HRP20000444A2

HRP20000444A2 - Novel erythromycin derivatives

Info

Publication number: HRP20000444A2
Application number: HR20000444A
Authority: HR
Inventors: Yong-Jin Wu
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-01-02
Filing date: 2000-06-30
Publication date: 2001-04-30
Also published as: AP9801421A0; PE20000119A1; EP1642901A1; CZ20002456A3; AR019788A2; BR9812992A; KR20010033822A; HUP0100566A3; ZA9811940B; NO20003346L; AR019789A2; ATE377018T1; US6825171B2; US20040067897A1; AR019790A2; ES2294641T3; HUP0100566A2; YU40900A; CA2317131C; OA11440A

Description

Poznato stanje tehnike

Ovaj izum se odnosi na nove derivate eritromicina koji su korisni kao protubakterijska sredstva i kao sredstva protiv protozoa i za druge primjene (na primjer protiv raka, ateroskleroze, smanjenja pokretljivosti želuca) kod sisavaca, uključujući i čovjeka, kao i kod riba, te ptica. Ovaj izum se također odnosi na farmaceutske kompozicije koje sadrže nove spojeve i na postupke za liječenje bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa kod sisavaca, riba i ptica, davanjem novih spojeva sisavcima, ribama i pticama kojima je potrebno takvo liječenje.

Makrolidski antibiotici poznati su kao korisni kod liječenja širokog spektra bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa kod sisavaca, riba i ptica. Ti antibiotici uključuju razne derivate eritromicina A, kao što je azitromicin koji je komercijalno dostupan, a opisan je u US patentnim prijavama br. 4,474,768 i 4,517,359, koje su ovdje uključene u cjelini kao literatura. Dodatni makrolidi se spominju u US patentnoj prijavi br. 60/063676, podnijetoj 29. listopada 1997. godine (Yong-Jin Wu); US patentnoj prijavi br. 60/063161, podnijetoj 29. listopada 1997. godine (Yong-Jin Wu); US patentnoj prijavi br. 60/054866, podnijetoj 06. kolovoza 1997. godine (Hiroko Masamune, Yong-Jin Wu, Takushi Kaneko i Paul R. McGuirk); US patentnoj prijavi br. 60/049980, podnijetoj 11. lipnja 1997. godine (Brian S. Bronk, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko i Bingwei V. Yang); US patentnoj prijavi br. 60/049348, podnijetoj 11. lipnja 1997. godine (Brian S. Bronk, Hengmiao Cheng, E.A. Glaser, Michael A. Letavic, Takushi Kaneko i Bingwei V. Yang); Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes i Michael Stephen Pacey); Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01819, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton i Jesus Cortes); US patentnoj prijavi br. 60/070343, podnijetoj 02. siječnja 1998. godine (Dirlam); US patentnoj prijavi br. 60/070358, podnijetoj 02. siječnja 1998. godine (Yong-Jin Wu); i US patentnoj prijavi br. 60/097075, podnijetoj 19. kolovoza 1998. godine (Hengmiao Cheng, Michael A. Letavic, Carl B. Ziegler, Jason K. Dutra, Brian S, Bronk), a koje su ovdje uključene u cjelini kao literatura. Kao azitromicin i drugi makrolidni antibiotici, i novi makrolidni spojevi prema ovom izumu snažno djeluju protiv raznih bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa, što će biti kasnije opisano.

Kratki opis izuma

Ovaj izum se odnosi na spojeve formule

[image]

ili na jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano;

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5;

ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; i

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Ovaj izum se dalje odnosi na spojeve formule

[image]

ili na jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1;

pri čemu kada X je -NR6-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8;

ili kada X je -NR5-, X i R3 mogu zajedno formirati heterociklični prsten formule

[image]

gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH;

ili kada X je -NR5-, X i R5 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil, pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

ili R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6;

Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C6 alkila, halogena, i R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veći od 1, a

R7 i R8 su svaki nezavisno birani od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim hetero-atomom biranim od O, S i N, i eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11.

Ovaj izum se dalje odnosi na spojeve formule

[image]

ili na jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluorometila i ciano;

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1;

pri čemu kada X je -NR6-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8;

[image]

ili kada X je -NR5-, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

ili se R3 bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6;

Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C6 alkila, halogena, i R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1;

gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna jednostavna veza, R1 i R2 zajedno s dušikom za koji su vezani mogu eventualno zajedno formirati -N=CR7R8, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika za koji su vezani mogu eventualno formirati jedan heterociklični prsten formule

[image]

gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH, X i R5 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i

R1, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C12 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, i eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza, R1ne postoji, a R2 je OR7, gdje je R7 kako je naprijed definirano.

Ovaj izum se dalje odnosi na spojeve formule

[image]

ili na jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil, pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

R3, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; i

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Opisani izum se dalje odnosi na spojeve formule

[image]

ili jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C6-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma;

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6;

Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C12 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Preporučljivi spojevi formule 1 uključuju one izabrane iz grupe koja obuhvaća:

- spoj formule 1 gdje R je Me, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je n-butil, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je MeS, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je EtS, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je ciklopropil, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je ciklobutil, a R4 je H;

- spoj formule 1 gdje R je ciklopentil, a R4 je H; i

- spoj formule 1 gdje R je cikloheksil, a R4 je H.

Preporučljivi spojevi formule 2 uključuju one izabrane iz grupe koja obuhvaća:

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil;

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; i

- spoj formule 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil.

Preporučljivi spojevi formule 3 kod kojih je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza obuhvaćaju one koji su birani iz grupe koja obuhvaća:

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe;

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; i

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe.

Drugi preporučljivi spojevi formule 3, kod kojih veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jest jednostruka veza, obuhvaćaju:

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr;

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; i

- spoj formule 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr.

Preporučljivi spojevi formule 5 obuhvaćaju one koji su birani iz grupe koja obuhvaća:

- spoj formule 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et;

- spoj formule 5 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; i

- spoj formule 5 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 H, Me ili Et.

Izum se također odnosi na farmaceutsku kompoziciju za liječenje neke bakterijske infekcije ili infekcije protozaoama kod sisavaca, riba ili ptica, koja sadrži terapeutski djelotvornu količinu jednog spoja formula 1, 2, 3, 4 ili 5, ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

Izum se također odnosi na postupak za liječenje bakterijske infekcije ili infekcije protozaoama kod sisavaca, ribe ili ptice, a koji obuhvaća davanje tom sisavcu, ribi ili ptici terapeutski djelotvorne količine spoja formula 1, 2, 3, 4 ili 5 ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5, a

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika, koji obuhvaća obradu jednog spoja formule

[image]

gdje su R i R4 kako su definirani u formuli 1 s jednim sredstvom za hidroliziranje.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje su R, R3, R4, i R5 kako su definirani u formuli 2, a X u formuli 2 je -NR5 koji obuhvaća obradu jednog spoja formule

[image]

gdje R i R4 kako su definirani u formuli 2 s jednim sredstvom za alkiliranje.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje R, R3, R4, R5 i R6 kako su definirani u formuli 2, a X u formuli 2 je -(CR5R6)g- koji obuhvaća obradu jednog spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednim spojem formule R3-C(R5R6)g-NH2 gdje g je 0 ili 1, a R3, R5 i R6 su kako su definirani u formuli 2.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje su R i R4 kako su definirani u formuli 2, obradom spoja formule

[image]

gdje je R kako je definiran u formuli 2, NH2NH2.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje jednog spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, a koji obuhvaća obradu jednog spoja formule

[image]

gdje R je kako je definirano u formuli 2, sa karbonildiimidazolom.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule

[image]

gdje R je kako je definirano u formuli 2, s jednom bazom.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednim sredstvom za oksidiranje.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednom kiselinom.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje R je kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule

[image]

gdje R je kako je definirano u formuli 2, sa triklorometilizocijanatom, etilen karbonatom ili karbonilidimidazolom.

Izum se također odnosi na postupak za pripremanje spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule

[image]

gdje je R kako je definirano u formuli 2, jednim sredstvom sa aciliziranje.

Izum se dalje odnosi na spoj formule

[image]

ili na jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Ovaj izum se dalje odnosi na spoj formule

[image]

ili na jednu njihovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

X je -(CR5R6)g- ili -NR5-,pri čemu g je 0 ili 1;

pri čemu kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8;

[image]

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika;

R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C6 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; a

R7 i R8 su svaki nezavisno birani od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim hetero-atomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11.

Izum se dalje odnosi na spoj formule

[image]

ili na jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1;

pri čemu kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8;

[image]

ili kada X je -NR5-, X i R5 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10,

-S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11;

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika;

R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C6 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1;

gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna jednostruka veza, R1 i R2 zajedno s dušikom za koji su vezani mogu eventualno zajedno formirati -N=CR7R8, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika za koji su vezani mogu eventualno formirati jedan heterociklični prsten formule

[image]

gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; a

Izum se također odnosi na spoj formule

[image]

ili na jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

R3, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; i

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Izum se također odnosi na spoj formule

[image]

ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, pri čemu:

ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže

[image]

R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila;

R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; a

R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i

R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

Izraz "liječenje", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća liječenje ili sprječavanje neke bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kako je predviđeno u postupku prema ovom izumu. Kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, izraz "bakterijske infekcije" ili "infekcije protozoama" uključuju bakterijske infekcije i infekcije protozoama koje se javljaju kod sisavaca, riba i ptica, kao i poremećaje povezane s bakterijskim infekcijama i infekcijama protozoama koje se mogu liječiti ili spriječiti davanjem antibiotika kao što su spojevi prema ovom izumu. Te bakterijske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani s tim infekcijama uključuju slijedeće: upala pluća, upala srednjeg uha, sinusitis, bronhitis, upala krajnika i upala mastoiditis izazvano infekcijom sa Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarthalis, Staphylococcus aureus ili Peptostreptococcus spp.; upala grla, reumatska groznica i bolest bubrega izazvana infekcijom sa Streptococcus pyogenes, streptokokama grupa C i G, Clostridium diphteriae ili Actinobacillus haemolycium; infekcije dišnog trakta izazvane infekcijama s Mycoplasma pneumoniae, Legionela pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ili Chlamydia pneumoniae; jednostavne infekcije kože i mekog tkiva, čirevi i gnojna upala kostiju, i babinja groznica povezane sa Staphylococcus aureus, enzim koagulaza-pozitivne stafilokoke (tj. S. epidermidis, S. henolyticos, itd.), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptokokne grupe C-F (streptokoke sićušnih kolonija), viridans streptokoke, Corinebacterium minutissimum, Clostridium spp., ili Bartonella henselas; nekomplicirane akutne infekcije mokraćnih kanala izazvane infekcijom sa Staphylococcus seprophyticus ili Enterococcus spp.; upala mokraćnih kanala, upala grlića materice i bolesti koje se prenose seksualnim putem izazvane infekcijom sa Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum ili Neiserria gonorheae; bolesti od trovanja povezana sa S. aureus (trovanje hranom i sindrom toksičkog šoka), ili streptokokama grupa A, B i C; čirevi izazvani infekcijom s Helicobacter pylori; sistemski febrilni sindromi izazvani infekcijom Borrelia recurrentis; lajmska bolest izazvana infekcijom s Borrelea burgdorferi; konjunktivitis, upala rožnjače i upala suzne vrećice izazvani infekcijom Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorheae, S. aureus, S. pneumoniae, S. pyogenes, H. influenzae ili Listeria spp.; bolest kompleksa rasutih Mycobacterium intracellulare (MAC) izazvana infekcijom sa Cympylobacter jejuni; crijevna protozoa izazvana infekcijom s Cryptosporidium spp.; odontogenska infekcija izazvana infekcijom s vindans streptokokama; kronični kašalj izazvan infekcijom s Bordetella pertussis; plinska gangrena izazvana infekcijom sa Clostridium perfringens ili Bacteroides spp.; i ateroskleroza izazvana infekcijom s Helicobacter pylori ili Chlamydia pneumoniae. Bakterijske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani s takvim infekcijama koji se mogu liječiti ili spriječiti kod životinja uključuju slijedeće: bolest dišnih putova kod goveda izazvano infekcijom sa P. haem, P. multocida, Mycoplasma bovis ili Bordetella spp.; bolest crijeva kod krava izazvana infekcijom sa E. coli ili prozozoama (tj. coccidia, cryptosporidia, itd.); mastitis kod krava muzara izazvan infekcijom sa Staph. aureus, Strep. uberis, Strep. agalactiae, Strep. dysgalactiae, Klebsiella spp., Corynebacterium ili Enterococcus spp.; bolest dišnih organa kod svinja izazvano infekcijom s A. pleuro, P. multocida ili Mycoplasma spp.; bolest crijeva kod svinja izazvano infekcijom s E. coli, Lawsonia intracellularis, Salmonella ili Serpulina hyodyisemteriae; trulež papaka kod goveda izazvana infekcijom s Fusobacterium spp.; upala endometrija kod krava izazvana infekcijom sa E. coli; dlakave bradavice kod krava izazvane infekcijom s Fusobacterium necrophorum ili Bacteroides nodosus; keratitis kod krava izazvan infekcijom s Moraxella bovis; prerani pobačaj kod krava izazvan infekcijom od protozoa (tj. neosporij); infekcije urinarnog trakta kod pasa i mačaka izazvane infekcijom sa Staph. epidermidis, Staph. intermedius, coagulase neg. Staph. ili P. multocida; i infekcije zuba ili usta kod pasa i mačaka izazvane infekcijom sa Alcaligenes spp., Bacteroides spp., Clostridium spp., Enterobacter spp., Eubacterium, Peptostreptococcus, Porphyromonas ili Prevotella. Ostale bakterijske infekcije i infekcije protozoama i poremećaji povezani s tim infekcijama koje se mogu liječiti ili spriječiti postupkom prema ovom izumu navedene su u knjizi J. P. Sanford-a i dr.: "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26. izdanje (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996. godina).

