KR20010033822A

KR20010033822A - 신규 에리트로마이신 유도체

Info

Publication number: KR20010033822A
Application number: KR1020007007378A
Authority: KR
Inventors: 우용-진
Original assignee: 실버스타인 아써 에이.; 화이자 프로덕츠 인코포레이티드
Priority date: 1998-01-02
Filing date: 1998-12-21
Publication date: 2001-04-25
Also published as: AP9801421A0; PE20000119A1; EP1642901A1; CZ20002456A3; AR019788A2; BR9812992A; HUP0100566A3; ZA9811940B; NO20003346L; AR019789A2; ATE377018T1; US6825171B2; US20040067897A1; AR019790A2; ES2294641T3; HUP0100566A2; YU40900A; CA2317131C; OA11440A; AR012764A1

Abstract

본 발명은 신규 에리트로마이신 유도체, 특히 신규 C-13 R¹³치환체를 갖는 유도체, 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함한 포유동물에서 뿐 아니라, 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로서, 및 다른 용도(예를 들면, 항암, 아테롬성 동맥경화증, 위 운동성 감소 등)로 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 상기 화합물을 투여함으로써 세균 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 상기 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

신규 에리트로마이신 유도체{NOVEL ERYTHROMYCIN DERIVATIVES}

매크롤라이드(macrolide)계 항생물질은 포유동물, 어류 및 조류에서 광범위한 세균 감염 및 원충 감염의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다. 상기 항생물질에는 상업적으로 시판하며, 본원에 그대로 참고로 인용된 미국 특허 제 4,474,768 및 4,517,359 호에 언급되어 있는 아지트로마이신과 같은 에리트로마이신 A의 다양한 유도체들이 포함된다. 또 다른 매크롤라이드는 1997년 10월 29일 출원된 미국 특허출원 제 60/063676 호(용-진 우(Yong-Jin Wu)), 1997년 10월 29일 출원된 미국 특허출원 제 60/063161 호(용-진 우), 1997년 8월 6일 출원된 미국 특허출원 제 60/054866 호(히로코 마사무네(Hiroki Masamune), 용-진 우, 타쿠시 카네코(Takushi Kaneko) 및 폴 알. 맥걸크(Paul R. McGuirk)), 1997년 6월 11일 출원된 미국 특허출원 제 60/049980 호(브라이언 에스. 브롱크(Brian S. Bronk), 마이클 에이. 레타빅(Michael A. Letavic), 타쿠시 카네코 및 빙웨이 브이. 양(Bingwei V. Yang)), 1997년 6월 11일 출원된 미국 특허출원 제 60/049348 호(브라이언 에스. 브롱크, 헹미아오 쳉(Hengmiao Cheng), 이. 에이. 글레이저(E. A. Glaser), 마이클 에이. 레타빅, 타쿠시 카네코 및 빙웨이 브이. 양), 1997년 7월 4일 출원된 국제 출원 제 PCT/GB97/01810 호(피터 프랜시스 리들레이(Peter Francis Leadlay), 제임스 스턴톤(James Staunton), 지저스 코티스(Jesus Cortes) 및 마이클 스티븐 페이시(Michael Stephen Pacey)), 1997년 7월 4일 출원된 국제 출원 제 PCT/GB97/01819 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤 및 지저스 코티스), 1998년 1월 2일 출원된 미국 특허출원 제 60/070343 호(딜램(Dirlam)), 1998년 1월 2일 출원된 미국 특허출원 제 60/070358 호(용-진 우) 및 1998년 8월 19일 출원된 미국 특허출원 제 60/097075 호(헹미아오 쳉, 마이클 에이. 레타빅, 캔 비. 지글러(Can B. Ziegler), 제이슨 케이. 듀트라(Jason K. Dutra), 브라이언 에스. 브롱크)에 언급되어 있으며, 상기 출원들은 모두 본원에 그대로 참고로 인용된다. 아지트로마이신 및 다른 매크롤라이드 항생물질과 마찬가지로, 본 발명의 신규 매크롤라이드 화합물은 하기에 기술하는 바와 같은 다양한 세균 감염 및 원충 감염에 대해 유효한 활성을 갖는다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 산의 아실이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

이때, X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹², -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되거나; 또는

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수이고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이며;

R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.

본 발명은 또한 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수에서 선택되고;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나; 또는 X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;

R¹, R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R¹은 존재하지 않고, R²는 OR⁷이며, R⁷은 상기와 같이 정의된다.

본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R³, R², R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

화학식 1의 바람직한 화합물로는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물들이 포함된다:

R이 Me이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 n-부틸이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 MeS이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 EtS이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 사이클로프로필이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 사이클로부틸이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고 R⁴가 H인 화학식 1의 화합물.

화학식 2의 바람직한 화합물로는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물들이 포함된다:

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1- 일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 화학식 2의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 화학식 2의 화합물.

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중 결합인 화학식 3의 바람직한 화합물로는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물들이 포함된다:

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 화학식 3의 화합물.

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 3의 다른 바람직한 화합물로는 다음 화합물들이 포함된다:

R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 화학식 3의 화합물.

화학식 5의 바람직한 화합물로는 다음으로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물들이 포함된다:

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 화학식 5의 화합물.

본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염 또는 원충 감염을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염 또는 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 22의 화합물을 가수분해제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 메틸, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

본 발명은 또한 하기 화학식 24의 화합물을 알킬화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 23의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R, R³, R⁴및 R⁵는 화학식 2에서 정의한 바와 같고,

화학식 2에서 X는 -NR⁵이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 18의 화합물을 화학식 R³-C(R⁵R⁶)_g-NH₂(여기서, g는 0 또는 1이고, R³, R⁵및 R⁶는 화학식 2에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 25의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

R, R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 화학식 2에서 정의한 바와 같고,

화학식 2에서 X는 -(CR⁵R⁶)_g-이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 18의 화합물을 NH₂NH₂로 처리함으로써, 하기 화학식 24의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 24

화학식 18

상기 식에서,

R 및 R⁴는 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 17의 화합물을 카보닐디이미다졸로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 18

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 16의 화합물을 염기로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 17의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 17

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 15의 화합물을 산화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 16

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 14의 화합물을 산으로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 15의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 15

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 13의 화합물을 트리클로로메틸이소시아네이트, 에틸렌 카보네이트 또는 카보닐디이미다졸로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 14

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 12의 화합물을 아실화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

화학식 13

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.

본 발명은 또한 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

화학식 1

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

화학식 2

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

화학식 3

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

화학식 4

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

화학식 5

상기 식에서,

R은 하기 화학식 a:

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "치료"란 용어는 본 발명의 방법에서 제공된 바와 같은 세균 감염 또는 원충 감염의 치료 또는 예방을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은, "세균 감염(들)" 또는 "원충 감염"이란 용어는 포유동물, 어류 및 조류에서 발생하는 세균 감염 및 원충 감염 뿐 아니라, 본 발명의 화합물과 같은 항생물질을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염과 관련된 질환을 포함한다. 상기 세균 감염 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환으로는 다음이 포함된다: 스트렙토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 모라셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis), 스태필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) 또는 펩토스트렙토코커스 속(Peptostreptococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비강염, 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염; 스트렙토코커스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), C 및 G 군 스트렙토코카이(Groups C and G streptococci), 클로스트리듐 디프테리아(Clostridium diptheriae) 또는 액티노바실러스 헤모라이티컴(Actinobacillus haemolyticum)에 의한 감염과 관련된 인두염, 류머티스 열 및 사구체신염; 마이코플라스마 뉴모니에(Mycoplasma pneumoniae), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 스트렙토코커스 뉴모니에, 헤모필러스 인플루엔자 또는 클래마이디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 호흡기도 감염; 스태필로코커스 오레우스, 응고 효소-양성 스태필로코카이(coagulase-positive staphylococci)(즉, 스태필로코커스 에피더미디스(S. epidermidis), 스태필로코커스 헤모라이티커스(S. hemolyticus) 등), 스트렙토코커스 피오제네스, 스트렙토코커스 아갈락티에(Sterptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 C 내지 F 군(Streptococcal groups C-F; 미세-콜로니 스트렙토코카이), 바이리단스 스트렙토코카이(viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시멈(Corynebacterium minutissimum), 클로스트리듐 속, 또는 바르토넬라 헨셀라(Bartonella henselae)에 의한 감염과 관련된 단순한 피부 및 연조직 감염, 농양 및 골수염, 및 산욕열; 스태필로코커스 사프로피티커스(Staphylococcus saprophyticus) 또는 엔테로코커스 속(Enterococcus spp.)에 의한 감염과 관련된 단순한 급성 요로 감염; 클래마이디아 트래코마티스(Chlamydia trachomatis), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리덤(Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레아라이티컴(Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노르헤아(Neiserria gonorrheae)에 의한 감염과 관련된 요도염 및 자궁경부염; 및 성행위로 전파되는 질환; 스태필로코커스 오레우스(식중독 및 독소 쇼크 증후군) 또는 A, B 및 C 군 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염과 관련된 궤양; 보렐리아 리커렌티스(Borrelia recurrentis)에 의한 감염과 관련된 전신성 열병 증후군; 보렐리아 버그도페리(Borrelia burgdorferi)에 의한 감염과 관련된 라임(Lyme) 질환; 클래마이디아 트래코마티스, 네이세리아 고노르헤아, 스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 뉴모니에, 스트렙토코커스 피오제네스, 헤모필러스 인플루엔자 또는 리스테리아 속(Listeria spp.)에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 마이코박테리움 아비움(Mycobacterium avium) 또는 마이코박테리움 인트라셀룰라(Mycobacterium intracellulare)에 의한 감염과 관련된 파종성 마이코박테리움 아비움 복합(MAC) 질환; 캠필로박터 제주니(Campylobacter jejuni)에 의한 감염과 관련된 위장염; 크립토스포리듐 속(Cryptosporidium spp.)에 의한 감염과 관련된 장내 원충; 바이리단스 스트렙토코카이에 의한 감염과 관련된 치원성 감염; 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis)에 의한 감염과 관련된 계속적 기침; 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens) 또는 박터로이데스 속(Bacteroides spp.)에 의한 감염과 관련된 가스 회저; 및 헬리코박터 필로리 또는 클래미디아 뉴모니에(Chlamydia pneumoniae)에 의한 감염과 관련된 아테롬성 동맥경화증. 동물에서 치료 또는 예방될 수 있는 세균 감염 및 원충 감염, 및 상기 감염과 관련된 질환으로는 다음이 포함된다: 파스튜렐라 헤모리티카(Pasteurella haemolytica), 파스튜렐라 멀토시다(P. multocida), 마이코플라스마 보비스(Mycoplasma bovis) 또는 보르데텔라 속에 의한 감염과 관련된 소의 호흡기 질환; 이. 콜라이(E. coli) 또는 원충(즉, 코키디아(coccidia), 크립토스포리디아(cryptosporidia) 등)에 의한 감염과 관련된 소의 장 질환; 스태필로코커스 오레우스, 스트렙토코커스 유베리스(Strep. uberis), 스트렙토코커스 아갈락티에, 스트렙토코커스 디스갈락티에(Strep. dysgalactiae), 클렙시엘라 속(Klebsiella spp.), 코리네박테리움 또는 엔테로코커스 속에 의한 감염과 관련된 젖소의 유선염; 액티노바실러스 플류로뉴모니에(Actinobacillus pleuropneumoniae), 파스튜렐라 멀토시다 또는 마이코플라스마 속에 의한 감염과 관련된 돼지 호흡기 질환; 이. 콜라이, 로우소늘라 인트라셀룰라리스(Lawsonla intracellularis), 살모넬라 또는 서퓰리나 하이오디신테리에(Serpulina hyodyisinteriae)에 의한 감염과 관련된 돼지 장 질환; 퓨소박테리움 속(Fusobacterium spp.)에 의한 감염과 관련된 소 부제증; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 소의 자궁염; 퓨소박테리움 네크로포럼 (Fusobacterium necrophorum) 또는 박터로이데스 노도서스(Bacteroides nodosus)에 의한 감염과 관련된 소의 모반 사마귀(hairy warts); 모라셀라 보비스(Moraxella bovis)에 의한 감염과 관련된 소의 유행성 감기; 원충(즉, 네오스포륨 (neosporium))에 의한 감염과 관련된 소의 조산; 이. 콜라이에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 요로 감염; 스태필로코커스 에피더미디스, 스태필로코커스 인터메디어스(Staph. intermedius), 응고 효소 음성 스태필로코커스 속 또는 파스튜렐라 멀토시다에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 피부 및 연조직 감염; 및 알칼리제네스 속(Alcaligenes spp.), 박터로이데스 속, 클로스트리듐 속, 엔테로박터 속, 유박테리움(Eubacterium), 펩토스트렙토코커스, 포르피로모나스 (Porphyromanas) 또는 프리보텔라(Prevotella)에 의한 감염과 관련된 개 및 고양이에서의 치아 또는 구강 감염. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 다른 세균 감염 및 원충 감염 및 상기 감염과 관련된 질환은 문헌 [J.P. Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy", 26th Ed., (Antimicrobial Therapy, Inc.)(1996)]에 언급되어 있다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물의 제조에 사용된 출발 화합물은 하기에, 및 또한 1997년 7월 4일자 국제 출원 PCT/GB97/01810 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤, 지저스 코티스 및 마이클 스티븐 페이시) 및 1997년 7월 4일자 국제 출원 TCT/GB97/01819 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤 및 지저스 코티스)(이들 출원은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다)에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 그러면, 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법을 이용하여 상기 출발 화합물로부터 제조할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 유용한 화학식 2 내지 20의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 제조에 유용한 폴리케타이드(polyketide) 및 그를 제조하기 위한 방법 및 수단, 및 특히 신규 매크롤라이드는 화학식 RCO₂H(여기서, R은 화학식 1의 화합물에서 정의된 바와 같다)의 카복실산의 존재하에 적절한 유기체를 발효시켜 제조한다. 바람직한 유기체는 바람직하게는 목적 화합물의 합성을 유도할 수 있는 통합된 플라스미드를 함유하는 사카로폴리스포라 에리트레아 (Saccharopolyspora erythraea)이다. 상기 신규 폴리케타이드를 생성하는데 있어서, 상이한 폴리케타이드 생합성 유전자 군으로부터 유도될 수 있는 폴리케타이드 생합성 유전자 또는 그의 부분들을 신규 에리트로마이신을 생성하도록 조작한다.

