CN1285841A - 新的红霉素衍生物 - Google Patents

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CN1285841A CN98812832A CN98812832A CN1285841A CN 1285841 A CN1285841 A CN 1285841A CN 98812832 A CN98812832 A CN 98812832A CN 98812832 A CN98812832 A CN 98812832A CN 1285841 A CN1285841 A CN 1285841A
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Abstract

本发明涉及新的红霉素衍生物,特别是具有C－13R13取代基的衍生物,及其药物组合物。本发明化合物可用作哺乳动物包括人以及鱼和鸟的抗生素和抗原生动物剂并可用于其它应用(例如抗癌剂、动脉粥样硬化、胃动力降低等)中。本发明也涉及包含所述化合物的药物组合物和通过给予所述化合物来治疗细菌感染和原生动物感染的方法。本发明也涉及制备所述化合物的方法和用于所述制备中的中间体。

Description

新的红霉素衍生物
本发明背景
本发明涉及新的用作哺乳动物包括人以及鱼和鸟的抗生素和抗原生动物剂及其它应用(例如抗癌、动脉粥样硬化、胃动力降低等)的红霉素衍生物。本发明也涉及包含所述新化合物的药物组合物和通过将所述新化合物给予需要治疗的哺乳动物、鱼和鸟来治疗哺乳动物、鱼和鸟的细菌感染和原生动物感染的方法。
已知，大环内酯类抗生素可用于治疗哺乳动物、鱼和鸟的广谱细菌感染和原生动物感染。这些抗生素包括各种红霉素A衍生物如阿齐霉素(azithromycin)，该抗生素可通过商业渠道获得并且在美国专利4，474，768和4，517，359中提到，将该两篇文献内容全部引入本文供参考。在1997年10月29日申请的美国专利申请60/063676(Yong-JinWu)中，在1997年10月29日申请的美国专利申请60/063161(Yong-Jin Wu)中，在1997年8月6日申请的美国专利申请60/054866(HirokoMasamune，Yong-Jin Wu，Takushi Kaneko和Paul R.McGuirk)中，在1997年6月11日申请的美国专利申请60/049980(Brian S.Bronk，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko和Bingwei V.Yang)中，在1997年6月11日申请的美国专利申请60/049348(Brian S.Bronk，HengmiaoCheng，E.A.Glaser，Michael A.Letavic，Takushi Kaneko和BingweiV.Yang)中，在1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01810(PeterFrancis Leadlay，James Staunton，Jesus Cortes和Michael StephenPacey)中，在1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01819(PeterFrancis Leadiay，James Staunton和Jesus Cortes)中，在1998年1月2日申请的美国申请60/070343(Dirlam)中，在1998年1月2日申请的美国申请60/070358(Yong-Jin Wu)和在1998年8月19日申请的美国申请60/097075(Hengmiao Cheng，Michael A，letavic，CarlB.Ziegler，Jason K，Dutra，Brian S.Bronk)中都提到其它大环内酯类化合物，将所有上述文献内容全部引入本文供参考。如下所述，同阿齐和其它大环内酯类抗生素一样，本发明新的大环内酯类化合物对各种细菌感染和原生动物感染具有强活性。本发明概要
本发明涉及式1化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200421
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构
Figure 9881283200431
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
本发明还涉及式2化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环
Figure 9881283200442
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；并且
R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
本发明还涉及式3化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200461
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构：
Figure 9881283200462
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR6-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基，其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是单键，R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成下式杂环
Figure 9881283200481
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R1、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是双键，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定义。
本发明还涉及式4化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200491
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以是下述式(a)结构：其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R3、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R10和R11独立地选自H、C1-C18烷基；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
本发明还涉及式5化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200501
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
R2、R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
优选的式1化合物包括选自下列的化合物：
式1化合物，其中R是Me并且R4是H；
式1化合物，其中R是正丁基并且R4是H；
式1化合物，其中R是MeS并且R4是H；
式1化合物，其中R是EtS并且R4是H；
式1化合物，其中R是环丙基并且R4是H；
式1化合物，其中R是环丁基并且R4是H；
式1化合物，其中R是环戊基并且R4是H；和
式1化合物，其中R是环己基并且R4是H。
优选的式2化合物包括选自下列的化合物：
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-4(-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
式2化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基。
优选的式3化合物包括选自下列的化合物：
式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe。
其它优选的在C-9和连接C-9的氮之间的键为单键的式3化合物包括下列化合物：
式3化合物，其中R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；并且R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
式3化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr。
优选的式5化合物包括那些选自下列的化合物：
式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H，Me或Et；
式5化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
式5化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；和
式5化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et。
本发明也涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的式1、2、3、4或5化合物或其可药用盐，和可药用载体。
本发明也涉及治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物、鱼或鸟治疗有效量的式1、2、3、4或5化合物或其可药用盐。
本发明也涉及制备式1化合物或其可药用盐的方法，
Figure 9881283200621
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构
Figure 9881283200622
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；及
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基，
所述方法包括用水解试剂处理式22化合物，其中R和R4如式1中定义。
本发明还涉及制备式23化合物的方法其中R、R3、R4和R5如式2中定义并且式2中的X为-NR5，
所述方法包括用烷基化试剂处理式式24化合物，其中R和R4如式2中定义。
本发明还涉及制备式25化合物的方法
Figure 9881283200641
其中R、R3、R4、R5和R6如式2中定义并且式2中的X为-(CR5R6)g-，
所述方法包括用式R3-C(R5R6)g-NH2化合物处理式18化合物，其中g为0或1并且R3、R5和R6如式2中定义，
Figure 9881283200642
其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式24化合物的方法其中R和R4如式2中定义，
所述方法包括用NH2NH2处理式18化合物，
Figure 9881283200651
其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式18化合物的方法
Figure 9881283200652
其中R如式2中定义，
所述方法包括用羰基二咪唑处理式17化合物，
Figure 9881283200661
其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式17化合物的方法其中R如式2中定义，
所述方法包括用碱处理式16化合物，其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式16化合物的方法
Figure 9881283200671
其中R如式2中定义，
所述方法包括用氧化剂处理式15化合物，其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式15化合物的方法其中R如式2中定义，
