CZ20011904A3

CZ20011904A3 - Deriváty hygromycinu jako antibakteriální činidla

Info

Publication number: CZ20011904A3
Application number: CZ20011904A
Authority: CZ
Inventors: Matthew Merrill Hayward
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1998-12-02
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2001-10-17
Also published as: EP1135400A1; NO20012687L; BR9915813A; CN1329617A; OA11721A; IL142882A0; NZ511424A; US6245745B1; PE20001429A1; YU32601A; BG105645A; GEP20033144B; TNSN99211A1; TR200101540T2; UY25827A1; HRP20010413A2; KR20010093136A; HUP0104949A2; AR019784A1; AP2001002154A0

Description

(57) Anotace:

Sloučeniny vzorce (1) a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty, kde R¹, R², R³, X¹ a X² jsou definovány v popise. Sloučeniny jsou antibakteriálními a antiprotozoámími činidly, a proto mohou být použita pro léčbu různých bakteriálních a protozoárních infekcí a poruch souvisejících s takovými infekcemi. Jsou popsány i farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny vzorce (1), způsoby pro léčbu bakteriálních a protozoárních infekcí podáním sloučenin vzorce (1) a způsoby přípravy některých sloučenin vzorce (1).

CZ 2001 -1904 A3

• ·

Deriváty hygromycinu jako antibakteriálni činidla

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových derivátů hygromycinu A, které jsou použitelné jako antibakteriálni a antiprotozoárni činidla u savců, včetně lidí, stejně jako u ryb a ptáků. Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících nové sloučeniny a způsobů pro léčbu bakteriálních a protozoárních infekcí u savců, ryb a ptáků podáním nových sloučenin savcům, rybám a ptákům potřebujícím takovou léčbu.

Dosavadní stav techniky

Hygromycin A je přirozený produkt získávaný fermentací, který byl prvně izolován ze Streptomyces hygroscopicus v roce 1953. Jako antibiotikum má hygromycin A aktivitu proti lidským patogenům a popisuje se, že má účinnou in vitro aktivitu proti Serpulina (Treponema) hyodysenteriae, která způsobuje dysenterii prasat. Několik odkazů se týká semisyntetických modifikací hygromycinu A, včetně následujících: derivatizace 5 ketonu hygromycinu A na 2,4-dinitrofenylhydrazon je popsána v

K. Isono et al., J. Antibiotics 1957, 10, 21, a v R.L. Mann a

D.O. Woolf, J. Amer Chem. Soc. 1957, 79, 120. K. Isono et al., tamtéž, také popisují thiosemikarbazon na 5; redukce 5 ketonu hygromycinu A na 5 alkohol je popsána v R.L. Mann a D.O. Woolf, tamtéž, stejně jako v S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533 a v S.J. Hecker et al., Bioorg.

Med. Chem. Lett. 1993, 3, 295; furanosové analogy jsou popsány v B.H. Jaynes et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 1531, a v B.H. Jaynes et al.,

J. Antibiot. 1992, 45,

05;

aromatické kruhové analogy jsou popsány v S.J.

Hecker et al.,

Bioorg. Med. Chem.

Lett. 1993, 3, 289, a v C.B. Cooper et al.,

Lett. 1997, 7. 1747; enamidové analogy jsou ·· ···· · · ···· • · · · · · popsány v S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 533; aminocyklitolové analogy jsou popsány v S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1015, a v S.J. Hecker et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992, 2, 1043. Deriváty hygromycinu A podle předkládaného vynálezu mají široké spektrum aktivity proti gram-negativním a gram-pozitivním bakteriím a protozoím. Deriváty hygromycinu A jsou popsány také v US patentových přihláškách č. 60/084042 (podaná 4.5. 1998) a 601084058 (podaná 4.5.1998), které jsou zde obě uvedeny ve své úplnosti jako odkazy.

Podstata vynálezu

každý X¹ je vybrán z -CR⁶R⁷-, -S(O)_n~, kde n 0 až 2, -NR⁶- a vazby a X² je vybrán z -CR⁶R⁷-, -S(O)_n-, kde n 0 až 2, -NR⁶- a vazby, s výjimkou, že (a) když je jeden z X¹ nebo X² S nebo S (O) , tak je druhý (X¹ nebo X²) -CR⁶R⁷- nebo vazba; (b) když je jeden z X¹ nebo X² SO2, tak je druhý (X¹ nebo X²) -NR⁶-, -CR⁶R⁷nebo vazba; (c) když je X¹ -NR⁶-, tak je X² vybrán z SO2 a C(O)-; a (d) když je X² O, tak X¹ musí být -CR⁶R⁷-;

R¹ znamená H nebo OH;

R² znamená H, Ci-C6alkyl nebo halogen, kde tato R² alkylová skupina je volitelně substituována 1 nebo 2 R⁴ skupinami;

• · · · • · · ·

nebo když X² znamená -NR⁶-. tak R³ a X² mohou dohromady tvořit 5- až 12-členný kruh, kde uvedený kruh je nasycený nebo částečně nenasycený až 3 dvojnými vazbami uhlik-uhlik, kde atomy uhlíku uvedeného kruhu jsou volitelně substituované 1 až 3 skupinami R⁴ a kruh volitelně obsahuje až 2 další hetero skupiny (kromě X skupiny, která je -NR -) vybrané z O, S(O)j, kde j je celé číslo od 0 do 2, a -NR⁶-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S, atom 0 a S, atom N a 0 a atom N a S nejsou navázány přímo jeden na druhý;

každý R³ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷) _t (C₆-Cioaryl) , - (CR⁶R⁷) t (4-10-členný heterocyklus) , -C(0) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , -C (0) (CR⁶R⁷) t (4-10-členný heterocyklus), -C (0) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (C6~Cioaryl) a C (0) NR⁶ (CR⁶R⁷) t(4-10-členný heterocyklus), kde t je celé číslo od 0 do 5, uvedená alkylová skupina volitelně obsahuje 1 nebo 2 další hetero skupiny vybrané z 0, S(O)j, kde j je celé číslo od 0 do 2, a -NR⁶-, s podmínkou, že dva atomy 0, dva atomy S, atom 0 a S, atom N a 0 a atom N a S nejsou navázány přímo jeden na druhý; -(CRR ) t~ skupiny uvedených R skupin volitelně obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlik-uhlik, kde t je celé číslo mezi 2 a 5; a heterocyklické a arylové skupiny uvedených R3 skupin jsou volitelně substituované 1 až 5 skupinami R⁴;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl, C2Cioalkinyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trif luormethoxy, azido, hydroxy, Ci-C6alkoxy, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S(0) j (R⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , -S (0) j (Ci-C6alkyl) , - (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , -O (CR⁶R⁷) m (C6-Ci0aryl) , -NR⁶ (CR⁶R⁷) m (C₆Cioaryl) , - (CR⁶R⁷) m (4-10-členný heterocyklus), -C (0) (CR⁶R⁷) m (ΟβCioaryl) a -C (0) (CR⁶R⁷) _m (4-10 členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4; j je celé číslo od 0 do 2; a uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupin R⁴ jsou volitelně substituované 1 až 3 • · substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵,-NR⁶C(O)OR⁸, NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -0R⁵, Ci-Cioalkyl,

- (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷) m (4-10-členný heterocyklus) , kde m je celé číslo od 0 do 4;

každý R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷)m(4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4, a uvedené R⁵substituenty, s výjimkou H, jsou volitelně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -0C (0) R⁶,-NR⁶C (0) OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každý R⁶ a R⁷ je nezávisle H, -C(0) (Ci~C6alkyl) , Ci~C6alkyl nebo fluor; a

R je vybrán ze substituentu uvedených pro R s tou výjimkou, že R není H.

Mezi specifická provedení uvedených sloučenin vzorce 1 patří ta provedení, kde X¹ je -CH₂- a X² je O.

Mezi další specifická provedení uvedených sloučenin vzorce 1 patří ta provedení, kde X¹ je -CH₂-; X² je O; a R³ je (CR⁶R⁷) t (Ce-Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená arylová skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴. Ve více specifickém provedení je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

Mezi další specifická provedení uvedených sloučenin vzorce patří ta provedení, kde X¹ je -CH₂-; X² je 0; a R³ je

-(CR⁶R⁷) t(4-10 členný heterocyklus), kde t je stejné, jak bylo • · definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená heterocyklické skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴. Ve více specifickém provedení je uvedenou heterocyklickou skupinou pyridylová skupina nebo benzothiazolová skupina volitelně substituovaná 1 az 4 skupinami R .

Mezi další specifická provedení uvedených sloučenin vzorce 1 patří ta provedení, kde X¹ je -CH2-; X² je O; a R³ je -C (0) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená arylová skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴. Ve více specifickém provedení je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

Mezi další specifická provedení uvedených sloučenin vzorce 1 patři ta provedení, kde X¹ je -CH2-; X² je 0; a R³ je -C (0) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (C6~Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená arylová skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴. Ve více specifickém provedení je uvedenou arylovou skupinou fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

Specifickými provedeními sloučenin vzorce 1 jsou sloučeniny vybrané ze skupiny zahrnující:

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(3-hydroxy-methyl-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzyloxy-methyl-(1E)-propenyl)-

3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• ·

3-(4-((2S, 3S, 4S,5R)-5-(3-(3-chlor-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxybenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(bifenyl-2-ylmethoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-terc.butyl-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-benzyloxy)-1-methyl-(1E) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxybenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3) — dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny benzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 4-methoxybenzoové;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl) - (1E) -propenyl) -fenoxy) tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 2-fluorbenzoové;

3-(4-((2S, 3S, 4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3) dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 3-chlorbenzoové;

3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2• ·

Λ Λ Λ Λ

-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(ΙΕ)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl) -(2Ε)-but-2-enyl ester kyseliny 4-trifluormethylbenzoové;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny benzylkarbamové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny fenylkarbamové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)8 • · · · • · · · · ·

-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-3-fluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-dichlor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(pyridin-3yloxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2 S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-methoxy-fenoxy)-1-methyl-(IE) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7• · · ·

trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R) -5-(3-(2,6-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-propyl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-fenoxy-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-benzyl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-benzoyl-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · ·

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-kyan-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy~tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(indan-4-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S, 4S,5R)-5-(3-(4-chlor-2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S, 4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(2,3,4-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl• · · « • · « · · ·

-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl- (1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S, 5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S, 5R)-5-(3-(2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R) - 5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) • · ♦ « · ♦ • · • ·

-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3- (4- ( (2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy) -1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)—(2E)— -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)~ -4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trifluormethyl-fenoxy)-1methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trifluormethyl-fenoxy)-1methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1,2dimethyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1,2-dimethyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-24 4 ·· 4··

-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R )-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl- .

-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 4S, 5R)-5-(3-(3-fluor-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2—fluor-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-

99·*

-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid; a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

Jiná specifická provedeni předkládaného vynálezu zahrnuji následující sloučeniny:

3-(4—{ (2S, 3S, 4S,5R)-5-[3-(benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-

- (1E) -propenyl] -3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR) -4,6,7-

-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S, 3S,4S,5R)-5-[3- (benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-

- (1Z) -propenyl] -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;

3-(4-{(2S, 3S,4S,5R)-5-[3- (2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl-

- (1E) -propenyl] -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7 aR )-4,6,7-

-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S, 3S,4S,5R)-5-[3-(2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(1Z) -propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-[4-((2S, 3S,4S,5R)-5-{3-[2,6-dichlor-6-(methoximino-methyl) -fenoxy] -1-methyl- (1E) -propenyl}-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl]-2-methyl-N-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-[4-((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,6-dichlor-6-(methoximino-methyl) -fenoxy] -1-methyl- (1Z) -propenyl}-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl] -2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4 — {(2S,3S,4S,5R)-5-[3- (2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy) -1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—(4—{(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(lH-indol-5-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(lH-indol-5-yloxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzoxazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-[3- (2-benzthiazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfony1-1-methyl-(1E)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S, 3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfonyl-l-methyl-(1Z)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(1-methyl-3• · · ·

17* . : · : : : * : : :

···· ·· ·· · ·· ··· fenylsulfanyl-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy] -3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{ 4 —[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3fenylsulfanyl-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{ 4 —[(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylamino-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(1-methyl-3-fenylamino-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfanyl-l-methyl-(1E)-vinyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfanyl-l-methyl-(1Z)-vinyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2• · · · · ···

15*· ·*· ·· *· · · ···· ·· ·· · ·· ···

-fenylsulfamoyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2-fenylsulfamoyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy] -3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-l-methyl-3-fenoxy-(1E) -propenyl)-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)- (2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-l-methyl-3-fenoxy-(1Z) -propenyl)-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid; a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Vynález se také týká farmaceutického prostředku pro léčbu onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce a onemocnění souvisejících s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí, u savců, ryb nebo ptáků, který obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Vynález se také týká způsobu léčby onemocnění vybraného z bakteriální infekce, protozoární infekce a onemocnění souvisejících s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí, u savců, ryb nebo ptáků, který zahrnuje podání terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli uvedenému savci, ptáku nebo rybě.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin • · ·

19*

X² znamená O nebo S;

R¹ znamená H nebo OH;