폴리케타이드는, 항생물질 또는 다른 약리학적 성질을 갖는 많은 화합물, 예를 들면, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 라파마이신, 아베르멕틴, 폴리에테르 이온수용체(ionophore) 및 FK506을 포함한, 거대하고 구조적으로 다양한 부류의 천연 생성물이다. 특히, 폴리케타이드는 스트렙토마이세스(Streptomyces) 및 관련된 방선균류 세균에 의해 주로 생성된다. 이들은 지방산 생합성과 유사한 방식으로 아실티로에스테르의 반복되는 단계적 축합에 의해 합성된다. 천연 폴리케타이드 사이에서 나타나는 보다 큰 구조적 상이성은 "스타터(starter)" 또는 "익스텐더(extender)" 단위로서 (통상적으로) 아세테이트 또는 프로피오네이트의 선택으로부터; 및 각각의 축합 후에 관찰되는 β-케토 그룹의 상이한 가공 정도로부터 야기된다. 가공 단계의 예로는 β-하이드록시아실-로의 환원, 환원에 이은 2-에노일-로의 탈수화, 및 포화 아실티오에스테르로의 완전한 환원이 포함된다. 상기 가공 단계들의 입체화학적 결과는 또한 각각의 쇄 연장 주기에 대해 특정화된다. 폴리케타이드의 생합성은 폴리케타이드 신타제로 알려진 일군의 쇄-형성 효소에 의해 개시된다. 두 부류의 폴리케타이드 신타제(PKS)가 방선균류에서 기술된 바 있다. 그러나, 본 발명의 화합물을 제조하는데 이용되는 신규 폴리케타이드 및 공정은 매크롤라이드 에리트로마이신, 아베르멕틴 및 라파마이신에 대한 PKS로 대표되는 타입 I PKS에 의해 합성되며, 폴리케타이드 쇄 연장의 각 주기에 대한 효소들의 상이한 세트 또는 "모듈"로 이루어진다[Cortes, J. et al., Nature, 348, 176-178(1990); Donadio, S. et al., Science, 252, 675-679(1991); MacNeil, D.J. et al., Gene, 115, 119-215(1992); Schwecke, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7839-7843(1995)]. (주: 본원에서 사용된 바와 같은 "천연 모듈"이란 용어는 폴리케타이드 쇄 연장의 한 주기를 달성하는, β-케토아실신타제("KS") 유전자로부터 다음 아실 운반 단백질("ACP") 유전자까지의 인접 영역들의 세트를 말한다. "조합 모듈"이란 용어는 제 1 천연 모듈에서의 제 1 지점으로부터 제 2 천연 모듈에서의 제 2의 동등한 지점까지 연장되어 있는 인접 영역들(및 영역의 부분들)의 임의의 군을 칭하는데 사용된다. 제 1 및 제 2 지점은 일반적으로 모든 모듈에 존재하는 핵심 영역에, 즉, 둘 다 KS, AT(아실 트랜스퍼라제), ACP 영역들 각각의 동등한 지점에, 또는 영역들 사이의 링커 구역에 존재할 것이다.)

에리트로마이신 생성 PKS(6-데옥시에리트로놀라이드 B 신타제, DEBS로도 또한 알려져 있음) 유전자의 구성은 DEBS 폴리펩타이드를 암호화하는 3개의 개방된 판독 프레임을 함유한다. 상기 유전자는 모듈로 지칭되는 6개의 반복 단위로 구성된다. 첫 번째 개방된 판독 프레임은 로딩 모듈(ery-로딩) 및 2개의 연장 모듈(모듈 1 및 2)의 3개 모듈로 이루어지는 첫 번째 다중-효소 또는 카세트(DEBS1)를 암호화한다. 로딩 모듈은 아실 트랜스퍼라제 및 아실 운반 단백질을 포함한다. 이것은 WO 93/13663 호(하기에 언급됨)의 도 1과 대조가 될 수 있다. 상기 특허출원의 도 1은 첫 번째 모듈이 사실상 로딩 모듈과 첫 번째 연장 모듈 둘 다인 2개의 모듈로만 이루어진 ORF1을 도시하고 있다.

DEBS에서의 모듈 5의 케토리덕타제 영역의 일부를 암호화하는 DNA의 인-프레임(in-frame) 결실은 에리트로마이신 유사체인 5,6-디데옥시-3-마이카로실-5-옥소에리트로놀라이드 B, 5,6-디데옥시-5-옥소에리트로놀라이드 B 및 5,6-디데옥시-6,6-에폭시-5-옥소에리트로놀라이드 B의 생성을 이끄는 것으로 밝혀졌다[Donaldio, S. et al., Science, 252, 675-679(1991)]. 유사하게, DEBS에서의 모듈 4의 에노일리덕타제 영역에서의 활성 부위 잔기의 변형은, 상응하는 PKS-암호화 DNA의 유전자 공학적 처리 및 사카로폴리스포라 에리트레아로의 그의 도입에 의해, 6,7-무수 에리트로마이신 C의 생성을 유도하였다[Donaldio S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7119-7123(1993)].

본원에 그대로 참고로 인용된 국제 특허출원 WO 93/13663 호는 변형된 폴리케타이드를 생산할 수 있는 DEBS 유전자의 또 다른 유형의 유전자 조작을 기술하고 있다. 그러나, 많은 상기 시도들은 수확인 없는 것으로 보고되어 있다[Hutchinson, C. R. and Fujii, I., Annu. Rev. Microbial., 49, 201-238(1995): at p. 231]. 매크로사이클릭 면역억제 폴리케타이드 라파마이신의 생합성을 주관하는 모듈 타입 I PKS를 암호화하는, 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 얻은 유전자의 완전한 DNA 서열이 기술된 바 있다[Schwecke, T. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7839-7843(1995)]. 상기 DNA 서열은 X86780의 승인 번호로 EMBL/유전자 은행 데이타베이스(Genbank Database)에 기탁되었다.

모듈 타입 I PKS에 의해 생성된 복합 폴리케타이드는, 이들이 구충제, 살충제, 면역억제제, 항진균제 및/또는 항균제로서의 공지된 유용성을 갖는 화합물을 포함한다는 점에서 특히 가치 있다. 상기 신규 폴리케타이드는, 그의 구조적 복잡성으로 인해, 전체적인 화학 합성에 의해, 또는 공지된 폴리케타이드의 화학적 변형에 의해 쉽게 수득할 수 없다. 국제 출원 PCT/GB97/01810 호에 기술된 바와 같이, 타입 I PKS 유전자 조립체는 연장 모듈이 뒤따르는 로딩 모듈을 암호화한다. 로딩 모듈이 연장 모듈과 이종 구조이면서, 변형된 스타터 단위를 갖는 폴리케타이드를 유도하기 위한 것인 하이브리드 PKS 유전자 조립체를 제공하는 것이 특히 유용하다. 국제 출원 PCT/GB97/01810 호에 주지되어 있듯이, 상기 사실은 로딩 모듈의 존재를 인지하지 않고 있기 때문에 선행 기술에는 거의 알려지지 않은 개념이다. WO 93/13663 호는 단일 기능(즉, 단일 효소)를 불활성화시키거나 또는 그의 결실, 삽입 또는 치환에 의해 "전체 모듈"에 영향을 줌으로써 PKS 유전자를 변화시키는 것을 언급하고 있다. 그러한 견지에서, 로딩 조립체는 모듈이 아니다.

