CN104837855B - 选择的具有pde4抑制活性的大环内酯 - Google Patents

选择的具有pde4抑制活性的大环内酯 Download PDF

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Abstract

本申请涉及具有化学式(I)的大环内酯化合物，其中＊表示一种处于(R)或(S)构型的立构中心，或其一种药学上可接受的盐或酯以及它们作为PDE4抑制剂的用途。

Description

选择的具有PDE4抑制活性的大环内酯
本发明涉及一种新颖的大环内酯类化合物、所述化合物作为药物(特别是用于治疗或预防炎性和过敏性疾病)的用途、包含所述化合物的药用组合物以及其制备方法。本发明特别涉及具有主要通过抑制磷酸二酯酶4(PDE4)介导的抗炎活性的大环内酯化合物，这样的活性使得其用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病，诸如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎、牛皮癣或炎性肠病或增生性疾病(诸如癌症)。
环腺苷酸(cAMP)是细胞中的关键的第二信使。已知增加的环AMP水平可在各种类型的炎性和免疫细胞中抑制促炎性应答，包括淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和肺上皮细胞。cAMP的细胞内浓度通过腺苷酸环化酶和环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)进行调节。PDE是通过将环核苷酸cAMP和cGMP水解成AMP和GMP而使其失活的酶的家族。cAMP特异性酶PDE4在炎性和免疫细胞中普遍存在。已经显示炎性过程涉及PDE4(参见例如利普沃斯(Lipworth B.J.)，《柳叶刀》(Lancet)(2005)365，第167页；豪斯莱伊(Houslay M.D.)等.《今日药物发现》(Drug Discovery Today)(2005)10(22)，第1503页；哈尔平(Halpin D.M.G.)《国际慢性阻塞性肺病杂志》(Int.J.COPD)(2008)3(4)，第543页，或桑茨(Sanz M.J.)等人.《药理学和治疗学》(Pharmacology&Therapeutics)(2005)106，第269页)。因此，PDE4的抑制剂可用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病诸如哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、银屑病、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、脓毒性休克、溃疡性结肠炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合征和多发性硬化症。PDE4抑制剂还用于治疗增生性疾病，诸如人类癌症(参见例如《癌症研究》(Cancer Research)，2007，67，第5248页)。
文献中披露了众多PDE4抑制剂(参见例如奥丁戈(J.O.Odingo)，《治疗术专利专家评论》(Expert.Opin.Ther.Patents)，2005，15(7)，773；亨德里克斯(M.Hendrix)，卡卢斯(C.Kallus)，《药物化学的方法和原则》(Methods and Principles in MedicinalChemistry)(2004)，第22卷(《药物发现的化学基因组学》(Chemogenomics in DrugDiscovery)，243-288(威利-VCH出版社(Wiley-VCH)))。许多已知的PDE4抑制剂显示出剂量限制性副作用，诸如呕吐和头痛。
具有稠合到大环内酯环的11，12-位上的五元内酯环的红霉素衍生物已披露在例如WO 02/16380、WO 03/004509，WO 03/042228、WO 03/072588、WO 03/024986、US 2004/0038915和WO 2005067919中。文献WO 02/16380、WO 03/072588、WO 03/024986和US 2004/0038915专门描述了在红霉素骨架的3位上具有羰基的所谓的酮内酯。WO 03/042228，WO03/004509和WO 2005/067919披露了具有稠合至11，12-位的11，12内酯环并且在红霉素骨架的3位上具有克拉定糖取代基的大环内酯衍生物。
在红霉素骨架的2，3位上具有双键的红霉素衍生物(所谓的脱水大环内酯(anhydrolide))已经披露在例如WO 97/42205和US 6720308中。在红霉素骨架上的3位中具有羟基的化合物被发现为以上提及的各种化合物的合成中的中间体，并且还被披露在例如WO 2004/013153中。3-酰基-衍生物的形成被描述在例如《医药化学杂志》(J.Med.Chem)2003，46，2706中。
药物的口服给予通常被认为是最方便的并且是用于药物给予的最普及的方式。因此，药物的口服生物利用率是一个非常重要的药物药理学参数。大环内脂的口服生物利用率强烈不同并且经常相当差。
在药物开发中以及还针对销售药物经常遇到的问题是心血管副作用。在许多情况下，这些作用是由于化合物诱导的心电图(ECG)中QT间隔的延长，其与潜在的致死性心律失常或“尖端扭转型室性心动过速”相关联。若干抗感染剂(像大环内脂、酮内酯和氟喹诺酮)已经与QT延伸相关联。