所述方法包括用酸处理式14化合物，其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式14化合物的方法其中R如式2中定义，
所述方法包括用异氰酸三氯甲酯、乙二醇碳酸酯或羰基二咪唑处理式13化合物，
Figure 9881283200691
其中R如式2中定义。
本发明还涉及制备式13化合物的方法其中R如式2中定义，
所述方法包括用酰化剂处理式12化合物，
Figure 9881283200693
其中R如式2中定义。
本发明还涉及式1化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200701
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构
Figure 9881283200711
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
本发明还涉及式2化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构
Figure 9881283200721
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1,并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；并且
R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
本发明还涉及式3化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200741
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构：其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，或者其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环
Figure 9881283200751
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是单键，R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1,并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且R1、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是双键，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定义。
本发明还涉及式4化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200771
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以是下述式(a)结构：其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R3、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R10和R11独立地选自H、C1-C18烷基；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
本发明还涉及式5化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构
Figure 9881283200791
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
R2、R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
除另外说明外，本文所使用的术语“治疗”包括按照本发明方法治疗或预防细菌感染或原生动物感染。
除另外说明外，本文所使用的术语“细菌感染”或“原生动物感染”包括发生在哺乳动物、鱼和鸟身上的细菌感染和原生动物感染以及可通过给予抗生素如本发明化合物治疗和预防的、与细菌感染和原生动物感染有关的疾病。所述细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括：与肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或消化链球菌属感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎(sinusitus)、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；与酿脓链球菌、C和G组链球菌、白喉梭状芽胞杆菌或肺炎放线杆菌感染有关的咽炎、风湿热和肾小球性肾炎；与肺炎支原体、嗜肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性的葡萄球菌(即表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌等)、酿脓链球菌、无乳链球菌、链球菌C-F组(小菌丛链球菌)、viridans链球菌、极小棒杆菌、梭菌属或汉氏巴尔通氏体感染有关的非并发性皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎以及产褥热；与腐生葡萄球菌或肠球菌属感染有关的非并发性急性尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；以及与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、梅毒螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传播疾病；与金黄色葡萄球菌(食物中毒和中毒性休克综合症)或A、B和C组链球菌感染有关的中毒性疾病；与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热螺旋体感染有关的系统性全身发热症状；布氏疏螺旋体感染有关的Lyme病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌或利斯特氏属菌感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与鸟结核分支杆菌或细胞内分支杆菌感染有关的播散性鸟结核分支杆菌复合物(MAC)病；与空肠弯曲杆菌感染有关的肠胃炎；与Cryptosporidium属感染有关的肠内原生动物；与viridans链球菌感染有关的牙性感染；与百日咳杆菌感染有关的持续性咳嗽；与产气荚膜梭状芽胞杆菌或拟杆菌感染有关的气性坏疽；和与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化。可治疗或预防的动物中的感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病包括：与溶血巴斯德氏菌(P.haem.)、多杀巴斯德氏菌(P.multocida)、牛支原体或博德特氏菌感染有关的牛呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生动物(即球虫类、cryptosporidia等)感染有关的牛肠道疾病；与金黄色葡萄球菌、乳房链球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、克雷伯氏菌、棒杆菌或肠球菌感染有关的奶牛乳腺炎；与大叶性肺炎放线杆菌(A.Pleuro.)、多杀巴斯德氏菌或枝原体感染有关的猪呼吸疾病；与大肠杆菌、Lawsonia intracellularls、沙门氏菌或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠道疾病；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的牛蹄坏疽病；与牛摩拉克氏菌感染有关的牛红眼病；原生动物(即neosporium)感染有关的牛早产夭折；与大肠杆菌感染有关的狗和猫尿道感染；与表皮葡萄球菌、中间葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌或多杀巴斯德氏菌感染有关的狗和猫皮肤和软组织感染；和与产硷杆菌、拟杆菌、梭状芽胞杆菌、肠杆菌、真杆菌、消化链球菌、卟啉单胞菌或普雷沃氏菌感染有关的狗和猫牙齿和口腔感染。在J.P.Sanford等人的“The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”第26版，(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)中提到了其它可按照本发明方法治疗或预防的细菌感染和原生动物感染以及与这些感染有关的疾病。
本发明也涉及制备上述式1、2、3、4和5化合物的方法。
本发明化合物可按如下制备。在制备式1、2、3、4和5化合物中所使用的起始化合物可利用下面和在1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01810(Peter Francis Leadlay，James Staunton，JesusCortes和Michael Stephen Pacey)和在1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadlay，James和Jesus Cortes)中所描述的方法制备，将所述两篇文献内容全部引入本文供参考。然后，可利用本领域技术人员已知的常规方法，从这些起始化合物开始制备式1、2、3、4和5化合物。
本发明也涉及用于制备上述式1、2、3、4或5化合物及其可药用盐的式2-20化合物。
聚酮化合物及其制备它们的方法和材料，特别是用于制备本发明化合物的新的大环内酯化合物，通过在其中R如式1化合物中定义的式RCO2H羧酸存在下适宜生物的发酵来制备。一种优选的生物是红色糖多孢菌，优选地包含能够引导合成所需化合物的整合质粒。在生产这种新聚酮化合物的过程中，可将来自不同的聚酮化合物合成基因簇的聚酮合成基因或其部分进行遗传操作来生产新的红霉素。
聚酮化合物是一大类结构各异的天然产物，包括很多具有抗菌或其它药理学特性的化合物如红霉素、四环素、雷帕霉素、除虫菌素、聚醚离子载体和FK506。聚酮化合物尤其在链霉菌属和有关的放线菌中大量产生。以与脂肪酸生物合成类似的方式，通过将酰基硫酯反复逐级缩合来合成它们。在天然聚酮化合物中发现的较大的结构差异来自选择乙酸酯(通常)还是丙酸酯作为“起始物”或“延伸”单位；并且来自每次缩合后所观察到的b-酮基的不同加工程度。加工步骤的实例包括还原为b-羟基酰基-、还原后脱水为2-烯酰-和完全还原为饱和酰基硫酯。这些加工理步骤的立体化学结果对于每个链延长周期也是确定的。聚酮化合物的生物合成是由一组称为聚酮合成酶的链形成酶引发的。在报道了放线菌中的两种聚酮合成酶(PKS)。然而，用于制备本发明化合物的新聚酮化合物是由1型PKS合成的，以大环内酯红霉素、除虫菌素和雷帕霉素的PKS为代表，并且每个聚酮链延长周期是由不同的酶套或“组件”进行的(Cortes等人Nature(1990)348：176-178；Donadio，S等人Science(1991)252：675-679；MacNeil，D.J等人Gene(1992)，115：119-125；Schwecke，T等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1995)92：7839-7843)。注意：本文所使用的“天然组件”是指从b-酮酰基合成酶(“KS”)基因到近邻的酰基载体蛋白(“ACP”)基因的连续结构域，它完成一个周期的聚酮链延长。本文所使用的术语“组合组件”是指任一从第一个天然组件的第一点开始延伸到第二个天然组件相应点的任何一组连续结构域(或结构域部分)。第一个点和第二个点通常存在于所有组件都包含的核心区，即二者分别在KS、AT(酰基转移酶)、ACP结构域的相应点，或者在结构域之间的连接区。