로딩 모듈이 많은 상이한 카복실산 단위를 수용하는 것인 경우, 하이브리드 유전자 조립체를 이용하여 많은 상이한 폴리케타이드를 생산할 수 있다. 예를 들면, 하이브리드 유전자 조립체는 ery 익스텐더 모듈과 함께 avr 로딩 모듈을 암호화하는 핵산을 사용할 수 있다. 로딩 모듈은 비천연 산 단위 및 그의 유도체를 수용할 수 있으며; 이 점에 있어서 avr 로딩 모듈이 특히 유용하다[Dutton et al., J. Antibiot., 44, 357-365(1991)]. 또한, 천연 로딩 모듈의 비천연 스타터 단위에 대한 특이성을 측정하고 로딩 모듈의 완화된 특이성의 이점을 취하여 신규 폴리케타이드를 생성하는 것이 가능하다. 따라서, 국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 비천연 카복실산 및 그의 유도체를 혼입시켜 DEBS 유전자 만을 함유하는 에리트로마이신-생성 균주에서 신규 에리트로마이신을 생성하는 ery 로딩 모듈의 예상치 못한 능력을 기술하고 있다. 또한, 특히 상이한 산화 상태의 및/또는 상이한 입체화학을 갖는 케타이드 단위를 제공하는 모듈로 연장 모듈을 치환시킴으로써 생성 폴리케타이드 내에서 변형을 유발할 수 있음은 물론이다. 일반적으로, 폴리케타이드 쇄 중의 메틸 그룹의 입체화학은 아실트랜스퍼라제에 의해 결정되는 것으로 추정되어 왔지만, 사실상 상기 입체화학은 PKS의 다른 영역의 특징이며, 따라서 개별적으로 상기 영역들의 치환에 의해서 또는 모듈 치환에 의해서만 변형에 개방된다. 메틸 및 다른 치환체는 아실트랜스퍼라제 영역 치환 또는 전체 모듈 치환에 의해 부가되거나 제거될 수 있다. 결과적으로, 광범위한 신규 에리트로마이신을 생성하기 위한 메카니즘으로서 연장 모듈 치환을 이용한 에리트로마이신 로딩 모듈의 완화된 기질 특이성의 이용 및 연장 모듈 치환을 이용한 하이브리드 로딩 모듈 치환을 결합시키는 것이 가능함은 당해분야에 숙련된 자에게 또한 명백하다. 따라서, 국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 비-형질전환된 유기체에 의한 신규 에리트로마이신의 생성, 및 또한 상기 유전자 조립체, 상기 유전자 조립체를 함유하는 벡터 및 형질전환된 유기체에서 그들을 발현시켜 신규 에리트로마이신을 생성할 수 있는 형질전환 유기체를 기술하고 있다. 형질전환 유기체는 재조합 플라스미드를 함유할 수 있거나, 또는 플라스미드는 통합될 수 있다. int 서열을 갖는 플라스미드는 숙주 염색체의 특정 결합 부위(att)로 통합될 수 있다. 형질전환 유기체는, 예를 들면, 에리트로마이신의 생성에 있어 통상적인 생합성 변형의 전부 또는 일부를 수행함으로써 초기 생성물을 변형시킬 수 있다. 그러나, 예를 들면, 본원에 그대로 참고로 인용된 WO 91/16334 호 또는 문헌 [Weber et al., J. Bacteriol., 164, 425-433(1985)]에 기술된 바와 같이, 정상적인 경로의 일부가 차단되어, 예를 들어, 하나 이상의 "천연" 하이드록시-그룹 또는 당 그룹을 갖지 않는 생성물을 생성하도록 변이 유기체를 이용할 수도 있다. 또는, 예를 들면, 본원에 그대로 참고로 인용된 WO 97/06266 호에 기술된 바와 같이, 정상적인 경로의 일부가 과발현되어 목적 생성물의 생성시에 가능한 속도-제한 단계를 극복한 유기체를 이용할 수도 있다.

본 방법의 상기 측면은 PKS 유전자 모듈을 효소 시스템, 및 따라서 목적하는 유형의 신규 에리트로마이신 생성물을 구성하는데 사용될 수 있는 기본 요소로서 취급하는 것과 주로 관련된다. 이것은 일반적으로 모듈 및 다중-모듈 그룹의 절단 가공 및 조립을 포함한다. 모듈간 연결을 만들고 파괴하는 논리상의 위치는 모듈 사이의 연결 구역에 존재한다. 그러나, 실질적으로 그의 가장자리에 근접한 영역(즉, 효소-암호화 부분들) 내에서 절단하고 연결하는 것이 바람직할 수 있다. DNA는 모든 모듈 PKS 사이의 상기 부위에서 고도로 보존되며, 이러한 점은 전사될 수 있는 하이브리드의 구성에 도움이 될 수 있다. 상기 사실은 또한 암호화된 효소의 활성 부위의 간격을 유지하는데 도움이 될 수 있으며, 이것은 중요할 수도 있다. 예를 들면, ery 로딩 모듈을 avr 로딩 모듈로 치환함으로써 하이브리드 유전자를 생성하는데 있어서, ery 모듈은 소량의 뒤이은 케토신타제(KS) 영역과 함께 제거되었다. KS 영역(활성 부위로부터 적절히 이격되어 있는)의 시작 부위는 고도로 보존되므로 로딩 영역과 KS 영역의 시작 부위 사이에 링커 구역 대신으로 적절한 접속 부위를 제공한다. 이어서, 절단된 ery 모듈을 avr 로딩 모듈로 치환하였다.

사실상, 로딩 모듈을 치환시킬 때, 로딩 모듈 영역(일반적으로 아실 트랜스퍼라제(AT) 및 아실 운반 단백질(ACP)) 뿐 아니라, 뒤이은 연장 모듈의 시작 부위의 KS도 치환하는 것이 바람직할 수 있다. 전형적으로, 절단된 로딩 모듈은 프로피오네이트 스타터를 제공하며, 치환은 하나 이상의 상이한 스타터를 제공하려는 것이다. 그러나, 피로피오네이트는 숙주 세포 중의 프로피오네이트 풀(pool)로부터 연장 모듈의 KS 중으로 공급되어 목적 생성물의 희박화를 초래할 수 있다. 이것은 주로 KS 영역의 전부 또는 대부분을 포함하는 연장된 로딩 모듈을 치환함으로써 방지될 수 있다(접속 부위는 KS 유전자의 말단 구역에 존재하거나 또는 초기에는 뒤이은 AT 유전자 또는 그들 사이의 링커 구역에 존재할 수 있다).

"모듈"을 치환할 때, "천연" 모듈로 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 절단되고/되거나 치환되고/되거나 삽입될 "조합 모듈"은 두 천연-형 모듈의 상응하는 영역으로부터, 예를 들면, 한 모듈의 AT로부터 다음 모듈의 AT까지, 또는 KS로부터 KS까지 연장될 수 있다. 접속 부위는 상응하는 보존된 주변 구역에 또는 링커 영역에 존재할 것이다. 조합 모듈은 또한, 동시에 2개 이상의 모듈을 부가하는 경우, '이중' 또는 보다 큰 다중 모듈일 수 있다.

국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 상기 양상들에 의해 수득할 수 있는 신규 에리트로마이신을 기술하고 있다. 이들은 다음 설명중에 포함된다.

C-13 위치 상의 치환체 R이 에틸 이외의 다른 측쇄, 일반적으로 직쇄 C₃-C₆알킬 그룹, 분지된 C₃-C₈알킬 그룹, C₃-C₈사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹(예를 들어, 하나 이상의 하이드록시, C₁-C₄알킬 또는 알콕시 그룹 또는 할로겐 원자로 임의로 치환됨), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화되고, 임의로 치환된(사이클로알킬에 대한 것처럼), O 또는 S를 함유하는 3 내지 6원 헤테로사이클을 가지거나; 또는 R이 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는 R이 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2이고, a+b+c+d는 5 이하이다)를 갖는 그룹일 수 있는 에리트로마이신 유사체(14-원 고리를 갖는 매크롤라이드 화합물임). C-13 치환체 R에 대한 바람직한 그룹은 avr 스타터 모듈 또는 라파마이신 스타터 변형체에 의한 기질로서 유용한 카복실레이트 단위 RCOOR'의 그룹이다. 바람직한 기질은 카복실산 R"COOH이다. 효과적으로 사용될 수 있는 대체 기질은 카복실산 염, 카복실산 에스테르 또는 아미드이다. 바람직한 에스테르는 본원에 그대로 참고로 인용된 EP 0350187 호에서 듀톤(Dutton) 등이 예시한 바와 같이 avr 스타터 모듈에 의해 기질로서 쉽게 이용될 수 있는 N-아세틸-시스테아민 티오에스테르이다. 사용될 수 있는 다른 대체 기질은 카복실산에 대한 산화성 전구체인 유도체이며; 따라서, 예를 들면, 적합한 기질은 식 RCH(NH₂)COOH의 아미노산, 식 RCOCOOH의 글리옥실산, 식 RCH₂NH₂의 메틸아민 유도체, 식 RCH₂OH의 메탄올 유도체, 식 RCHO의 알데하이드 또는 식 R(CH₂)_nCOOH(여기서, n은 2, 4 또는 6이다)의 치환된 알카노산이다. 따라서, 바람직한 기질의 예로는 이소부티레이트(R=i-Pr) 및 2-메틸부티레이트(R=1-메틸프로필)가 포함된다. 다른 가능한 기질로는 n-부티레이트, 사이클로프로필 카복실레이트, 사이클로부틸 카복실레이트, 사이클로펜틸 카복실레이트, 사이클로헥실 카복실레이트, 사이클로헵타닐 카복실레이트, 사이클로헥세닐 카복실레이트, 사이클로헵테닐 카복실레이트, 및 사이클릭 카복실레이트의 고리-메틸화된 변형체 및 그의 전술한 유도체들이 포함된다.

에리트로마이신 유사체는 PKS의 초기 생성물(6-데옥시에리트로놀라이드) 또는 하나 이상의 정상적인 생합성 단계 후의 생성물에 상응할 수 있다. 상기 단계들로는 6-하이드록실화; 3-0-글라이코실화; 5-0-글라이코실화; 12-하이드록실화; 및 특정 당 메틸화가 포함된다.

따라서, 유사체에는 6-데옥시에리트로놀라이드 B, 에리트로마이신 A, 및 그의 다양한 중간체 및 대체물이 포함될 수 있다.

(ii) 하나 이상의 케타이드 단위의 산화 상태에 있어서 상응하는 '천연' 화합물과 상이한 에리트로마이신 유사체(즉, -CO-, -CH(OH)-, =CH- 및 -CH₂- 그룹으로부터 대체물의 선택).

임의의 -CH(OH)-의 입체화학도 또한 독립적으로 선택가능하다.

(iii) '천연' 메틸 측쇄의 부재에 있어서 상응하는 '천연' 화합물과 상이한 에리트로마이신 유사체(이것은 변형 AT를 사용하여 달성된다). 정상적인 연장 모듈은 C₂또는 C₃단위를 사용하여 비메틸화되거나 메틸화된 케타이드 단위를 제공한다. 메틸화 단위가 천연성인 비메틸화 단위(역으로, 천연적으로 비메틸화된 단위가 존재하는 시스템에서)를 제공할 수 있으며, 또한 보다 큰 단위, 예를 들면, C₄단위를 제공하여 에틸 치환체를 제공할 수도 있다.

(iv) '천연' 메틸; 및/또는 메틸 이외의 다른 고리 치환체의 입체 화학에 있어서 상응하는 '천연' 화합물과 상이한 에리트로마이신 유사체.

(v) (i) 내지 (iv) 항목 중 둘 이상의 특징을 갖는 에리트로마이신 유사체.

(vi) 비-PKS 효소에 의한 추가의 가공, 예를 들면, 하이드록실화, 에폭사이드화, 글라이코실화 및 메틸화 중 하나 이상에 적용된 상기 유사체들 중 임의 유사체의 유도체.

