CN1464880A - 具有抗细菌活性的新的大环内酯 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有改善的生物学性质和改善的稳定性的新的式(I)大环内酯抗生素，其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯，其中，R1是氢、氰基、－S(L)mR2、－S(O)(L)mR2或－S(O)2(L)mR2；L表示－(CH2)n－或－(CH2)nZ(CH2)n－；m是0或1；n是1、2、3或4；n′是0、1、2、3或4；Z是O、S或NH；R2是氢、烷基、杂环基或芳基；该杂环基和芳基基团可进一步被取代；*表示(R)或(S)形式的手性中心。

Description

具有抗细菌活性的新的大环内酯
本发明涉及具有改善的活性和稳定性的新的大环内酯抗生素，涉及这类抗生素治疗感染性疾病的用途并且还涉及含有这类大环内酯的组合物。
对大环内酯抗生素的兴趣正在增加，因为这些化合物是一类对于革兰氏阳性病原菌非常有效和安全的药物。
随着红霉素A抗性在革兰氏阳性球菌分离菌株中的广泛传播，对具有改善的活性、稳定性和抗菌谱的新衍生物产生了迫切需求。通过半合成由红霉素A(1)衍生的两种最成功的第二代药物是其6-O-甲基衍生物克拉霉素(2)和由Beckman重排得到的15元的氮杂环内酯(azalide)阿齐霉素(3)(图1)。这些药物虽然具有改善的药物动学性质，但它们对表现出大环内酯-林肯酰胺-链阳性菌素B(MLS B)交叉耐药性的细菌分离菌株都不具有明显活性。图1
Figure A0181608900071
现已经描述了许多不同的大环内酯抗生素的酮内酯(ketolide)类的半合成第三代衍生物，最有效的是HMR 3647或特利霉素(telithromycin)(4)(EP 680967 Al(1995)；FR 2732684 Al(1996)；Bioorg.Med.Chem.Lett.(1999)，9(21)，3075-3080)和ABT 773(WO 9809978(1998)；J.Med.Chem.2000，43，1045)。但迄今为止所述的这些药物没有一个能战胜组成型耐受MLS B的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)。
本发明提供了新的式I的大环内酯抗生素及其可药用酸加成盐和体内可裂解的酯，它们具有改善的生物学性质和改善的稳定性，其中R1是氢、氰基、-S(L)mR2、-S(O)(L)mR2或-S(O)2(L)mR2，L表示-(CH2)n-或-(CH2)nZ(CH2)n′-；m是0或1；n是1、2、3或4；n′是0、1、2、3或4；Z是O、S或NH；R2是氢、烷基、杂环基或芳基；该杂环基和芳基基团可进一步被取代；*表示(R)或(S)形式的手性中心。
这些化合物是新的并且对革兰氏阳性菌和所选择的革兰氏阴性菌具有有效的抗微生物特性。因此，它们可以用作药物对抗革兰氏阳性病原菌，例如葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)和肺炎球菌(pneumococci)，以及某些革兰氏阴性菌株如流感嗜血杆菌(H.influenzae)；因此可以用作人药或兽药，用于治疗或预防由敏感生物体引起的感染。
3位的手性中心优选是(S)构型，但4位的手性中心优选是(R)构型。
本发明采用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子，优选1-6个碳原子的直链或支链的饱和烃基。这类基团是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基等。
术语“卤素”是指氯、溴或碘。
术语“芳基”是指具有一个或多个含有6-14个碳原子的核的6元芳族基团。实例是苯基、萘基、蒽基和菲基。这些基团可进一步被例如下列的基团取代：苯基、烷基、低级烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或正丁氧基)、卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或硝基。
本发明采用的术语“杂环基”是指包含至少一个选自氧、氮和/或硫的杂原子的不饱和的或饱和的、未取代的或取代的5-、6-或者7-元(单环或双环的)杂环体系。可例举的杂环取代基包括，但不限于，例如下列基团：哌啶基、吗啉基、2-、3-或4-吡啶基、吡咯烷基、哌嗪基、1H-吡唑-1-基、1H-[1，2，4]三唑-1-基、1H-咪唑-1-基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基；噻吩基、呋喃基、1H-吖庚因基(azepinyl)、四氢噻吩基、3H-1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，5-氧杂二硫杂环戊烯基(oxadithiolyl)、异噁唑基、异噻唑基、4H-1，2，4-噁二嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，3，5-噁噻二嗪基、1，3，4-硫杂二氮杂唑基(thiadiazepinyl)、1，2，5，6-氧杂三氮杂环庚三烯基、1，6，3，4-二氧杂二硫杂环庚烷基(dioxadithiopanyl)、噁唑烷基、四氢噻吩基等，或者稠合的杂环体系，例如喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、1H-苯并三唑基、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、5H-咪唑并[4，5-c]吡啶基、1H-咪唑并[4，5-b]吡啶1-基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、噻吩并[2，3-b]吡啶基、苯并噻唑基、1H-苯并咪唑基、1H-吲哚基、1，2，3，4-四氢喹啉基、嘌呤基(如9H-嘌呤-9-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基)等。
芳基或杂环基基团可进一步被一个或多个取代基取代。这类取代基包括，例如上面定义的烷基，烷氧基如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，卤素如氟、氯、溴或碘，卤素取代的烷基如三氟甲基、三氯乙基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，巯基，羟基、氨基甲酰基，羧基基团，氧代基团；或者上面定义的未取代的或取代的芳基；或者杂环基。
对于杂环基基团，特别优选的取代基是烷基、烷氧基、氧代、氨基、烷基氨基或二烷基氨基。优选的取代的杂环的实例是1H-嘧啶-2，4-二酮-1-基、1H-嘧啶-2，4-二酮-5-甲基-1-基、1H-嘧啶-4-氨基-2-酮-1-基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基、6-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基、3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-1-基、3-(吡啶-3-基)-1H-[1，2，4]三唑-1-基或者3-(吡啶-4-基)-1H-[1，2，4]三唑-1-基。
优选的式I化合物是这样的化合物，其中L是-(CH2)n并且n是0、1、2或3。还优选这样的式I化合物，其中R2是芳基或杂环基，特别是其中R2是苯基、二烷氧基苯基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基或吡啶基-1H-吡唑-1-基。
特别优选的式I化合物示于下表1中：
Figure A0181608900111
Figure A0181608900131
如果需要，可将式I化合物转化为可药用的酸加成盐。这些盐在室温下采用本身已知的且本领域专业技术人员熟悉的方法形成。与无机酸形成的盐以及与有机酸形成的盐均应给予考虑。这类盐的实例是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
另外可将化合物转化为体内可裂解的酯，例如转化为与糖部分的2′-羟基的酯，这类酯是例如乙酸酯、新戊酸酯、酒石酸酯、马来酸酯、琥珀酸酯等。这些酯可按照本领域已知的方法，例如通过与适宜的酸酐反应来制备。
本发明的化合物及其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯可用作抗细菌治疗剂。式I化合物对所选择的病原菌，如金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)菌株具有出色的抗菌活性。因此，它们可用作药物治疗感染性疾病，特别是由葡萄球菌引起的感染性疾病，例如败血症，皮肤感染，软组织感染，损伤、外科手术或外来物质插入后的深度感染，肺炎，关节炎，粘液囊炎和骨髓炎；由链球菌引起的感染，如败血症，皮肤感染，软组织感染，损伤、外科手术或外来物质插入后的深度感染，咽炎，肺炎、支气管肺炎、支气管炎、耳炎、窦炎和腥红热。
此外，式I化合物可以作为药物用于治疗由病菌或者由敏感性分枝杆菌属(Mycobacterium)菌株引起的感染，所述微生物是例如流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、立克次氏体属(rickettsiae)、埃里希氏体属(Ehrlichiae)、肺炎支原体(Mycoplasme pneumoniae)、萘色氏球菌属(Neisseria)、衣原体属(chlamydia)、军团菌属(Legionella)、解脲脲原体(Ureaplasmalarealyticum)。
化合物的抗细菌活性可以通过标准微量稀释技术(National Committeefor Clinical Laboratory Standards.1997.Methods for dilutionantimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically(用于需氧细菌的稀释物抗微生物敏感试验方法)第4版，有效标准M7-A4.NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards，Wayne，Pa)测定。下表2中给出了以最低抑制浓度(MICs)(μg/ml)表示的活性。菌株             S.aureus      S.aureus     S.aureus    E.coli     P.aeruginosa        St.          St.           St.          St.
             ATCC29213     1086          745       ATCC25922     ATCC27853     pneumoniae    pneumoniae   pneumoniae    pneumoniae实施例                                                            (+Ery.32μg/ml)    1/1           1/4         SL199T        12288I-3                 0.5         0.5          ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         2           16            16I-4                 1           1            ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         8           16            16I-5                 0.5         0.5          ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         32          16            ＞32I-2                 1           1            16           ＞16        ＞16          ＜＝0.5         1           8             16I-1                ＜＝0.25     ＜＝0.25     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         1           4             32I-23               ＜＝0.25     ＜＝0.25     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         8           32            ＞32I-13               ＜＝0.25     ＜＝0.25     ＞16         16          ＞16          ＜＝0.5         1           2             8I-11               ＜＝0.25     ＜＝0.25     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         4           4             8I-12               0.5          0.5          ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         1           8             16I-24               1            1            ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.5         1           16            16I-25               0.5          0.5          ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        16          ＞16          ＞16I-14               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         8           ＞16          ＜＝0.12        0.25        0.25          0.25I-9                0.25         0.25         ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        0.25        0.5           2I-15               4            4            ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        0.25        2             ＞16I-22               0.25         0.25         ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        1           8             ＞16I-7                ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    1             8I-6                ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    1             4I-21               0.25         0.25         ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＞16        8             ＞16I-9                ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    2             8I-10               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        0.25        2             8I-20               0.25         0.25         ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    2             2I-18               0.25         ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        1           4             ＞16I-16               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    0.5           0.5I-17               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    1             1I-19               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    1             4I-27               0.25         1            ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.25        ＜＝0.25    1             2I-26               ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞16         16          ＞16          ＜＝0.25        ＜＝0.25    ＜＝0.25      0.25参照红霉素(1)          0.5          ＞32         ＞64         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        32          ＞32          ＞32克拉霉素(2)        0.25         16           ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        16          16            ＞16特利霉素(4)        ＜＝0.12     ＜＝0.12     ＞64           16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝0.12    ＜＝0.12      0.25交沙霉素           2            2            ＞16         ＞16        ＞16          ＜＝0.12        ＜＝4       ＞16          ＞16
P.aeruginosa铜绿假单胞菌
本发明化合物的对抗流感嗜血杆菌的生物学活性通过标准的琼脂稀释方法，使用HTM培养基(National Committee for Clinical LaboratoryStandards.1997.用于有氧细菌的稀释物抗微生物敏感性试验方法，第4版，有效标准M7-A4.National Committee for Clinical LaboratoryStandards，Wayne，Pa)进行测定。它们的MIC与所选择的参照化合物的MIC示于表3。
菌株 红霉素(1) 阿齐霉素(3) 克拉霉素(2) 特利霉素(4) I-14 I-7 I-6
 H.influenzae 1320134573640122142314523369H20 HDLH28 HEL4139H36 ODL11QK12/872947ATCC9334QK50B1501H13LAHATCC49247RdKW20Christy     440.5244422144244444444     220.51224110.5220.522212222     81614881644416162168888888     440.25244422244142222444     140.252244122240.524212142     440.5244822284244444444     440.25244412244142222222
本发明化合物可用作药物。它们具有良好的口服吸收特性。因此，本发明的另一个实施方案是包含式I化合物、它们的可药用酸加成盐或体内可裂解的酯的药物，该药物可例如以肠道(口服)给药的药物制剂形式用于治疗和预防感染性疾病。本发明的产品可以例如以片剂、包衣片、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或者混悬液形式口服给药，或者例如以栓剂形式经直肠给药，或者例如通过注射以非胃肠途径给药，或者例如局部给药，化合物优选通过口服给药。
包含这些化合物的药物组合物可以使用本领域技术人员熟悉的常规方法制备，例如通过将各成分与适宜的、无毒的、治疗相容的固体或液体载体物质，如果需要，还可与常用药物辅药一起形成剂型。
应该考虑到，化合物可以最终具体表现为适合口服、非胃肠给药或者局部剂型的组合物。本发明的组合物可包含药物制剂生产中常用的任何辅药作为任选的成分。因此，例如在将本发明的化合物配制成期望的口服剂型时，可以使用下列成分作为任选成分：填充剂，如共沉淀的氢氧化铝-碳酸钙、磷酸二钙或者乳糖；崩解剂，如玉米淀粉；和润滑剂，如滑石、硬脂酸钙等。但应该充分理解，此处提及的任选成分仅是以举例的方式给出的，本发明不限于使用它们。本领域公知的其它此类辅药也可用于实施本发明。
适于作为这类载体物质的不仅仅有无机载体物质，还有有机载体物质。因此，对于片剂、包衣片、糖锭剂以及硬和软明胶胶囊，可使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。用于软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(取决于活性物质的性质；然而，在软明胶胶囊的情况下，可以不需要载体)。用于制备溶液和糖浆的适宜载体物质是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。用于栓剂的适宜载体物质是例如天然或硬化的油、蜡、脂肪和半液体或液体的多元醇。
对于药物辅药，还应考虑常用的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧剂。
式I化合物及其酸加成盐或体内可裂解的酯可用于非胃肠给药，为此，优选将它们制成可使用常规试剂，如水或常用等渗盐溶液稀释的冻干物或干粉形式的注射用制剂。
式I化合物及其酸加成盐或者体内可裂解的酯可用于局部给药，为此，优选将它们制成软膏剂、霜剂或凝胶剂。
为预防和治疗哺乳动物(人和非人)的感染性疾病，通常的日剂量为约10mg-约2000mg，尤其是约50mg-约1000mg，本领域专业人员应该清楚，该剂量还取决于哺乳动物的年龄、健康状况和所预防或治疗的疾病的种类。该日剂量可单次给药或者分成数次给药。可考虑平均单次给药约100mg、250mg、500mg和1000mg。
本发明化合物可采用本发明公知的方法进行制备，例如通过对易得到的模板分子2′-O-乙酰基-4″-O-苄氧羰基-6-O-甲基-11-脱氧-10，11-二脱氢红霉素A(6)进行化学修饰，
Figure A0181608900181
该模板分子最早由Baker等在J.Org.Chem.1988，53，2340-2345中进行描述。模板分子(6)通过下列文献中记载的方法的改进方法合成：Baker等，J.Org.Chem.1988，53，2340-2345和Agouridas等，J.Med.Chem.1998，41，4080-4100，即按照方案1中所述方法以半合成的6-O-甲基衍生物克拉霉素(2)为原料。方案1
Figure A0181608900182
方案1：试剂和条件：a)Ac2O，CH2Cl2，室温；b)PhCH2OCOCl，DMAP，CH2Cl2，-30℃；c)NaHMDS，1，1′-羰基二咪唑(CDI)，THF，-78℃；
d)DBU，苯，回流。
通过在二氯甲烷中，无需加入碱，使用乙酸酐处理，对克拉霉素(2)的德糖胺部分的2′-羟基进行选择性保护，以接近定量的产率得到化合物7。
随后，在-30℃和二氯甲烷中，用氯甲酸苄基酯和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理7，向4″-羟基选择性地引入苄氧羰基保护基，得到双重保护的克拉霉素8。在-78℃下，在四氢呋喃(THF)中，进一步用六甲基二硅氮烷钠和羰基二咪唑处理8，得到环状碳酸酯19。随后，在回流的苯中，环状碳酸酯19与1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)发生β-消除反应，以优异的产率得到保护的烯酮6。