产红霉素PKS(也已知称作6-脱氧红霉素内酯(deoxyerythronolide)B合成酶，DEBS)基因的构件包含三个编码DEBS多肽的开放读码框架。这些基因被安排在6个重复单位中，这些重复单位被成为组件。第一个开放读码框架编码第一个多酶或盒(DEBS1)，它由三个组件组成：装载组件(装载ery)和两个延伸组件(组件1和2)。装载组件包含酰基转移酶和酰基载体蛋白。这可与WO93/13663的图1(下文提到)对照。该图表明ORF1仅有两个组件构成，第一个组件实际上是装载组件和第一个延伸组件。
已表明，在DEBS中框内删除组件5的酮还原酶区的DNA编码部分导致形成红霉素类似物5，6-二脱氧-3-碳霉糖基-5-氧代红霉素内酯B、5，6-二脱氧-5-氧代红霉素内酯B和5，6-二脱氧-6，6-环氧-5-氧代红霉素内酯B(Donadio，S等人Science，(1991)252：675-679)。相似地，通过相应的PKS编码DNA的遗传工程改变DEBS中组件4中烯酰还原酶区的活性部位残基及其引进红色糖多孢菌导致产生6，7-脱水红霉素C(Donadio等人Proc.Natl.Acad.Sci.Sci.USA(1993)90：7119-7123)。
国际专利申请WO 93/13663(将其全文内容引入本文供参考)中描述了能够产生聚酮变体的其它类型的DEBS基因遗传操作。然而，据报道，很多这样的尝试没有结果(Hutchinson C.R.和Fujii，I，Annu.Rev.Microbiol.(1995)49：201-238，在231页)。编码控制大环内酯类免疫抑制剂聚酮雷帕霉素生物合成的1型PKS组件、来自吸水链霉菌的基因的全部DNA序列已经有人公开过(Schwecke，T等人(1995)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92：7839-7843)。该DNA序列以登记入册号X86780存放在EMBL/Genbank数据库中。
由I型PKS组件产生的复杂聚酮是特别有价值的，其中包括已知用作驱虫剂、杀虫剂、免疫抑制剂、抗真菌剂和/或抗菌剂的化合物。由于它们结构的复杂性，这种新聚酮化合物不容易通过化学全合成方法，或者通过已知聚酮化合物的化学修饰来获得。如国际申请PCT/GB97/01810中所述，I型PKS基因组合共同编码装载组件和随后的延伸组件。提供装载组件与延伸组件异源的杂合PKS基因组合是特别有用的，由此得以产生具有不同起始单位的聚酮化合物。从国际申请PCT/GB97/01810中可以注意到，在现有技术中这是一个十分陌生的概念，因为现有技术没有认识到装载组件的存在。WO93/13663描述了通过使单一功能(即，单一酶)失活或者通过删除、插入或其替换而影响“整个组件”来改变PKS基因。术语装载组合不是组件。
如果装载组件是接受许多不同羧酸单位的，那么杂合的基因组合可用于产生许多不同的聚酮化合物。例如，杂合基因组合可采用编码avr装载组件和ery延伸组件的核酸。装载组件可接受非天然酸单位及其衍生物；在该一点上，avr装载组件是特别有用的(Dutton等人(1991)，J.Antibiot，44：357-365)。另外，可能确定天然装载组件对于非天然起始单位的的特异性，并利用装载组件的这种松驰的特异性产生新的聚酮化合物。因此，国际申请PCT/GB97/01810描述了ery装载组件结合非天然羧酸及其衍生物并在仅含DEBS基因的产生红霉素菌株中产生新的红霉素的意想不到的能力。当然，也可以用产生不同氧化状态和/或不同立体化学的ketide单位的延伸组件来替换，从而在聚酮化合物中产生改变。一般认为聚酮链中甲基的立体化学由酰基转移酶决定，但事实上，这是PKS其它区域的特征并且因此只能通过那些区域的分别替换或通过组件替换来进行改变。通过酰基转移酶区域替换或总组件的替换可以添加或除去甲基和其它取代基。因此，对本领域技术人员来说也是显而易见，作为一种机理可以组合使用红霉素装载组件的松驰底物特异性和延伸组件替换，及杂合装载组件取代和延伸组件替换，来生产各种各样的新的红霉素。因此，国际申请PCT/GB97/01810描述了通过非转化生物来生产新的红霉素，也描述了这种基因组合、含有这种基因组合的载体和可表达它们的转化生物，以在转化的生物中产生新的红霉素。转化的生物可以包含重组的质粒，或者质粒可以整合。具有Int序列的质粒将整合到宿主染色体的特定结合部位(att)。转化生物能够修饰起始物，如在红霉素的生产中通常进行所有或部分生物合成的修饰。然而，可使用突变的生物，这样使得某些正常的途径被阻滞，如产生不具有一个或多个“天然”羟基或糖基团的产物，例如WO91/16334或Weber等人(1985)J.Bacteriol．164：425-433中所述的，这些文献的全部内容均引入本文供参考。另外，可使用过度表达某些正常途径的生物来克服生产所需产品中可能的限速步骤，例如WO97/06266所述的，该文献的全部内容引入本文供参考。
本发明的方法方面主要涉及处理作为结构单元的PKS基因组件，可用于构建酶系统并由此产生所需类型的新的红霉素产物。该方法一般包括组件和多个组件组的切割和组合。组件间的连接和断开的合理部位是在组件之间的连接区。然而，事实上优选在各结构域内(即酶编码部分)进行切割和结合，接近于所述结构域的边缘。在所有的PKS组件之间DNA是高度保守的，这可能有助于可转录的杂合体的构建。也可能有助于保持所编码酶活性部位之间的间距，这可能是很重要的。例如，在通过用avr装载组件替换ery装载组件来产生杂合基因的过程中，除掉ery组件和少量其后酮合成酶(KS)区。KS区的起始区(与活性部位充分隔开的)是高度保守的，因此提供了一个适宜的剪接部位替代装载区和KS起始区之间的连接区。然后，用avr装载组件替换切除的ery组件。
事实上，当替换装载组件时，可能希望不仅替换装载组件结构域(通常是酰基转移酶(AT)和酰基载体蛋白(ACP))，而且也希望替换其后延伸组件起始部的KS。典型地，切除的装载组件是提供丙酸起始单位的，而替换物用于提供一个或多个不同的起始单位。然而，丙酸可从宿主细胞的丙酸库进入延伸组件的KS区，使得所需产物稀释。这可以由替换延伸的装载组件(包括全部或大部分KS区)来大大地抑制。(剪接部位可以在KS基因的末端区，或者在接下来的AT基因的起始端，或者在它们的连接区)。
当替换“组件”时，不局限于“天然”组件。例如，切除和/或替换和/或插入的“组合组件”可以是两个天然型组件的相应结构域间的区域，例如由一个组件的AT延伸到下一个组件的AT，或者由KS延伸到KS。剪接部位将在相应的保守边缘区或在连接区。组合组件也可以是‘双倍’或更多倍的，例如，一次加入两个或多个组件。
国际申请PCT/GB97/01810中描述了通过上文所述方法可获得新的红霉素。这些包括在以下的描述中。
红霉素类似物(14元环的大环内酯类化合物)可用作avr起始物组件或雷帕霉素起始物组件变体的底物，所述类似物在C-13位的取代基R携带乙基之外的侧链，通常是直链C3-C6烷基、支链C3-C8烷基、C3-C8环烷基或环烯基(未取代的或取代的，例如由一个或多个羟基、C1-4烷基或烷氧基或卤原子取代的)或饱和的或完全或部分不饱和的未取代的或取代的(如环烷基的取代)含O或S的3-6元杂环，或者R是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、三氟甲基和氰基的取代基取代的苯基；或者R可以是具有下式(a)结构的基团：
Figure 9881283200871
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地为0-2并且a+b+c+≤5。对于C-13的取代基R来说，优选的是羧酸酯单位RCOOR’基。优选的取代基是羧酸R”COOH。可有效地使用的其它取代基是羧酸盐、羧酸酯或酰胺。优选的酯是N-乙酰基-半胱胺硫酯，它可以很容易地用作avr组件的底物，如Dutton等人在EP 0350187中的说明，将所述文献的全部内容引入本文供参考。优选的酰胺是N-乙酰基咪唑。其它可使用的底物是作为羧酸氧化前体的衍生物；例如适宜的底物是式RCH(NH2)COOH的氨基酸、式RCOCOOH乙醛酸、式RCH2NH2甲胺衍生物、式RCH2OH甲醇衍生物、式RCHO醛或式R(CH2)nCOOH取代的链烷酸，其中n是2、4或6。优选底物的实例包括异丁酸酯(R=异丙基)和2-甲基丁酸酯(R=1-甲基丙基)。其它可能的底物包括正丁酸酯、羧酸环丙酯、羧酸环丁酯、羧酸环戊酯、羧酸环己酯、羧酸环庚酯、羧酸环己烯酯、羧酸环庚烯酯和环羧酸酯的环甲基化变体及其上文所述的衍生物。
红霉素类似物可对应于PKS的起始产物(6-去氧红霉素内酯)或一个或多个正常生物合成步骤后的产物。它们包括：6-羟基化的；3-0-糖基化的；12-羟基化的和特定糖甲基化的。
因此，类似物可包括对应于6-去氧红霉素内酯B、红霉素A和各种中间体的那些及其衍生物。
(ⅱ)一个或多个ketide单位氧化态不同于相应“天然”物(即，选自下列的衍生物：-CO-、-CH(OH)-、=CH-和-CH2-)的红霉素类似物。
任何-CH(OH)-的立体化学也可独立地选择。
(ⅲ)不同于缺乏“天然”甲基侧链的相应的“天然”化合物的红霉素类似物(这是通过使用变体AT来完成的)。正常延伸组件使用C2或C3单位来提供未甲基化的和甲基化的ketide单位。甲基化单位是天然的情况下可提供未甲基化的单位(反之亦然，在天然非甲基化单位的系统中)，并且也提供更大的单位，如C4，以产生乙基取代基。
(ⅳ)甲基和/或除甲基之外的环取代基的立体化学不同于“天然”化合物的红霉素类似物。
(ⅴ)具有(ⅰ)到(ⅳ)中两个或多个特性的红霉素类似物。
(ⅵ)通过非PKS酶进行进一步加工的上述任一衍生物，所述加工如为一个或多个羟基化、环氧化、糖基化和甲基化。
国际申请PGT/GB97/01810描述了可用于制备本发明化合物的新红霉素的制备方法。在最简单的方法中，将非天然起始单位(优选地但不局限于非天然起始单位的羧酸类似物)引入能够产生红霉素的未转化的生物中。优选的方法包括将起始单位引入产生红霉素的生物的发酵培养液中，这种方法更有效地用于能够产生红霉素的转化生物。然而，也可将起始单位类似物引入产红霉素生物的其它制品中，例如，分离的或未分离的破碎细胞制品中。同样，这种方法对于能够产生红霉素的转化生物来说一样有效。在另一方法中，使用异源I型PKS(“供体”PKS)中的编码个别组件或结构域的一个或多个DNA片段来替换产红霉素生物的DEBS基因中编码个别组件或结构域的DNA。来自任何天然或非天然I型PKS的装载组件和延伸组件适用于该“供体”，但特别适于该目的的是用于红霉素、雷帕霉素、除虫菌素、替曲那新、竹桃霉素、莫能星、两性霉素和利福霉素生物合成的Ⅰ型PKS成分，通过基因序列分析(至少部分)已获知这些基因和组件的组成。供体PKS装载组件特别有用的例子是那些显示松驰特异性的装载组件，例如除虫链霉菌中产生除虫菌素(avr)的PKS装载组件；或者那些具有异常特异性的装载组件，例如，产生雷帕霉素、FK506和子囊菌素的PKS的装载组件，所有这些组件自然接受莽草酸衍生的起始单位。意想不到的是，已经发现在合适条件下培养时，未转化的和通过基因工程方法转化的产生红霉素的生物均产生非天然红霉素，并且合适时发现产物进行了与天然红霉素相同的加工过程。
国际申请PCT/GB97/01810进一步描述了将含有“供体”PKS DNA的质粒在一定条件下引入宿主细胞，这样通过同源重组来将质粒整合在产生红霉素的菌株染色体上的DEBS基因中，产生了杂合PKS。优选地实施方案是供体PKS DNA包括编码装载组件的片段，该装载组件可连接到染色体的DEBS基因上。如本文所述在合适条件下培养时，此杂合PKS产生有价值的新的红霉素产物。具体来说，DEBS基因的装载组件被产生除虫菌素(avr)的PKS装载组件替换时，新的红霉素产物含有avrPKS使用的典型的起始单位。因此，ery PKS装载组件被avr装载组件替换时，发现含有此杂和PKS的红色糖多孢菌菌株产生含有avr PKS使用的典型起始单位的14元大环内酯。
如国际申请PCT/GB97/01810所述，意想不到是发现通过红色糖多孢菌的这种重组细胞产生的14元大环内酯聚酮包括红霉素A衍生物，表明正确进行了将杂合PKS产物转化为新的具有治疗价值的红霉素A衍生物所需的多个加工步骤。国际申请PCT/GB97/01810意想不到并且惊奇地发现，当杂合基因被置于连接有特异活化基因的Ⅱ型PKS基因启动子控制下时，可特异性地提高任何杂合红霉素基因的转录。特别值得注意的是，在适于红霉素产生的条件下培养含有如此控制下的杂合红霉素基因的基因工程细胞时，新红霉素的产量明显增加。这种有价值的红霉素产量上的特定增加也见于Ⅱ型PKS启动子和活化基因控制条件下的天然红霉素PKS。在优选的实施方案中，SCP2*衍生的质粒上的所需基因被置于双向actl启动子的控制下，所述启动子来自天蓝色链霉菌的放线紫红素生物合成基因簇，并且其中载体也含有表达特异活化蛋白Act Ⅱ-orf的结构基因。在引入了PKS基因或PKS基因已经存在于宿主菌株中的条件下，将重组质粒引入红色糖多孢菌，在actl启动子的控制下表达。