R² znamená H, Ci-Céalkyl nebo halogen, kde tato R² alkylová skupina je volitelně substituována 1 nebo 2 R⁴ skupinami;

R³ znamená - (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde t je celé číslo od 0 do 5, a uvedená arylová skupina R3 skupiny je volitelně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁴;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, hydroxy, Ci~C6alkoxy, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -nr⁶so2r⁸, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S (0) j (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , -S (O) j (Ci-Cealkyl) , - (CR⁶R⁷) m (C6-Cioaryl) , -0 (CR⁶R⁷) m (C₆-Cioaryl) , -NR⁶(CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , - (CR⁶R⁷)m(4-10-členný heterocyklus) , -C(0) (CR⁶R⁷) m (Ce-Cioaryl) a -C(O) (CR⁶R⁷) _m(4-10 členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4; j je celé číslo od 0 do 2; a uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupin R⁴ jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC(O)R⁵,-NR⁶C(O)OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -0R⁵, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷)_m(C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷)_m(4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4;

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · · · »

2o* . : : : : · : : :

···· ·· ·· · · · ··· každý R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷)m(4-10-členný heterocyklus) , kde m je celé číslo od 0 do 4, a uvedené R⁵substituenty, s výjimkou H, jsou volitelně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC (O) R⁶,-NR⁶C (O) OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každý R⁶ a R⁷ je nezávisle H, -C(O) (Ci-C6alkyl) , Ci-C6alkyl nebo fluor; a

5

R je vybrán ze substituentu uvedených pro R s tou θ výjimkou, že R není H;

kde uvedený způsob zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:

2 kde R a R jsou stejné, jak byly definovány výše, s podmínkou, že když R znamená hydroxy, tak je chráněn jako -OR a R je chránící skupina pro hydroxy skupinu, jako je silylová skupina, se sloučeninou vzorce H-X²- (CR⁶R⁷) t (Cg-Cioaryl) , kde X², R , R a t jsou stejné, jak byly definovány výše, za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylatu, a potom se provede odstranění chránící skupiny z hydroxylové skupiny chráněné R⁹.

Termín léčba, jak je zde použit, označuje zvrácení, • · · · · · • · · ·

2ΐ· . : : : : · : : :

• · · 4 ·· · · · ·· ··· zmírněni, inhibici progrese nebo prevenci onemocnění nebo poruchy, ke které se termín vztahuje, nebo jednoho nebo více příznaků takového onemocnění nebo poruchy. Termín léčení, jak je zde použit, označuje akt léčby, jak byla definována výše.

Termíny bakteriální infekce, protozoární infekce a onemocnění souvisejících s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí označují následující onemocnění: pneumonia, otitis media, sinusitis, bronchitis, tonsillitis, a mastoiditis související s infekcí Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphyloccus aureus, Enterococcus faecalis, E. faecium, E. casselflavus, S. epidermidis, S. haemolyticus, nebo Peptostreptococcus spp.; pharyngitis, revmatická horečka a glomerulonephritis . související s infekcí Streptococcus pyogenes, streptokoky skupiny C a G, Corynebacterium diptheriae, nebo Actinobacillus haemolyticum; infekce respiračního traktu související' s infekcí Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, nebo Chlamydia pneumoniae; infekce krve a tkání, včetně endocarditis a osteomyelitis, způsobené S. aureus, S. haemolyticus, E. faecalis, E. faecium, E. durans, včetně kmenů resistentních na známá antibakteriálni činidla, jako jsou βlaktamová antibiotika, vancomycin, aminoglycosidy, chinolony, chloramfenicol, tetracykliny a makrolidy; nekomplikované infekce kůže a měkkých tkání a abscesy a horečka v šestinedělí související s infekcí Staphylococcus aureus, koagulasanegativními staphylokoky (t.j., S. epidermidis. S. hemolyticus, atd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, skupiny C-F streptokoků (minute-colony streptococci) , viridujícími streptokoky, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp., nebo Baltonella henselae;

• φ φ φ «· φ φ φ « φφ ·· φφ» φ · « φ

23·.:·::: · : : :

Φ · φ φ ·· φφ · φφ ««φ nekomplikované akutní infekce močového traktu související s infekci Staphylococcus aureus, koagulasa-negativnimi stafylokoky nebo Enterococcus spp.; urethritis a cervicitis; sexuálně přenosné nemoci související s infekci Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum nebo Neiserria gonorrheae; toxinová onemocnění související s infekcí S. aureus (otravy z potravy a syndrom toxického šoku), nebo skupiny A, B a C streptokoků; vředy související s infekcí Helicobacter pylori; systémové febrilní syndromy související s infekcí Borrelia recurrentis; Lymská nemoc související s infekcí Borrelia burgdorferi; conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis související s infekcí Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae nebo Listeria spp.; disseminované onemocnění způsobené komplexem Mycobacterium (MAC) související s infekcí Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare; infekce Mycobacterium tuberculosis, M. leprae, M. paratuberculosis, M. kansasii nebo M. chelonei; gastroenteritis související s infekcí Campylobacter jejuni; střevní protozoární onemocnění související s infekcí Cryptosporidium spp.; odontogennní infekce související s infekcí viridujícími streptokoky; chronický kašel související s infekcí Bordetella pertussis; plynatá sněť související s infekcí Clostridium perfringens nebo Bacteroides spp.; a atherosklerosa nebo kardiovaskulární onemocnění související s infekcí Helicobacter pylori nebo Chlamydia pneumoniae. Bakteriální infekce a protozoární infekce, a onemocnění související s takovými infekcemi, které mohou být léčeny u zvířat, zahrnují následující onemocnění: respirační onemocnění krav související s infekcí P. haemolytica, P. multicida, Mycoplasma bovis nebo Bordetella spp.; střevní onemocnění krav související s infekcí E. coli nebo protozoy (t.j., coccidia, cryptosporidia, atd.); mastitis ♦ · 4*·4 ⁴ < · » · « ··>

9 t 9 4 ·«· · · · * · · · Σ ' · ···· ·< ·· · ·♦ ·«· krav související s infekcí S. aureus, Střep, uberis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Corynebacterium nebo Enterococcus spp.; respirační onemocnění prasat související s infekcí A. pleuro., P. multocida nebo Mycoplasma spp.; střevní onemocnění prasat související s infekcí E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella nebo Serpulina hyodysinteriae; paznechtice související s infekcí Fusobacterium spp.; metritis krav související s infekcí E. colli; vlasaté bradavice u krav související s infekcí Fusobacterium necrophorum nebo Bacteroides nodosus; zánět spojivek u krav související s infekcí Moraxella bovis; potraty u krav související s infekcí protozoy (tj. neosporium); infekce močového traktu u psů související s infekcí E. coli; infekce kůže a měkkých tkání u psů a koček související s infekcí S. epidermidis, S. intermedius, Staphylococcus koagulasa negativní nebo P. multocida; a infekce zubů a ústní dutiny u psů a koček související s infekcí Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas nebo Prevotella. Dalšími bakteriálními a protozoárními infekcemi a onemocněními soouvisejícími s takovými infekcemi, které mohou být léčeny způsobem podle předkládaného vynálezům, jsou uvedeny v J.P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26.vydání, (Antimicrobial Therapy, lne., 1996).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být aktivní proti bakteriím a protozoím a s nimi souvisejícím onemocněním, jak jsou uvedena výše, nebo proti specifickým kmenům bakterií nebo protozoí, jak byly uvedeny výše.

Termín halogen, jak je zde použit, označuje - pokud není uvedeno jinak - fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodnými • · • 24 · · · · · · · ···· ·· ·· · ·· ·♦ ♦ halogenovými skupinami jsou fluor, chlor a bromo.

Termín alkyl, jak je zde použit, označuje - pokud není uvedeno jinak, označuje nasycený monovalentní uhlovodíkový radikál s přímými, cyklickými nebo rozvětvenými skupinami. Je třeba si uvědomit, že aby mohla uvedená alkylová skupina obsahovat cyklické skupiny, musí obsahovat alespoň tři atomy uhlíku.

Termín aryl, jak je zde použit, označuje - pokud není uvedeno jinak, označuje organický radikál odvozený od aromatického uhlovodíku odstraněním jednoho vodíku, jako je fenyl nebo naftyl.

Termín 4-10 členný heterocyklus, jak je zde použit, označuje - pokud není uvedeno jinak, označuje aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z O, S a N, kde každá heterocyklické skupina má 4-10 atomů ve svém kruhu. Mezi nearomatické heterocyklické skupiny patří skupiny obsahující pouze 4 atomy v kruhovém systému, ale aromatické heterocyklické skupiny musí obsahovat alespoň 5 atomů ve svém kruhovém systému. Mezi heterocyklické skupiny patří benzo-fúzované kruhové systémy a kruhové systémy substituované jednou nebo více oxo skupinami. Příkladem 4-členné heterocyklické skupiny je azetidinyl (odvozený od azetidinu). Příkladem 5-členné heterocyklické skupiny je thiazolyl a Příkladem 10-členné heterocyklické skupiny je chinolyl. Příklady nearomatických heterocyklických skupin jsou pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, thioxanyl, piperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidy, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl, 1,2,3,6• · · · · · ···· • · ··· ··· • 25 · · · · . · .

···· · · ·· · ·· ··· tetrahydropyridyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, indolinyl, 2Hpyranyl, 4H-pyranyl, dioxanyl, 1,3-dioxolanyl, pyrazolinyl, dithianyl, dithiolanyl, dihydropyranyl, dihydrothienyl, dihydrofuryl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, 3azabicyklo[3.1.0]hexanyl, 3-azabicyklo[4.1.0]heptanyl, 3Hindolyl a chinolizinyl. Příklady aromatických heterocyklických skupin jsou pyridyl, imidazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, chinolyl, isochinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuryl, cinnolinyl, indazolyl, indolizinyl, ftalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl, pteridinyl, purinyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, furazanyl, benzofurazanyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, naftyridinýl a furopyridyl. Uvedené skupiny, jak jsou odvozené od sloučenin uvedených výše, mohou být N-vázané nebo C-vázané, podle toho, co je možné. Například, skupina odvozená od pyrrolu může být pyrrol-l-yl (N-vázaný) nebo pyrrol-3-yl (C-vázaný).

Termín farmaceuticky přijatelná sůl, jak je zde použit, označuje - pokud není uvedeno jinak, označuje soli kyselých nebo bazických skupin, které mohou být přítomny ve sloučeninách podle předkládaného vynálezu. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají bazický charakter, mohou tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Mezi kyseliny, které mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí takových bazických sloučenin s kyselinami, jsou ty kyseliny, které tvoří netoxické adiční soli s kyselinami, t.j. soli obsahující farmakologicky přijatelné aniony, jako je hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran, kyselý síran, fosforečnan, kyselý fosforečnan, isonikotinat, octan, laktat, salicylat, citrát, kyselý citrát, vinan, pantothenat, ·· ···· ·· ···· ·· · ·· · · · · · · ♦ · ·· · · · ··· .76. : · : : : · : : :

···· ·· ·· · ·· · · · dvojvinan, askorbat, jantaran, maleat, gentisinat, fumarat, glukonat, glukuronat, sacharat, formiat, benzoat, glutamat, methanesulfonat, ethanesulfonat, benzenesulfonat, ptoluensulfonat a pamoat [tj., 1,1'-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoat)]. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které obsahují bazické skupiny, jako je amino skupina, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s různými aminokyselinami, kromě kyselin uvedených výše.

Ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationy. Příkladem takových solí jsou soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, konkrétně vápenaté, hořečnaté, sodné a draselné soli sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají centra asymetrie a proto existují v různých enantiomerických a diastereomerických formách. Předkládaný vynález se týká použití všech optických izomerů a stereoizomerů sloučenin podle předkládaného vynálezu, a jejich směsí, a všech farmaceutických prostředků a metod léčby, které obsahují nebo využívají tyto formy. Z tohoto hlediska vynález zahrnuje jak E, tak Z konfigurace skupiny -CX R . Sloučeniny vzorce 1 mohou také existovat jako tautomery. Předkládaný vynález se týká použití všech takových tautomerů a jejich směsí.

Předkládaný vynález zahrnuje sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterých je jeden z atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů nahrazen příslušným izotopem. Takové sloučeniny mohou být užitečné ve výzkumu a mohou být diagnostickým prostředkem v metabolických farmakokinetických testech a ve vazebných testech.

• · ·· ·· ···· • · · · · ·· ·_Λ„ · · · ·· • 27 · · · · ·· :

• · · · · ·· ···· ·· ···

Podrobný popis vynálezu

Příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je ilustrována v následujícím schématu:

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se připraví snadno.