국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 신규 에리트로마이신을 생산하는 방법을 기술하고 있다. 가장 간단한 방법으로, 비천연 스타터 단위(바람직하게는, 비천연 스타터 단위의 카복실산 유사체이나 이로 한정되지는 않음)를 에리트로마이신을 생성할 수 있는 비형질전환된 유기체에 도입한다. 바람직한 접근 방법은 스타터 단위를 에리트로마이신-생성 유기체의 발효액 중에 도입함을 포함하며, 에리트로마이신을 생성할 수 있는 형질전환된 유기체에 보다 효과적인 접근방법이다. 그러나, 스타터 단위 유사체는 또한 에리트로마이신-생성 유기체의 또 다른 제제, 예를 들면, 분류되거나 분류되지 않은 파괴-세포 제제에 도입될 수 있다. 다시금, 상기 접근 방법은 에리트로마이신을 생성할 수 있는 형질전환된 유기체에도 똑같이 효과적이다. 또 다른 방법에서는, 이종의 타입 I PKS("공여" PKS) 내의 개개의 모듈 또는 영역을 암호화하는 DNA의 하나 이상의 단편을 이용하여 에리트로마이신-생성 유기체의 DEBS 유전자 내의 개개의 모듈 또는 영역을 암호화하는 DNA를 각각 치환시켰다. 임의의 천연 또는 비-천연 타입 I PKS로부터 유도된 로딩 모듈 및 연장 모듈은 상기 "공여" PKS에 적합하나, 상기 목적에 특히 적합한 것은 에리트로마이신, 라파마이신, 아베르멕틴, 테트로나신, 올레안도마이신, 모넨신, 암포테리신 및 리파마이신의 생합성을 위한 타입 I PKS의 성분들(이들에 대한 유전자 및 모듈 구성은 적어도 부분적으로 유전자 서열 분석을 통해 알려져 있다)이다. 공여 PKS의 로딩 모듈의 특히 유리한 예는 완화된 특이성을 나타내는 로딩 모듈, 예를 들면, 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces ermitilis)의 아베르멕틴(avr)-생성 PKS의 로딩 모듈; 또는 이례적인 특이성을 갖는 로딩 모듈, 예를 들면, 라파마이신-, FK506- 및 아스코마이신-생성 PKS(이들 모두는 천연적으로 시키메이트(shikimate)-유래의 스타터 단위를 수용한다)의 로딩 모듈이다. 뜻밖으로, 비형질전환된 에리트로마이신-생성 유기체 및 유전자 공학에 의해 생산된 에리트로마이신-생성 유기체는 둘 다 적절한 조건하에 배양시 비-천연 에리트로마이신을 생성하는 것으로 밝혀졌으며, 경우에 따라, 생성물은 천연 에리트로마이신과 동일한 가공 처리에 적용되는 것으로 보인다.

국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 또한 "공여" PKS DNA를 함유하는 플라스미드를, 플라스미드가 상동 재조합에 의해 에리트로마이신-생성 균주의 염색체 상의 DEBS 유전자에 통합되는 조건하에 숙주 세포에 도입하여 하이브리드 PKS를 생성함을 기술하고 있다. 바람직한 태양은, 공여 PKS DNA가 로딩 모듈이 염색체 상의 DEBS 유전자에 연결되는 방식으로 상기 로딩 모듈을 암호화하는 단편을 포함하는 경우이다. 상기 하이브리드 PKS는 본원에 기술한 바와 같은 적절한 조건하에서 배양시 유용하고 새로운 에리트로마이신 생성물을 생성한다. 특히, DEBS 유전자의 로딩 모듈이 아베르멕틴-생성(avr) PKS의 로딩 모듈로 치환되는 경우, 신규 에리트로마이신 생성물은 avr PKS에 의해 전형적으로 사용되는 스타터 단위를 함유한다. 따라서, ery PKS의 로딩 모듈이 avr 로딩 모듈로 치환되는 경우, 상기 하이브리드 PKS를 함유하는 사카로폴리스포라 에리트레아 균주는 avr PKS에 의해 전형적으로 사용되는 스타터 단위를 함유하는 14-원 매크롤라이드를 생성하는 것으로 밝혀졌다.

국제 출원 PCT/GB97/01810 호에 주지되어 있듯이, 상기 재조합 사카로폴리스포라 에리트레아 세포에 의해 생성된 14-원 매크롤라이드 폴리케타이드가 에리트로마이신 A의 유도체를 포함하는 것으로 밝혀진 것은 예상치 못한 것으로, 하이브리드 PKS의 생성물을 새롭고 치료적으로 유용한 에리트로마이신 A 유도체로 전환시키는데 필요한 여러 가공 단계들이 정확하게 수행됨을 보여준다. 국제 출원 PCT/GB97/01810 호는 임의의 하이브리드 에리트로마이신 유전자의 전사가, 하이브리드 유전자가 프로모터에 대한 특이적 활성화제 유전자에 연결된 타입 II PKS 유전자에 대한 프로모터의 조절하에 놓이는 경우, 특이적으로 증가할 수 있다는 예기치 못한 놀라운 발견을 기술하고 있다. 상기와 같은 조절하에 하이브리드 에리트로마이신 유전자를 함유하는, 유전자 공학에 의해 생산된 세포를 에리트로마이신 생성에 적절한 조건하에서 배양하는 경우, 상당히 증대된 수준의 신규 에리트로마이신이 생성됨은 특히 주목할 만하다. 유용한 에리트로마이신 생성물의 수율에 있어서의 상기 특이적 증가는 타입 II PKS 프로모터 및 활성화제 유전자의 조절하에 적용되는 천연 에리트로마이신 PKS의 경우에도 또한 볼 수 있다. 바람직한 태양으로, SCP2^*-유래 플라스미드에 존재하는 목적 유전자는 스트렙토마이세스 코엘리콜로(Streptomyces coelicolor)의 액티노로딘 생합성 유전자 군으로부터 유도된 이방향성 actI 프로모터의 조절하에 적용되며, 여기에서 벡터는 또한 특이적 활성화제 단백질 ActII-orf 4를 암호화하는 구조 유전자를 함유한다. 재조합 플라스미드는, 도입된 PKS 유전자 또는 숙주 균주에 이미 존재하는 PKS 유전자가 actI 프로모터의 조절하에 발현되는 조건하에서, 사카로폴리스포라 에리트레아에 도입된다.

상기 균주는 목적하는 에리트로마이신 생성물을 생성하며, 활성화제 유전자는 프로모터로부터 전사 효율을 증대시키기 위해 단지 특이적 프로모터의 존재를 필요로 한다. 이것은 ActII-orf4 부류의 활성화제가 인지된 DNA-결합 단백질 부류에 속하지 않는다는 점에서 특히 놀랍다. 그러므로, 액티노로딘 또는 관련된 이소크로만에퀴논 안료를 생성하는 것으로 알려지지 않은 이종의 숙주에서 일어나는 활성화에 추가의 단백질 또는 다른 조절 요소가 필요할 것임은 예상할 것이다. 재조합 균주가, 동일한 PKS 유전자가 천연 프로모터의 조절하에 존재하는 경우보다 10배 이상의 에리트로마이신 생성물을 생성할 수 있으며, 특이적 에리트로마이신 생성물이 또한 성장기에서 정지기로 전이되는 동안보다는 오히려 성장 배양시에 일찍 생성됨은 또한 놀랍고 유용하다. 상기 에리트로마이신은 인간 및 수의학에서 항생물질로서 및 많은 다른 목적으로 유용하다. 따라서, 유전자 공학에 의해 생산된 세포가 사카로폴리스포라 에리트레아이고, 활성화제 및 프로모터가 액티노로딘 PKS 유전자 군으로부터 유도되고, actI/actII-orf4-조절된 ery PKS 유전자 군이 염색체에 수용되는 경우, 낮은 복제수의 플라스미드 벡터의 부위-특이적 통합 후에 상기 세포를 적절한 조건하에 배양하면 상기 이종의 조절하에 있지 않은 필적되는 균주에서보다 10배 이상의 총 14-원 매크롤라이드 생성물을 생성할 수 있다. 상기 유전자 공학에 의해 생산된 사카로폴리스포라 에리트레아 세포에서 상기 이종 조절하의 PKS 유전자가 그 구성을 본원에서 기술한 하이브리드 타입 I PKS 유전자인 경우, 상기 조절하에 있지 않은 동일한 하이브리드 타입 I PKS 유전자에 비해 10배 이상의 하이브리드 폴리케타이드 생성물을 수득할 수 있다. 특히, 하이브리드 타입 I PKS 유전자가, 로딩 모듈이 avr 로딩 모듈로 치환된 ery PKS 유전자인 경우, 본원에 기술한 바와 같은 적절한 조건하에서 배양할 때 유전자 공학에 의해 생산된 세포에 의해 생성된 신규 14-원 매크롤라이드의 총량에 있어 10배의 증가가 나타난다.

비형질전환된 세포 및 유전자 공학에 의해 생산된 에리트로마이신-생성 세포를 성장시키는 적합하고 바람직한 수단, 및 신규 에리트로마이신의 단리, 동정 및 실용상의 유용성에 대한 적합하고 바람직한 수단은 국제 출원 PCT/GB97/01810 호에 보다 상세히 기술되어 있다.

국제 출원 PCT/GB97/01810 호에 기술된 에리트로마이신 유도체는, 사카로폴리스포라 속, 스트렙토마이세스 그리세오플라너스(Sterptomyces griseoplanus), 노카르디아 속(Nocardia sp.), 마이크로모노스포라 속(Micromonospora sp.), 아르토박터 속(Arthobacter sp.) 및 스트렙토마이세스 안티바이오티커스(Streptomyces antibioticus)를 포함하여(이들로 한정되지는 않으며, 사카로폴리스포라 코엘리콜로는 제외된다), 에리트로마이신을 생성할 수 있는 비형질전환되거나 형질전환된 유기체의 발효에 의해 생성된다. 이 점에 있어서 사카로폴리스포라 에리트레아의 비형질전환된 균주 및 형질전환된 균주, 예를 들면, NRRL 2338, 18643, 21484가 특히 적합하다. 특히 바람직한 형질전환된 균주는, 에리트로마이신 로딩 모듈이 아베르멕틴 생성 균주인 스트렙토마이세스 아베르미틸리스 또는 라파마이신 생성 균주인 스트렙토마이세스 하이그로스코피커스로부터의 로딩 모듈로 치환된 것들이다. 화합물을 생성하는 바람직한 방법은 식 R₁COOH(여기서, R₁은 국제 출원 PCT/GB97/01810 호의 화학식 1 또는 2에서 정의한 바와 같거나, 또는 본 발명 화합물의 R이다)의 적절한 카복실산, 또는 그의 염, 에스테르(특히 N-아세틸시스테아민 티오에스테르가 바람직하다) 또는 아미드 또는 그의 산화성 전구체의 존재하에 적절한 유기체를 발효시키는 것이다. 산 또는 그의 유도체는 접종 시에 또는 발효 중에 간헐적으로 발효조에 가한다. 화합물의 생성은, 샘플을 발효조로부터 꺼내고, 유기 용매로 추출한 후, 크로마토그래피, 예를 들면, 고압 액체 크로마토그래피를 이용하여 화합물을 검출함으로써 조사할 수 있다. 배양은 화학식 1 또는 2의 화합물의 수율이 최대가 될 때까지, 일반적으로 4 내지 10일 동안 지속한다. 상기 카복실산 또는 그의 유도체의 바람직한 각 첨가 수준은 0.05 내지 4.0 g/ℓ이다. 화학식 1 또는 2의 화합물의 가장 우수한 수율은 일반적으로 발효조에 산 또는 유도체를 점차적으로 가하여, 예를 들면, 수일에 걸쳐 매일 첨가함으로써 얻어진다. 발효에 사용되는 매질은 탄소, 질소 및 미량 원소들의 동화가능한 공급원을 함유하는 통상적인 복합 매질일 수 있다.