这些菌株产生所需的红霉素产物，活化子基因仅仅要求特定启动子的存在以便增加启动子的转录效率。特别惊奇的是Act Ⅱ-orf4家族的活化子不属于一类已认识的DNA结合蛋白。所以，预计需要另外的蛋白或其它控制元件，以便在未知产生放线紫红素或相关的isochromanequinone色素的异源宿主中发生活化。也惊奇和有用的是重组菌株与天然启动子控制下的相同PKS基因相比产生超过十倍的红霉素产物，并且在生长培养中早期也产生特定的红霉素产物，而不是仅仅在生长到稳定期的转变过程中产生。这类红霉素可用作抗生素并且可用于人或兽医的许多其它目的。因此，基因工程细胞是红色糖多孢菌时，活化子和启动子来自放线紫红素PKS基因簇，并且actⅠ/aetⅡ-orf4调节的ery PKS基因簇在该染色体中持家，低拷贝数质粒载体在特定部位整合后，在合适条件下培养这些细胞可比未在此异源控制条件下的类似菌株产生超过十倍总量的14-元大环内酯产物。在一种这样的红色糖多孢菌的基因工程细胞中，异源控制下的PKS基因是按本文方法构建的杂合Ⅰ型PKS基因，可获得超过未进行这种控制的相同的杂合Ⅰ型PKS基因十倍的杂合聚酮产物。具体来说，杂合Ⅰ型PKS基因是装载组件替换为avr装载组件的ery PKS基因时，发现如本文所述在合适条件下培养时由基因工程细胞产生的新14-元大环内酯的总量增加十倍。
在国际申请PCT/GB97/01810中非常详细地描述了培养未转化的和通过基因工程方法转化的产红霉素细胞的合适和优选的方法，和新红霉素的分离、鉴定和确定实用性的合适的和优选的方法。
在国际申请PCT/GB97/01810中描述的红霉素衍生物是通过能够产生红霉素的未转化或转化生物的发酵来生产的，所述生物包括但不限于糖多孢菌属、灰平链霉菌、诺卡氏菌属、小单孢菌属、节杆菌属和抗生链霉菌，但不包括天蓝色链霉菌。在这一点上，特别合适的是红色糖多孢菌的未转化和转化的菌株，例如NRRL 2338、18643、21484。特别优选的转化菌株是那些红霉素装载组件已经被来自除虫菌素生产菌(除虫链霉菌)或雷帕霉素生产菌(吸水链霉菌)的装载组件替换的那些。生产化合物的优选方法是在式R1COOH合适的羧酸或其盐、酯(特别优选的是N-乙酰半胱胺硫代酯)或酰胺或其氧化前体存在下发酵合适的生物，其中R1定义与国际申请PCT/GB97/01810中式1或2的定义相同或者是本发明化合物中的R。在接种时或在发酵间隔期将所述酸或其衍生物加到发酵物中。化合物的产生可通过从发酵物中取出样品、有机溶剂提取然后经色谱层析(例如使用高压液相色谱)显示化合物来进行监测。连续进行培养直到式1或2化合物的产量已经达到最大，通常为4-10天。每次加入羧酸或其衍生物的优选的量为0.05到4.0g/L。式1或2化合物的最好产量通常通过逐渐将所述酸或衍生物加入到发酵物中来实现，例如在几天的时间中每天加入。发酵所使用的培养基可以是含有可吸收的碳源、氮源和微量元素的常规复合培养基。
先前的研究中已经全面建立了被avr装载组件接受的各种各样的起始单位(例如，欧洲专利申请0214731、0350187、0317148，这些文献的全部内容引入本文供参考)。因此，应当理解本发明不局限于这些实例的具体描述而是仅仅用来确证avr装载组件的有效性。而且，使用pIG1或pND30构建体的实施例清楚地表明actⅠ启动子及其关联的活化基因actⅡ-orf4与avr装载组件连接时增强本发明新的化合物表达的能力。通过实施例也表明红色糖多孢菌未转化菌株也能够容易地接受外源性供给的底物以产生新的红霉素聚酮化合物。因此，本发明具体的新化合物可通过选择合适的产红霉素菌株(可以将pIG1或pND30质粒结合到所需菌株中)并且以合适的起始单位补充发酵物而容易地生产出来，这对本领域技术人员来说也是显而易见的。因此，本发明的6-去氧红霉素和6，12-二去氧红霉素衍生物可使用美国专利5141926和WO97/06266所示的红色糖多孢菌NRRL 18643或NRRL 21484来容易地生产出来。类似地，也可以采用Weber等人在J.Bacteriol.，164：425-433，1991所述的红色糖多孢菌菌株来获得所需的本发明新的类似物。例如，菌株UW24可用于(通过piG1或pND30转化或未转化的)获得红霉素内酯B的新类似物。
除非另有说明，本文所使用的术语“Me”指甲基。
除非另有说明，本文所使用的术语“Et”指乙基。
除非另有说明，本文所使用的术语“Pr”指丙基。
除非另有说明，本文所使用的术语“Ac”指酰基。
除非另外说明，本文所使用的术语“羟基保护基”包括乙酰基、苄氧基羰基和本领域技术人员熟知的各种羟基保护基，包括T.W.Green，P.G.Wuts在“有机合成中的羟基保护基”中提到的基团(J.Wiley&Sons，1991)。
除非另外说明，本文所使用的术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘。
除非另外说明，本文所使用的术语“烷基”包括具有直链、环状或支链残基的饱和单键烃基或其混合物。已知，如果存在环残基，那么在所述烷基中必须存在至少三个碳。所述环残基包括环丙基、环丁基和环戊基。
除非另外说明，本文所使用的术语“烷氧基”包括-O-烷基，其中烷基如上定义。
除非另外说明，本文所使用的术语“芳基”包括通过除掉一个氢从芳香烃衍生的有机基团，如苯基或萘基。
除非另外说明，本文所使用的术语“4-10元杂环”包括含一个或多个选自O、S和N杂原子的芳香族或非芳香族杂环，其中各杂环基在其环系统中具有4-10个原子。非芳香族杂环包括在其环系统中仅含有4个原子的基团，而且芳香族杂环在其环系统中必须至少含有5个原子。杂环基包括苯稠合环系统和由一个或多个氧代基团取代的环系统。4元杂环基的实例是氮杂环丁烷基(由氮杂环丁烷衍生的)。5元杂环基的实例是噻唑基，10元杂环基的实例是喹啉基。非芳香族杂环基的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂庚环基、硫杂庚环基、氧氮杂庚英基、二氮杂庚英基、硫氮杂庚英基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[3.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。芳香杂环基的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘啶基和呋喃并吡啶基。由上述化合物衍生的上述基团可能是C-连接的或N-连接的。例如由吡咯衍生的基团可能是吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。
除非另外说明，本文所使用的术语“可药用盐”包括本发明化合物中可能存在的酸或碱基团的盐。本身为碱性的本发明化合物能够与无机或有机酸形成各种各样的盐。可用于制备所述本发明碱性化合物可药用酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐-即含可药用阴离子盐-的那些酸，其中所述含可药用阴离子的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖二酸盐(glucaronate)、糖精酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐[即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。包括氨基的本发明化合物除上述酸外，可与氨基酸形成可药用盐。
本身为酸性的本发明这些化合物能够与各种可药用阳离子形成碱盐。所述盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是本发明化合物的钙、镁、钠和钾盐。
本发明某些化合物可能具有不对称中心并因此存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。本发明涉及本发明化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的应用并且涉及所有可使用或包含它们的药物组合物和治疗方法。
本发明包括其中一个或多个氢、碳或其它原子被其同位素替换的本发明化合物及其可药用盐。所述化合物可在药代动力学研究中和在结合试验中用作研究和诊断工具。
本发明详细描述
可按下文所描述的流程图1-3来制备本发明化合物。
流程图1
Figure 9881283200951
流程图1(续)
流程图1(续)
Figure 9881283200971
流程图1(续)
流程图2
流程图2(续)
Figure 9881283201001
流程图2(续)
流程图2(续)
流程图2(续)
Figure 9881283201031
流程图3
本发明化合物很容易制备。可利用1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01810 (Peter Francis Leadiay，James Staunton，JesusCortes和Michael Stephen Pacey)和1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01819(Peter Francis Leadiay，James Staunton和JesusCortes)中所描述的方法制备下文所描述的用于制备本发明式1、2、3、4和5化合物的化合物，将所述文献内容全部引入本文供参考。
如流程图1所述，可通过Watanabe等人(Journal of Antibiotics，1993，46，1161-1167)所描述的基本上相同的方法制备本发明式1化合物。可利用1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01810(PeterFrancis Leadiay，James Staunton，Jesus Cortes和Michael StephenPacey)和1997年7月4日申请的国际申请PCT/GB97/01819(PeterFrancis Leadiay，James Staunton和Jesus Cortes)中所描述的方法制备式6的起始化合物，将所述文献内容全部引入本文供参考。参考流程图1中的步骤1，可用本领域技术人员已知的方法，如在极性溶剂如吡啶中，在40-80℃的温度下，用NH2OH·HCl处理式6化合物大约8-50小时，得到式7化合物，由此完成式6化合物的肟化。可用本领域技术人员已知的方法，如通过在溶剂如DMF中，在碱如氢氧化钾存在下，用苄基氯或苄基溴提供苄基保护式7化合物中的肟羟基。可利用本领域技术人员已知的方法，如通过在溶剂如乙酸乙酯中，用1-(三甲基甲硅烷基)-咪唑处理，从式8化合物开始制备式9化合物。可利用本领域技术人员已知的方法，如通过在溶剂如DMSO(二甲基亚砜)和THF(四氢呋喃)的混合物中，用甲基化试剂如碘甲烷和碱如氢氧化钾处理，将式9化合物甲基化，得到式10化合物。可利用本领域技术人员已知的方法，如通过在溶剂如甲醇中，用披钯炭、甲酸和甲酸铵催化转移氢化，同时消除式10化合物的苄基和甲硅烷基，得到式11化合物。可利用本领域技术人员已知的方法用水解试剂处理去肟化，如通过在溶剂如甲醇中，在40-80℃的温度下，用硫酸氢钠处理大约1-50小时，将式11化合物转化为式12化合物。
R基为含硫官能团的式1化合物的合成可与上述说明不同，其中，可通过本领域技术人员已知的常规方法，从其它官能团衍生得到含硫官能团基。
流程图2描述的是其中X是-NR5的式2化合物的合成。可按照流程图1制备式12的起始化合物。可通过在在溶剂如二氯甲烷中，在碱如4-二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，在室温下用本领域技术人员已知的适宜的酰化剂如乙酸酐处理式12化合物大约10-30小时，将式12化合物的C-4”和C-2’羟基酰化，得到式13的二乙酸酯。可在本领域技术人员已知的各种条件下，如在碱存在下用异氰酸三氯甲酯或乙二醇碳酸酯，或在碱存在下用羰基二咪唑，将式13化合物转化为式14的碳酸酯。可在本领域技术人员已知的适宜的酸条件下，如在盐酸/乙醇中，将式14化合物的克拉定糖部分断裂，得到式15化合物。可在本领域技术人员已知的各种条件下，用氧化剂将式15化合物的羟基氧化，如在DMSO存在下，用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐和三氟乙酸吡啶盐，得到式16的酮内酯。在本领域技术人员已知的适宜碱如DBU存在下，在50-80℃下，将式16化合物的碳酸酯进行B-消除，得到烯酮17。可利用本领域技术人员已知的方法，如通过在碱如氢化钠存在下用羰基二咪唑处理，从式17化合物开始制备式18的酰基咪唑。可用本领域技术人员已知的方法，如通过在溶剂如MeCN中，在大约60-100℃的温度下，用NH2NH2处理大约5-28小时，将式18化合物进行环化得到肼基甲酸酯19。可按照Patel等人所描述的基本上相同的方法(J.Med.Chem.，1996，39，4197-4210)，通过还原烷基化反应，将式19化合物转化为式20化合物。