Ve výše uvedeném schématu je výchozí sloučeninou vzorce 2 hygromycin A, který může být připraven způsoby známými v oboru, jako je fermentace Streptomyces hygroscopicus NRRL • · • · · · • · • · · ·

• · .*28 :

• · · · ♦ ·

2388. Methylketon v pozici 4'' na furanose molekuly hygromycinu A může existovat v S konfiguraci (hygromycin A) nebo v R konfiguraci (epi-hygromycin) na furanose. Při použití publikovaného postupu jako modelu pro fermentaci a získáni hygromycinu A (US patent 3100176; Antibiotic Chemotherapy (1953)3: 1268-1278, 1279-1282) je hygromycinový produkt přibližně 3:1 směsí hygromycinu A (4''-(S)epimeru), s βorientovaným methylketonem na furanose, jak je zobrazeno, a epi-hygromycinu. Z literatury je známo (Journal of Antibiotics 33(7), 695-704, 1980), že čistý hygromycin A se přeměňuje na epi-hygromycin v alkalických roztocích. Pečlivým udržováním pH pod 6,9 během fermentace a pH, teploty a působení rozpouštědel během přečištění může být konečný produkt zlepšen na alespoň 14:1 směs hygromycin A : epi-hygromycinu. Za použití tohoto materiálu mohou být připraveny v podstatě jednotlivé izomery odvozené od 4(S)hygromycinu, které mohou být použity jako templáty pro další syntetické modifikace.

Hygromycin A bohatý na 4''-(S)epimer je produkován < fermentaci Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388, nebo jeho mutantů, v mediu s pH nižším než 6,9, lépe 6,2 až 6,7, během celého procesu. Medium obsahuje asimilovatelné zdroje uhlíku, dusíku a stopové prvky, jak je odborníkům v oboru známo. Fermentace probíhá při teplotě 25-32 °C, výhodně při 29 °C. Fermentace je sledována, například, vysokotlakou kapalinovou chromatografíí. Inkubace pokračuje do té doby, než výtěžek sloučeniny dosáhne maxima, obvykle po dobu 3 až 10 dnů, výhodně přibližně 4 až 6 dnů.

Tvorba epi-hygromycinu je minimalizována během přečištění použitím vodného pufru (místo nepufrované vody) a kontrolou pH aktivních proudů při hodnotě přibližně 6,0. Tvorba epihygromycinu je také minimalizována minimalizací doby, po

9 9 9 • 99 9 · 9 999

9999 99 99 9 9· 999 kterou je získaný materiál vystaven působení vysokých teplot. Proto, když je nutné snížit koncentrace rozpouštědel, je výhodnější ředit aktivní frakce vodným pufrem a vyhnout se rotačnímu odpařování při zvýšené teplotě. Také může být - za účelem eliminace vyšších teplot - použita kolona naplněná pryskyřicí, na které může být zahuštěn aktivní roztok před konečným stupněm přečištění, aby se snížil objem roztoku, který musí být zahříván. Konečným přečišťovacím stupněm v procesu je zahuštění aktivních frakcí na pevný materiál za použití vakua a teplot vodní lázně přibližně 35-50 °C. Doba, po kterou je roztok vystaven vyšším teplotám, může být minimalizována zahříváním ve stupních.

Sloučenina vzorce 1, kde R je stejný, jak je definován výše, X¹ je CH₂, X² je O a R³ je H, může být připravena přes příslušný a,β-nenasycený esterový meziprodukt získaný Witigovou, Horner-Emmonsovou nebo Petersonovou olefinací C-5'’ ketonu hygromycinu A. Například, (karbethoxymethylen)trifenylfosforan nebo (karbethoxyethyliden)trifenylfosforan mohou reagovat s hygromycinem A za zisku nenasyceného ethylesteru. V tomto stadiu mohou být hydroxylové skupiny hygromycinu A vhodně chráněny, například jako silylethery, za použití vhodného činidla jako je triethylsilylchlorid (TESCI), trimethylsilylchlorid (TMSCI) nebo terč, butyldimethylsilylchlorid (TBDMSCI) a aminové baze, jako je imidazol nebo pyridin. Tato sloučenina může být potom redukována, například diisobutylaluminiumhydridem, a odstranění chránících skupin pro hydroxylové skupiny může být provedeno pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, nebo fluoridového iontu, jako je TBAF.

2

Sloučenina vzorce 1, kde R je H a R je stejný, jak je

2 3 definován výše, X je CH2, X je 0 a R je H, může být • · • ··· ·· ···· ·· · • · · · · · ···· ·· ··· ··· .*30 : · : : : ’ : · :

••·· ·· ·· · ·· ··· připravena přes příslušný a, β-nenasycený esterový meziprodukt získaný Witigovou, Horner-Emmonsovou nebo Petersonovou olefinací C-5’’ ketonu 2’’-deoxy-penta chráněného hygromycinu A. V tomto procesu je hygromycin A připraven chráněním všech hydroxylových skupin hygromycinu A, s výjimkou hydroxylové skupiny na 2' ' uhlíku (C-2’’), kde tyto skupiny jsou chráněny například jako silylethery, za použití vhodného činidla, jako je triethylsilylchlorid (TESCI), trimethylsilylchlorid (TMSCI) nebo terč, butyldimethylsilyl-chlorid (TBDMSCI). Výhodným způsobem je 10 ekv. TBDMSCI a imidazol v N,N-dimethylformamidu (DMF) při teplotě 25-40 °C po dobu 12-36 hodin. 2’’-deoxy-penta chráněný hygromycin A se potom přípravy odstraněním hydroxylové skupiny za použití způsobu podle Bartoň et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1975, 1574. Výhodnou metodou pro tento případ je metoda dle Génu-Dellac et al., Karbohydrate Res. 1991, 216: 249. Výše uvedený a,β-nenasycený ester může být potom připraven Witigovou, Horner-Emmonsovou nebo Petersonovou olefinací C-5’’ ketonu 2''-deoxy--penta chráněného hygromycinu A. Například, (karbethoxymethylen)trifenylfosforán nebo (karbethoxyethyliden)trifenylfosforan mohou reagovat s hygromycinem A za zisku nenasyceného ethylesteru. Tato sloučenina může být potom redukována, například diisobutylaluminiumhydridem, a odstranění chránících skupin pro hydroxylové skupiny může být provedeno pomocí kyseliny, jako je kyselina octová, nebo fluoridového iontu, jako je

TBAF.

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je CH2, X² je O a R³ je -C (O) (CR⁶R⁷)_t(C6~ Cioaryl) , kde R⁶, R⁷ a t jsou stejné, jak je definováno výše, může být připravena acylací chráněného hygromycin allylalkoholu popsaného výše; například reakcí uvedeného alkoholu s • · · · • · « ·

X-C (O) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde X je odštěpitelná skupina, jako je Cl, Br nebo N-hydroxysukcinimid (NHS) ester, za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný, triethylamin nebo terc.butoxid draselný. Chránící skupiny mohou být potom odstraněny způsobem popsaným výše.

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je CH2, X² je 0 a R³ je -C(0) (CR⁶R⁷)t(C6Cioaryl) , kde R⁶, R⁷ a t jsou stejné, jak je definováno výše, může být připravena alkylací chráněného hygromycin allylalkoholu popsaného výše; například reakcí uvedeného alkoholu s X-C (O) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde X je odštěpitelná skupina, jako je Cl, Br nebo mesylat, za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný, triethylamin nebo terc.butoxid draselný. Chránící skupiny mohou být potom odstraněny způsobem popsaným výše.

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je CH2, X² je O nebo S, t je 0 a R³ je C(0) (CR⁶R⁷) _t (C6-Cioaryl) , kde R⁶ a R⁷ jsou stejné, jak je definováno výše, může být také připravena Mitsunobuovou reakcí. Chráněný hygromycin allylalkoholu, připravený způsobem popsaným výše, je zpracován Mitsunobuovou reakci s H0(CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) nebo HS- (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) zprostředkovanou trifenylfosfinem a diethylazodikarboxylatem, jak je popsáno v D.L. Hughes, Org. Reactions (1992), 42: 335. Vzniklý ether nebo thioether může být potom zbaven chránících skupin způsobem popsaným výše nebo může být, v případě thioetheru, oxidován, například pomocí m-CPBA, a potom mohou být chránící skupiny odstraněny způsobem popsaným výše.

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je CH2, X² je O a R³ je -C (0) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (C₆Φ φ · * φ « φ φφ · φφφφ • Φ φφφ φ · · • φφφφφ φφφ ·

Φ φ · · Φ φφφ • · φ4^ φφ · * ♦ ·* φφφ

Cioaryl) , kde R⁶, R⁷ a t jsou stejné, jak je definováno výše, může být také připravena reakcí chráněného hygromycin allylalkoholu, připraveného způsobem popsaným výše, isokyanatanem OCNR⁶ (CR⁶R⁷) t (C6~Cioaryl) v toluenu při teplotách od 40 °C do 110 °C, výhodně při 50-80 °C. Přidání dimethylaminopyridinu a triethylaminu do reakční směsi může být výhodné. Chránící skupiny mohou být odstraněny způsobem popsaným výše.

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je CH2, X² je N a R³ je stejný, jak je definován výše, s podmínkou, že dusík nesousedí s karbonylovou skupinou, může být připravena redtfkční aminací chráněného hygromycinaldehydu, připraveného oxidací výše uvedeného allylalkoholu: (1) allylalkohol může být oxidován, například za použití Swernových podmínek, jak jsou popsány v T. Tidwell, Org. Reactions (1990) 39: 297; (2) a kombinován s HN(R⁶)-R³ v inertním rozpouštědle; a potom (3) může reagovat s redukčním činidlem, jako je NaBH₄, NaBH(OAc)3 (Ac je acetyl) nebo NaCNBH3. R může být vložen jako součást HN(R )-R ve stupni (2), nebo může být vložen po stupni (3), když je použito H2NR³, tak například alkylací, například s baží jako je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný, a alkylačním činidlem, jako je R⁶X, kde X je Br, Cl nebo methansulfonat.

_z

Sloučenina vzorce 1, kde R a R jsou stejne, jak je definován výše, X¹ je NR⁶, S nebo S(O)_n, X² je C nebo NR⁶. a R³je - (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde R⁶, R⁷ a t jsou stejné, jak je definováno výše, může být připravena Petersonovou olefinační reakcí, jak je popsána v D. Ager, Org. Reactions (1990), 38: 1. Například, chráněný hygromycin-keton, připravený reakcí vhodného činidla, jako je triethylsilylchlorid (TESCI), trimethylsilylchlorid (TMSCI) nebo terč, butyldimethylsilyl«· ···· ·· «·«·

Λ 9

chlorid (TBDMSCI) a imidazolu nebo pyridinu s hygromycinem A, může reagovat s TMS-CH (R²) -X¹-X²-R³ za přítomnosti silné baze, například diisopropylamidu lithného nebo butyllithia. Když je meziprodukt β-hydroxysilan stabilní, tak může být olefin připraven další reakcí se silnou baží, jako je například hydrid sodný nebo draselný. Chránící skupiny mohou být potom odstraněny způsobem popsaným výše. TMS-CH (R²)-X¹-X²-R³, kde X¹je S nebo S(O)n, může být připraven z trimethylsilylmethylsulfidu, například reakcí s vhodným elektrofilním činidlem za přítomnosti aminové baze, jako je triethylamin nebo pyridin. Thiol může být oxidován m-CPBA na sulfon. TMS-CH (R²)-X¹-X²-R³, kde X¹ je S(O)_na X² je NR⁶, může být připraven z trimethylsilylmethylsulfonylchloridu a vhodného aminu, HN (R⁶) - (CR⁶R⁷) t (C6~Cioaryl) .

Sloučenina vzorce 1, kde R¹ a R² jsou stejné, jak je definován výše, X¹ je C a kde X² je N a X² a R³ jsou dohromady, jak je popsáno výše, muže být připravena reakci HNR R s chráněným hygromycin-allylmesylatem za přítomnosti aminové baze, jako je triethylamin nebo pyridin. Chráněný hygromycinallylmesylat může být připraven reakcí chráněného hygromycinallylalkoholu, popsaného výše, s methansulfonylchloridem za přítomnosti aminové baze, jako je triethylamin nebo pyridin.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu obsahují asymetrické uhlíkové atomy. Sloučeniny mající směs izomerů na jednom nebo více z center existují, jako diastereomerické směsi, které mohou být separovány na jednotlivé diastereomery podle fyzikálně-chemických rozdílů způsoby známými odborníkům v oboru, jako je například chromatografie nebo frakční krystalizace. Všechny takové izomery, včetně diastereomerických směsí, jsou součástí předkládaného vynálezu.

• · • ·

3^··· ·· ·· « ·* ···

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají bazický charakter, mohou tvořit různé soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. Ačkoliv musí být takové soli farmaceuticky přijatelné pro zvířata, je často v praxi žádoucí nejprve izolovat sloučeninu podle předkládaného vynálezu z reakční směsi ve formě farmaceuticky nepřijatelné soli a potom jí přeměnit na sloučeninu ve formě volné baze reakcí s alkalickým činidlem a potom přeměnit tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle předkládaného vynálezu s kyselinami se snadno připraví reakcí bazické sloučeniny s v podstatě ekvivalentním množstvím vybrané organické nebo anorganické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhodném organické rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol.Po pečlivém odpaření rozpouštědla se získá požadovaná sůl ve formě pevné látky. Požadovaná sůl s kyselinou se může také vysrážet z roztoku volné baze v organickém rozpouštědle přidáním vhodné organické nebo anorganické kyseliny do rozpouštědla.