Ovaj izum odnosi se također i na postupak pripremanja spomenutih spojeva formula 1, 2, 3, 4 i 5.

Spojevi prema ovom izumu mogu se pripremati na slijedeći način. Polazni spojevi koji se koriste kod pripremanja spojeva formula 1, 2, 3, 4 i 5 mogu se pripremati koristeći postupke opisane u daljnjem tekstu i u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes i Michael Stephen Pacey) i u Međunarodnoj patentnoj prijavi PCT/GB97/01819, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton i Jesus Cortes), a koje su obje u cjelini ovdje uključene kao literatura. Spojevi formula 1, 2, 3, 4 i 5 mogu se pripremati od tih polaznih spojeva koristeći konvencionalne postupke poznate stručnjacima.

Ovaj izum također se odnosi na spojeve formula 2 do 20 koji su korisni kod pripremanja navedenih spojeva formula 1, 2, 3, 4 i 5 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.

Poliketidi i postupci i sredstva za njihovo pripremanje, i posebno novi makrolidi koji su korisni kod pripremanja spojeva prema ovom izumu pripremaju se fermentiranjem prikladnih organizama u prisutnosti jedne karboksilne kiseline formule RCO2H, gdje je R kako je definirano u spoju formule 1. Preporučljiv organizam je Saccharopolispora erytherythraea koja poželjno sadrži jedan integrirani plazmid koji može usmjeravati sintezu željenih spojeva. Kod proizvodnje tih novih poliketida, manipulira se biosintetičkim genima poliketida, ili dijelom istih, koji se mogu izvesti iz različitih grupa biosintetičkih gena poliketida kako bi se omogućila proizvodnja novih eritromicina.

Poliketidi su velika i strukturno različita klasa prirodnih produkta koja obuhvaća mnoge spojeve koji imaju antibiotička ili druga farmaceutska svojstva kao što su eritromicin, tetraciklini, rapamicin, avermektin, polietae jonofores i FK506. Posebno, poliketide u velikim količinama proizvode Stroptomyces i srodne aktinomicetne bakterije. Oni se sintetiziraju ponovljenom postupnom kondenzacijom aciltioestara na način sličan biosintezi masnih kiselina. Velika strukturna razlika utvrđena među prirodnim poliketidima nastaje uslijed izbora (obično) acetata ili propionata kao "pokretača" ili "produživača", i zbog različitog stupnja obrade b-keto grupe zapaženog poslije svakog kondenziranja. Primjeri stupnja obrade obuhvaćaju reduciranje u b-hidroksiacil-, reduciranje praćeno dehidracijom u 2-enoil-, i potpunom redukcijom do zasićenog aciltioestra. Streokemijski rezultat ovih stupnjeva obrade također je specificiran za svaki ciklus širenja niza. Biosinteza poliketida pokreće se grupom enzima koji formiraju nizove poznatih kao poliketidne sinteze. Dvije klase poliketidnih sinteza (PKS) opisane su u aktinomicetama. Međutim, novi poliketidi i procesi koji se koriste kod pripremanja spojeva prema ovom izumu sintetizirani su pomoću PKS tipa I, koji predstavljaju PKS za makrolide eritromicin, avermektin i rapamicin, a sastoji se od različite grupe ili "modula" enzima za svaki ciklus proširenja poliketidnog niza (Cortes, J. i dr.: "Nature", (1990.), 348:176-178; Donadio, S i dr.: "Science", (1991.), 252:675-679; McNeil, D. J. i dr.: "Gene" (1992.), 115:119-125; Schwecke, S. i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", (1995.), 92:7839-7843). Izraz "prirodni modul" kako se ovdje koristi, odnosi se na grupu susjednih područja, od jednog gena b-ketoacilsintaze ("KS") do slijedećeg gena acil nosećeg proteina ("ACP"), koji izvodi jedan ciklus proširenja poliketidnog niza. Izraz "kombinatorni modul" ovdje se koristi tako što označava svaku grupu susjednih područja (i dijelova područja) koja se pruža od prve točke u prvom prirodnom modulu do jedne druge ekvivalentne točke u nekom drugom prirodnom modulu. Prva i druga točka će obično biti u jezgrenim područjima koja se nalaze u svim modulima, tj. i u ekvivalentnim točkama pripadajućih KS, AT (acil transferaza), ACP područjima, ili u veznim područjima između područja.

Organizacija PKS gena (također poznatih kao 6-deoksieritronolid B sintaza, DEBS) koji proizvodi eritromicin, sadrži tri otvorena okvira očitavanja koji kodiraju DEBS polipeptide. Geni su organizirani u šest modula naznačenih kao ponovljene jedinice. Prvi otvoreni okvir očitavanja kodira prvi multi-enzim ili kasetu (DEBS1) koji se sastoji od tri modula: modul punjenja (ery-punjenje) i dva modula širenja (moduli 1 i 2). Modul punjenja sadrži jednu acil transferazu i jedan acil noseći protein. To može izgledati suprotno slici 1 iz WO93/13663 (spomenut kasnije). Ta slika prikazuje da se ORF1 sastoji od samo dva modula od kojih je prvi i modul punjenja i prvi modul širenja.

Pokazalo se da brisanje u okviru kodirajućeg dijela DNK područja ketoreduktaze modula 5 u DEBS dovodi do formiranja eritromicinskih analoga 5,6-dideoksi-3-mikarosil-5-oksieritronolidda B, 5,6-dideoksi-5-oksoeritronolida B i 5,6-dideoksi-6,6-epoksi-5-oksoeritronolida B (Donadio, S, i dr.: "Science", (1991.), 252:252, 675-679). Na sličan način, promjena ostataka aktivnog mjesta u području enoilreduktaze modula 4 u DEBS genetskim inženjeringom odgovarajuće DNK koja kodira PKS i njeno unošenje u Saccharopolyspora erythraea dovodi do proizvodnje 6,7-anhidroeritromicina C (Donadio S. i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", (1993.), 90:7119-7123).

Međunarodna patentna prijava br. WO 93/13663, koja je ovdje u cijelini uključena kao literatura, opisuje dodatne vrste genetske manipulacije DEBS gena koje mogu proizvesti izmenjene poliketide. Međutim, za mnoge od tih pokušaja objavljeno je da su bili neproduktivni (Hutchinson C. R, i Fujii I. Annu. Rev, Microbiol. (1995), 49:201-238., na str. 231). Prikazana je kompletna DNK sekvenca gena iz koja kodira makrociklični poliketid za suzbijanje imuniteta rapamicin (Schwecke, T. i dr.: "Proc. Natl. Acad. Sci. USA", (1995.), 92:7839-7843). DNK je deponirana u EMBL/Genbank Database pod pristupnim brojem X86780.

Kompleksni poliketidi proizvedeni pomoću PKS modularnog tipa I posebno su vrijedni zbog toga što uključuju spojeve s poznatom primjenom kao sredstva protiv crijevnih glista, insekticida, sredstva za suzbijanje imuniteta, sredstva protiv gljivica i/ili sredstva protiv bakterija. Zbog njihove strukturne složenosti, ovi novi poliketidi se ne mogu lako dobiti totalnom kemijskom sintezom ili kemijskom modifikacijom poznatih poliketida. Kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, sklop gena PKS tipa I kodira jedan modul punjenja iza kojeg slijede moduli širenja. Posebno je prikladno da se ostvari jedan hibridni sklop PKS gena u kojem je modul punjenja heterologan modulima širenja tako da vodi do jednog poliketida koji ima promijenjenu pokretačku jedinicu. Kao što primijećeno u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, to je u poznatom stanju tehnike potpuno nepoznata koncepcija s obzirom da ona ne prepoznaje postojanje modula punjenja. WO93/13663 odnosi se na mijenjanje PKS gena aktiviranjem jedne jedine funkcije (tj. jednog jedinog enzima) ili djelovanjem na "jedan potpun modul" njegovim brisanjem, umetanjem ili zamjenom. U njihovim uvjetima sklop punjenja nije modul.

Ako je modul punjenja takav da prihvaća mnogo različitih jedinica karboksilnih kiselina, tada se skup hibridnih gena može koristiti kako bi proizveo brojne različite poliketide. Tako na primjer, jedan skup hibridnih gena može koristiti nukleinsku kiselinu koja kodira jedan avr modul punjenja sa ery modulima širenja. Modul punjenja može prihvatiti jedinice neprirodnih kiselina i njihove derivate, pri čemu je avr modul punjenja posebno prikladan u tom pogledu (Dutton i dr.: "J. Antibiot", (1991.), 4:357-365). Pored toga, moguće je odrediti specifičnost prirodnog modula punjenja za neprirodne pokretačke jedinice i iskoristiti prednost otpuštene specifičnosti modula punjenja za generiranje novih poliketida. Tako Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 opisuje neočekivanu sposobnost avr modula punjenja da uključi neprirodne karboksilne kiseline i njihove derivate da proizvede novi eritromicin u sojevima koji proizvode eritromicin, a koji sadrže samo DEBS gene. Svakako se mogu vršiti promjene unutar jednog proizvedenog poliketida posebno zamjenom jednog modula širenja drugim koji daje jednu jedinicu ketida u različitom stanju oksidacije i/ili sa različitom stereokemijom. Opće je bilo prihvaćeno da je stereokemija metilnih grupa u poliketidnim nizovima određena aciltransferazom, ali je to, u stvari, svojstvo drugih područja PKS pa je tako dostupno izmjeni samo zamjenom tih područja, pojedinačno ili zamjenom modula. Metil i drugi supstituenti mogu se dodati ili ukloniti zamjenom područja aciltransferaze ili potpunom zamjenom modula. Zato je stručnjacima postalo jasno da je moguće kombinirati primjenu specifičnost opuštene podloge modula punjenja eritromicina sa zamjenom modula širenja i supstituiranje hibridnog modula punjenja zamjenom za modul širenja kao mehanizam za proizvodnju širokog opsega novih eritromicina, Tako Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 opisuje proizvodnju novih eritromicina pomoću netransformiranih organizama kao i skupove gena, vektore koji sadrže te skupove gena i transformantske organizme kojih ih mogu izražavati da bi se proizveli novi eritromicini u transformiranim organizmima. Transformantski organizmi mogu sakupljati rekombinantne plazmide ili se plazmidi mogu integrirati. Plazmid s jednom Int sekvencom integrirati će se u jedno specifično priključno mjesto (iza) u kromosomu domaćina. Transformantski organizmi mogu biti sposobni modificirati početne produkte, na primjer izvođenjem svih ili nekih od biosintetskih modifikacija normalnih u proizvodnji eritromicina. Mogu se, međutim, koristiti mutantni organizmi tako što će se neke od normalnih putanja blokirati, na primjer da se dobiju produkti bez jedne ili više "prirodnih" hidroksi grupa ili grupa šećera, na primjer kao je opisano u WO 91/16334 ili kod Weber-a i dr. u: "J. Bacteriol.", (1985.), 164:425-433, koji su ovdje uključeni u cjelini kao literatura. Alternativno, mogu se koristiti organizmi kod kojih su neke od normalnih putanja prekomjerno izrađene da bi se prevladali mogući stupnjevi koji ograničavaju brzinu kod proizvodnje željenog produkta, kao što je, na primjer, opisano u WO 97/06266, koja je ovdje uključena u cjelini kao literatura.

