시, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_j(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁶(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고, j는 0 내지 2의 정수이고, 상기 R⁴기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고,

각 R⁵는 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-10원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, 상기 R⁵치환기는 H를 제외하고는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, 히드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁶및 R⁷은 독립적으로 H, -C(O)(C₁-C₆알킬), C₁-C₆알킬 또는 플루오르이고,

R⁸은 H가 아닌 것을 제외하고는 상기 R⁵의 정의에 제공된 치환기로부터 선택된다.
제1항에 있어서, X¹이 -CH₂- 이고, X²가 O인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 제1항에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물.
제3항에 있어서, 상기 아릴기가 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -(CR⁶R⁷)_t(4-1O원 헤테로시클릭)이고, 여기서, t는 제1항에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 헤테로시클릭기가 1 내지 4 개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물.
제5항에 있어서, 상기 헤테로시클릭기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로치환된 피리딜기 또는 벤조티아졸릴기인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -C(O)(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), 여기서, t는 제1항에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물.
제7항에 있어서, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기인 화합물.
제1항에 있어서, X¹이 -CH₂-이고, X²가 O이고, R³이 -C(O)NR⁶(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴), 여기서, t는 제1항에 정의된 바와 같고, R⁶및 R⁷모두가 H이고, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 화합물.
제9항에 있어서, 상기 아릴기가 1 내지 4개의 R⁴기에 의해 임의로 치환된 페닐기인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(3-히드록시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-벤질옥시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(3-클로로-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(비페닐-2-일메톡시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-tert-부틸-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)5-(3-(4-플루오로-벤질옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

4-메톡시-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

2-플루오로-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

3-클로로-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

4-트리플루오로메틸-벤조산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

벤질-카르밤산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

페닐-카르밤산 3-((2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일카르바모일)-(1E)-프로페닐)-페녹시)-테트라히드로-푸란-2-일)-(2E)-부트-2-에닐 에스테르,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오르-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-3-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-메톡시-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-프로필-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-페녹시-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-벤질-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-벤조일-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-시아노-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(인단-4-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-클로로-2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시,테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-플루오로-2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-트리플루오로메틸-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1,2-디메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1,2-디메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-디클로로-4-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-트리클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-5-플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-클로로-3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-디플루오로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-4-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-플루오로-4-클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐)-4-히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드 및 상기 화합물의 제약적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(벤조티아졸-6-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(벤조티아졸-6-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]-디옥솔-5-일)- 아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-클로로-피리딘-3-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-디클로로-6-(메톡시이미노-메틸)-페녹시]-1-메틸(1E)-프로페닐}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐]-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-디클로로-6-(메톡시이미노-메틸)-페녹시]-메틸-(1Z)-프로페닐}-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시)-3-히드록시-페닐]-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-아세틸-4,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-아세틸-4,6-디클로로-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-벤조옥사졸-2-일-페녹시)-1-메틸-(1E)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-아크릴아미드,

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-벤조티아졸-2-일-페녹시)-1-메틸-(1Z)-프로페닐]-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시}-3-히드록시-페닐)-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-벤젠술포닐-1-메틸-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-벤젠술포닐-1-메틸-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐술파닐-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐술파닐-(1Z)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐아미노-(1E)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-3-페닐아미노-(1Z)-프로페닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-벤젠술파닐-1-메틸-(1E)-비닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-벤질술파닐-1-메틸-(1Z)-비닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐메탄술포닐-(1E)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐메탄술포닐-(1Z)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐술파모일-(1E)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-디히드록시-5-(1-메틸-2-페닐술파모일-(1Z)-비닐)-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-플루오로-1-메틸-3-페녹시-(1E)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드,

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-플루오로-1-메틸-3-페녹시-(1Z)-프로페닐)-3,4-디히드록시-테트라히드로-푸란-2-일옥시]-3-히드록시-페닐}-2-메틸-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-트리히드록시-헥사히드로-벤조[1,3]디옥솔-5-일)-(2E)-아크릴아미드 및 상기 화합물의 제약적으로 허용되는 염 및 상기 화합물의 용매 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
치료 유효량의 제1항의 화합물 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질병의 치료를 위한 제약 조성물.
치료 유효량의 제1항의 화합물을 포유동물, 어류 또는 조류에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염, 원충 감염, 또는 세균 감염 또는 원충 감염과 관련된 질병의 치료 방법.
트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에서 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 H-X²-(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴) (여기서, t는 O이고, X², R⁶및 R⁷은 하기에 정의된 바와 같음)의 화합물로 처리한 후 R⁹-보호된 히드록시기를 탈보호반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 및 그의 제약적으로 허용되는 염 또는 그의 용매 화합물의 제조 방법.

<화학식 3>

<화학식 4>

상기 식에서,

X²는 O 또는 S이고,

화학식 3에서,

R¹은 H 또는 OH이고,

R²는 H, C₁-C₆알킬, 또는 할로이고, 여기서 상기 R²알킬기는 1 또는 2 개의R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

R³은 -(CR⁶R⁷)_t(C₆-C₁₀아릴)이고, 여기서, t는 O 내지 5의 정수이고, 상기 R³기의 아릴 잔기는 1 내지 5개의 R⁴기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁴는 C₁-C₁₀알킬, C₂-C₁₀알케닐, C₂-C₁₀알키닐, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, 히드록시, C₁-C₆알콕시, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(O)_j(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -S(O)_j(C₁-C₆알킬), -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -O(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -NR⁶(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴), -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭), -C(O)(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -C(O)(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 m은 0 내지 4의 정수이고, j는 0 내지 2의 정수이고, 상기 R⁴기의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 헤테로시클릭 잔기는 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -NR⁶SO₂R⁸, -SO₂NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고,

각 R⁵는 H, C₁-C₁₀알킬, -(CR⁶R⁷)_m(C₆-C₁₀아릴) 및 -(CR⁶R⁷)_m(4-1O원 헤테로시클릭)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, m은 0 내지 4의 정수이고, 상기 R⁵치환기는 H를 제외한 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아지도, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶, -NR⁶C(O)R⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, 히드록시, C₁-C₆알킬 및 C₁-C₆알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고,

각 R⁶및 R⁷은 독립적으로 H, -C(O)(C₁-C₆알킬), C₁-C₆알킬 또는 플루오로이고,

R⁸은 H가 아닌 것을 제외하고는 R⁵의 정의에 제공된 치환기로부터 선택되고,

화학식 4에서,

R¹및 R²는 상기 정의된 바와 같으나,

R¹이 히드록시인 경우 -OR⁹로서 보호되고,

R⁹는 히드록시 보호기이다.
제15항에 있어서, R⁹가 실릴기인 방법.