依据本发明，然后被保护的烯酮6如反应方案2所示进行进一步反应。方案2
Figure A0181608900201
其中符号定义如上。“Ac”是指乙酰基保护基。“Bz”是指苄基基团。
在氯代溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷中，使用适宜的羧酸(R1COOH)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)和N，N′-二甲基氨基吡啶(DMAP)处理，酯化化合物6的12位羟基(反应A)。接下来进行萃取后处理，粗产物经快速色谱纯化，得到相应的通式IV的酯。
通过下列两步反应步骤可以以另一种方式获得相同的化合物：
在与上述方案A相同的条件下，用2-卤代乙酸，如氯代乙酸或溴代乙酸酯化化合物6(反应B)，得到卤代乙酰衍生物IX。
然后在丙酮中，在碱，如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、K2CO3、NEt3的存在下，使用适宜的硫醇(R1H)处理卤代乙酰衍生物IX，直至没有原料留下(反应C)。该反应通常持续30分钟至3小时。然后进行水性后处理，粗品经硅胶快速色谱纯化，以高产率得到产物IV。以类似方式，用氰化四烷基铵，如氰化四乙基铵处理卤代乙酰衍生物IX，生成式I的化合物，其中R1是-CN。
然后在-20℃至20℃的温度下，在非质子溶剂，如二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用碱金属碱，如NaH或叔丁醇钾将化合物IV处理30分钟至5小时(反应D)，直至通过薄层色谱(TLC)检测没有原料留下为止。碱的量通常为原料化合物当量的1-3倍。然后将该反应混合物在乙醚和0.5M KH2PO4中分配。从萃取步骤分离得到的粗品经硅胶快速色谱纯化，得到产物V，其是两种非对映体的各种比例的混合物。
V的克拉定糖部份的选择性裂解通过本领域已知的方法，使用1-5％盐酸在醇类溶剂，如甲醇或乙醇中，在优选-15℃至40℃的温度下进行12-72小时(反应E)。然后除去溶剂，将粗产物加到适宜的有机溶剂中。该溶液用pH8-13的碱性水溶液洗涤。由萃取步骤获得的粗产物通过硅胶快速色谱进一步纯化，得到VI，其是两种非对映体的各种比例的混合物。
如Agouridas等在J.Med.Chem.1998，41，4080-4100中所述，VI的氧化使用1，2-二氯乙烷EDC·HCl、二甲氧基亚砜(DMSO)和三氟乙酸吡啶鎓，在氯代溶剂，如二氯甲烷或二氯乙烷中，在-15℃至室温下进行1-5小时(反应F)。然后用NaHCO3溶液淬灭该溶液混合物，分离水相，干燥并蒸发，得到粗产物，该粗产物经硅胶快速色谱进一步纯化，得到酮内酯VII，其是两种非对映体的各种比例的混合物。
如S.F.Martin等在J.Am.Chem.Soc 1997，119，3193-3194中所述，VI的氧化也可使用(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3-(1H)-酮(Dess-Martin试剂)，在氯代溶剂，如二氯甲烷中，在-20℃至室温下进行1-5小时。
最后通过在醇类溶剂，如甲醇或乙醇中将化合物VII搅拌12-72小时，脱去该化合物的2′-羟基保护基(反应G)。蒸发溶剂，得到期望的非对映体单体形式的脱保护的式I产物。
下列实施例举例说明本发明，而非以任何方式进行限制。
下面说明书中重复使用了一些缩写。它们包括：TLC是指薄层色谱；HPLC是指高效液相色谱；DMSO是指二甲基亚砜；DBU是指二氮杂双环十一碳烷；DIPEA是指二异丙基乙基胺(Huenig碱)；DIAD是指偶氮二甲酸二异丙酯；DMF是指二甲基甲酰胺；THF是指四氢呋喃；DCC是指二环己基碳二亚胺；DMAP是指4-二甲基氨基吡啶；EDC·HCl是指N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；Rf表示化合物在薄层色谱上的滞留量；KOtBu是指叔丁醇钾；MS是指质谱；NMR是指核磁共振；ISP是指离子喷雾。
                          实施例1(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯(oxacylcotetradecin)-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备(I-1，式I化合物，其中R1是[2-苯基乙基]硫基)A]按照Weissbach等，Chem.Ber.1929，62，2423所述，由2-苯基乙硫醇和氯代乙酸制备[[2-苯基乙基]硫基]乙酸。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-苯基乙基]硫基]乙酸酯](IV-1)：
在氩气氛下，往300mg(331μmol)(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素-2′-乙酸酯-4″-(苯基甲基碳酸酯)(6)、209mg(994μmol)[[2-苯基乙基]硫基]乙酸和80mg DMAP在10ml CH2Cl2中的溶液中用注射泵经6小时滴加200mg(994μmol)DCC在5ml CH2Cl2中的溶液。添加完毕后，将该溶液在室温再搅拌12小时。将化合物倾入0.5M KH2PO4溶液中并用CH2Cl2萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。将所得半固体加到乙酸乙酯(25ml)中，过滤并蒸发，得到油状物，该油状物经快速色谱(1％NEt3的乙酸乙酯溶液)纯化。合并含纯净产物的馏分，将其蒸发并减压干燥，得到无色泡沫状物。产率：334mg(92％)。Rf：0.35(1％NEt3的乙酸乙酯溶液)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号(diagnostic signal)：0.86(t，3H)，0.92(d，3H)，1.20(s，3H)，1.60(s，3H)，1.88(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.86(s，4H)，3.14(s，2H)，3.16(s，3H)，3.32(s，3H)，4.46(d，1H)，4.56(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(宽 d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.74(dd，1H)，6.63(s，1H)，7.10-7.35(m，5H)，7.36(s，5H).C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(V-1)：
在氩气氛下，用30分钟时间，往321mg(296μmol)酯IV-1在8.5ml无水DMF中的冰冷溶液中滴加445μl 1M KOtBu的THF溶液。将所得混合物在0℃搅拌60分钟后，在乙醚和0.5M KH2PO4溶液间分配。有机层用3％NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物经快速色谱纯化(1％NEt3的乙酸乙酯溶液)。蒸发适宜馏分，得到135mg(58％)产物V-1，其为两种非对映体的2∶1混合物。Rf：0.31(1％NEt3的乙酸乙酯溶液)。D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-(β-D-木糖型-吡喃己糖基)氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(VI-1)：
将185mg(171μmol)V-1溶于15ml含3％HCl的甲醇中。将该溶液在室温保持24小时并蒸发。将盐酸盐粗品再溶于二氯甲烷，用5％NaHCO3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱，得到113mg(84％)无色玻璃状的VI-1。其为两种非对映体的2∶1混合物。Rf：0.44(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH＝1/1/0.01)E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；2种非对映体的混合物(VII-1)：
在氩气氛下，用15分钟往104mg(131μmol)VI-1、168mg EDC·HCl和168μl DMSO在1.5ml CH2Cl2中的悬浮液中加入169mg三氟乙酸吡啶鎓在3.0ml CH2Cl2中的溶液。将所得黄色溶液搅拌60分钟，然后倾入5％ NaHCO3溶液。分离有机层，用3％ NaHCO3和盐水洗涤除去过量DMSO，经硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱，以定量产率得到两种非对映体的2∶1混合物形式的保护的酮内酯VII-1。Rf：0.44(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH＝1/1/0.01)F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-1)：
将保护的酮内酯VII-1溶于10ml甲醇并在室温搅拌72小时。除去溶剂，得到非对映体单体形式的期望化合物I-1。MS(ISP)：748.5(MH+).1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.88(t，3H)，1.14 (2d，6H)，1.25(d，3H)，1.32(s，3H)，1.33(d，3H)，1.37(d，3H)，1.51(s，3H)，2.26(s，6H)，2.62(s，1H)，2.73(s，3H)，3.86(q，1H)，4.27(d，1H)，4.34 (d，1H)，4.35(s，1H)，5.53(dd，1H)，7.13-7.28(m，5H).
                          实施例2(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮(I-2，式I化合物，其中R1是[3-苯基丙基]硫基)的制备A]按照Weissbach等在Chem.Ber.1929，62，2423中所述，由3-苯基丙硫醇和氯代乙酸制备[[3-苯基丙基]硫基]乙酸。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[3-苯基丙基]硫基[乙酸酯](IV-2)：
按类似于实施例1B的方法，由300mg 6和209mg[[3-苯基丙基]硫基]乙酸制备。获得334mg期望产物IV-2。Rf：0.47(1％ NEt3的乙酸乙酯溶液)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，0.92(d，3H)，1.20(s，3H)，1.58(s，3H)，1.87(s，3H)，1.90(m，2H)，2.23(s，6H)，2.59(t，2H)，2.69(t，2H)，3.14(s，2H)，3.16(s，3H)，3.32(s，3H)，4.36(m，1H)，4.47 (d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.73 (dd，1H)，6.63(s，1H)，7.12-7.33(m，5H)，7.33(s，5H).C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-苯基丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(V-2)：
如实施例1C所述，用431μl KOtBu在8.5ml DMF中环化316mgIV-2，得到165mg期望产物V-2，其为两种非对映体的1.5∶1混合物。Rf：0.37(1％NEt3的乙酸乙酯溶液)。D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；两种非对映体的混合物(VI-2)：
按照实施例1D，使165mg V-2进行甲醇解，得到95mg产物VI-2，其为两种非对映体的1.5∶1混合物。Rf：0.30(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：非对映体1；2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，3.05(s，3H)，3.74(d，1H)，4.47(s，1H)，5.63(dd，1H)；非对映体2；2.08(s，3H)，2.24(s，6H)，3.07(s，3H)，3.84(d，1H)，3.92(d，1H)，5.00(dd，1H).E](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-2)：
如实施例1E中所述，氧化95mg VI-2，得到84mg VII-2，其为两种非对映体的1.5∶1混合物。Rf：0.44(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：非对映体1；2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.79(s，3H)，3.83(q，1H)，5.54(dd，1H)；非对映体2；2.02(s，3H)，2.23(s，6H)，2.79(s，3H)，3.77(q，1H)，4.98(dd，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-2)：
最后，在甲醇中脱去84mg VII-2的保护基，得到非对映体单体形式的I-2。MS(ISP)：762.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                                                             0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.13(d，3H)，1.24(d，3H)，1.32(s，3H)，1.33(d，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，2.03(m，2H)，2.27(s，6H)，2.62(s，1H)，2.80(s，3H)，3.86(q，1H)，4.26(s，1H)，4.28(d，1H)，4.33(1H)，5.53(dd，1H)，7.12-7.32(m，5H).
                          实施例3(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[苯硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-3，式I化合物，其中R1是苯硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[苯硫基]乙酸酯](IV-3)：
类似于实施例1B，偶合300mg 6和278mg苯硫基乙酸，得到260mg期望产物IV-3。Rf：0.55(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。MS(ISP)：1056.4 (MH+).1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                                                                         0.79(t，3H)，1.54(s，3H)，1.80(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.12(s，3H)，3.32(s，3H)，3.59(s，2H)，4.34(m，1H)，4.45(d，1H)，4.55(d，1H)，4.68(dd，1H)，4，97(d，1H)，5.13(d，1H)，5.24(d，1H)，5.66(dd，1H)，6.59(s，1H)，7.18-7.43(m，5H).B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[苯硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；两种非对映体的混合物(V-3)：
按照实施例1C，环化150mg IV-3，得到69mg期望产物V-3，其是两种非对映体的3∶1混合物：Rf：0.46(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[苯硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；两种非对映体的混合物(VI-3)：
按照实施例1D裂解70mg V-3，得到32mg纯净产物VI-3，其为两种非对映体的3∶1混合物。Rf：0.17(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：非对映体1；1.47(s，3H)，2.08(s，3H)，2.26(s，6H)，2.88(s，1H)，3.10(s，3H)，3.77(d，1H)，4.85(s，1H)，5.48(dd，1H)，7.73(m，2H)；非对映体2；1.52(s，3H)，2.08(s，3H)，2.24(s，6H)，3.11(s，3H)，3.83(d，1H)，4.44(d，1H)，5.05(dd，1H)，7.47(m，2H).D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[苯硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-3)：
按照实施例1E氧化30mg VI-3，得到30mg被保护的酮内酯VII-3，其为两种非对映体的3∶1混合物。Rf：0.50(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[苯硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-3)：
类似于实施例1F，将30mg VII-3脱保护，得到非对映体单体形式的期望产物I-3(30mg)。Rf：0.43(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。MS(ISP)：720.5(MH+).1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                                                           0.93(t，3H)，1.09(t，3H)，1.13(t，3H)，1.26(t，3H)，1.34(d，3H)，1.35(s，3H)，1.40(d，3H)，1.52(s，3H)，2.27(s，6H)，2.82(s，1H)，2.86(s，3H)，3.08(q，1H)，3.10-3.22(m，2H)，3.57(m，1H)，3.87(q，1H)，4.30(d，1H)，4.35(d，1H)，4.62(s，1H)，5.38(dd，1H)，7.28-7.37 (m，3H)，7.70(dd，2H).
                          实施例4(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(苯基甲基)硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备(I-4，式I化合物，其中R1是[苯基甲基]硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[(苯基甲基)硫基]乙酸酯](IV-4)：
类似于实施例1B，偶合500mg 6和503mg[(苯基甲基)硫基]乙酸，得到600mg期望产物IV-4。Rf：0.71(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CHCl3)仅诊断信号：
                                                                         1.60(s，3H)，1.86(s，3H)，2.02(s，3H)，2.23(s，6H)，2.99(s，2H)，3.17(s，3H)，3.33(s，3H)，3.78(s，2H)，4.37(m，1H)，4.46(d，1H)，4.77(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.25(d，1H)，5.77(dd，1H)，6.64(s，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.36(s，5H).B](3S，3aR，4R，6R，8R，9R， 10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(苯基甲基)硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-4)：
按照实施例1C环化146mg IV-4，得到75mg非对映体单体形式的期望产物V-4。Rf：0.65(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CHCl3)仅诊断信号：
                                         2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.55(s，1H)，3.05(s，3H)，3.33(s，3H)，4.05(d，1H)，4.18(d，1H)，4，31(s，1H)，4.46(d，1H)，4.62(d，1H)，4.71(dd，1H)，4.92(d，1H)，5.12(d，1H)，5.27(d，1H)，5.53(dd，1H)，7.20-7.47(m，5H)，7.36(s，5H).C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(苯基甲基)硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-4)：
如实施例1D所述，将75mg V-4进行甲醇解，得到46mg产物VI-4：Rf：0.33(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CHCl3)仅诊断信号：
0.86(t，3H)，0.96(d，3H)，1.44(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.66(s，1H)，3.00(s，3H)，3.28(m，2H)，3.72(d，1H)，4.08(d，1H)，4.18(d，1H)，4.41(s，1H)，4.62(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.64(dd，1H)，7.21-7.47(m，5H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(苯基甲基)硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-4)：
如实施例1E所述，环化46mg VI-4，得到44mg VII-4。Rf：0.61(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CHCl3)仅诊断信号：0.88(t，3H)，1.03(d，1H)，1.09(d，3H)，1.16(d，3H)，1.25(d，3H)，1.27(s，3H)，1.35(d，3H)，1.49(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.62(s，1H)，2.75(s，3H)，3.37(m，1H)，3.82(q，1H)，4.03(d，1H)，4.17(d，1H)，4.21(s，1H)，4.23(d，1H)，4.41(d，1H)，4.75 (dd，1H)，5.54(dd，1H)，7.21-7.43(m，5H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(苯基甲基)硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-4)：
如实施例1F中所述，最后脱去44mg VII-4的保护基，得到39mg I-4。Rf：0.47(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。MS(ISP)：734.4(MH+).1H-NMR(CHCl3)仅诊断信号：0.88(t，3H)，1.03(d，3H)，1.09(d，3H)，1.24(d，3H)，1.30(s，3H)，1.31(d，3H)，1.49(s，3H)，2.26(s，6H)，2.59(s，1H)，2.75(s，3H)，3.57(m，1H)，4.83(q，1H)，4.02(d，1H)，4.15(d，1H)，4.18(s，1H)，4.25(d，1H)，4.33(d，1H)，5.53(dd，1H)，7.20-7.43(m，5H).