Ovaj se vid postupka u velikoj mjeri odnosi na promatranje modula PKS gena kao sastavnih elemenata koji se mogu koristiti za izradu enzimskih sustava, a time i novih eritromicinskih produkata željenih vrsta. To obično zahtjeva rez i grupiranje modula i višemodulna grupiranja. Logična mjesta za izradu i kidanje međumodulskih veza bila bi u veznim područjima između modula. Može biti, međutim, prikladno da se rezovi i spojevi izvode stvarno unutar područja (tj. dijelova za kodiranje enzima), u blizini njihovih rubova. DNK je ovdje u velikoj mjeri sačuvana između svih modulskih PKS, pa to može doprinijeti u izradi hibrida koji se mogu transkribirati. To također može pomoći u održavanju odstojanja aktivnih mjesta kodiranih enzima, što može biti važno. Tako, na primjer, kod proizvodnje jednog hibridnog gena zamjenom jednog ery modula punjenja jednim avr modulom punjenja, ery modul bio je uklonjen zajedno s malom količinom slijedećeg područja ketosinteze (KS). Početak KS područja (dovoljno udaljen od aktivnog mjesta) veoma je dobro sačuvan te tako osigurava prikladno vezno mjesto kao alternativu za vezno područje između područja punjenja i početka KS područja. Izvađeni ery modul bio je zamijenjen jednim avr modulom punjenja.

U stvari, kada se supstituira jedan modul punjenja, može biti poželjno da se zamijene ne samo područja modula punjenja (obično acil transferaza (AT) i acil noseći protein (ACP) već i KS na početku slijedećeg modula širenja. Obično bi izvađeni modul punjenja osiguravao jedan propionatski pokretač, pa zamjena treba osigurati jedan ili više različitih pokretača (startera). Propionat se, međutim, može uvoditi u KS modula širenja iz jednog rezervoara propionata u stanici domaćinu, što dovodi do razrjeđivanja željenih produkata. To se može u velikoj mjeri spriječiti supstituiranjem jednog proširenog modula punjenja uključujući cijelo ili najveći dio KS područja. (Mjesto spoja može biti u krajnjem području KS gena, ili na početku slijedećeg AT gena ili veznom području između njih.)

Kod zamjene "modula" nema ograničavanja samo na "prirodne" module. Tako, na primjer, "kombinatorski" modul koji se treba izvaditi i/ili zamijeniti i/ili umetnuti se može pružati od odgovarajućeg područja dva prirodna modula, na primjer od AZ jednog modula do AT slijedećeg modula, ili od KS do KS. Mjesta spajanja biti će u odgovarajućim sačuvanim rubnim područjima ili u spojnim područjima. Kombinatorski modul može također biti jedan "udvojeni" ili veći umnožak, radi dodavanja 2 ili više modula istovremeno.

Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 opisuje nove eritromicine koji se mogu dobiti naprijed spomenutim postupcima. Oni su uključeni u slijedeći opis.

Jedan eritromicinski analog (koji je makrolidski spoj s 14-članim prstenom) kod kojeg jedan supstituent R, na

C-13 položaju, ima bočni niz koji nije etil, obično linijski niz C3-C6 alkilne grupe, jedne razgranate C3-C8 alkilne grupe, jedne C3-C8 cikloalkil ili cikloalkenil grupe (eventualno supstituirane, na primjer, s jednom ili više hidroksi, C1-4 alkil ili alkoksi grupe ili halogenskim atomima), ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži O ili S, zasićen ili potpuno ili djelomično nezasićen, eventualno supstituiran (što se tiče cikloalkila) ili R je fenil koji može biti eventualno supstituiran barem jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogena, trifluorometila i ciano, ili R može biti jedna grupa prikazana formulom (a) kao niže

[image]

pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su nezavisno 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5.

Preporučljivi kandidati za C-13 supstituent R su grupe karboksilatnih jedinica RCOOR', prikladne kao podloga za jedan avr pokretački modul, ili varijanta rapamicin pokretača. Preporučljive podloge su karboksilne kiseline R"COOH. Alternativni supstrati koji se mogu efikasno koristiti su soli karboksilnih kiselina, esteri karboksilnih kiselina ili amidi. Preporučljivi su esteri N-acetilcistamin tioesteri koji se mogu lako koristiti kao podloge od strane avr pokretačkog modula kao što su pokazali Dutton i dr. u EP 0350187 koji je ovdje u cjelini uključen kao literatura. Preporučljivi su amidi N-acil imidazoli. Druge alternativne podloge koje se mogu koristiti jesu derivati koji su oksidacioni prekursori za karboksilne kiseline, pa će tako, na primjer, prikladne podloge biti amino kiseline formule RCH(NH2)COOH, glioksilne kiseline formule RCOCOOH, metilaminski derivati formule RCH2NH2, metanolski derivati formule RCH2OH, aldehidi formule RCHO ili supstituirane alkanske kiseline formule R(CH2)nCOOH gdje n je 2, 4 ili 6. Na taj način primjeri preporučljivih podloga obuhvaćaju izobutirat (R=i-Pr) i 2-metilbutirat (R=1-metilpropil). Druge mogućnosti obuhvaćaju n-butirat, ciklopropil karboksilat, ciklobutil karboksilat, ciklopentil karboksilat, cikloheksil karboksilat, cikloheptanil karboksilat, cikloheksenil karboksilat, cikloheptenil karboksilat i prstenasto metilirane varijante cikličnih karboksilata i naprijed spomenutih njihovih derivata.

Analozi eritromicina mogu odgovarati početnom produktu jednog PKS (6-deoksieritronolid) ili produktu poslije jednog ili više normalnih biosintetičkih stupnjeva. Oni obuhvaćaju 6-hidroksilaciju, 3-0-glikosilaciju, 5-0-glikosilaciju, 12-hidroksilaciju, i specifičnu šećernu metilaciju.

Na taj način analozi mogu obuhvaćati one koji odgovaraju 6-deoksieritronolidu B, eritromicinu A i raznim njihovim međuproduktima i alternativama.

(ii) Analozi eritromicina koji se razlikuju od odgovarajućih "prirodnih" u stanju oksidacije jedne ili više od ketidnih jedinica (tj. izbor alternativa iz grupe: -CO-, -CH(OH)-, =CH-, i -CH2-).

Stereokemija bilo kojeg od -CH(OH)- također se može nezavisno birati.

(iii) Analozi eritromicina koji se razlikuju od "prirodnog" spoja po tome što nemaju "prirodni" metilski bočni niz. (To se može postići korištenjem jedne varijante AT.) Normalni moduli širenja koriste ili C2 ili C3 jedinice kako bi osigurali nemetilirane ili metilirane ketidne jedinice. Mogu se ostvariti nemetilirane jedinice kada su metilirane jedinice prirodne (ili obrnuto u sustavima gdje su prirodne nemetilirane jedinice), a također osiguravaju veće jedinice, na primjer C4 da bi se dobili etil supstituenti.

(iv) Analozi eritromicina koji se razlikuju od odgovarajućeg "prirodnog" spoj po stereokemiju "prirodnog" metila i/ili po supstituentima koji nisu metil.

(v) Analozi eritromicina koji imaju svojstva dvije ili više sekcija (i) do (iv).

(vi) Derivati bilo kojih od naprijed navedenih koji su bili podvrgnuti daljnjoj obradi ne-PKS enzimima, na primjer jednoj ili više od hidroksilacije, epoksidacije, glikosilacije i metilacije.

Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 opisuje postupke za proizvodnju novih eritromicina korisnih u pripremanju spojeva prema ovom izumu. Kod najjednostavnijeg postupka, neprirodne pokretačke jedinice (poželjno, ali ne i ograničeno na analoge karboksilnih kiselina neprirodnih pokretačkih jedinica) se unose u netransformirane organizme sposobne da proizvode eritromicin. Preporučljiv pristup obuhvaća unošenje pokretačke jedinice u fermentacijski bujon organizma koji proizvodi eritromicin, pristup koji je efikasniji za transformirane organizme sposobne da proizvode eritromicin. Međutim, analozi pokretačkih jedinica također se mogu unositi u alternativne pripravke organizama koji proizvode eritromicin, na primjer u frakcionirane ili nefrakcionirane pripravke sa iskidanim stanicama. I ovog puta ovaj pristup je jednako efikasan za transformirane organizme sposobne proizvesti eritromicin. Kod jednog drugog postupka jedan ili više segmenata pojedinačnih modula ili područja kodirajuće DNK unutar jednog heterolognog PKS tipa I ("davalački" PKS) korišteno je kako bi zamijenilo DNK kodiranje pojedinačnih modula ili područja unutar DEBS gena jednog organizma koji proizvodi eritromicin. Moduli punjenja i moduli širenja izvedeni iz bilo kojeg prirodnog ili neprirodnog PKS tipa I, pogodni su za taj "davalački" PKS, ali su za tu svrhu posebno prikladne komponente PKS tipa I za biosintezu eritromicina, rapamicina, avermektina, tetronasina, oleandomicina, monensina, amfotericina i rifamicina, za koje je poznata genetska i modulska organizacija preko analize genetske sekvence, barem djelomično. Posebno pogodni primjeri modula punjenja donorskog PKS su oni moduli punjenja koji pokazuju opuštenu specifičnost, na primjer modul punjenja PKAS od Streptomyces avermitilis koji proizvodi avemerktin (avr), ili oni moduli punjenja koji imaju neuobičajenu specifičnost, na primjer moduli punjenja PKS koji proizvode rapamicin, FK506 i askomicin, od kojih su svi prirodni osim jedne pokretačke jedinice izvedene od šikimata. Neočekivano je utvrđeno da, i netransformirani i genetski modificirani organizmi koji proizvode eritromicine, kada se gaje pod prikladnim uvjetima proizvode neprirodne eritromicine i, gdje je to bilo odgovarajuće, utvrđeno je da su produkti bili podvrgnuti istoj obradi kao i prirodni eritromicin.

Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 dalje opisuje jedan "davalački" PKS DNK koji sadrži jedan plazmid koji se unosi stanicu domaćina pod uvjetima u kojima plazmid postaje integriran u DEBS gen na kromosomu soja koji proizvodi eritromicin homolognom rekombinacijom, a da bi kreirao jedan hibridni PKS. Jedno preporučljivo izvođenje je ono kada davalački PKS DNK obuhvaća jedan segment koji kodira jedan modul punjenja tako da taj modul punjenja bude vezan za DEBS gene na kromosomu. Takav hibridni OKS proizvodi vrijedne i nove eritromicinske produkte kada se gaji pod prikladnim uvjetima kako je opisano. Posebno, kada je modul punjenja DEBS gena zamijenjen modulom punjenja PKS koji proizvodi avermektin (avr), novi eritromicinski produkt sadrži jednu pokretačku jedinicu tipičnu za one koje koriste avr PKS. Znači da, kada je modul punjenja ery PKS zamenjen avr modulom punjenja sojevi Saccharopolyspora erythraea koji su sadržali takav hibridni PKAS proizvodili su, kako je utvrđeno, 14-člane makrolide koji su sadržali pokretačke jedinice tipično korištene kod svih avr PKS.