该QT间隔是涉及若干膜离子通道和转运蛋白的心室去极化和复极化的持续时间的一个度量。在许多情况下，涉及人Ether-a-go-go相关基因(hERG)钾通道的延迟整流K+电流抑制(IKr)已经关联至药物诱导的QT延长。因此，使用hERG通道的抑制来预测化合物诱导的QT延长的风险。
在以上引用的参考文献中所描述的大多数分子具有实质性抗感染活性。然而，如果红霉素衍生物预计用于不是由于病原菌引起的疾病的慢性治疗，则需要具有无抗感染活性的化合物，以便避免耐抗生素菌的发展。已经报告德糖胺部分的修饰可以导致抗菌活性的丧失。红霉素衍生物的德糖胺糖部分的各种修饰已经描述在如通过下面出版物例示的文献中：WO 2007/129646、WO 2004/013153和《生物有机化学与医药化学》(Bioorg.Med.Chem.)2007，15，3266。
WO 2009/106419披露了具有一个稠合到红霉素骨架的五元内酯环的、并且被特异的侧链所取代的大环内脂，大环内脂化合物(不具有显著的抗菌活性)抑制磷酸二酯酶并且特别地，选择性抑制PDE4。这些大环内酯有用于治疗和/或预防炎性和过敏性疾病以及增生性疾病(诸如癌症)。根据WO 2009/106419所述的优选的大环内脂具有以下化学式：
其中例如
R1是残基-Y-X-Q；
Y是S、SO或SO2；
X是化学键或由氢原子和1至9个选自C、N、O和S的原子组成的直链基团，其中高达2个原子可以是N并且一个原子可以是O或S，一个碳原子可以作为CO基团出现，并且硫原子可以作为SO2基团出现，并且两个相邻的C原子可以作为-CH＝CH-或-C≡C-存在，并且其基团X是未经取代的或被-COO-W或-CONH-W所取代；
Q是残基-V-A1-L-A2-W或-NR10R11，如果X不代表化学键的话；
V是任选经取代的二价芳香族的或杂环基团；
W是任选经取代的芳基或杂环基；
A1和A2彼此独立地不存在或是C1-C4亚烷基；
L是-O-、-S-、-SO2-、-NH-、-CO-、-(CO)O-、-O(OC)-、-(CO)NH-、-NH(CO)-、-(SO2)NH-、-HN(SO2)-、-HN(CO)NH-、-O(CO)NH-、-NH(CO)O-，或者如果A1和/或A2存在的话，L还可以不存在；
R2是OR2a或
其中代表连接键；
R2a是氢、乙酰基、-(C＝O)CH2NR2bR2c或-(C＝O)CH2CH2NR2bR2c；
R2b和R2c彼此独立地是氢或经取代的或未经取代的C1-C6烷基，并且其中高达两个原子可以是N、O或S，并且一个碳原子可以作为C＝O出现，或与其所连接的氮原子一起形成一个4-7元环，其中高达两个原子可以是N、O或S并且一个碳可以作为C＝O出现；
R3是氢或
R2和R3与它们所连接的碳原子一起代表C＝O基团；
R4是氢或
R2和R4与它们所连接的碳原子之间的化学键一起代表所述碳原子之间的一个双键；
Z是
其中代表连接键；
R5是氢或-OR5a或-NR5bR5c；
R6是氢或-OR6a或-NR6bR6c；或
R5和R6与它们所连接的碳原子一起代表C＝O基团；
R7是氢或-OR7a或-NR7bR7c；
R8是氢或-OR8a或-NR8bR8c；或
R7和R8与它们所连接的碳原子一起代表C＝O基团；或
R5和R6之一与
R7和R8之一一起代表具有化学式-NR56(CO)O-或-O(CO)NR78-的一个基团
R9是氢或
R8和R9与它们所连接的碳原子之间的化学键一起代表所述碳原子之间的一个双键；
R5a、R6a、
R7a和R8a彼此独立地是氢或经取代的或未经取代的C1-C6烷基，并且其中一个或多个单键可以被双键和/或三键所取代，并且其中一个碳原子可以作为C＝O出现并且高达两个原子可以是N、O或S；
R56和R78是氢或C1-C6烷基；
R5b、R5c、
R6b、R6c、
R7b、R7c、
R8b和R8c彼此相互独立地是氢、经取代的或未经取代的C1-C6烷基，并且高达两个原子可以是N、O或S，并且其中一个碳原子可以作为C＝O或-(C＝O)杂环基出现，或与其所连接的氮原子一起形成一个4-7元环，其中高达两个原子可以是N、O或S并且一个碳可以作为C＝O出现；
R10和R11独立地选自氢、甲基；任选经取代的选自芳基的基团；芳烷基；杂环基和杂环基烷基基团，并且R10和R11之一还可以是基团-L-A2-W；并且
＊指示处于(R)或(S)形式的手性中心；其中
Z是除具有以下化学式的
存在于常规的大环内脂化合物(其展示实质性抗菌活性)中的基团之外的部分或所述部分的羟基保护的变异体。
WO 2011/018510披露了具有11，12-环的氢基甲酸酯结构的大环内脂化合物，该结构具有化学式
其中R1是残余物-X-Q，并且X、Q和Z以及其他残余物具有与如在WO 2009/106419中的相同或相似含义。这些化合物作为磷酸二酯酶(特别是PDE4)的抑制剂是有活性的，而不具有显著的抗菌活性。
在WO 2009/106419和WO 2011/018510中披露的大环内脂化合物显示许多有利的申请-技术特性，但仍留下进一步改善的空间。
例如WO 2009/106419的实例9的化合物，其具有以下化学式：
显示良好至中等的PDE4抑制活性，对许多致病类型细菌是无抗菌活性的，显示出中等生物利用率，但是另一方面相当强地抑制hERG通道的活性。
WO 2009/106419的实例10的化合物，其具有以下化学式：