                          实施例5(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[甲硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-5，式I化合物，其中R1是甲硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[甲硫基]乙酸酯]；(IV-5)：
类似于实施例1B，由500mg(552μmol)6和293mg甲硫基乙酸得到568mg(100％)期望产物IV-5。Rf：0.7(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：                                                1.20(s，3H)，1.61(s，3H)，2.00(s，3H)，2.16(s，3H)，2.23(s，6H)，3.13(s，2H)，3.16(s，3H)，3.32(s，3H)，4.35(M，1H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.24(d，1H)，5.74(dd，1H)，6.63(s，1H)，7.36(s，5H).B](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[甲硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(V-5)：
类似于实施例1C，将300mg IV-5用453μl KOtBu溶液(1M)进行处理，得到165mg(55％)产物V-5，其为两种非对映体的9∶1混合物。Rf：0.66(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)主产物，仅诊断信号：2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.42(s，3H)，2.53(s，1H)，3.07(s，3H)，3.34(s，3H)，4.26(s，1H)，4.29(m，1H)，4.47(d，1H)，4.63(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.94(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，7.35(s，5H).C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[甲硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(VI-5)：
类似于实施例1D，将146mg V-5用HCl的甲醇溶液进行处理，得到96mg(93％)期望产物VI-6，其为非对映体的9∶1混合物。Rf：0.31(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)主产物，仅诊断信号：
0.86(t，3H)，0.97(d，3H)，1.09(2d，6H)，1.23(d，3H)，1.26(s，3H)，1.27(d，3H)，1.45(s，3H)，2.07(3H)，2.26(s，6H)，2.43(s，3H)，2.65(s，1H)，3.03(s，3H)，3.47(m，2H)，3.74(d，2H)，4.36(s，1H)，4.63(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.67(dd，1H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-1 5-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[甲硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-5)：
类似于实施例1E，将90mg(VI-5)氧化，得到87mg被保护的酮内酯VII-5。Rf：0.61(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                                 0.88(t，3H)，1.11(d，3H)，1.13(d，3H)，1.18(d，3H)，1.25(d，3H)，1.28(s，3H)，1.36 (d，3H)，1.50(s，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.40(s，3H)，2.60(s，1H)，2.76(s，3H)，2.98-3.18(m，2H)，3.57(m，1H)，3.83(q，1H)，4.18(s，1H)，4.25(d，1H)，4.41(d，1H)，4.75(dd，1H)，5.58(dd，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[甲硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-5)：
如实施例1F中所述，最后脱去87mg(VII-5)的保护基，得到66.4mg(81％)非对映体单体形式的I-5。MS(ISP)：658.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                                 O.88(t，3H)，1.11(d，3H)，1.13(d，3H)，1.25(d，3H)，1.31(s，3H)，1.32(d，3H)，1.37(d，3H)，1.51(s，3H)，2.27(s，6H)，2.41(s，3H)，2.58(s，1H)，2.77(s，3H)，3.03(q，1H)，3.11(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.58(m，1H)，3.85(q，1H)，4.16(s，1H)，4.27(d，1H)，4.33(d，1H)，5.58(dd，1H).
                          实施例6(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-6，式I化合物，其中R1是[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基)该酮内酯所需的侧链前体的合成概括在方案3中(步骤A-C)。方案3：
Figure A0181608900331
A][[2-溴乙基]硫基]乙酸甲酯：
[[2-羟基乙基]硫基]乙酸甲酯(3.39g，20mmol)(按照Ueda，Chem.Pharm.Bull.1990，38，3035-3041合成)和6.29g(20mmol)三苯基膦溶于50ml CH2Cl2并冷却至0℃。滴加溴(1.13ml，22mmol)并使该混合物升到室温。将该溶液加热回流3小时，冷却并通过缓慢加入碳酸氢钠水溶液进行淬灭，直至颜色消失。分离有机相，经硫酸钠干燥并浓缩。残留的半固体用己烷进行研制，过滤并蒸发，得到油状物，该油状物经真空(bulb to bulb)蒸馏，得到3.0g无色油状物。Bp：100℃(0.3mm Hg)。B][[2-[2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸甲酯：
搅拌下，将3.36g尿嘧啶和2mg(NH4)2SO4悬浮于25ml六甲基二硅氮烷中并将混合物加热回流3小时。得到澄明溶液。将其真空浓缩并将75ml二氯乙烷、5.33g[[2-溴乙基]硫基]乙酸甲酯和6.67g三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯加到残余物中。将该混合物在室温搅拌60分钟，然后在60℃再保持20小时。该溶液用二氯乙烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。残余物经快速色谱纯化(梯度为0-10％乙醇的二氯甲烷溶液)，用异丙基醚研制并干燥后，得到4.2g固体。Mp：90℃。C][[[2-[2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸：
将4.0g[[2-[2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸甲酯溶于THF(116ml)和水(85ml)并加入3.15g LiOH。将该混合物在室温搅拌2小时并真空除去THF。通过加入1N HCl将pH调至2-3并用氯化钠饱和该溶液。将产物萃取到乙酸乙酯中，将有机萃取液干燥并蒸发，得到2.6g固体。将其在乙醇中重结晶，得到1.56g期望产物。Mp：145℃。MS(EI)：230.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.84(t，2H)，3.33(s，2H)，3.86(t，2H)，5.55(dd，1H)，7.65(d，1H)，11.25(s，1H)，12.63(s，1H)。D](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-6)：
除具有下列不同之处外，按实施例1B所述方法，由500mg 6和[[2-[2，4-1H，3H嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸合成化合物IV-6：将IV-6和DMAP溶于15ml 1∶1 CH2Cl2/二噁烷中，经过6小时，通过注射泵同时加入[[2-[2，4-(1H，3H)嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸在8.5ml二噁烷中的溶液和DMAP在8.5ml CH2Cl2中的溶液。产率：355mg(58％)。Rf：0.36(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1118.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.62(s，3H)，1.89(s，3H)，2.01(s，3H)， 2.24(s，6H)，2.90(t，2H)，3.15(s，3H)，3.21(s，2H)，3.33(s，3H)，3.91(t，2H)，3.36 (m，1H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.14(d，1H)，5.26(d，1H)，5.69(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.60(dd，1H)，7.25(d，1H)，7.36(s，5H)，8.48(宽s，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-(β-D-木糖型-吡喃己糖基)氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-6)：
如实施例1C所述，在DMF中环化258mg IV-6，不同在于KOtBu溶液用30mg NaH(60％分散体)代替。该过程得到70mg非对映体单体形式的纯净产物V-6。Rf：0.44(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1118.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.32(s，3H)，1.44(s，3H)，2.04(s，3H)，2.45(s，6H)，2.53(s，1H)，3.01(s，3H)，3.33(s，3H)，4.36(s，1H)，4.47(d，1H)，4.63(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.93(d，1H)，5.12(d，1H)，5.27(d，1H)，5.41(dd，1H)，5.62(d，1H)，7.36(s，5H)，7.84(d，1H)，8.38(宽s，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-6)
按照实施例1D裂解70mg V-6，得到43mg VI-6。Rf：0.40(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：826.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.85(t，3H)，0.97(d，3H)，0.12(2d，6H)，1.27(s，3H)，1.47(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，1H)，2.96(s，3H)，3.74(d，1H)，3.89(m，1H)，4.33(dt，1H)，4.46(1H)，4.61(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.50(dd，1H)，5.60(d，1H)，7.78(d，1H)，8.55(宽s，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-6)：
如实施例1E中所述，氧化43mg VI-6，得到37mg被保护的酮内酯VII-6。Rf：0.35(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：824.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t.3H)，1.29(s，3H)，1.35(d，3H)，1.52(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.61(s，1H)，2.69(s，3H)，3.45(dt，1H)，3.57 (m，1H)，3.82(q，1H)，3.83(m，1H)，4.27(d，1H)，4.28(s，1H)，4.33(m，1H)，4.41(d，1H)，4.76(dd，1H)，5.42(dd，1H)，5.61(d，1H)，7.80(d，1H)，8.53(宽s，1H).H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-6)：
类似于实施例1F，最后脱去37mg VII-6的保护基，得到35mg纯净的I-6。MS(ISP)：782.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.88(t，3H)，1.14(2d，6H)，1.27(d，3H)，1.31(s，3H)，1.32(d，3H)，1.36(d，3H)，1.53(s，3H)，2.27(s，6H)，2.59(s，1H)，2.70(s，3H)，3.46(dt，1H)，3.46-3.62(m，2H)，3.84(q，1H)，3，84(m，1H)，4.27(s，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，4.27-4.40(m，1H)，5.41(dd，1H)，5.61(d，1H)，7.81(d，1H)，8.51(宽s，1H).
                          实施例7(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-7，式I化合物，其中R1是[2-[5-甲基-2，4-1H，3H嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基)A]如实施例6A所述，由胸腺嘧啶和[[2-溴乙基]硫基]乙酸甲酯合成[[2-[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸甲酯。Mp：75℃(二异丙基醚)。B][[2-[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸：
按照实施例6B，由[[2-[2，4-(1H，3H)-5-甲基嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸甲酯获得。Mp：164℃(乙醇)。MS(EI)：244.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：1.75(s，3H)，2.83(t，2H)，3.33(s，2H)，3.82(t，2H)，7.53(s，1H)，11.25(s，1H)，12.64(s，1H)。C](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-7)：
如实施例6D所述，由500mg 6和404mg[[2-[5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]乙酸合成化合物IV-7。产率：334mg(53％)。Rf：0.61(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1132.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：11.20(s，3H)，1.62(s，3H)，1.89(s，3H)，1.93(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.88(t，2H)，3.15(s，3H)，3.22(s，2H)，3.33(s，3H)，3.87(t，2H)，4.37(m，1H)，4.47(d，1H)，4.56(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.62(s，1H)，7.07(s，1H)，7.36(s，5H)，8.48(宽s，1H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-7)：
如实施例1C所述，使用180mg IV-7和400ml KOtBu在6ml DMF中进行环化反应。产率：61mg(30％)。Rf：0.69(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.45(s，3H)，1.98(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.55(s，1H)，2.98(s，3H)，3.33(s，3H)，4.92(d，1H)，5.12(d，1H)，5.27(d，1H)，5.48(dd，1H)，7.35(s，5H)，7.66(s，1H)，8.31(宽s，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-7)：
按照实施例1D，在10ml含3％ HCl的甲醇中裂解61mg V-7，得到27mg VI-7。Rf：0.21(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：840.1(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.85(t，3H)，0.97(d，3H)，1.47(s，3H)，1.96(s，3H)，2.07(s，3H)，2.64(s，1H)，2.92(s，3H)，3.73(d，1H)，3.83(m，1H)，4.29(dt，1H)，4.50(s，1H)，4.63(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.58(dd，1H)，7.64(s，1H)，8.60(宽s，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-7)：
类似于实施例1E，氧化27mg VI-7，得到27mg(100％)VII-7。Rf：0.51(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：838.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.88(t，3H)，1.28(s，3H)，1.53(s，3H)，1.96(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.60(s，1H)，2.67(s，3H)，4.42(dt，1H)，3.57(m，1H)，3.79(m，1H)，3.83(q，1H)，4.27(d，1H)，4.29(m，1H)，4.33(s，1H)，4.42(d，1H)，4.75(dd，1H)，5.51(dd，1H)，7.60(s，1H)，8.52(宽s，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)四酮；(I-7)：
在10ml甲醇中使28mg VII-7去保护，得到19.4mg I-7。Rf：0.36(丙酮/NH4OH 99∶1)。MS(ISP)：796.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.86(t，3H)，0.15(2d，6H)，1.53(s，3H)，1.96(s，3H)，2.31(s，6H)，2.59(s，1H)，2.68(s，3H)，3.21(dd，1H)，3.42(dt，1H)，3.58(m，1H)，3.79(m，1H)，3.86(q，1H)，4.20-4.38(m，4H)，5.49(dd，1H)，7.60(s，1H)，8.42(宽s，1H).
                          实施例8(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[喹啉-2-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-8，式I化合物，其中R1是[2-(喹啉-2-基)乙基]硫基)A][[2-(喹啉-2-基)乙基]硫基]乙酸：
类似于Il′ichev等，J.org.Chem.USSR 1971，7，2511的方法，由2-乙烯基喹啉和硫基乙醇酸制备该化合物。MS(ISP)：248.2(MH+)。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-(喹啉-2-基)乙基]硫基]乙酸酯](IV-8)：
按照实施例1B，由400mg 6和328mg [[2-(喹啉-2-基)-乙基]硫基]乙酸获得IV-8。产率：477mg.Rf：0.61(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：                                1.88
(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.16(s，3H)，3.32(s，3H)，4.37(m，1H)，4.46(d，1H)，4.56(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.25(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.62(s，1H)，7.30(d，1H)，7.35(s，5H)，7.50(t，1H)，7.69(td，1H)，7.80(d，1H)，8.03(d，1H)，8.11(d，1H).C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(喹啉-2-基)乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-8)：
如实施例1C所述，用477mg IV-8进行环化反应，得到104mg V-8。Rf：0.66(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(喹啉-2-基)乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-8)：
按照实施例1D，在15ml含3％ HCl的甲醇中裂解104mg V-8，得到67mg(87％)VI-8。Rf：0.20(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 9∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.69(s，1H)，2.92(s，3H)，3.73(d，1H)，4.61(s，1H)，4.64(d，1H)，(s，1H)，4.77(dd，1H)，5.59(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.51(d，1H)，7.68(td，1H)，7.78(d，1H)，8.03(d，1H)，8.06(d，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[喹啉-2-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-8)：
按照实施例1E氧化67mg VI-8，得到65mg期望的酮内酯VII-8。Rf：0.27(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：841.3 (MH+)，421.5([MH2]++)。F1(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[喹啉-2-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-8)：
按照实施例1F脱去保护基，由65mg VII-8得到26mg期望的酮内酯I-8。MS(ISP)：799.4(MH+)，400.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：                     0.86(t，3H)，1.51(s，3H)，2.27(s，6H)，2.63(s，1H)，2.65(s，3H)，3.83(q，1H)，4.25(d，1H)，4.33(d，1H)，4.41(s，1H)，5.50(dd，1H)，7.46(t，1H)，7.49(d，1H)，7.68(td，1H)，7.77(d，1H)，8.03(d，1H)，8.05(d，1H).
                          实施例9(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-9，式I化合物，其中R1是[3-(4-吡啶基)丙基]硫基)
该大环内酯所需的侧链的合成示于方案4中(步骤A-C)。
Figure A0181608900411
Ar＝2-吡啶基，4-吡啶基方案4A]硫代乙酸S-[3-(4-吡啶基)丙基]酯：
将偶氮二甲酸二异丙酯(9.8ml，51mmol)滴加到保持在0℃下的13.3g(51mmol)三苯基膦在125ml THF中的溶液中。将该混合物搅拌30分钟后，加入3.47g(25mmol)4-吡啶丙醇和3.6ml(51mmol)硫代乙酸在50mlTHF中的溶液。继续搅拌12小时并使该混合物升到室温。真空浓缩该黄色溶液，残余物经快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶1)，得到3.2g(65％)呈黄色液体状的期望产物。Rf：0.20(乙酸乙酯/己烷1∶1)。B][3-[(4-吡啶基)丙基]硫基]乙酸乙酯：
将硫代乙酸S-[3-(4-吡啶基)-丙基]酯(3.2g，16.4mmol)溶于50ml乙醇并一次性地加入620mg(16.4mmol)NaBH4。将该混合物在室温搅拌过夜后，加入377mg(17.4mmol)NaOEt和1.81ml(16.4mmol)溴乙酸乙酯。继续搅拌直至TLC分析表明存在单一产物。加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，得到3.4g(87％)粗产物，该产物无需纯化即可使用。C][[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]乙酸
将3.4g(14.3mmol)[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-乙酸乙酯溶于二噁烷(40ml)并加入7.9ml(15.05mmol)2N NaOH。将该混合物在室温搅拌12小时，然后用7.9ml(15.1mmol)2N HCl中和。加入水，水相用乙酸乙酯连续萃取，除去溶剂后得到704mg(23％)白色粉末状的期望产物。MS(EI)：212.2(MH+)。D](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]乙酸酯]；(IV-9)：
偶联400mg 6和210mg[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]乙酸得到413mg期望化合物IV-9。Rf：0.26(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.88(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.60(t，2H)，2.70(t，2H)，3.15(s，2H)，3.16(s，3H)，3.33(s，3H)，4.36(m，1H)，4.47(d，1H)，4.56(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(dd，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.62(m，2H)，7.36(s，5H)，8.51(m，2H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-9)：
按照实施例1C，环化413mg IV-9，得到88mg非对映体单体形式的V-9。Rf：0.12(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。MS(ISP)：1099.5(MH+)，550.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：2.06(s，3H)，2.24(s，6H)，2.56(s，1H)，3.09(s，3H)，3.34(s，3H)，3.57(d，1H)，3.65(m，1H)，3.79(d，1H)，4.29(m，1H)，4.38(s，1H)，4.47(d，1H)，4.63(d，1H)，4.73(dd，1H)，4.95(d，1H)，5.12(d，1H)，5.26(d，1H)，5.48(dd，1H)，7.22(m，2H)，7.37(s，5H)，8.51(m，2H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-9)：
按照实施例1D，使200mg V-9进行甲醇解，得到109mg非对映体单体形式的VI-9。Rf：0.43(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS (ISP)：807.4(MH+)，404.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，0.98(d，3H)，1.10(d，3H)，1.12(d，3H)，1.23(d，3H)，1.26(s，3H)，1.27(d，3H)，1.46(s，3H)，2.09(s，3H)，2.26(s，6H)，2.67(s，1H)，3.03(s，3H)，3.49(m，2H)，3.74(d，1H)，4.48(s，1H)，4.65(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.59(dd，1H)，7.21(m，2H)，8.49(m，2H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-9)：
按照实施例1E氧化100mg VI-9，得到59mg非对映体单体形式的被保护的酮内酯VII-9。Rf：0.60(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：805.4(MH+)，403.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.17(d，3H)，1.19(d，3H)，1.29(s，3H)，1.39(d，3H)，1.51(s，3H)，2.07(s，3H)，2.25(s，6H)，2.61(s，1H)，2.78(s，3H)，3.56(m，1H)，3.85(q，1H)，4.24(d，1H)，4.28(s，1H)，4.40(d，1H)，4.75(dd，1H)，5.51(dd，1H)，7.20(m，2H)，8.50(m，2H).H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(4-吡啶基)丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-9)：
类似于实施例IF，将59mg VII-9脱保护，得到非对映体单体形式的I-9。Rf：0.10(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：763.3(MH+)，382.3([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.14(d，3H)，1.25(d，3H)，1.32(s，3H)，1.33(d，3H)，1.39(d，3H)，1.51(s，3H)，2.07(m，2H)，2.27(s，6H)，2.63(s，1H)，2.79(s，3H)，3.57(m，1H)，3.87(q，1H)，4.27(s，1H)，4.28(d，1H)，4.33(d，1H)，5.50(dd，1H)，7.18(m，2H)，8.49(m，2H).