Kao što je napomenuto u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, neočekivano je da su 14-člani makrolidni poliketidi proizvedeni od takvih rekombinantnih stanica S. erythraea sadržali derivate eritromicina A, pokazujući da je nekoliko stupnjeva obrade potrebnih za transformiranje hibridnog PKS u nove i terapeutski vrijedne derivate eritromicina A korektno izvedeno. Međunarodna patentna prijava br. PCT/GB97/01810 opisuje neočekivano i iznenađujuće otkriće da transkripcija bilo kojeg od hibridnih gena eritromicina može biti specifično povećana kada su hibridni geni stavljeni pod kontrolu jednog promotora za gen PKS tipa II povezan sa specifičnim pokretačkim genom za taj promotor. Posebno je zapaženo da, kada se jedna genetski modificirana stanica koja sadrži hibridne gene eritromicina pod takvom kontrolom gaji pod uvjetima prikladnim za proizvodnju eritromicina, proizvedu značajno povećani nivoi novog eritromicina. Takva specifična povećanja prinosa vrijednog eritromicinskog produkta zapažena su kod PKS prirodnog eritromicina stavljenog pod kontrolu promotora PKS tipa II i pokretačkog gena. Kod jednog preporučljivog izvođenja, željeni geni koji se nalaze na jednom SPC2*-izvedenom plazmidu stavljeni su pod kontrolu dvosmjernog acti promotora izvedenog iz grupe aktinorodin biosintetičkih gena Streptomyces coelicolor, i kod kojih vektor također sadrži strukturni gen koji kodira specifični pokretački protein Act II-orf 4. Rekombinantni plazmid se unosi u Saccharopolyspora erythraea u uvjetima gdje su ili unijeti PKS geni, ili PKS geni koji se već nalaze u soju domaćina, izražavani pod kontrolom acti promotora.

Takvi sojevi proizvode željeni eritromicinski produkt, a pokretački gen zahtijeva samo prisutnost specifičnog promotora da bi poboljšao efikasnost transkripcije promotora. To je posebno iznenađujuće jer pokretači (aktivatori) Actorf4 II-orf4 porodice ne pripadaju nekoj poznatoj klasi proteina koja vezuje DNK. Zbog toga bi se očekivalo da su potrebni dodatni proteini ili drugi kontrolni elementi da dođe do aktiviranja u jednom heterolognom domaćinu za kojeg nije poznato da proizvodi aktinorhodin ili srodan izokromanekvinonski pigment. Također je iznenađujuće i korisno to što rekombinantni sojevi mogu proizvesti više nego desetostruku količinu eritromicinskog produkta, nego kada su isti PKS geni pod kontrolom prirodnog promotora, a specifičan eritromicinski produkt je također proizveden prerano sazrio u rastućoj kulturi umjesto samo tijekom prijelaza iz faze rasta u stacionarnu fazu. Takvi su eritromicini korisni kao antibiotici i za mnoge druge svrhe u humanoj i veterinarskoj medicini. Tako, kada je genetski modificirana stanica Saccharopolyspora erythraea, pokretač i promotor su izvedeni od grozda gena aktinorodinskog KPS, i actI/actII- reguliran grozd gena ery PKS smješten je u kromosomu, a poslije mesno specifičnog integriranja plazmidnog vektora niskog broja kopije, gajenje ovih stanica pod prikladnim uvjetima može dati desetostruku ukupnu količinu 14-članog makrolidnog produkta nego što se dobiva u jednom usporedivom soju koji nije pod takvom heterolognom kontrolom. Kada su u tako genetski modificiranoj stanici S. erythraea PKS geni pod ovom heterolognom kontrolom hibridni PKS geni tipa I, čija je izrada ovdje opisana, može se dobiti više od deset puta veća količina hibridnog poliketida u usporedbi s istim hibridnim PKS genima tipa I koji nisu pod takvom kontrolom. Posebno, kada hibridni geni PKS tipa I jesu ery PKS geni kod kojih je modul punjenja zamijenjen avr modulom punjenja, ostvaruje se desetostruko povećanje ukupne količine novog 14-članog makrolida proizvedenog genetski modificiranim stanicama kada se gaje pod prikladnim uvjetima kao što je ovdje opisano.

Pogodni i preporučljivi načini za gajenje netransformiranih i genetski modificiranih stanica koje proizvode eritromicin, kao i pogodni i preporučljivi načini za izdvajanje, identifikaciju i praktičnu primjenu novih eritromicina opisani su potpunije u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810.

Derivati eritromicina opisani u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810 proizvedeni su fermentacijom netransformiranih ili transformiranih organizama sposobnih za proizvodnju eritromicina, koji uključuju, ali nisu na njih ograničeni, sojeve Saccharopolyspora, Streptomyces griseoplanus, Nocardia sp., Micromonospora sp., Arhobacter sp. i Streptomyces antibioticus, ali isključujući S. coelicolor. Posebno su s tim u vezi pogodni netransformirani i transformirani sojevi Saccharopolyspora erythraea, na primjer NRRL, 2338, 18643, 21484. Posebno su pogodni oni transformirani sojevi kod kojih je eritromicinski modul punjenja zamijenjen sa modulom punjenja proizvođača avermektina, Streptomyces avertimilitis, ili proizvođača rapamicina Streptomyces hygroscopicus. Preporučljiv postupak za proizvodnju spojeva jest fermentacija odgovarajućeg organizma u prisutnosti odgovarajuće karboksilne kiselina formule R1COOH, pri čemu je R1 kako je definirano u formulama 1 ili 2 Međunarodne patentne prijave PCT/GB97/01810, ili je R iz spojeva prema ovom izumu, ili je jedna sol, ester (posebno N-acetilcisteamin tioester), ili njihov amid ili njihov oksidacijski prekursor. Kiselina ili njen derivat se dodaje u fermentaciju bilo u vrijeme inokulacije, bilo u intervalima tijekom fermentacije. Proizvodnja spojeva može se pratiti uzimanjem uzoraka iz fermentacije, ekstrahiranjem nekim organskim otapalom i praćenjem izgleda spojeva kromatografijom, na primjer koristeći tekuću kromatografiju visokog tlaka. Inkubacija se nastavlja sve dok prinos spoja formule 1 ili 2 na bude maksimiziran, obično u periodu od 4 do 10 dana. Preporučljivi nivo svakog dodavanja karboksilne kiseline ili njenog derivata jest između 0,05 i 4,0 g/l. Najbolji prinosi spojeva formule 1 ili 2 obično se postižu postupnim dodavanjem kiseline ili derivata u fermentaciju, na primjer dnevnim dodavanjem u periodu od nekoliko dana. Sredstvo korišteno za fermentaciju može biti neko konvencionalno kompleksno sredstvo koje sadrži izvore ugljika, dušika i elemenata u tragovima koji se mogu asimilirati.

Širok opseg pokretačkih jedinica prihvaćenih od avr modula punjenja utvrđen je u punoj mjeri u prethodnim studijama (na primjer u Europskim patentnim prijavama br. 0 214 731; 0 350 187; 0 317 148 koje su ovdje uključene u cjelini). Prema tome, treba podrazumijevati da izum nije ograničen na specifične detalje ovih primjera, već jednostavno služi kako bi potvrdio efikasnost avr modula punjenja. Pored toga primjeri koji koriste spojeve pLND30 ili pND30 jasno pokazuju sposobnost acti promotora i njegovog srodnog pokretačkog gena actII-orf4 da pojača izražavanje novih spojeva prema ovom izumu kada su povezani za avr modul punjenja. Također je iz primjera jasno da su netransformirani sojevi Saccharopolyspora erythraea također sasvim sposobni da prihvate izvana unijete podloge da bi generirali nove eritromicinske poliketide. Osnovom toga stručnjacima će biti očigledno da se specifični novi spojevi prema ovom izumu mogu lako proizvesti selekcijom odgovarajućeg soja koji proizvodi eritromicin (eventualno ugrađujući pLG1 ili pND30 plazmid u željeni soj) i podržavanjem fermentacije odgovarajućom pokretačkom jedinicom. Tako se derivati

6-deoksieritromicin i 6,12-dideoksieritromicin prema ovom izumu mogu lako proizvesti koristeći Saccharpolyspora erythraea NRRL 18643 ili NRRL 21484 kako je opisano US. 5,141,962 i WO 97/06266. Slično tome, primjena sojeva Saccharopolyspora erythraea koju su opisali Weber i dr. u: "J. Bacteriol.", (1991.), 164:425-433 može se također koristiti kako bi se dobili analozi prema ovom izumu. Tako se, na primjer, soj UW24 može koristiti (eventualno transformiran sa pIG1 ili pND30) za dobivanje novih analoga eritronolida B.

Izraz "Me", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na metil.

Izraz "Et", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na etil.

Izraz "Pr", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na propil.

Izraz "Ac", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, odnosi se na acil.

Izraz "hidroksi zaštitna grupa", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća acetil, benziloksikarbonil, a razne hidroksi zaštitne grupe poznate stručnjacima uključuju grupe koje spominju T. W. Greene, P.G.M. Wuts u :"Protective Groups in Organic Synthesis", (J. Wiley & Sons, 1991.).

Izraz "halo", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, uključuje fluoro, kloro, bromo ili jodo.

Izraz "alkil", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju ravne, ciklične ili razgranate nizove ili njihove mješavine. Podrazumijeva se da gdje se traže ciklične strukture, u tom alkilu mora postojati najmanje tri atoma ugljika. Takve ciklične strukture uključuju ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil.

Izraz "alkoksi", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća -O-alkil grupe, pri čemu je alkil kako je naprijed definiran.

Izraz "aril", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća jedan organski radikal izveden od jednog aromatičnog ugljikovodika uklanjanjem jednog atoma vodika, kao što su fenil ili naftil.

Izraz "4- do 10- člani heterocikl", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća aromatične i nearomatične heterociklične grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma biranih od O, S ili N, pri čemu svaka heterociklična grupa ima 4-10 atoma u svom prstenastom sustavu. Nearomatične heterociklične grupe uključuju grupe koje imaju samo 4 atoma u svom prstenastom sustavu, ali aromatične heterociklične grupe moraju imati najmanje 6 atoma u svom prstenastom sustavu. Heterociklične grupe uključuju benzo-stopljene prstenaste sustave i prstenaste sustave supstituirane s jednom ili više okso grupa. Jedan primjer 4-člane heterociklične grupe jest azetidinil (izveden od azetidina). Primjer jedne 5-člane heterociklične grupe jest tiazolil, a primjer 10-člane heterociklične grupe jest kinolinil. Primjeri nearomatičnih heterocikličnih grupa su pirolidinil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, piperazinil, azetidinil, oksetanil, tietanil, homopiperidinil, oksepanil, tiepanil, oksazepinil, diazepinil, tiazepinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksanil, pirazolinil, ditianil, ditiolanil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, 3H-indolil i kinolizinil. Primjeri aromatičnih heterocikličnih grupa su piridinil, imidazoli, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, kinolinil, izokinolinil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, piridazinil, triazinil, izoindolil, ptridinil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil i furopiridinil. Navedene grupe, kako su izvedene iz naprijed nabrojanih spojeva, mogu biti vezane za ugljik ili vezane za dušik gdje je to moguće. Tako, na primjer, grupa izvedena od pirola može biti pirol-1-il (vezana za N) ili pirol-3-il (vezana za C).

Fraza "farmaceutski prihvatljiva sol (soli)", kako se ovdje koristi, ukoliko nije drugačije naznačeno, obuhvaća soli kiselinskih ili baznih grupa koje mogu biti prisutne u spojevima prema ovom izumu. Spojevi prema ovom izumu koji su po prirodi bazni mogu formirati široku lepezu soli s raznim neorganskim i organskim kiselinama. Soli koje se mogu koristiti za pripremanje farmaceutski prihvatljivih adicijskih soli kiselina takvih baznih spojeva prema ovom izumu jesu one koje formiraju netoksične adicijske soli kiselina, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su soli hidroklorida, hidrobromida, hidrojodida, nitrata, sulfata, bisulfata, fosfata, kiselog fosfata, izonikotinata, acetata, laktata, salicilata, citrata, kiselog citrata, tartrata, pantotenata, bitartrata, askorbata, sukcinata, maleata, gentisinata, fumarata, glukonata, glukaronata, saharata, formijata, benzoata, glutamata, metansulfonata, etansulfonata, benzensulfonata, p-toluensulfonata i pamoata [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)] soli. Spojevi prema ovom izumu koji obuhvaćaju neku amino grupu mogu formirati farmaceutski prihvatljive soli s raznim amino kiselinama, pored naprijed navedenih kiselina.