avr 로딩 모듈에 의해 수용되는 광범위한 스타터 단위는 선행 연구에서(예를 들면, 본원에 그대로 참고로 인용된 유럽 특허출원 제 0 214 731, 0 350 187, 0 317 148 호) 포괄적으로 확립되었다. 결과적으로, 본 발명은 상기 예들의 특정 상술로 한정되지 않으며 단순히 avr 로딩 모듈의 유효성을 확인하기 위한 것임을 이해해야 한다. 더욱이, pIG1 또는 pND30 구성을 이용하는 예는 avr 로딩 모듈에 연결되는 경우 본 발명의 신규 화합물의 발현을 증대시키는 actI 프로모터 및 그의 동족 활성화제 유전자 actII-orf4의 능력을 명백히 입증한다. 상기 예들로부터 비형질전환된 사카로폴리스포라 에리트레아 균주가 또한 외인성으로 공급되는 기질을 쉽게 취하여 신규 에리트로마이신 폴리케타이드를 생성할 수 있음도 또한 명백하다. 결과적으로, 본 발명의 특정 신규 화합물은 적절한 에리트로마이신 생성 균주(임의로 pIG1 또는 pND30 플라스미드를 목적 균주에 삽입함)를 선택하고, 발효에 적절한 스타터 단위를 공급함으로써 쉽게 생성될 수 있음은 또한 당해분야에 숙련된 자에게 명백하다. 따라서, 본 발명의 6-데옥시에리트로마이신 및 6,12-디데옥시에리트로마이신 유도체는 US 5,141,926 호 및 WO 97/06266 호에 나타낸 바와 같은 사카로폴리스포라 에리트레아 NRRL 18643 또는 NRRL 21484를 사용하여 쉽게 생성될 수 있다. 마찬가지로, [Weber et al., J. Bacteriol., 164, 425-433(1991)]에 기술된 사카로폴리스포라 에리트레아 균주를 사용하여 또한 본 발명의 목적하는 신규 유사체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 균주 UW24를 사용하여(pIG1 또는 pND30으로 임의로 형질전환시킴) 에리트로놀라이드 B의 신규 유사체를 수득할 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Me"는 메틸을 말한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Et"는 에틸을 말한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Pr"은 프로필을 말한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "Ac"는 아실을 말한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시 보호 그룹"은 아세틸, 벤질옥시카보닐, 및 문헌 [T.W. Greene, P.G.M. Wuts, "Protective Groups In Organic Synthesis", J. Wiley ＆ Sons(1991)]에 언급된 그룹을 포함하여 당해분야에 숙련된 자에게 익숙한 다양한 하이드록시 보호 그룹을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄, 사이클릭 또는 분지된 잔기를 갖는 포화된 일가 탄화수소 라디칼 또는 그의 혼합물을 포함한다. 사이클릭 잔기가 사용되는 경우, 상기 알킬에 3개 이상의 탄소가 존재해야 함을 주지할 것이다. 상기 사이클릭 잔기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 포함된다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 포함하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 하나의 수소의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼, 예를 들면, 페닐 또는 나프틸을 포함한다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "4 내지 10원 헤테로사이클릭"은 각각 O, S 및 N 중에서 선택된 하나 이상의 이종 원자를 함유하는 방향족 및 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹을 포함하며, 이때 각각의 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 4 내지 10개의 원자를 갖는다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 단지 4개 원자만을 갖는 그룹을 포함하나, 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 그의 고리 시스템에 5개 이상의 원자를 가져야 한다. 헤테로사이클릭 그룹은 벤조-융합된 고리 시스템 및 하나 이상의 옥소 잔기로 치환된 고리 시스템을 포함한다. 4-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 아제티딜(아제티딘으로부터 유도됨)이다. 5-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 티아졸릴이며, 10-원 헤테로사이클릭 그룹의 예는 퀴놀리닐이다. 비-방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자비사이클로 [3.1.0]헥사닐, 3-아자비사이클로[4.1.0]헵타닐, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐이다. 방향족 헤테로사이클릭 그룹의 예는 피리디닐, 이미다졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 티아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 전술한 그룹들은 가능한 경우 C-결합되거나 또는 N-결합될 수 있다. 예를 들면, 피롤로부터 유도된 그룹은 피롤-1-일(N-결합) 또는 피롤-3-일(C-결합)일 수 있다.

달리 언급하지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용되는 염(들)"이란 어구는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 상기 본 발명의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는데 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스콜베이트, 숙시네이트, 말리에이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 산들이다. 아미노 잔기를 포함하는 본 발명의 화합물은 상기 언급한 산 이외에 다양한 아미노산과 약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.

특성상 산성인 본 발명의 화합물은 다양한 약리학적으로 허용되는 양이온과 염기성 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 본 발명 화합물의 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 및 특히, 칼슘, 마그네슘, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.

본 발명의 특정 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체 및 그의 혼합물의 사용, 및 이들을 사용하거나 함유할 수 있는 모든 약학 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 화합물, 및 하나 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자가 그의 동위원소로 치환된 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 화합물은 대사 약물동력학 연구 및 결합 분석에 있어서 탐색 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.

본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 뿐 아니라, 어류 및 조류에서 항균제 및 항원충제로서, 및 다른 용도(예를 들면, 항암, 아테롬성 동맥경화증, 위 운동성 감소 등)로 유용한 신규 에리트로마이신 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 세균 감염 및 원충 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물, 어류 및 조류에게 신규 화합물을 투여함으로써 상기 포유동물, 어류 및 조류에서 상기 세균 감염 및 원충 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하기에 기술된 반응식 1 내지 3에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 쉽게 제조된다. 화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물의 제조에 사용되는 하기에 기술하는 화합물은 1997년 7월 4일자 국제 출원 PCT/GB97/01810 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤, 지저스 코티스 및 마이클 스티븐 페이시) 및 1997년 7월 4일자 국제 출원 PCT/GB97/01819 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤 및 지저스 코티스)(이들은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다)에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화학식 1의 화합물은 반응식 1에 예시된 바와 같이 문헌 [Watanabe et al., Journal of Antibiotics, 46, 1161-1167(1993)]에 기술된 바와 실질적으로 동일한 절차를 이용하여 제조할 수 있다. 화학식 6의 출발 화합물은 1997년 7월 4일자 국제 출원 PCT/GB97/01810 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤, 지저스 코티스 및 마이클 스티븐 페이시) 및 1997년 7월 4일자 국제 출원 PCT/GB97/01819 호(피터 프랜시스 리들레이, 제임스 스턴톤 및 지저스 코티스)(이들은 둘 다 본원에 그대로 참고로 인용된다)에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 1의 단계 1과 관련하여, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 약 40 내지 80 ℃의 온도에서 약 8 내지 약 50 시간동안 피리딘과 같은 극성 용매 중에서 NH₂OH·HCl로 화학식 6의 화합물을 처리하여 화학식 6의 화합물을 옥심화시켜 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 7의 화합물의 옥심 하이드록실 그룹은, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, DMF와 같은 용매 중에서 수산화칼륨과 같은 염기의 존재하에 벤질 클로라이드 또는 벤질 브로마이드를 사용하여 벤질 그룹으로 옥심 하이드록실 그룹을 보호함으로써 보호될 수 있다. 화학식 9의 화합물은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 1-(트리메틸실릴)-이미다졸로 처리함으로써 화학식 8의 화합물로부터 제조할 수 있다. 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, DMSO(메틸 설폭사이드) 및 THF(테트라하이드로푸란)의 혼합물과 같은 용매 중에서 메틸 요오다이드와 같은 메틸화제 및 수산화칼륨과 같은 염기로 처리함으로써 화학식 9의 화합물을 메틸화시켜 화학식 10의 화합물을 수득할 수 있다. 동시에 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 메탄올과 같은 용매 중에서 탄소상 팔라듐, 포름산 및 암모늄 포르메이트를 사용하여 촉매 전이 수소화에 의해 화학식 10의 화합물의 벤질 및 실릴 그룹을 제거하여 화학식 11의 화합물을 생성할 수 있다. 화학식 11의 화합물은, 가수분해제로 처리하여, 예를 들면, 약 40 내지 약 80 ℃의 온도에서 약 1 내지 약 50 시간동안 메탄올과 같은 용매 중에서 중아황산 나트륨으로 처리함과 같이, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 탈옥심화시켜 화학식 12의 화합물로 전환시킬 수 있다.

R 그룹이 황 작용기를 함유하는 화학식 1 화합물의 합성은 황 함유 작용기가 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 통상의 방법을 이용하여 다른 작용기로부터 유도될 수 있다는 점에서 상기 설명과 다르다.

반응식 2는 X가 -NR⁵인 화학식 2의 화합물의 합성을 기술하고 있다. 화학식 12의 출발 화합물은 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 화학식 12의 화합물을 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 적당한 아실화제로 처리하여, 예를 들면, 실온에서 약 10 내지 약 30 시간동안 4-디메틸아미노피리딘(DMAP)과 같은 염기의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 아세트산 무수물로 처리하여 화학식 12 화합물의 C-4" 및 C-2' 하이드록실을 아실화시켜 화학식 13의 디아세테이트 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 13의 화합물은, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 다양한 조건 하에서, 예를 들면, 염기의 존재하에 트리클로로메틸 이소시아네이트 또는 에틸렌 카보네이트로, 또는 염기의 존재하에 카보닐디이미다졸을 사용하여 화학식 14의 카보네이트 화합물로 전환시킬 수 있다. 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 적당한 산성 조건하에서, 예를 들면, 에탄올 중의 수성 염산을 이용하여 화학식 14 화합물의 클래디노스 잔기를 분리하여 화학식 15의 화합물을 수득할 수 있다. 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 다양한 조건 하에서, 예를 들면, DMSO의 존재하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트와 같은 산화제를 사용하여 화학식 15 화합물의 하이드록실 그룹을 산화시켜 화학식 16의 케톨라이드 화합물을 생성할 수 있다. 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 적당한 염기성 조건 하에서, 예를 들면, 50 내지 80 ℃에서 DBU를 이용하여 화학식 16 화합물의 카보네이트의 B-제거를 수행함으로써 화학식 17의 에논을 수득할 수 있다. 화학식 18의 아실 이미다졸 화합물은 화학식 17의 화합물로부터 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 카보닐디이미다졸로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 18의 화합물은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여, 예를 들면, 약 60 내지 약 100 ℃의 온도에서 약 5 내지 약 28 시간동안 MeCN과 같은 용매 중에서 NH₂NH₂로 처리함으로써 환화시켜 카바제이트 (19)를 수득한다. 화학식 19의 화합물은 [Patel et al., J. Med. Chem., 39, 4197-4210(1996)]에 기술된 바와 실질적으로 동일한 절차에 따라 환원성 알킬화를 통해 화학식 20의 화합물로 전환시킬 수 있다.

반응식 3은 X가 -(CR⁵R⁶)_g-이고 g가 0 또는 1인 화학식 2의 화합물의 합성을 기술하고 있다. 화학식 18의 출발 화합물은 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 화학식 18의 아실 이미다졸 화합물을 화학식 R³-C(R⁵R⁶)_g-NH₂(여기서, g는 0 또는 1이고, R³, R⁵, R⁶는 상기에서와 같이 정의된다)의 화합물로 처리하여 화학식 21의 화합물을 수득할 수 있다.

R 그룹이 황 작용기를 함유하는 화학식 2의 화합물의 합성은 황 함유 작용기가 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 방법을 사용하여 다른 작용기로부터 유도될 수 있다는 점에서 상기 설명과 다르다.

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중 결합이고, R¹이 존재하지 않으며, R²가 OR⁷인 화학식 3의 화합물의 합성은, 화학식 2의 화합물로부터, 1997년 6월 11일 출원된 미국 특허출원 제 60/049349 호(용-진 우)에 기술된 바와 실질적으로 동일한 합성 절차에 따라 수행할 수 있다.

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인 화학식 3의 화합물의 합성은, C-9 및 C-9가 연결된 질소 사이의 결합이 이중 결합이고, R¹이 존재하지 않으며, R²가 OH인 화학식 3의 화합물로부터, 1997년 10월 29일 출원된 미국 특허출원 제 60/063676 호(용-진 우)에 기술된 바와 실질적으로 동일한 합성 절차에 따라 수행할 수 있다.

화학식 4의 화합물의 합성은, 화학식 2의 화합물로부터, 1997년 5월에 공개된 PCT 출원 WO 97/17356 호에 기술된 바와 실질적으로 동일한 합성 절차에 따라서 수행할 수 있다.