                          实施例10(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-10，式I化合物，其中R1是[3-(2-吡啶基)丙基]硫基)A]按照实施例9(步骤A-C)，由2-吡啶丙醇合成[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]乙酸。MS(EI)：212.2(MH+)。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]乙酸酯](IV-10)：
类似于实施例1B，偶联300mg 6和210mg[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]乙酸，得到319mg期望产物IV-10。Rf：0.35(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：                                      1.58(s，3H)，1.86(s，3H)，2.00(s，3H)，2.03(m，2H)，2.23(s，6H)，2.63(t，2H)，2.87(t，2H)，3.16(s，5H)，3.32(s，3H)，4.38(m，1H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，5.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.62(s，1H)，7.07-7.19(m，2H)，7.35(s，5H)，7.60(td，1H)，8.52(d，1H).C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)三酮；(V-10)
类似于实施例1C，使用435μl KOtBu化合319mg IV-10，得到158mg非对映体单体形式的V-10。Rf：0.39(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.58(s，1H)，3.10(s，3H)，3.34(s，3H)，4.30(m，1H)，4.38(s，1H)，4.46(d，1H)，4.63(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.96(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.52(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.26(m，1H)，7.35(s，5H)，7.60(td，1H)，8.52(d，1H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-10)
类似于实施例1D，使158mg V-10进行甲醇解。获得94mg非对映体单体形式的VI-10。Rf：0.41(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：807.3(MH+)，404.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，0.98(d，3H)，1.09(2重d，6H)，1.49(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.69(s，1H)，3.05(s，3H)，3.77(d，1H)，4.47(s，1H)，4.66(d，1H)，4，77(dd，1H)，5.62(dd，1H)，7.10(m，1H)，7.26(d，1H)，7.60(td，1H)，8.52(d，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-10)：
按照实施例1E氧化94mg VI-10，得到62mg VII-10。Rf：0.59(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：803.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.88(t，1H)，1.10(d，3H)，1.13(d，3H)，1.18(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(s，3H)，1.37(d，3H)，1.50(s，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.64(s，1H)，2.79(s，3H)，3.57(m，1H)，3.83(q，1H)，4.27(d，1H)，4.29(s，1H)，4.41(d，1H)，4.76(dd，1H)，5.53(dd，1H)，7.08(m，1H)，7.22(d，1H)，7.59(td，1H)，8.52(d，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-(2-吡啶基)丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-10)：
按照实施例1F，将62mg VII-10脱保护，得到52mg期望的酮内酯I-10。Rf：0.10(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：763.1(MH+)，382.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.89(t，3H)，1.10(d，3H)，1.13(d，1H)，1.24(d，3H)，1.32(s，3H)，1.33(d，3H)，1.37(d，3H)，1.50(s，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，1H)，2.80(s，3H)，3.56(m，1H)，3.86(q，1H)，4.27(s，1H)，4.28(d，1H)，4.35(d，1H)，5.53(dd，1H)，7.09(dd，1H)，7.22(d，1H)，7.58(td，1H)，8.52(d，1H).
                          实施例11(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯氧基乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-11，式I化合物，其中R1是[2-苯氧基乙基]硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-苯氧基乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-11)：
类似于实施例1B，偶联300mg 6和141mg[[2苯氧基乙基]硫基]乙酸，得到267mg IV-11。Rf：0.75(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.89(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.99(s，2H)，3.16(s，3H)，3.31(s，2H)，3.34(s，3H)，4.18(t，2H)，4.36(m，1H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.24(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.62(s，1H)，6.89(d，2H)，6.97(t，1H)，7.31(m，2H)，7.36(s，5H).B](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯氧基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-11)：
按照实施例1C，用342μl KOtBu环化254mg IV-11，得到25mg V-11(产物1)和99mg在4″位不带有苄氧羰基保护基的产物(产物2)。Rf(产物1)：0.59(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。Rf(产物2)：0.19(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。C](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯氧基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(VI-11)：
将88mg V-11进行甲醇解，得到34mg期望产物VI-11，其为两种非对映体的2∶1混合物。Rf：0.30(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：非对映体1；1.45(s，3H)，2.07(s，3H)，2.25(s，6H)，3.00(s，3H)，3.73(s，1H)，5.55(dd，1H)；非对映体2；1.50(s，3H)，2.01(s，3H)，2.27(s，6H)，3.06(s，3H)，3.82(d，1H)，5.03(dd，1H)。D](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯氧基乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十碳四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；两种非对映体的混合物(VII-11)：
类似于实施例1E氧化65mg VI-11，得到60mg被保护的酮内酯VII-11，其为两种非对映体的2∶1混合物。Rf：0.32(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH1∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：非对映体1；1.50(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.67(s，1H)，2.74(s，3H)，3.83(q，1H)，4.34(s，1H)，5.47(dd，1H)；非时映体2；1.56(s，3H)，2.03(s，3H)，2.23(s，6H)，2.84(s，3H)，3.77(q，1H)，4.99(dd，1H)。E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯氧基乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-11)：
按照实施例1F，将60mg VII-11脱保护，得到24mg非对映体单体形式的I-11。MS(ISP)：764.3(MH+).0.88(t，3H)，1.10(d，3H)，1.13(d，3H)，1.23-1.40(3d，1s)，1.51(s，3H)，2.26(s，6H)，2.67(s，1H)，2.75(s，3H)，3.58(m，1H)，3.87(q，1H)，4.23-4.38(m，5H)，5.47(dd，1H)，6.89-7.00(m，3H)，7.21-7.32(m，2H).
                          实施例12(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-12，式I化合物，其中R1是[3，4-二甲氧基苯基]硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]乙酸酯]；(IV-12)：
类似于实施例1B，偶联300mg 6和151mg[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]乙酸，得到254mg IV-12。Rf：0.57(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.83(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.13(s，3H)，3.32(s，3H)，3.51(s，2H)，3.87(s，6H)，4.35(m，1H)，4.44(d，1H)，4.56(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.13(d，1H)，5.24(d，1H)，5.67(dd，1H)，6.59(s，1H)，6.79(d，1H)，7.00(m，2H).B](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-12)：
按照实施例1C，使用KOtBu环化254mg IV-12，得到25mg V-12(产物1)与99mg在4″位不带有苄氧羰基保护基的产物(产物2)。Rf(产物1)：0.52(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。Rf(产物2)：0.08(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-12)：
如实施例1D所述，将步骤12B中获得的不带有苄氧羰基保护基的化合物(99mg)进行甲醇解，得到50mg期望物VI-12。Rf：0.27(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.91(t，3H)，0.99(d，1H)，1.05(d，3H)，1.11(d，3H)，1.24(d，3H)，1.27(d，3H)，1.30(s，3H)，1.46(s，3H)，2.08(s，3H)，2.27(s，6H)，2.88(s，1H)，3.13(s，3H)，3.78(d，1H)，3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，4.65(d，1H)，4.72(s，1H)，4.79(dd，1H)，5.44(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.30(d，1H)，7.32(s，1H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-12)：
按照实施例1E氧化50mg VI-12，得到42mg期望产物VII-12。Rf：0.31(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.99(t，3H)，1.06(d，3H)，1.14(d，3H)，1.20(d，3H)，1.26(d，3H)，1.33(s，3H)，1.39(d，3H)，1.51(s，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.82(s，1H)，2.887(s，3H)，3.58(m，1H)，3.86(q，1H)，3.87(s，3H)，3.94(s，3H)，4.28(d，1H)，4.42(d，1H)，4.51(s，1H)，4.76(dd，1H)，5.37(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.26(d，1H)，7.29(s，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3，4-二甲氧基苯基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-12)：
最后脱去22mg VII-12的保护基，得到20mg I-12。Rf：0.06(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。MS(ISP)：780.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.93(t，3H)，1.07(d，3H)，1.13(d，3H)，1.27(d，3H)，1.34(d，3H)，1.36(s，3H)，1.40(d，3H)，1.51(s，3H)，2.27(s，6H)，2.82(s，1H)，2.88(s，3H)，3.58(m，1H)，3.87(s，3H)，3.88(q，1H)，3.93(s，3H)，4.31(d，1H)，4.35(d，1H)，4.51(s，1H)，5.36(dd，1H)，6.84(d，1H)，7.28(d，1H)，7.30(s，1H).
                          实施例13(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-13，式I化合物，其中R1是[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]A]按照Il′ichev等在J.Org.Chem USSR 1971，7，2511中所述，由2-乙烯基吡啶和硫基乙醇酸制备[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]乙酸。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-13)：
类似于实施例1B，由300mg 6和200mg[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]乙酸获得318mg IV-13。Rf：0.65(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.20(s，3H)，1.60(s，3H)，1.87(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.05(m，4H)，3.16(s，3H)，3.17(s，2H)，3.32(s，3H)，5.73(dd，1H)，6.63(s，1H)，7.14(m，2H)，7.35(s，5H)，7.60(td，1H)，8.53(d，1H).C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)三酮；(V-13)：
类似于实施例1C，将113mg IV-13用156μl KOtBu在3ml DMF中进行处理，得到69mg V-13。Rf：0.65(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.85(t，3H)，1.93(d，1H)，1.32(s，3H)，1.42(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.57(s，1H)，2.99(s，3H)，3.33(s，3H)，4.29(m，1H)，4.45(s，1H)，4.45，(d，1H)，4.62(d，1H)，4.72(dd，1H)，4.93(d，1H)，5.12(d，1H)，5.24(d，1H)，5.48(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.36(m，6H)，7.58(td，1H)，8.25(d，1H).D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-13)
类似于实施例1D，将69mg V-13用含3％HCl的10ml甲醇进行处理。产率：53mg。Rf：0.38(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 8∶2∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.84(t，3H)，0.97(d，1H)，1.27(s，3H)，1.45(s，3H)，2.10(s，3H)，2.32(s，6H)，2.67(s，1H)，2.93(s，3H)，3.73(d，1H)，4.55(s，1H)，4.66(d，1H)，4.78(dd，1H)，5.58(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.58(td，1H)，8.52(d，1H).E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-13)：
按照实施例1E氧化44mg VI-13，得到38mg被保护的酮内酯VII-13。Rf：0.50(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.87(t，3H)，1.25(s，3H)，1.50(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.62(s，1H)，3.57(m，1H)，3.82(q，1H)，4.24(d，1H)，4.38(s，1H)，4.41(d，1H)，4.47(dd，1H)，5.50(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.57(td，1H)，8.52(d，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-(2-吡啶基)乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-13)：
按照实施例1F脱去44mg VII-13的保护基，得到38mg I-13。MS(ISP)：749.5(MH+)，375.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.87(t，3H)，1.13(2d，6H)，1.25(d，3H)，1.31(s，3H)，1.32(d，3H)，1.35(d，3H)，1.50(s，3H)，2.27(s，6H)，2.62(s，1H)，2.67(s，3H)，3.57(m，1H)，3.84(q，1H)，4.27(d，1H)，3.33(d，1H)，4.35(s，1H)，5.48(dd，1H)，7.08(dd，1H)，7.35(d，1H)，7.57(td，1H)，8.52(d，1H).
                          实施例14(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-14，式I化合物，其中R1是[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基)A](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)：
按照实施例1B，由6(6g)和氯乙酸(1.88g)获得该化合物。产率：6.1g.Rf：0.61(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 100∶10∶1)。MS(ISP)：982.4(MH+)。
合成该大环内酯时所需的侧链的制备概述于方案5中(步骤14B-14E)。方案5：
Figure A0181608900531
Figure A0181608900532
是腺嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶、N，N-二甲基腺嘌呤等。B]9-(2-羟基乙基)-6-氨基-9H-嘌呤：
将腺嘌呤(2.7g，20mmol)悬浮于DMF(100ml)中并加入1.76g(20mmol)碳酸亚乙基酯。加入催化量的NaOH(15mg)后，将该混合物在160℃搅拌2小时。真空除去DMF，残余物在EtOH(350ml)中重结晶，得到2.1g(59％)棕色固体。MS(EI)：179.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.74(q，2H)，4.18(t，2H)，4.99(t，1H)，7.16(宽s，2H)，8.07(s，1H)，8.13(s，1H)。C]9-(2-氯乙基)-6-氨基-9H-嘌呤：
将1.97g(11mmol)9-(羟基乙基)-6-氨基-9H-嘌呤悬浮于20ml亚硫酰氯中并在70℃加热45分钟。真空除去过量的亚硫酰氯，将残余物溶于水(100ml)。水溶液用NaHCO3溶液(10％)碱化，并将所得浆状物搅拌15分钟。过滤分离产物，用水洗涤并干燥，得到1.25g棕色固体。重复结晶步骤，得到另外220mg产物。总产率：1.47g(68％)。MS(EI)：197.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：4.07(t，2H)，4.50(t，2H)，7.23(宽s，2H)，8.15(s，1H)，8.17(s，1H)。D]硫代乙酸S-[[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]酯：
将1.2g(6.07mmol)9-(氯乙基)-6-氨基-9H-嘌呤悬浮于丙酮(30ml)中。加入固体硫代乙酸钾(870mg(7.6mmol))后，将该混合物加热回流12小时。将悬浮液真空浓缩，悬浮于CH2Cl2中并在120g硅胶上进行色谱，用梯度为0-9％的甲醇的CH2Cl2溶液洗脱。合并适宜的馏分并蒸发，得到1.4g(97％)棕色固体。MS(EI)：237.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.30(s，3H)，3.40(t，2H)，4.32(t，2H)，7.20(宽s，2H)，8.11(s，1H)，8.14(s，1H)。E][6-氨基-9H-嘌呤]-1-乙硫醇：
保持在氩气氛下，将1.3g(5.5mmol)硫代乙酸的S-[[6-氨基-9H-嘌冷-9-基]乙基]酯悬浮于50ml脱气的甲醇中。向溶液中通入氨气5分钟并使内部温度升至40℃。将所得溶液搅拌60分钟，得到悬浮液。将其过滤，滤液浓缩并将絮状固体在真空下于60℃干燥。产率：850mg(79％)。MS(EI)：195.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.50(1H，被DMSO覆盖)，2.96(宽q，2H)，4.30(t，2H)，7.20(宽s，2H)，8.14(s，2H)。该产物中混有约5％的相应二硫化物。F](10E)-10，1 1-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)；(IV-14)：
往溶于8ml丙酮中的214mg(218μmol)IX-1的溶液中加入36μlDBU和催化量的NaI。一次性地加入[6-氨基-9H-嘌呤]-1-乙硫醇(45mg，230μmol)并在室温搅拌所得悬浮液。该混合物逐渐澄清，得到一种雾浊溶液。该反应混合物用二氯甲烷稀释，用5％碳酸氢钠水溶液萃取，经硫酸钠干燥并蒸发。粗产物经快速硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 9∶1∶0.1)，得到193mg玻璃状的期望产物IV-14。Rf：0.37(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1141.5(MH+)，571.3([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.61(s，3H)，1.87(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.09(t，2H)，3.15(s，3H)，3.16(s，2H)，3.32(s，3H)，4.38(m，1H)，4.40(t，2H)，4.45(d，1H)，4.56(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.97(d，1H)，5.14(d，1H)，5.24(d，1H)，5.51，(s，2H)，5.71(dd，1H)，6.60(s，1H)，7.36(s，5H)，7.86(s，1H)，8.35(s，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-14)：
按照实施例6E，使用17mg NaH在4.5ml DMF中环化175mg IV-14，得到粗产物，经鉴定该产物是期望化合物V-14与其DMF缩合产物的混合物。化合物1：MS(ISP)：1141.4(MH+)，571.8([MH2]++)。化合物2：1196.2((MH+DMF-H2O)+，599.1([MH2+DMF-H2O]++)。H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-14)：
如实施例1D中所述，将步骤14F中获得的包含V-14的混合物进行甲醇解(20ml含3％HCl的甲醇)，得到VI-14。产率：79mg.Rf：0.36(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：849.3(MH+)，425.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：         0.81(t，3H)，0.99(d，3H)，1.34(s，3H)，1.47(s，3H)，2.08(s，3H)，2.27(s，6H)，2.63(s，1H)，3.79(d，1H)，4.45-4.85(m，5H)，5.46(dd，1H)，5.75(s，2H)，8.23(s，1H)，8.32(s，1H).I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；S，S-二甲基硫亚胺衍生物，(VII-14)：
如实施例1E所述进行氧化，由70mg VI-14得到52mg S，S-二甲基硫亚胺衍生物形式的VII-14。Rf：0.44(CHCl3/MeOH/NH4OH)。K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十碳四烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-14)：
如实施例1F所述将52mg VII-14脱保护。产率39mg。Rf：0.4(CHCl3/MeOH/NH4OH)。MS(ISP)：805.5(MH+)，403.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，2.27(s，6H)，2.45(m，1H)，2.62(s，1H)，2.70(s，3H)，3.05-3.21(m，4H)，3.50(宽s，1H)， 3.51-3.12(m，2H)，3.84(q，1H)，4.29(d，1H)，4.34(d，1H)，4.39(s，1H)，4.51(m，1H)，4.19(dt，1H)，5.38(dd，1H)，5.48(s，2H)，8.22(s，1H)，8.34(s，1H).