Ty sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které mají kyselý charakter, mohou tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationy. Příkladem takových solí jsou soli alkalických kovů a soli kovů alkalických zemin, konkrétně sodné a draselné soli. Tyto soli se připraví běžnými způsoby. Chemickými bázemi, které mohou být použity jako činidla pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí s bázemi podle předkládaného vynálezu jsou ty, které tvoří s kyselými sloučeninami podle předkládaného vynálezu netoxické bazické soli. Mezi takové netoxické bazické soli patří ty, které jsou odvozeny od farmakologicky přijatelných kationů, jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. tyto soli mohou být snadno připraveny reakcí příslušných acidických sloučenin • · • · · · s vodným roztokem obsahujícím požadovaný alkoxid alkalického kovu nebo hydroxid kovu a potom odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za redukovaného tlaku. Alternativně mohou být tyto soli připraveny smísením nižších alkanolových roztoků acidických sloučenin a požadovaných alkoxidů alkalického kovu nebo hydroxidů kovu a potom odpařením získaného roztoku do sucha,jak bylo uvedeno výše. V každém případě se pro zajištění úplnosti reakce a maximálního výtěžku požadovaného konečného produktu použití stochiometrická množství činidel.

Antibakteriální aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu proti bakteriálním patogenům je demonstrována schopností sloučenin inhibovat růst definovaných kmenů patogenů.

Test

Test popsaný dále využívá běžných metodologických a interpretačních kriterií a je navržen tak, aby vedl k nastínění chemických modifikací, které mohou vést k zisku sloučenin s antibakteriální aktivitou proti citlivým a resistentním organismům, včetně, například, organismům resistentním na β-laktamy, makrolidy a vankomycin. V tomto testu je panel bakteriálních kmenů sestaven tak, aby obsahoval různé cílové patogenní druhy, včetně bakterií representativních pro antibiotickou resistenci. Použití tohoto panelu umožňuje určení vztahu chemická struktura/aktivita s ohledem na účinnost a spektrum aktivity. Test se provede na mikrotitračních plotnách a interpretuje se podle Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standards, které byly publikovány The National Comittee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); pro porovnání kmenů se použije minimální inhibiční koncentrace • · · · • · • · ·

(MIC). Sloučeniny se nejprve rozpustí v dimethylsulfoxidu (DMSO) jako zásobní roztoky.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu může být také hodnocena Steersovou replikační metodou, která je standardní metodou pro testování bakterií in vitro a která je popsána v Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 1959, 9, 307.

Aktivita sloučenin podle předkládaného vynálezu in vivo může být hodnocena v běžných testech na zvířatech známých odborníkům v oboru, které jsou obvykle prováděny na hlodavcích.

V jednom modelu je účinnost sloučenin hodnocena na myších modelech akutní bakteriální infekce. Jeden systém in vivo je následující. Myši (CF1 myši, směs pohlaví, 18-20 g) se po získání umístí do boxů a nechají se aklimatizovat po dobu 1-2 dnů před tím, než se zařadí do studie. Akutní infekce se vyvolá intraperitoneální inokulací bakterií (Staphylococcus aureus kmen 01A1095) suspendovaných v 5% sterilním prasečím žaludečním hlenu. Inokulum se připraví: kultivací kultury přes noc při 37 °C na krevním agaru, získáním vzniklých povrchových kolonií pomocí sterilního mozkového-srdečního infušního bujónu a úpravou této suspenze na takovou hustotu, která po ředěni 1:10 do 5% sterilního prasečího žaludečního hlenu vyvolá 100% letalitu.

Myši (10 na skupinu) se léčí podkožní aplikací, 0,5 hodin a 4 hodiny po infekci. V každém testu se použití vhodné neléčené (infikované, ale neléčené) a pozitivní (léčené vankomycinem, minocyklinem atd.) kontroly. Procento přežívání se sleduje po 4-dnech; probit metodou se určí PDso (dávka (mg/kg) chránící • · • · · ·

50% infikovaných zvířat).

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli (dále aktivní sloučeniny) mohou být při léčbě bakteriálních nebo protozoárních infekcí podány orálně, parenterálně, lokálně nebo rektálně. Obecně, tyto sloučeniny jsou podávány v dávkách od přibližně 0,2 mg na kg tělesné hmotnosti a den (mg/kg/den) do přibližně 200 mg/kg/den v jedné dávce nebo rozděleně ve více dávkách (t.j. do 1 až 4 dávek za den), ačkoliv se nutně vyskytnou odchylky od tohoto rozmezí v důsledku druhu, hmotnosti a stavu léčeného jedince a vybraného způsobu podání. Nicméně, nej častěji se použijí dávky v rozmezí od přibližně 3 mg/kg/den do přibližně 60 mg/kg/den. Mohou být použity i jiné dávky, podle druhu léčeného savce, ryby nebo ptáka a podle odpovědi jedince na uvedený lék, stejně jako podle vybraného typu farmaceutického prostředku a podle časové periody a intervalu, ve kterém je podání prováděno. V některých případech jsou vhodné dávky nižší než je dolní hranice dávek, zatímco v jiných případech jsou vhodné dávky vyšší nezpůsobující nežádoucí účinky, s podmínkou, že takové vyšší dávky musí být nejprve rozděleny do několika menších dávek, které se podají v průběhu dne.

Aktivní sloučeniny mohou být výše uvedenými podány samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, a takové podání může být provedeno v jedné dávce nebo ve více dávkách. Přesněji, aktivní sloučeniny mohou být podány v různých dávkových formách, t.j. mohou být kombinovány s různými farmaceuticky přijatelnými inertními nosiči ve formě tablet, kapslí, pastilek, zdravotních bonbonů, prášků, sprejů, krémů, obkladů, čípků, želé, gelů, past, mastí, vodných suspenzí, injekčních roztoků, elixírů, sirupů a podobně. Mezi takové nosiče patří pevná ředidla nebo plniva, i

--4

sterilní vodná media a různá netoxická organická rozpouštědla a podobně. Kromě toho mohou být orální farmaceutické prostředky vhodným způsobem oslazeny a/nebo ochuceny. Obecně jsou aktivní sloučeniny přítomny v takových dávkových formách v koncentracích od přibližně 5,0% do přibližně 70% hmotnostních.

Pro orální podání mohou být použity tablety obsahující různé přísady, jako je mikrokrystalická celulosa, citrát sodný, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a glycin, společně s činidly podporujícími rozpadavost jako je škrob (výhodně kukuřičný, bramborový nebo tapiokový škrob) , kyselina alginová a některé komplexní křemičitany, společně s pojivý pro granulaci jako je polyvinylpyrrolidon, sacharosa, želatina a arabská klovatina. Dále, kluzná činidla, jako je stearan horečnatý, lauryl síran sodný a talek jsou velmi často užitečná pro tabletování. Pevné prostředky podobného typu mohou být také použity jako náplně do želatinových kapslí; v této souvislosti jsou výhodnými materiály laktosa nebo mléčný cukr, stejně jako polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností. Když jsou pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, tak může být aktivní sloučenina kombinována s různými sladidly nebo chuťovými korigens, barvivý a - pokud je to žádoucí - emulgačními a/nebo suspendačními činidly, společně s ředidly jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a různé jejich kombinace.

Pro parenterální podání může být použit roztok aktivní sloučeniny v sezamovém nebo podzemnicovém oleji nebo ve vodném ethanolu nebo propylenglykolu. Také výhodné může být použití cyklodextrinového derivátu, jako je β-cyklodextrin-sulfobutylether, sodná sůl (US patent č. 5134127). Vodné roztoky by měly být vhodným způsobem pufrovány, pokud je to nutné, a mely by • · · · < · · · · · · · · · · • · · «· · »·«· ·· · · · ··· • ····· ··· · · · · · * · · · · být izotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro intravenosní injekční podání, olejové roztoky jsou vhodné pro intraartikulární, intramuskulární a podkožní injekční podání, příprava všech těchto roztoků za sterilních podmínek se snadno provede za použití standardních farmaceutických technik známých odborníkům v oboru.

Dále je také možné podat aktivní sloučeniny podle předkládaného vynálezu lokálně a toto může být provedeno za použití krémů, želé, gelů, past, náplastí, mastí a podobně, v souladu s běžnou farmaceutickou praxí.

Při podání zvířatům jiným než je člověk, jako je dobytek nebo jiná domácí zvířata, mohou být aktivní sloučeniny přidány do potravy zvířat nebo mohou být podány orálně jako kapalné prostředky.

Aktivní sloučeniny mohou být podány ve formě liposomálních systémů, jako jsou malé jednolamelární vesikuly, velké jednolamelární vesikuly a multilamelární vesikuly. Liposomy mohou být připraveny z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin nebo fosfatidylcholiny.

Aktivní sloučeniny mohou být také navázány na rozpustné polymery jako nosiče pro cílené podání léku. Mezi takové polymery patří polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylaminfenyl, polyhydroxyethylaspartamid-fenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný palmitoylovými zbytky. Dále mohou být aktivní sloučeniny navázány na biodegradovatelné polymery umožňující dosažení řízeného uvolňování léku, jako je například kyselina polymléčná, kyselina polyglykolová, kopolymery kyseliny polymléčné a polyglykolové, polyepsilon-kaprolakton, kyselina ·· ··<* ·· «««· ·· R *« « 4» * »··· • · · · * ··· • · · * · · · · · ·

40··· ... ...

“^υ·... ·. .· . ·« ...

polyhydroxymáselná, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoakrylaty a zesítěné nebo amfipatické blokové polymery hydrogelů.

Předkládaný vynález je dále popsán v přípravách a příkladech uvedených dále. V příkladech a přípravách znamená tm teplota místnosti nebo okolí, což je teplota v rozmezí přibližně 20-25 °C.

Příklady provedení vynálezu

Příprava 1

Pět (5) ml zmrazené šarže (skladované při -80°C ve 20% glycerolu/80% inokulačním mediu) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použilo pro inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního media (Corn Products Corp., cerelosa 13 g/l, Hubingerův škrob 7 g/l, Roquette kukuřičná máčená hmota 3 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 7 g/l, Baker C0CI2.6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO₄.7H₂O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, Dow Chemical P2000 protipěnivé činidlo 1 kapka/baňku, Colfax sojový olej 2 kapky/baňku, pH 7.0 před autoklavováním) ve 2,8 1 Fernbachově baňce. Kultura se kultivuje po dobu 3 dnů při 29 °C s třepáním 200 rpm na 2palcové třepačce. Tato kultura se použije k inokulaci 8 1 sterilního hygromycinového ferementačního media (Albaglos uhličitan vápenatý 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/l, Hubingetův škrob 20 g/l, Archer Oaniels Midland Nutrisoy moučka 10 g/l, Dow Chemical P2000 protipěnivé činidlo 1 ml/1, Baker C0CI2.6H2O 0,002 g/l, Colfax sojový olej 2 ml/1, cerelosa 10 g/l, NaCl 5 g/l, pH 7,0 před autoklavováním) v 14 litrovém fermentačním tanku (New Brunswick Microferm, New Brunswick, New Jersey) vybaveném 4,75 oběžnými lopatkami, od

<♦··

sebe vzdálenými 3,75 palce. Bujón se inkuboval při 29 °C za provzdušňování 8 1/minutu a s míšením při 800 rpm. Pro minimalizaci tvorby epi-hygromycinu se pH udržovalo mezi 6,5 a 6,9 po dobu 126 hodin a potom po zbytek doby mezi 6,2 a 6,6, za použití H2SO4 (15%). Fermentace se ukončila 143 hodinách celkové inkubace. V tuto dobu byl poměr hygromycinu A ku epihygromycinu 31:1.

1 media z výše uvedené fermentace se odstředilo při 8000 rpm během přibližně 15 minut. Po odstředění se peleta odstranila a supernatant (při pH 6,4, podle HPLC obsahující přibližně 4,12 g hygromycinu A) se vnesl do kolony naplněné 500 g XAD-16 pryskyřice (Rohm and Haas (Philadelphia, Pennsylvania). Pryskyřice se předem uvedla do rovnováhy dvěma objemy lože 25 mM fosforečnanu dvoj sodného, pH 6,0 (pufr) . Po naplnění se kolona promyla 2 objemy lože pufru a 2 objemy lože 80/20 pufru/methanolu a aktivita se eluovala 5 objemy lože směsi 50/50 pufr/methanol. Frakce se testovaly HPLC a frakce obsahující většinu aktivity (2,730 g hygromycinu A) se smísily.

Část tohoto XAD-16 eluatu (přibližně 800 mg hygromycinu A) se naředilo na 10% methanol přidáním 1,8 1 pufru a vneslo se na 100 ml CG-161 kolonu (TosoHaas (Montgomeryville, Pennsylvania)), která byla zavedena do rovnováhy 4 objemy lože směsi 90/10 pufr/methanol. Produkt se eluoval 6 objemy lože směsi 50/50 pufr/methanol. Frakce se testovaly HPLC a aktivní frakce se smísily. Kombinované frakce se odpařily do sucha a pevný materiál měl podle analýzy přibližně 65% (hmotnostní %) čistotu. Malý podíl této pevné látky se použil pro test.

Přibližně 500 mg pevného materiálu se smísilo s 500 ml vody a 500 ml ethylacetatu a směs se mísila po dobu 20 minut.