화학식 5의 화합물의 합성은, X가 -NR⁵-인 화학식 3의 화합물로부터, 1997년 10월 29일 출원된 미국 특허출원 제 60/063161 호(용-진 우)에 기술된 바와 실질적으로 동일한 합성 절차에 따라서 수행할 수 있다.

본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자를 가질 수 있으므로, 상이한 거울상이성체 및 부분입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 기준으로 그의 개개의 부분입체이성체로 분리할 수 있다. 거울상이성체는, 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리하고 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환(예를 들면, 가수분해)시킴으로써 분리할 수 있다. 부분입체이성체 혼합물 및 순수한 거울상이성체를 포함하여 상기 모든 이성체들의 사용은 본 발명의 일부인 것으로 간주된다.

특성상 염기성인 본 발명의 화합물은 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 상이한 염들을 형성할 수 있다. 상기 염들은 포유동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용되어야 하지만, 실질적으로 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후, 상기 염을 알칼리 시약으로 처리하여 다시 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 연속하여 상기 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 종종 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은, 수성 용매 매질 중에서 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 유기 용매 중에서 실질적으로 동일한 양의 선택된 무기 또는 유기 산으로 염기 화합물을 처리함으로써 쉽게 제조된다. 용매를 조심스럽게 증발시키면 목적하는 고체 염이 쉽게 수득된다. 목적하는 염은 또한 용액에 적절한 무기 또는 유기 산을 첨가함으로써 유기 용매 중의 유리 염기의 용액으로부터 침전될 수 있다.

특성상 산성인 본 발명의 화합물들은 다양한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 포유동물, 어류 또는 조류에 투여될 화합물의 경우, 상기 염은 약학적으로 허용되어야 한다. 약학적으로 허용되는 염이 필요한 경우, 반응 혼합물로부터 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 본 발명의 화합물을 초기에 단리한 후, 약학적으로 허용되지 않는 산 부가염을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 것에 관해 전술한 바와 유사한 공정으로 약학적으로 허용되는 염으로 간단히 전환시키는 것이 바람직할 수 있다. 염기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 염, 특히, 나트륨, 아민 및 칼륨 염이 포함된다. 이들 염은 모두 통상적인 기술로 제조된다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기 염을 제조하는데 시약으로 사용되는 화학적 염기는 본 발명의 산성 화합물과 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 상기 무독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다양한 아민 양이온 등과 같은 약리학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 다양한 아민 양이온 등과 같은 양이온을 갖는 목적하는 약리학적으로 허용되는 염기를 함유하는 수용액으로 처리한 후, 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에 증발 건고시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 또는, 상기 염들은 또한 산성 화합물의 저 알칸올성 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 후, 생성된 용액을 상기와 동일한 방식으로 증발 건고시켜 제조할 수 있다. 어느 경우에든지, 반응의 완료 및 목적하는 최종 생성물의 최대 수율을 보장하기 위해 화학량론적 양의 시약을 사용하는 것이 바람직하다.

세균 및 원충 병원균에 대한 본 발명 화합물의 활성은 인간(분석 I) 또는 동물(분석 II 및 III) 병원균의 규정된 균주의 성장을 저해하는 화합물의 능력에 의해 입증된다.

분석 I

하기에 기술하는 분석 I은 통상적인 방법론 및 판단 기준을 사용하며, 규정된 매크롤라이드 내성의 메카니즘을 방해하는 화합물을 유도할 수 있는 화학적 변형에 대한 지침을 제공하기 위해 고안된 것이다. 분석 I에서, 특성화된 대표적인 매크롤라이드 내성 메카니즘을 포함하여 다양한 표적 병원균 종을 포함하도록 세균 균주들의 패널을 구성한다. 상기 패널의 이용은 화학 구조/활성 관계를 효능, 활성 스펙트럼, 및 내성 메카니즘을 방지하는데 필요할 수 있는 구조적 요소 또는 변형과 관련하여 결정할 수 있도록 한다. 선별 패널을 포함하는 세균 병원균은 하기 표에 나타내었다. 많은 경우에서, 매크롤라이드-민감성 모 균주 및 그로부터 유도된 매크롤라이드-내성 균주가 둘 다 내성 메카니즘을 방해하는 화합물의 능력의 보다 정확한 평가를 제공하는데 유용하다. ermA/ermB/ermC로 지칭되는 유전자를 함유하는 균주는 Erm 메틸라제에 의한 23S rRNA 분자의 변형(메틸화)으로 인해 매크롤라이드, 린코사미드 및 스트렙토그라민 B 항생물질에 내성이므로, 일반적으로 세가지 구조적 부류 모두의 결합을 방해한다. 두가지 유형의 매크롤라이드 유출물이 기술되어 있다: msrA는 매크롤라이드 및 스트렙토그라민의 유입을 방해하는, 스태필로코카이에서의 유출 시스템의 한 성분을 암호화하는 반면, mefA/E는 매크롤라이드 만을 유출시키는 것으로 보이는 막횡단(transmembrane) 단백질을 암호화한다. 매크롤라이드 항생물질의 불활성화가 일어날 수 있으며 2'-하이드록실의 포스포릴화(mph)에 의해 또는 매크로사이클릭 락톤의 분열(에스테라제)에 의해 매개될 수 있다. 상기 균주들은 통상적인 중합효소 연쇄 반응(PCR) 기술을 사용하여서 및/또는 내성 결정소를 서열화함으로써 특성화될 수 있다. 본 출원에서의 PCR 기술의 이용은 문헌 [J. Sutcliffe et al., "Detection Of Erythromycin-Resistant Determinants By PCR", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 40(11), 2562-2566(1996)]에 기술되어 있다. 항균 분석은 미세적정 트레이에서 수행하고 [Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - Sixth Edition; Approved Standard, published by The National Committee for Clinical Laboratory Standards(NCCLS) guidelines]에 따라 판단하며; 최소 저해 농도(MIC)를 이용하여 균주를 비교한다. acr AB 또는 acr AB-유사체는 고유의 다중약물 유출 펌프가 균주에 존재함을 나타낸다. 화합물들은 초기에 40 ㎎/㎖ 저장 용액으로서 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시킨다.

균주 명칭	매크롤라이드 내성 메카니즘(들)
스태필로코커스 오레우스 1116	민감성 모 균주
스태필로코커스 오레우스 1117	ermB
스태필로코커스 오레우스 0052	민감성 모 균주
스태필로코커스 오레우스 1120	ermC
스태필로코커스 오레우스 1032	msrA, mph, 에스테라제
스태필로코커스 헤모라이티커스 1006	msrA, mph
스트렙토코커스 피오제네스 0203	민감성 모 균주
스트렙토코커스 피오제네스 1079	ermB
스트렙토코커스 피오제네스 1062	민감성 모 균주
스트렙토코커스 피오제네스 1061	ermB
스트렙토코커스 피오제네스 1064	mefA
스트렙토코커스 아갈락티에 1024	민감성 모 균주
스트렙토코커스 아갈락티에 1023	ermB
스트렙토코커스 뉴모니에 1016	민감성
스트렙토코커스 뉴모니에 1046	ermB
스트렙토코커스 뉴모니에 1095	ermB
스트렙토코커스 뉴모니에 1175	mefE
헤모필러스 인플루엔자 0085	민감성; acr AB-유사체
헤모필러스 인플루엔자 0131	민감성; acr AB-유사체
모라셀라 카타르할리스 0040	민감성
모라셀라 카타르할리스 1055	에리트로마이신 중간체 내성
에스케리키아 콜라이 0266	민감성; acr AB
헤모필러스 인플루엔자 1100	민감성; acr AB-유사체

분석 II는 파스튜렐라 멀토시다에 대한 활성을 시험하기 위해 이용되며, 분석 III는 파스튜렐라 헤모라이티카에 대한 활성을 시험하기 위해 이용된다.

분석 II

본 분석은 미세적정 포맷에서 액체 희석 방법을 기초로 한다. 파스튜렐라 멀토시다(균주 59A067)의 단일 콜로니를 5 ㎖의 뇌 심장 주입(BHI) 액에 접종한다. 시험 화합물의 희석액은 접종하지 않은 BHI 액을 사용하여 제조한다. 사용된 시험 화합물의 농도는 2배 순차 희석에 의해 200 ㎍/㎖에서 0.098 ㎍/㎖까지의 범위이다. 파스튜렐라 멀토시다가 접종된 BHI를 접종하지 않은 BHI 액으로 희석하여 200 ㎕ 당 10⁴세포 현탁액을 제조한다. BHI 세포 현탁액을 시험 화합물의 각각의 순차 희석액과 혼합하고 37 ℃에서 18 시간동안 배양한다. 최소 저해 농도(MIC)는 접종하지 않은 대조군과 비교하여 측정할 때 파스튜렐라 멀토시다의 성장의 100% 저해를 나타내는 화합물의 농도와 동일하다.

분석 III

본 분석은 스티어스 복제기(Steers Replicator)를 이용하는 아가 희석 방법을 기초로 한다. 아가 플레이트로부터 분리된 2 내지 5개의 콜로니를 BHI 액에 접종하고 37 ℃에서 진탕(200 rpm)하면서 밤새 배양한다. 다음날 아침에, 완전히 성장한 파스튜렐라 헤모라이티카 예비배양액 300 ㎕를 3 ㎖의 새로운 BHI 액에 접종하고 37 ℃에서 진탕(200 rpm)하면서 배양한다. 적절한 양의 시험 화합물을 에탄올에 용해시키고 일련의 2배 순차 희석액을 제조한다. 2 ㎖의 각각의 순차 희석액을 18 ㎖의 용융된 BHI 아가와 혼합하고 고형화한다. 접종된 파스튜렐라 헤모라이티카 배양액이 0.5 맥파랜드(McFarland) 표준 밀도에 이르면, 약 5 ㎕의 파스튜렐라 헤모라이티카 배양액을 스티어스 복제기를 사용하여 다양한 농도의 시험 화합물을 함유하는 BHI 아가 플레이트 상에 접종하고, 37 ℃에서 18 시간동안 배양한다. 시험 화합물의 초기 농도는 100 내지 200 ㎍/㎖의 범위이다. MIC는 접종하지 않은 대조군과 비교하여 측정할 때 파스튜렐라 헤모라이티카의 성장의 100% 저해를 나타내는 시험 화합물의 농도와 동일하다.

화학식 1의 화합물의 생체내 활성은 마우스에서 통상적으로 수행되는, 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 통상적인 동물 보호 연구에 의해 측정할 수 있다.

마우스가 도착하면 우리에 분배하고(우리당 10마리), 사용하기 전에 최소한 48 시간동안 순응시킨다. 동물에게 0.5 ㎖의 3 x 10³CFU/㎖ 세균 현탁액(파스튜렐라 멀토시다 균주 59A006)을 복막내에 접종한다. 각 실험은 0.1X 시험 용량으로 감염된 한 그룹 및 1X 시험 용량으로 감염된 두 그룹을 포함하여 적어도 3개의 미투약된 대조 그룹을 포함하며; 10X 시험 데이터 그룹도 또한 이용할 수 있다. 일반적으로, 해당 연구에서의 모든 마우스는, 특히 반복 주사기(예를 들면, 콘월(Cornwall^R) 주사기)를 사용하여 시험물을 투여하는 경우, 30 내지 90 분 이내에 시험할 수 있다. 시험이 시작된 지 30분 후, 첫 번째 화합물 처리를 제공한다. 30 분의 끝 무렵에 동물 전부가 시험되지 않은 경우, 두 번째 개체에 대해 화합물 투여를 시작할 필요가 있을 수 있다. 투여 경로는 피하 또는 경구 투여이다. 피하 투여는 목 뒤쪽의 느슨한 피부내에 투여하는 반면, 경구 투여는 공급 침을 사용하여 제공한다. 두 경우 모두에서, 마우스 당 0.2 ㎖의 부피를 사용한다. 화합물은 시험 후 30 분, 4 시간 및 24 시간에 투여한다. 동일 경로로 투여된 공지된 효능을 갖는 대조 화합물을 각 시험에 포함시킨다. 동물은 매일 관찰하며, 각 그룹에서 생존 동물의 수를 기록한다. 파스튜렐라 멀토시다 모델 관찰은 시험 후 96 시간(4 일)동안 계속한다.