流程图3描述的是其中X是-(CR5R6)g-、且其中g是0或1的式2化合物的合成。可按照流程图2制备式18的起始化合物。可通过用其中g是0或1并且R3、R5、R6如上所述的式R3-C(CR5R6)g-NH2处理式18的酰基咪唑，得到式21化合物。
R为含硫官能团的式2化合物的合成可与上述说明不同，其中，可通过本领域技术人员已知的常规方法，从其它官能团衍生得到含硫官能团。
可按照1997年6月11日申请的美国专利申请60/049349(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，从式2化合物合成其中C-9和C-9所连接的氮之间的键是双键且R1不存在R2是OR7的式3化合物。
可按照1997年10月29日申请的美国专利申请60/063676(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，从其中C-9和C-9所连接的氮之间的键是双键且R1不存在R2是OH的式3化合物合成其中C-9和C-9所连接的氮之间的键是单键的式3化合物。
可按照1997年5月公开的PCT申请WO97/17356中所描述的基本上相同的合成方法，从式2化合物合成式4化合物。
可按照1997年10月29日申请的美国专利申请60/063161(Yong-JinWu)中所描述的基本上相同的合成方法，从其中X是-NR5的式3化合物合成式5化合物。
本发明化合物可能具有不对称的碳原子并因此存在不同的对映异构体和非对映异构体形式。可根据非对映异构体混合物的理化差别，通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分步结晶法将所述非对映异构体混合物分离为它们独立的非对映异构体。可通过与适宜的光学活性化合物(例如醇)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将独立的非对映异构体转化(例如水解)为相应的纯对映异构体来分离对映异构体。所有这些异构体包括非对映异构体混合物和纯对映异构体的应用都认为是本发明的一部分。
本身是碱性的本发明化合物能够与各种无机或有机酸形成各种不同的盐。尽管这些盐必须是哺乳动物可药用的，但实际上通常要求首先将本发明化合物以不可药用盐的形式从反应混合物中分离出来，然后通过用碱性试剂处理简单地将后者转化为游离碱化合物，随后将该游离碱转化为可药用酸加成盐。通过在含水溶剂中或在适宜的有机溶剂如甲醇或乙醇中，用基本上等量的所选择无机或有机酸处理所述碱性化合物，可以很容易地制备本发明碱性化合物的酸加成盐。小心地蒸发掉溶剂，很容易地得到想要的固体盐。也可以通过将无机或有机酸加到游离碱在有机溶剂的溶液中，从所述溶液中沉淀得到想要的盐。本身为酸性的本发明化合物能够与各种阳离子形成盐。对于给哺乳动物、鱼或鸟给药的化合物来说，所述盐必须是可药用的。如果需要可药用盐，可能要求首先将本发明化合物以不可药用盐的形式从反应混合物中分离出来，然后以与上述涉及将不可药用的酸加成盐转化为可药用盐的方法类似的方法，简单地将后者转化为可药用盐。碱盐的实例包括碱金属或碱土金属盐并且特别是钠、胺和钾盐。这些盐都可以按照常规方法制备。用作制备本发明可药用盐之试剂的化学碱是那些与本发明酸性化合物形成无毒碱盐的碱。所述无毒碱盐包括那些由所述可药用阳离子如钠、钾、钙、镁、各种胺的阳离子等衍生的盐。可通过用包含所需要的可药用碱和阳离子如钠、钾、钙、镁、各种胺的阳离子等的水溶液处理相应的酸性化合物，然后，优选在减压下，将所得到的溶液蒸发至干，很容易地制备这些盐。或者，也可以通过将所述酸性化合物的低级链烷醇溶液和所需要碱金属醇盐一起混合，然后以上述相同的方法，将所得到的溶液蒸发至干。无论在哪一种情况下，优选使用化学计算量的试剂以便确保反应完全和获得最大产率的最终产品。
通过化合物抑制人(试验Ⅰ)或动物(试验Ⅱ和Ⅲ)病原体特定菌株生长的能力来证明本发明化合物对抗细菌和原生动物病原体的活性。试验Ⅰ
下文所述的试验Ⅰ采用常规的方法和评价标准，并且设计该试验以指导化学修饰，寻找克服大环内酯抗药性特定机制的化合物。在试验I中，采用的细菌菌株的名单包括各种引起疾病的菌株，包括已经被确定的大环内酯抗药机制的代表菌株。使用该名单能够确定效力、活性谱和对避免抗药机制来说必需的结构单元或修饰基团方面的化学结构/活性之间的关系。组成筛选名单的细菌病原体显示在下表中。在许多情况下，提供了对大环内酯敏感的菌株和由它衍生的大环内酯抗性菌株，以便更精确地评价化合物克服抗药机制的能力。含有称为ermA/ermB/ermC基因的菌株对大环内酯化合物、lincosamides和链阳性菌素B抗生素是抗性的，这是因为23S rRNA分子被Erm甲基化酶改变(甲基化)，因此通常阻止了所有三种结构类型的结合。已经报道了两种类型的大环内酯排除：msrA编码葡萄球菌中排出系统的成分，阻止大环内酯和链阳性菌素的进入，而mefA/E编码看来仅仅排出大环内酯的跨膜蛋白。可发生大环内酯抗生素的灭活，这可通过2’-羟基(mph)的磷酸化或者通过大环内酯开裂(酯酶)介导。菌株可使用常规聚合酶链反应(PCR)技术和/或通过抗药决定簇的测序来鉴定。本申请中使用的PCR技术如在J.Sutcliffe等人“PCR检测红霉素抗药性决定簇(Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR)”，抗微生物剂和化疗(Antimicrobial Agent and Chemotherpy)，40(11)，2562-2566(1996)中的描述。在微滴定盘上进行抗菌试验，并且按“抗微生物盘式敏感试验的操作标准，第六版；批准的标准(PerformanceStandards for Antimicrobial Disk Susceptibilitv Test-SixthEdition：Approved Standard)”，由全国临床实验室标准委员会(TheNational Committee for Clinical Laboratory Standards)(NCCLS)出版的指南；使用最小抑制浓度(MIC)来比较菌株。acr AB或类acr AB表示在菌株中存在内在的多药物排出泵。将化合物按40mg/ml储备液预先溶解在二甲基亚砜(DMSO)中。
Figure 9881283201091
试验Ⅱ用来试验对多杀巴斯德氏菌的活性，而试验Ⅲ用来试验对抗溶血巴斯德氏菌的活性。试验Ⅱ
本试验基于微升形式的液体稀释法。将多杀巴斯德氏菌(菌株59A067)的单一菌落接种在5ml脑心脏灌注(BHI)液体培养基中。将1mg化合物溶解在125μl二甲基亚砜(DMSO)中来准备试验化合物。使用未接种的BHI液体培养基来稀释试验化合物。通过两倍系列稀释将所使用的试验化合物的浓度调至200μg/ml至0.098μg/ml。用未接种的BHI液体培养基稀释多杀巴斯德氏菌接种的BHI使得每200μl中悬浮104个细胞。将BHI细胞悬浮液与各个试验化合物的系列稀释液混合，并且在37℃温度下保温18小时。最小抑制浓度(MIC)等于通过与未接种的对照相比较确定的显示100％抑制多杀巴斯德氏菌生长的化合物的浓度。试验Ⅲ
该试验基于使用Steers复制器(Replicator)的琼脂稀释法。从琼脂板分离的2-5个菌落被接种在BHI液体培养基中并在37℃温度下振摇(200rpm)培养过夜。第二天上午，将300μl充分生长的溶血巴斯德氏菌预培养物接种在3ml新鲜的BHI液体培养基中并在37℃温度振摇(200rpm)下保温。将合适量的试验化合物溶解在乙醇中并制备一系列两倍系列稀释液。将2ml各个系列稀释液与18ml熔化的BHI琼脂混合并固化。当接种的溶血巴斯德氏菌培养物达到0.5McFarland标准密度时，将大约5μl的溶血巴斯德氏菌培养物使用Steers复制器接种在含有各种浓度试验化合物的BHI琼脂板上并在37℃温度下培养18小时。试验化合物的原始浓度范围为100-200μg/ml。最小抑制浓度(MIC)等于通过与未接种的对照相比较确定的显示100％抑制溶血巴斯德氏菌生长的化合物的浓度。
式(Ⅰ)化合物的体内活性可通过本领域技术人员公知的常规动物保护研究来测定，通常在小鼠中进行。
小鼠到达时，将其分配到各个笼中(每笼10只)，并在使用前允许其适应环境至少48小时。给动物腹膜内接种0.5ml的3×103CFU/ml细菌悬浮液(多杀巴斯德氏菌菌株59A006)。每次实验至少具有3个不含药的对照组，包括一个用0.1×攻击剂量感染的组和两个用1×攻击剂量感染的组；也可使用10×攻击剂量组。一般来说，对进行实验的所有小鼠均可在30-90分钟内攻击，特别是在用反复使用的注射器(如Cornwall注射器)给予攻击物时。开始攻击后30分钟，给予第一次化合物治疗。如果在30分钟结束时所有动物还没有全被全部攻击，那么需要第二个人开始化合物给药。给药途径为皮下注射或口服。皮下注射给予颈背部松弛皮肤内而口服通过灌胃管进行。在两种情况下，每只小鼠均使用0.2ml体积。攻击后30分钟、4小时和24小时给予化合物。在各个试验中包括通过相同途径给予的已知效能的对照化合物。每天观察动物，并且记录各组中的存活动物数。多杀巴斯德氏菌模型检测持续到攻击后的96小时(4天)。
PD50是一个计算的剂量，该剂量是试验化合物保护一组小鼠的50％免遭死亡的剂量，所述的死亡是由于细菌感染引起的，如果不用药物治疗，动物会因感染而死亡。
式1、2、3、4和5的化合物及其可药用盐(下文称作“活性化合物”)在治疗细菌和原生动物感染时可通过口服、非胃肠道、局部或直肠途径给药。一般来说，这些化合物的最理想的给药剂量的范围每天每公斤体重约为0.2mg到200mg(mg/kg/天)，一次或多次给药(即，每天1到4次)，尽管如此，根据被治疗的物种、体重和疾病和所选择的特定给药途径来改变剂量是必需的。然而，最理想的是采用大约4 mg/kg/天到50 mg/kg/天范围的剂量。不过，可根据被治疗的哺乳动物、鱼或鸟的种类及其对所述药物的个体反应情况以及所选择的药物制剂的类型和进行这种给药的时间期限和间隔进行改变。在某些情况中，低于上述范围下限的剂量可能是更合适的，而在其它情况下可采用更大剂量而没有引起任何有害的副作用，其条件是这种大剂量首先分成数个小剂量在整个一天内分次给药。
可通过先前指出的途径单独或与可药用载体或稀释剂一起给予活性化合物，并且所述给药可以是单次或多次进行的。尤其，可以以各种不同的剂量形式给予活性化合物，即它们可以与各种可药用惰性载体组合成片剂、胶囊剂、锭剂、糖锭剂、硬糖块剂、粉剂、喷雾剂、霜剂、药膏剂、栓剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、洗剂、软膏剂、悬浮液、可注射溶液剂、酏剂、糖浆剂等等。所述载体包括固体稀释剂或填充剂、灭菌含水溶媒和各种无毒有机溶剂等。而且，口服药物组合物可适当地加糖或矫味。通常，活性化合物在这些剂量形式中存在的浓度水平在大约5.0％至大约70％(重量比)范围内。
对于口服给药来说，含各种赋形剂如微晶纤维素、枸橼酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和甘氨酸的片剂可以与崩解剂如淀粉(并且优选玉米、土豆或木薯淀粉)、藻酸和某些复合硅酸盐，以及与制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。为了压片，通常使用润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石粉。类似的固体组合物也可以用作明胶胶囊中的填充剂；本文中优选的材料也包括乳糖以及高分子量的聚乙二醇。当以悬浮液和/或酏剂口服给药时，可将活性化合物与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，并且如果需要，也可以组合乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇、甘油及其各种混合物。
