SK9772000A3

SK9772000A3 - Erythromycin derivatives, methods for their producing and pharmaceutical compositions based thereon

Info

Publication number: SK9772000A3
Application number: SK977-2000A
Authority: SK
Inventors: Yong-Jin Wu
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-01-02
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2002-09-10
Also published as: AP9801421A0; PE20000119A1; EP1642901A1; CZ20002456A3; AR019788A2; BR9812992A; KR20010033822A; HUP0100566A3; ZA9811940B; NO20003346L; AR019789A2; ATE377018T1; US6825171B2; US20040067897A1; AR019790A2; ES2294641T3; HUP0100566A2; YU40900A; CA2317131C; OA11440A

Description

Erytromycínové deriváty, spôsoby ich výroby í, farmaceutické kompozície na ich báze

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových erytromycínových derivátov, ktoré sú užitočné ako antibakteriálne a antiprotozoálne činidlá a pri iných aplikáciách (napríklad ako protirakovinové činidlá, antiaterosklerotické činidlá a činidlá znižujúce motilitu žalúdka a pod.) u cicavcov, vrátane človeka, ako aj u rýb a vtákov. Ďalej sa vynález týka farmaceutických kompozícií na bázi týchto zlúčenín a spôsobov liečenia bakteriálnych a protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb a vtákov. .Vynález sa tiež týka spôsobov výroby takých zlúčenín.

Doterajší stav techniky

Je známe, že makrolidové antibiotiká sú užitočné pri liečení širokého špektra bakteriálnych a protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb a vtákov. Takými antibiotikami sú napríklad rôzne deriváty erytromycínu A, ako azitromycín, ktorý je dostupný na trhu a vzťahujú sa k nemu US patenty 4 474 768 a 4 517 359, ktoré sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Ďalších makrolidov sa týkajú US patentová prihláška č. 60/063676, podaná 29. októbra 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová prihláška č. 60/063161, podaná 29. októbra 1997 (Yong-Jin Wu), US patentová prihláška č. 60/054866, podaná 6. augusta 1997 (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko a Paul R. McGuirk), US patentová prihláška č. 60/049980, podaná 11. júna 1997 (Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), US patentová prihláška č. 60/049348, podaná 11. júna 1997 (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E.A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko a Bingwei V. Yang), medzinárodná patentová prihláška PCT/GB97/01810, podaná 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey), medzinárodná patentová prihláška PCT/GB97/01819, podaná 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), US patentová prihláška č. 60/070343, podaná 2. januára 1998 (Dirlam), US patentová prihláška č. 60/070358, podaná 2. januára 1998 (Yong-Jin Wu) a US patentová prihláška č. 60/097075, podaná 19. augusta 1998 (Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Brian S. Bronk). Tieto dokumenty sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Podobne ako azitromycín ä iné makrolidové antibiotiká aj nové makrolidové zlúčeniny podľa vynálezu vykazujú silnú účinnosť proti rôznym bakteriálnym a protozoálnym infekciám, ako je popísané ďalej.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú erytromycínové deriváty všeobecného vzorca (1)

(1) kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v • cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku ä alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c acl· predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskúpinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami si až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

R* predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 2

kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa--rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

alebo tro j-až' šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR^SR⁶) - alebo -NR³-, kde c?

g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR^VR^S, alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵---, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca

kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R® je zvolený z CH.,, 0, S, C=0, C=S, SO.,, -CH=CH-,

-CH(0H)CH(0H)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R¹⁰, -OR¹⁰, alkanaoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^:L2, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^1oR¹¹, -nr^1or^1:l,

-SR¹⁰,-S(0)R¹⁰, -SÓ_R¹⁰ a -S0_s.NR^loR¹¹; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH.,R²⁴, kde R²⁴ predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí,- pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byt substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶) Z, C(=O)R^V, C(=0)0R'⁷, (CR^SR⁶) R^v, kde m xn m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu - s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanaoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^lx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR¹°R^X1, -NR^1OR^X1, -SR¹⁰, -S(0)R^xo,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^X1;

2

R* predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R⁵ a R⁶ môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzný význam; a

R⁷ a R^s predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R¹⁰, -OR¹⁰, alkanaoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až

10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -NR^1OR^X1, -C(0)NR^1oR^1x, -NHC(O)R¹⁰,

-NHC(0)NR^loR¹¹, -SR¹⁰, -S(0)R^xo, -SO^R¹⁰ a -SO^NR^R¹¹ ;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú všeobecného vzorca 3 ďalej erytromycínové deriváty

(3) kde predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkylz ktorých poprípade každá obsahuje substituovaná alebo alkyltioalkylskupinu, až 8 atómov uhlíku a je jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cyklóalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

je cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť naeýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+d je menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR⁵R⁶)^- alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR⁷R®, alebo ak X predstavuje skupinu -NR^B-, . potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca kde

n predstavuje celé číslo 1 až 3; p predstavuje celé číslo 1 až 3;

predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R® je zvolený z CH₂, 0, S, C=0, C=S, S0₂, -CH=CH-, —CH(OH)CH(OH)~ a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanaoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹¹, -NHC(0)R¹⁰, -NHC (0) NR¹ “R¹¹, -NR^1OR^1:I·,

-SR^lo,-S(0)R¹⁰, -S02R¹⁰ a -S02NR^loR¹¹; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₂R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až Š atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami hälbgénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíkú, fenylskupinu alebo substituovanú fenyl skúpi nu-, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíkú., alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=0)0R⁷, ( CR^sR^e ) jC , kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus-alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^liL, —NHC(O)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^i:L, -NR^1oR^i:l, -SR^xo, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR¹¹;

2

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R⁵ a R® môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

pričom, ak väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm uhlíku C9 viazaný, je jednoduchá, potom R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť skupinu -N=CR^vR^a, alebo R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť heterocyklus vzorca kde,

n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH^, 0, S, C=0, C=S, SO^, -CH=CH-,

-CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo

X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(O)NR^X°R^XX, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^xoR^xx,

-SR^XO,-S(0)R^XO, -S03R^xo a -S02NR^xoR^xx; a

R^x, R², R^-7 a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(O)R^X°, —NHC(0)NR^X°R^X1, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(0)R^xo, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2 a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 4

|l (4) kde predstavuje alfa-rozvetvenú alkylalkenylalkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómámi uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a


- t I		(a)
¹ \ y

kde
X¹ predstavuje kyslík, síru	alebo skupinu -CH -;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskúpinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R³, R², R^v a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹¹, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^1oR^i:l, -NR^1OR¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:L,·

2

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; a

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 5 (5)

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkylalebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 .až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 arómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo (a) môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

T >^x kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₂R²\ kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až atómami uhlíku, alkoxyalkyl alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R¹⁰ a R^xx predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku;

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^SR⁶) Z, C(=O)R^V, C(=O)OR’⁷, (CR^SR⁶) R^v, kde m m zo.

predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^X°, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, —NHC(0)NR^XOR^XX, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(0)R^xo,

-SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčší ako 1, potom R^s a R⁶ môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

R² a R^v a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované l.až.3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^1oR^i:l , -NHC(O)R^1Q, -NHC(0)NR^loR¹¹, -NR^1OR^X1 , -SR¹⁰, -S(O)R^1Q,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:L; a

2

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny až s 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca 1 sa dáva prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru pozostávajúceho zo

zlúčenín	všeobecného vzorca 1,	kde.	R	predstavuje
metylskupinu a	R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín	všeobecného vzorca 1,	kde	R	predstavuje
n-butylskupinu	a R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín	všeobecného vzorca 1,	kde	R	predstavuje
metyltioskupinu	í a R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín	všeobecného vzorca 1,	kde	R	predstavuje
etyltioskupinu	a R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín	všeobecného vzorca 1,	kde	R	predstavuje

cyklopropylskupinu a R⁴ predstavuje vodík;

zlúčenín všeobecného vzorca	1,	kde	R	predstavuje
cyklobutylskupinu a R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín všeobecného vzorca	1,	kde	R	predstavuje
cyklopentylskupinu a R⁴ predstavuje vodík;
zlúčenín všeobecného vzorca	1,	kde	R	predstavuje

cyklohexylskupinu a R⁴ predstavuje vodík;

Zo zlúčenín všeobecného vzorca 2 sa dáva prednosť Zlúčeninám zvoleným zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a Ŕ³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₌ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X -predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₌ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropyiskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-IH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín . všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu. R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu. R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₌ a R³. predstavu je 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavu je 3-chino1in-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík; X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₌ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH ex R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecnéhó vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH__ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-lyl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³- predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chino1in-4-ylpropy1skupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupiňu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_, a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného “vzorca 2, kde R predstavuje Cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

Zo zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je ·; dvojitá, sa dáva prednosť zlúčeninám pozostávajúceho zo zlúčenín metylskupinu, predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín metylskupinu, predstavuje predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín metylskupinu, predstavuje a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu predstavu j e metoxyskupinu;

zlúčenín n-butylskupinu, predstavuje a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu metoxyskupinu;

väzba medzi atómom atóm C9 pripojený, je zvoleným zo súboru všeobecného vzorca 3, R⁴ predstavuje vodík, X 3-chinolin-4-ylpropylskupinu kde R predstavuje predstavuje NH a R³a R² predstavuje všeobecného vzorca 3,

R⁴ predstavuje vodík, X

3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu kde R predstavuje predstavuje NH a R³a R² všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu kde R predstavuje predstavuje NH a R³a R² predstavuje kde R predstavuje predstavuje NH a R³a R² všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu kde R predstavuje predstavuje NH a R³ a R² predstavuje zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3,. kde R predstavuje metyltioskupinu. R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-ylJpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridylJ-ΙΗ-imidazol-l-ylJpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca’ ~3, kde R predstavuje cyklobut-ylskupinu, R⁴ predstavuje - vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3~(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R^a predstavuje metoxyskupinu,· zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentyl-skupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskúpinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazól-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fénylimidazol-l-yl.) propyl skupihu a R² predstavuje metoxyskupinur zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm C9 pripojený, je jednoduchá, sa dáva prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín metylskupinu, predstavuje r

metýl-, etyl*- alebo kde R predstavuje predstavuje NH a R³r R¹ metyl-, etyl- alebo všeobecného vzorca 3, R⁴ predstavuje vodík, X 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-^( 4-( 3-pyridyl )-lH-imidazol-l-yl )propylskupinu R^:predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, a R².predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

kde R predstavuje predstavuje NH a R³

X metyl-, etyl- alebo kde R predstavuje predstavuje NH a R³R¹ predstavuje vodík zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predštavuje 3-(4-fenylimidažol-l-yl)propylskupinu, R¹predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vžorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylškupinu, R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

kde R predstavuje predstavuje NH a R³ zlúčenín všeobecného vzorca 3, metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X^?predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R¹ predstavuje Vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodíkj r

metyl-, etyl- alebo kde R predstavuje predstavuje NH a R³r R¹ metyl-, etyl- alebo

X

-predstavuje 3-( 4-(3-pyridyl)-lH-imidázol-l-yl)propylskupinú predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

kde R predstavuje predstavuje NH a R³R¹ metyl-, etyl- alebo kde R predstavuje predstavuje NH a R³

R¹ predstavuje vodík kde R predstavuje predstavuje NH a R³ , R¹ metyl-, etyl- alebo kde R predstavuje X predstavuje NH a R³

R^x predstavuje vodík zlúčenín Všeôbecného vzorca 3, etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu predstavuje vodík a R² predstavuje n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cykloprôpylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pýridyl)-lH-imidazol-l-ylJpropylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu, R^xpredstavuje vodík ^: a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vo^ík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metý!-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinoíin-4-ylpropyl$kupinu, R¹ predstävuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu. R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl Jpropylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-r, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskúpinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde ^: R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl) propyl skupinu, R¹predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alébo n-propýlskupinu;

Zo zlúčenín všeobecného^ vzorca 5 sa dáva prednosť zlúčeninám zvoleným zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-chinoIin-4-ylpropylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R^epredstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca n-butylskúpihu, R⁴ predstavuje

3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^-7 predstavuje vodík a R² predstavuje

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ ·. predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje vodík/ vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

R® predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčepín všeobecného yzorca n-butylskupinu, R⁴ predstavuje

3-(4-(3-pyridýl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R⁸ predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca metyltioskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R⁷predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca metyltioskupinu, R⁴ predstavuje

R² predstavuje vodík,

5, kde R vodík, R³predstavuje predstavuje predstavuje vodík, R⁸ vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

R⁷ predstavuje vodík, vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-(4-fenylimida z o1-1-y1)propylskupinu, R⁸ predstavuje vo,dík a R² predstavujé etylskupinu;

zlúčenín všeobécného vzorca metyltioskupinu, R⁴ predstavujé

3-(4-(3-pyridyl )-lH-imidazol-l-yl )propylskupinu, R’⁷ predstavuje vodík, R⁸ predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca etyltioskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^-7predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca etyltioskupinu, R⁴ predstavuje

R² predstavuje vodík,

5, kde R vodík, R³predstavuje vodík, metylskupinu alebo predstavuje predstavuje vodík, R^e

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-( 4-fenylimidazol-l-yl) propyl skupinu, R^-7 predstavuje vodík, R⁸ predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

. zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R⁷predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu. R⁴ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R® predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷

R² predstavuje vodík,

5, kde R

Vodík, R³predstavuje vodík, metylskupinu alebo predstavuje predstavuje vodík, R®

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje R⁷ predstavuje vodík, vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje predstavuje predstavuje vodík, vodík, R⁸ predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného -vzorca cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin—4-ylpropylskupinu, R⁷ predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklobutylskvpinu, R⁴ predstavuje 3—(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^a predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyk1obutý1skúpinu, R⁴ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

5, kde R vodík, R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo predstavuje predstavuje vodík, R®

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

R^-7 predstavuje vodík, vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

- 36 zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^-7 -predstavuje vodík, R^apredstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík/ R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazól-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R^a predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-(4-(3-pyŕidyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^-7 predstavuje vodík, R⁸ predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu; zlúčenín všeobecného vzorca cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropýlskupinu, R^-7predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu,

R³ predstavuje vodík,

5, kde R vodík, R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo predstavuje predstavuje vodík, R^s

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

R^-7 predstavuje vodík,

R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3—(4~( 3-pyridyl )-lH-imidazol-l-yl Jpropylskupinu, R^-7 predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

Ďalej je predmetom vynálezu farmaceutická kompozícia na liečenie bakteriálnych infekcií alebo protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb alebo vtákov, ktorej podstata pozostáva v tom, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1, 2, 3, 4 alebo 5 alebo ich farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob liečenia bakteriálnych alebo protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb alebo vtákov, kedy sa takémuto cicavcovi, ryba alebo vtákovi podáva terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca 1, 2, 3, 4 alebo 5 alebo jej farmaceutický vhodná soľ.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 1

(1) kde

R predstavuje metylskupinu, ..alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

- alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

(a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH_a;

a

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodných solí, kt.orého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 22

kde R a R⁴ význam uvedený reagovať s majú hydrolyzačným činidlom.

všeobecného vzorca 1, nechá

Ďalej je predmetom všeobecného vzorca 23 vynálezu spôsob výroby zlúčenín

kde R·, R³, R⁴ a R^sa X vo všeobecnom podstata pozostáva majú význam uvedený u vzorci 2 predstavuje v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 2 skupinu NR^S, ktorého všeobecného vzorca 24

(24) kde R a R⁴ majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2 nechá reagovať s alkylačným činidlom.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 25

(25) kde R, R³, R⁴, R⁵ a R⁶ majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2 a X v obecnom vzorci 2 predstavuje skupinu -(CR^SR⁶) ktorého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 18

(18) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať zo zlúčeninou všeobecného vzorca R³-C(R⁵R⁶) -NH , kde •3 ² g predstavuje číslo 0 alebo 1, a R³, R⁵ a R^e majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 24

kde R a R* majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2, ktorého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 18 kde R má význam s hydrazinom.

uvedený u všeobecného vzorca 2, reagovať

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby všeobecného vzorca 18 zlúčenín

K$C \ /0¾

M °

uvedený v tom, kde R má význam podstata pozostáva všeobecného vzorca _r ktorého zlúčenina všeobecného vzorca 17

kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s karbonyldiimidazolom.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 17

(17) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca II, ktorého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 16

kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca II, nechá reagovať s bázou.

Ďalej je predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 16

všeobecného zlúčenina všeobecného vzorca 15 kde R má význam uvedený podstata pozostáva v tom, ž ktorého

oxidačným činidlom.

výroby zlúčenín

Ďalej je prdmetom vynálezu spôsob

kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, ktorého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 14

(14) kde R má význam s kyselinou.

uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať

Ďalej je všeobecného vzorca 14 predmetom vynálezu spôsob výroby zlúčenín

uvedený kde R má

všeobecného vzorca 2, zlúčenina všeobecného vzorca 13 ktorého význam podstata pozostáva v tom,

kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s trichlórmetylizokyanátom, etylénkarbonátom alebo karbonyldiimidazolom.