PD₅₀은 시험한 화합물이 약물 치료의 부재시 치명적인 세균 감염으로 인한 사망으로부터 마우스 그룹의 50%를 보호하는 계산된 용량이다.

화학식 1, 2, 3, 4 및 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(이하 "활성 화합물")은 세균 및 원충 감염의 치료시 경구, 비경구, 국소 또는 직장내 경로를 통해 투여할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물들은 하루에 체중 ㎏ 당 약 0.2 ㎎(㎎/㎏/일) 내지 약 200 ㎎/㎏/일 범위의 용량으로 단일 또는 분할 용량(즉, 하루에 1 내지 4회 용량)으로 투여하는 것이 가장 바람직하지만, 치료될 대상의 종, 체중 및 상태, 및 선택된 특정 투여 경로에 따라 필수적으로 변화가 있을 것이다. 그러나, 약 4 내지 약 50 ㎎/㎏/일 범위의 투여량 수준이 가장 바람직하게 사용된다. 그럼에도 불구하고, 치료되는 포유동물, 어류 또는 조류의 종 및 상기 약제에 대한 그 각각의 반응 뿐 아니라 선택된 약학 제형의 유형 및 상기 투여가 수행되는 기간 및 간격에 따라 변화가 있을 수 있다. 몇몇 예에서, 상기 언급한 범위의 하한치 미만의 투여량 수준이 적절한 것보다 많을 수도 있는 반면, 다른 경우에서는 보다 많은 용량을 어떤 해로운 부작용을 야기함 없이 사용할 수 있으나, 단 상기 보다 많은 용량은 먼저 하루에 걸쳐 투여하기 위한 여러 개의 소 용량으로 나누어야 한다.

활성 화합물들은 단독으로 또는 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 앞에서 언급한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 상기 투여는 단일 또는 다중 용량으로 수행될 수 있다. 보다 특히, 활성 화합물들은 매우 다양한 투여형으로 투여될 수 있다, 즉, 이들은 정제, 캡슐, 로젠지(lozenge), 트로키제, 경질 캔디, 분말, 분무제, 크림, 고약, 좌약, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르제, 시럽 등의 형태로 다양한 약학적으로 허용되는 불활성 담체와 혼합될 수 있다. 상기 담체로는 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등이 포함된다. 또한, 경구용 약학 조성물은 적절히 감미되고/되거나 향기를 더할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물은 상기 투여형에 약 5.0 내지 약 70 중량% 범위의 농도 수준으로 존재한다.

경구 투여의 경우, 미정질 셀룰로즈, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글라이신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 실리케이트 착체와 같은 다양한 붕해제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 타정 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용할 수 있으며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 착색 물질 또는 염료, 및, 매우 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐 아니라, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.

비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 활성 화합물의 용액을 사용할 수 있다. 수용액은 경우에 따라 적절히 완충되어야(바람직하게는 8 보다 큰 pH로) 하며, 액체 희석제는 먼저 등장성이 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 용도에 적합하다. 유성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 용도에 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 상기 용액들의 제조는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 약학 기술에 의해 쉽게 달성된다.

또한, 본 발명의 활성 화합물을 국소적으로 투여하는 것도 또한 가능하며, 이것은 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치, 연고 등에 의해 표준 약학 관행에 따라 수행될 수 있다.

가축과 같은 인간 이외의 동물에 투여하는 경우, 활성 화합물은 동물의 먹이 중에 또는 물약 조성물로서 경구적으로 투여될 수 있다.

활성 화합물은 또한 작은 단일막 소낭, 큰 단일막 소낭 및 다중막 소낭과 같은 리포좀 운반 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 생성될 수 있다.

활성 화합물은 또한 타정가능한 약물 담체로서 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 상기 중합체로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드 페닐, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신이 포함될 수 있다. 더욱이, 활성 화합물은 약물의 조절된 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.

하기 실시예는 본 발명의 방법 및 중간체들을 더욱 예시한다. 본 발명은 하기에 나타내는 실시예의 특정 상술로 제한되지 않음을 주지해야 한다.

실시예 1

13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-옥심

피리딘(50 ㎖) 중의 13-사이클로부틸에리트로마이신 A(3.67 g, 4.83 밀리몰)의 용액에 NH₂OH·HCl(2.68 g, 38.57 밀리몰)을 가하고 생성된 용액을 60 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃를 사용하여 염기성으로 만들고, CH₂Cl₂(4회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(0.3% NH₃·H₂O-3% MeOH-96.7% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(2.85 g)로서 수득하였다.

MS: m/z 775(M+H).

실시예 2

13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)

DMF(N,N-디메틸포름아미드)(20 ㎖) 중의 13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-옥심(2.85 g, 3.67 밀리몰)의 용액에 벤질 클로라이드(0.51 ㎖, 4.41 밀리몰) 및 85% KPH 분말(0.29 g, 4.41 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 빙욕 중에서 75 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 처리하고 EtOAc(5회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 865(M+H).

실시예 3

2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)

EtOAc(2 ㎖) 중의 클로로트리메틸실란(0.36 ㎖, 2.84 밀리몰) 및 1-트리메틸실릴이미다졸(0.42 ㎖, 2.84 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 EtOAc(10 ㎖) 중의 13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)(1.23 g, 1.42 밀리몰)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 실온에서 45 분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 헥산(25 ㎖)으로 희석하고 H₂O(2 x 25 ㎖)로 세척하였다. 세척물을 헥산(2 x 15 ㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 1009(M+H).

실시예 4

2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)

DMSO와 THF의 1:1 혼합물(22 ㎖) 중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-13-사이클로부틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)(1.42 g, 1.41 밀리몰)의 용액에 MeI(0.14 ㎖, 1.83 밀리몰) 및 이어서 85% KPH 분말(102 ㎎, 1.55 밀리몰)을 가하고, 생성된 혼합물을 빙냉시키면서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 처리하고 헥산(4회)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.31 g)로서 수득하였다.

MS: m/z 1024(M+H).

실시예 5

13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심

MeOH(13 ㎖) 중의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-(O-벤질옥심)(1.31 g, 1.28 밀리몰)의 용액에 10% Pd-C(206 ㎎), 포름산(0.82 ㎖, 21.79 밀리몰) 및 암모늄 포르메이트(137 ㎎, 2.18 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 촉매를 걸러 내고, H₂O를 가한 후 여액을 2N NaOH로 염기성으로 만들었다. 진공하에 대부분의 메탄올을 증발시키고, 잔사를 CH₂Cl₂(4회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(956 ㎎)로서 수득하였다.

MS: m/z 789(M+H).

실시예 6

13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A

EtOH(4.3 ㎖) 및 H₂O(4.3 ㎖) 중의 13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A 9-옥심(931 ㎎, 1.18 밀리몰)의 용액에 포름산(107 ㎕, 2.83 밀리몰) 및 중아황산 나트륨(500 ㎎, 4.84 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 1.75 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H₂O로 희석하고, 1N NaOH로 염기성으로 만든 다음, CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물(337 ㎎)을 백색 고체(956 ㎎)로서 수득하였다.

MS: m/z 774(M+H).

실시예 7

2',4"-디-O-아세틸-13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A

CH₂Cl₂(4.0 ㎖) 중의 13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A(327 ㎎, 0.42 밀리몰)의 용액에 Ac₂O(126 ㎕, 1.26 밀리몰) 및 DMAP(41 ㎎, 0.34 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 가하고 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(363 ㎎)로서 수득하였다.

MS: m/z 858(M+H).

실시예 8

2',4"-디-O-아세틸-13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카보네이트

CH₂Cl₂(4.0 ㎖) 중의 2',4"-디-O-아세틸-13-사이클로부틸-6-O-메틸에리트로마이신 A(363 ㎎, 0.42 밀리몰)의 용액에 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.15 ㎖, 1.27 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. MeOH(3 ㎖)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 가하고 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 884(M+H).

실시예 9

2'-O-아세틸-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A,11,12-카보네이트

EtOH(3.5 ㎖) 중의 실시예 8에서 수득한 2',4"-디-O-아세틸-13-사이클로부 틸-6-O-메틸에리트로마이신 A, 11,12-카보네이트의 용액에 2N HCl(6 ㎖)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 이용하여 용액을 염기성으로 만들고 대부분의 EtOH를 증발시키고, 수용액을 CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물(134 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 684(M+H).

실시예 10

2'-O-아세틸-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소-에리트로놀라이드 A, 11,12-카보네이트

CH₂Cl₂(2.0 ㎖) 중의 2'-O-아세틸-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸에리트로놀라이드 A, 11,12-카보네이트(134 ㎎, 0.20 밀리몰)의 용액에 DMSO(348 ㎕, 4.9 밀리몰), Py·TFA(293.6 ㎎, 1.52 밀리몰) 및 EDAC(291 ㎎, 1.52 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 일동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 이용하여 용액을 염기성으로 만들고, 수용액을 CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(134 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 682(M+H).

실시예 11

2'-O-아세틸-10,11-무수-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소-에리트로놀라이드 A

C₆H₆(5 ㎖) 중의 2'-O-아세틸-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카보네이트(134 ㎎, 0.20 밀리몰)의 용액에 DBU(378 ㎕, 2.53 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 포화 NaH₂PO₄를 가하고, 수용액을 EtOAc(5회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물(122 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 638(M+H).

실시예 12

2'-O-아세틸-10,11-무수-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-12-O-이미다졸릴카보닐-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A

THF(1.2 ㎖) 중의 2'-O-아세틸-10,11-무수-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A(61 ㎎, 0.10 밀리몰)의 용액에 NaH(95% 순도, 5 ㎎, 0.20 밀리몰) 및 CDI(49 ㎎, 0.30 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 포화 NaHCO₃를 가하고, 수용액을 CH₂Cl₂(5회)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 732(M+H).

실시예 13

13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트

MeCN(1.0 ㎖) 중의 실시예 12에서 수득한 2'-O-아세틸-10,11-무수-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-12-O-이미다졸릴카보닐-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A의 용액에 무수 NH₂NH₂(42 ㎕, 1.34 밀리몰) 및 CDI(49 ㎎, 0.30 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간동안 가열하였다. 진공하에 MeCN을 증발시키고 조 생성물을 예비 TLC(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물(134 ㎎)을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 654(M+H).

실시예 14

13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트

톨루엔(1.0 ㎖) 중의 실시예 13에서 수득한 13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-하이드라조-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트의 용액에 3-(4-퀴놀리닐)프로피온알데하이드(27 ㎎, 0.14 밀리몰)를 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간동안 가열하였다. 진공하에 EtOH를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

MS: m/z 821(M+H).