• · ··· · · ·

4Z‘ . : · : : : · : : :

·····* ·· · · · ···

Dvě vrstvy se separovaly a část vodné vrstvy se sušila za zisku pevného materiálu, měl podle analýzy přibližně 52% (hmotnostní %) čistotu.

Oba tyto pevné materiály (č.34945-1 a 281-1) se testovaly NMR a TLC a zjistilo se, že obsahují aktivitu hygromycinu A. Kromě toho NMR ukázala, že poměr hygromycinu A/epi-hygromycinu je přibližně 15:1.

Příprava 2

Pět (5) ml zmrazené šarže (skladované při -80°C ve 20% glycerolu/80% inokulačním mediu) kultury Streptomyces hygroscopicus NRRL 2388 se použilo pro inokulaci 1 1 hygromycinového inokulačního media (CPC International lne., cerelosa 13 g/l, Hubingerův škrob 7 g/l, Roquette kukuřičná máčená hmota 3 g/l, NZ Amine YTT 7 g/l, Baker C0CI2.6H2O 0,002 g/l, KH2PO4 0,7 g/l, MgSO4.7H2O 1,3 g/l, síran amonný 0,7 g/l, Dow Chemical P2000 protipěnivé činidlo 1 kapka/baňku, Colfax sojový olej 2 kapky/baňku, pH 7.0 před autoklavováním) ve 2,8 1 Fernbachově baňce. Kultura se kultivuje po dobu 2-3 dnů při 29 °C s třepáním 200 rpm na 2-palcové třepačce. Dva 500 galonové fermentační tanky z nerezové oceli se naplní 380-400 galony hygromycinového fermentačního media (Minerál Technologies, uhličitan vápenatý 1 g/l, Sheffield Brand Products NZ Amine YTT 5 g/L, Hubingetův škrob 20 g/l, Archer Daniels Midland Co., sojová moučka 10 g/l, Dow Chemical P2000 protipěnivé činidlo 1 ml/1, Baker C0CI2.6H2O 0,002 g/l, Colfax, lne. sojový olej 2 g/l, CPC International lne. cerelosa 10 g/l, Cargill lne. NaCl 5 g/l). NMedium se sterilizuje párou při 50 psi po dobu 60 minut ve fermentačních tancích. Po ochlazení media pomocí chladících spirál ve fermetačních tancích se pH upraví na 6,5-6,7. Podmínky ve fermetačním tanku byly

43.’ : : :

···· ·· ·· · · · ··· následující: proud vzduchu 20 standardních kubických stop za minutu, teplota 28 °C, tlak větrání 5 psig a pH bylo udržováno mezi 6,5-6,7 pomocí 25% hydroxidu sodného a 98% kyseliny sírové. Rychlosti třepání v obou fermentačních tancích se měnily tak, aby se udržovala koncentrace rozpuštěného kyslíku vyšší než 20%, jak se změřila v mediu těsně před inokulací. Po nastavení parametrů fermentoru se Fernbachovi inokulační baňky sterilně smísily do 8 1 aspirační baňky. Inokulum se potom použilo pro inokulaci jednoho, nominálního 500 galonového fermentačního tanku, jak byl popsán výše. Tento postup se opakoval za použití 4 1 inokula tak, že do jednoho fermentačního tanku se aplikovaly 4 1 inokula a do druhého se aplikovalo 5 1 inokula. Každá fermentace probíhala přibližně 114 hodin a potom se fermentace ukončily. pH media se upravilo 98% kyselinou sírovou na 6,3 a medium se vyjmulo z fermentačních tanků.

Obsahy dvou fermentačních tanků získané výše uvedeným způsobem (pH 6,3, mající poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu přibližně 51:1) se přefiltrovaly na keramické filtračním systému. Filtrát (1450 gmsA, 506 gal) se vnesl na 70-galonovou kolonu obsahující XAD-16 pryskyřici. Tato kolona byla před tím uvedena do rovnováhy 4 objemy lože pufrovacího roztoku fosforečnanu sodného při pH 6,0 (pufr) . Po naplnění se kolona promyla 2 objemy lože pufru a 2 objemy lože směsi 80/20 pufr/methanol. Aktivita se potom eluovala z kolony 10 frakcemi (přibližně po 50 galonech) 50/50 roztoku pufr/methanol. Aktivní frakce (přibližně 1240 gmsA) se smísily a naředily se na konečnou koncentraci 10% methanolu přidáním 1200 galonů pufru. Použití ředění (místo rotačního odpaření) pro snížení koncentrace methanolu umožňuje použití nižších teplot, což minimalizuje množství epi-hygromycinu, které se zvyšuje při vyšších teplotách. Polovina tohoto roztoku se vnese do 40 1 • · · · • ·

44·’ · : ’ : · : ’ : :

···· ·· ·· · ·· ···

CG-161 kolony (předem uvedené do rovnováhy 4 objemy lože roztoku 90/10 pufr/methanol). Po naplnění se kolona promyje 4 objemy lože směsi 80/20 pufr/methanol a eluuje se 5,5 objemy lože směsi 50/50 pufr/methanol. Po regeneraci a novém uvedení kolony do rovnováhy se do kolony vnese druhá polovina aktivity a eluuje se způsobem popsaným výše. Kombinované frakce z obou zpracováni (120 1, přibližně 1051 gmsA) se naředí na 10% methanol přidáním pufru. Tato směs se znovu vnese do regenerované CG-161 pryskyřicové kolony znovu uvedené do rovnováhy. Po adsorbování aktivity na kolonu se aktivita eluuje 4 objemy lože methanolu. Tento stupeň jednak redukuje sole a jednak zvyšuje koncentraci vzorku před konečným odpařením. Kombinované frakce z konečné CG-161 kolony se odpaří do sucha za zisku celkem přibližně 1 kgA hygromycinu A. Poměr hygromycinu A k epi-hygromycinu v konečné pevné látce byl přibližně 14,5:1.

Postupy pro příklady

Přípravy 5”-allyl-alkoholu

1. Příprava E-allyl-alkoholu Wittigovou reakcí

Způsob A

Roztok hygromycinu A (1 ekv.) a karboethoxymethylentrifenylfosforán (2 ekv.) v DMF (přibližně 0,5 M v hygromycinu) se mísí při 70°C po dobu 5 hodin a nechá se vychladnou na teplotu místnosti. Přidá se imidazol (12 ekv.) a terč.butyldimethylsilylchlorid (12 ekv.) a reakční směs se mísí při teplotě 80°C po dobu 15 hodin. Reakční směs se naředí hexany a diethyletherem (přibližně 1:1), promyje se vodou, potom roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografii na silikagelu, za eluce 10% ethylacetatem hexanech .

Roztok ethylesteru hygromycinu A (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,1 M) při -78°C reaguje s diisobutylaluminumhydridem (4 ekv.). Po reakci s nasycenou Rochellovou solí a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se nasyceným chloridem amonným, potom nasyceným chloridem sodným, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za eluce postupným gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech.

2. Příprava E a Z-allvl-alkoholu Petersonovou reakcí

Způsob B

Roztok hygromycinu A (1 ekv.), terč.butyldimethylsilylchloridu (12 ekv.) a imidazolu (12 ekv.) v DMF (koncentrace hygromycinu 0,25 M) se mísí při teplotě 80°C po dobu 20 hodin. Po odstranění DMF za redukovaného tlaku se získaný zbytek extrahuje diethyletherem. Kombinované etherové extrakty se promyjí vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran sodný, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečisti by chromatografii na silikagelu, za eluce 10% ethylacetátem v hexanech.

Roztok ethyl(trimethylsilyl)acetatu (4 ekv.) v THF (přibližně 0,4 M v ethyl (trimethylsilyl)acetatu) při teplotě -78°C reaguje s diisopropylamidem lithia (3,5 ekv.). Po 30 minutách se přidá roztok persilylovaného hygromycinu A (1 ekv.) v THF (přibližně 0,5 M). Po 15 minutách se reakční směs naředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného.

• · · · · · ·· ···· ·· • · · 9 · ····

Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Roztok tohoto surového ethylesteru (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,1 M) při -78°C reaguje s diisobutylaluminumhydridem (8 ekv.). Po zpracování nasycenou Rochelleovouo solí a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografíí na silikagelu, za eluce postupným gradientem 5% ethylacetatu hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech, za zisku směsi E a Z allyl-alkoholů.

Způsob C

Roztok hygromycinu A (1 ekv.), terč.butyldimethylsilylchloridu (12 ekv.) a imidazolu {12 ekv.) v DMF (koncentrace hygromycinu 0,25 M) se mísí při teplotě 80°C po dobu 20 hodin. Po odstranění DMF za redukovaného tlaku se získaný zbytek extrahuje diethyletherem. Kombinované etherové extrakty se promyjí vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran sodný, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografíí na silikagelu, za eluce 10% ethylacetátem v hexanech.

Roztok methyl-2-(trimethylsilyl)propionatu (5 ekv.) v THF (přibližně 0,2 M methyl-2-(trimethylsilyl)propionatu) při teplotě -78°C se zpracuje lithiumdiisopropylamidem (4 ekv.). Po 30 minutách se přidá roztok persilylovaného hygromycinu A (1 ekv.) v THF (přibližně 0,4 M). Po 15 minutách se reakční směs naředí ethylacetátem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem • · · · · · ·· 4 · · · ·» * ♦ · ·· « · · a · aa aaa · a a a a a a a · aaa a aaa aaa aaa aaaaaa a a · «· a a a chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Roztok tohoto surového ethylesteru (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,1 M) při -78°C se zpracuje diisobutylaluminumhydridem (8 ekv.). Po zpracování nasyceným roztokem Rochelleovi soli a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografií na silikagelu, za eluce a krokovým gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech, za zisku směsi E a Z allyl-alkoholů.

Příprava chráněných 5”-allyl derivátů

Způsob D (příklady 2-6}

Silylovaný hygromycin A allylalkohol (1 ekv.) v dioxanu (přibližně 0,03 M) reaguje s vhodným benzylhalogenidem (5 ekv.) a terč.butoxidem draselným (2 ekv.). Po dokončení reakce (přibližně po 10 minutách) se reakční směs naředí ethylacetatem a 0,05 M fosfat-hydroxid sodný pufrovacím roztokem, pH 7,0. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za eluce krokovým gradientem 5% ethylacetat v hexanech až 33% ethylacetat v hexanech.

Persilylované allylethery se zbaví chránících skupin a přečistí způsobem H.

Způsob E (příklady 7-11) • « 4 ··4 · · · · 9 · 9 9 9 • 4 4 4 4 4 · *· · • · 4 4 fc * 44

444·· 9 9 99 ·*·· 4« 4* 4 444*4

Silylovaný hygromycin-allylalkohol (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,03 M) reaguje s vhodným benzoylhaloegnidem (4 ekv.) a triethylaminem (10 ekv.). Po dokončeni reakce (přibližně po 30 minutách až 1 hodině) se reakční směs naředí methylenchloridem a 0,05 M fosfat-hydroxid sodný pufrovacím roztokem, pH 7,0. Organické vrstvy se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za eluce krokovým gradientem 5% ethylacetat v hexanech až 33% ethylacetat v hexanech.

Způsob F (příklady 12-13)

Silylovaný hygromycin-allylalkohol (1 ekv.) v toluenu (přibližně 0,03 M) reaguje s vhodným isokyanatanem (5 ekv.) a triethylaminem (3 ekv.). Po dokončení reakce (přibližně po 30 minutách až 4 hodinách) se reakční směs naředí ethylacetátem a 0,05 M fosfat-hydroxid sodný pufrovacím roztokem, pH 7,0. Organické vrstvy se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za eluce krokovým gradientem 5% ethylacetat v hexanech až 33% ethylacetat v hexanech.

Persilylované allylkarbamaty se zbaví chránících skupin a přečistí způsobem H.

Způsob G (příklady 14-57}

Silylovaný hygromycin-allylalkohol (1 ekv.) v toluenu • < · ·· · *»·· • · · * · ♦ ·« ♦··· ♦ ··· (přibližně 0,03 M) reaguje s vhodným fenolem (3-5 ekv.), trifenylfosfinem (3-5 ekv.) a diethylazodikarboxylatem (3-5 ekv.) . Po dokončení reakce (přibližně 30 minut až 2 hodiny) se reakční směs naředí ethylacetatem a 0,05 M fosfat-hydroxid sodný pufrovacím roztokem, pH 7,0. Organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se.

V případech, kdy se způsoby B, C nebo J použijí pro přípravu allylalkoholů se E a Z směsi olefinů separují v tuto dobu chromatografii na silikagelu, za eluce krokovým gradientem 5% ethylacetat v hexanech až 33% ethylacetat v hexanech.

Surové (ze způsobu A) nebo čisté allylethery (ze způsobů B nebo C) se zbaví chránících skupin a přečistí způsobem H.

Příprava 5''-allylových derivátů

Způsob H

Silylové skupiny se odstraní reakcí roztoku 5''modifikovaného hexasilylhygromycinu A v THF (přibližně 0,1 M) s roztokem HF«pyridin/pyridine/THF po dobu 30 až 45 hodin při teplotě místnosti. Reakční směsi se naředí ethylacetatem, zpracují se pevným NaHCCb, přefiltrují se, zahustí se a přečistí se chromatografií na silikagelu, za eluce krokovým gradientem 5% methanolu v methylenchloridu až 33% methanolu v methylenchloridu.