显示优异的PDE4抑制活性并且特别地，显示良好的口服生物利用率，然而另一方面对某些类型的细菌仍展示一种强的剩余抗菌活性。
WO 2009/106419的实例15的化合物，其具有以下化学式：
另一方面，显示优异的PDE4抑制活性，这次与针对广谱的不同类型细菌的强烈地降低的抗菌活性组合。然而，其口服生物利用率是相当低的。
类似地，WO 2001/018510的实例2的化合物，其具有化学式：
显示一种中等至良好的口服生物利用率以及一种可接受的hERG通道抑制活性。另一方面，其PDE4抑制活性可能仍是更好的，并且虽然其抗菌活性对许多细菌菌株是低的，但是所述化合物对一些菌株像例如痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)的某些菌株仍然是非常活性的，并且其中它由此可能诱导抗大环内脂的抗性。
现在已经发现以下给出的具有化学式(I)的新大环内脂化合物提供一种优异的药物总性质。特别地，它显示与针对非常广谱的不同类型细菌的强烈降低的抗菌活性组合的优异PDE4抑制活性以及尤其良好的口服生物利用率。此外，它不抑制hERG通道活性。
相应地，本发明的主题是一种具有化学式(I)的大环内脂化合物：
其中
＊表示一种处于(R)或(S)构型的立构中心，
或其一种药学上可接受的盐或酯。
本发明的一个更具体的主题是具有化学式(I-A)的大环内脂：
或其一种药学上可接受的盐或酯。
表1提供这些提及的药物特性如与提及的密切相关的现有技术大环内脂化合物和其他类似结构的大环内脂衍生物相比的比较：
对于本发明的目的而言，术语“大环内酯化合物”应理解为包括这些化合物的单独的立体异构形式以及非对映异构体混合物。
根据本发明的大环内脂化合物可以(如果希望的话)存在并且用作一种药学上可接受的酸加成盐。不仅考虑与无机酸形成的盐，而且还考虑与有机酸形成的盐。盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐(包括硫酸氢盐)、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐以及类似物是此类盐的实例。
如在此所理解的药学上可接受的酯特别是体内可裂解的酯，像特别地，具有糖部分的2′-羟基基团的酯。适合的酯是例如乙酸酯、新戊酸酯、酒石酸酯、马来酸酯、琥珀酸酯以及类似物。
特别优选的是按照原样的具有化学式(I)的化合物，即不处于盐或酯形式。
本发明的化合物对磷酸二酯酶(PDE)、特别是对PDE4(特别是人磷酸二酯酶(PDE)和人PDE4)展示优异的抑制活性，已经显示特别是在炎性过程中涉及PDE4(参见例如利普沃斯(Lipworth B.J.)，《柳叶刀》(Lancet)(2005)365，第167页或吉姆拜兹(Giembycz M.A.)，《药理学新见》(Curr.Opin.Pharmacol.)(2005)，5，第238页)。因此，根据本发明的化合物用于治疗受试者中的疾病和障碍的用途是本发明的另一方面，该受试者选自动物(像哺乳动物并且特别是人)，这些疾病和障碍可以通过磷酸二酯酶、特别是磷酸二酯酶4(PDE4)的抑制而改善或缓解。基于这个活性，本发明的化合物特别有用于在预防和/或治疗炎性疾病以及有用于治疗和/或预防过敏性和自身免疫性疾病和有用于预防和/或治疗与此类受试者的细胞的不受控的生长、增殖和/或存活相关的疾病，例如癌症。用于人的用途是优选的。
可以使用本发明的化合物或其药学上可接受的酸加成盐或酯的疾病的特别重要的实例是慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、特应性皮炎、炎性肠病，以及治疗与此类受试者的细胞的不控制的生长、增殖和/或存活相关的人或动物疾病，例如癌症疾病。
然而，本发明的化合物及其药学上可接受的酸加成盐或酯可以用于预防和/或治疗诸如慢性支气管炎、肺气肿、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、感染性休克、成人呼吸窘迫综合征以及多发性硬化症的疾病。
最优选的是本发明的化合物或其药学上可接受的酸加成盐或酯用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或牛皮癣的用途。
因此，本发明的另一个实施例是包括具有化学式(I)的化合物或其一种药学上可接受的酸加成盐或酯的药剂，用于预防并且优选地用于治疗炎性疾病、过敏性或自身免疫性疾病或与受试者的细胞的不控制的生长、增殖和/或存活相关的疾病，这些受试者选自动物，例如哺乳动物，并且优选人，该药剂特别是以用于肠内(口服)给予的药物制剂的形式。根据本发明的产物可诸如以片剂、薄膜衣片剂、糖衣片剂、硬和软胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式给予，特别地是经口，但还诸如以栓剂的形式经直肠给予，或例如通过注射经胃肠外给予，或经鼻给予，或通过吸入或经皮给予，或例如通过局部给药来局部给予。特别优选的，这些化合物经局部给予，更优选地，经口给予。
包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯的药用组合物可以使用本领域普通技术人员熟悉的常规方法来制备，诸如通过将这些成分与适合的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体物质和(如果需要的话)一种或多种通常的药用佐剂一起组合成剂型来制备。