실시예 15

13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필)하이드라조에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트

실온에서 MeOH(1.0 ㎖) 중의 실시예 14에서 수득한 13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-6-O-메틸-3-옥소-11-(3-퀴놀린-4-일-프로필리덴)하이드라조에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트의 용액에 NaBH₃CN(60 ㎎, 0.96 밀리몰) 및 HOAc(88 ㎕, 1.53 밀리몰)를 가하고, 생성된 용액을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO₃로 염기성으로 만들고, 수용액을 CH₂Cl₂(3회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) d: 1.04(3H, d, J=6.8 Hz), 1.15(3H, d, J=7.2 Hz), 1.22(3H, d, J=6.4 Hz), 1.29(3H, d, J=6.4 Hz), 1.31(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.8 Hz), 1.43(3H, s), 2.26(6H, s), 2.63(3H, s), 3.67(1H, s), 3.83(1H, q, J=6.8 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 100MHz) d: 14.30, 14.42, 15.05, 15.39, 18.54, 18.91, 19.86, 21.18, 24.88, 26.57, 28.29, 28.61, 29.57, 35.09, 39.51, 39.58, 40.24, 44.63, 47.26, 48.41, 50.13, 51.07, 58.19, 65.92, 69.55, 70.27, 78.09, 78.16, 79.08, 81.42, 103.79, 121.03, 123.87, 126.27, 127.62, 128.90, 130.04, 148.32, 150.21, 156.15, 169.78, 203.88 및 217.99.

MS: m/z 823(M+H).

실시예 16

13-사이클로부틸-11-데옥시-5-O-데소스아미닐-11-6-O-메틸-3-옥소-11-(4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸)아미노에리트로놀라이드 A, 11,12-카바메이트

MeCN(1.0 ㎖) 중의 실시예 12에서 수득한 2'-O-아세틸-10,11-무수-13-사이클로부틸-5-O-데소스아미닐-12-O-이미다졸릴카보닐-6-O-메틸-3-옥소에리트로놀라이드 A의 용액에 4-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)부틸아민을 가하고, 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간동안 가열하였다. MeCN을 진공하에 증발시키고, 포화 NaHCO₃를 가하고, 수용액을 CH₂Cl₂(4회)로 추출하였다. 유기층을 합하여 H₂O(2회) 및 염수(1회)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 예비 TLC(1% NH₃·H₂O-10% MeOH-89% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz) d: 0.95(3H, d, J=6.8 Hz), 1.13(3H, d, J=7.2 Hz), 1.21(3H, d, J=6.0 Hz), 1.27(3H, d, J=7.6 Hz), 1.30(3H, s), 1.33(3H, d, J=6.8 Hz), 1.42(3H, s), 2.24(6H, s), 2.59(3H, s), 3.48(1H, s), 3.83(1H, q, J=6.8 Hz).

¹³C NMR(CDCl₃, 100MHz) d: 13.89, 14.30, 15.15, 15.88, 18.37, 18.91, 19.74, 21.17, 24.30, 24.95, 26.53, 28.13, 28.62, 35.26, 38.89, 39.52, 40.23, 42.41, 44.89, 46.82, 47.60, 49.78, 51.24, 60.35, 65.83, 69.61, 70.29, 78.20, 78.24, 79.50, 82.88, 103.88, 115.50, 123.49, 130.26, 131.98, 137.76, 139.08, 146.38, 147.57, 157.32, 169.88, 203.67 및 216.36.

MS: m/z 838(M+H).

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 1

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 산의 아실이다.
하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 2

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

이때, X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹², -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되거나; 또는

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수이고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이며;

R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 3

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

이때, X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되거나; 또는

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수에서 선택되고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이며;

R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나; 또는 X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;

R¹, R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R¹은 존재하지 않고, R²는 OR⁷이며, R⁷은 상기와 같이 정의된다.
하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 4

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R³, R², R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이다.
하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 5

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수에서 선택되고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이다.
제 1 항에 있어서,

R이 Me이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 n-부틸이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 MeS이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 EtS이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고 R⁴가 H인 제 1 항의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제 2 항에 있어서,

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1- 일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필인 제 2 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 CH₂이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필인 제 2 항의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
제 3 항에 있어서,

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중결합인, 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물:

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R²가 OMe인 제 3 항의 화합물.
제 3 항에 있어서,

C-9 및 C-9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인, 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물:

R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n-Pr인 제 3 항의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, X가 NH이며, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이고, R¹이 H이고, R²가 Me, Et 또는 n--Pr인 제 3 항의 화합물.
제 5 항에 있어서,

하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물:

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 Me이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 n-부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 MeS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 EtS이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로프로필이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로부틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로펜틸이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-퀴놀린-4-일-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물;

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-페닐-이미다졸-1-일)-프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물; 및

R이 사이클로헥실이고, R⁴가 H이고, R³가 3-(4-(3-피리디닐)-1H-이미다졸-1-일)프로필이며, R⁷이 H이고, R⁸이 H이고, R²가 H, Me 또는 Et인 제 5 항의 화합물.
치료 효과량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물, 어류 또는 조류에서 세균 감염 또는 원충 감염을 치료하기 위한 약학 조성물.
포유동물, 어류 또는 조류에게 치료 효과량의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 상기 포유동물, 어류 또는 조류에 있어서 세균 감염 또는 원충 감염을 치료하는 방법.
하기 화학식 22의 화합물을 가수분해제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:

화학식 1

화학식 22

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 메틸, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 산의 아실이다.
제 13 항에 있어서,

가수분해제가 중아황산 나트륨인 방법.
제 13 항에 있어서,

R⁴가 H인 방법.
하기 화학식 24의 화합물을 알킬화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 23의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 23

화학식 24

상기 식에서,

R, R³, R⁴및 R⁵는 화학식 2에서 정의한 바와 같고,

화학식 2에서 X는 -NR⁵이다.
제 16 항에 있어서,

R⁴가 H인 방법.
하기 화학식 18의 화합물을 화학식 R³-C(R⁵R⁶)_g-NH₂(여기서, g는 0 또는 1이고, R³, R⁵및 R⁶는 화학식 2에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 25의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 25

화학식 18

상기 식에서,

R, R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 화학식 2에서 정의한 바와 같고,

화학식 2에서 X는 -(CR⁵R⁶)_g-이다.
하기 화학식 18의 화합물을 NH₂NH₂로 처리함으로써, 하기 화학식 24의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 24

화학식 18

상기 식에서,

R 및 R⁴는 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
제 19 항에 있어서,

R⁴가 H인 방법.
하기 화학식 17의 화합물을 카보닐디이미다졸로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 18

화학식 17

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 16의 화합물을 염기로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 17의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 17

화학식 16

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 15의 화합물을 산화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 16

화학식 15

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 14의 화합물을 산으로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 15의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 15

화학식 14

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 13의 화합물을 트리클로로메틸이소시아네이트, 에틸렌 카보네이트 또는 카보닐디이미다졸로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 14

화학식 13

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
하기 화학식 12의 화합물을 아실화제로 처리함을 포함하는, 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 방법:

화학식 13

화학식 12

상기 식에서,

R은 화학식 2에서 정의한 바와 같다.
제 26 항에 있어서,

아실화제가 아세트산 무수물인 방법.
하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 1

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 산의 아실이다.
하기 화학식 2의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 2

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

이때, X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹², -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되거나; 또는

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수이고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이며;

R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -NR¹⁰R¹¹, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 3

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있으며;

X는 -(CR⁵R⁶)_g- 또는 -NR⁵-(여기서, g는 0 또는 1이다)이고;

이때, X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 임의로 함께 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나, 또는 X가 -NR⁵-인 경우, X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되거나; 또는

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수에서 선택되고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이며;

R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 단일 결합인 경우, R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 -N=CR⁷R⁸을 형성할 수 있거나, 또는 R¹및 R²는 그들이 연결되어 있는 질소 원자와 함께 임의로 하기 화학식의 헤테로사이클릭 그룹:

(상기에서, n은 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되고, p는 1 내지 3의 범위의 정수에서 선택되며, q는 0 또는 1이고, R⁹는 CH₂, O, S, C=O, C=S, SO₂, -CH=CH-, -CH(OH)CH(OH)- 및 NH 중에서 선택된다)을 형성할 수 있거나; 또는 X와 R³는 함께 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 치환체를 갖는, 상기 정의한 바와 같은 헤테로사이클릭 그룹을 형성하며;

R¹, R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₂알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

C9 및 C9가 연결되어 있는 질소 사이의 결합이 이중 결합인 경우, R¹은 존재하지 않고, R²는 OR⁷이며, R⁷은 상기와 같이 정의된다.
하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 4

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R³, R², R⁷및 R⁸은 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R¹⁰및 R¹¹은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이다.
하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:

화학식 5

상기 식에서,

R은 하나 이상의 하이드록실 그룹으로 임의로 치환될 수 있는, 알파-분지된 C₃-C₈알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬 그룹; 알킬 그룹이 알파-분지된 C₂-C₅알킬 그룹인 C₅-C₈사이클로알킬알킬 그룹; 메틸 또는 하나 이상의 하이드록실 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐 그룹; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리이거나; 또는

R은 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 C₁-C₄알킬티오 그룹, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 트리플루오로메틸, 및 시아노 중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는 페닐이거나; 또는

R은 하기 화학식 a:

화학식 a

(상기 식에서, X¹은 O, S 또는 -CH₂-이고, a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 0 내지 2의 범위의 정수에서 선택되며, a+b+c+d는 5 이하이다)를 가질 수 있거나; 또는

R은 CH₂R²⁴(여기서, R²⁴는 H, C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, 각각의 알킬 또는 알콕시 그룹에 1 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬 또는 알킬티오알킬이며, 이때 상기 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐 그룹 중 어느 그룹이라도 하나 이상의 하이드록실 그룹 또는 하나 이상의 할로 원자로 치환될 수 있다); 또는 메틸 또는 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, C₃-C₈사이클로알킬 또는 C₅-C₈사이클로알케닐; 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황 함유 헤테로사이클릭 고리; 또는 화학식 SR²³(여기서, R²³은 C₁-C₈알킬, C₂-C₈알케닐, C₂-C₈알키닐, C₃-C₈사이클로알킬, C₅-C₈사이클로알케닐, 페닐 또는 치환된 페닐(여기서, 치환체는 C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로이다), 또는 포화되거나, 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화될 수 있으며 하나 이상의 C₁-C₄알킬 그룹 또는 할로 원자로 임의로 치환될 수 있는, 3 내지 6원의, 산소 또는 황-함유 헤테로사이클릭 고리이다)의 그룹이며;

R¹⁰및 R¹¹은 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬로부터 선택되며;

R³는 H, C(=O)Z, C(=O)OZ, (CR⁵R⁶)_mZ, C(=O)R⁷, C(=O)OR⁷, (CR⁵R⁶)_mR⁷중에서 선택되며, m은 0 내지 6의 범위의 정수에서 선택되고;

Z는 -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹 또는 C₆-C₁₀아릴이고;

R⁵및 R⁶는 독립적으로 H, C₁-C₆알킬, 할로겐 중에서 선택되며; m이 1보다 큰 경우 R⁵및 R⁶는 각각 독립적으로 변할 수 있으며;

R², R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 H, C₁-C₁₈알킬(상기 알킬의 1 또는 2개 탄소는 O, S 및 N에서 선택된 이종원자로 임의로 치환된다) 중에서 선택되며, -C(O)OR¹⁰, -OR¹⁰, C₁-C₁₀알카노일, 할로, 니트로, 시아노, R¹⁰, 4 내지 10원 헤테로사이클릭 그룹, C₆-C₁₀아릴, -C(O)NR¹⁰R¹¹, -NHC(O)R¹⁰, -NHC(O)NR¹⁰R¹¹, -NR¹⁰R¹¹, -SR¹⁰, -S(O)R¹⁰, -SO₂R¹⁰및 -SO₂NR¹⁰R¹¹로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;

R⁴는 H, 또는 18개 이하의 탄소원자를 갖는 유기 카복실산의 아실이다.