对于非肠道给药来说，可使用活性化合物在芝麻油或花生油中和在含水丙二醇中的溶液剂。如果需要，应该将水溶液适当地缓冲(优选pH大于8)并且应该首先将液体稀释剂调至等渗。这些水溶液适用于静脉内注射给药。油溶液适用于关节内、肌肉内和皮下注射给药。所有这些溶液可通过本领域技术人员已知的制药技术很容易地在无菌条件下制备。
此外，也可以局部给予本发明活性化合物，按照标准制药惯例，这可通过霜剂、胶冻剂、凝胶剂、糊剂、贴剂、软膏剂等方式实现。
对于人以外的动物如家畜给药来说，可以将活性化合物放在动物饲料中给予或通过兽用顿服药组合物形式给予。
也可以将活性化合物以脂质体载药系统如小单层囊、大单层囊和多层囊形式给予。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂胺或卵磷脂制得。活性化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物结合。所述聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯、聚羟乙基门冬酰胺-苯酚或由棕榈酰基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。而且，活性化合物可以结合到一类用于获得控释药物的可生物降解聚合物上，所述可生物降解聚合物如为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物、聚ε-羟基己酸内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
下列实施例进一步说明本发明方法和中间体。本发明不局限于下列实施例的具体细节。实施例113-环丁基红霉素A9-肟
将NH2OH·HCl(2.68g，38.57mmol)加到13-环丁基红霉素A(3.67g，4.83mmol)的吡啶(50ml)溶液中并将所得到的溶液在60℃下加热16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液调至碱性并用CH2Cl2(×4)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将残余物通过硅胶快速层析(0.3％NH3·H2O-3％MeOH-96.7％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物的白色固体(2.85g)。
MS：m/z 775(M+H)。实施例213-环丁基红霉素A 9-(0-苄基肟)
将苄基氯(0.51ml g，4.41mmol)和85％KOH粉(0.29g，4.41mmol)加到13-环丁基红霉素A 9-肟(2.85g，3.67mmol)的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)(20ml)溶液中并将该混合物在冰浴中搅拌75分钟。将反应混合物用H2O处理并用EtOAc(×5)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将残余物通过硅胶快速层析(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物的白色固体。
MS：m/z 865(M+H)。实施例32’，4”-O-双(三甲基甲硅烷基)-13-环丁基红霉素A 9-(O-苄基肟)在室温下，将三甲基甲硅烷基氯(0.36ml g，2.84mmol)和1-三甲基甲硅烷基咪唑(0.42ml，2.84mmol)在EtOAc(2ml)中的混合物加到13-环丁基红霉素A 9-(O-苄基肟)(1.23g，1.42mmol)的EtOAc(10ml)溶液中，并将得到的溶液在室温下搅拌45分钟。然后将反应混合物用己烷(25ml)稀释并用H2O(2×25ml)洗涤。将洗涤液用己烷(2×25ml)提取，并将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。得到标题化合物的白色固体。
MS：m/z 1009(M+H)。实施例42’，4”-O-双(三甲基甲硅烷基)-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A 9-(O-苄基肟)
将Mel(0.14ml，1.83mmol)和85％KOH粉(102mg，1.55mmol)加到2’，4”-O-双(三甲基甲硅烷基)-13-环丁基红霉素A 9-(O-苄基肟)(1.42g，1.41mmol)在1∶1 DMSO和THF混合物(22ml)中的溶液中，并将得到的混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。将反应混合物用H2O处理并用己烷(×4)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。得到标题化合物的白色固体(1.31g)。
MS：m/z 1024(M+H)。实施例513-环丁基-6-O-甲基红霉素A 9-肟
将10％Pd-C(206mg)、甲酸(0.82ml，21.79mmol)和甲酸铵(137mg，2.18mmol)加到2’，4’-O-双(三甲基甲硅烷基)-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A 9-(O-苄基肟)(1.31g，1.28mmol)的MeOH(13ml)溶液中，并将该反应混合物在60℃下加热2小时。将催化剂过滤掉，并在加入H2O后，将滤液用2N NaOH调至碱性。将大多数甲醇真空蒸发掉，并将残余物用CH2Cl2(×4)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。得到标题化合物的白色固体(956mg)。
MS：m/z 789(M+H)。实施例613-环丁基-6-O-甲基红霉素A
将甲酸(107μl，2.83mmol)和硫酸氢钠(500mg，4.84mmol)加到13-环丁基-6-O-甲基红霉素A 9-肟(931mg，1.18mmol)的EtOH(4.3ml)-H2O(4.3ml)溶液中，并将该反应混合物在80℃下加热1.75小时。将反应混合物用H2O稀释，用1N NaOH调至碱性，并用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将粗品通过硅胶快速层析(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(337mg)的白色固体(956mg)。
MS：m/z 774(M+H)。实施例72’，4”-二-O-乙酰基-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A
将Ac2O(120μl，1.26mmol)和DMAP(41mg，0.34mmmol)加到13-环丁基-6-O-甲基红霉素A(327mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4.0ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠并将反应混合物用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物的白色固体(363mg)。
MS：m/z 858(M+H)。实施例82’，4”-二-O-乙酰基-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A，11，12-碳酸酯
将异氰酸三氯乙酯(trichloroacetyl isocyanate)(0.15ml，1.27mmol)加到2’，4”-二-O-乙酰基-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A(363mg，0.42mmol)的CH2Cl2(4.0ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入MeOH(3ml)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠并将反应混合物用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物的白色固体。
MS：m/z 884(M+H)。实施例92’-O-乙酰基-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基红霉素A，11，12-碳酸酯
将2N HCl(6ml)加到上述实施例8得到的2’，4”-二-O-乙酰基-13-环丁基-6-O-甲基红霉素A 11，12-碳酸酯的EtOH(3.5ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌3天。将该溶液用饱和碳酸氢钠调至碱性，并将大多数EtOH蒸发掉，将该水溶液用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将粗品通过制备性TCL(1％NH3·H2O-10％ MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(134mg)的白色固体。
MS：m/z 684(M+H)。实施例102’-O-乙酰基-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-红霉素内酯A，11，12-碳酸酯
将DMSO(348μl，4.9mmol)、Py·TFA(293.6mg，1.52mmol)和EDAC(291mg，1.52mmol)加到2’-O-乙酰基-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基红霉素内酯A 11，12-碳酸酯(134mg，0.20mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下搅拌2天。将该溶液用饱和碳酸氢钠调至碱性，并将该水溶液用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(134mg)的白色固体。
MS：m/z 682(M+H)。实施例112’-O-乙酰基-10，11-脱水-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-红霉素内酯A
将DBU(378μl，2.53mmol)加到2’-O-乙酰基-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧红霉素内酯A 11，12-碳酸酯(134mg，0.20mmol)的C6H6(5ml)溶液中，并将该反应混合物在90℃下加热2小时。加入饱和磷酸二氢钠，并将该水溶液用EtOAc(×5)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物(122mg)的白色固体。
MS：m/z 638(M+H)。实施例122’-O-乙酰基-10，11-脱水-13-环丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧-红霉素内酯A
将NaH(95％纯，5mg，0.20mmol)和CDI(49mg，0.30mmol)加到2’-O-乙酰基-10，11-脱水-13-环丁基-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代红霉素内酯A(61mmg，0.10mmol)的THF(1.2ml)溶液中，并将该反应混合物在室温下加热15小时。加入饱和碳酸氢钠，并将该水溶液用CH2Cl2(×5)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发，得到标题化合物的白色固体。
MS：m/z 732(M+H)。实施例1313-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-亚肼基-6-O-甲基-3-氧代红霉素内酯A，11，12-碳酸酯