应考虑到将本发明的化合物体现在例如适合的口服剂型的组合物中。本发明的组合物可以包含作为任选组分的任何在药物制剂的生产中通常使用的各种辅剂。因此，例如，在将该组合物配制成所希望的口服剂型中，可以使用作为任选的成分的填充剂，诸如微晶纤维素、磷酸钙或乳糖；崩解剂，诸如淀粉、交联的羧甲基纤维素钠或交联的聚乙烯吡咯烷酮；和润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙以及类似物。然而，应该充分理解的是在此指定的任选成分仅通过举例给出并且本发明不限于在此所用的这些例子。本领域公知的其它此类佐剂可在实施本发明采用。
适合作为此类载体的物质不仅是无机载体物质，而且还是有机载体物质。因此，对于片剂、薄膜衣片剂、糖衣片剂和硬胶囊剂来说，可使用的有例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐。用于软胶囊剂的适合载体是例如植物油、石蜡、脂肪和半固体和液体多元醇(取决于活性物质的性质)。用于制备溶液和糖浆剂的适合载体物质是例如水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。
作为药用佐剂，考虑了常用的防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。
对于哺乳动物、人类和非人类的炎性和过敏性疾病的治疗和/或预防来说，常用的日剂量是约10mg至约2000mg，特别是约50mg至约1000mg，本领域的普通技术人员会理解，该剂量还将取决于哺乳动物的年龄、病情和正在预防或治疗的疾病的种类。日剂量能以单一剂量给予或可以分成若干剂量。可以考虑到平均的单一剂量为约10mg、50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。
具有化学式I的化合物的制备可以根据或类似于WO 2009/106419中所描述的方法来进行，该文献的全部披露被认为是本说明书的一部分。
用于制备本申请的具有化学式(I)化合物的一个优选方式显示在以下反应方案中，其中星号＊表示处于(R)或(S)构型的化合物的立体中心(stereocentre)，起始于克拉霉素：
通过将克拉霉素在二氯甲烷(DCM)中与乙酸酐和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)进行回流而将其转化为化合物1。
然后，在-50℃下，将化合物1溶解在THF中，并且用双(三甲基硅基)酰胺钠在THF中的溶液进行处理。然后添加在THF中的羰基二咪唑(CDI)。将该反应混合物保持在约-50℃下持续15min至1小时，并且然后加温至0℃并且保持在0℃-5℃下持续数个小时(1至6)，并且将获得的化合物2任选地进行分离并任选地纯化。
在1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，将在THF中的化合物2加热至80℃至130℃持续若干小时(5至30)，将获得的化合物3进行分离并且任选地进行纯化。
根据标准方法将化合物3的12位上的羟基基团通过例如用2-氯乙酸、一种活化剂(像DCC和DMAP)或用2-氯乙酸酐、吡啶、DMAP在一种溶剂(诸如二氯甲烷)中进行处理而酯化以获得化合物4。
然后将化合物4用化合物5(化合物5例如在下文中所描述的来制备)在丙酮中在一种碱(诸如DBU和碘化钠)存在下进行处理以给出化合物6。
然后将化合物6在约-20℃和5℃之间的温度下用碱金属碱(诸如NaH或叔丁醇钾或LDA)在一种非质子溶剂(诸如DMF或THF)中进行处理以给出化合物7。
通过用一种酸(诸如盐酸)在一种溶剂(诸如乙腈)中处理化合物7而将化合物7的经保护的克拉定糖部分裂解以给出化合物8-a，根据本领域熟知的方法，例如用甲醇在20℃和40℃之间的温度下将化合物8-a脱保护以给出化合物8-b。
然后，通过与卤素(优选碘)在一种惰性溶剂(诸如甲醇、二噁烷、水性二噁烷、THF、水性THF或DMF或其一种混合物)中在一种碱(诸如碱性氢氧化物或特别是乙酸钠、丙酸钠或苯甲酸钠)在约-10℃至50℃的温度下在5至72小时的期间反应而将化合物8-b的3，-二甲基氨基基团单脱甲基化(monodemethylated)以产生化合物9。该转化描述在例如US3,725,385中。优选地，该转化是与碘在甲醇和THF的混合物中在乙酸钠(作为碱)的存在下在约30℃至40℃的温度下进行的。
最后，将化合物9与4-吗啉羰基氯化物(MCC)在一种碱(像NaH或优选地，二异丙基乙胺(DIPEA)的存在下在一种惰性溶剂(像THF或DMF)中在约0℃至25℃的温度下反应以产生所希望的终产物具有化学式(I)的化合物，然后根据本领域熟知的方法可以进一步将其(如果希望的话)转化为一种药学上可接受的酸加成盐或酯。
用于将化合物4转化为化合物6所需的化合物5可以例如根据以下反应方案来制备：
向3-环戊氧基-4-甲氧基-苯胺(例如根据加西亚(Garcia)等人，JOC，2005，70，第1050页所获得)和3，5-二氯-4-吡啶甲醛在一种惰性溶剂(像THF)中的混合物里添加三乙胺和乙酸乙酸并且然后添加氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。将该混合物在约室温下搅拌持续约30min至约2小时，以通过直接还原胺化作用产生化合物5-A。
然后将溶解于甲醇的化合物5-A在约室温下与氯乙醛和水的混合物在NaBH3CN和乙酸的存在下进行反应持续3至10小时以产生化合物5-B