Oni spojevi prema prikazanom izumu koji su kisele prirode mogu formirati bazne soli s raznim farmaceutski prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli obuhvaćaju soli alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala a, posebno, soli kalcija, magnezija, natrija i kalija spojeva prema ovom izumu.

Izvjesni spojevi prema prikazanom izumu mogu imati asimetrične centre i zbog toga postojati u različitim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Izum se odnosi na primjenu svih optičkih izomera i stereoizomera spojeva prema izumu kao i njihovih mješavina, i na sve farmaceutske kompozicije i postupke liječenja koji ih mogu imati ili sadržati.

Ovaj izum obuhvaća spojeve iz ovog izuma i njihove farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su jedan ili više atoma vodika, ugljika ili drugih atoma zamijenjeni svojim izotopima. Ti spojevi mogu biti korisni kao sredstva za istraživanja i dijagnostiku kod farmakokinetičkih studija metabolizma i kod ispitivanja vezivanja.

Detaljni opis izuma

Spojevi prema izumu mogu se pripremati prema slijedećim shemama 1-3.

[image]

Spojevi prema ovom izumu lako se pripremaju. Spojevi opisani u slijedećem tekstu korišteni za pripremanje spojeva formula 1, 2, 3, 4 i 5 mogu se pripremati koristeći postupak opisan u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes i Michael Stephen Pacey) i u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01819, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton i Jesus Cortes), a koje su obje ovdje uključene u cjelini kao literatura.

Spojevi formule 1 prema ovom izumu mogu se pripremati koristeći u biti istu proceduru koju su opisali Watanabe i dr. ("Journal of Antibiotics", 1993., 46, 1161-1167), a koja je prikazana na Shemi 1. Polazni spojevi formule 6 mogu se pripremati koristeći postupke opisane u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01810 podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton, Jesus Cortes i Michael Stephen Pacey) i u Međunarodnoj patentnoj prijavi br. PCT/GB97/01819, podnijetoj 04. srpnja 1997. godine (Peter Francis Leadlay, James Staunton i Jesus Cortes), a koje su obje ovdje uključene u cjelini kao literatura. Prema stupnju 1 Sheme 1, oksimiranje spoja formule 6 može se izvesti obradom spoja formule 6 koristeći postupke poznate stručnjacima, kao što je obrada sa NH2OH·HCl u polarnom otapalu kao što je piridin na temperaturi od oko 40 do 80 °C u trajanju od oko 8 do oko 50 sati kako bi se dobio spoj formule 7. Oksim hidroksilna grupa spoja formule 7 može se zaštiti koristeći postupke poznate stručnjacima, kao što je zaštita oksim hidroksilne grupe kao jedne benzilske grupe koristeći benzil klorid ili benzil bromid u prisutnosti jedne baze kao što je kalij hidroksid u otapalu kao što je DMF. Spoj formule 9 može se pripremiti od spoja formule 8 koristeći postupke poznate stručnjacima kao što je obrada sa 1-(trimetilsilil)-imidazolom u otapalu kao što je etil acetat. Metilacija spoja formule 9 može se izvesti koristeći postupke poznate stručnjacima kao što je obrada nekim sredstvom za metilaciju kao što je metil jodid i baza kao što je kalij hidroksid, a u otapalu kao što je mješavina DMSO (metil sulfoksid) i THF (tetrahidrofuran) kako bi se dobio spoj formule 10. Uklanjanje benzil i silil grupa iz spoja formule 10 može se ostvariti istovremeno koristeći postupak poznat stručnjacima, kao što je katalitičko transfer hidrogeniziranje koristeći paladij na ugljiku, mravlju kiselinu i amonij formijat u otapalu kao što je metanol da bi se generirao spoj formule 11. Spoj formule 11 može se pretvoriti u spoj formule 12 putem deoksimacije koristeći postupke poznate stručnjacima, obradom nekim sredstvom za hidroliziranje kao što je obrada natrij bisulfitom u otapalu kao što je metanol, na temperaturi od oko 40 do oko 80 °C u trajanju od oko 1 do oko 50 sati.

Sinteza spoja formule 1 kod kojeg R grupa sadrži jednu sumpornu funkcionalnu grupu razlikovati će se od prethodnog opisa utoliko što se funkcionalna grupa koja sadrži sumpor može izvesti od drugih funkcionalnih grupa koristeći uobičajene postupke poznate stručnjacima.

Shema 2 opisuje sintezu spojeva formule 2 u kojima X je -NR5. Polazni spoj formule 12 može se pripremiti prema Shemi 1. Aciliziranje C-4" i C-2' hidroksila spoja formule 12 može se izvesti obradom spoja formule 12 nekim prikladnim sredstvom za aciliziranje poznatom stručnjaku, kao što je, na primjer, anhidrid octene kiseline u otapalu kao što je diklormetan u prisutnosti baze kao što je 4-dimetilaminopiridin (DMAP) na sobnoj temperaturi, a u trajanju od oko 10 do oko 30 sati, da bi se dobio diacetat spoja formule 13. Spoj formule 13 može se pretvoriti u karbonat spoja formule 14 pod raznim uvjetima poznatim stručnjaku, kao što je, na primjer, triklormetil izocijanat ili etilen karbonat u prisutnosti neke baze ili karbonildiimidazol u prisutnosti neke baze. Cijepanje kladinozne grupe u spoju formule 14 može se izvesti pod prikladnim kiselinskim uvjetima poznatim stručnjaku, kao što je vodena klorovodična kiselina u etanolu, kako bi se dobio spoj formule 15. Hidroksilna grupa formule 15 može se oksidirati koristeći neko sredstvo za oksidiranje da bi se generirao ketolid spoja formule 16 pod raznim uvjetima poznatim stručnjaku, kao što je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid i piridij trifluoroacetat u prisutnosti DMSO. B-uklanjanje karbonata spoja formule 16 može se izvesti pod prikladnim baznim uvjetima poznatim stručnjaku, kao što je DBU na 50-80 °C koja daje enon 17. Acil imidazol spoja formule 16 može se pripremati od spoja formule 17 koristeći postupke poznate stručnjacima, kao što je, na primjer, obrada karbonilimidazolom u prisutnosti baze kao što je natrij hidrid. Spoj formule 18 podvrgava se ciklizaciji da bi se dobio karbazat 19 koristeći postupke poznate stručnjacima, kao što je obrada sa NH2NH2 u otapalu kao što je MeCN na temperaturi od oko 60 do oko 100 °C, a u trajanju od oko 5 do oko 28 sati. Spoj formule 19 može se pretvoriti u spoj formule 20 redukcijskom alkilacijom, u biti istom procedurom koju su opisali Patel i dr.: ("J. Med. Chem.", 1996., 39, 4197-4210).

Shema 3 opisuje sintezu spojeva formule 2 kod kojih X je -(CR5R6)g-, gdje g je 0 ili 1. Polazni spoj formule 18 može se pripremiti prema Shemi 2. Obrada acil imidazola spoja formule 18 spojem formule R3-C(R5R6)g-NH2, gdje g je 0 ili 1, a R3, R5, R6 su kako su naprijed definirano, može dati spoj formule 21. Sinteza spoja formule 2 kod kojeg R grupa sadrži jednu sumpornu funkcionalnu grupu razlikovati će se od prethodnog opisa po tome što funkcionalna grupa koja sadrži sumpor može biti izvedena od drugih funkcionalnih grupa koristeći uobičajene postupke poznate stručnjacima.

Sinteza spojeva formule 3 kod kojih je veza između C-9 i atoma dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza, a R1 ne postoji, R2 je OR7, može se pripremiti od spoja formule 2 prema u biti istim redoslijedom sinteze kako je opisano u US patentnoj prijavi br. 60/049349, podnijetoj 11. lipnja 1997. godine (Yong-Jin Wu).

Sinteza spojeva formule 3, gdje je veza između C-9 i atoma dušika za koji je C-9 vezan jedna jednostruka veza, može se pripremiti od spoja formule 3, kod kojeg je veza između C-9 i atoma dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza, R1 ne postoji, a R2 je OH, prema u biti istom redoslijedu sinteze kako je opisano u US patentnoj prijavi br. 60/063676, podnijetoj 29. listopada 1997. godine (Yong-Jin Wu).

Sinteza spojeva formule 4 može se pripremiti od spoja formule 2 prema u biti istom redoslijedu sinteze kako je opisano u PCT prijavi WO 97/17356, objavljenoj u svibnju 1997.godine.

Sinteza spojeva formule 5 može se pripremiti od spoja formule 3 kod kojeg X je -NR5-, prema u biti istom redoslijedu sintetiziranja kako je opisano US patentnoj prijavi br. 60/063161, podnijetoj 29. listopada 1997. godine (Yong-Jin Wu).

Spojevi prema prikazanom izumu mogu imati nesimetrične atome ugljika, pa tako postojati u raznim enantiomernim i diastereomernim oblicima. Diastereomerne mješavine mogu se razdvojiti na svoje pojedinačne diastereomere na bazi svojih fizičko-kemijskih razlika postupcima poznatim stručnjacima, na primjer kromatografijom ili frakcijskom kristalizacijom. Enantiomeri se mogu razdvojiti pretvaranjem enantiomernih mješavina u diastereomerne mješavine reagiranjem s nekim odgovarajućim optički aktivnim spojem (na primjer alkoholom), razdvajanjem diastereomera i pretvaranjem (na primjer hidroliziranjem) pojedinačnih diastereoizomera u odgovarajuće čiste enantiomere. Primjena svih ovih izomera, uključujući diastereomerne mješavine i čiste enantiomere, smatra se za dio ovog izuma.

Spojevi prema prikazanom izumu koji su po prirodi bazni, mogu formirati široku lepezu različitih soli s raznim neorganskim i organskim solima. Iako te soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za davanje sisavcima, često je poželjno u praksi da se prvo izdvoji spoj prema ovom izumu iz reagirajuće mješavine kao farmaceutski neprihvatljiva sol, a potom jednostavno pretvori natrag u spoj slobodne baze obradom jednim alkalnim resredstvom pa zatim pretvori ta slobodna baza u jedno farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol kiseline. Adicijske soli kiselina baznih spojeva prema izumu lako se pripremaju obrađujući bazni spoj jednom u biti ekvivalentnom količinom izabrane mineralne ili organske kiseline u nekom vodenom otapalu sredstvu ili u nekom pogodnom organskom otapalu kao što je metanol ili etanol. Poslije pažljivog isparavanja otapala lako se dobije željena sol. Željena se sol isto tako može istaložiti iz otopine slobodne baze u nekom organskom otapalu dodavanjem u otopinu neke odgovarajuće mineralne ili organske kiseline.

Oni spojevi prema ovom izumu koji su kiseli po prirodi, mogu formirati bazne soli s raznim kationima. Za spojeve koje treba dati sisavcima, ribama ili pticama, soli moraju biti farmaceutski prihvatljive. Kada se zahtijeva farmaceutski prihvatljiva sol, može biti prikladno da se na početku izdvoji spoj prema ovom izumu iz reagirajuće smjese kao jedna farmaceutski neprihvatljiva sol, a potom jednostavno pretvori u farmaceutski prihvatljivu sol u postupku analognom onom koji je naprijed opisan u vezi sa pretvaranjem farmaceutski neprihvatljivih adicijskih soli kiselina u farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri baznih soli obuhvaćaju soli alkalnih metala ili zemno-alkalnih metala, a posebno soli natrij, amina i kalija. Sve se te soli pripremaju konvencionalnim tehnikama. Kemijske baze koje se koriste kao resredstva za pripremanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli prema ovom izumu jesu one koje formiraju netoksične bazne soli sa kiselim spojevima prema ovom izumu. Takve netoksične bazne soli obuhvaćaju one izvedene od takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što je natrij, kalij, kalcij, magnezij, razni aminski kationi, itd. Te se soli mogu lako pripremiti obradom odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive baze sa kationima kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, razni aminski kationi, itd., a potom isparavanjem dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, mogu se isto tako pripremati miješanjem nižih alkanolnih otopina kiselih komponenata i željenog alkoksida alkalnog metala, a potom isparavanjem dobivene otopine do suhog na isti način kao i prije. U oba se slučaja poželjno koriste stehiometrijske količine resredstva da bi se osigurala potpunost reakcije i maksimalni prinosi željenog krajnjeg produkta.