                          实施例15(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-15，式I化合物，其中R1是[[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基)A]按照实施例14B，由胞嘧啶获得1-(2-羟基乙基)-4-氨基-2-1H-嘧啶酮。MS(EI)：155.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.54(q，2H)，3.67(t，2H)，4.81(t，1H)，5.60(d，1H)，6.94(宽s，2H)，7.47(d，1H)。B]按照实施例14C，由3.8g 1-(2-羟基乙基)-4-氨基-2-1H-嘧啶酮和60ml亚硫酰氯制备1-(2-氯乙基)-4-氨基-2-1H-嘧啶酮。获得3.2g(97％)粗产物，该产物未经进一步纯化即使用。在此由于分解而省去重结晶。Rf：0.51(乙酸乙酯/丙酮/乙酸/H2O 6∶2∶1∶1)。C]按照实施例14D，由1.73g(10mmol)粗1-(2-氯乙基)-4-氨基-2-1H-嘧啶酮和1.43g(12.5mmol)硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]酯，得到1.36g(64％)期望产物。MS(EI)：213.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.33(s，3H)，3.11(t，2H)，3.76(t，2H)，5.61(d，1H)，6.97(宽s，1H)，7.04(宽s，1H)，7.50(d，1H)。D][4-氨基-2-1H-嘧啶酮]-1-乙硫醇：
按照实施例14E，将1.28g硫代乙酸S-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基酯用NH3处理，得到550mg(53％)期望产物。MS(EI)：171.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.38(t，1H)，2.71(q，2H)，3.75(t，2H)，5.62(d，1H)，6.97(宽s，1H)，7.03(宽s，1H)，7.56(d，1H)。E](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)；(IV-15)：
按照实施例14F，由300mg IX-1和56mg[4-氨基-2-(1H)-嘧啶酮]-1-乙硫醇获得300mg IV-15。MS(ISP)：1117.5(MH+)，559.4([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.61(s，3H)，1.87(s，3H)，2.01(s，3H)，2.27(s，6H)，2.96(t，2H)，3.16(s，3H)，3.21(s，2H)，3.33(s，3H)，3.96(t，2H)，4.37(m，1H)，4.47(d，1H)，4.57(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.72(dd，1H)，5.83(d，1H)，6.61(s，1H)，7.36(m，6H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-15)：
按照实施例1C，使用670μl KOtBu环化300mg IV-15，得到109mg粗产物，据显示该产物为V-15与其DMF缩合产物的混合物。产物1：MS(ISP)：1117.5(MH+)，559.9([MH2]++)；产物2：MS(ISP)：587.4([MH2]++)。G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)三酮；(VI-15)：
如实施例1D所述，将步骤15F的粗产物进行甲醇解，得到49mgVI-15。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：2.01(s，3H)，2.26(s，6H)，2.66(s，1H)，2.97(s，3H)，3.78(d，1H)，4.44(s，1H)，5.51(dd，1H)，5.60(d，1H)，6.00(宽s)，7.77(d，1H)。H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-15)：
类似于实施例1E，氧化49mg VI-15，得到36mg VII-15与其S，S-二甲基硫亚胺衍生物的混合物。MS(ISP)：823.4(MH+)，412.3([MH2]++)。I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[4-氨基-2-1H-嘧啶酮-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-15)：
类似于实施例IF，将39mg VII-15脱保护，得到29mg期望产物。MS(ISP)：781.4(MH+)，391.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
                0.87(t，3H)，1.14(2d，6H)，1.26(d，3H)，1.52(s，3H)，2.26(s，6H)，2.61(s，1H)，2.70(s，3H)，3.87(q，1H)，3.90(m，2H)，4.22-4.42(m，5H)，5.41(dd，1H)，5.51(宽s，2H)，5.57(d，1H)，7.82(d，1H).
                          实施例16(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]-乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-16，式I化合物，其中R1是[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基)A]按照Schunack Arch.Pharmaz.1973，306，934的方法制备3-(3-吡啶基)-1H-吡唑。B]按照实施例14B，由1.84g(12.7mmol)3-(3-吡啶基)-1H-吡唑和1.11g碳酸亚乙基酯获得1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑。得到1.65g(69％)无色固体期望产物。
   MS(EI)：189.1(M+).1H-NMR(DMSO-d6)：3.78(q，2H)，4.20(t，2H)，4.93(t，1H)，6.80(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.13(m，1H)，8.49(dd，1H)，9.00(d，1H).C]1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑：
将1.51g(8mmol)1-(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑溶于80ml二噁烷。用5分钟，往该溶液中滴加1.52ml(21.6mmol)亚硫酰氯并将所得混合物在室温搅拌12小时。将该混合物真空浓缩，溶于水(30ml)中并用固体碳酸钾碱化。水溶液用CH2Cl2萃取，将有机层干燥并蒸发，得到油状物。将其在硅胶(120g)上色谱，用梯度的甲醇的CH2Cl2溶液(0-8％)作为洗脱剂。合并适宜的馏分并蒸发，得到1.17g(70％)棕色固体。MS(EI)：207.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：4.05(t，2H)，4.52(t，2H)，6.85(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.15(m，1H)，8.50(dd，1H)，9.02(d，1H)。D]硫代乙酸S-[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]酯：
按照实施例14D，将1.04g 1-(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑用720mg硫代乙酸钾处理，得到粗产物。将其在160-165℃进行真空蒸馏(0.2毫巴)，得到1.15g(93％)橙色油状物。MS(EI)：247.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.34(s，3H)，3.33(t，2H)，4.33(t，2H)，6.82(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.13(m，1H)，8.50(dd，1H)，9.00(d，1H)。E]按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]酯获得[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑]-1-乙硫醇。MS(ISP)：206.2(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.41(宽t，1H)，2.96(宽q，2H)，4.32(t，2H)，6.83(d，1H)，7.42(m，1H)，7.87(d，1H)，8.14(m，1H)，8.49(m，1H)，9.01(d，1H)。F](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-16)：
按照实施例14F，由IX-1(300mg)和[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑]乙硫醇(125mg)得到286mg期望产物(IV-16)。Rf：0.70(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1151.3(MH+)，576.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.59(s，3H)，1.86(s，3H)，2.01(s，3H)，2.25(s，6H)，3.06(s，2H)，3.12(t，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，3H)，4.37(t，2H0，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.14(d，1H)，5.26(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.58(d，1H)，6.61(s，1H)，7.30(m，1H)，7.35(s，5H)，7.50(d，1H)，8.08(m，1H)，8.53(m，1H)，9.01(m，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-16)：
按照实施例6E，将IV-16(286mg)用14mg NaH分散体处理，得到非对映体单体形式的期望产物V-16(260mg)。Rf：0.16(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。MS(ISP)：1151.3(MH+)，576.6([MH2]++)。H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-16)：
按照实施例1D，将V-16(260mg)进行酸性甲醇解，得到非对映体单体形式的产物VI-16(112mg)。Rf：0.20(乙酸乙酯/MeOH/NEt3 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：859.4(MH+)，430.3([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.47(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.67(s，1H)，2.94(s，3H)，3.76(d，1H)，4.77(dd，1H)，5.52(dd，1H)，6.50(d，1H)，7.31(m，1H)，7.80(d，1H)，8.09(m，1H)，8.52(m，1H)，8.98(d，1H).I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-16)：
按照实施例1E，由VI-16(112mg)得到非对映体单体形式的酮内酯VII-16(98mg)。Rf：0.34(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：857.4(MH+)，429.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
1.52(s，3H)，2.06(s，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，1H)，2.68(s，3H)，3.82(q，1H)，4.77(dd，1H)，5.43(dd，1H)，6.51(d，1H)，7.30(m，1H)，7.78(d，1H)，8.09(m，1H)，8.53(m，1H)，8.98(d，1H).K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-16)：
按照实施例1F，将VII-16(98mg)脱保护，得到71mg期望的酮内酯I-16。Rf：0.20(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：815.6(MH+)，408.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.15(2d，6H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(s，3H)，1.34(d，3H)，1.52(s，3H)，2.29(s，6H)，2.63(s，1H)，2.67(s，3H)，2.84(q，1H)，4.28(d，1H)，4.34(s，1H)，4.35(d，1H)，4.45-4.51(m，2H)，5.42(dd，1H)，6.50(d，1H)，7.29(m，1H)，7.78(d，1H)，8.08(m，1H)，8.52(m，1H)，8.98(d，1H).
                          实施例17(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)四酮的制备；(I-17，式I化合物，其中R1是[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基)A]按照Lin等J.Org.Chem.1979，44，4160的方法制备3-(3-吡啶基)-2H-1，2，4-三唑。B](2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑：
类似于实施例14B，以3-(3-吡啶基)-2H-1，2，4-三唑为原料，使用碳酸亚乙基酯进行处理，获得该化合物。MS(EI)：190.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.80(q，2H)，4.29(t，2H)，5.01(t，1H)，7.50(m，1H)，8.31(m，1H)，8.59(s，1H)，8.62(m，1H)，9.17(d，1H)。C](2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑：
类似于实施例14C，通过使用亚硫酰氯(SOCl2)处理(2-羟基乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑，获得该化合物。MS(EI)：208.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.97(t，2H)，4.54(t，2H)，7.38(m，1H)，8.21(s，1H)，8.36(m，1H)，8.65(m，1H)，9.34(d，1H)。D]硫代乙酸S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯：
类似于实施例14D，以(2-氯乙基)-3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑为原料，使用硫代乙酸钾处理，获得该化合物。MS(EI)：248.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.34(s，3H)，3.36(t，2H)，4.44(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.63(m，1H)，8.67(s，1H)，9.16(d，1H)。E][3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1-乙硫醇：
类似于实施例14E，通过使用NH3处理硫代乙酸的S-[[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯，获得该化合物。MS(EI)：206.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.50(宽t，1H)，2.98(宽q，2H)，4.41(t，2H)，7.51(m，1H)，8.31(m，1H)，8.62(m，1H)，8.67(s，1H)，9.17(s，1H)。F](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4”-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-17)：
按照实施例14F，使用95mg[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]-1-乙硫醇处理300mg IX-1，得到325mg IV-17。Rf：0.51(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1152.4(MH+)，577.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.61(s，3H)，1.88(s，3H)，2.01(s，3H)，2.24(s，6H)，3，13(s，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，3H)，4.27-4.50(m，4H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.61(s，1H)，7.36(m，6H)，8.19(s，1H)，8.37(m，1H)，8.64(m，1H)，9，32(m，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-17)：
按照实施例6E，将325mg IV-17用21mg NaH分散体(60％)处理，得到283mg非对映体单体形式的V-17。Rf：0.62(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1152.4(MH+)，577.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.37(s，3H)，1.45(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.58(s，1H)，3.00(s，3H)，3.32(s，3H)，4.89(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.34(dd，1H)，7.36(m，6H)，8.32(m，1H)，8.55(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(d，1H).H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R， 10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4三唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-17)：
按照实施例14H，将264mg V-17进行甲醇解，得到200mg非对映体单体形式的VI-17。Rf：0.27(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：860.5(MH+)，431.4([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.83(t，3H)，0.97(d，3H)，1.32(s，3H)，1.47(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.64(s，1H)，2.92(s，3H)，3.63(dt，1H)，3.76(d，1H)，4.53(s，1H)，4.64(m，3H)，4.77(dd，1H)，5.42(dd，1H)，7.37(m，1H)，8.33(m，1H)，8，51(s，1H)，8.60(m，1H)，9.28(d，1H).I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基--4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基[-2H-呋喃并[2，3-C]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-17)：
按照实施例14I氧化200mg VI-17，得到170mg非对映体单体形式的VII-17。Rf：0.58(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：858.3(MH+)，430.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.52(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.62(s，1H)，2.65(s，3H)，3.82(q，1H)，4.27(d，1H)，4.35(s，1H)，4.41(d，1H)，4.62(m，2H)，4.76(dd，1H)，5.37(dd，1H)，7.37(m，1H)，8.32(m，1H)，8.51(s，1H)，8.62(m，1H)，9.30(s，1H).K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-17)：
按照实施例14K，将170mg VII-17脱保护，得到170mg期望产物。Rf：0.45(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：816.4(MH+)，409.2([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(2d，6H)，1.26(d，3H)，1.53(s，3H)，2.29(s，6H)，2.61(s，1H)，2.66(s，3H)，3.83(q，1H)，4.29(d，1H)，4.33(s，1H)，4.33(s，1H)，4.61(m，2H)，5.36(dd，1H)，7.36(m，1H)，8.33(m，1H)，8.53(s，1H)，8.62(m，1H)，9.29(s，1H).