将化合物5-B与两当量的硫代乙酸钾在碘化钠的存在下在一种惰性溶剂(像例如DMF)中在约50℃至60℃的温度下进行反应以产生化合物5-C，最后，将化合物5-C与氨/甲醇在约0℃至20℃的温度下进行皂化以产生化合物5。
实例：
缩写：DBU为二氮杂双环十一烷；DCM为二氯甲烷；DIPEA为二异丙基乙胺(胡宁氏碱(Hunig’s base))；DMF为二甲基甲酰胺；MeOH为甲醇；THF为四氢呋喃；MS为质谱；NMR为核磁共振。
在实例中引用的化合物的编号对应于在以上反应方案中提及的化合物编号。
化合物6的合成
将根据WO 2006084410，实例1，A]至D]所制备的1.8g(2.02mmol)的化合物4和如以下所描述进行制备的0.9g(2.02mmol)的化合物5溶解在20ml DMF中，然后添加0.92g(6.06mmol)的DBU以及121mg(0.81mmol)的NaI。将该溶液在室温下搅拌1.0小时。溶剂在真空中去除，将残余物倾倒入50ml的0.5M水性KH2PO4溶液中，并且将生成的混合物用50ml的DCM萃取两次。将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中进行浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过硅胶柱层析(洗脱液：DCM/MeOH＝100/1至50/1)进行纯化以给出1.7g的呈淡黄色泡沫的所希望的产物。
MS(ESI)：640.9[M+2H]2+
1H-NMR(CDCl3)：(仅诊断信号)8.44(s，2H)；6.74(d，1H)；6.59(s，1H)；6.50(s，1H)；6.48(dd，1H)；5.68(d，1H)；4.97(bs，1H)；4.66-4.72(m，3H)；4.60(m，1H)；4.48(s，2H)；4.35(bs，1H)；3.78(bs，4H)；3.63(bs，1H)；3.56(dd，1H)；3.20-3.33(m，6H)；3.16(s，3H)；2.66-2.76(m，3H)；2.40(d，1H)；2.26(bs，6H)；2.14(s，3H)；2.04(s，3H)；0.92-0.99(m，3H)；0.85(t，3H)。
化合物7的合成
将2.0g(1.56mmol)的化合物6在氮气气氛下溶解在30ml DMF中，将该溶液冷却至-20℃，添加54mg(1.4mmol，60％分散在油中)的NaH，并且将该混合物在-20℃下进行搅拌直至HPLC指示没有起始物质剩余。然后添加100ml水，将该混合物用50ml DCM萃取3次，并且将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩以给出2.6g的呈棕色油的粗产物，将该粗产物通过硅胶柱层析用DCM/MeOH(V/V，60/1)进行洗脱以提供1.1g呈黄色泡沫的所希望的产物。
MS(ESI)：1282.5[MH]+和641.7[M+2H]2+
1H-NMR(CDCl3)：(仅诊断信号)8.40(s，2H)；6.70(d，1H)；6.46(s，1H)；6.42(dd，1H)；5.38(d，1H)；4.93(bs，1H)。
化合物8-a的合成
将600mg(0.47mmol)的化合物7溶解在15ml乙腈中，然后添加24ml 1N盐酸。将该反应混合物在30℃下搅拌16h。将水相用2N水性NaHCO3溶液调节至PH＝7。将生成的混合物用30ml DCM萃取两次，将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在真空下进行浓缩以给出0.5g的呈黄色泡沫的粗产物。
MS(ESI)：1080.4[MH]+和540.9[M+2H]2+
化合物8-b的合成
将1.5g(1.39mml)的化合物4溶解在30ml的MeOH中，并且将该溶液在30℃下搅拌16h。然后将溶剂在真空中去除并且将残余物通过快速硅胶层析(DCM/MeOH 60：1)进行纯化以提供400mg的所希望的产物。
MS(ESI)：1038.4[MH]+和519.9[M+2H]2+
1H-NMR(CDCl3)：(仅诊断信号)8.43(s，2H)；6.75(d，1H)；6.50(s，1H)；6.44(dd，1H)；5.52(d，1H)；4.71(bs，1H)；4.58-4.61(m，3H)；4.40(s，1H)；3.77(s，3H)；3.71(s，1H)；3.47-3.60(m，5H)；3.37-3.42(m，1H)；2.83-2.88(m，1H)；2.47-2.49(m，1H)；2.06-2.08(m，1H)；1.44(s，3H)；1.25-1.38(m，9H)；1.08-1.14(m，9H)；0.83(t，3H)。
化合物9的合成
将200mg(0.15mmol)的化合物5溶解在MeOH和THF(10ml MeOH/2ml THF)的混合物中，并且添加63mg(0.77mmol)乙酸钠。将该混合物在30℃～35℃下搅拌30分钟，然后添加177mg I2(0.70mmol)。将黑色的反应混合物在30℃-35℃下搅拌5h。添加饱和水性Na2S2O3溶液直至I2的颜色褪去。将溶剂在真空中去除，将残余物倾倒入30ml水中并且用50ml DCM萃取两次。将合并的有机层用水和盐水进行洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中进行浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过快速硅胶层析(DCM/MeOH 100∶1-20∶1)进行纯化以提供70mg的呈黄色泡沫的所希望的产物。