Příprava 5-allyl-2-deoxy-alkoholu

1. Příprava 2-deoxy-E-allylalkoholu Wittigovou reakcí ·· ···· ·· ···· · · ·· · · · ····

Způsob 1

Roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (DMF, 0,1 M) reaguje s imidazolem (10 ekv.) a terč.butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) při teplotě 35°C po dobu 14-16 hodin. Reakční směs se vnese do vody a extrahuje se ethylacetatem (EtOAc). Kombinované extrakty se suší přes MgS0₄ a zahustí se. Produkt se získá po chromatografii s elucí krokovým gradientem 5% ethylacetatem v hexanech až 15% ethylacetatem v hexanech. Roztok sloučeniny (1 ekv.) v dichlorethanu reaguje s fenylthionochlorformiatem (3 ekv.), pyridinem (5 ekv.) a dimethylaminopyridinem (0,05 ekv.) při teplotě místnosti po dobu 2-3 dnů. Na konci této doby se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se 0,5 N HC1, nasyceným hydrogenuhličitaném sodným a potom solankou. Organická vrstva se suší přes MgSO₄ a zahustí se. Požadovaný 2-thionokarbonat se získá po chromatografii s elucí gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 10% ethylacetatu v hexanech. Roztok výše uvedeného 2-thionokarbonatu (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se zpracuje a,a'-azobis(isobutyronitrilem) (1 ekv.) a tri-nbutylcinhydridem (3 ekv.) při 90°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí a zpracuje se chromatografii, za eluce gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 10% ethylacetatu v hexanech, za zisku požadovaného 2-deoxyketonu.

Roztok penta-silyl chráněného hygromycinu A (1 ekv.) a karboethoxymethylentrifenylfosforánu (2 ekv.) v DMF (přibližně 0,5 M v hygromycinu) se mísí při teplotě 70°C po dobu 12 hodin a nechá se vychladnou na teplotu místnosti. Přidá se imidazol (1 ekv.) a terc.butyldimethylsilylchlorid (1 ekv.) a reakční směs se mísí při teplotě 70°C po dobu 4 hodin. Reakční směs se naředí hexany a diethyletherem (přibližně 1:1), promyje se • · · · ·· · · · · · ··· · • · · · · ····· • · ······ • ········ · ··· ···· · · ···· · · ·· · ·· ··· vodou, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran horečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za eluce gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech. Roztok ethylesteru hygromycinu A (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,1 M) při teplotě -78°C se zpracuje diisobutylaluminumhydridem (4 ekv.). Po zpracování nasyceným roztokem Rochelleovi soli a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografií na silikagelu, za eluce gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech.

2. Příprava 2-Deoxy E- a Z-allylalkoholů Petersonovou reakcí

Způsob J

Roztok hygromycinu A (1 ekv.) v dimethylformamidu (DMF, 0,1 M) reaguje s imidazolem (10 ekv.) a terč.butyldimethylsilylchloridem (10 ekv.) při teplotě 35°C po dobu 14-16 hodin. Reakční směs se vnese do vody a extrahuje se ethylacetátem {EtOAc). Kombinované extrakty se suší přes MgSCN a zahustí se. Produkt se získá po chromatografií s eluci krokovým gradientem 5% ethylacetátem v hexanech až 15% ethylacetátem v hexanech. Roztok sloučeniny (1 ekv.) v dichlorethanu reaguje s fenylthionochlorformiatem (3 ekv.), pyridinem (5 ekv.) a dimethylaminopyridinem (0,05 ekv.) při teplotě místnosti po dobu 2-3 dnů. Na konci této doby se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se 0,5 N HC1, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a potom solankou. Organická vrstva se suší přes MgSO4 a zahustí se. Požadovaný 2-thionokarbonat

se získá po chromatografii s elucí gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 10% ethylacetatu v hexanech. Roztok výše uvedeného 2-thionokarbonatu (1 ekv.) v toluenu (0,1 M) se zpracuje α,a'-azobis(isobutyronitrilem) (1 ekv.) a tri-nbutylcinhydridem (3 ekv.) při 90°C po dobu 2 hodin. Reakční směs se zahustí a zpracuje se chromatografii, za eluce gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 10% ethylacetatu v hexanech, za zisku požadovaného 2-deoxyketonu.

Roztok ethyl(trimethylsilyl)acetatu {4 ekv.) v THF (přibližně 0,4 M v ethyl(trimethylsilyl)acetatu) při teplotě -78°C se zpracuje diisopropylamidem lithným (3,5 ekv.). Po 30 minutách se přidá roztok 2-deoxy-persilylovaného hygromycinu A (1 ekv.) v THF (přibližně 0,5 M). Po 15 minutách se reakční směs naředí ethylacetatem a nasyceným roztokem chloridu amonného. Organická vrstva se promyje nasyceným roztoke chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Roztok tohoto surového ethylesteru (1 ekv.) v methylenchloridu (přibližně 0,1 M) při teplotě -78°C se zpracuje diisobutylaluminumhydridem (8 ekv.). Po zpracování nasyceným roztokem Rochelleovi soli a zahřátí na teplotu místnosti se reakční směs naředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu amonného, potom nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se přes síran hořečnatý, přefiltruje se a zahustí se. Surový produkt se přečistí by chromatografii na silikagelu, za eluce gradientem 5% ethylacetatu v hexanech až 33% ethylacetatu v hexanech, za zisku směsi E a Z allylalkoholů.

Příprava 2-deoxy-5-allyl derivátů

Sloučeniny příkladů 58-73 se připraví stejně jako sloučeniny příkladů 14-57. Chráněné 2-deoxy-5-allyl deriváty se připraví způsobem G a potom se zbaví chránících skupin způsobem H.

Následující sloučeniny byly připraveny za použití způsobů syntézy uvedených výše.

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzyloxy-methyl-(1E)-propenyl)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS, 4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxybenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(bifenyl-2-ylmethoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-terc.butyl-benzyloxy)-1-methyl- (1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxybenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2 yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny benzoové;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 2-fluorbenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3) — dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 3-chlorbenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)— dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 4-trifluormethylbenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny benzylkarbamové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3) — dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny fenylkarbamové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

·· ···· ·· ···· ·· • · · · · · ·

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-3-fluor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-dichlor-fenoxy))-1-methyl- (IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3- (4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy) )-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R, 7aR)-4,6, 7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl56 • ·· ···· ·· • · · · · · • · · · · ··· ·· · · ·

-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-methoxy-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-propyl-fenoxy) -1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)• · ···· ·· ···· · « · · ·

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-fenoxy-l-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydrobenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-kyan-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(indan-4-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,758

-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · · · · · · · · • · ··· ··· .*.· · · · ··· ···· ·· ·· · ·· ···

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR) -4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-trifluormethyl-fenoxy)-1methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)60 ·· · · · · · < · · · · ·· «· ··· · · · • · · · · · ·

-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2-trifluormethyl-fenoxy) -1methyl- (1E) -propenyl) -3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2-chlor-4-fluor-fenoxy) -1,2dimethyl- (1Z) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1,2-dimethyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E) -akrylamid;

3-(4-( (2S,4S,5R )-5-(3- (2-chlor-4-fluor-fenoxy) -1-methyl(1Z) -propenyl) -4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy- fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR )-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S, 4S, 5R) -5- (3- (2-chlor-4-fluor-fenoxy) -1-methyl(1E) -propenyl) -4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)- (2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-4-fluor-fenoxy) -1methyl- (1E) -propenyl) -4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;

• · ··«· ·· · ·♦· ·· ·· · · · « · · · • · · · · * *

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-

- (IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl-

- (IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-fenoxy)-1-methyl-

3- (4- ( (2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1• · • · • · < ·

-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)—5—(3—(2-fluor-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid.

Následující sloučeniny mohou být připraveny odborníkem v oboru za použití obecných a specifických způsobů syntézy popsaných výše.

3- (4 —{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl63 • · ♦ »· · · ♦ · · · ·· · · ♦ 9 9 ♦ ·

-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-[4-((2S,3S,4S,5R)—5—{3—[2,4-dichlor-6-(methoximino-methyl)-fenoxy]-1-methyl-(1E)-propenyl}-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl]-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-[4-((2S,3S,4S,5R)—5—{3—[2,4-dichlor-6-(methoximino-methyl)-fenoxy]-1-methyl-(1Z)-propenyl}-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl]-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3- (4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(lH-indol-5-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(lH-indol-5-yloxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy} -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzoxazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}<· ΦΦΦΦ φ« ΦΦΦΦ φ f φ t φ φ φ · * . φ) φφφφ * » φ > ·4 · φ φ · *« φφφφφφφ* • φφφ ·φ φφ φ φφ ···

3— (4 — {(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzthiazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S,7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfonyl-l-methyl-(1E)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl ) -2-methyl-N- ((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfonyl-l-methyl-(1Z)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrýlamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3fenylsulfanyl-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3fenylsulfanyl-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S, 3S,4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylamino-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylamino-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfany1-1-methyl-(1E)-vinyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy·· · · ·· ·· ···· · · • · · · · · · • · · · · · fenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[(2S, 3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfanyl-l-methyl-(1Z)-vinyl)-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{ 4 —[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2-fenylsulfamoyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy] -3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2-fenylsulfamoyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-l-methyl-3-fenoxy-(1E) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy] -3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-l-methyl-3-fenoxy-(1Z) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid.

Každá ze sloučenin uvedených výše, které mohou být nebo byly připraveny způsoby syntézy uvedenými výše, spadá do rozsahu předkládaného vynálezu. Dále, sloučeniny uvedené v následující tabulce také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

• · · ·

Př.	X	Y	Z	Mol. Hmot.	Stereo.	Metody	' Hmot. Spektro.	Representativní 1H NMR píky (CD3OD)
1	j vodík	H	OH	539.54	E	A	540.1	5.62 (app. t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.17 (m, 2H), 1.56 (s, 3H)
2	benzyl	H	OH	629.67	E	A, D	630.1	7.26 (m, 5H), 5.64 (app. t, J = 6.0 Hz. 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 (m, 2H), 1.55 (s, 3H)
3	3-chlorbenzyl	H	OH	664.11	E	AD	664.0	7.25 (m, 3H), 7.16 (m, 1H), 5.64 (app. t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.19 (m, 2H). 1.57 (s, 3H)
4	2-fenylbenzyl	H	OH	705.77	E	AD	706.0	7.25 (m, 9H). 5.58 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.19 (m,2H), 1.51 (s, 3H)
5₄-	terc.butylbenzyl	H	OH	685.78	E	A, D	686.2	7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.62 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H). 4.33 (s, 2H), 4.18 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)
6	² 4-fluorbenzyl	H	OH	647.66	E	A, D	648.1	7.22 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.61 (app. t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.19 (m,2H), 1.53 (s, 3H)
7	benzoyl	H	OH	643.65	E	A.E	644.2	7.91 (d. J = 8.1,2H), 7.43 (m, 3H), 5.68 (app. t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 6.6,

‘68

								2H), 1.70 (s, 3H)
8	4methoxybenzoyl	H	OH	673.68	E	A.E	674.2	7.85 (d, J = 9.1,2H), 6.93 (d, J = 9.1, 2H), 5.66 (app. t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.77 (m, 2H), 3.83 <s, 3H), 1.69 (s, 3H)
9	2-fluorbenzoyl	H	OH	661.64	E	A, E	662.2	7.80 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.17 (m. 2H). 5.64 (m, 1H), 4.78 (d, J = 6.6, 2H), 1.70 (s,3H)
10	3-chlorbenzoyf	H	OH	678.10	E	A, E	678.2	7.86 (s, 1H), 7.80 (d. J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 5.57 (m. 1H), 4.80 (d, J = 6.8, 2H), 1.68 (S, 3H)
11	4-trifluormethyljenzoyl	H	OH	711.65	E	A, E	712.2	8.07 (d, J = 8.1, 2H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.67 (app. t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H)
12	benzylkarbamat	H	OH	672.69	E	A, F	673.2	7.23 (m, 5H), 5.60 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.2, 2H), 4.23 (s, 2H), 1.61 (s, 3H)
13	I fenylkarbamat	H	OH	658.67	E	A, F	659.2	7.43 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 5.65 (app.t, J = 6.0,1H), 4.64 (m, 2H), 1.66 (s, 3H)
14	• 3-chlorfenyl	H	OH	650.09	E	A, G	650.2	7.17 (m, 1H), 6.89 (m, 3H), 5.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.53 (d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.66 (S. 3H)
15	Σ 3-fluorfenyI	H	OH	633.63	E	A, G	634.1	7.16 (m, 2H). 6.62 (m, 2H), 5.70 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54 (d. J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (s. 3H)
16	3,5-difluorfenyl	H	OH	651.62	E	A.G	652.1	7.16 (m, 1H), 6.43 (m, 2H), 5.66 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.52 (d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H)
17	4-fluorfenyl	H	OH	633.62	E	A.G	634.1	6.89 (m, 2H). 6.79 (m, 2H), 5.67 (app. t, J = 6.2Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.61 (s, 3H)
18	4-chlorfenyl	H	OH	650.08	E	A.G	650.2	6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.1