                          实施例18(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-18，式I化合物，其中R1是[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基)A]按照Lin等J.Org.Chem.1979，44，4160的方法制备3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑。B]按照实施例14B，由5-(4-吡啶基)-(2H)-三唑和碳酸亚乙基酯制备1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑。MS(EI)：190.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.79(q，2H)，4.30(t，2H)，5.01(t，1H)，7.91(m，2H)，8.63(s，1H)，8.67(m，2H)。C]按照实施例14C，通过使用亚硫酰氯处理1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑获得1-(2-氯乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑。MS(EI)：208.1M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：4.09(t，2H)，4.64(t，2H)，7.92(m，2H)，8.69(m，2H)，8.76(s，1H)。D]按照实施例14D，通过使用硫代乙酸钾处理1-(2-氯乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑，获得硫代乙酸S-[[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯。MS(EI)：248.1(M+)。1H-NMR(CDCl3)：2.38(s，3H)，3.39(t，2H)，4.40(t，2H)，7.96(m，2H)，8.14(s，1H)，8.70(m，2H)。E]按照实施例14E，使用气态NH3处理硫代乙酸的S-[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]酯，获得[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑]-1-乙硫醇。MS(EI)：206.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.51(宽t，1H)，2.99(宽q，2H)，4.43(t，2H)，7.91(m，2H)，8.68(m，2H)，8.71(s，1H)。F](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-I-基]]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-18)：
按照实施例14F，由333mg IX-1和105mg[3-(4吡啶基)-1H-1，2，4-三唑]-1-乙硫醇获得该化合物，得到307mg。Rf：0.49(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1152.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
1.61(s，3H)，1.89(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.32(s，3H)，4.27-4.51(m，4H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.73(dd，1H)，6.01(s，1H)，7.95(m，2H)，8.21(s，1H)，8.71(m，2H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-18)：
按照实施例6E，将307mg IV-18用20mg NaH分散体(55％)处理，得到94mg期望化合物V-18。Rf：0.70(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1152.4(MH+)，577.1([MH2]++)。H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-18)：
按照实施例14H，将94mg V-18用含3％ HCl的甲醇进行处理，得到46mg VI-18。Rf：0.41(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：860.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.36(s，3H)，1.48(s，3H)，2.08(s，3H)，2.27(s，6H)，2.62(s，1H)，3.81(d，2H)，5.43(dd，1H)，7.97(m，2H)，8.53-8.73(m，3H)。I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-18)：
类似于实施例1E氧化46mg VI-18，得到43mg VII-18。Rf：0.47(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：858.3(MH+)，430.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.85(t，3H)，1.52(s，3H)，2.05(s，3H)，2.27(s，6H)，2.62(s，1H)，2.64(s，3H)，3.81(s，1H)，4.27(d，1H)，4.35(s，1H)，4.41(d，1H)，4.62(m，2H)，4.77(dd，1H)，5.43(dd，1H)，7.93(宽m，2H)，8.53(s，1H)，8.68(宽m，2H)。K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-1，2，4-三唑-1-基]]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-18)：
最后，按照实施例1F将43mg VII-18脱保护，得到37mg去保护的酮内酯。Rf：0.30(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：816.2(MH+)，409.2([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(2d，6H)，1.53(s，3H)，2.29(s，6H)，2.61(s，1H)，2.65(s，3H)，3.84(q，1H)，4.22-4.38(m，3H)，4.62(m，2H)，5.33(dd，1H)，7.93(宽m，2H)，8.54(s，1H)，8.68(宽m，2H)。
                          实施例19(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-19，式I化合物，其中R1是[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基)A]按照Schunack Arch.Pharmaz.1973，306，934的方法制备3-(4-吡啶基)-1H-吡唑。B]按照实施例14B，通过使用碳酸亚乙基酯处理3-(4-吡啶基)-1H-吡唑，获得1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑。MS(EI)：158.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.79(q，2H)，4.22(t，2H)，4.93(t，1H)，6.88(d，1H)，7.74(m，2H)，7.83(d，1H)，8.56(m，2H)。C]1-(2-氯乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑按如下制备：按照实施例14C，使用亚硫酰氯处理1-(2-羟基乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑。MS(EI)：207.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：4，06(t，2H)，4.53(t，2H)，6.92(d，1H)，7.76(m，2H)，7.93(d，1H)，8.58(m，2H)。D]硫代乙酸S-[[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]酯按如下制备：按照实施例14D，使用硫代乙酸钾处理1-(2-氯乙基)-3-(4-吡啶基)-1H-吡唑。MS(EI)：247.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.34(s，3H)，3.34(t，2H)，4.35(t，2H)，6.89(d，1H)，7.75(m，2H)，7.88(d，1H)，8.57(m，2H)。E][3-(4-吡啶基)-1H-吡唑]-1-乙硫醇如下制备：按照实施例14E，使用气态NH3处理硫代乙酸的S-[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]酯。MS(EI)：205.1(M+)。1H-NMR(CDCl3)：1.38(t，1H)，3.05(td，2H)，4.36(t，2H)，6.65(d，1H)，7.52(d，1H)，7.67(m，2H)，8.62(m，2H)。F](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-19)：
按照实施例14F，由[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑]-1-乙硫醇(77mg)和IX-1(243mg)制备，得到265mg IV-19。Rf：0.52(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1151.3(MH+)，576.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.59(s，3H)，1.87(s，3H)，2.01(s，3H)，2.24(s，6H)，3.07(s，2H)，3.11(t，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，3H)，4.37(t，2H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.26(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.619s，1H)，6.65(d，1H)，7.35(s，5H)，7.51(d，1H)，7.68(m，2H)，8.62(m，2H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-19)：
按照实施例6E，使用20mg NaH环合243mg IV-19，得到148mg非对映体单体形式的V-19。Rf：0.62(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1151.3(MH+)，576.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.35(s，3H)，1.44(s，3H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.56(s，1H)，3.00(s，3H)，3.32(s，3H)，4.92(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.41(dd，1H)，6.57(d，1H)，7.36(s，5H)，7.67(m，2H)，7，82(d，1H)，8.60(m，2H).H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-19)：
类似于实施例14H，将138mg V-19进行甲醇解，得到98mg VI-19。Rf：0.38(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：859.4(MH+)，430.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.32(s，3H)，1.47(s，3H)，2.08(s，3H)，2.26(s，6H)，2.65(s，1H)，2.91(s，3H)，3.78(d，1H)，5.52(dd，1H)，6.54(d，1H)，7.67(m，2H)，7.86(d，1H)，8.54(m，2H).I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-19)：
类似于实施例1E，对98mgVI-19进行氧化，得到80mg VII-19。Rf：0.32(1％NH4OH的CH3CN溶液)。MS(ISP)：857.4(MH+)，429.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.52(s，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.63(s，1H)，2.67(s，3H)，4.82(q，1H)，4.27(d，1H)，4.36(s，1H)，4.55(m，2H)，4.66(dd，1H)，5.42(dd，1H)，6.56(d，1H)，7.67(m，2H)，7.79(d，1H)，8.61(m，2H).K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(4-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-19)：
最后按照实施例1F，脱去80mg VII-19的保护基，得到定量产率的期望的酮内酯。Rf：0.32(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：815.4(MH+)，408.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.15(2d，6H)，1.26(d，3H)，1.31(d，3H)，1.33(s，3H)，1.35(d，3H)，1.52(s，3H)，2.27(s，6H)，2.61(s，1H)，2.68(s，3H)，3.84(q，1H)，4.28(s，1H)，4.33(s，1H)，4.33(d，1H)，4.56(m，2H)，5.41(dd，1H)，6.57(d，1H)，7.66(m，2H)，7.79(d，1H)，8.60(m，2H).
                          实施例20(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-20，式I化合物，其中R1是[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]-乙基]硫基)A]按照Clemo等J.Chem.Soc.1934，753-755的方法制备4-(3-吡啶基)-1H-咪唑。B]1-(2-羟基乙基)-4-(3-吡啶基)-1H-咪唑：
按照实施例14B，由3.4g 4-(3-吡啶基)-1H-咪唑得到3.8g(86％)油状期望化合物。在此，经快速色谱纯化产物。1H-NMR(CDCl3)：3.92(t，2H)，4.05(t，2H)，7.18(s，1H)，7.24(dd，1H)，7.49(s，1H)，7.86(m，1H)，8.37(m，1H)，8.67(d，1H)。C]1-(2-氯乙基)-4-(3-吡啶基)-1H-咪唑：
类似于实施例14C，使2.91g 1-(2-羟基乙基)-4-(3-吡啶基)-1H-咪唑与2.8ml SOCl2反应。获得543mg(17％)纯化的(快速色谱)产物。MS(ISP)：208(MH+)。1H-NMR(CDCl3)：3.82(t，2H)，4.34(t，2H)，7.32(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.63(s，3H)，8.11(m，1H)，8.51(m，1H)，8.99(d，1H)。D]硫代乙酸S-[[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]酯：
按照实施例14D，将540mg(2.6mmol)1-(2-氯乙基)-4-(3-吡啶基)-1H-咪唑的溶液用370mg(3.25mmol)硫代乙酸钾处理，得到相应的硫酯，该硫酯未经进一步纯化即使用。MS(ISP)：248.0(MH+)。E][4-(3-吡啶基)-1H-咪唑]-1-乙硫醇：
如实施例14E所示，将532mg硫代乙酸S-[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]酯用氨气进行处理，得到硫醇粗品，该粗品未经进一步纯化即使用(主要杂质为乙酰胺)。MS(ISP)：206.0(MH+)。1H-NMR(CDCl3)：1.44(宽t，1H)，2.94(宽q，2H)，4.20(t，2H)，7.31(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.62(s，1H)，8.11(m，1H)，8.49(m，1H)，8.97(d，1H)。F](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-20)：
按照实施例14F，将300mg IX-1用125mg[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑]-1-乙硫醇进行处理，得到180mg(51％)IV-20。Rf：0.40(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1151.5(MH+)，576.9([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.88(s，3H)，2.02(s，3H)，2.23(s，6H)，2.99(t，2H)，3.08(s，2H)，3.13(s，3H)，3.33(s，3H)，4.20(t，2H)，4.34(m，1H)，4.47(d，1H)，4.56(d，1H)，4.69(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.60(s，1H)，7.32(m，1H)，7.36(s，1H)，7.37(s，5H)，7.61(s，1H)，8.10(m，1H)，8.49(m，1H)，8.99(d，1H).G](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(V-20)：
按照实施例1C，将480mg IV-20使用KOtBu进行环化，得到168mg预期产物V-20，其为两种非对映体的9∶1混合物。Rf：0.33(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1117.3(MH+)，660.3([MH2]++)。H](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；2种非对映体的混合物(VI-20)：
类似于实施例14H，将184mg V-20进行甲醇解，得到104mg产物VI-20，其为两种非对映体的9∶1混合物。Rf：0.23(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：859.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：(主要产物)
2.07(s，3H)，2.27(s，6H)，2.67(s，1H)，3.03(s，3H)，3.73(d，1H)，4.58(s，1H)，5.53(dd，1H)，7.28(m，1H)，7.55(s，1H)，7.70(s，1H)，8.10(m，1H)，8.45(m，1H)，9.00(d，1H).I](3R或S，3aR，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；两种非对映体的混合物(VII-20)：
按照实施例1E氧化104mg VI-20，得到98mg期望的酮内酯VII-20。Rf：0.49(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：857.4(MH+)，429.7([MH2]++)。K](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-20)：
按照实施例IF，将98mg VII-20脱保护，得到42mg期望的酮内酯。Rf：0.58(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：815.3(MH+)，408.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.14(2重d，6H)，1.53(s，3H)，2.32(s，6H)，2.61(s，1H)，2.64(s，3H)，3.83(q，3H)，4.24(d，1H)，4.30-4.40(m，4H)，5.43(dd，1H)，7.27(m，1H)，7.54(s，1H)，7.69(s，1H)，8.07(m，1H)，8.44(m，1H)，9.00(d，1H)。
                          实施例21(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-21，式I化合物，其中R1是[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基)A]按照实施例14B，由1H-1，2，4-三唑和碳酸亚乙基酯获得1-(2-羟基乙基)-1H-1，2，4-三唑。MS(EI)：113.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：3.7s(q，2H)，4.20(t，2H)，4.94(t，1H)，7.95(s，1H)，8.44(s，1H)。B]按照实施例14C，通过使用亚硫酰氯处理1-(2-羟基乙基)-1H-1，2，4-三唑，获得1-(2-氯乙基)-1H-1，2，4-三唑。MS(EI)：131.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：4.01(t，2H)，4.54(t，2H)，8.01(s，1H)，8.57(s，1H)。C]按照实施例14D，由1-(2-氯乙基)-1H-1，2，4-三唑和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙基]酯。MS(EI)：129.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.33(s，3H)，3.28(t，2H)，4.35(t，2H)，7.97(s，1H)，8.51(s，1H)。D]按照实施例14E，通过使用氨气处理硫代乙酸的S-[2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙基]酯，获得1H-1，2，4-三唑-1-乙硫醇。MS(EI)：129.1(M+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.41(宽t，1H)，2.90(宽q，2H)，4.33(t，2H)，7.98(s，1H)，8.52(s，1H)。E](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-21)：
按照实施例14F，由300mg IX-1和60mg 1H-1，2，4-三唑-1-乙硫醇获得该化合物，得到328mg期望产物。Rf：0.40(乙酸乙酯/甲醇/NEt3 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1075.5(MH+)，538.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.61(s，3H)，1.88(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，3.08(s，2H)，3.15(s，3H)，3.32(s，3H)，4.36(t，2H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5.24(d，1H)，5.72(dd，1H)，6.60(s，1H)，7.95(s，1H)，8.13(s，1H).F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-21)：
按照实施例6E，将295mg IV-21用20mg NaH分散体(55％)处理，得到236mg非对映体单体形式的V-21。Rf：0.63(CHCl3/MeOH/NH4OH9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1075.5(MH+)，538.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.84(t，3H)，0，92(d，3H)，1.36(s，3H)，1.44(s，3H)，2.04(s，3H)，2.24(s，6H)，2.53(s，1H)，2.97(s，3H)，3.32(s，3H)，4.90(d，1H)，5.13(d，1H)，5.27(d，1H)，5.43(dd，1H)，7.91(s，1H)，8.54(s，1H).G](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-21)：
按照实施例14H，将214mg V-21进行甲醇解，得到168mg VI-21。Rf：0.23(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：783.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.84(t，3H)，0.96(d，1H)，1.30(s，3H)，1.46(s，3H)，2.07(s，3H)，2.26(s，6H)，2.63(s，1H)，2.91(s，3H)，474(d，1H)，4.51(s，1H)，4.77(dd，1H)，5.42(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.47(s，1H).H](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-21)：
按照实施例1E氧化168mg VI-21，得到141mg VII-21。Rf：0.44(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：781.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.52(s，1H)，2.04(s，3H)，2.25(s，6H)，2.61(s，1H)，2.64(s，3H)，3.81(q，1H)，4.37(d，1H)，4.33(s，1H)，4.41(d，1H)，4.58(m，2H)，4.74(dd，1H)，5.35(dd，1H)，7.91(s，1H)，8.49(s，1H).I](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-1，2，4-三唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-21)：
按照实施例IF，将141mg VII-21在甲醇中脱保护，得到116mg期望产物。MS(ISP)：739.2(MH+)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：
0.86(t，3H)，1.15(2d，6H)，1.25(d，3H)，1.32(d，3H)，1.34(d，3H)，1.35(s，1H)，1.52(s，3H)，2.26(s，6H)，2.61(s，1H)，2.64(s，3H)，3.83(q，1H)，4.29(d，1H)，4.32(s，1H)，4.34(d，1H)，4.58(m，2H)，5.34(dd，1H)，7.90(s，1H)，8.50(s，1H).
                          实施例22(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-22，式I化合物，其中R1是[2-[1H-咪唑-1-基]-乙基]硫基)A]如Girijavallabhan等在欧洲专利申请EP 118875 A1(1984)中所述，合成1H-咪唑-1-乙硫醇。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]；(IV-22)：
如实施例14E所述，由50mg IX-1和75mg 1H-咪唑-1-乙硫醇获得该化合物。Rf：0.64(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：1074.7(MH+)；538.3([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：1.88(s，3H)，2.00(s，3H)，2.23(s，6H)，2.93(t，2H)，3.00(s，2H)，3.32(s，3H)，4.11(t，2H)，4.36(m，1H)，4.47(d，1H)，4.57(d，1H)，4.68(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.14(d，1H)，5.27(d，1H)，4.72(dd，1H)，6.61(s，1H)，6.94(s，1H)，7.07(s，1H)，7.35(s，5H)，7.51(s，1H).C](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-22)：
按照实施例1C，使用305μl KOtBu溶液(1M)环化283mg IV-22，得到V-22与原料。Rf：0.59(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。D](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-22)：
如实施例14G所述，进行甲醇解，得到18mg非对映体单体形式的VI-22。Rf：0.12(乙酸乙酯/MeOH/NEt3 10∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：2.07(s，3H)，2.27(s，6H)，2.67(s，1H)，2.93(s，3H)，3.78(d，1H)，4.56(s，1H)，5.51(dd，1H)，7.00(s，1H)，7.12(s，1H)，7.62(s，1H)。E](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-22)：
按照实施例1E氧化18mg VI-22，得到17mg非对映体单体形式的被保护的酮内酯VII-22。Rf：0.41(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。MS(ISP)：780.4(MH+)，390.8([MH2]++)。F](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[1H-咪唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-22)：
按照实施例IF，最终对17mg VII-22进行脱保护，得到10mg期望的酮内酯。MS(ISP)：738.4(MH+)，369.5([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.14(2d，6H)，1.25(d，3H)，1.31(d，3H)，1.34(s，3H)，1.36(d，3H)，1.52(s，3H)，2.27(s，6H)，2.62(s，1H)，2.70(s，3H)，4.20-4.38(m，5H)，5.41(dd，1H)，7.02(s，2H)，7.67(s，1H).