MS(ESI)：1026.4[MH]+和513.8[M+2H]2+
根据本发明的具有化学式(I)的化合物的合成在0℃-5℃在氮气气氛下向10.0g(4.88mmol)的化合物9在150ml THF中的溶液里添加1.89g(14.63mmol)DIPEA。将该混合物搅拌30分钟，并且添加1.46g(9.75mmol)的4-吗啉基羰基氯化物(MCC)。将该混合物在20℃下搅拌20h。将溶剂在减压下去除。将残余物溶解在200ml DCM中并且用水和盐水进行洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在真空中进行浓缩以给出粗产物，将该粗产物通过快速硅胶层析(DCM/MeOH＝200∶1～50∶1)进行纯化以提供4.6g的呈黄色泡沫的所希望的产物。
MS(ESI)：1137.5[M+H]+，569.2[M+2H]2+
1H-NMR(DMSO-d6)：8.59(s，1H)；8.59(s，1H)；6.79(d，1H)；6.49(d，1H)；6.44(dd，1H)；5.33(dd，1H)；5.23(d，1H)；4.90(d，1H)；4.71(m，1H)；4.67(d，1H)；4.62(d，1H)；4.56(d，1H)；4.25(s，1H)；3.68(s，1H)；3.65(m，1H)；3.65(s，3H)；3.61(m，1H)；3.56(m，4H)；3.52(m，1H)；3.39(m，1H)；3.24(dd，1H)；3.20(m，1H)；3.12(m，2H)；3.08(m，1H)；3.05(m，2H)；2.93(m，1H)；2.88(s，3H)；2.78(m，1H)；2.71(s，3H)；2.59(s，1H)；2.56(dd，1H)；2.34(m，1H)；1.90(m，1H)；1.87(m，1H)；1.78(m，2H)；1.68(1H)；1.67(m，2H)；1.66(m，2H)；1.63(m，1H)；1.55(1H)；1.52(m，2H)；1.46(m，1H)；1.45(m，1H)；1.41(s，3H)；1.17(s，3H)；1.15(d，3H)；1.11(d，3H)；1.05(d，3H)；0.98(d，3H)；0.94(d，3H)；0.75(t，3H)；
化合物5-C的合成
向2.6g(6.05mmol)的根据WO 2009098320，实例15，A]和B]制备的化合物5-B在30ml DMF中的溶液里添加1.38g(12.1mmol)硫代乙酸钾和181mg(1.21mmol)碘化钠。将该反应混合物在60℃下搅拌5h，然后添加100ml水；将该混合物用100ml乙酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩以给出2.8g的呈黄色固体的所希望的产物。
MS(ESI)：469.1[MH]+
化合物5的合成
将8.0g(17.0mmol)的化合物5-C溶解在150ml甲醇中，然后在5℃下，将氨气体鼓泡至该溶液中。将生成的溶液在这个温度下在氨气气氛烯搅拌4小时，然后在真空下进行蒸发以给出7.5g的呈黄色固体的所希望的产物。将该产物贮存在氩气气氛下。
MS(ESI)：427.2[MH]+
在表1中给出的根据本发明的具有化学式(I)的化合物以及对比化合物的生物活性数据是如下所确定的：
酶制剂：
将PDE4从未分化的人单核细胞(U937)根据ThoRpy等人1992(《药理学与实验治疗学杂志》(J.Pharmacol.Exp.Ther.)263：1195)部分地进行纯化。细胞生长在具有5％胎牛血清(GIBCO)和100μg/mL青霉素-链霉素(GIBCO)的伊斯科夫改良的达尔伯克培养基(Iscove’s modified Dulbecco’s medium)(GIBCO)中。将细胞通过声处理进行破碎并且将PDE4通过阴离子交换层析在DEAE-琼脂糖CL-6B(GE医疗集团(GE Healthcare))上进行纯化。最终的制剂对于cAMP是特异性的，并且在该测定的检测限之上不水解cGMP。此外，通过利用PDE4-特异性和非特异性PDE抑制剂的抑制研究来确认PDE4制剂。
酶测定：
PDE特异性地水解cAMP和/或cGMP并且释放产物AMP和/或GMP。将测试化合物抑制PDE的效价用一种可商购的体外酶法测定(荧光偏振测定，分子设备公司(Molecular Devices Corp.))来确定。将荧光标记的cAMP或cGMP通过PDE制剂水解，并且在第二个步骤中，将标记的产物结合到大的结合配偶体上，从而允许通过荧光极化(FP)测量法检测产物。
在DMSO中制备测试化合物的母液，然后在测定缓冲液(10mM Tris-HCl10mMMgCl2、0.1％BSA、0.05％NaN3，pH 7.2)中稀释至所希望的浓度。用于该测定的溶液包含在具有2％DMSO的测定缓冲液中的测试化合物。将5μl的这个预稀释的测试化合物溶液与在生产厂商建议的浓度下的10μl的底物(FL-cAMP或FL-cGMP)以及与5μl的适当稀释的PDE混合。将具有2％DMSO的5μl的反应缓冲液用于对照反应。在测定中的DMSO的终浓度为0.5％，该浓度不会显著改变PDE活性。在室温下孵育90分钟后，按照生产厂商的指定添加60μl的结合剂。结合被允许进行30分钟并且测量荧光极化。PDE抑制的剂量依赖通过测定系列稀释的测试化合物来测量。IC50值从测量的活性通过曲线拟合来确定。