Ďalej je výroby zlúčenín predmetom vynálezu spôsob všeobecného vzorca 13

kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, (13) ktorého podstata pozostáva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 12

^4 0 (12) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s acylačným činidlom.

Predmetom vynálezu sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca (1)

(D kde

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

čykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

a ich farmaceutický vhodné soli.

Ο kde (2)

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskúpinami;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskúpinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

X predstavuje skupinu -(CR^sR^e)^- alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR'⁷R®, alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca /

kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH₂, 0, S, C=0, C=S, S0₂, -CH=CH-,

-CH(0H)CH(0H)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR³-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, . 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^XOR¹², -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^1OR^X1, -SR^XO,-S(0)R^XO, -S0_R^xo a -SO^NR^R¹¹; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR⁶)mZ, C(=0)R⁷, C(=O)OR^V, (CR^sR^e)mR⁷, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHCÍQJR¹⁰, -NHC(0)NR^loR^1:L, -Νπ¹^³-¹,

-SO R3-°

SO NR^loR^XľL

-SR^XO, —S(0)R^xo

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R^s a R^s môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam; a

R ⁷ a R^e predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až

10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^1oR^i:l , -NR^1OR^1:L, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SOaR¹⁰ a -S02NR^1oR^i:l ;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty

(3) kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je- poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade -substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

(a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c ad predstavuje každý, nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR⁵R⁶)^- alebo -NR^S-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ môžu byť poprípade brané spolu za vzniku skupiny -N=CR^vR^a, alebo ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ môžu byť poprípade braté spolu za vzniku heterocyklu vzorca kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH_a, 0, S, C=0, C=S, S0₌, -CH=CH-,

-CH(0H)CH(0H)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom, X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -0R^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^xx, -nr^1or^i:l,

-SR^XO,-S(O)R^XO, -SOaR^xo a -SOaNR^xoR^xx; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e) Z, C(=O)R^V, C(=O)OR^V, (CR^SR⁶) R^v, kde m sx m predstavuje celé číslo od 0 do 6 ;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(O)R^X°, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(0)R^xo, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R a R môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

pričom, ak väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm uhlíku C9 viazaný, je jednoduchá, potom R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť skupinu -N=CR^vR^e, alebo R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť heterocyklus vzorca

kde, n predstavuje celé číslo 1 až 3; p predstavuje celé číslo 1 až 3; q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH_a, 0, S, C=0, C=S, S0₌, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo

X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^1oR^i;l, -NR^1OR¹¹, -SR^lo,-S(0)R¹⁰, -S02R¹⁰ a -S02NR^1oR^1x; a

R¹, R², R^-7 a R⁸ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíku., v ktorej jeden . alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskúpiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(O)R^1Q, -NHC(0)NR^loR^xl, -NR¹“R¹¹, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^X1;

2 pričom, ak väzba ktorému je atóm neexistuje a R² medzi atómom uhlíku uhlíku C9 viazaný, predstavuje skupinu

C9 a atómom dusíku, ku je dvojitá, potom R¹OR⁷, kde R⁷ má vyššie uvedený význam;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmet vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca IV

alkynyl-, alkoxyalkylalebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifiuórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5 f alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R³⁴, kde R³⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, aIkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R³, R², R⁷ a R^s predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade . substituované 1 až 3 subs.tituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(O)NR¹°R¹¹, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^i:L, -NR^1oR^i:l, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:L;

2

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmet vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 5

kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2.až 5 atómov uhlíku;

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

(a)

X^x predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH__;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₂R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo zčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu . s 1 až 10 atómami uhlíku;

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e)_mZ, C(=O)R^V, 0(=0)0^, (CR^SR^)jT, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)0R^xo, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^xoR^xx, -SR^xo, -S(0)R^xo, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2

R^s a R^e predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R^s a R⁶ môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny . význam;

R² a R⁷ a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -0R^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^XOR^X1, -SR^XO, -S(O)R^X°, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinú odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny až s 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli*

Pod názvom liečenie'·, ako texte, pokiaľ nie je uvedené a prevencia bakteriálnych infekcií spôsobom podľa tohto vynálezu.

sa inak, alebo termín používa v tomto sa chápe liečenie protozoálnych infekcií

Pod názvom bakteriálna infekcia a protozoálna infekcia sa, pokiaľ nie je uvedené inak, chápe bakteriálna infekcia a protozoálna infekcia, ktoré sa vyskytujú u cicavcov, rýb a vtákov, ako aj choroby súvisiace s bakteriálnymi infekciami a protozóálnymi infekciami, ktoré je možné liečiť alebo ktorým sa dá predchádzať podávaním antibiotík, ako sú zlúčeniny podľa vynálezu. Ako takéto bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby s nimi spojené sa dá uviesť pneumónia, otitis média, sinusitis, bronchitis, tonsilitis a mastoiditis, ktoré súvisia s infekciami Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae. Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus alebo Peptostreptococcus spp; pharyngitis, reumatická horúčka a glomerulonephritis súvisiace s infekciami Streptococcus pyogenes, streptokokmi skupiny C a G, Clostridíum diptheriae alebo Actinobacillus haemolyticum; infekcie dýchacieho traktu spojené s infekciami Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae alebo Chlamydia pneumoniae; nekomplikované infekcie kože a mäkkých tkanív, abcesy, osteomyelitis a horúčka omladhíc spojené s infekciami Staphylococcus aureus, koagulasa pozitívnymi stafylokokmi (t.j. S. epidermidis, S. haemolvticus atď.), Steptococcus pyogenes, Streptococcus aqalactiae, streptokokmi skupín C-F (streptokoky s malými kolóniami), streptokokmi viridans, Korynebacterium minutissimum, Clostridíum spp. alebo Bartonella henselae; nekomplikované akútne infekcie močového traktu súvisejúce s infekciami StaphvloGQCPUS saprophvticus alebo Eiiterococc^s spp.; urethritis a cervitis; a pohlavne prenosné choroby spojené s infekciami Ghlamvdia trachomatis, Haemophilus ducrevi. Treponema pallidum, Ureaplasma urealvticum alebo Neiserriá gonorrheae; choroby z toxínov spojené s infekciami S, aureus (otrava jedlom a syndróm toxického šoku) alebo streptokokmi skupiny A, B a G; vredy spojené s infekciami Helicobacter pylori; systemický febrilný syndróm spojený s infekciou Borrelia recurrentis; Lylneská chčroba spojená s infekciou Borrelia___burg^orfeyi t conjunctivitis, keratitis a dacrocystitis spojené s infekciou Ghlamvdia trachomatis_f Neísseria gonorrhoeae, 5, aureus, S, pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae alebo Listeria spp.; disseminovaná choroba mykobaktérií komplexu Mycobacterium avium spojená s infekciou Mycobacterium avium alebo Mycobacterium intracelulare; gastroenteritis spojená s infekciou Gampylobacter ieiuni; črevné protozoálne infekcie spdjené s infekciami Cryptosporidium spp.; odontogénne infekcie spojené s infekciou streptokokmi viridans; perzistentný kašeľ spojený s infekciou Bordetella pertussis; plynatá sneť spojená s infekciou Glostridium perfrigens alebo Bacteroides spp,; ateroskleróža spojená s infekciami Helicobacter pylori alebo Chlamydia pneumoniae. Ako bakteriálne infekcie a protozoálne infekcie a choroby spojené s takými infekciami, ktoré možno liečiť alebo sa dá im predchádzať u zvierat podávahím antibiotík, ako sú zlúčeniny podľa vynálezu, sa dá uviesť rešpiračná choroba hovädzieho dobytka spojená s infekciou P, Haem,, P, multocida, Mycoplasma bovis alebo Bordetella spp.; ehterická choroba hovädzieho dobytka spojená s infekciou E. coli alebo prvokmi (t.j. kokcídiami, kryptosporídiami atď.); mastitis mliečneho dobytka spojená s infekciou Staph aureus, Strep, uberis, Strep. agälactiae, Strep, dysgalaGtiae, Klebsiella spp,, Gorynebacterium alebo Enterococcus spp. ,· rešpiračná choroba ošípaných spojená s infekciou A, pieuro.. P. multocida alebo Mycoplasma spp.; enterická choroba ošípaných spojená s infekciou E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella alebo Serpulina hvodyisinteriae; páznechtnica u hovädzieho dobytka spojená s infekciou Fusobacterium spp.i metritis hovädzieho dobytka spojená s infekciou E. coli, prstovitá dermatitis u hovädzieho dobytka spojená s infekciou Fusobacterium necrophorum alebo Bacteroides nodosus; zápal spojiviek u hovädzieho dobytka spojený s infekciou Moraxella bovis; zmetanie u hovädzieho dobytka spojené s infekciou prvokokmi (t.j. neosporium); infekcie močového traktu u psov a mačiek spojené s infekciami E. coli; infekcie kože a mäkkých tkanív u psov a mačiek spojené s infekciami Staph. epidermidis. staph. intermedius, koaguláza negatívnymi Staph. alebo P. multocida; infekcie zubov alebo papule u psov a mačiek spojené s infekciami Alcaligenes spp.. Eubacterium. Peptostreptococcus, Porphyromonas alebo Prevotella. Ďaľšie bakteriálne infekcie a protozpálne infekcie a choroby spojené s takými infekciami, ktoré možno liečiť alebo sa im dá predchádzať spôsobmi podľa vynálezu, možno nájsť v J.P. Sanford et al., The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy, 26. vydanie (Antimicrobial Therapy, Inc. 1996).

Predmetóm vynálezu je tiež spôsob výroby vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca 1, 2, 3, 4 a 5.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyrábať spôsobflii popísanými ďalej. Východzie zlúčeniny, ktoré sa používajú pri výrobe zlúčenín všeobecných vzorcov 1, 2, 3, 4a 5 sa môžu pripravovať spôsobmi, ktoré už boli popísané vyššie alebo budú popísané ďalej v tomto texte, popísanými v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810, podanej 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesuš Cortés a Michael Stephen Pacey) a medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB/01819, podanej^- 4. júla 1997 (Petr Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), ktoré sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Z ýchto zlúčenín sa môžu potom pripraviť zlúčeniny všeobecných vzorcov 1, 2, 3, 4 a 5 za použitia zvyčajných spôsobov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe.

Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny-všeobecných vzorcov 2 až 20, ktoré sú užitočné pri výrobe vyššie uvedených zlúčenín všeobecného vzorca 1, 2,3, 4 alebo 5 a ich farmaceutický vhodných solí.

Polyketídy a spôsoby a prostriedky na ich výrobu, a najmä nové makrolidy, ktoré sú užitočné pri výrobe zlúčenín podľa vynálezu, sa pripravujú fermentáciou vhodných organizmov za prítomnosti karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca RCO₂H, kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 1. Prednostným organizmom je Saccaropolyspora ervthraea, ktorý prednostne obsahuje integrovaný plazmid schopný riadiť syntézu požadovaných zlúčenín. Pri výrobe takých nových polyketídov sa uskutočňujú manipulácie biosyntetických génov alebo ich častí pre polyketídy, ktoré môžu byť odvodené z rôznych zoskupení biosyntetických génov pre polyketídy, ktoré umožňujú produkciu nových erytromycínov.

Polyketídy predstavujú rozsiahlu a štruktúrne rôznorodú triedu prírodných látok, ktorá zahrnuje rad zlúčenín, ktoré vykazujú antibiotické alebo iné farmakólogické vlastnosti. Takými látkami sú napríklad erytromýcín, tetracyklíny, rapamycin, avermektín, polyéterové ionofóry a FK506. Polyketídy sú konkrétne hojne produkované Streptomvces a príbuznými baktériami Actinomycetes. Syntetizujú sa opakovanou niekoľkostupňovou kondenzáciou acyltioesterov spôsobom, ktorý je podobný biosyntéze mastných kyselín. Príčinou veľkej štrukturálnej rozrôznenosti medzi prírodnými polyketídami je výber (zvyčajne) acetátu alebo propionátu, ako štartérových’' alebo extenderových jednotiek; a rôzny stupeň premeny beta-ketoskupiny, ktorý je pozorovaný po každej kondenzácii.

Ako príklady procesných stupňov premeny sa môže uviesť redukcia na beta-hydroxyacylskupinu, redukciu nasledovanú dehydratáciou na 2-enoylskupinu, a celkovú redukciu na nasýtený acyltioester. Výsledok týchto procesných stupňov je z hľadiska stereochémie taktiež špecifický pre . každý cyklus predlžovania reťazca. Biosyntéza polyketidov je zahajovaná skupinou enzýmov tvoricacich reťazce, ktoré sú známe ako polyketid syntézy (PKS). V aktinomycetách boli popísané dve triedy polyketid syntéz (PKS). Nové polyketidy podľa vynálezu sú syntetizované PKS typu I, ich predstavitelia sú PKS pre makrolidy erytromycín, avermektín a rapamycín (obr. 1). PKS pozostávajú z rôznych sád alebo •'modulov” enzýmov pre každý cyklus predlžovania polyketidového reťazca (obr. 2Ά) (Cortes, J. et al., Náture 1990, 348 : 176 až 178; Donadio S. et al., Science (1991), 252: 675 až 679; MacNeil, D. J. et al., Gene (1992),

115 : 119 až 125; Schwecke T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.

USA (1995) 92 : 7839 až 7843). Poznámka : Pojmom prírodný modul” sa tu označuje sada priľahlých domén, Od génu alfa, beta-ketosyntézy (KS) k nasledujúcemu génu acylového riosičového proteínu (ACP), ktorým sa zaisťuje jeden cyklus predlžovania polyketidového reťazca. Pod pojmom kombinatorický modul” sa tu chápe akékoľvek skupina priľahlých domén (alebo častí domén) od prvého miesta v prvom prírodnom module do druhého ekvivaletného miesta v druhom prírodnom module. Prvé a druhé miesto sa všeobecne nachádzajú v jadrových doménach, ktoré šú prítomné vo všetkých moduloch, t.j. obidve u ekvivaletných miest príslušných KS, AT (acyl transferázy), ACP domén alebo v linkeroVých oblastiach medzi doménami.

Usporiadanie génov PKS produkujúcich erytromycín, ktorá je tiež známa ako 6-deoxyerytronolid B syntéza, DEBS) zahrnuje tri otvorené čítacie rámce kódujúce DEBS polypeptídami. Gény sú usporiadané do šiestich opakujúcich sa jednotiek označených modulov, prvý otvorený čítací rámec kóduje prvý multienzým alebo kazetu (DEBS1), ktorá pozostáva z troch modulov :

vkladacieho modulu (ery-load) a dvoch predlžovacích modulov (moduly la 2). Vkladací' modul zahrnuje ačyl transferázu a acylový nosičový proteín. To môže byť v rozpore s obr. 1 WO 93/13663 (viď ďalej). Ten znázorňuje, že ORF1 sa skladá iba z .dvoch modulov, z ktorých prvá je v skutočnosti, ako vkladacím modulom, tak prvým prédlžovacím modulom.

rámcovej delécii DNA kódujúcej časť keboreduktázovej domény modulu 5 v DEBS sa ukázalo, že vedie ku vzniku analógov erytromycínu, 5,6-dideoxy-3-mykarozyl-5“Oxoerybronolidu B, 5,6-dideoxy-5-oxoerybronolidu B a 5,6-dideoxy-6,6-epoxy-5-oxoerytronolidu B (Donadio S. et al., Science (1991) 252 : 675 až 679). Podobne alterácia zvyškov aktívnych miest v eijóylreduktázovej doméne modulu 4 v DEBS, ak sa DNA kódujúca PKS podrobí metódam génového inženiersbva a zavedie do Saccharopolyspora ervtraea, vedie k produkcii 6,7-an-hydroerytroaycínu C (Donadio S et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1993) 90 : 7119 až 7123).

V medzinárodnej patentovej prihláške WO 93/13663, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohoto textu, sú popísané ďaľšie typy génových manipulácií génov DEBS, ktoré sú schopné produkovať alterované polyketídy. O rade takýchto pokusov sa však uvádza, že sú neproduktívne (Hitchinson C. R. a Fujii I., Ahnu. Rev. Microbiol.’ (1995) 49 : 201 až 238, str. 231). Bóla popísaná celková DNA sekvencia génov zo Streptomyces hygroscopicusktorá kóduje modulárnu PKS typu 1, riadiacu biosyntézu makrocyklického imunosupresívneho polyketídu rapamycinu (Schwecke T., et al. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 : 7839 až ‘7843) (obr. 3). Táto sekvencia DNA je uložená v zbierke EMBL/Genbank Database pod prírastkovým číslom X86780.