• · · · •69

								Hz, 2H), 5.66 (app. t, J = 5.9Hz, 1H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H)
19	2-chlor-4-fluorfenyl	H	OH	668.07	E	A.G	668.1	7.09 (m, 2H), 6.88 (m, 1H), 5.69 (app. t, J= 6.1 Hz, 1H),4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H)
20	' 3-fluor-4-chloi fenyl	. H	OH	668.07	E	A. G	668.1	7.18 (m, 1H), 6.70 (dd. J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 6.61 (ddd, 8.9, 2.7, 1.2 Hz. 1H), 5.65 (app. t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 1H)
21	3A __——a--- dichlorfenyl	H	OH	684.52	E	A, G	582.2	6.91 (s, 1H). 6.78 (s, 2H), 5.64 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.64 (s. 1H)
22	3-pyridyl	H	OH	616.62	E	A, G	617.2	8.02 (m, 1H), 7.59 (m, 1H). 6.88 (m, 1H), 6.68 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 5.70 (m, 1H), 4.78 (m, 2H), 1.64 (s. 3H)
23	3-chlor-4-fluorfenyl	H	OH	668.07	E	A, G	668.1	7.18 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.65 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 1H)
24	3-methoxyfenyl	H	OH	645.66	E	A, G	647.66	7.12 (m, 1H), 6.40 (m, 3H), 5.69 (app. t, J = 6.0Hz, 1H). 4.49 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H)
25	2,4dichlorfenyl 1	H	OH	684.53	E	A.G	684.2	7.12 (m, 2H). 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.69 (app. t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H)
26	2,4- difluorfenyl	H	OH	651.62	E	A, G	652.2	6.91 (m, 2H), 6.78 (m, 1H), 5.70 (app. t, J= 6.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 1.63 (s, 3H)
27	2-chlorfenyl	H	OH	650.09	E	A, G	650.2	7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.90 (m, 1H). 6.84 (m, 1H), 5.73 (app. t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H)
28	2,6-	H	OH	651.62	E	AG	652.1	6.97 (m, 1H). 6.88

• ·

	(difluorfenyl							(m, 2H), 5.72 (app. t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.56 (s, 3H)
29	²Í fluorfenyl	H	OH	633.63	E	A, G	634.1	6.99 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 5.73 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H). 1.65 (s, 3H)
30	2-propyl-4-fluorfenyl	H	OH	675.71	E	A.G	676.2	6.82 (m, 3H), 5.72 (app. t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.51 (m, 2H), 2.46 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64 (s, 3H). 1.21 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H)
31	fenyl	H	OH	615.63	E	A.G	616.1	7.20 (m, 2H), 6.84 (m, 3H), 5.72 (app. t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.65 (s,3H)
32	2-benzylfenyl	H	OH	705.76	E	A, G	706.1	7.12 (m, 7H), 6.81 (m, 2H), 5.72 (app. t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.49 (m. 2H), 3.83 (s. 2H), 1.61 (s, 3H)
33	2-benzoyl-4chlor-fenyl	H	OH	754.18	E	A, G	754.0	7.66 ( d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.40 (app. t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 3H)
34	4-kyanfenyl¹	H	OH	640.64	E	A.G	641.1	7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.67 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H). 4.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.68 (s. 3H)
35	4-indan<	H	OH	655.70	E	A, G	656.1	6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.71 (app. t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.8 Hz. 2H), 1.65 (s, 3H)
36	^: 2-fluor-4-chlor	H	OH	668.07	E	A, G	668.1	7.16 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.68 (app. t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.63 (s, 3H)
37	2,6ďichlorfenyl	H	OH	684.52	E	A.G	684.1	7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (m, 1H),

• · ···· ·· ·· ·

								5.82 (app. t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.56 (m, 2H), 1.61 (s, 3H)
38	2-chlor-4-fluorfenyl	H	OH	668.08	Z	B.G	668.2	7.43 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.98 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 1.64 (s, 3H)
39	2-chlor-5-fluorfenyl	H	OH	668.07	E	A, G	668.0	7.26 (dd, J = 8.8. 6.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 13.1,2.5 Hz, 1H), 6.60 (m. 1H), 5.69 (m, 1H), 4.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H)_r1.66(s, 3H)
40	2,3,4-trichlorfenyl	H	OH	718.97	E	A.G	717.9	7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.66 (m, 1H), 4.66 (d, J = 6.1 Hz. 2H). 1.67 (s, 3H)
41	2,3dichlorfenyl '	H	OH	684.53	E	A.G	684.0	7.23 (m, 1H), 7.02 (d. J = 8.0 Hz. 1H), 6.85 (m. 1H), 5.70 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H)
42	2,5dichlorfenyl >	H	OH	684.53	E	B, G	684.1	7.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (rň, 1H), 5.69 (t, J = 5.7, 1H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H)
43	2,5dichlorfenyl’.	H	OH	684.53	Z	B.G	684.1	7.30 (d. J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90 (m, 1H), 5.65 (t, J = 5.8, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.66 (s, 3H)
44	' 2-chlorfenyl	H	OH	650.09	Z	B,G	650.1	7.29 (dd, J = 8.0,1.4 Hz, 1H), 7.14 (m, 1H). 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.64 (m, 1H), 4.80 (m. 1H), 4.58 (m, 1H), 1.63 (s, 3H)
45	2-fluorfenyl	H	OH	633.63	Z	B,G	634.1	6.99 (m, 3H), 6.84 (m, 1H), 5.64 (m. 1H), 4.80 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 1.62 (s. 3H)
46	.2,4- dichlorfenyl	H	OH	684.53	z	B, G	684.0	7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.59

• · · · • ·

								(m, 1H), 1.63 (s, 3H)
47	2-chlor-5-fluorfenyl	H	OH	668.07	Z	B.G	668.1	7.30 <dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 6.62 (m, 1H). 5.62 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 1.64 (s, 3H)
48	2-chlor-3,5-dif fenyl	H uor-	OH	686.06	E	B.G	686.1	6.66 (s, 1H). 6.63 (s, 2H), 5.69 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.66 (d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H)
49	2-chlor-3,5difluor-fenyl	H	OH	686.06	Z	B, G	686.1	6.69 (m, 2H), 5.63 (t, J= 6.3 Hz, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 1.64 (s, 3H)
50	2,4,5trichlorfenyl.	H	OH	718.98	Z	B.G	718.0	7.50 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.62 (app. t. J = 5.9 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 11.2, 4.6 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H)
51	2.4.5trichlorfenyji	H	OH	718.98	E	B.G	718.0	7.44 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.65 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.66 (s. 3H)
52	2-trifluormethy ⁴fluorfenyl	l- H	OH	701.62	Z	B.G	702.1	7.29 (s, 2H)7. 7.18 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 9.3, 4.1 Hz, 1H), 5.57 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 1.62 (s, 3H)
53₂ 4	-trifiuormethyl-fluorfenyl	H	OH	701.62	E	B.G	702.1	7.25 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 9.2,4.2 Hz, 1H), 5.67 (app. t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.64 (d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.65 (s, 3H)
54	2trifluormethylfenyl	H	OH	683.63	Z	B.G	684.1	• 7.50 (d. J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H). 7.03 (d. J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (app. t, 7.7 Hz, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.74 (m, 1H). 4.63 (m, 1H), 1.63 (s. 3H)
55	2trifluormethylfenyl	H	OH	683.63	E	B.G	684.1	7.48 (d, J = 7.9 Hz. 1H), 7.45 (app. t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (app. t, 7.7 Hz, 1H ), 5.70 (app. t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.0 Hz. 2H), 1.66 (s,

-*Ί3

		3H)
56	2-chlor-4-fluor·' fenyl	Me	OH	682.10	Z	C.G	682.1	7.17 (m,1H), 7.06 (m, 1H), 6.98(m, 1H),4.89(m, 1H), 4.49 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)
57	- 2-chlorfenyl	Me	OH	664.11	Z	C.G	664.1	7.44 (d, J = 8.9 Hz. 1H), 7.32(dd, J = 7.9. 1.4 Hz. 1H). 7.05 (d. J = 8.1Hz, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.48 (m. 1H), 1.82 (s, 3H), 1.61 (s. 3H)
58	2-čhlor-4-fluor fenyl	H	H	652.08	Z	J.G	652.0	7.14 (m, 1H), 6.91 (m. 2H), 5.62 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.56 (m. 1H), 1.66 (s, 3H)
59	2-chlor-4-fluor- fenyl	H	H	652.08	E	J,G	652.0	7.12 (m, 1H). 6.92 (m, 2H), 5.76 (app. t. J= 6.1 Hz. 1H). 4.55 (d. J = 6.2 Hz. 2H), 1.67 (s,3H)
60	2,3-dichlorfenyl	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.15 (m.1H), 7.04 (d. J = 8.3 Hz. 1H), 6.88 (m, 1H), 5.77 (app. t. J = 6.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H)
61	2,3,4 -trichlor- fenyl	H	H	702.98	E	I.G	702.0	7.30 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.74 (app. t. J = 6.0 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H)
62	2,4,5-trichlorfenyl	H	H	702.98	E	I.G	702.0	7.47 (s, 1H), 7.10 (s. 1H), 5.74 (app. t. J = 6.6 Hz, 1H), 4.65 (d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (s, 3H)
63	2,5-dichlor- fenyl	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.78 (app. i, J = 6.8, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H)
64	3-chlorfenyl	H	H	634.09	E	I.G	634.0	7.17 (m, 1H), 6.89 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.74 (app. t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H)
65	3-fluorfenyl*	H	H	617.23	E	l,G	618.1	7.16 (m,1H), 6.62 (m, 3H). 5.74 (m.

•74

								1H), 4.53 (d. J = 6.5 Hz, 2H), 1.67 (s. 3H)
66	2,4difluorfenyb	H	H	635.62	E	I.G	636.1	6.92 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.57 (d,J = 6.5 Hz, 2H). 1.63 (s, 3H)
67	f 2-chlorfenyl	H	H	634.09	E	I. G	634.0	7.29 (m, 1H), 7.14 (m,1H),6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.82 (app. t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 <d. J = 6.0 Hz, 2H), 1.70 (s. 3H)
68	*2,4-dichlorfenyl	H	H	668.53	E	I.G	668.0	7.32 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.78 (app. t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)
69	2-chlor-5-fluorfenyl	H	H	652.08	E	1. G	652.0	7.28 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 5.76 (m, 1H),4.62 (d. J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (s. 3H)
70	2-chlor-3,5- ' difluorfenyl	H	H	670.07	E	I.G	670.0	6.64 (m. 2H), 5.76 (m t, 1H), 4.65 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H)
71	3.5difluorfenyl I	H	H	635.62	E	I.G	636.1	7.18 (m. 1H), 6.45 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H)
72	3-fluor-4-chlor- fenyl	H	H	652.08	E	I.G	652.1	7.18 (m, 1H), 6.76 (dd, J = 11.2,2.7 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 5.74 (app. t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.70 (s, 1H)
73	: 2-fluor-4-chlorfenyl	H	H	652.08	E	I.G	652.1	7.14 (m,1H), 7.02 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 5.77 (app. t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 1.69 (s, 3H)

Claims

1. Sloučenina vzorce nebo její farmaceuticky přijatelných sůl, proléčivo nebo solvát, kde každý X¹ je vybrán z -CR⁶R⁷-, -S(0)n-ř kde n 0 až 2, -NR⁶- a vazby a X² je vybrán z -CR⁶R⁷-, -S(0)n-, kde n 0 až 2, -NR⁶- a vazby, s výjimkou, ze (a) když je jeden z X nebo X S nebo

5(0), tak je druhý (X¹ nebo X²) -CR⁶R⁷- nebo vazba; (b) když je jeden z X¹ nebo X² SO2, tak je druhý (X¹ nebo X²) -NR⁶-, -CR⁶R⁷nebo vazba; (c) když je X -NR -, tak je X vybrán z SO2 a C(0)-; a (d) když je X² O, tak X¹ musí být -CR⁶R⁷-;

R¹ znamená H nebo OH;

R znamena H, Ci-Cealkyl nebo halogen, kde tato R alkylová skupina je volitelně substituována 1 nebo 2 skupinami R⁴;

nebo když X² znamená -NR⁶-. tak R³ a X² mohou dohromady tvořit 5- až 12-členný kruh, kde uvedený kruh je nasycený nebo částečně nenasycený až 3 dvojnými vazbami uhlík-uhlík, kde atomy uhlíku uvedeného kruhu jsou volitelně substituované 1 až 3 skupinami R⁴ a kruh volitelně obsahuje až 2 další hetero skupiny (kromě X² skupiny, která je -NR⁶-) vybrané z O, S(O)j, kde j je celé číslo od O do 2, a -NR⁶-, s podmínkou, že dva atomy O, dva atomy S, atom O a S, atom N a O a atom N a S nejsou navázány přímo jeden na druhý;