                          实施例23(3R，3aS，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十四氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧代-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-3-甲腈的制备；(I-23，式I化合物，其中R1是氰基)A]如实施例14A所述，用溴乙酸代替氯乙酸，制备(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[溴乙酸酯] 4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-2)。B](10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[氰基乙酸酯]；(IV-23)：
在0℃下，用30分钟往溶于0.5ml CH2Cl2中的50mg(49μmol)IX-2的溶液中加入9.5mg(60μmol)氰化四乙基铵在0.5ml CH2Cl2中的溶液。所得混合物在0℃搅拌60分钟后，浓缩至0.5ml。将该溶液加样到硅胶柱上并用CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01进行洗脱。合并适宜的馏分并蒸发，得到34mg(72％)期望产物IV-23，其中混有约20％的已经环化的产物V-23。Rf：0.6(CH3CN/CH2Cl2/NH4OH 1∶1∶0.01)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.90(t，3H)，0.92(d，3H)，1.20(s，3H)，1.67(s，3H)，1.89(s，3H)，2.01(s，3H)，2.24(s，6H)，3.10(s，3H)，3.33(s，3H)，3.40(s，2H)，4.12(broad d，1H)，4.34(m，1H)，4.46(d，1H)，4.57(d，1H)，4.96(dd，1H)，4.98(d，1H)，5.13(d，1H)，5，27(d，1H)，5.71(dd，1H)，6.57(s，1H).C](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧代-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-3-甲腈；2种非对映体的混合物(V-23)：
往34mg IV-23在1.0ml苯中的溶液中加入DBU(10.4μl，70μmol)并将该混合物加热回流12小时。该反应混合物冷却后，用CH2Cl稀释并用5％ NaHCO3溶液洗涤。将合并的有机萃取液用硫酸镁干燥并蒸发，得到粗产物，经硅胶色谱(5g)(用CH3CN/MeOH/NH4OH 1∶1∶0.01作为洗脱剂)纯化。获得无色玻璃状的产物V-23。产率：19mg(56％)，两种非对映体的4∶1混合物。MS(ISP)：973.5(MH+)。D](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十六氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，13-三氧代-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-3-甲腈；(VI-23)：
如实施例1D所述，除去118mg(121μmol)V-23的克拉定糖部分。获得泡沫状的期望产物。产率：57mg(69％)。MS(ISP)：681.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.89(t，3H)，0.97(d，3H)，1.03(d，3H)，1.10(d，3H)，1.24(d，3H)，1.28(s，3H)，1.29(d，3H)，1.51(s，3H)，2.07(s，3H)，2.27(s，6H)，3.02(s，3H)，3.18(s，1H)，3.42-3.58(m，2H)，3.74(d，1H)，4.62(d，1H)，4.76(dd，1H)，4.84(s，1H)，5.38(dd，1H).E](3R或S，3aS，4R或S，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十四氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧代-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-3-甲腈；(VII-23)：
如实施例1E所述，使用57mg VI-23进行氧化，得到23mg(40％)VII-23。Rf：0.4(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：
0.92(t，3H)，1.06(d，3H)，1.14(d，3H)，1.18(d，3H)，1.26(d，3H)，1.30(s，3H)，1.39(d，3H)，1.56(s，3H)，2.05(s，3H)，2.25(s，6H)，2.77(s，3H)，3.00-3.12(m，2H)，3.15(s，1H)，3.56(m，1H)，3.85(q，1H)，4.26(d，1H)，4.41(d，1H)，4.63(s，1H)，4.74(dd，1H)，5.26(dd，1H).F](3R，3aS，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基十四氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2，5，11，13-四氧代-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-3-甲腈；(I-23)：
如实施例1F所述，将23mg VII-23脱保护，得到无色玻璃状的产物I-23。产率：18mg(83％)。MS(ISP)：637.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.92(t，3H)，1.06(d，3H)，1.13(d，3H)，1.25(d，3H)，1.29(d，3H)，1.30(s，3H)，1.40(d，3H)，1.56(s，3H)，2.27(s，6H)，2.77(s，3H)，3.01-3.24(m，4H)，3.58(m，2H，3.87(q，1H)，4.26(d，1H)，4.34(d，1H)，4.60(d，1H)，5.26(dd，1H). 方案6：
                          实施例24(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-苯基丙基)磺酰基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-24，式I化合物，其中R1是[3-苯基丙基]磺酰基)A](3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[(3-苯基丙基)磺酰基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-24)：
上面的方案6中概括了使用硫化物I-2(实施例2)为原料合成该化合物。在微量瓶中，将9.5mg(12.5μmol)I-2溶于乙酸(500μl)并加入25μlH2O2。将该混合物在40℃搅拌4小时。加入另外的25μl H2O2并继续搅拌48小时。将反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并蒸发，得到8.5mg玻璃状物。将其溶于CH2Cl2(25ml)并用焦亚硫酸钠稀溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发。粗产物经快速色谱纯化(CHCl3/MeOH/NH4OH 9∶1∶0.1)。合并适宜的馏分并蒸发，得到5.6mg(57％)玻璃状物质。MS(ISP)：794.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.11(2重d，6H)，1.24(d，3H)，1.29(s，3H)，1.34(d，3H)，1.36(d，3H)，1.60(s，6H)，2.29(s，6H)，2.82(s，3H)，3.12-3.26(m，4H)，3.31(s，1H)，3.86(q，1H)，4.38(m，2H)，4.86(s，1H)，5.75(dd，1H)，7.18-7.36(m，5H)。
                          实施例25(3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-25，式I化合物，其中R1是H)A](3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-25)：
往20mg(26.7μmol)(I-1(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-苯基乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮)在1.0ml乙酸乙酯中的溶液中加入阮内镊(预先相继用水、甲醇和乙酸乙酯洗涤的)。将该混合物剧烈搅拌12小时后过滤。除去溶剂，得到无色固体。产率：15mg(92％)。MS(ISP)：612.3(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：
  0.86(t，3H)，1.06(d，3H)，1.13(d，3H)，1.24(d，3H)，1.31(s，3H)，1.32(d，3H)，1.37(d，3H)，1.49(s，3H)，2.27(s，6H)，2.62(s，3H)，3.02(broad q，1H)，3.49(宽s，1H)，3.56(m，1H)，3.88(q，1H)，4.25(d，1H)，4.32(d，1H)，4.88(dd，1H).
                          实施例26(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-26，式I化合物，其中R1是[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基)
类似于实施例14制备化合物I-14的方法制备该化合物；用于该大环内酯的侧链按照方案5，由9-(3-氯丙基)-6-氢基-9H-嘌呤(J.Am.Chem.Soc.1994，116，6089)制备。MS(ISP)：819.4(MH+)。
                          实施例27(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[6-N，N-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-27，式I化合物，其中R1是[2-[6-N，N-二甲基氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基)。
类似于实施例14制备化合物I-14的方法制备该化合物；用于该大环内酯的侧链按照方案5，由6-二甲基氨基嘌呤制备。MS(ISP)：833.5(MH+)。
                          实施例28I-28的制备(式I化合物，其中R1是[3-[2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]丙基]硫基)。A]1-(3-氯丙基)-2，4-1H，3H-嘧啶二酮
将尿嘧啶(11.2g，99.9mmol)溶于乙腈(150ml)并加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺(55.2ml，219.8mmol)。该反应混合物在室温搅拌过夜后，减压蒸发溶剂。此时加入1-溴-3-氯丙烷(178.9ml，1.82mol)并在室温搅拌该混合物。6天后，将水加到反应物中并用CH2Cl2萃取该乳液。有机层经硫酸钠干燥并真空部分蒸发。加入己烷后，产物沉淀出来。MS(ISP)：189.2(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)：2.04(m，2H)，3.65(t，2H)，3.78(t，2H)，5.55(d，1H)，7.61(d，1H)11.23(宽s，1H)。
                          实施例29I-29的制备(式I化合物，其中R1是[3-[5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮-1-基]丙基]硫基)A]1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮
按照实施例28的步骤A，由胸腺嘧啶制备1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮。MS(ISP)：189.2(MH+)。1H-NMR(DMSO-d6)：1.75(s，3H)，2.04(m，2H)，3.65(t，2H)，3.75(t，2H)，7.49(s，1H)，11.22(s，1H)。
按照实施例14的步骤D-K，以1-(3-氯丙基)-5-甲基-2，4-1H，3H-嘧啶二酮和IX-1为原料，制备标题化合物(I-29)。MS(ISP)：796.4(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：
                                        0.89(t，3H)，1.12(d，3H)，1.15(d，3H)，1.24(d，3H)，1.32(s，3H)，1.33(d，3H)，1.38(d，3H)，1.52(s，3H)，1.93(s，3H)，2.10-2.18(m，2H)，2.26(s，6H)，2.45(m，1H)，2.51-2.60(m 1H)，2.61(s，1H)，2.78(s，3H)，3.02-3.21(m，4H)，3.48(宽s，1H)，3.51-3.61(m，1H)，3.77-3.98(m，3H)，4.23(s，1H)，4.28(d，1H)，4.33(d，1H)，5.41(dd，1H)，7.45(s，1H)，7.95(宽，1H).
                          实施例30I-30的制备(式I化合物，其中R1是[3-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基)A]1-(3-氯丙基)-4-碘-1H-吡唑
将4-碘吡唑(6.0g，30.9mmol)溶于DMF(50ml)并加入KOtBu(3.64g，32.5mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，随后加入1-溴-3-氯丙烷(3.14ml，32.5mmol)。形成白色沉淀。将反应混合物倾入水中并用己烷萃取两次。合并的有机层经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，得到7.32g无色液体。该化合物无需进一步纯化即可使用。MS(EI)：208.1，270.1(M+，73％)，272.1(M+，23％).1H-NMR(CDCl3)：2.30(m，2H)，3.47(t，2H)，4.32(t，2H)，7.48(s，1H)，7.53(s，1H).B]1-(3-氯丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑
将1-(3-氯丙基)-4-碘-1H-吡唑(508mg，1.88mmol)溶于二噁烷(10ml)并往该溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(423mg，2.78mmol)、四(三苯基膦)-钯(0)(106.8mg，0.092mmol)和3ml K3PO4(2M)水溶液。将该化合物脱气并在氩气氛下在60℃加热2小时。然后将反应混合物倾入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层经硫酸钠干燥并减压蒸发。残余物经快速色谱纯化(硅胶，梯度为30％-50％的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到黄色固体的期望产物(370mg)。MS(EI)：250.2(M+，100％)，252.2(M+，30％).1H-NMR(CDCl3)：2.35(m，2H)，3.52(t，2H)，3.82(s，3H)，4.33(t，2H)，6.91(m，2H)，7.40(m，2H)，7.60(s，1H)，7.73(s，1H).
按照实施例14的步骤D-K，由1-(3-氯丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑和IX-1制备该标题化合物(I-30)。MS(ISP)：858.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.14(d，3H)，1.24(d，3H)，1.33(d，3H)，1.33(s，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，1.89-2.00(m，1H)，2.26(s，6H)，2.33(m，2H)，2.46(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.62(s，1H)，2.65-2.74(m，1H)，2.81(s，3H)，3.05-3.22(m，4H)，3.48(宽s，1H)，3.55(m，1H)，3.82(s，3H)，3.86(q，1H)，4.25(s，1H)，4.28(d，1H)，4.30-4.38(m，3H)，5.45(dd，1H)，6.89(d，2H)，7.41(d，2H)，7.70(s，1H)，7.72(s，1H).
                          实施例31I-31的制备(式I化合物，其中R1是[3-[4-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基)A]1-(3-氯丙基)-4-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑
按照实施例30步骤A和B，使用4-乙酰基苯基硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸，制备1-(3-氯丙基)-4-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑。MS(EI)：262.2(M+，100％)，264.2(M+，30％)。1H-NMR(CDCl3)：2.37(m，2H)，2.61(s，3H)，3.52(t，2H)，4.37(t，2H)，7.56(d，2H)，7.77(s，1H)，7.87(s，1H)，7.96(d，2H)。
按照实施例14步骤D-K，由1-(3-氯丙基)-4-(4-乙酰基苯基)-1H-吡唑和IX-1制备该标题化合物(I-31)。MS(ISP)：870.5(MH+)。1H-NMR(CDCl3)，仅诊断信号：0.89(t，3H)，1.11(d，3H)，1.15(d，3H)，1.24(d，3H)，1.33(s，3H)，1.38(d，3H)，1.51(s，3H)，2.28(s，6H)，2.42-2.52(m，1H)，2.60(s，3H)，2.82(s，3H)，2.99-3.23(m，4H)，3.45-3.60(m，2H)，3.86(q，1H)，4.22-4.42(m，5H)，5.45(dd，1H)，7.59(d，2H)，7.85(s，1H)，7.91-7.98(m，3H).
                          实施例32(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-32，式I化合物，其中R1是[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基)
                             32D
按照实施例14D，由9-(溴丁基)-6-氨基-9H-嘌呤(J.Chem.Soc.PerkinTrans.2，1998，1455-1462)和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]酯。MS(EI)：265.1(M+，5％)，222.1(100％)。
                         32E
按照实施例14E，由硫代乙酸S-[[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]酯获得[6-氨基-9H-嘌呤]-1-丁硫醇。MS(ISP)：224.2(MH+)。
                         32F
按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和[6-氨基-9H-嘌呤]-1-丁硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-32。MS(ISP)：1169.6(MH+)，585.7([MH2]++)。
                         32G
按照实施例6E，通过环化IV-32获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-32)。MS(ISP)：1169.6(MH+)，585.4([MH2]++)。
                         32H
按照实施例1D，由V-32获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-32)。MS(ISP)：877.4(MH+)，439.6(([MH2]++)。
                         32I(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-32)：
在氩气氛下，用15分钟往106mg(121μmol)VI-32在3.5ml CH2Cl2中的溶液中滴加1.1g 15wt％(重量％)的(1，1，1-三乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯并碘杂氧杂环戊烷-3(1H)-酮(Dess-Martin试剂)在CH2Cl2中的溶液。将所得黄色溶液搅拌3小时。用1.2ml乙醚稀释后，将该混合物倾入10ml10％Na2S2O3和1ml饱和NaHCO3溶液中并搅拌1小时。该混合物用20ml乙醚萃取三次。有机相用20ml 5％ NaHCO3、20ml水和20ml盐水顺序洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。用MeCl2/MeOH/NH3在硅胶上进行快速色谱，以定量产率得到两种非对映体混合物形式的被保护的酮内酯VII-32。MS(ISP)：875.4(MH+)。
                         32K(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[4-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丁基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-32)按照实施例1F，由VII-32获得。MS(ISP)：833.4(MH+)，417.5([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(2xd，6H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.34(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，1.58-1.84(m，6H)，2.21-1.88(m，3H)，2.26(s，6H)，2.46(m，1H)，2.62-2.54(m，1H)，2.63(s，1H)，2.75(s，3H)，2.78-2.73(m，1H)，3.05-3.24(m，4H)，3.48(broad s，1H)，3.62-3.51(m，1H)，3.84(q，1H)，4.20-4.32(m，4H)，4.35(d，1H)，5.46(s，2H)，5.48(dd，1H)，7.91(s，1H)，8.36(s，
                          实施例33(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-33，式I化合物，其中R1是[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基)
                         33C按照实施例14c，由2-(4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙醇(J.Org.Chem.1956，21，1240-1252)制备4-氨基-1-(2-氯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。MS(EI)：197.2(M+，41％)，148.2(19％)，135.2(100％)。
                         33D按照实施例14D，由4-氨基-1-(2-氯乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]酯。MS(EI)：237.1(M+)，194.2(100％)。
                         33E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]酯获得2-(4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙硫醇。MS(EI)：196.2(MH+，100％)。
                         33F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和2-(4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-乙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-33。MS(ISP)：1141.5(MH+)，571.6([MH2]++)
                         33G按照实施例6E，通过环化IV-33获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-33)。MS(ISP)：1141.5(MH+)，571.6([MH2]++)。
                         33H按照实施例1D，由V-33获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-33)。MS(ISP)：849.4(MH+)，425.6([MH2]++)。
                         33I按照实施例32I制备(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-33)。MS(ISP)：847.4(MH+)。
                         33K按照实施例IF，由VII-33获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[4-氨基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-33)。MS(ISP)：805.4(MH+)，403.6([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，2.26(s，6H)，2.45(m，1H)，2.62(s，1H)，2.66(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.42-3.65(m，4H)，3.84(q，1H)，4.29(d，1H)，4.25-4.32(m，1H)，4.34(d，1H)，4.39(s，1H)，4.61-4.75(m，3H)，5.42(dd，1H)，5.38(s，2H)，7.92(s，1H)，8.38(s，1H).