Zložité polyketídy produkované modulárnym typom I PKS sú osobitne hodnotné, pretože zahrnujú zlúčeniny, o ktorých je známe, že sú užitočné. ako antelmintiká, -insekticídy, imunosupresíva, antifungálne - a/lebo antibakteriálne činidlá. Vzhľadom ku sVojej štruktúrnej zložitosti sa nemôžu takéto nové polyketídy ľahko získať totálnou chemickou syntézou alebo chemickými modifikáciami známych polyketídov. Ako?je popísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810, génový súbor PKS typu I kóduje vkladací modul, ktorý je nasledovaný predlžovacími modulmi. To je osobitne užitočné na získanie génového súboru hybridnej PKS, kde vkladací modul je heterológny vzhľadom k predlžovacím modulom a je taký, že vedie k polyketídu s alterovanou štartérovou jednotkou. V medzinárodnej patentovéj - prihláške PCT/GB97/01810 sa uvádza, že tento koncept je vzhľadom k doterajšiemu stavu.techniky celkom neznámy, pretože až doposiaľ nebola známa existencia vkladacích modulov. WO 93/13663 sa týka alterácie génov pre PKS pomocou inaktivácie jedinej funkcie (t.j. jediného enzýmu) alebo ovplyvnením celého modulu deléciou, inzerciou alebo nahradením. Pojem vkladací súbor, ako sa používa vo WO 93/13663, nepredstavuje modul.

Ak je vkladacím modulom modul, ktorý prijíma rad.rôznych jednotiek karboxylovej kyseliny, potom sa na produkciu radu rôznych polyketídov môže použiť hybridný génový súbor. Tak napríklad hybridný génový súbor môže využívať nukleové kyseliny kódujúce avr vkladací modul s ery extenderovými modulmi. Vkladací modul môže prijímať jednotky neprírodných kyselín a ich deriváty; najmä užitočný je v tomto ohľade avr vkladací modul (Dutton et al. (1991). J. Antiobiot., 44 : 357 až 365). Okrem toho sa dá stanoviť špecifita prírodného vkladacieho modulu pre neprírodné startérové jednotky a využiť výhoda uvoľnenej špecifity vkladacieho modulu na generovanie nových polyketídov. V

PCT/GB97/01810 je vkladacieho modulu medzinárodnej patentovej prihláške ďalej popísaná neočakávaná schopnosť ery prijímať neprírodné karboxylové kyseliny a ich deriváty, čím sa u kmeňov produkujúcich erytromycín_{ ktoré obsahujú iba DEBS gény, dosiahne produkcia nových erytromycínov. Je samozrejme tiež možné uskutočniť alterácie v polyketidovom produkte najmä nahradením predlžovacieho modulu modulom, ktorý poskytuje ketidovú jednotku v inom oxidačnom stave a/lebo o inej stereochémii. Všeobecne sa predpokladá, že stereochémia metylskupín v polyketidovom reťazci je daná acyltransferázou, čo PKS, a zmena sa teda jednotlivo alebo je však v skutočnosti znak ďalších domén dá uskutočniť iba nahradením týchto domén nahradením modulu. Nahradením acyltransferázovej domény alebo nahradením celého modulu je možné zavádzať alebo odstraňovať metylové ä ďalšie substituenty. V týchto súvislostiach bude tiež odborníkom v tomto obgre zrejmé, že je možné kombinovať využitie uvoľnenej substrátovej špecificity erytromycinového vkladacieho modulu s nahradením predlžovacieho modulu a substitúciu hybridného vkladacieho modulu s nahradením predlžovacieho modulu, ako mechanizmu na produkciu širokej palety nových erytromycínov. V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810 je teda popísaná produkcia nových erytromycínov netransformgvaný^i organizmami a ďalej tiež také génové súbory, vektory obsahujúce také génové súbory a transformované organizmy, ktoré ich exprimujú, za účelom produkcie nových erytromycínov transformovanými organizmami. Transformované organizmy môžu obsahovať rekombinatné plazmidy, alebo plazmidy môžu integrovať. Plazmid s int sekvenciou bude integrovať do špecifického miesta pripojenia (att) hostiteľského chromozómu. Transformované organizmy môžu byť schopné modifikovať počiatočné produkty, napríklad uskutočnením všetkých alebo niektorých biosyntetických modifikácií, ktoré sú normálne pri produkcii erytromycínov. Dá sa však využiť také mutantné organizmy, ktoré majú niektoré normálne dráhy zablokované, napríklad za účelom produkcie produktov bez jednej alebo viacej prírodných⁴' hydroxyskupín alebo cukorných skupín, ako je to napríklad popísané vo WO 91/16334 alebo vo Weber et al. (1985) J. Bacteriol. 164 : 425 až 433, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Alternatívne sa dá využiť organizmy, v ktorých ' sú niektoré normálne dráhy nadexprimované, za účelom prekonania možných stupňov-, ktoré by obmedzovali rýchlosť produkcie požadovaného produktu, viď napríklad . WO 97/06266, ktorá je tu citovaná náhradou za prenesenie celého jej obsahu do tohoto textu.

Tento aspekt tohoto spôsobu vo veľkej miere súvisí s pôsobením na génové modúly PKS, ako stavebné bloky, ktoré sa môžu použiť na zostavenie enzýmových systémov, a teda nových erytromycínových produktov, požadovaného typu. To zvyčajne zahrnuje vyštiepenie a zostavenie modulov a multimodulových zoskupení. Logické miesta na vytvorenie a prerušenie intermodulárnych spojení sa nachádzajú vo väzobnej oblasti medzi modulmi. Môže uskutočňovať priamo však byť výhodné štiepenie a spojovanie v doménach (t.j. častiach kódujúcich enzým), v blízkosti ich krajov. DNA je tu medzi všetkými modulárnymi PKS vysoko konzervovaná, čo môže napomáhať pri konštrukcii hybridov, ktoré môžu byť tranškribované. To môže tiež napomôcť k zachovaniu vzdialenosti väzobných miest kódovaných enzýmov, čo môže byť ‘ dôležité. Tak napríklad pri produkcii hybridného génu nahradením ery vkladacieho modulu avr vkladajúcim modulom sa spolu s ery modulom odstráni malé množstvo nasledujúcej ketosyntázovej (KS) domény. Počiatok KS domény (v dobrej vzdialenosti od aktívneho miesta) je vysoko konzervovaný a poskytuje teda vhodné miesto zostrihu, ako alternatívu k linkerovej oblasti médzi vkladacou doménou a počiatkom KS domény. Vyštiepený ery modul sa potom nahradí ^vr vkladacím modulom.

Pri substitúcii vkladacieho modulu v skutočnosti môže byť žiadúce nahradiť nielen domény vkladacieho modulu (všeobecne acyl transferáza (AT) a acylový nosič proteín (ACP)), ale tiež KS v počiatku nasledujúceho predlžovacieho modulu. Vyštiepený vkladací modul by zvyčajne poskytnul propionátový štartér a nahradenie má poskytnúť jeden alebo viacej rôznych štartérov. Propionát sa však môže posunovať do KS predlžovacieho modulu z propionátovej skupiny v hostiteľskej buhke, čo vedie ku zriedeniu požadovaných produktov. Tomu je - možné výrazne .zabrániť substitúciou predĺženého vkladacieho’modulu vrátane všetkých alebo väčšiny KS domén. (Miesto zostrihu sa môže nachádzať v koncovej oblasti génu KS alebo na počiatku v nasledujúcom AT génú alebo linkerovej oblasti medzi nimi).

Pri nahradzovaní modulov neexistuje obmedzenie na prírodné moduly. Tak napríklad kombinatorický modul, ktorý má byť vyštiepený a/lebo nahradený a/lebo inzertovaný, môže siahať od zodpovedajúcej domény dvoch modulov prírodného typu, napríklad od AT jedného modulu do AT nasledujúceho modulu_t alebo od KS do KS. Miesta zostrihu sa budú nachádzať v zodpovedajúcich konzervovaných marginálnych oblastiach alebo v linkerových oblastiach. Kombinatorický modul tiež môže byť dvojitý alebo viacpočetný, ak sa súčasne pridajú 2 alebo viacej modulov.

V PCT/GB97/01810 sú popísané nové erytromycíny, ktoré možno získať na základe vyššie popísaných aspektov. Tieto zlúčeniny sú popísané ďalej.

Analóg erytrómycínu (ktorý je makrolidovou zlúčeninou so 14-členným kruhom), kde substituent R, v polohe C-13 nesie vedľajší reťazec Odlišný od etylskupiny, pričom takým vedľajším rreťazcom je všeobecne lineárna alkylskupina s 3 až 6 atómami uhlíku, rozvetvená alkylskupina s 3 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupina alebo cykloalkenylskupina so vždy 3 až 8 atómami uhlíku (poprípade substituovaná napríklad jednou alebo viacej hydroxyskupinami, alkylskupinami alebo alkoxyskupinami vždy s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu), alebo 3- až 6-členný heterocyklus obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý je nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a poprípade substituovaný (napríklad tak, ako je tó uvedené vyššie pre cykloalkylskupinu), alebo R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

X predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH^-, a, b, c, ad predstavuje každý nezávisle číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+d-5.

Ako prednostné substituenty R na uhlíku C-13 sa dá uviesť zvyšky karboxylátových jednotiek RCOOR', ktoré sú použiteľné ako substráty ávr štartérovým modulom alebo rapamycínóvými štartérovými variantmi. Prednéstné substráty sú karboxylové kyseliny všeobecného vzorca RCOOH. Ako alternatívne substráty sa môžu použiť soli karboxylových kyselín, esterov karboxylových kyselín a amidov. Prednostné estery sú tioestery N-acetylcystamínu, ktoré môžu byť avr štartérovým modulom ľahko využité ako substráty, ako je to popísané v Dutton et al. EP 0 350 187, ktorý je tu citovaný náhradou za prenesenie celého jeho obsahu do tohoto textu. Prednostné amidy sú N-acylimidazoly. Ako iné použiteľné substráty sa dá uviesť deriváty, ktoré sú oxidačné prekurzory karboxylových kyselín. Vhodné substráty by teda boli napríklad aminokyseliny všeobecného vzorca RCH(NH) CÓOH, glyoxylové kyseliny všeobecného vzorca RCOCOOH, deriváty metylaminu všeobecného vzorca RCH^NH^, deriváty metanolu všeobecného vzorca RCH^OH, aldehydy všeobecného vzorca RCHO alebo substituované alkanové kyseliny všeobecného vzorca R(CH ) COOH, - kde n predstavuje číslo 2, 4 alebo 6. Ako príklady prednostných substrátov sa teda dá uviesť izobutyrát (R = izopropyl) a 2-metylbutyrát (R = 1-metylpropyl). Ďalšie možnosti sú napríklad n^-butyrát, cyklopropylkarboxylát, cyklobutylkarboxylát, cyklopentylkarboxylát, cyklohexylkarboxylát, cykloheptylkarboxylát, cyklohexenylkarboxyláty, cykloheptenylkarboxyláty, obmeny cyklických karboxylátov s metylovaným kruhom a ich vyššie uvedené deriváty.

Analógy erytromycínu môžu zodpovedať počiatočnému produktu PKS (6-deoxyerytronolidu) alebo produktu získanému po jednom, alebo väčšom počte stupňov normálnej biosyntézy. Táto biosyntéza zahrnuje hydroxyláciu v polohe 6; O-glykozyláciu v polohe 3; O-glykozyláciu v polohe 5; hydroxyláciu v polohe 12; a špecifickú metyláciu cukorných zvyškov.

Ako neobmedzujúce príklady takých analógov sa dá uviesť analógy zodpovedajúce 6-deoxyerytronolidu B, erytromycínu A a rôznym ich medziproduktom a alternatívam.

(II) Analógy erytromycínu, ktoré sa od zodpovedajúcich prírodných zlúčenín líšia v oxidačnom stave jednej alebo viacej ketidových jednotiek (ako alternatívy prichádzajú do úvahy skupiny -C0-, -CH(OH)-, =CH- a -CH^-).

Stereochémia akejkoľvek jednotky -CH(OH)- je taktiež nezávisle voliteľná.

(III) Analógy erytromycínu, zodpovedajúcich prírodných zlúčenín ktoré sa v absencii líšia od prírodnej vedľajšej metylskupiny.(To sa dá dosiahnuť za použitia variantu

AT). U normálnych predlžovacích modulov sa za účelom získania nemetylovaných a metylovaných ketidových jednotiek využíva jednotiek s 2 alebo 3 atómami uhlíku. Nemetylované jednotky sa môžu získať, ak sú metylované jednotky prírodné (a naopak, u systémov, v ktorých sa vyskytujú prírodné nemetylované jednotky). Pre etylové substituenty sa tiež môžu poskytnúť dlhšie jednotky, napríklad so 4 atómami uhlíku.

(IV) - Analógy erytromycínu, ktoré sa od zodpovedajúcej prírodnej zlúčeniny odlišujú v stereochémii prírodnej metylskupiny; a/lebo substituentoch na kruhu odlišných od metylskupiny.

(V) Analógy erytromycínu, ktoré vykazujú dve alebô viacej vlastností popísaných v odstavcoch (I) až (IV).

(VI) Deriváty ktorejkoľvek zlúčeniny popísané v predchádzajúcich odstavcoch, ktoré prekonali ďaľšie spracovanie ne-PKS enzýmy, ako je napríklad jedna alebo viacej hydroxylácií, epoxidácií, glykozylácií a metylácií.

V PCT/GB97/01810 sú ďalej popísané spôsoby výroby nových erytromycínov, ktoré -sú užitočné na výrobu zlúčenín podľa tohoto vynálezu. Pri najjednoduchšom spôsobe sa neprírodné startérové jednotky (prednostne, ale nielen, analógy karboxylových kyselín neprirodných štartérových jednotiek) zavedú do netransformovaných organizmov schopných produkovať erytromycín. V prednostnom uskutočnení sa starterová jednotka zavedie do _: fermentačnej pôdy organizmu produkujúceho erytromycín, čo je u transformovaných organizmov schopných produkovať etyromycín efektívnejšie. Analóg štartérovej jednotky je však tiež možné zaviesť do alternatívnych prípravkov organizmov produkujúcich erytromycín, napríklad frakcionovaných alebo nefrakcionovaných prípravkov s rozbitými bunkami. Toto uskutočnenie je taktiež rovnako efektívne pre transformované organizmy schopné produkovať erytromycíny. Pri inom spôsobe Sa použije jeden alebo viacej segmentov DNA kódujúcich jednotlivé moduly alebo domény v heterológnom PKS type I (donorná PKS) pre nahradenie DNA kódujúcej jednotlivé

80moduly alebo domény v génoch. DEBS organizmu produkujúceho erytromycín. Pre túto donornú” PKS sú vhodné vkladacie moduly a predlžovacie moduly získané z akejkoľvek prírodnej alebo neprirodnej PKS typu I. Osobitne vhodné na tento účel však sú komponenty PKS typu I pre úoiosyntézu erytromycínu, rapamycínu, avermektinu, tetronasinu, oleandomycínu, monensínu, amfotéricínu a rifamycínu, u ktorých je vďaka génovej sekvenčnej analýze aspoň sčasti známa génová a modulárna organizácia. Ako príklady najmä prednostných vkladacích modulov donornej PKS sú vkladacie moduly, ktoré vykazujú uvoľnenú špecificitu, ako je vkladací modul PKS produkujúci avermektín zo .Streptomyces avermitilis; alebo vkladacie moduly, ktoré vykázujú nezvyčajnú špecificitu, ako sú napríklad vkladacie moduly PKS produkujúcich rapamycín, FK506 alebo askomycín, ktoré všetky prirodzene prijímajú shikimát-odvodenú startérovú jednotku. Neočakávane bolo zistené, že ako netransformované, tak aj geneticky modifikované organizmy produkujúce erytromycín, ak sú pestované za vhodných podmienok, produkujú neprirodné erytromycíny, a v prípadoch, kedy je to vhodné, sa môžu takéto produkty podrobiť rovnakému spracovaniu ako prírodný erytromycín.

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810 je ďalej popísaný plazmid obsahujúci DNA donornú” PKS, ktorý sa zavedie do hostiteľskej bunky za podmienok, v ktorých sa plazmid homológnou rekombináciou integruje do DEBS génov na chromozómu kmeňa produkujúceho erytromycín, za vzniku hybridnej PKS. Donorná PKS DNA prednostne zahrnuje segment kódujúci vkladací modul tak, že sa tento vkladací modul viaže k DEBS génom na chromozómu. Takéto hybridné PKS, ak sú kultivované za vhodných, tu popísaných, podmienok produkujú cenné a nové erytromycinové produkty. Konkrétne, ak sa vkladací modul DEBS génov nahradí vkladacím modulom PKS produkujúci avermektín (avr), nové erytromycinové produkty obsahujú startérovú jednotku, ktorá je typická pre produkty, ktoré sú prítomné v avr PKS. vkladacím erythraea makrolidy _; prítomné v

Ak sa teda vkladací modul ery PKS nahradí avr zistí sa, že kmene Saccharopolyspora takú hybridnú PKS produkujú 14-členné starterové jednotky, ktoré sú typicky modulom, obsahujúci obsahujúce avr. PKS.

V medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810 sa uvádza, že sa neočakávane zistilo, že 14-členné makrolidové polyketídy produkované takými rekombinantnými bunkami S. erythraea zahrnujú deriváty erytromycínu A, čo ukazuje, že bolo správne uskutočnených niekoľko procesných stupňov, ktoré sú potrebné na transformáciu produktov hybridnej PKS na nové a terapeuticky cenné deriváty erytrbmycínu A. V PCT/GB97/01810 je popísané neočakávané a prekvapujúce zistenie, že transkripciu akýchkoľvek hybridných erytromycínpvých génov je možné špecificky zvyšovať, pokiaľ sa hybridné gény umiestnia pod kontrolu promotoru génu PKS typu II viazaného k špecifickému aktivátorovému génu pre tento promotor. Je najmä pozoruhodné, že ak sa geneticky modifikované bunky obsahujúce hybridné gény pre erytromycín pod takou kontrolou pestujú za podmienok vhodných na produkciu erytromycínu, významne sa zvýši úroveň produkcie nového erytromycínu. Takéto špeicifické zvýšenia výťažkov cenného erytromycínového produktu sú tiež pozorované u prírodných erytromycínových PKS umiestnených pod kontrolu promotoru PKS typu II a aktivátorového génu. V prednostnom uskutočnení sú požadované gény prítomné na plazmidu odvodenom od SCP2* umiestnené pod kontrolou dvojsmerného promptoru actl odvodeného od aktinorhodinového biosyntetickéhq génového zhluku Streptomyces coelicolor a vektor tiež obsahuje štruktúrny gén kódujúci špecifický aktivátorový prpteín Act II-orf 4. Rekombinantný plazmid sa do Saccharopolyspora erythraea zavádza za podmienok, v ktorých sú zavedené gény PKS alebo gény PKS už prítomné v hostiteľskom kmeni exprimované pod kontrolou promotoru actl.

Takéto kmene produkujú požadovaný erytromycínový produkt a aktivátorový gén . vyžaduje iba prítomnosť špecifického promotoru, aby sa posilnila transkripčná účinnosť od promotoru. Prekvapujúce je najmä to, že tieto aktivátory typu ActII-0rf4 nepatria k poznanej triede proteínov viazajúcich sa na DNA. Dalo by sa teda predpokladať, že pre aktiváciu by bolo treba, aby sa v heterológnom hostiteľovi, o ktorom nie je známe, že produkuje aktinorhodin alebo príbuzný izbchromanchinonový pigment, vyskytovali ďalšie proteíny alebo iné kontrolné elementy. Taktiež je prekvapivé a užitočné, že rekombinantné kmene môžu produkovať erytromycínový produkt v množstve viacej ako desaťkrát väčšom, než keď sú rovnaké PKS gény pod kontrolou prírodného promotoru, a špecifický erytromycínový produkt je taktiež produkovaný v rastúcej kultúre, skôr ako počas prechodu od rastu do stacionárnej fázy. Takéto erytromycíny sú užitočné ako antibiotiká a slúžia mnohým ďalším účelom v humánnej aj veterinárnej medicíne. Ak je teda bunkou modifikovaná metódami genetického inžinierstva Saceharopolyspora ervthraea. aktivátor a promotor sú odovodené od aktinorhpdinového PKS génového zoskupenia a ačtl/actíl-0rf4-regulovaný eryPKS génový zhluk je umiestnený v chromozóme, nato nasleduje miestne špecifická integrácia plazmidového vektoru o nízkom počte kópií, môže sa pestovaním týchto buniek za vhodných podmienok vyrábať 14-členný makrolidový produkt vo viacej ako * desaťnásobnom celkovom výťažku v porovnaní s kmeňom, ktorý pod takou heterológnou kontrolou nie je. Ak sú v takejto geneticky modifikovanej bunke S. erythraea PKS géhy pod touto heterológnou kontrolou hybridnými génmi PKS typu I, ktorých vytvorenie je tu popísané, dá sa v porovnaní s rovnakými hybridnými génmi PKS typu I, ktoré pod takouto kontrolou nie sú, získať viacej ako desaťnásobok hybridného polyketídového produktu. Konkrétne, ak sú hybridné gény PKS typu I gény ery PKS, v ktorých je vkladací modul nahradený avr vkladacím modulom, zistí sa desaťnásobné zvýšenie celkového množstva nových 14-členných makrolidov, ktoré sú produkované geneticky modifikovanými bunkami, ak sú pestované za vhodných podmienok popísaných v tomto texte.

Vhodné a prednostné spôsoby pestovania netransformovaných a geneticky modifikovaných buniek produkujúcich, erytromycín a vhodné a prednostné spôsoby izolácie, identifikácie a praktické využitia nových erytromycínov sú podrobnejšie popísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810.

Erytromycínové deriváty popísané v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01810 6a pripravujú fermentáciou netrahsformovaného alebo transformovaného organizmu, ktorý je schopný produkovať erytromycíny. Ako neobmedzujúce príklady takýchto organizmov sa dá uviesť Saccharopolvspóra species, Streptomyces qriseoplanus, Nocardia sp., Micromonospora sp., Arthobacter sp. a Streptomyces ántibioticus, nie Však S. coelicolor. Ako osobitne vhodné sú v tomto smere netransformované a transformované kmene Saccharopolyspora erythraea, napríklad NRRL 2338, 18643, 21484. Zvláštna prednosť sa dáva transformovaným kmeňom, v ktorých je erytromycínový vkladací modul nahradený vkladacím modulom z organizmu produkujúceho avermektín, Streptomyces avermitilis, alebo organizmu produkujúceho rapamycin, Streptomyces hygroscopicus. Prednostný spôsob výroby zlúčenín je fermeňtácia vhodného organizmu za prítomnosti vhodnej karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca R^COOH, kde má význam uvedený u všeobecných vzorcov la 2 v PCT/GĎ97/01810 alebo predstavuje zvyšok R zlúčenín podľa vynálezu, alebo jéj soli, esteru (najmä prednostne tioesteru N-acetylcystaminu) alebo amidu alebo oxidačného prekurzoru. Kyselina alebo jej derivát sa k —r fermentačnej zmesi pridáva či v podobe inokulácie alebo v intervaloch počas fermentácie. Produkcia zlúčenín sa dá monitorovať tak, že sa odoberú vzorky fermentačnej zmesi, ktoré sa extrahujú organickým rozpúšťadlom a prítomnosť zlúčenín podľa vynálezu sa stanoví chromatograficky, napríklad kvapalinovou äž do maximálneho alebo 2, zvyčajne po alebo jej détivát sa 0,05 až ' vzorca I alebo II alebo jej derivát napríklad denne vysokotlakou uskutoční vzorca 1 kyselina množstve veobecného kyselina postupne, fermentačné médium sa dá použiť zvyčajné kvapalné médium, ktoré obsahuje asimilovateľné zdroje prvkov.

chromatografiou. Inkubácia sa výťažku zlúčeniny všeobecného dobu 4 až 10 dní. Karboxylová pri každom prípravku pridáva V

4,0 g/liter.

sa

PO

Najlepšie výťažky zlúčenín zvyčajne dosiahnu tak, že sa fermentačnej zmesi pridáva dobú niekoľkých dní. Ako uhlíku, dusíku a stopových

Veľký rozsah štartérových jednotiek prijímaných avr vkladacím modulom bol súhrnne popísaný v prdchádzajúcich štúdiách (napríklad v európskych patentových prihláškach 0 214 731, 0 350 187 0 317 148, ktoré sú tu citované náhradou za prenesenie celého ich ôbsahu do tohoto textu). V súvislosti s tým je treba chápať, že sa vynález neobmedzuje na konkrétne podrobnosti uvádzaných príkladov, ktoré potvrdenie účinnosti avr vkladacieho modulu, príkladoch používa konštrukt pIGl alebo iba slúžia na

Okrem toho sa v pND30 čisté na demonštráciu schopnosti actl promotoru a jeho rozpoznávacieho aktivátorového génu actII-0rf4 zyšovať expresiu nových zlúčenín podľa vynálezu, ak je pripojený k avr vkladaciemu modulu. Z príkladov je tiež zrejmé,· že netransformované kmene Sacchärópolyspora ervthraea sú ľahko schopné vstrebávať zvonka dodávané substráty za vzniku nových erytromycínových palyketídov. Odborníkom v tomto obore bude tiež zrejmé, že konkrétne nové zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu ľahko produkovať tak, že sa zvolí vhodný kmeň produkujúci erytromycín (poprípade so začlenením plazmidu pIGl alebo pND30 do požadovaného kmeňa) >a férmentačná zmes sa doplní vhodnou štartérovou jednotkou. Deriváty 6-deoxyerytromycínu a 6,12-dideoxyerytromycínu podľa vynálezu sa teda môžu ľahko pískať za použitia Saccharopolyspora ervthraea NRRL 18643 alebo

NRRL 21484, ako je to uvedené v US patente č. 5 141 926 a WO 97/06266. Podobne sá za účelom získania požadovaných nových analógov podía vynálezu môže použiť kmeň Saccharopolyšpora ervthraea spôsobom popísaným vo Weber et al., J. Bacteriol. 164 :425 až 433. Tak sa napríklad za účelom získania nových analógov erytronolidú môže použiť kmeň UW24 (poprípade transformovaný pIGl alebo pND30).

Pod označením inak-	Me Sa chápe metýl,	pokiaľ	nie	je	uvedené
inak.	Pod	označením	Et	sa	chápe	etyl,	pokiaľ :	nie	je	uvedené
inak.	Pod	označením	Pr	sa <	chápe	propyl	, pokiaľ	nie	je	uvedené
inak.	Po	označením	Ac	sa	chápe	acyl,	pokiaľ	nie	je	uvedené

Do rozsahu pojmu chrániaca skupina hydroxyskupiny, ak sa tento, používa v tomto texte, pokiaľ nie je uvedené inak, spadajú acetylskupina, bénzyloxykarbonylskupina a rôzne chrániace skupiny hydroxyskupiny, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dpbre známe a sú popísané napríklad v publikácii T.W· Gréene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis (J. Wiley and Sons, 1991).

Pod pojmom halogén sa chápe fluór, chlór, bróm alebo jód, pokiaľ nie je uvedené inak.

Pod pojmom alkyl, .ak sa tento používa v tomto texte, sa chápu nasýtené jednoväzné uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, cyklickým alebo rozvetveným alebo kombinovaným, pokiaľ nie je uvedené inak. Je zjavné, že v prípade cyklického reťazca musia alkylskupiny obsahovať aspôň 3 atómy uhlíku. Takými skupinami s cyklickým reťazcom- sú napríklad cyklopropyl-, cyklobutyl- a cyklopentylskupina.

Pod pojmom '’alkoxy sa chápe skupina vzorca -O-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam, pokiaľ nie je uvedené inak.

Pod pojmom aryl sa chápe organický zvyšok odvodený od aromatického uhľovodíku odstránením jedného atómu uhlíku, pokiaľ nie je uvedené inak. Ako príklad arylskupiny sa dá uviesť fenyl alebo naftylskúpina.

Pod pojmom 4-členný až 10-člénný heterocyklus“, ako sa tento používa v tomto texte, sa chápu aromatické a nearomatické heterocyklické skupiny, ktoré obsahujú jeden heteroatóm alebo väčší počet heteroatómov zvolených z kyslíku, síry a dusíku, pričom každá heterocyklická skupina vo svojom kruhovom systéme obsahuje 4 až 10 atómov. Nearomatické heterocyklické skupiny môžu vo svojom kruhovom systéme obsahovať iba 4 atómy, zatiaľ kým aromatické heterocyklické skupiny vo svojom kruhovom systéme musia obsahovať aspoň 6 atómov. Do rozsahu heterocyklických skupín tiež spadajú kruhové systémy s anelovanou benzoskupinou a kruhové systémy jeden alebo viackrát substituované oxoskupinou. Ako príklaql 4-člennej heterockylickej skúpiny sa dá uviesť- azetidinyl (odvodený od azetidínu), ako príklad 5-člennej heterocyklickéj skupiny sa dá uviesť tiazolylskupina a ako príklad 10-člennej heterocyklickéj skupiný chinolylskupina. Ako príklady nearomatických heterocyklických skupín sa dá uviesť pyrolidinyl-, tetrahydrofuryl-, tetirahydrotienyl-, tetrahydropyranyl-, tetrahydrotiopyranyl-, piperidino-, morfolino-, tiomorfolino-, tioxanyl-, piperazinyl-, azetidinyl-, oxetanyl-, tietanyl-, homopiperidinyl-, okepanyl-, diazepinyl-, tiazepinyl-,

2-pyrolinyl-, 3-pyrolinyl-, tiepanyl-, oxazepinyl-, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl-, indolinyl-, 2H-pyranyl-,

4-pyranyl-, dioxanyl-, 1,3-dioxolanyl-, pyrazolinyl-, ditianyl-, ditiolanyl-, dihydropyranyl-, dihydrotienyl-, dihydrofuryl-, pyrazólidinyl-, -imidazolinyl-, imidazolidinyl-,

3-azabicýklo [3,1,0] hexyl-, 3-azabicyklo [4,1,0] heptyl-, 3H-indolyl a chinolizinyl-. Ako .príklady -aromatických heterocyklov sä dá uviesť pyridyl-, ímidazolyl-, pyrimidinyl-, pyrazolyl-, triazolyl-, pyrazinyl-, tetražolyl-, furyl-, tienyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, izotiažolyl-, pyrolyl-, chinolyl-, izochinolyl-, indolyl-, benzimidazolyl-, benzofuryl-, cinnolinyl-, indazolyl-, indolizinyl-, ftalazinyl-, pyridazinyl-, triazihyl-, izoindolyl-, pteridinyl-, purinyl-, oxadiazolyl-, tiadiazolyl-, furazanyl-, benzofurazanyl-, benzotienyl-, benzotiazolyl-, benzooxazolyl-, chinazolinyl-, chihoxalinyi-, naftyridinyl-, a furopyridýlskupinu. Vyššie uvedené skupiny môžu byť pripojené cez atóm uhlíku alebo cez atóm dusíku, pokiaľ je to možné. Napríklad skupinou odvodenou od pyrolu môže byť pyrol-l-ylskupina (viazaná cez atóm dusíku) alebo pyrol-3ylskupina (viazaná cez atóm uhlíku).

Pod pojmom farmaceutický vhodná soľ sa chápe, pokiaľ nie je uvedené inak, soli kyselých alebo bázických skupín, ktoré sa môžu vyskytovať v zlúčeninách podľa vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú bázickú povahu sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Na výrobu farmaceutický vhodných adičných solí bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa používajú kyseliny, ktoré tvoria netoxické adičné soli, t.j. soli obsahujúce farmakologicky vhodné anionty. Ako príklady takýchto solí sa dá uviesť hydrochloridy, hýdrobromidy, /hydrojodidy, nitráty, sulfáty, hydrogénsulfáty, fosfáty, hydrogénfosfáty, izonikoťináty, acetáty, laktáty, sglicyláty, citráty, hydrogéncitráty, tartaráty, pantotenáty, hydrogéntartaráty, askorbáty, sukcináty, maleáty, gentizináty, f urna r á ty, glukonáty, glukaronáty, sacharáty, formiáty, benzoáty, glatamáty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, - benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty - a pamoáty (t.j. 1,1'-metylenbis(2-hydroxy-3-naftoáty)). Zlúčeniny podlá vynálezu, ktoré obsahujú aminoskupinu, môžu okrem kyselín uvedených vyššie tvôriť farmaceutický vhodné soli s rôznymi aminokyselinami.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú kyselú povahu, sú schopné tvoriť soli s bázami, ktoré obsahujú farmakologicky vhodné kationty. Ako príklady takýchto splí sa dá uviesť soli s alkalickými kovmi a kovmi alkalických zemín, najmä soli zlúčenín podľa vynáležu s vápnikom, horčíkom, sodíkom a draslíkom.

Niektoré zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať centrá asymetrie, a vyskytujú sa teda v rôznych enantiomerných a diastereomerňých formách. Predmet vynálezu je použitié všetkých optických izomérov a stereoizomérov zlúčepín podľa vynálezu a ich zmesí a všetky farmaceutické kompozície a spôsoby liečenia, v ktorých sa ich využíva alebo ktoré ich obsahujú.

Do rozsahu Vynálezu taktiež spadajú zlúčeniny podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodné soli, v ktorých je jeden alebo viacej vodíkových, uhlíkových álebo iných atómov nahradených ich izotópmi. Takéto zlúčeniny- môžu byť užitočné pri výzkume a ako diagnostické prostriedky pri farmakokinetických štúdiách a väzobných skúškach.

Nasleduje podrobnejší popis vynálezu.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu pripravovať podľa nasledujúcich schém I až III.