将无水NH2NH2(42μl，1.34mmol)和CDI(49mg，0.30mmol)加到实施例12得到的2’-O-乙酰基-10，11-脱水-13-环丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧代红霉素内酯A的MeCN(1.0ml)溶液中，并将该反应混合物在90℃下加热15小时。将MeCN真空蒸发掉并将粗品通过制备性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物(134mg)的白色固体。
MS：m/z 654(M+H)。实施例1413-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)亚肼基红霉素内酯A，11，12-碳酸酯
将3-(4-喹啉基)丙醛(27mg，0.14mmol)加到实施例13得到的13-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-亚肼基-6-O-甲基-3-氧代红霉素内酯A 11，12-碳酸酯的甲苯(1.0ml)溶液中，并将该反应混合物在90℃下加热15小时。将EtOH真空蒸发掉，得到标题化合物的白色固体。
MS：m/z 821(M+H)。实施例1513-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-丙基)亚肼基红霉素内酯A，11，12-碳酸酯
在室温下，将NaBH3CN(60mg，0.96mmol)和HOAc(88μl，1.53mmol)加到实施例14得到的13-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-6-O-甲基-3-氧代-11-(3-喹啉-4-基-亚丙基)亚肼基红霉素内酯A 11，12-碳酸酯的MeOH(1.0ml)溶液中，并将所得到的溶液在室温下搅拌14小时。将该溶液用饱和碳酸氢钠调至碱性，并将该水溶液用CH2Cl2(×3)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将粗品通过制备性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)d：1.04(3H，d，J=6.8 Hz)，1.15(3H，d，J=7.2 Hz)，1.22(3H，d，J=6.4 Hz)，1.29(3H，d，J=6.4 Hz).1.31(3H，s)，1.33(3H，d，J=6 8 Hz)，1.43(3H，s)，2.26(6H，s)，2.63(3H，s)，3.67(1H，s)，3.83(1H，q，J=6.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3，100 MHz)d：14.30，14.42，15.05，15.39，18.54，18.91，19.86，21.18，24.88，25.57，28.29，28.61，29.57，35.09，39.51，39.58,40.24,44.63,47.26,48.41.50.13，51.07，58.19，65.92，69.55，70.27，78.09，78 16，79.08，81.42，103．79，121．03，123．87，126.27，127．62，128.90，130.04，148.32，150.21，156.15，169.78，203.88，and 217.99。
MS：m/z 823(M+H)。实施例1613-环丁基-11-脱氧-5-O-德糖胺基-11-6-O-甲基-3-氧代-11-(4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)氨基红霉素内酯A，11，12-碳酸酯将4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁胺加到实施例12得到的2’-O-乙酰基-10，11-脱水-13-环丁基-5-O-德糖胺基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基-3-氧代-红霉素内酯A的MeCN(1.0ml)溶液中，并将该反应混合物在90℃下加热15小时。真空除掉MeCN，加入饱和碳酸氢钠，并将该水溶液用CH2Cl2(×4)提取。将合并的有机层用H2O(×2)和盐水(×1)洗涤，用Na2SO4干燥，并真空蒸发。将粗品通过制备性TCL(1％NH3·H2O-10％MeOH-89％CH2Cl2)纯化，得到标题化合物的白色固体。
1H NMR(CDCl3，400 MHz)δ：0.95(3H，d，J=6.8 Hz)，1 13(3H，d，J=7.2 Hz)，1.21(3H，d，J=6.0 Hz)，1.27 (3H，d，J=7.6 Hz)，1.30(3H，3)，1.33(3H，d，J=6.8 Hz)，1.42(3H，3)，2.24(6H，s)，2.59(3H，s)，3.48 (1H，s)，3.83(1H，q，J=6.8 Hz)。
13C NMR(CDCl3，100 MHz)δ：13.89，14.30，15.15，15.88,18.37,18.91，19.74，21.17，24.30，24.95，26.53，28.13，28.62，35.26，38.89，39.52，40.23，42.41，44.89，46.82，47.60，49.78，51.24，60.35，65.83，69.61，70.29，78.20，78.24，79.50，82.88，103.88，115.50，123.49，130.26，131.98，137.76，139.08，146.38，147.57，157.32，169.88，203.67 and 216.36。
MS：m／z838(M+H)。
权利要求书
按照条约第19条的修改
用现权利要求书笫2页代替原权利要求书第2页。
或者R是CH2R24，其中R24是H、C2-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
2、式2化合物或其可药用盐，
Figure 9881283201211
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基

Claims (32)

1、式1化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构
Figure 9881283200022
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
2、式2化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环
Figure 9881283200042
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；并且
R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11。
3、式3化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构：其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-，或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，或者其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是单键，R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R1、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是双键，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定义。
4、式4化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以是下述式(a)结构：其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R3、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R10和R11独立地选自H、C1-C18烷基；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
5、式5化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
R2、R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
6、权利要求1的化合物，它选自下列化合物：
权利要求1的化合物，其中R是Me并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是正丁基并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是MeS并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是EtS并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是环丙基并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是环丁基并且R4是H；
权利要求1的化合物，其中R是环戊基并且R4是H；和
权利要求1的化合物，其中R是环己基并且R4是H。
7、权利要求2的化合物，它选自下列化合物：
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是Me，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-喹啉-4-基-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；
权利要求2的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是CH2并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基。
8、权利要求3的化合物，其中在C9和连接C9的氮原子之间的键是双键，它选自下列化合物：
权利要求3化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3达到化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基并且R2是OMe；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基并且R2是OMe。
9、权利要求3的化合物，其中在C-9和连接C-9的氮之间的键为单键，它选自下列化合物：
权利要求3的化合物，其中R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；m并且R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是Me，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是正丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是MeS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是EtS，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环丙基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环丁基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环戊基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-喹啉-4-基-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr；
权利要求3的化合物，其中R是环己基，R4是H，X是NH并且R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基；R1是H并且R2是Me、Et或n-Pr。
10、权利要求5的化合物，它选自下列化合物：