MIC确定：
所有的MIC值通过肉汤微稀释法根据临床实验室标准化协会(CLSI，韦恩市，宾夕法尼亚州，美国)指南来确定。将金黄色葡萄球菌ATCC29213生长在米勒-欣顿(Miiller-Hinton)琼脂(MHA)(碧迪公司(Becton Dickinson))上，并且然后生长在经阳离子调节的米勒欣顿(Miiller Hinton)肉汤(CaMHB)(碧迪公司)中在37℃下持续24h。将化脓性链球菌ATCC19615和卡他莫拉菌(Moraxella catharrhalis)QK34生长在具有2.5％裂解马血(奥克欧德有限公司(Oxoid))的MHA上。将在CaMHB+5％马血清(Sigma)中的液体培养物在35℃在5％CO2气氛中孵育24h。将流感嗜血杆菌3168生长在MHA+2.5％Fildes提取物(Oxoid)上。将液体培养物在35℃下在5％CO2气氛中生长在CaMHB+5％Fildes提取物中。
将丙酸杆菌在厌氧条件下生长在Wilkins-Chalgren琼脂(WCA)(Oxoid)上持续72h。将液体培养物厌氧地生长在Wilkins-Chalgren肉汤(WCB)(Oxoid)中在35℃下持续48h。通过肉汤微稀释法使用WCB(厌氧肉汤MIC，Difco)获得MIC值。将微量滴定板装入7-LGENbox厌氧培养瓶(BioMerieux)中，该瓶有厌氧气氛生成器(BioMerieux)和干式厌氧指示剂带(Dry Anaerobic Indicator Strip)(BBL)。在这些条件下，2.5h后达到O2浓度＜0.1％，并且24h后，CO2浓度＞15％。在35℃-37℃下孵育48h后读取MIC值。
口服生物利用度：
在药代动力学研究中血液或血浆中的药物浓度被确定为时间的函数。将小鼠用测试化合物以限定的剂量进行处理。将10mg/kg用于口服给药并且取出1mg/kg用于静脉给药。将血液或血浆样品在限定的时间点处进行收集，并且通过LC-MS/MS来确定药物含量。将药物浓雾标绘为时间的函数，并且使用线性梯形法则来计算曲线下的非静脉内(口服)和静脉内面积(AUC)。然后使用剂量归一化的AUC用下面的公式来计算口服生物利用率：
F[％]＝AUC口服/AUC静脉内＊100
hERG通道的阻断：
使用全细胞膜片钳技术来测量测试化合物在稳定转染的HEK 293细胞的hERG尾部电流方面的效应(B’SYS GmbH，CH-4108维特斯维尔，瑞士)。使用0.1％DMSO作为运载体并且该系统用10nM的选择性IKr阻断剂E-4031来验证。
将细胞于37℃在具有5％CO2的潮湿气氛中生长在培养瓶，并且当50％-80％是汇合时进行传代。培养基是杜氏改良培养基(Dulbecco’s modified eagle medium)和营养素混合物F-12(D-MEM/F-121x，具有左旋谷酰胺)的1∶1混合物，补充有9％胎牛血清和0.9％青霉素/链霉素溶液。对于电生理测量，将细胞接种在包含2ml的具有抗生素的培养基的35mm无菌培养皿(将完全培养基用100μg/ml潮霉素B和15μg/ml杀稻瘟菌素进行补充)中。将细胞以允许测量单一细胞的密度进行培养以便避免由于电耦合细胞的不确定性(普里切特(Pritchett)等人，1988，凡登(Verdoorn)等人，1990)。将测试化合物的DMSO母液适当地用电解液(10mM HEPES pH 7.4，137mM NaCl，4mM KCl，1.8mM CaCl2，1mM MgCl2，10mM右旋葡萄糖)进行稀释。制备移液器溶液(10mM HEPES pH 7.2，130mM KCl，1mM MgCl2，5mM Mg-ATP，5mM EGTA.)并作为冷冻等分试样贮存在-10℃和-30℃之间。
将35mm培养皿放置在显微镜下并且用电解液以大约1ml/min进行连续灌注。将所有施用至细胞的溶液(包括移液器溶液)维持在室温(19℃-30℃)下。在贴片电极和个体细胞之间的紧密封接(gigaohm seal)形成之后(移液器电阻范围：2.0MW-7.0MW；密封电阻范围：＞1GW)，将跨移液器尖端的细胞膜破裂以确保电进入细胞内部(全细胞贴片构型)。一确立稳定的密封，当细胞膜自-80mV的保持电位去极化至+20mV持续2s(通道活化)时以及当随后复极化至-40mV持续3s时，测量hERG外向尾电流。这个电压方案以10s的间隔运行至少10次。如果电流密度对于测量值是太低的话，分析另一个细胞。当控制记录完成时，将细胞用包含测试化合物的电解液连续地灌注。在测试化合物内洗期间，该电压方案以10s间隔连续地运行直到达到阻断的稳态水平。
对于每个电压步骤，产生了外向尾电流的峰振幅的值(pA/nA)并且进行打印用于编译和分析。将在电流抑制的稳态水平处的记录的电流振幅与在相同细胞的预处理阶段中测量的来自对照条件的振幅进行比较。将电流阻断计算为对照的百分比。为了确定观察到电流抑制是否是由于测试项与hERG通道的相互作用或由于电流用尽，将这些残余电流与运载体处理的细胞中测量的那些进行比较。对于具有来自至少2个个体细胞的数据的每个化合物计算平均值。

Claims (15)

1.具有化学式(I)的大环内酯化合物：
其中
*表示处于(R)或(S)构型的立构中心，
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的大环内酯，该大环内酯具有化学式(I-A)：