- 89ι

Schéma 1

- 7/-

J

- Q5-

I

?? -

- wSchéma 3

Zlúčeniny podľa vynálezu sa itíôžu pripravovať ľahko. Zlúčeniny popísané ďalej, ktoré sa používajú nri prípráve zlúčenín všeobecných vzorcov 1, 2, 3, 4 a 5 sa dajú pripravovať spôsobmi popísanými v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/O1810, podanej 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) a v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/01819, podanej 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton a Jesus Cortes), ktoré sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 1 podľa tohoto vynálezu sa môžu pripravovať za použitia v podstate rovnakých spôsobov, ako sú popísané vo Watanabe et al. (Journal of Antibiotics, 1993,

46, 1161 až 1167), postupom znázorneným zlúčeniny všeobecného vzorca 6 sa môžu spôsobov popísaných v medzinárodnej v schéme 1. Východzie pripraviť za použitia patentovej prihláške

PCT/GB97/01810, podanej 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes a Michael Stephen Pacey) á v medzinárodnej patentovej prihláške PCT/GB97/018'19, podanej 4. júla 1997 (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesuš Cortes), ktoré sú citované náhradou za prenesenie celého ich obsahu do tohoto textu. Pri spôsobe podľa schémy 1 je zlúčeninu všeobecného vzorca 6 možné oximovať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 6 za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto odbore nechá reagovať s hydrochloridom hyďroxylaminu (NH OH.HCI) v polárnom rozpúšťadle, ako pyridínu, za teploty od asi 40° do 80° C po dobu asi zlúčeniny všeobecného vzorca zlúčeniny všeobecného vzôrca 7 spôsobov známych odborníkom v až asi 50 hodín za vzniku

7. Hydroxyskupinu oximu je možné chrániť za použitia tomto obore, ako je ochrana hydroxyskupiny oximu benzylchloridu alebo hydroxidu draselného za pomoci benzylskupiny za použitia benzylbromidu za prítomnosti báze, ako v rozpúšťadle, ako dimetylformamidu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca 9 sa môžu pripravovať zo zlúčenín ιοΰ všeobecného vzorca 8 za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto obore, ako je reakcia s l-(trimetylsilyl)imidazolom v rozpúšťadle, ako etylacetátu. Metýlácia Zlúčenín všeobecného vzorca 9 sa dá vykonávať spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je reakcia s metylačným činidlom, ako metyljodidom, a bázou, ako hydroxid draselný, v rozpúšťadle, ako zmesi x dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu, činí sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 10. Súčasne sa dajú eliminovať benzylové a silylové skupiny zlúčenín všeobecného vzorca 10 za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto odbore, ako je hydrogenácia s katalytickým prenosom za použitia palládia ma uhlíku, kyseliny formiovej a formiátu amônného v rozpúšťadle, ako metanole, čím sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca 11. Zlúčeniny všeobecného vzorca 11 sa môžu previesť na zlúčeniny všeobecného vzorca 12 deoximáciou za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto odbore, reakciou s hydrolyzačným činidlom, ako reakciou s hydrogénsiričitanom sodným v rozpúšťadle, ako metanole, za teploty od asi 40° dp asi 80° C, počas aši 1 hodiny až asi 50 hodín.

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca obsahuje funkčnú skupinu obsahujúcu síru, uvedeného popisu líšiť v tom, že funkčná

1, kde skupina R sa bude od vyššie skupina obsahujúcu síru sa dá odvodiť od iných funkčných skupín, a to za použitia zvyčajných spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore.

V schéme 2 je znázornená syntéza zlúčenín všeobecného Vzorca II, kde X predstavuje skupinu -NR^S. Východzia zlúčenina všeobecného vzôrca 12 sa môže pripraviť podía schémy 1. Acylácia C-4 a C-2' hydroxyskupín zlúčeniny všeobecného vzorpa 12 sa môže uskutočniť tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 12 nechá reagovať s vhodným acylačným činidlom známym odborníkom v tomto odbore, ako je napríklad acetanhydrid v rozpúšťadle, ako dichlormetanu za prítomnosti báze, ako

4-dimetylaminopyridinu (DMAP) za izbovej teploty po dobu asi

101 až asi 30 hodín, čím sa získa diacétát zlúčeniny všeobecného vzorca 13. Zlúčenina všeobecného vzorca 13 sa môže previesť na karbonát zlúčeniny všeobecného vzorca 14 za rôznych podmienok, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore, ako napríklad trichlórmetylizokyanát alebo etýlenkarbonát za prítomnosti báze, alebo karbodinyldiimidazol za prítomnosti báze. Štiepenie zvyšku kladinózy v zlúčenine všeobecného vzorca 14 sa dá uskutočniť za vhodných kyselých podmienok spôsobmi známymi odborníkom v tomto odbore, ako je napríklad vodhá kyselina chlorovodíková v etanole, čím sa získa zlúčenina všeobecného vzorca 15. Hydroxyskúpiria v zlúčenine všeobecného vzorca 15 sa môže oxidovať za použitia oxidačných činidiel za vzniku kétolidu zlúčeniny všeobecného vzorca 16 za rôznych podmienok, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe, ako je hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidú a pyridiniumtrifluóracetát za prítomnosti DMSQ. Eliminácia karbonátu zo zlúčeniny všeobecného vzorca 16 sa dá uskutočniť za vhodných bázických podmienok známym odborníkom v tomto odbore, ako je

DBU za 50° až 80” C, zlúčeniny všeobecného Všeobecného vzorca 17 za vzniku enonu vzorca 17. Acylimidazol vzorca 18 sa dá pripraviť zo zlúčeniny za použitia spôsobov známych odbórníkom v tomto odbore, ako je napríklad reakcia s karbonyldiimidazolom za prítomnosti báze, ako hydridu sodného. Zlúčenina všeobecného Vzorca 18 sa cyklizuje za vzniku karbamátu všeobecného vzorca za použitia spôsobov známych odborníkom v tomto odbore, ako je reakcia s hydrazinom (NH^NH^) v rozpúšťadle, ako acetonitrilu, za teploty od asi 60° do asi 100° C po dobu asi 5 až asi 28 hodín. Zlúčenina všeobecného vzorca 19 sa môže previesť na zlúčeninu všeobecného vzorca 20 redukčnou alkyláciou v podstate rovnakým spôsobom aký je popísaný v Patel et al. (J. Med. Chem., 1996, 39, 4197 až 4210).

V schémé 3 je znázornená syntéza zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde X predstavuje skupinu -(CR^SR⁶)^-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1. Východzia zlúčenina všeobecného

102 vzorca 18 sa môže pripraviť spôsobom podlá schémy 2. Reakciou acylimidazolu zlúčeniny všeobecného vzorca 18 so zlúčeninou všeobecného vzorca R³-C(R^SR^G, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1, a R³, R^s ä R⁶ majú vyššie uvedený význam, sa dá získať zlúčenina všeobecného vzorca 21.

Syntéza zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde skupina R obsahuje funkčnú skupinu obsahujúcu síru, sa bude od vyššie uvedeného popisu líšiť v tom, že funkčná skupina obsahujúca síru Sa dá odvodiť od iných funkčných skupín, a to za použitia zvyčajných spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v tómto odbore.

zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde väzba medzi atómom uhlíku C-9 a dusíkom, ku ktorému je C-9 pripojený, je dvojitá, R¹ neexistuje a R² predstavuje skupinu OR^-7, sa dá syntetizovať zo zlúčenín všeobecného vzorca 2 za použitia v podstate rovnakej syntetickej sekvencie, aká je popísaná v US patentovej prihláške č. 60/049349, podanej 11. júna 19á7 (Yong-Jin Wu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca 3, kde uhlíku C-9 a dusíkom, ku ktoréiíiu je väzba medzi atómom

C-9 pripojený, je jednoduchá, sa dá syntetizovať zo zlúčenín všeobecného vzorca

3, kde väzba medzi atómom uhlíku C-9 a dusíkom, ku ktorému je

C-9 pripojený,	je	dvojitá,
hydroxyskupinu,	za	použitia
sekvencie, aká	je	popísaná

60/063676, podanej 29. októbra

R¹ neexistuje a R² predstavuje v podstate rovnakej syntetickej v US patentovej prihláške č. 1997 (Yong-Jin Wu).

Zlúčeniny všeobecného vzorca 4 sa môžu syntetizovať zo zlúčenín všeobecného vzorca 2 za použitia v podstate rovnakej syntetickej sekvencie, aká je popísaná v PCT patentovej prihláške WO 97/17356, uverejnenej v máji 1997.

103

Zlúčeniny všeobecného vzorca 5 sa môžu syntetizovať zo zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde X predstavuje skupinu -NR^S-, za použitia v podstate rovnakej syntetickej sekvencie, aká je popísaná v US patentovej prihláške č. 60/063161, podanej 29. októbra 1997 (Yong-Jin Wu).

Zlúčeniny podľa vynálezu môžu obsahovať asymetrické atómy uhlíku, a môžu sa téda vyskytovať v rôznych enantiomérnych formách. Diastereomerné zmesi sa môžu rozdeľovať na jednotlivé diastereoméry na základe ich fyzikálne chemických Odlišností za použitia postupov dobre známych odborníkom v tomto odbore. Ako dá

Enantioméry ; reakciou s l alkoholom, rozdelia a hydrolýzou, príklady takýchto postupov sa frakčná kryštalizácia, sa enantiomerná zmes zlúčeninou, napríklad zmes, diastreomery sa prvedú, napríklad 1 uviesť sa môžu chromatografia s rozdeľovať tak, že opticky katívnou na diastereomernú vhodnou prevedie jednotlivé diastreomery sa na zodpovedajúce čisté enantioméry. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá použitie všetkých takých izomérov, vrátane diastereomerných zmesí a čistých enantiomerov.

Zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré majú bázickú povahu, sú schopné tvoriť rôzne soli s rôznymi anorganickými a organickými kyselinami. Aj keď takéto soli musia byť na podávanie cicavcom farmaceutický vhodné, v praxi je často žiadúce zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi izolovať najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom reakciou s alkalickým činidlom ľahko prevedie späť na voľnú bázu. Voľná báza sa nasledovne prvedie na farmaceutický vhodnú adičnú soľ s kyselinou. Adičné soli bázických zlúčenín podľa vynálezu s kyselinami sa môžu ľahko pripravovať tak, že sa bázická zlúčenina nechá reagovať s v podstate ekvivalentným množstvom žvolenej minerálnej alebó organickej kyseliny vo vodnom rozpúšťadlovom médiu alevo vhodnom organickom rozpúšťadle, ako métanolu alebo etanolu. Po opatrnom odparení rozpúšťadla sa

104 získa požadovaná pevná soľ. Požadovaná soľ sa tiež dá vyzrážať z roztoku voľnej báze v organickom rozpúšťadle prídavkom vhodnej minerálnej alebo organickej kyseliny.

Zlúčeniny pódľa vynálezu, ktoré majú kyselú povahu, sú schopné tvgriť soli s bázami obsahujúcimi rôzne kationty. Aj keď takéto soli musia byť na podávanie cicavcovi farmaceutický vhodné, v praxi je často žiádúce zlúčeninu podľa vynálezu z reakčnej zmesi izolovať najprv vo forme farmaceutický nevhodnej soli, ktorá sa potom jednoducho prevedie späť na voľnú bázu. U toho sa používa postup popísaný vyššie nä prevádzanie farmaceutický nevhodných adičných solí s kyselinami na farmaceutický prijateľné soli. Ako príklady solí s bázami sa môžu uviesť soli alkalických kovov a kovo alkalických zemín, najmä soli sodné,, soli s aminami a soli draselné. Všetky tieto soli sa pripravujú zvyčajnými postupmi.

Chemické báze, ktoré sa používajú ako činidlá pri príprave farmaceutický vhodných solí zlúčenín podľa vynálezu sú báze, s ktorými kyselé žlúčeniny podľa vynálezu tvoria netoxické soli. Ako príklady netoxických solí s bázami sa dá uviesť soli s farmakologicky vhodnými kationtariii, draslíku, vápniku, horčíku a rôzne ako kationty sodíku, amoniové kationty. Soli kyselých zlúčenín pódľa vynálezu s bázami sa môžu ľahko pripravovať tak,, že sa kyselá zlúčenina nechá reagoväť s v podstate ekvivalentným množstvom rozpúšťädlovom médiu alebo metanole alebo (prednostne za Alternatívne sa roztok kyselej etanolu, zníženého môžu takéto zlúčeniny zvolenej báze vo vodnom vhodnom organickom rozpúšťadle, ako Po opatrnom odparení rozpúšťadla tlaku) sa získa požadovaná soľ. soli pripravovať tak, že sa zmieša v nižšom alkanole s roztokom požadovaného alkoxidu alkalického kovu a výsledný roztok sa vyššie uvedeným spôsobom odparí do sucha. V obidvoch prípadoch sa reakčné činidlá prednostne používajú v stechiometrických množstvách, aby sa zaistila célkoosť reakcie a maxiínalizácia výťažkov požadovaného konečného produktu.

105

Schopnosť 'zlúčenín podľa tohoto vynálezu potlačovať bakteriálne a protúzoálne patogény je demonštrovaná ich schopnosťou inhibovať rast definovaných kmeňov ľudských (skúška I) a zvieracích (skúšky II a III) patogénov.

Skúška I

Pri ďalej popísanej skúške I, sa používa štandardná metológia a štahdardné kritéria pre interpretáciu. Táto skúška je navrhnutá tak, aby poskytovala návod k chemickým modifikáciám, ktoré môžu viesť ku zlúčeninám, ktoré sú schopné obísť mechanizmus rezistencie voči makrolidom. Skúška I sa uskutoční na paneli bakteriálnych kmeňov, postavenom tak, aby zahrnoval rôzne druhy cieľových patogénov, vrátane typických príkladov mechanizmov rezistencie voči makrolidom, ktoré boli popísané. Tento panel umožňuje stanoviť vzťah chemická štruktúra/aktivita, čo sa týka účinnosti, špektrá aktivity a štruktúrnych elementov alebo modifikácií, ktoré sú potrebné na obídenie mechanizmu rezistencie. Bakteriálne patogény, ktoré tvoria panel, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. V rade prípadov je dostupný ako rodičovský kmeň susceptibilný k makrolidom, tak aj kmeň rezistentný k makrolidom odvodený od kmeňa rodičovského. To umožňuje presnejšie stanovenie schopnosti zlúčenín obísť mechanizmus rezistencie. Kmene, ktoré obsahujú gén s označením ermA/ermB/ermČ sú rezistentné voči antibiotikám makrolidového typu, linkosamidom a streptograminu B v dôsledku modifikácie (metylácie) molekúl 23S rRNA Erm mety1ázou, ktorá všeobecne zabraňuje naviazaniu všetkých troch štruktúrnych tried. Boli popísané dvä typy vypudzovania makrolidov (efluxu)r msrA kóduje zložku vypudzovacieho systému u stafylokokov, ktôrá zabraňuje vstupu makrolidov a streptograminov, zatiaľ kým mefA/E kóduje transmembránový proteín, ktorý zrejme vypudzuje iba makrolidy. Môže dochádzať k inaktivácii makrolidových antibiotík a táto inaktivácia môže byť sprostredkovaná foáforyláciou 2'-hydroxylu (mph) alebo

106 štiepením makrocyklického laktonu (esterázou). Kmene sä môžu charakterizovať za použitia zvyčajných PCŔ postupov a/lebo sekvenovaním determinantami rezistencie. PCR postupy použité v súvislosti s týmto vynálezom sú popísané v J. Sutcliffe et ál., Detection Of Erythromycin-Resistant Determinante By PCR, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562 až 2566 (1996). Antibakteriálna skúška sa uskutoční v mikrotitrových miskách a interpretuje Sa podľa smerníc Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 6. vydanie -Approved Štandard, vydaných The Nátional Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS); na porovnanie kmeňov sa použije minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), acrAB alebo ako -acrAB označuje kmene s vlastnou pumpou na vypudzovanie viacej liečiv (intrinsic multidrug efflux púmp”). Zlúčeniny sa najprv rozpustia v dimetylsulfoxidu (DMSO), čím sa získajú zásobné roztoky o koncentrácii 40 mg/ml.