权利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是Me，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是正丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是MeS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是EtS，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丙基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环丁基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环戊基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-喹啉-4-基-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；
权利要求5的化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-(4-苯基-咪唑-1-基)-丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et；和
权利要求5的化合物，其中R是环己基，R4是H，R3是3-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丙基，R7是H，R8是H，并且R2是H、Me或Et。
11、治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量式1、2、3、4或5的化合物或其可药用盐，和可药用载体。
12、治疗哺乳动物、鱼或鸟的细菌感染或原生动物感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物、鱼或鸟治疗有效量式1、2、3、4或5的化合物或其可药用盐。
13、制备式1化合物或其可药用盐的方法，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；及
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基，
所述方法包括用水解试剂处理式22化合物，
Figure 9881283200222
其中R和R4如式1中定义。
14、权利要求13的方法，其中水解试剂是亚硫酸氢钠。
15、权利要求13的方法，其中R4是H。
16、制备式23化合物的方法其中R、R3、R4和R5如式2中定义并且式2中的X为-NR5，
所述方法包括用烷基化试剂处理式式24化合物，
Figure 9881283200232
其中R和R4如式2中定义。
17、权利要求16的方法，其中R4是H。
18、制备式25化合物的方法其中R、R3、R4、R6和R6如式2中定义并且式2中的X为-(CR5R6)g-，所述方法包括用式R3-C(R5R6)g-NH2化合物处理式18化合物，其中g为0或1并且R3、R5和R6如式2中定义，其中R如式2中定义。
其中R和R4如式2中定义，
所述方法包括用NH2NH2处理式18化合物，其中R如式2中定义。
20、权利要求19的方法，其中R4是H。
21、制备式18化合物的方法
Figure 9881283200252
其中R如式2中定义，
所述方法包括用羰基二咪唑处理式17化合物，其中R如式2中定义。
22、制备式17化合物的方法其中R如式2中定义，
所述方法包括用碱处理式16化合物，其中R如式2中定义。
23、制备式16化合物的方法
Figure 9881283200271
其中R如式2中定义，
所述方法包括用氧化剂处理式15化合物，其中R如式2中定义。
24、制备式15化合物的方法
Figure 9881283200273
其中R如式2中定义，
所述方法包括用酸处理式14化合物，
Figure 9881283200281
其中R如式2中定义。
25、制备式14化合物的方法
Figure 9881283200282
其中R如式2中定义，
所述方法包括用异氰酸三氯甲酯、乙二醇碳酸酯或羰基二咪唑处理式13化合物，其中R如式2中定义。
26、制备式13化合物的方法
Figure 9881283200292
其中R如式2中定义，
所述方法包括用酰化剂处理式12化合物，
Figure 9881283200293
其中R如式2中定义。
27、权利要求26的方法，其中所述酰化剂是乙酸酐。
28、式1化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200301
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以如下式(a)结构
Figure 9881283200311
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
29、式2化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200312
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构
Figure 9881283200321
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1,并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R12、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中所述取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；并且
R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-NR10R11、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2 10和-SO2NR10R11。
30、式3化合物或其可药用盐，其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构：
Figure 9881283200342
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
X是-(CR5R6)g-或-NR5-，其中g是0或1；
其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成-N=CR7R8，
或者其中当X是-NR5-时，X和R3可以连接在一起形成下式杂环
Figure 9881283200351
其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；
或者当X是-NR5-时，X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
或者R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是单键，R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成-N=CR7R8，或者R1和R2可以与它们所连接氮原子一起形成下式杂环其中n是选自1-3的整数，p是选自1-3的整数，q是0或1，并且R9选自CH2、O、S、C=O、C=S、SO2、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-和NH；或者X和R3一起形成如上所述的杂环，所述杂环具有选自下列基团的取代基：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R1、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C12烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
其中C9和和连接C9的氮之间的键是双键，R1不存在，R2是OR7，其中R7如上定义。
31、式4化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200371
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；
或者R可以是下述式(a)结构：
Figure 9881283200372
其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R3、R2、R7和R8独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10 R11；并且
R10和R11独立地选自H、C1-C18烷基；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
32、式5化合物或其可药用盐，
Figure 9881283200381
其中：
R是α-支链C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一基团都可以是未取代的或由一个或多个羟基取代的；C5-C8环烷基烷基，其中烷基部分为α-支链C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个羟基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
或者R是苯基，所述苯基可以是未取代的或由至少一个选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的取代基取代的；或者R可以是下述式(a)结构其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d各独立地选自0-2的整数并且a+b+c+d≤5；
或者R是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、在各烷基或烷氧基中包含1-6个碳原子的烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任一所述烷基、烷氧基、链烯基或炔基都可以是未取代的或由一个或多个羟基或由一个或多个卤原子取代的；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任一基团都可以是未取代的或由甲基或者一个或多个C1-C4烷基或者卤原子取代的；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；或式SR23基，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素；或3-6元含氧或硫的杂环，其中所述杂环可以是饱和的、或者完全或部分不饱和的并且可以是未取代的或由一个或多个C1-C4烷基或卤原子取代的；
R10和R11各独立地选自H、C1-C10烷基；
R3选自H、C(=O)Z、C(=O)OZ、(CR5R6)mZ、C(=O)R7、C(=O)OR7、(CR5R6)mR7、其中m是0-6的整数；
Z是4-10元杂环或C6-C10芳基、其中所述杂环和芳基是未取代的或由1-3个取代基取代的，所述取代基独立地选自-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；
R5和R6各独立地选自H、C1-C6烷基、卤素；并且当m大于1时，R5和R6可以各独立地变化；
R2、R7和R8各独立地选自H、C1-C18烷基，其中所述烷基的一个或两个碳原子可由选自O、S和N的杂原子替代，并且可由1-3个选自下列基团的取代基取代：-C(O)OR10、-OR10、C1-C10链烷酰基、卤素、硝基、氰基、R10、4-10元杂环、C6-C10芳基、-C(O)NR10R11、-NHC(O)R10、-NHC(O)NR10R11、-NR10R11、-SR10、-S(O)R10、-SO2R10和-SO2NR10R11；并且
R4是H或含不超过18个碳原子的有机酸的酰基。
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