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1的游离形式的大环内酯化合物。
4.根据权利要求2的游离形式的大环内酯化合物。
5.药用组合物，其包括根据权利要求1的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的惰性载体。
6.药用组合物，其包括根据权利要求2的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的惰性载体。
7.药用组合物，其包括根据权利要求3的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的惰性载体。
8.药用组合物，其包括根据权利要求4的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的惰性载体。
9.口服给药的剂型，其包含根据权利要求1的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
10.口服给药的剂型，其包含根据权利要求2的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
11.口服给药的剂型，其包含根据权利要求3的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
12.口服给药的剂型，其包含根据权利要求4的大环内酯化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的惰性载体。
13.根据权利要求1至4中任一项的大环内脂化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗癌症、炎性、过敏性或自身免疫性疾病的药剂中的用途，其中所述治疗是基于对人磷酸二酯酶4的抑制。
14.根据权利要求1至4中任一项的大环内脂化合物或其药学上可接受的盐在生产用于治疗下列疾病的药剂中的用途：慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、牛皮癣关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、间质性膀胱炎、哮喘、慢性支气管炎、肺气肿、特应性皮炎、荨麻疹、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、感染性休克、溃疡性结肠炎、炎性肠病、成人呼吸窘迫综合征、强直性脊柱炎、葡萄膜炎或多发性硬化症，其中所述治疗是基于对人磷酸二酯酶4的抑制。
15.根据权利要求13或14的用途，其中该药剂是用于口服给药的药剂。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110051680B (zh) * 2018-01-19 2022-02-18 沈阳福洋医药科技有限公司 一种用于预防和/或治疗阿尔茨海默病的药物、组合产品及其应用
MX2020007627A (es) 2018-01-19 2020-11-24 Shenyang Fuyang Pharmaceutical Tech Co Ltd Uso de la carrimicina o de sus ingredientes activos.

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1464880A (zh) * 2000-08-22 2003-12-31 巴斯利尔药物股份公司 具有抗细菌活性的新的大环内酯
CN1630661A (zh) * 2002-02-28 2005-06-22 巴斯利尔药物股份公司 具有抗菌活性的大环内酯类化合物
CN101939327A (zh) * 2008-02-08 2011-01-05 巴斯利尔药物股份公司 新的大环内酯类及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL1846430T3 (pl) * 2005-02-09 2009-08-31 Basilea Pharmaceutica Ag Nowe makrolidy
CN103142632B (zh) * 2008-02-08 2016-01-20 巴斯利尔药物股份公司 通过抑制pde而介导的用于治疗疾病的大环内酯类
WO2011018510A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Basilea Pharmaceutica Ag New macrolides and their use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1464880A (zh) * 2000-08-22 2003-12-31 巴斯利尔药物股份公司 具有抗细菌活性的新的大环内酯
CN1630661A (zh) * 2002-02-28 2005-06-22 巴斯利尔药物股份公司 具有抗菌活性的大环内酯类化合物
CN101939327A (zh) * 2008-02-08 2011-01-05 巴斯利尔药物股份公司 新的大环内酯类及其用途

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