Označenie kmeňa Mechanizmus/mechanizmy rezistencie voči makrolidom

Staphylococcus aureus 1116

Staphylococcus aureus 1117

Staphylococcus aureus 0052

Staphylococcus aureus 1120

Staphylococcus aureus 1032

Staphylococcus haenolyticus 1006

Streptococcus pyogenes 0203

Streptococcus pyogenes 1079

Streptococcus pyogenes 1062

Streptococcus pyogenes 1061

Streptococcus pyogenes 1064

Streptococcus agalactiae 1024

Streptococcus agalactiae 1023 susceptibilný rodičovský ermB susceptibilný rodičovský etmC msrA, mph, esterázový msrA, mph susceptibilný rodičovský ermB susceptibilný rodičovský ermB mef A susceptibilný rodičovský ermB

107

Streptococcus pneumoniae 1016

Streptococcus pneumoniae 1046

Streptococcus pneumoniae 1095

Streptococcus pneumoniae 1175 Haemophillus influenzae 0085 Haemophillus influenzae 0131 Moraxella catarrhalis 0040 susceptibilný ermB ermB

Moraxella catarrhalis 1055

Escherichiacoli 0266

Haemophillus influenzae 1100 mefE susceptibilný, ako -acrAB susceptibilný, ako -acrAB susceptibilný erytromycín, stredná rezistencia susceptibilný; acrAB susceptibilný; ako -acrAB

Skúška II sa použije na stanovenie aktivity proti Pasteurella multocida a skúška III na stanovenie aktivity proti Pasteurella haemolytica.

Skúška II

Táto skúška je založená na kvapalinovej zrieďovacej metóde v mikrolitrovom formáte. 5 ml pôdy s nálevom z modzgu a srdca (BHI) sa Zaočkuje jedinou kolóniou P. multocida (kmeň 59A067). Skúšané zlúčeniny sa pre skúšanie pripravia tak, že sa 1 mg zlúčeniny rozpustí vo 125 >il dimetylsulfoxidu (DMSO). Na zriedenie skúšanej zlúčeniny sa použije nezaočkovaná pôda BHI. Koncentračné rozpätie skúšaných zlúčenín je od 200 jig/ml do

O, 098 jig/ml pri dvojnásobnom sériovom riedení. BHI zaočkovaná

P. multocida sa zriedi nezaočkovanou pôdou BHI tak, že sa získa suspenzia o koncentrácii 10⁴ buniek/200 μΙ. Suspenzia buniek v BHI sa zmieša s každým z roztokov skúšanej zlúčeniny zo sériového riedenia . a výsledná suspenzia sa inkubuje 18 hodín pri 37° C. Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC) sa rovná koncentrácii zlúčeniny, ktorá vykazuje 100 % inhibiciu rastu P. multocida, ako bola staňovená porovnávaním s nezaočkovanou kontrolou.

108

Skúška III

Táto skúška je založená na zrieďovacej metóde v agare za použitia Steersovho replikátoru. Pôda BHI sa zaočkuje dvomi až piatimi kolóniami izolovanými z agarových misiek a inkubuje cez noc pri 37° C za trepania pri 200 min^-1. Nasledujúce ráno sa 300 «I predpestovaného plného nárastu P. haemolytica zaočkuje 3 ml čerstvej pôdy BHI a zaočkovaná pôda sa inkubuje pri 37° C za trepania pri 200 min^-1. Vhodné množstvá skúšaných zlúčenín sa rozpustia v etanole a pripravia sa série dvojnásobných zriedení. Vždy 2 ml roztoku o zodpovedájúcóm zriedení sa zmieša s 18 ml tekutého BHI agaru a nechá sa stuhnúť. Keď zaočkovaná kultúra P. haemolytica dosiahne 0,5 McFarlandovej štandardnej hustoty, asi 5 jjI kultúry P. haemolytica sa za pomoci Steersovho replikátoru použije na zaočkovanie misiek s MHI agarom obsahujúcim rôzne koncentrácie skúšanej zlúčeniny. Misky sa inkubujú 18 hodín pri 37° C. Počiatočná koncnetrácia skúšanej zlúčeniny je v rozpätí 100 až 200 jag/ml. Minimálna inhibičná koncentrácia sa rovná koncentrácii skúšanej zlúčeniny, ktorá vykazuje 100 % inhibíciu rastu P. haemolytica, ako bola stanovená porovnaním š nezaočkovahou kontrolou.

In vivo aktivita zlúčenín podľa vynálezu sa dá stanoviť za použitia zvyčajných skúšok ochrany na zvieratách, zvyčajne myšiach.

Po dodaní sa zvieratá náhodne umiestnia do klietok (po desiatich) a pred použitím sa im ponechá aspoň 48 hodín na aklimatizáciu. Zvieratá sa intraperitoneálrte zaočkujú 0,5 ml bakteriálnej suspenzie 3 x 10³ CFU/ml (P. multocida kmeň 59A006). Každá skúška zahrnuje aspoň tri némedikované kontrolné skupiny, z ktorých jedna sa infikuje 0,lX provokačnou dávkou a dve sa infikujú IX provokačnou dávkou; dá sa tiež použiť skupina infikovaná 10X provokačnou dávkou. Všetky myši pri danej skúške sa môžu všeobecne provokovať v priebehu 30 až 90

109 minút, najmä, pokiaľ sa na podanie provokačnej dávky použije injekčná striekačka na opakované použitie (ako striekačka Cornwall^CR,. Tridsať minút po zahájení provokácie sa uskutoční prvé ošetrenie zlúčeninou. V prípade, že po uplynutí 30 minút všetky zvieratám ešte nebola podaná provdkačná dávka, je nevyhnutné, aby podávanie zlúčeniny zahájila druhá osoba. Zlúčeniny sa podávajú subkutánne alebo perorálne. Subkutánne podávanie sa uskutočňuje pod voľnú kožu chrbátovej časti krku a perorálne podávanie sa uskutočňuje za použitia kŕmiacej ihly. V obidvoch prípadoch sa použije objem 0,2 ml na myš. Zlúčeniny sa podávajú 30 minút, 4 hodiny a 24 hodín po provokácii. Každá skúška zahrnuje podanie kontrolných zlúčenín so známou aktivitou rovnakým spôsobom. Zvieratá sa pozorujú každý deň a zaznačí sa počet prežijúcich v každej skupine. Monitorovanie modelu P. multocida trvá 96 hodín (4 dni) po provokácii.

Vyráta sa hodnota PD_so, dávka, ktorou skúšaná zlúčenina ochráni 50 % myší zo skupiny pred uhynutím následkom bakteriálnej infekcie, ktorá by bez liečenia danou zlúčeninou bola letálna.

Zlúčeniny všeobecných vzorcov 1,

3, farmaceutický vhodné soli (ďalej označované a 5 ich ako účinné zlúčeniny) sa pri liečení bakteriálnych a infekcií môžu podávať perorálne, parenterálne, protozoálnych topicky alebo rektálne. Zvyčajne sa tieto zlúčeniny budú najvýhodnejšie podávať v denných dávkach v rozpätí od asi 0,2 mg na kg hmotnosti (mg/kg) až asi 200 mg/kg, vo forme jedinej alebo niekoľkých dielčich dávok (napríklad vo forme 1 až 4 dávok za deň). V závislosti na druhu, hmotnosti a stavu liečeného subjektu a konkrétne zvolenom spôsobe podávania však bude nevyhnutné dochádzať k odchýlkam v dávkovaní. Najvýhodnejšie sú však denné dávky v rozpätí od asi 4 mg/kg do asi 50 mg/kg. Viacménej, v závislosti na druhu liečeného cicavca, ryby alebo vtáka a jeho individuálnej odpovedi na takéto liečivo, ako aj

110 na zvolenom type farmaceutickej formulácie a dobe a intervale v akom sa podávanie uskutoční, môže byť dávkovanie odlišné. V niektorých prípadoch môžu postačovať dávky nižšie ako limitná dávka vo vyššie uvedenom rozpätí, v iných prípadoch sa dá použiť dávok vyšších ako je horná hranica tohoto rozpätia, beztoho že by to vyvolalo škodlivé vedľajšie účinky, pričóm sa takáto veľká dávka najprv rozdelí na niekoľko menších dávok, ktoré sa podávajú v priebehu celého dňa.

Účinné zlúčeniny sa môžu podávať samotné alebo v kombinácii s farmaceutický vhodnými nosičmi alebo riedidlami niektorým z vyššie uvedených spôsobov, pričom sa môže podávať jedna alebo viacej dávok. Konkrétnejšie sa aktívne zlúčeniny môžu podávať Vo forjiie najrôznejších dávkovacích foriem, t.j. farmaceutických kompozícií V ktorých sú zmiešané s rôznymi farmaceutický vhodnými inertnými nosičmi a spracované do podoby tabliet, toboliek, pastiliek, tvrdých bonbónov, práškov, sprejov, krémov, salves, čípkov, želé, gélov, pást, lotiónov, mastí, vodných supenzií, injekčných roztokov, elixírov, sirupov apod. Takéto nosiče zahrnujú pevné riedidlá alebo plnivá, sterilné vodné médiá a rôzne netoxické organické rozpúšťadlá atď. Farmaceutické prostriedky na perorálne podávanie môžu okrem toho prídavné obsahovať sladidlá a/lebo aromatizačné prísady. Účinné zlúčeniny sú v takých dávkovacích formách spravidla prítomné v koncentrácii v rozpätí od asi 5,0 do asi 70 % hmotnostných.

Na perorálne podávanie sa môžu použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako je mikrokryštalická celulóza, citrán sodný, uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín, spolu s rôznymi rozvôlňovadlami, ako je škrob (prednostne kukuričný, zemiakový alebo tapiókový škrob), kyselina alginová a určité komplexné silikáty, a granulačnými pojivami, ako je polyvinylpyrolidon, sacharóza, želatína a klovatina. Na tabletovacie účely môžu byť prídavné prítomné

- 111 lubrikačné činidlá, natriumlaurylsulfát a typu môžu tpboľkách.

prednostne polyetylenglykoly.

byť tiež

V tomto tj.ež ako mastenec, prítomné prípade obsahujú - laktózu

Pri výrobe je ’ stéaran horečnatý, Pevné prostriedky podobného ako náplne v želatínových použité prostriedky vysokomolekulárne suspenzií a/lebo alebo vodných elixírov, ktoré sa hodia na orálne podávanie, sa môže účinná zlúčenina zmiešať s rôznymi sladidlami alebo aromatickými látkami, farbiacimi prísadami či farbivami a - pokiaľ je to potrebné - emulgátormi a/lebo suspenznými činidlami a ďalej tiež takými riedidlami, ako je voda, etahol, propylenglykol, glycerol a ich rôzne kombinácie.

Na parenterálne podávanie sa môžu použiť roztoky účinných zlúčenín buď v sezamovom alebo arašídovom oleji, alebo vo vodnom propylenglykole. Vodné roztoky by mali byť účelne pufrované, pokiaľ je to nutné, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8, a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izatônizovane. Takéto vodné roztoky sa hodia pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Výroba všetkých takýchto roztokov za sterilných podmienok sa ľahko uskutočňuje štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú dobré známe odborníkom v tomto odbore.

Účinné zlúčeniny sa tiež môžu podávať topicky, čo sa dá prednostne uskutočniť za použitia krémov, želé, gélov, pást, mastí apoď., ktoré sa vyrábajú podľa štandardných farmaceutických technológií.

iným živočíchom ako ľuďom, ako hovädziemu dobytku alebo domácim zvieratám, sa môžu účinné zlúčeniny podávať v krmive alebo perorálne vo forme tekutých kompozícií pre nútené podávanie.

112

Účinné lipozomálnych unilamelárne multilamelárne fosfólipidov, fosfatidylcholinov.

zlúčeniny systémov vesikula, vesikula. ako sa tiež môžu podávať vo forme pre dodávku liečiv, ako sú malé veľké -unilamelárne vesikula a Lipdzómy sa môžu pripravovať z rôznych cholesterolu, stearylaminu alebo taktiež môžu byť naviazané na rozpustné pre cielenú dodávku liečiv. Takými polyvinylpýrolidon, pyranový kopolymér, pomoci ktorých polymérmi sú polyglykolová, polyglykolovej, polyhydroxymaslová, polydihydropyrariy, amfipatické blokové

Účinné zlúčeniny polyméry, ako nosiče polymérmi sú napríklad polyhydroxypropylmetakrylamid fenyl, polyhydrqxyetylaspaŕtamidfenol alebo polyetylenoxid-polylyzin substituovaný palmitoylovými zvyškami. Účinné zlúčeniny môžu byť ďalej naviazaňé na polymér z triedy biodegradovateľných polymérov, za sa dá dosiahnuť uvoľňovanie liečiv. Takými napríklad kyselina polymliečna, kyselina kopolyméry kyseliny polymliečnej a polyepsílônkaprolakton, kyselina polyortoestéry, polyacetaly, polykyanoakryláty a zosieťované alebo kopolyméry hydrogélov.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne iluštratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.

113

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

13- cyklobutylerytromycín A-^9-oxim

K roztoku 13-cyklobutylerytromycínu A (3,67 g, 4,83 mmol) v pyridínu (50 ml) sa pridá NH₂OH.HC1 (2,68 g, 38,57 mmol). Výsledný roztok sa zohrieva 16 hodín pri 60°C. Reákčná zmes sa zalkalizuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromátografiou na silikagéli (0,3 % NH₃.H₂O- 3 %

MeoH - 96,7 % CH₂C1₌). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (2,85 g). MS : m/z 775 (M+H).

Príklad 2

13-cyklobutylerytromycín A-9-(O-benzyloxim)

K roztoku 13-cyklobutylerytromycín Α-9-oximu (2,85 g, 3,67 mmol) v N,N-dimetylformamidu (20 ml) sa pridá benzylchlorid (0,51 ml g, 4,41 mmol) a 85 % práškovitý hydroxid draselný (0,29 g, 4,41 mmol). Výsledná zmes sa 75 minút mieša za chladenia v ľadovom kúpeli a potom sa zmieša s vodou. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom (5x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chlôridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (1 % NH .H 0- 10 % MeOH - 89 % CHCI ). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky . MS : m/z Ô65 (M+H).

114

Príklad 3

2, 4-0-'Bis(trimetýlsilyl)-13-cyklobutylerytromycín A-9(0-benzyloxim) ml, 2,84 mmol) a mmol) v etylacetáte (2 pridá k roztoku (1,23 g, 1,42

Zmes chlórtrimétylsilanu (0,36 1-trimetylsilylimidazolu (0,42 ml, 2,84 ml) sa za izbovej teploty

13-cyklobútylerytromycínu A-9-(0-benzyloximu) (1,23 g, mmol) v etylacetáte (10 ml). Výsledný roztok sa 45 minút nmieša za izbovej teploty. Reakčná zmes sa zriedi hexanom (25 ml) a premyje vodou (2 x 25 ml). Premývacie lúhy sa extrahujú hexanom (2 x 15 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného a odparia za zníženia tlaku.

v nadpise vo forme bielej pevnej (1 x), vysušia síranom sodným Získa sa zlúčenina uvedená látky. MS : m/z 1009 (M+H).

Príklad 4

2, 4''-0-Bis(trimetylsilyl)-13-cyklobutyl-6-0-metylerytromycín A-9-(0-benzyloxim)

K roztoku 2, 4-O-Bis(trimetylsilyl)-13-cyklobutylerytromycín Α·-9- (O-benzyloximu) (1,42 g, 1,41 mmol) v zmesi dimetylsulfoxidu a tetrahydrofuránu v pomeru 1 : 1 (22 ml sa pridá metyljodid (0,14 ml, 1,83 mmol) a potom práškovitý 85 % hydroxid draselný (102 mg, 1,55 mmol). Výsledná zmes sa za chladenia ľadom 1,5 hodiny mieša. Reakčná zmes sa zmieša s vodou a vodná zmes sa extrahuje hexanom (4 x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x), vysušia síranom sodným a odparia za zníženia tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (1,31 g).. MS : m/z 1024 (M+H).

115

Príklad 5

I3-cyk1obuty1-6-0-mety1erytromycín A-9-oxim

K roztoku 2, 4-0-Bis(trimetylsilyl)-’13-cyklobutyl-6-0metylerytromycín A-9- (O-benzyloximu) (1,31 g, 1,28 mmol) v metanole (13 ml) sa pridá 10 % palládium na uhlíku (206 mg), kyselina formiová (0,82 ml, 21,79 mmol) a formiát amonný (137 mg, 2,18 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva pri 60*⁵C a odfiltruje sa z nej akatalyzátor. K filtrátu sa pridá voda a vodná zmes sa zalkalizuje 2M hydroxidom sodným. Väčšina metanolu sa odparí za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje dichlórmetanom (4x). Spojené organické vrstvy sa premyjú Vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x), vysušia síranom sodným a odparí za zníženia tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bieléj pevnej látky (956 g). MS : m/z 789 (M+H).

Príklad 6

13-cyk1obutyΓ-6-0-mety1erytromycín A

K roztoku 13-cyklobutyl-6-O-metylerytromycín Α-9-oximu (931 g, 1,18 mmol) v etanole (4,3 ml a vode (4,3 ml) sa pridá kyselina formiová (107 jal, 2,83 mmol) a hydrogénsiričitan sodný (500 mg, 4,84 mmol). Reakčná zmes sa 1,75 hodiny zohrieva na 80° C a zriedi vodou. Vodná zmeš sa zalkalizuje IM hydroxidom sodným a extrahuje dichlórmétanom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2 x) a vodným roztokom chloridu sodného (1 x), Vysušia síranom sodným a odparí za zníženia tlaku. Surový produkt sa prečistí okamihovou chromatografiou na silikagéli (1 % NH₃.H_O- 10 % MeOH - 89 % CH^Cl^). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (337 mg)vo forme bielej pevnej látky (956 mg). MS : m/z 774 (M+H).