                          实施例34(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-34，式I化合物，其中R1是[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基)
                         34D按照实施例14D，由9-(2-溴乙基)-2，6-二氨基-9H-嘌呤(J.Amer.Chem.Soc.1993，115，9952-9959)获得硫代乙酸的S-[[2，6-二氨基-9H-嘌冷-9-基]乙基]酯。MS(ISP)：253.1(MH+)。
                         34E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]酯获得[2，6-二氨基-9H-嘌呤]-1-乙硫醇。MS(EI)：211.2(MH+)。
                         34F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和[2，6-二氨基-9H-嘌呤]-1-乙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-34。MS(ISP)：1156.6(MH+)，578.9([MH2]++)
                         34G按照实施例6E，通过环化IV-34获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-34)。MS(ISP)：1156.6(MH+)，578.9([MH2]++)。
                          34H按照实施例1D，由V-34获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-34)。MS(ISP)：864.5(MH+)，433.0([MH2]++)。
                          34I按照实施例32I，由VI-34获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-34)。MS(ISP)：862.5(MH+)，431.8([MH2]++)。
                          34K按照实施例1F，由VII-34获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[2，6-二氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-34)。MS(ISP)：820.5(MH+)，411.2([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(2 x d，6H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.34(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，1.58-1.84(m，2H)，2.01-1.88(m，2H)，2.39(s，6H)，2.62-2.54(m，2H)，2.71(s，3H)，3.08-3.22(m，4H)，3.31(m，2H)，3.48(宽s，1H)，3.62-3.51(m，2H)，3.85(q，1H)，4.31(d，1H)，4.30-4.52(m，3H)，4.68(宽s，2H)，5.42(dd，1H)，5.55(宽s，2H)，7.91(s，1H)。
                          实施例35(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-35，式I化合物，其中R1是[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基)
                           35C在室温下，由3-(3-吡啶基)-1H-吡唑(Arch.Pharmaz.1973，306，934)、3-溴-1-氯丙烷和叔丁醇钾在DMF中获得无色油状的1-(3-氯丙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑。MS(EI)：222.2(MH+，100％)。
                           35D按照实施例14D，由1-(3-氯丙基)-3-(3-吡啶基)-1H-吡唑和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]酯。MS(EI)：262.1(MHt，100％)。
                           35E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]酯获得[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑]-1-丙硫醇。MS(EI)：219.2(M+，57％)，158.2(100％)。
                           35F按照实施例14F，由IX-1和[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑]丙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯4″-(苯基甲基碳酸酯)12-[[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]乙酸酯] 4″-(苯基甲基碳酸酯)；(IV-35)。MS(ISP)：1166.0(MH+)，584.4([MH2]++)。
                           35G按照实施例6E，通过环化IV-35获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-35)。MS(ISP)：1165.5(MH+)，583.4([MH2]++)。
                           35H按照实施例1D，由V-35获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-35)。MS(ISP)：873.4(MH+)，437.6(([MH2]++)。
                           35I按照实施例33E，由VI-35获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-35)。MS(ISP)：871.4(MH+)，436.2(([MH2]++)。
                           35K按照实施例1F制备(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[3-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]丙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-35)。MS(ISP)：829.5(MH+)，415.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.89(t，3H)，1.15(2d，6H)，1.27(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(s，3H)，1.34(d，3H)，1.52(s，3H)，2.25(s，6H)，2.63(s，1H)，2.65(s，3H)，3.86(q，1H)，4.28(s，1H)，4.30(m，5H)，5.46(dd，1H)，6.56(d，1H)，7.29(m，1H)，7.78(d，1H)，8.08(m，1H)，8.52(m，1H)，8.99(d，1H).
                          实施例36(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-36)，式I化合物，其中R1是[2-[3H-咪唑并[4.5-b]吡啶基-3-乙基]硫基)
                           36B按照实施例14b，由1H-咪唑并[4，5-b]吡啶和碳酸亚乙基酯获得2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-乙醇。MS(EI)：163.2(M+，43％)，132.1(58％)，119.1(100％)。
                           36C按照实施例14c，由2-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-乙醇获得3-(2-氯-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。MS(ISP)：181.6(MH+)。
                           36D按照实施例14D，由3-(2-氯-乙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-乙基]酯。MS(EI)：222.2(M+，100％)。
                           36E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-乙基]酯获得2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-乙硫醇。MS(EI)：179.2(MH+，56％)，146.2(54％)，120.2(100％)。
                           36F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯] 4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基乙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-36。MS(ISP)：1125.6(MH+)，567.7([MH2]++)。
                           36G按照实施例6E，通过环化IV-36获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-36)。MS(ISP)：1125.6(MH+)。563.6([MH2]++)。
                           36H按照实施例1D，由V-36获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-36)。MS(ISP)：833.4(MH+)。417.3(([MH2]++)。
                           36I按照实施例32I，由VI-36获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-36)。MS(ISP)：831.5(MH+)，416.4([MH2]++)
                           36K按照实施例IF，由VII-36获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15a5)-3-[[2-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-36)。MS(ISP)：789.3(MH+)，395.7([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，2.26(s，6H)，2.40-2.50(m，1H)，2.62(s，1H)，2.66(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.42-3.65(m，3H)，3.84(q，1H)，4.28(d，1H)，4.34(d，1H)，4.42(s，1H)，4.55-4.64(m，1H)，4.81(dt，1H)，5.40(dd，1H)，7.21(dd，1H)，8.03(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.49(s，1H).
                          实施例37(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]-1-硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-37)，式I化合物，其中R1是[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基-3-丙基]硫基]
                           37D按照实施例14D，由3-(3-氯-丙基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶(欧洲专利申请EP393574(1990))和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-丙基]酯。MS(ISP)：236.2(MH+)。
                           37E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[2-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]-丙基]酯获得3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-丙烷-1-硫醇。MS(EI)：193.1(M+，52％)，146.2(95％)，133.2(100％)。
                           37F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和3-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基-丙烷-1-硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)；IV-37。MS(ISP)：1140.0(MH+)，570.5([MH2]++)。
                           37G按照实施例6E，通过环化IV-37获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-37)。MS(ISP)：1139.6(MH+)，570.6([MH2]++)。
                           37H按照实施例1D，由V-37获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-37)。MS(ISP)：847.4(MH+)，424.5([MH2]++)。
                           37I按照实施例32I，由VI-37获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-37)。MS(ISP)：845.3(MH+)，423.2(([MH2]++)。
                           37K按照实施例IF，由VII-37获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[3-[3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-37)。MS(ISP)：803.4(MH+)，402.8([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.16(d，3H)，1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.33(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，2.26(s，6H)，2.35-2.50(m，3H)，2.61(s，1H)，2.77(m，1H)，2.81(s，3H)，3.05-3.25(m，4H)，3.42-3.62(m，2H)，3.86(q，1H)，4.29(d，1H)，4.31(s，1H)，4.43(d，1H)，4.65-4.55(m，2H)，5.46(dd，1H)，7.22(dd，1H)，8.06(d，1H)，8.37(s，1H)，8.38(dd，1H).
                          实施例38(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-38，式I化合物，其中R1是[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基)
                           38B按照实施例14b，由嘌呤和碳酸亚乙基酯获得9H-嘌呤-9-乙醇。MS(EI)：164.2(M+，27％)，133.1(32％)，121.2(100％)。
                           38C按照实施例14c，由9H-嘌呤-9-乙醇制备9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤。MS(EI)：182.1(M+，58％)，147.2(23％)，120.1(100％)。
                           38D按照实施例14D，由9-(2-氯-乙基)-9H-嘌呤和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[9H-嘌呤-9-基]乙基]酯。MS(EI)：222.2(M+，4％)，179.1(100％)。
                           38E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[9H-嘌呤-9-基]乙基]酯获得[嘌呤-9-基]-1-乙硫醇。MS(ISP)：181.1(MH+)。
                           38F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和[嘌呤-9-基]-1-乙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]乙酸酯] 4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-38。MS(ISP)：1126.6(MH+)，563.8([MH2]++)
                           38G按照实施例6E，通过环化IV-38获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-38)。MS(ISP)：1126.5(MH+)，564.1([MH2]++)
                           38H按照实施例1D，由V-38获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-38)。MS(ISP)：834.4(MH+)，418.0([MH2]++)
                           38I按照实施例32I，由VI-38获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-38)。MS(ISP)：832.5(MH+)，417.1(([MH2]++)。
                           38K按照实施例1F，由VII-38获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-38)。MS(ISP)：790.3(MH+)，396.1([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.86(t，3H)，1.16(2xd，6H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.34(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，1.74-192(m，4H)，2.26(s，6H)，2.54-2.42(m，1H)，2.63(s，1H)，2.68(s，3H)，2.78-2.73(m，1H)，3.08-3.25(m，4H)，3.48(broad s，1H)，3.68-3.50(m，2H)，3.84(q，1H)，4.29(d，1H)，4.34(d，1H)，4.42(s，1H)，4.68-4.56(m，1H)，4.81(dt，1H)，5.38(dd，1H)，8.59(s，1H)，8.95(s，1H)，9.11(s，1H).
                          实施例39(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮的制备；(I-39，式I化合物，其中R1是[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基)
                           39C在室温下，由嘌呤、1-溴-3-氯丙烷和叔丁醇钾在DMF中获得无色油状的9-(3-氯-丙基)-9H-嘌呤。MS(EI)：196.1(MH+，35％)，161.2(58％)，134.2(100％)。
                           39D按照实施例14D，由9-(3-氯-丙基)-9H-嘌呤和硫代乙酸钾获得硫代乙酸的S-[[9H-嘌呤-9-基]丙基]酯。MS(ISP)：237.2(MH+)。
                           39E按照实施例14E，由硫代乙酸的S-[[9H-嘌呤-9-基]乙基]酯获得3-(嘌呤-9-基)-丙硫醇。MS(ISP)：195.1(MH+)。
                           39F按照实施例14F，由(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[氯乙酸酯] 4″-(苯基甲基碳酸酯)(方案2，式IX-1)和3-(嘌呤-9-基)-丙硫醇获得(10E)-10，11-二脱氢-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素2′-乙酸酯12-[[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]乙酸酯]4″-(苯基甲基碳酸酯)IV-39。MS(ISP)：1140.6(MH+)，571.1([MH2]++)。
                           39G按照实施例6E，通过环化IV-39，获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-11-[[2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-O-[(苯基甲氧基)羰基]-α-L-核糖型-吡喃己糖基]氧基]-15-乙基十氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(V-39)。MS(ISP)：1140.5(MH+)，571.0(([MH2]++)。
                           39H按照实施例1D，由V-39获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10S，11S，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基十氢-11-羟基-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，13(3H，6H)-三酮；(VI-39)。MS(ISP)：848.5(MH+)。
                           39I按照实施例1E，由VI-39获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-9-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-3-[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(VII-39)。MS(ISP)：846.4(MH+)。
                           39K按照实施例1F，由VII-39获得(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[3-[9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮；(I-39)。MS(ISP)：804.5(MH+)，403.3([MH2]++)。1H-NMR(CDCl3)仅诊断信号：0.87(t，3H)，1.16(2xd，6H)，1.26(d，3H)，1.32(d，3H)，1.34(d，3H)，1.38(s，3H)，1.53(s，3H)，1.54-192(m，4H)，2.29(s，6H)，2.62(s，1H)，2.78-2.70(m，1H)，2.81(s，3H)，3.30-3.05(m，5H)，3.62-3.50(m，2H)，3.84(q，1H)，4.30-4.24(m，2H)，4.32(d，1H)，4.60-4.40(m，2H)，5.42(dd，1H)，8.45(s，1H)，8.98(s，1H)，9.14(s，1H).
下面给出了一些制备药物的实施例
                          实施例A以常规方式制备具有下列组成的片剂：
                           mg/片活性物质                       500-1000乳糖玉米淀粉微晶纤维素硬脂酸镁
             片重        1000-1500
                          实施例B制备具有下列组成的胶囊：
                         mg/胶囊活性物质                     500-1000乳糖玉米淀粉滑石
        胶囊填充重量     1000-1500
首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在搅拌机中混合，然后在粉碎机中混合。再将该混合物重新放入搅拌机中，在其中加入滑石并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。
                          实施例C制备具有下列组成的栓剂：
                            mg/枚活性物质                        500栓剂基质
              总重          1300
将栓剂基质在玻璃或不锈钢容器中熔融、充分混合并冷却到45℃。随即，向其中加入细粉状活性物质并搅拌直至其完全分散。将该混合物到入适宜尺寸的栓剂模具中，使其冷却，然后从模具中取出栓剂并各自包装在蜡纸或金属箔中。

Claims (20)

1.式I的大环内酯抗生素及其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯，
其中
R1是氢、氰基、-S(L)mR2、-S(O)(L)mR2或-S(O)2(L)mR2；
L表示-(CH2)n-或-(CH2)nZ(CH2)n′-；
m是0或1；
n是1、2、3或4；
n′是0、1、2、3或4；
Z是O、S或NH；
R2是氢、烷基、杂环基或芳基；该杂环基和芳基基团可进一步被取代；
*表示(R)或(S)形式的手性中心。
2.权利要求1的化合物，其中L是-(CH2)n且n是0、1、2或3。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2是芳基或杂环基。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2是苯基、二烷氧基苯基、6-氨基-9H-嘌呤-9-基或吡啶基-1H-吡唑-1-基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是下列基团之一：
Figure A0181608900031
6.权利要求1的化合物，其中R1是下列基团之一。
Figure A0181608900041
7.权利要求1的化合物，它是(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[3-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]乙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮。
8.权利要求1的化合物，它是(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-3-[[2-[3-(3-吡啶基)-1H-吡唑-1-基]乙基]硫基]-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮。
9.权利要求1的化合物，它是(3S，3aR，4R，6R，8R，9R，10R，12R，15R，15aS)-3-[[2-[6-氨基-9H-嘌呤-9-基]丙基]硫基]-15-乙基八氢-8-甲氧基-4，6，8，10，12，15a-六甲基-9-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木糖型-吡喃己糖基]氧基]-2H-呋喃并[2，3-c]氧杂环十四碳烯-2，5，11，13(3H，6H，12H)-四酮。
10.下列通式的化合物
Figure A0181608900051
其中R1如权利要求1所述；Ac是乙酰基；R2是氧代、 或基团
Figure A0181608900053
Bz是苄基；并且*表示(R)或(S)形式的手性中心。
11.下列通式的化合物
Figure A0181608900054
其中
R10是氢或者与权利要求1中的R1相同；
Ac是乙酰基；并且
Bz是苄基。
12.一种药物，其包含权利要求1-9任一项的化合物和可药用赋形剂。
13.用于预防或治疗感染性疾病的权利要求10的药物。
14.制备权利要求1的大环内酯抗生素的方法，该方法包括脱去式VII化合物的酰基
Figure A0181608900061
其中Ac是乙酰基并且*表示(R)或(S)形式的手性中心，
和在需要的情况下，将所得的式I化合物转化为其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯。
15.权利要求1-9任一项的化合物，它总是由权利要求14的方法或者其明显的化学等价方法制备的。
16.权利要求1-9任一项的化合物，其用于医学治疗，特别是用于预防或治疗感染性疾病。
17.权利要求1-9任一项的式I化合物在预防或治疗感染性疾病中的用途。
18.权利要求1-9任一项的式I化合物在制备用于预防和治疗感染性疾病的、包含式I化合物的药物中的用途。
19.如本文所述的发明。
20.一种治疗感染性疾病的方法，包括给感染的生物体施用有效量的权利要求1-9任一项中定义的化合物。
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