• · · · každý R³ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , - (CR⁶R⁷) t (4-10-členný heterocyklus) , -C (O) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , -C (O) (CR⁶R⁷) t (4-10-členný heterocyklus), -C (O) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) a C (O) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (4-10-členný heterocyklus), kde t je celé číslo od 0 do 5, uvedená alkylová skupina volitelně obsahuje 1 nebo 2 další hetero skupiny vybrané z O, S(O)j, kde j je celé číslo od 0 do 2, a -NR⁶-, s podmínkou, že dva atomy O, dva atomy S, atom O a S, atom N a O a atom N a S nejsou navázány přímo jeden na druhý; -(CR R ) t~ skupiny uvedených R skupin volitelně obsahují dvojnou nebo trojnou vazbu uhlík-uhlík, kde t je celé číslo mezi 2 a 5; a heterocyklické a arylové skupiny uvedených R3 skupin jsou volitelně substituované 1 až 5 skupinami R⁴;

každý R⁴ je nezávisle vybrán z Ci-Cioalkyl, C2~Cioalkenyl, C2Cioalkinyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, hydroxy, Ci~C6alkoxy, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -nr⁶so2r⁸, -SO2NR⁵R⁶, -NR⁶C(O)R⁵, C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S (O) j (R⁶R⁷)_m(C₆-Cioaryl) , -S (O) j (Ci-C₆alkyl) ,

- (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , -O (CR⁶R⁷) m(C₆-Ci₀aryl) , -NR⁶ (CR⁶R⁷) m(C6Cioaryl) , - (CR⁶R⁷) m (4-10-členný heterocyklus), -C (O) (CR⁶R⁷) m (C6Cioaryl) a -C(O) (CR⁶R⁷) m (4-10 členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4; j je celé číslo od 0 do 2; a uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupin R⁴ jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC (O) R⁵,-NR⁶C (O) OR⁸, NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -OR⁵, Ci-Cioalkyl,

- (CR⁶R⁷) m (C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷) _m (4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4;

každý R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷)m(C6-Ci0aryl) a - (CR⁶R⁷)m(4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4, a uvedené R⁵ • · · · substituenty, s výjimkou H, jsou volitelně substituovány 1 až

3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC(O)R⁶,-NR⁶C(O)OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -nr⁶r⁷, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-C6alkoxy;

každý R⁶ a R⁷ je nezávisle H, -C(0) (Ci~C6alkyl) , Ci-C6alkyl nebo fluor; a

R je vybrán ze substituentu uvedených pro R s tou výjimkou, že R⁸ není H.

2. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je -CH2- a X² je O.

3. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je -CH2-; X² je O; a R³ je

- (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R a R jsou oba H, a uvedená arylová skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

4. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 5 skupinami R⁴.

5. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je -CH2-; X² je O; a R³ je

6 7

-|CRR )t(4-10 členný heterocyklus), kde t je stejné, jak bylo

6 7 definováno výše; R a R jsou oba H, a uvedená heterocyklická skupina je volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

6. Sloučenina podle nároku 5, kde uvedenou heterocyklickou skupinou je pyridylová skupina nebo benzothiazolová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

7. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je -CH2-; X² je O; a R³ je

-C(0) (CR⁶R⁷) t (C6-Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená arylová skupina je « · · · • 4 4 · • 4 volitelné substituovaná 1 az 4 skupinami R .

8. Sloučenina podle nároku 7, kde uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

9. Sloučenina podle nároku 1, kde X¹ je -CH2-; X² je 0; a R³ je -C (O) NR⁶ (CR⁶R⁷) t (C6~Cioaryl) , kde t je stejné, jak bylo definováno výše; R⁶ a R⁷ jsou oba H, a uvedená arylová skupina je volitelné substituovaná 1 az 4 skupinami R .

10. Sloučenina podle nároku 9, kde uvedenou arylovou skupinou je fenylová skupina volitelně substituovaná 1 až 4 skupinami R⁴.

11. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána ze skupiny zahrnující:

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(3-hydroxy-methyl-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzyloxy-methyl-(1E)-propenyl)-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxybenzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · ·9 · · · »··· · · • · · · · ·· · • · · · · « *

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-benzyloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxyfenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4, 6,7-trihydroxybenzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)— dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny benzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S, 7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 4-methoxybenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 2-fluorbenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 3-chlorbenzoové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(1E)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)-(2E)-but-2-enyl ester kyseliny 4-trifluormethylbenzoové;

• ♦ <· » * · · 4 4 4

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(2-hydroxy-4-(2-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-ylkarbamoyl)-(IE)-propenyl)-fenoxy)tetrahydrofuran-2yl)- (2E)-but-2-enyl ester kyseliny fenylkarbamové;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy))-1-methyl-

- (IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-fenoxy))-1-methyl-

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-fenoxy))-1-methyl-

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-chlor-fenoxy))-1-methyl-

3-(4-((2S,3S, 4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy))-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

·· ···· ’ ’ * · · ·♦ · si ·: : :

···· »· ’« » .. .:.

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy))-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(3-methoxy-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

·· «··· • · ·· · <*

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,6-difluor-fenoxy)-1-methyl-

- (1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3Ξ,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy)-1-methyl-

- (1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-fluor-fenoxy)-1-methyl-

- (1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S, 5R)-5-(3-(2-benzoyl-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-kyan-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

Λ * ΑΛ Α Λ ·· »···

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(indan-4-yloxy)-1-methyl-(ΙΕ) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S, 4S, 5R)-5-(3-(4-chlor-2-fluor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy) -1-methyl- (1Z) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy.) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(IE) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(2,3,4-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S, 4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(IE) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3- (2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · · • · · ·

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-f enyl) -2-meth-yl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl- (1E) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3) dioxol-5-yl) - (2E) -akrylamid;

3-(4-((2S, 3S,4S,5R)-5-(3- (4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy)-1-methyl- (1Z) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(4-fluor-2-trifluormethyl-fenoxy)-1-methyl- (1E) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) — (2 E) — -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2-trifluormethyl-fenoxy) -1methyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3 - (2-trifluormethyl-fenoxy) -1methyl- (1E) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid;

3-(4-( (2S,3S,4S,5R)-5-(3- (2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1,2dimethyl- (1Z) -propenyl) -3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl) -2-methyl-N- ( (3aS, 4R, 5R, 6S, 7R, 7aR) -4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl) -(2E) -akrylamid;

3-(4-((2S,3S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1,2-dimethyl-(1Z)-propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl(1Z)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo ( 1 , 3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-4-fluor-fenoxy)-1-methyl(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxyhexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3-dichlor-4-fluor-fenoxy)-1methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,3,4-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4,5-trichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,5-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2,4-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-5-fluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-chlor-3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3,5-difluor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(3-fluor-4-chlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy) -3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N- ( (3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo (1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · • · · ·

88 .* • · · • · · · · ·

3-(4-((2S,4S,5R)-5-(3-(2-fluor-4-chlor-fenoxy) -1-methyl-(1E)-propenyl)-4-hydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS, 4R,5R,6S, 7R, 7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid; a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

12. Sloučenina podle nároku 1, kde uvedená sloučenina je vybrána se skupiny zahrnující:

3- (4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(benzothiazol-6-yloxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)—(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S, 3S, 4S,5R)-5-[3-(2-chlor-pyridin-3-yloxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—[4 —((2S,3S,4S,5R)-5-{3-[2,4-dichlor-6-(methoximino-methyl)-fenoxy]-1-methyl-(1E)-propenyl}-3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy)-3-hydroxy-fenyl]-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · · ⁸⁹ :..: .:. ··.··· ·· · ··

3—(4—{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-acetyl-4,6-dichlor-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3— (4 — {(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(lH-indol-5-yloxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3- (4-{(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-[3-(1H-indol-5-yloxy) -1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3— (4 — {(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzoxazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(1E)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-(4-{(2S,3S,4S,5R)-5-[3-(2-benzthiazol-2-yl-fenoxy)-1-methyl-(1Z)-propenyl]-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy}-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R, 6S, 7R,7aR)-4,6, 7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• ·

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfonyl-l-methyl-(1E)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(3-benzensulfonyl-l-methyl-(1Z)propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R, 6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S, 4S, 5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3fenylsulfanyl-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[ (2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(1-methyl-3fenylsulfanyl-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4—[ (2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylamino-(1E)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylamino-(1Z)-propenyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl)-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2 E)-akrylamid;

3—{4—[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfanyl-l-methyl-(1E)-vinyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS, 4R, 5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{ 4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-benzylsulfanyl-l-methyl-(1Z)-vinyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl) -2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

• · · · • · · ·· · · · · · ·· · · · · · · 01 · ····· ···♦ ' ¹ ······ · · · ······ ·· · ·· ···

3—{4 —[(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-3-fenylmethansulfonyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy] -3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3 —{4—[(2S, 3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2-fenylsulfamoyl-(1E)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6;7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3-{4-[(2S,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(l-methyl-2-fenylsulfamoyl-(1Z)-vinyl)-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxy-fenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-l-methyl-3-fenoxy-(1E) -propenyl)-3,4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid;

3—{4 —[(2S,3S,4S,5R)-5-(2-fluor-1-methyl-3-fenoxy-(1Z)-propenyl) -3, 4-dihydroxy-tetrahydrofuran-2-yloxy]-3-hydroxyfenyl}-2-methyl-N-((3aS,4R,5R,6S,7R,7aR)-4,6,7-trihydroxy-hexahydro-benzo(1,3)dioxol-5-yl)-(2E)-akrylamid; a farmaceuticky přijatelné soli a solváty uvedených sloučenin.

13. Farmaceutický prostředek pro léčbu bakteriální infekce, protozoární infekce, nebo poruchy související s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí, u savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič.

• · · · • · · ·

14. Způsob léčby bakteriální infekce, protozoární infekce, nebo poruchy související s bakteriální infekcí nebo protozoární infekcí, u savce, ryby nebo ptáka, vyznačující se tím, že zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny podle nároku 1 uvedenému savci, rybě nebo ptáku.

15. Způsob přípravy sloučeniny vzorce a její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, kde

X² znamená 0 nebo S;

R¹ znamená H nebo OH;

R² znamená H, Ci~C6alkyl nebo halogen, kde tato R² alkylová skupina je volitelně substituována 1 nebo 2 R⁴ skupinami;

každý R⁴ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující Ci-Cioalkyl, C2-Cioalkenyl, C2-Cioalkinyl, halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, hydroxy, Ci-C6alkoxy, -C(O)R⁵, -C(O)OR⁵, -NR⁶C(O)OR⁸, -OC(O)R⁵, -nr⁶so2r⁸, -so2nr⁵r⁶, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -S (0) j (CR⁶R⁷)m(C₆-Cioaryl) , • · · ·

-S (O) j (Ci-Cealkyl) , - (CR⁶R⁷)m(C6-Cioaryl) , -0 (CR⁶R⁷)m(C₆-Cioaryl) , -NR⁶ (CR⁶R⁷) m (C6-Cioaryl) , - (CR⁶R⁷) m (4-10-členný heterocyklus) , -C(0) (CR⁶R⁷) m (Ce-Cioaryl) a -C(0) (CR⁶R⁷) m (4-10 členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4; j je celé číslo od 0 do 2; a uvedené alkylové, alkenylové, alkinylové, arylové a heterocyklické skupiny uvedených skupin R⁴ jsou volitelně substituované 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -NR⁶SO2R⁸, -SO2NR⁵R⁶, -C(0)R⁵, -C(O)OR⁵, -OC (0) R⁵,-NR⁶C (0) OR⁸, -NR⁶C(O)R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵R⁶, -0R⁵, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷) m (C6-Cioaryl) a - (CR⁶R⁷)m(4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4;

každý R⁵ je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující H, CiCioalkyl, - (CR⁶R⁷)m (C6~Cioaryl) a - (CR⁶R⁷) m (4-10-členný heterocyklus), kde m je celé číslo od 0 do 4, a uvedené R⁵substituenty, s výjimkou H, jsou volitelně substituovány 1 až 3 substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující halogen, kyan, nitro, trifluormethyl, trifluormethoxy, azido, -C(O)R⁶, -C(O)OR⁶, -OC (0) R⁶,-NR⁶C (0) OR⁷, -C(O)NR⁶R⁷, -NR⁶R⁷, hydroxy, Ci-C6alkyl a Ci-Cealkoxy;

každý R⁶ a R⁷ je nezávisle H, -C(0) (Ci-C6alkyl) , Ci-C6alkyl nebo fluor; a

R je vybrán ze substituentů uvedených pro R s tou výjimkou, že R⁸ není H;

vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce:

• v • · · ·

Φ · · ·· * · · · ·

Q4 * ··♦·· ··· · · ·· · · · ·· · ·«···· ·· · ·· ··· kde R¹ a R² jsou stejné, jak byly definovány výše, s podmínkou, že když R¹ znamená hydroxy, tak je chráněn jako -OR⁹ a R⁹ je chránící skupina pro hydroxylovou skupinu, jako je silylová skupina, se sloučeninou vzorce H-X-(CRR ) t (C6-Cioaryl) , kde t znamená 0 a X², R⁶ a R⁷ jsou stejné, jak byly definovány výše, za přítomnosti trifenylfosfinu a diethylazodikarboxylatu, a potom se provede odstranění chránící skupiny z hydroxylové skupiny chráněné R⁹.

16. Způsob podle nároku 15 vyznačující se tím,