11€

Príklad 7

2' ,4' '-di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-ínetyierytromycín A

K roztoku 13-cyklobutyl-6-0-metylerytromycínu A (327 mg, 0,42 mmol) v dichlôrmetanu (4,0 ml) sä pridá acetanhydrid (120 μΐ, 1,26 mmol) a 4-dimetylaminopyridin (41 mg, 0,34 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša za izbovej teploty, na to sa k nej pridá nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vôdou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získa sa Zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (363 mg). MS : m/z 868 (M+H).

Príklad 8

2',4-di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-metylerytromycín A,

11,12-karbonát

K roztoku 2',4''-di-O-acetyl-13-čyklobutyl—6-O-metylerytromycínu A (363 mg, 0,42 mmol) v dichlôrmetanu (4,0 ml) sa pridá trichlóťacetylizokyanát (0,15 ml, 1,27 mmol). Reakčná zmes sa 18 hodín mieša za izbóvej teploty a pridá sa k nej metanol (3 ml). Výsledná zmes sa 1 hodinu mieša za izbovej teploty, na to sa k nej pridá nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Vzniklá zmes sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS : m/z 884 (M+H).

117

Príklad 9

2'-0-acétyl-13-cyklobutyl-5-0-dezosamin-6-0-metylerytronolid A, 11,12-karbonát

K roztoku 2' , 4-di-0-acetyl-13-cyklobutyl-6-0-metylerytromycinu A, 11, 12-karbonátu, získaného podľa príkladu 8, v etanole (3 >5 ml) sa pridá 2M kyselina chlorovodíková (6 ml). Reakčná zmes sa 3 dni mieša za izbovej teploty. Výsledný roztok sa zalkalizuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným. Väčšina metanolu sa odparí a vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí preparatívnou chroinatografiou na tenkej vrstve (1 % NH₃.H_.O10 % MeOH - 89 % CH₂C1₂). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (134 mg). MS : m/z 684 (M+H).

Príklad 10

2'-0-acetyl-13-cyklobutyl-5-0-dezosamin-€-0-metyl-3-oxoerytronolid A, 11,12-karbonát

K rožtoku 2'-0-acetyl-13-cyklobutyl-5-0-dezosamin-6O-metyleryťronolid A, 11, 12-karbonátu (134 mg, 0,20 mmol) v dichlórmetánu (2,0 ml) sa pridá dimetylsulfoxid (348 jul, 4,9 mmol), pyridiniumtrifluóracetát (293,6 mg, 1,52. mmol) a EDAC (291 mg, 1,62 mmol). Reakčná zmes sa 2 dni mieša za izbovej teploty. Výsledný roztok sa zalkalizuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia ža zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky (134 mg). MS : m/z 682 (M+H).

118

Príklad 11

2'-0-acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-dezosaminyl-6-0-metyl-3-oxoerytronolid A

K roztoku 2'-0-acetyl-13-cyklobutyl-5-0-dezosaminyl-60-metyl-3-oxoerýtronolidu A, 11, 12-karbonátu (134 mg, 0,20 mmol) v benzenu (5,0 ml) sa pridá DBU (378 ul, 2,53 mmol). Reakčná zmes sa 2 hodiny zohrieva na 90° C a pridá sa k nej nasýtený díhydrogénfosforečnan sodný. Vodný roztok sa extrahuje etylacetátom (5x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) ä vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise (122 mg) vo forme bielej pevnej látky. MS i m/z 638 (M+H).

Príklad 12

2'-0-acetyl-10,ll-anhydro-13-cyklobutyl-5-0-dezosaminyl-12-0imidazolylkarbonyl-6-0-metyl-3-oxoerytronolid A

K roztoku 2'-0-acetyl-10, ll-anhydro-lS-cyklobutyl-S-Odezosaminyl-6-0-metyl-3-oxoerytronolidu A, (61 mg, 0,10 mmol) v tetrahydrofuránu (1,2 ml) sa pridá hýdrid sodný (o 95 % čistote, 5 mg, 0,20 mmol) a CDI (49 mg, 0,30 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín mieša za izbovej teploty, nato sa k nej pridá nasýtený hydrogénuhličitan sodný. Vodný roztok sa extrahuje dichlórmetanom (5x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2X) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pévnej látky. MS : m/z 732 (M+H).

119

Príklad 13 - .

13-cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-dezosaminyl-ll-hydrazo-6-0-metyl-3-oxoerytronolid A, 11, 12-karbamát

K roztoku 2'-0-acetyl-10, ll-anhydro-13-čyklobutyl-5-Odezosaminyl-12-0-imidazolylkarbônyl-6-0-metyl-3-oxoerytronolidu A, získaného podľa príkladu 12, v acetonitrilu (1,0 ml) sa pridá bezvodý hydrazin (42 jul, 1,34 mmol) a CDI (49 mg, 0,30 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín zohrieva na 90° C , nato sa z nej za zníženého tlaku odparí acetonitril. Surový produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1 % NH .H O- 10 % MeOH - 89 % CH Cl ). Získa sa zlúčenina uvedená

2 2 2 ' v nadpise vo forme bielej pevnej látky (134 mg). MS : m/z 654 (M+H).

Príklad 14

I3-cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-deZosaminyl-ll-hydrazo-6-0-metyl-3-oxo-11-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazoerytronolid A,

11, 12-karbamát

K roztoku 13-cyklobutyl-ll-deoxy-5^0-dezosaminyl-ll-hydrazo-6-0-metyl-3-oxoerytronolidu A, 11, 12-karbamátu získaného podľa príkladu 13, v toluénu (1,0 ml) sa pridá 3-(4-chinolinyl)propionaldehyd (27 mg, 0,14 mmol). Reakčná zmes sa 15 hodín zohrieva na 90° C a za zníženého tlaku sa odparí etanol. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky. MS : m/z 821 (M+H).

120

Príklad 15

13-cyklobUtyl-ll-deoxy-5-0-dezosaminyl-6-0-metýl-3-oxo-ll-(3-chinolin-4-ylpropyl)hydrazoerytronolid A, 11, 12-karbamát

K roztoku 13-cyklobutyl-ll-deoxy-5-0-dezosaminyl-6-0-metyl-3-oxo-ll-(3-chinolin-4-ylpropyliden)hydrazoerytronolidu A, 11, 12-karbamátu získaného podľa príkladu 14, v metanolu (1,0 ml) sa za izbovej teploty pridá natriumkyanborhydrid (60 mg, 0,96 mmol) a kyselina octová (88 jal, 1,53 mmol). Výsledný roztok sa 14 hodín mieša za izbovej teploty, zalkalizuje nasýteným hydrogénuhličitanom sodným a extrahuje dichlórmetanom (3x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx), vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku. Surový produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1 % NH₃.H₂O10 % MeOH - 89 % CH₂C1₂). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.

^ΧΗ NMR (CDC1₃, 400 MHZ) :íl,04 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,15 (3H, d,

J=7,2 Hz), 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,31 (3H, S), 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,43 (3H, s), 2,26 (6H, s),

2,63 (3H, S), 3,67 (1H, S), 3,83 (1H, q, J=6,8 Hz) ¹³C NMR (CDC1₃, 100 MHz) : 5*14,30, 14,42, 15,05, 15,39, 18,54,

18.91, 19,86, 21,18, 24,88, 26,57, 28,29, 28,61, 29,57, 35,09, 39,51, 39,58, 40,24, 44,63, 47,26, 48,41, 50,13, 51,07, 58,19,

65.92, 69,55, 70,27, 78,09, 78,16, 79,08, 81,42, 103,79, 121,03, 123,87, 126,27, 127,62, 128,90, 130,04, 148,32, 150,21, 156,15, 169,78, 203,88 a 217,99

MS : m/z 823 (M+H).

121

Príklad 16 ía-cyklobutyl-ll-deoxy-S-O-dezosaminyl-ll-e-O-metyl-S-oxo-11-(4-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)butyl)amino~ erytronolid A, 11, 12-karbamát

K roztoku 2'-Q-acetyl-10, ll-anhydro-13-cyklobutyl-y-5-0dezosaminyl-12-0-imidazolylkárbonyl-6-0-metyl-3-oxo-erytronolidu A, získaného podľa príkladu 12, v acetonitrilu (1,0 ml) sa pridá 4-(4-(3-pyridyl )-lHt-imidazol-l-yl Jbutylämin. Reakčná zmes sa 15 hodín zohrieva pri 90° C a za zníženého tlaku sa odparí acetonitril. K zvyšku sa pridá nasýtený hydrogénuhličitan sodný a vodný roztok sa extrahuje dichlórmetánom (4x). Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou (2x) a vodným roztokom chloridu sodného (lx>, vysušia síranom sodným a odparia za zníženého tlaku, surový produkt sa prečistí preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1 % ΝΗ₃·Η₂Ο- 10 % MeOH - 89 % CH₂C1₃). Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise vo forme bielej pevnej látky.

^XH NMR (CDC1₃, 400 MHz) : f ú, 95 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,13 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,21 (3H, d, J=6,0 HžJ, 1,27 (3H, d, J=7,6 HZ) , 1,30 (3H, s), 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,42 (3H, s), 2,24 (6H> s),

2,59 (3H, S), 3,48 (1H, s), 3,83 (1H, q, J=6,8 Hz) ¹³C NMR (CDC1₃, 100 MHz) :ÍL3,89, 14,30, 15,15, 15,88, 18,37,

18,91, 19,74, 21,17, 24,30^ 24,95, 26,53, 28,13, 28,62, 35,26, 38,89, 39,52, 40,23, 42,41, 44,89, 46,82, 47,60, 49,78, 51,24, 60,35, 65,83, 69,61, 70,29, 78,20, 78,24, 79,50, 82,88, 103,88, 115,50, 123,49, 130,26, 131,98, 137,76, 139,08, 146,38, 147,57, 157,32, 169,88, 203,67 a 216,36

MS : m/z 838 (M+H).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Erytromycínové deriváty všeobecného vzorca (1) (1) kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

123

R predstavuje fenylskupinu, ktorá jé poprípade Substituovaná aspoň jedným substitúentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecriého vzorca a kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenýlskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých

124 každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nénasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a-lebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami Uhlíku alebo atómami halogénu; a

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

125 kde

R predstavuje 'alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

126

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, č ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR⁵R⁶)^- alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo í;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR⁷R®, alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z Cfí₂, 0, S, C=0, C=S, S0₂, -CH=CH-,

-CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^1Q, -OR¹⁰, alkanaoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíkú, halogénu,

127 nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -NHCfOjR¹⁰, -NHC (0) NR¹‘^R¹¹, -NR^1OR^:L1,

-SR¹⁰,-S(0)R¹⁰, -SO^R¹⁰ a -S0₂NR^1oR^i:l; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₂R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

128

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e) Z, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR^sR^e) R⁷, kde m m xn predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylškupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^1Q, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^i:L, -NR^1OR^X1, -SR¹⁰, -S(0)R^xo, -SO R¹⁰ a -SO NR^loR^ia·;

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R^s a R® môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzný význam; a

R⁷ a R^s predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatóniom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^X°, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami

129 uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -^lNR^1oR¹¹, -C(0)NR^1oR^i:l, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(O)NR¹ °R^{X 1}, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO_R¹⁰ a -S0_₂NR^loR¹¹;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

R predstavuje alkynyl-, z ktorých poprípade hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s alfa-rozvetvenú alkoxyalkylkaždá obsahuje substituovaná alebo až jednou alkyl-, alkyltioalkýlskupinu, 8 alkenyl-, atómov uhlíku a je alebo viacej až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

130 alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylškupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu ~(CR^sR^e) - alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR‘^zR^e, alebo

131 ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH₂, 0, S, C=0, C=S, S0₂, -CH=CH-,

-CH(0H)CH(0H)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^1Q, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny š 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹¹, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR¹¹, -NR^1OR¹¹,

-SR¹⁰,-S(0)R¹⁰, -S02R¹⁰ a -S02NR^1oR^i:l ; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej

132 z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-,: alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami š 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byt’ poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu sl až 8 atómami uhlíku, alkenylškupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alébo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^s)mZ, C(=O)R^V, C(=O)OR^V, (CR^sR⁶)mR^v, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

133

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo atylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)OR^xo, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-člennéhô heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^:L1, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(0)R^xo, -SO R^xo a -SO NR^ioR^xx;
2 2

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R⁵ a R^e predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R^s a R^e môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

pričom, ak väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm uhlíku C9 viazaný, je jednoduchá, potom R^xa R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť skupinu -N=CR^TR^e, alebo R^xa R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť heterocyklus vzorca (

kde,

134 n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R® je zvolený z CH_a, 0, S, C=0, C=S, SO₂, -CH=CH-,

-0H(OH)CH(OH)- a NH; alebo

X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR¹¹, -NR^1OR^1:L,

-SR¹⁰,-S(0)R¹⁰, -SO2R¹⁰ a -Š02NR^1oR^i:l; a

R¹, R², R⁷ a R^a predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^lx, -NR^1OR^X1, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR¹¹;

2 '2 a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytroínycínoyé deriváty všeobecného vzorca 4

135 alfa-rozvetvenú

R predstavuje alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkylalebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinaiai; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, ž ktorých každá je poprípade substituovaná metylskúpinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskúpinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny kýanoskupiny; alebó

136

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a (a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

137 skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupihu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kýslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom álebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R³, R², R⁷ a R^a predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -0R^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^:L1, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(O)NR¹°R^X1, -NR^1OR¹¹, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:1·;

2 2

Ŕ¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; a

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

Predmetom vynálezu sú ďalej erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 5

138 predstavuje alfa-rozvetvenú alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyl-, alkenyl-, alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskúpinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová čast jé alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydťoxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šestčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

139

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a

Χ^ή (a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₌R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až .8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupihami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu S 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a. môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami š 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

140 skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku;

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e) Z, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR^sR^e) R⁷, kde m 111 m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^X°R^Xx, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(O)R^X°,

-SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2 2 .

R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami Uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčší ako 1, potom R^s a R⁶ môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

141

R³ a R^v a R^a predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 ež 18 atómami Uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^1:L, -NR^1oR^i:l, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR¹³·; a

2 2

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny až s 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

6. Erytromycínové deriváty podľa nároku vzorca 1 zvolené zo súboru pozostávajúceho

1, všeobecného zo zlúčenín všeobecného vzorca kde predstavuje metylskupinu a zlúčenín

R⁴ predstavuje vodík; všeobecného vzorca kde predstavuje n-butylskupinu zlúčenín a R⁴ predstavuje vodík; všeobecného vzorca metyltioskupinu zlúčenín kde kde predstavuje predstavuje

1, a R⁴ predstavuje vodík; všeobecného vzorca 1, etyltioskupinu a R⁴ predstavuje vodík; zlúčenín všeobecného vzorca1, cyklopropylskupinu a R⁴ predstavuje vodík; zlúčenín všeobecného vzorca1, čyklobutylskupinu a R⁴ predstavuje vodík; zlúčenín všeobecného vzorca1, cyklopentylskupinu a R⁴ predstavuje Vodík; zlúčenín všeobecného vzorca1, cyklohexylskupinu a R⁴ predstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodných solí.

kde kde kde predstavuje predstavuje predstavuje kde

R predstavuje

142

7. Erytromycinové deriváty podľa nároku 2 všeobecného vzorca 2 zvolené zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje .metylskupinu_r R⁴ predstavuje, vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobechého vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavujé CH₂ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X prédstavuje NH a R³predstavuje 3-( 4'-fenylimidazol-l-yl )propylskúpinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskúpinú;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4=fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorpa 2, kde R prédstavuje n-bjatylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

143 zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ ä R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_, a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-ΙΗ-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinólin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobéčného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuj e 3-chino1in-4-ylpropy1skúpinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioškupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

144 zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_, a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylškupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l’-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-( 3-pyridyl) -lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného, vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropyiskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje čyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vôdík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

145 zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₌ a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-IH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík-, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidažol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH₂ a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-lyl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-IH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-IH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH^ a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje Vodík, X predstavuje CH₃ a R³ predstavuje 3-(4-fertylimidazol-l-yl)propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predštavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-IH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

146 zlúčenín všeobecného vzorca 2, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje CH_a a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu;

8. Erytromycínové deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca 3, kde väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm C9 pripojený, jé dvojitá, zvolené zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-rchinolin-4-ylpropylskupihu a R² predstavuje met oxy skupinu ,· zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje, vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridýl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecnéhó vzorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

147 zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného Vzorca 3, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje . NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje ΝΉ a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-r( 3-pyridyl )-lH-imidazol-l-yl) propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinólin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

148 zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylškupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-ylJpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavujé 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu a R²predstavuje metoxyskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu a R² predstavuje metoxyskupinu.

a ich farmaceutický vhodných solí.