Djelovanje spojeva prema ovom izumu protiv bakterijskih i protozonih patogena prikazana je sposobnošću spojeva da spriječe određenih sojeva humanih (Pokus I) ili životinjskih (Pokusi II i III) patogena.

Pokus I

Pokus I, opisan u nastavku, koristi uobičajenu metodologiju i kriterije za interpretaciju, a projektira je da ostvari usmjerenje za kemijske modifikacije koje bi mogle dovesti do spojeva koji izbjegavaju definirane mehanizme makrolidnog otpora. U Pokusu 1 načinjen je panel bakterijskih sojeva koji je sastavljen tako da uključuje više raznih ciljnih patogenih vrsta, uključujući reprezentativne mehanizme makrolidne otpornosti koji su bili definirani. Primjena ovog panela omogućuje da se odredi veza kemijske strukture i djelovanja u odnosu na jačinu, spektar djelovanja i strukturne elemente ili modifikacije koje mogu biti potrebne da se izbjegnu mehanizmi otpora. Bakterijski patogeni koji sačinjavaju panel za pretraživanje prikazani su u slijedećoj tabeli. U mnogim slučajevima i makrolidima podložan osnovni sloj i na makrolide otporan sloj iz njega izveden na raspolaganju su da bi dali točniju procjenu sposobnosti spojeva da izbjegne mehanizam otpora. Sojevi koji sadrže gen sa oznakom ermA/ermB/ermC otporni su na makrolidem, linkosamide i streptogramin B antibiotike uslijed modifikacija (metiliranje) 23S rRNA molekula jednom Erm metilazom, čime se uglavnom sprječava vezivanje svih triju strukturnih klasa. Dva su tipa makrolidnog izlijevanja opisana: msrA kodira jednu komponentu jednog sustava izlijevanja stafilokokama koji sprječava ulaz makrolida i streptogramina, dok mefA/E kodira jedan transmembranski protein koji izgleda ispušta samo makrolide. Može doći inaktiviranje makrolidnih antibiotika i može se ublažiti bilo fosforilacijom 2'-hidroksila (mph) ili cijepanjem makrocikličnog laktona (esteraze). Sojevi se mogu analizirati koristeći uobičajenu tehnologiju lančane reakcije polimeraze (PCR) i/ili sekvenciranjem determinante otpornosti. Korištenje PCR tehnologije za ovu primjenu opisali su J. Sutcliffe i dr. u: "Detection Of Erithrimycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566 (1996.). Antibakterijski pokus izveden je u mikrotitarskim pločama i interpretiran prema uputama Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests-Sixth Edition, Approved Standard, izdavač The National Comitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) koristi se za usporedbu sojeva, acr AB ili acr AB-sličan ukazuje da u soju postoji unutrašnja pumpa za izlijevanje više lijekova. Spojevi se prvo otope u dimetilsulfoksidu (DMSO) kao osnovna otopina od 40 mg/ml.

[image]

Pokus II je korišten da se ispita djelovanje protiv Pasteurella mullocida, a Pokus II korišten je da se ispita djelovanje protiv Pasteurella haemolytica.

Pokus II

Ovaj se pokus zasniva postupku razrjeđivanja tekućine u mikrotitarskom formatu. Jedna jedina kolonija P. multocida (soj 59A067) inokulirana je u 5 ml tzv. BHI (brain heart infusion) bujona. Ispitivani spojevi su pripremljeni otapljanjem 1 mg spoja u 125 ml dimetilsulfoksida (DMS). Razrjeđenja ispitivanog spoja pripremana su koristeći neinokuliran BHI bujon. Koncentracije ispitivanog spoja kreću se u području od 200 µg/ml do 0,098 µg/ml sa dvostrukim serijskim razrjeđivanjem. BHI inokuliran sa P. multocida razrijeđen je sa neinokuliranim BH bujonom da bi se dobile suspenzije od 104 stanica na 200 µl. BHI stanične suspenzije miješane su sa odgovarajućim serijskim razrjeđenjima ispitivanog spoja i inkubirane na 37 °C tijekom 18 sati. Minimalna inhibitorska koncentracija (MIC) jednaka je koncentraciji spoja koji iskazuje 100 % suzbijanje rasta P. multocida što se određuje usporedbom s jednim neinokuliranim kontrolnim uzorkom.

Pokus III

Ovaj se pokus zasniva na postupku razrjeđivanja agara koristeći jedan Steers-ov replikator. Dvije do pet kolonija izdvojenih s jedne agar ploče inokulirano je u BHI bujonu i inkubirano preko noći na 37 °C uz vibriranje (200 min-1). Slijedećeg jutra je 300 µl potpuno izrasle P. haemolytica predkulture inokulirano u 3 ml svježeg BHI bujona i inkubirano na 37 °C uz vibriranje (200 min-1). Odgovarajuće količine ispitivanog spoja otopljene su u metanolu i pripremljena su dvostruka serijska razrjeđivanja. Kada inokulirana kultura P. haemolytica dostigne 0,5 McFarland-ove standardne gustoće, oko 5 µl kulture P. haemolytica se inokulira na BHI agarne ploče koje sadrže različite koncentracije ispitivanog spoja koristeći jedan Steers-ov replikator i inkubira se tijekom 18 sati na 37 °C. Početne se koncentracije ispitivanog spoja kreću u području od 100-200 µg/ml. MIC je jednaka koncentraciji ispitivanog spoja koja iskazuje 100 % suzbijanje rasta P. haemolytica određene usporedbom sa neinokuliranim kontrolnim uzorkom.

Djelovanje in vivo spojeva formule (I) može se odrediti uobičajenim ispitivanjima na životinjama koja su poznata stručnjacima, a obično se izvode na miševima.

Miševi se po dolasku raspoređuju u kaveze (10 po kavezu) i puštaju da se aklimatiziraju najmanje 48 sati prije nego što će se upotrijebiti. Životinje su inokulirane intraperitonalno sa 0,5 ml bakterijske suspenzije od 3 × 103 CFU/ml (P. multocida soj 59A006). Svaki je eksperiment imao najmanje 3 kontrolne grupe koje nisu primile lijek uključujući jednu sa 0,1X zarazna doza, a može se koristiti i grupa sa 10X zarazna doza. Obično se svi miševi u jednoj određenoj studiji mogu zaraziti tijekom 30 do 90 minuta, pogotovo ako se koristi jedna automatska brizgalica (kao što je Cornwall® brizgalica). Trideset minuta poslije zaražavanja daje se prva doza lijeka. Može biti potrebno da jedna druga osoba započne doziranje ako sve životinje nisu zaražene po isteku 30 minuta. Put davanja su potkožne ili oralne doze. Potkožne se doze daju u labavu kožu na vratu dok se oralne doze daju pomoću igle za hranjenje. U oba slučaja uzima se volumen od 0,2 ml po mišu. Spojevi se daju na 30 minuta, 4 sata i 24 sata poslije zaražavanja. Jedan kontrolni spoj poznate efikasnosti kada se daje na taj način uključen je u svako ispitivanje. Životinje se prate svakodnevno i bilježi se broj preživjelih u svakoj od grupa. Praćenje P. multocida modela nastavlja se 96 sati (4 dana) poslije zaražavanja.

PD50 je proračunska doza pri kojoj ispitivani spoj štiti 50 % iz jedne grupe miševa od smrtnosti uslijed bakterijske infekcije koja bi bila smrtonosna ako ne bi bila liječena lijekom.

Spojevi formula 1, 2, 3, 4 i 5 i njihove farmaceutski prihvatljve soli (dalje "aktivni spojevi") mogu se davati oralno, parenteralno, lokalno ili rektalno kod liječenja bakterijskih infekcija i infekcija od protozoa. Općenito uzeto, ti se spojevi najčešće daju u dozama u području od oko 0,2 mg po kg tjelesne mase na dan (mg/kg/dan) do oko 200 mg/kg/dan u jednoj ili u podijeljenim dozama (tj. od 1 do 4 doze na dan) iako će neizbježno doći do odstupanja ovisno od vrste, mase i stanja subjekta koji se liječi i od posebne izabrane putanje davanja. Ipak se nivo doziranja u području od oko 4 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan najčešće koristi. Odstupanja se neizbježno moraju javljati ovisno od vrste sisavaca, ribe ili ptice koja se liječi i od pojedinačnog reagiranja na ovaj medikament, kao i od izabrane vrste farmaceutske formulacije, i od vremenskog perioda i intervala u kojima se vrši davanje. U nekim slučajevima nivoi doziranja ispod donje granice spomenutog opsega mogu biti više nego dovoljni, dok se u drugim slučajevima još veće doze mogu koristiti bez izazivanja bilo kakvih štetnih sporednih djelovanja, pod uvjetom da su ove velike doze podijeljene na nekoliko manjih doza za davanje tijekom dana.

Aktivni spojevi mogu se davati sami ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima ili razrjeđivačima spomenutim putanjama, a to se davanje može izvesti u pojedinačnim ili višestrukim dozama. Točnije, aktivni spojevi mogu se davati u velikim varijacijama različitih doznih oblika, tj. mogu biti kombinirani s raznim farmaceutski prihvatljivim inertnim nosačima u vidu tableta, kapsula, pilula, pastila, tvrdih bombona, praškova, sprejeva, krema, masti, supozitorija, želatina, gelova, pasta, losiona, ulja, vodenih suspenzija, otopina za ubrizgavanje, eliksira, sirupa i sličnog. Ti nosači uključuju čvrste razrjeđivače ili punioce, sterilne vodene medije i razna netoksična organska otapala i slično. Pored toga, oralne farmaceutske kompozicije mogu biti zaslađene i/ili imati neki određeni ukus. Opće uzeto, aktivni spojevi se nalaze u tim doznim oblicima na nivoima koncentracije koji se kreću od oko 5,0 mas. % do oko 70 mas. %.

Za oralno davanje, tablete koje sadrže razne dodatke kao što je mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno s raznim sredstvima za razlaganje kao što je škrob (poželjno kukuruzni škrob, krumpirov škrob ili škrob od tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivima za granuliranje kao što su polivinilporolidon, saharoza, želatin i bagrem. Pored toga su u svrhe izrade tableta veoma često korisna sredstva za podmazivanje kao što je magnezij stearat, natrij lauril stearat i talk. Čvrste kompozicije slične vrste mogu se koristiti kao punioci želatinskih kapsula, pri čemu poželjni materijali s tim u vezi obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole velike molekulske mase. Kada su vodene suspenzije i/ili eliksiri poželjni za oralno davanje, aktivne se komponente mogu kombinirati s raznim sredstvima za zaslađivanje ili za davanje ukusa, materijama za davanje boja ili bojama i, ako se želi, sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, kao i sa razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i raznim sličnim kombinacijama.

Za parenteralno davanje mogu se koristiti otopine aktivnog spoja ili u sezamovom ulju ili u ulju od kikirikija ili u vodenom propilen glikolu. Vodene otopine trebaju biti odgovarajuće puferirane (poželjno pH veće od 8) ukoliko je potrebno, a tekući razrjeđivač prvo učinjen izotoničnim. Ove su vodene otopine prikladne za svrhe intravenskog ubrizgavanja. Uljne otopine su prikladne za ubrizgavanje u zglobove, za podmišično i za potkožno ubrizgavanje. Pripremanje svih ovih otopina lako se ostvaruje standardnim farmaceutskim tehnikama poznatim stručnjacima.