149

9. Erytromycínové deriváty podľa nároku 3 všeobecného vzorca 3, kde väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm C9 pripojený, je jednoduchá, zvolené zo súboru pozostávajúceho zo zlúčenín všeóbecného vzorca 3, kde R⁴ predstavuje vodík,

X predstavuje NH a R³ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu,

R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín Všeobecného vzorca ^; 3, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)prôpylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metylskupinú, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, n-butylskupinu/ R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, kde R predstavuje predstavuje NH a R³R^x predstavuje Vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo h-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde Ŕ predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X . predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R²· predstavuje metyl-, etyl- alebo n-pjropyl skupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴-predstavuje 'vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4—(3-pyridyl)-lH-imidäzol-l-ylJpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

150 zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltióskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X /predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltióskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^x

predstavuje vodík n-propylskupinu; a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje metyltióskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-ylJpropylskupinu, R^x-

predstavuje vodík n-propylskupinu; a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-ylJpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R³ predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

151 zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R¹ predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-( 3*-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pýridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R¹predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^x predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl^- alebo n-propylskupinu;

152 zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R¹predstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 3, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, X predstavuje NH a R³predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^xpredstavuje vodík a R² predstavuje metyl-, etyl- alebo n-propylskupinu;

10. Erytromycínové deriváty podľa nároku 5 všeobecného vzorca 5 zvolené zo súboru pozostávajúceho zo zlúčeriín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje
3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R⁷ vodík, R³ predstavuje predstavuje vodík, R⁸ predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; alebo n-propylškupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde. R predstavuje metylskupinu. R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidázol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík ä R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca n-butylskupinu, R⁴ predstavuje

3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R⁷predstavuje vodík a R² predstavuje

5, kde R vodík, R³predstavuje predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

153 zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde ^: R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylškupinu, R^-7 predstavuje vodík,

R^a predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje n-butylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^-7 predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu; zlúčenín všeobecného vzorca metyltioskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^-7predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vžorca metyltioskupinu, R⁴ predstavuje

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-(4-fenylimidazol-l-yl J propyl skupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje metyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-( 3-pyridyl )—lH-imida zol-l-^yl )propylskupinu, R^-7 predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca etyltioskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^-7predstavuje vodík a R² predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca etyltioskupinu, R⁴ predstavuje

5, kde R vodík, R³predstavuje predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-f4-fenylimidazol-l-yl )£ropylskupinu, R^-7 predstavuje vodík, etylskupinu;

R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo

154 zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje etyltioskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje R³ predstavuje vodík, vodík, R® predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R^vpredstavuje vodík a R³ predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje 3-(4-feny1imidazo1-1-y1)propylskupinu, R® predstavuje vodík a R³ predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklopropylskupinu, R⁴ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje R³ predstavuje vodík,

5, kde R vodík, R³predstavuje predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje R⁷ predstavuje vodík, vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje vodík. R® predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje 3-čhinolin-4-ylpropylskupinu, R ⁷ predstavuje vodík a R³ predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzôrca cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R® predstavuje vodík a R³ predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklobutylskupinu, R⁴ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-l-yl)propylskupinu, R^v predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R³ predstavuje Vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje predstavuje vodík, R® vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje R^v predstavuje vodík, vodík, metylskupinu alebo

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

155 zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, .. R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R² predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklopentylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje

3-(4-(3-pyridyl)-lH-imidazol-I-yl)propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje 3-chinolin-4-ylpropylskupinu, R⁷predstavuje vodík a R³ predstavuje etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje 3-(4-fenylimidazol-l-yl)propylskupinu,

R³ predstavuje vodík,

5, kde R vodík, R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo predstavuje predstavuje vodík, R®

5, kde R predstavuje vodík, R³ predstavuje

R⁷ predstavuje vodík,

R® predstavuje vodík a R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

zlúčenín všeobecného vzorca 5, kde R predstavuje cyklohexylskupinu, R⁴ predstavuje vodík, R³ predstavuje 3-(4-(3-pyridyl J-lH-rimidazol-l-yl) propylskupinu, R⁷ predstavuje vodík, R® predstavuje vodík a R³ predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu;

a ich farmaceutický Vhodných solí.

11. Farmaceutická kompozícia na liečenie bakteriálnych infekcií alebo protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb alebo vtákov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo erytromycínového derivátu všeobecného vzorca 1, 2, 3,

156
4 alebo 5 alebo ich farmaceutický vhodnej soli a farmaceutický vhodný nosič.

12. Spôsob liečenia bakteriálnych alebo protozoálnych infekcií u cicavcov, rýb alebo Vtákov, vyznačujúce! sa tým, že sa takémuto cicavcovi, rybe alebo vtákovi podáva terapeuticky účinné množstvo erytromycínového derivátu všeobecného vzorca 1, 2, 3, 4 alebo 5 alebo jej farmaceutický vhodná soľ.

13.

vzorca 1

R metylskupinu, a1fa-ro zvetvenú alkyl-,

Spôsob predstavuje alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

í cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej Časti, pričom alkylová časť je alfa-rrozvetvená á obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

157 alebo ti;oj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5;

a

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodných solí, vyznačujúci sa tým, , že sa zlúčenina všeobecného vzorca 22

158 kde R a R⁴ majú význam uvedený u všeobecného vzorca 1, nechá reagovať s hydrolyzačným činidlom.

14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že hydrolyzačným činidlom je hydrogénsiričitan sodný.

15. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 23 kde R, R³, R⁴ a R^s majú význam uvedený u všeobecného vzorčá 2 a X vo všeobecnom vzorci 2 predstavuje skupinu NR⁵, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 24

159 kde R a R⁴ majú význam uvedený u všeobecného vzorca

2, nechá reagovať s alkylačným činidlom.

17. Spôsob podľa nároku 16 predstavuje vodík.

vyznačujúci sa tým, že R⁴ kde R, R³, R⁴, R^s a R^G majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2 a X v obecnom vzorci 2 predstavuje skupinu -<CR⁵R⁶)^vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 18 ·” 160 ⁰ \/\ ll kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať zo zlúčeninou všeobecného vzorca R³-C(R^SR⁶) -NH₂, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1, a R³, R^s a R⁶ majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2.

19. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 24 (24) kde R a R⁴ majú význam uvedený u všeobecného vzorca 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 18

161 - s hydrazinom.

nechá reagovať (18)

20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že R⁴predstavuje vodík.

21. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 18 kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 17 (17)

162 kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s karbonyldiimidazolom.

(17) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 16 (16) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s bázou.

23. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 16

163 kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 15 (15) kde R má význam uvedený u všobecného vzorca 2, nechá reagovať s oxidačným činidlom.

24. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 15

164 kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca tým, že sa zlúčenina Všeobecného vzorca 14 , vyznačujúci sa (14) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2 s kyselinou.

nechá reagovať

25. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 14 (14) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 13 , vyznačujúci sa

165 nechá reagovať (13) s trichlórmetylizokyanátom, karbonyldiimidazolom.

etylénkarbonátom alebo

26. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca 13 (13) kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca 12 (12)

166 kde R má význam uvedený u všeobecného vzorca 2, nechá reagovať s acylačným činidlom.

27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že acylačné činidlo je acetanhýdrid.

28. Erytromycinové deriváty všeobecného vzorca (1)

d) kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

167 älebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo môže predstavovať skupinu všeobecného vzorpa a kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + c + d je menší alebo sa rovná 5;

alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami Uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltióalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej

168 z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu' s 3 až 8 . atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a . môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; e

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodné soli.

29. Erytromycínové deriváty všeobecného vzorca 2

169

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku,

170 alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+d je menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR⁵R⁶)^- alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku skupiny -N=CR⁷R°, alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade dávané spolu za vzniku heterocyklu vzorca

171 kde n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH₂, 0, S, C=0, C=S, S0__, -CH=CH-,

-CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substitUenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -0R^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^x2, -NHC(0)R^xo, -NHC(O)NR^X°R^X1, -NR^XOR^XX,

-SR^XO,-S(0)R^XO, -SO2R^X° a -S02NR^xoR^xx; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH₂R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8. atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

172 troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu sl až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, čykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; a

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶) Z, C(=O)R^V, C(=O)OR⁷, (CR^BR^e) R^-7, kde m xxi m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členhý heterocyklus alebo arylskUpinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituovahé 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -Ú(O)OR^X°, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(O)NR^X°R^X1, -NHC(0)R^xo, —NHC(0)NR^XOR^XX, -NR^XOR^XX, -SR¹⁰, -S(0)R^xo,

-SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2 2

173

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylQvej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R⁵ a R⁶ môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam; a

R⁷ a R^a predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituehtami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až

10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, —C(0)NR^loR^ia·, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹ °R^{X 1},

-NR^loR^la·, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO2R¹⁰ a -S0_!NR^loR¹¹ ;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

(3)

174 kde

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskup'inu, z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a je poprípade substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti. nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 áž 4 atómami uhlíku a alkyltioskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a ía)

175 kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

X predstavuje skupinu -(CR⁵R^G)^- alebo -NR⁵-, kde g predstavuje číslo 0 alebo 1;

pričom, ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade brané spolu za vzniku skupiny -N=CR’⁷R^S, alebo ak X predstavuje skupinu -NR⁵-, potom X a R³ môžu byť poprípade braté spolu za vzniku heterocyklu vzorca predstavuje celé číslo 1 až 3;

predstavuje celé číslo 1 až 3;

predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH₂, 0, S, C=0, C=S, S0₌, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo

176 ak X predstavuje skupinu -NR^S-, potom X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúce substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^X°, -0R^xo, alkahoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^XOR^XX, -NHC(OjR^xo, -NHC(0)NR^loR^xx, -NR^XOR^1X, -SR^xo,-S(0)R^xo, -SO_R^xo a -S0₂NR^xoR^xx; alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kdé R³⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo

177 troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík .alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami-halogénu; a

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; alebo

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e)AZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR^V, (CR^sR⁶)mR⁷, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho ž -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiný s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-člehného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹³·, . -NHC(O)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^i:L, -NR^1oR^1:l, -SR¹⁰, -S(0)R¹⁰, -SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:L;

2 2

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

R^s a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R a R môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

178 pričom, ak väzba medzi atómom uhlíku C9 a atómom dusíku, ku ktorému je atóm uhlíku C9 viazaný, je jednoduchá, potom R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť skupinu -N=CR⁷R^a, alebo R¹a R² spolu s atómom dusíku, ku ktorému sú pripojené, poprípade môžu spoločne tvoriť heterocyklus vzorca kde, n predstavuje celé číslo 1 až 3;

p predstavuje celé číslo 1 až 3;

q predstavuje číslo 0 alebo 1; a

R⁹ je zvolený z CH_a, 0, S, C=0, C=S, S0_a, -CH=CH-,

-CH(OH)CH(OH)- a NH; alebo

X a R³ spolu tvoria heterocyklus definovaný vyššie obsahujúci substituenty zvolené zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR¹¹, -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR¹°R^X1, -NR^1OR^1X,

-SR¹⁰,-S(0)R¹⁰, -SO R¹⁰ a -SO NR^loR^lľL; a

179

R¹, R², R⁷ a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 12 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^loR^i:L, -NHC(0)R^iO, -NHC ( O) NR¹ °R¹¹, -NR^1oR^i:l, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^1:L;

2 2 pričom, ak väzba ktorému je atóm neexistuje a R² medzi atómom uhlíku uhlíku C9 viazaný, predstavuje skupinu

C9 a atómom dusíku, ku je dvojitá, potom R¹OR⁷, kde R⁷ má vyššie uvedený význam;

a ich farmaceutický vhodnej soli. predstavuje alfa-ro zvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkylalebo alkyltioalkylskupinu, z ktprých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade jé substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami;

180 cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozVetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskúpinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami· uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterdcyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupihy s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami S 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a (a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síril alebo skupinu -CH -;· a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a+b+c+dje menší alebo sa rovná 5;

181 alebo

R predstavuje skupinu všeobecného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinu SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou álebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

182

R³, R², R^v a R⁸ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z -kyslíku, síry a dusíku, a môžu byť poprípade substituované . 1. až. 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R¹⁰, -OR¹⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R¹⁰, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^1oR^i:l , -NHC(0)R¹⁰, -NHC(0)NR^loR^xl, -NR^1OR^X1, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰,

-SO R¹⁰ a -SO NR^1OR^X1;

2 2

R¹⁰ a R¹¹ predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku; a

R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny s až 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.

kde

183

R predstavuje alfa-rozvetvenú alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu,

- z ktorých každá obsahuje 3 až 8 atómov uhlíku a poprípade je substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami; cykloalkylalkylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku v cykloalkylovej časti, pričom alkylová časť je alfa-rozvetvená a obsahuje 2 až 5 atómov uhlíku;

cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá je poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

alebo troj-až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alébo

R predstavuje fenylskupinu, ktorá je poprípade substituovaná aspoň jedným substituentom zvoleným zo súboru pozostávajúceho z alkylskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atómami uhlíku a alkyltioskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku, atómov halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylskupiny a kyanoskupiny; alebo

R môže predstavovať skupinu všeobecného vzorca a (a) kde

X¹ predstavuje kyslík, síru alebo skupinu -CH -;

184 a, b, c ad predstavuje každý nezávisle celé číslo 0 až 2, pričom súčet a + b + č + d je menší alebo sa rovná 5; alebo

R predstavuje skupinu všeobeaného vzorca CH^R²⁴, kde R²⁴predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkoxyalkyl- alebo alkyltioalkylskupinu vždy s 1 až 6 atómami uhlíku v každej z alifatických častí, pričom ktorákoľvek z uvedených alkyl-, alkoxy-, alkenyl- alebo alkynylskupín môže byť substituovaná jednou alebo viacej hydroxyskupinami alebo jedným alebo viacej atómami halogénu; alebo cykloalkylskupinu s 3 až 8 atómami uhlíku alebo cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, z ktorých každá môže byť poprípade substituovaná metylskupinou alebo jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo troj- až šesťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo zčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu; alebo skupinxl SR²³, kde R²³ predstavuje alkylskupinu s 1 až 8 atómami uhlíku, alkenylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, alkynylskupinu s 2 až 8 atómami uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 8 uhlíku, cykloalkenylskupinu s 5 až 8 atómami uhlíku, fenylskupinu alebo substituovanú fenylskupinu, kde substituentom je alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíku, alkoxyskupina s 1 až 4 atómami uhlíku alebo halogén, alebo troj-až česťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci kyslík alebo síru, ktorý môže byť nasýtený alebo celkom alebo sčasti nenasýtený a môže byť poprípade substituovaný jednou alebo viacej alkylskupinami s 1 až 4 atómami uhlíku alebo atómami halogénu;

185

R¹⁰ a R^xx predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíku;

R³ je zvolený zo súboru pozostávajúceho z vodíku, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR^sR^e)mZ, C(=O)Ŕ⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)mR⁷, kde m predstavuje celé číslo od 0 do 6;

Z predstavuje 4- až 10-členný heterocyklus alebo arylskupinu s 6 až 10 atómami uhlíku, pričom tento heterocyklus a arylskupina sú poprípade substituované 1 až 3 sustituentami nezávisle zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(O)OR^X°, -OR*⁰, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(0)NR^xoR^xx, -NHC(0)R^xo, -NHC(0)NR^xoR^xx, -NR^XOR^XX, -SR^XO, -S(Ó)R^XO, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2 2

R⁵ a R⁶ predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíku alebo halogénu, pričom ak m je väčšie ako 1, potom R^s a R® môžu nadobúdať navzájom nezávislý rôzny význam;

R³ a R⁷ a R® predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 18 atómami uhlíku, v ktorej jeden alebo dva z atómov uhlíku môžu byť nahradené heteroatómom zvoleným z kyslíku, síry ä dusíku, a môžu byť poprípade substituované 1 až 3 substituentami zvolenými zo súboru pozostávajúceho z -C(0)0R^xo, -OR^xo, alkanoylskupiny s 1 až 10 atómami uhlíku, halogénu, nitroskupiny, kyanoskupiny, R^xo, 4- až 10-členného heterocyklu, arylskupiny s 6 až 10 atómami uhlíku, -C(O)NR^XOR^XX, -NHC(0)R^xo, - NHC (0) NR^XOR^XX , -NR^XOR^XX, -SR^XC>, -S(O)R^X°, -SO R^xo a -SO NR^XOR^XX;

2 2

- 186 R⁴ predstavuje atóm vodíku alebo acylskupinu odvodenú od organickej karboxylovej kyseliny až s 18 atómami uhlíku;

a ich farmaceutický vhodnej soli.