Pored toga, također je moguće davati aktivne spojeve prema ovom izumu lokalno i to se može izvesti pomoću krema, želatina, gelova, pasta, flastera, masti i slično, a u skladu sa standardnom farmaceutskom praksom.

Za davanje životinjama, osim ljudi, kao što su goveda ili domaće životinje, aktivni spojevi se mogu životinjama dati u hrani ili oralno kao kompozicija za piće.

Aktivni spojevi također se mogu davati u vidu liposomnih sustava davanja kao što su male jednoslojne vrećice, velike jednoslojne vrećice i višeslojne vrećice. Liposomi mogu biti formirani od raznih fosfolipida kao što je kolesterol, stearilamin ili fosfatidilholin.

Aktivni spojevi mogu isto tako biti spojeni sa topivim polimerima kao ciljnim nosiocima lijekova. Ti polimeri mogu sadržati polivinil-pirolidon, piran kopolimer, polihidroksipropilmetakrilamid fenil, polihidroksi-etilaspartamid-fenol ili polietilenoksid-polilizin supstituiran sa palmitoil ostacima. Dalje, aktivni spojevi mogu biti priključeni na jednu klasu biološki razgradivih polimera pogodnih za ostvarivanje kontroliranog ispuštanja lijeka, kao što su, na primjer polilaktička kiselina, poliglikolna kiselina, kopolimeri polilaktičke i poliglikolne kiseline, poliepsilon kaprolakton, polihidroksi buterna kiselina, poliortoesteri, poliacetali, polidihidropirani, policianoakrilati i umreženi ili amfipatički blok kopolimeri ili hidrogelovi.

Slijedeći primjeri detaljnije prikazuju postupak i međuprodukte iz ovog izuma. Podrazumijeva se da ovaj izum nije ograničen na specifične detalje danih primjera.

Primjer 1

13-ciklobutileritromicin A 9-oksim

Otopini 13-ciklobutileritromicina A (3,67 g, 4,83 mmol) u piridinu (50 ml) dodana je NH2OH·HCl (2,68 g, 38,57 mmol) pa je dobivena otopina grijana na 60 °C tijekom 16 sati. Reakcijska je smjesa olužena zasićenim NaHCO3 i ekstrahirana sa CH2Cl2 (×4). Kombinirani organski slojevi su isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4, pa ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen impulsnom kromatografijom sa silikagelom (0,3 % NH3·• H2O-3 % MeOH-96,7 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar (2,85 g).

MS: m/z 775 (M+H).

Primjer 2

13-ciklobutileritromicin A 9-(O-benziloksim)

Otopini 13-ciklobutileritromicin A 9-oksima (2,85 g, 3,67 mmol) u DMF (N,N-dimetilformamid) (20 ml) dodan je benzil klorid (0,51 ml, 4,41 mmol) i 85 % KOH (0,29 g, 4,41 mmol), pa je smjesa miješana u ledenoj kupki tijekom 75 min. Reakcijska je smjesa obrađena sa H2O i ekstrahirana sa EtOAc (×5). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4, pa ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen impulsnom kromatografijom sa silikagelom (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 865 (M+H).

Primjer 3

2',4"-O-bis(trimetilsilil)-13-ciklobutil-eritromicinA 9-(O-benziloksim)

Mješavina klorotrimetilsilana (0,36 ml, 2,84 mmol) i 1-trimetilsililimidazola (0,42 ml, 2,84 mmol) u EtOAc (2 ml) dodana je otopini 13-ciklobutileritromicin A 9-(O-benziloksima) (1,23 g, 1,42 mmol) u EtOAc (10 ml) na sobnoj temperaturi, a dobivena je otopina miješana 45 min na sobnoj temperaturi. Reakcijska je smjesa potom razrijeđena heksanom (25 ml) i isprana sa H2O (2×25 ml). Isprani sastojci su ekstrahirani heksanom (2×15 ml) pa su kombinirani organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4, i ispareni u vakuumu da bi dali naslovni spoj u vidu bijele čvrste tvari.

MS: m/z 1009 (M+H).

Primjer 4

2',4"-O-bis(trimetilsilil)-13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A 9-(O-benziloksim)

Otopini 2',4"-O-bis(trimetilsilil)-13-ciklobutileritromicin A 9-(O-benzil-oksima) (1,42, 1,41 mmol) u 1:1 mješavini DMSO i THF (22 ml) dodan je Mel (0,14 ml, 1,83 mmol), a potom 85 % KOH (102 mg, 1,55 mmol), pa je dobivena smjesa miješana u ledenoj kupki 1,5 sat. Reakcijska je smjesa obrađena sa H2O i ekstrahirana heksanom (×4). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste tvari (1,31 g).

MS: m/z 1024 (M+H).

Primjer 5

13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A 9-oksim

Otopini 2',4"-O-bis(trimetilsilil)-13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A 9-(O-benziloksim) (1,31 g, 1,28 mmol) u MeOH (13 ml) dodano je 10 % Pd-C (206 mg), mravlja kiselina (0,82 ml, 21,79 mmol) i amonij format (137 mg, 2,18 mmol) pa je reakcijska smjesa miješana 2 sata na 60 °C. Katalizator je profiltriran, a filtrat je, poslije dodavanja H2O, olužen sa 2N NaOH. Najveći je dio metanola isparen u vakuumu, a ostatak je ekstrahiran sa CH2Cl2 (×4). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste tvari (956 mg).

MS: m/z 789 (M+H).

Primjer 6

13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A

Otopini 13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A 9-oksima (931 mg, 1,18 mmol) i EtOH (4,3 ml) i H2O (4,3 ml) dodana je mravlja kiselina (107 µL, 2,83 mmol) i natrij bisulfit (500 mg, 4,84 mmol) pa je reakcijska smjesa grijana na 80 °C tijekom 1,75 sata. Reakcijska je smjesa razrijeđena sa H2O, olužena sa 1N NaOH i ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani organski slojevi su isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4, i ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen impulsnom kromatografijom sa silikagelom (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj (337 mg) kao bijela čvrsta tvar (956).

MS: m/z 774 (M+H).

Primjer 7

2',4"-di-O-acetil-13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A

Otopini 13-ciklobutil-6-O-metileritromicina A (327 mg, 0,42 mmol) u CH2Cl2 (4,0 ml) dodani su Ac2O (120 µl, 1,26 mmol) i DMAP (41 mg, 0,34 mmol) pa je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodan je zasićeni NaHCO3 pa je reakcijska smjesa ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste tvari (363 mg).

MS: m/z 858 (M+H).

Primjer 8

2',4"-di-O-acetil-13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A, 11,12-karbonat

Otopini 2',4"-di-O-acetil-13-ciklobutil-6-O-metileritromicina A (363 mg, 0,42 mmol) u CH2Cl2 (4,0 ml) dodan je trikloracetil izocianat (0,15 ml, 1,27 mmol) pa je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 18 sati. Dodan je MeOH (3 ml) i reakcijska smjesa se mješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Dodan je zasićeni NaHCO3 pa je reakcijska smjesa ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj u vidu bijele čvrste tvari. MS: m/z 884 (M+H).

Primjer 9

2'-O-acetil-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolid A 11,12-karbonat

Otopini 2',4"-di-O-acetil-13-ciklobutil-6-O-metileritromicin A, 11,12-karbonata dobivenog u Primjeru 8 u EtOH (3,5 ml) dodana je 2N HCl (6 ml) pa je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 3 dana. Otopina je olužena zasićenim NaHCO3, a najveći dio EtOH je isparen, pa je vodena otopina ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen pripremnom TLC (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj (134 mg) kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 684 (M+H).

Primjer 10

2'-O-acetil-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-eritronolid A 11,12-karbonat

Otopini 2'-O-acetil-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metileritronolid A 11,12-karbonata (134 mg, 0,20 mmol) u CH2Cl2 (2,0 ml) dodano je DMSO (348 µL, 4,9 mmol), Py·TFA (293,6 mg, 1,52 mmol) i EDAC (291 mg, 1,52 mmol) pa je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi tijekom 2 dana. Otopina je olužena zasićenim NaHCO3 pa je vodena otopina ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu, kako bi se dobio naslovni spoj (134 mg) kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 682 (M+H).

Primjer 11

2'-O-acetil-10,11-anhidro-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A

Otopini 2'-O-acetil-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A, 11,12-karbonat (134 mg, 0,20 mmol) u C6H6 (5 ml) dodan je DBU (378µL, 2,53 mmol) pa je reakcijska smjesa grijana 2 sata na 90 °C. Dodan je zasićen NaH2PO4 pa je vodena otopina ekstrahirana sa EtOAc (×5). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj (122 mg) kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 638 (M+H).

Primjer 12

2'-O-acetil-10,11-anhidro-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-12-O-imidazolilkarbonil-6-O-metil-3-oksoeritronolid A

Otopini 2'-O-acetil-10,11-anhidro-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-oksoeritronolida A (61 mg, 0,10 mmol) u THF (1,2 ml) dodan je NaH (čistoća 95 %, 5 mg, 0,20 mmol) i CDI (49 mg, 0,30 mmol) pa je reakcijska smjesa miješana na sobnoj temperaturi 15 sati. Dodan je zasićeni NaHCO3 pa je vodena otopina ekstrahirana sa CH2Cl2 (×5). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 732 (M+H).

Primjer 13

13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A 11,12-karbamat

Otopini 2'-O-acetil-10,11-anhidro-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-12-O-imidazolilkarbonil-6-O-metil-3-oksoeritronolida A iz Primjera 12 u MeCN (1 ml) dodani su bezvodni NH2NH2 (42 µL, 1,34 mmol) i CDI (49 mg, 0,30 mmol) pa je reakcijska smjesa grijana 15 sati na 90 °C. MeCN je isparen u vakuumu, a sirov produkt je pročišćen pripremnom TLC (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj (134 mg) kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 654 (M+H).

Primjer 14

13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-11-(3-kinolin-4-il-propiliden)hidrazoeritronolid A 11,12-karbamat

Otopini 13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-hidrazo-6-O-metil-3-oksoeritronolid A 11,12-karbamata dobivenog iz Primjera 13 u toluenu (1,0 ml) dodan je 3-(4-kinolinil)propionaldehid (27 mg, 0,14 mmol) pa je reakcijska smjesa grijana 15 sati na 90 °C. EtOH je isparen u vakuumu kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar.

MS: m/z 821 (M+H).

Primjer 15

13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-11-(3-kinolin-4-il-propil)hidrazoeritronolid A 11,12-karbamat

Otopini 13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-6-O-metil-3-okso-11-(3-kinolin-4-il-propiliden) hidrazoeritronolid A 11,12-karbamata dobivenog u Primjeru 14 u MeOH (1,0 ml) na sobnoj temperaturi dodan je NaBH3CN (60 mg, 0,96 mmol) i HOAc (88 µl, 1,53 mmol) pa je dobivena smjesa miješana na sobnoj temperaturi 14 sati. Otopina je zakiseljena zasićenim NaHCO3 pa je vodena otopina ekstrahirana sa CH2Cl2 (×3). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen pripremnom TLC (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d: 1,04 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,15 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,22 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz); 1,31 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,43 (3H, s); 2,26 (6H, s); 2,63 (3H, s); 3,67 (1H, s); 3,83 (1H, q, J=6,8 Hz).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) d: 14,30; 14,42; 15,05; 15,39; 18,54; 18,91; 19,86; 21,18; 24,88; 26,57; 28,29; 28,61; 29,57; 35,09; 39,51; 39,58; 40,24; 44,63; 47,26; 48,41; 50,13; 51,07; 58,19; 65,92; 69,55; 70,27; 78,09; 78,16; 79,08; 81,42; 103,79; 121,03; 123,87; 126,27; 127,62; 128,90; 130,04; 148,32; 150,21; 156,15; 169,78; 203,88 i 217,99.

MS: m/z 823 (M+H).

Primjer 16

13-ciklobutil-11-deoksi-5-O-desosaminil-11-6-O-metil-3-okso-11-(4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)butil) aminoeritronolid A 11,12-karbamat

Otopini 2'-O-acetil-10,11-anhidro-13-ciklobutil-5-O-desosaminil-12-O-imidazolilkarbonil-6-O-metil-3-oksoeritronolida A dobivenog u Primjeru 12 u MeCN (1,0 ml) dodan je 4-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)butilamin pa je reakcijska smjesa miješana 15 sati na 90 °C. MeCN je isparen u vakuumu, dodan je zasićen NaHCO3 pa je vodena otopina ekstrahirana sa CH2Cl2 (×4). Kombinirani su organski slojevi isprani sa H2O (×2) i slanom otopinom (×1), sušeni preko Na2SO4 i ispareni u vakuumu. Sirov produkt je pročišćen pripremnom TLC (1 % NH3·• H2O-10 % MeOH-89 % CH2Cl2) kako bi se dobio naslovni spoj kao bijela čvrsta tvar.

1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0,95 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,13 (3H, d, J=7,2 Hz); 1,21 (3H, d, J=6,0 Hz); 1,27 (3H, d, J=7,6 Hz); 1,30 (3H, s); 1,33 (3H, d, J=6,8 Hz); 1,42 (3H, s); 2,24 (6H, s); 2,59 (3H, s); 3,48 (1H, s); 3,83 (1H, q, J=6,8 Hz).

13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 13,89; 14,30; 15,15; 15,88; 18,37; 18,91; 19,74; 21,17; 24,30; 24,95; 26,53; 28,13; 28,62; 35,26; 38,89; 39,52; 40,23; 42,41; 44,89; 46,82; 47,60; 48,78; 51,24; 60,35; 65,83; 69,61; 70,29; 78,20; 78,24; 79,50; 82,88; 103,88; 115,50; 123,49; 130,26; 131,98; 137,78; 139,08; 146,38; 147,57; 157,32; 169,88; 203,67; i 216,36.

MS: m/z 838 (M+H).

Claims

1. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C2-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

2. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1; pri čemu, kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8; ili kada X je -NR5-, X i R3 mogu zajedno formirati heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH; ili kada X je -NR5-, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma; i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; ili R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika; R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; a R7 i R8 su svaki nezavisno birani od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11.

3. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu x1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1; pri čemu kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8; ili kada X je -NR5-, X i R3 mogu zajedno formirati heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH; ili kada X je -NR5-, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; ili R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika; R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna jednostruka veza, R1 i R2 zajedno s dušikom za koji su vezani mogu eventualno zajedno formirati -N=CR7R8, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika za koji su vezani mogu eventualno formirati jedan heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; a R1, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C12 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza, R1ne postoji, a R2 je OR7, gdje je R7 kako je naprijed definirano.

4. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alkinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; R3, R2, R7 i R8 biraju svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

5. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 supstituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je izabran iz grupe koja obuhvaća: spoj prema zahtjevu 1 gdje R je Me, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je n-butil, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je MeS, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je EtS, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je ciklopropil, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je ciklobutil, a R4 je H; spoj prema zahtjevu 1 gdje R je ciklopentil, a R4 je H; i spoj prema zahtjevu 1 gdje R je cikloheksil, a R4 je H.

7. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time što je izabran iz grupe koja obuhvaća: spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH i R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je CH2 i R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH i R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2 i R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH i R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2 i R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH i R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-kinolin-4-il-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil; spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil; i spoj prema zahtjevu 2 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je CH2, a R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil.

8. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što je kod njega veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza birana iz grupe koja obuhvaća: spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, a R2 je OMe; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe; i spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, a R2 je OMe.

9. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što je kod njega veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jest jednostruka veza, birana iz grupe koja obuhvaća: spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H i R2 je Me, Et, ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je Me, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je EtS, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 je Me, Et ili n-Pr; i spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, X je NH, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, a R2 Me, Et ili n-Pr.

10. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što je biran iz grupe koja obuhvaća: spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je Me, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je n-butil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R1 je H, R7 je H, R8 je H, a R2 H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je MeS, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je EtS, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopropil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklobutil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je ciklopentil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-kinolin-4-il-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; spoj prema zahtjevu 5 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-(4-fenil-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et; i spoj prema zahtjevu 3 kod kojeg R je cikloheksil, R4 je H, R3 je 3-(4-(3-piridinil)-1H-imidazol-1-il)-propil, R7 je H, R8 je H, a R2 je H, Me ili Et.

11. Farmaceutska kompozicija za liječenje neke bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisavaca, ribe ili ptice, naznačena time što sadrži terapeutski djelotvornu količinu jednog spoja formula 1, 2, 3, 4 ili 5, ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli, i neki farmaceutski prihvatljiv nosač.

12. Postupak za liječenje bakterijske infekcije ili infekcije protozoama kod sisavaca, ribe ili ptice, naznačen time što obuhvaća davanje tom sisavcu, ribi ili ptici terapeutski djelotvorne količine spoja formula 1, 2, 3, 4 ili 5 ili neke njihove farmaceutski prihvatljive soli.

13. Postupak za pripremanje spoja formule [image] ili jedne njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što R je metil, jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; a R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika, koji obuhvaća obradu jednog spoja formule [image] gdje su R i R4 kako su definirani u formuli 1 s jednim sredstvom za hidroliziranje.

14. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što kod njega sredstvo za hidroliziranje je natrij bisulfit.

15. Postupak prema zahtjevu 13, naznačen time što kod njega R4 je H.

16. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što su R, R3, R4 i R5 kako su definirani u formuli 2, a X je u formuli 2 jednak -NR5 koji obuhvaća obradu jednog spoja formule [image] pri čemu su R i R4 kako su definirani u formuli 2, s jednim sredstvom za alkiliranje.

17. Postupak prema zahtjevu 16, naznačen time što kod njega R4 je H.

18. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što su R, R3, R4, R5 i R6 kako su definirani u formuli 2, a X u formuli 2 je -(CR5R6)g- koji obuhvaća obradu jednog spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednim spojem formule R3-C(R5R6)g-NH2 gdje g je 0 ili 1, a R3, R5 i R6 su kako su definirani u formuli 2.

19. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što su R i R4 kako su definirani u formuli 2, obradom spoja formule [image] gdje je R kako je definiran u formuli 2, NH2NH2.

20. Postupak prema zahtjevu 19, naznačen time što je kod njega R4 je H.

21. Postupak za pripremanje jednog spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, a koji obuhvaća obradu jednog spoja formule [image] gdje R je kako je definirano u formuli 2, sa karbonildiimidazolom.

22. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, sa jednom bazom.

23. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, obradom spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednim sredstvom za oksidiranje.

24. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, s jednom kiselinom.

25. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, sa triklorometilizocijanatom, etilen karbonatom ili karbonilidimidazolom.

26. Postupak za pripremanje spoja formule [image] naznačen time što je R kako je definirano u formuli 2, koji obuhvaća obradu spoja formule [image] gdje je R kako je definirano u formuli 2, jednim sredstvom sa aciliziranje.

27. Postupak prema zahtjevu 26, naznačen time što kod njega sredstvo za aciliziranje je anhidrid octene kiseline.

28. Spoj formule [image] ili jednu njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

29. Spoj formule [image] ili jednu njegovu farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; X je -(CR5R6)g- ili -NR5-,pri čemu g je 0 ili 1; pri čemu kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8; ili kada X je -NR5-, X i R3 mogu zajedno formirati heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH; ili kada X je -NR5-, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R12, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; ili R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika. R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; a R7 i R8 su svaki nezavisno birani od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjena jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenata biranih iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, NR10R11, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11.

30. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; X je -(CR5R6)g- ili -NR5-, pri čemu g je 0 ili 1; pri čemu kada X je -NR5-, X i R3 mogu po želji zajedno formirati -N=CR7R8; ili kada X je -NR5-, X i R3 mogu zajedno formirati heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH; ili kada X je -NR5-, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; ili R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika; R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna jednostruka veza, R1 i R2 zajedno s dušikom za koji su vezani mogu eventualno zajedno formirati -N=CR7R8, ili R1 i R2 zajedno s atomom dušika za koji su vezani mogu eventualno formirati jedan heterociklični prsten formule [image] gdje n je cijeli broj od 1 do 3, p je cijeli broj od 1 do 3, q je 0 ili 1, a R9 je biran od CH2, O, S, C=O, C=S, SO2, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- i NH, X i R3 zajedno formiraju jedan heterociklični prsten kako je naprijed definiran, a koji ima supstituente birane iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; a R1, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C12 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; gdje je veza između C-9 i dušika za koji je C-9 vezan jedna dvostruka veza, R1 ne postoji, a R2 je OR7, gdje je R7 kako je naprijed definirano.

31. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; R3, R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C12 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; i R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.

32. Spoj formule [image] ili jedna njegova farmaceutski prihvatljiva sol, naznačen time što R je jedna alfa-razgranata C3-C8 alkil, alkenil, alkinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil grupa, od kojih se svaka može po želji supstituirati s jednom ili više hidroksilnih grupa, jedna C5-C8 cikloalkil grupa pri čemu je alkil grupa jedna alfa-razgranata C2-C5 alkil grupa, jedna C3-C8 cikloalkil ili C5-C8 cikloalkenil grupa, a koje obje mogu biti po želji supstituirane metilom ili s jednim ili više hidroksila ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedan 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; ili R je fenil koji može biti po želji supstituiran s najmanje jednim supstituentom biranim od C1-C4 alkil, C1-C4 alkoksi i C1-C4 alkiltio grupe, atoma halogenih elemenata, hidroksilnih grupa, trifluotometila i ciano; ili R može biti prikazan formulom (a) kao niže [image] pri čemu X1 je O, S ili -CH2-, a, b, c i d su svaki nezavisno birani od jednog cijelog broja u području od 0 do 2, i a+b+c+d ≤ 5; ili R je CH2R24, pri čemu R24 je H, C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8 alikinil, alkoksialkil ili alkiltioalkil koji sadrže od 1 do 6 ugljikovih atoma u svakoj alkil ili alkoksi grupi, pri čemu svaka od ovih alkil, alkoksi, alkenil ili alkinil grupa može biti supstituirana s jednom ili više hidroksilnih grupa ili s jednim ili više halo atoma, ili jedan C3-C8cikloalkil ili C5-C8cikloalkenil, koji svaki ili oba mogu biti po želji supstituirani metilom, ili s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma, ili jedna grupa formule SR23 gdje R23 je C1-C8alkil, C2-C8alkenil, C2-C8alikinil, C3-C8cikloalkil, C5-C8cikloalkenil, fenil ili supstituiran fenil pri čemu je supstituent C1-C4alkil, C1-C4alkoksi ili halo, ili 3- do 6- člani heterociklični prsten koji sadrži kisik ili sumpor, a koji može biti zasićen, ili potpuno ili djelomično nezasićen i koji može po želji biti supstituiran s jednom ili više C1-C4 alkil grupa ili halo atoma; R10 i R11 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C10alkila; R3 se bira od H, C(O=)Z, C(=O)OZ, (CR5R6)mZ, C(=O)R7, C(=O)OR7, (CR5R6)mR7, gdje je m cijeli broj u području od 0 do 6; Z je jedan 4- do 10- člani heterociklični prsten ili C6-C10 aril, pri čemu su taj heterociklični prsten i arilne grupe eventualno supstituirane sa 1 do 3 sustituenta nezavisno birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10 alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10- člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11; R5 i R6 su birani svaki nezavisno od H, C1-C8 alkila, halogena, a R5 i R6 mogu se svaki nezavisno mijenjati kada je m veće od 1; R2, R7 i R8 biraju se svaki nezavisno od H, C1-C18 alkila, pri čemu su jedan ili dva atoma ugljika spomenutog alkila eventualno zamijenjeni jednim heteroatomom biranim od O, S i N, a eventualno su supstituirani sa 1 do 3 supstituenta birana iz grupe koja obuhvaća -C(O)OR10, -OR10, C1-C10, alkanoil, halo, nitro, ciano, R10, 4- do 10-člani heterociklični prsten, C6-C10 aril, -C(O)NR10R11, -NHC(O)R10, -NHC(O)NR10R11, -NR10R11, -SR10, -S(O)R10, -SO2R10 i -SO2NR10R11, i R4 je H ili acil neke organske kiseline sa do 18 atoma ugljika.