ES2607638T3 - Macrólidos seleccionados con actividad inhibidora de PDE4 - Google Patents

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ES2607638T3 ES13814988.5T ES13814988T ES2607638T3 ES 2607638 T3 ES2607638 T3 ES 2607638T3 ES 13814988 T ES13814988 T ES 13814988T ES 2607638 T3 ES2607638 T3 ES 2607638T3
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Abstract

Un compuesto macrólido de la fórmula (I):**Fórmula** en donde * indica un estereoisómero que está en la configuración (R) o (S), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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por otra parte, muestra una excelente actividad inhibidora de PDE4, esta vez en combinación con una actividad antibacteriana fuertemente reducida contra un amplio espectro de diferentes tipos de bacterias. Su biodisponibilidad oral, sin embargo, es más bien baja.
De manera similar, el compuesto del Ejemplo 2 del documento WO2001/018510, que tiene la fórmula:
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muestra una biodisponibilidad oral de moderada a buena y una actividad inhibidora del canal de hERG aceptable. Su actividad inhibidora de PDE4, por el contrario, aún podría ser mejor y, aunque su actividad antibacteriana es baja contra muchas cepas bacterianas, hay algunas cepas tales como, p. ej., determinadas cepas de Propionibacterium
10 acnes, contra las que dicho compuesto es todavía muy activo y en donde, por lo tanto, podría inducir resistencia contra macrólidos.
Ahora se ha encontrado, que el nuevo compuesto macrólido de fórmula (I) dada a continuación proporciona un excelente perfil farmacéutico global. En particular, muestra una excelente actividad inhibidora de PDE4 combinada con una actividad antibacteriana fuertemente reducida frente a un espectro muy amplio de diferentes tipos de
15 bacterias y, en particular, una buena biodisponibilidad oral. Además, no inhibe la actividad del canal de hERG.
Objeto de la presente invención es, por consiguiente, un compuesto macrólido de fórmula (I):
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en donde
* indica un estereocentro que está en la configuración (R) o (S),
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un objeto más específico de la presente invención es el macrólido de fórmula (I-A):
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
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La Tabla 1 proporciona una comparación de las propiedades del fármaco mencionadas en comparación con el compuesto macrólido de la técnica anterior, mencionado, estrechamente relacionado y otros derivados de 10 macrólidos de estructura similar:
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A una mezcla de 3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenilamina (obtenida, p. ej., de acuerdo con Garcia et al., JOC, 2005, 70, p 1050) y 3,5-dicloro-4-piridinacarboxaldehído en un disolvente inerte tal como THF se añadió trietilamina y ácido acético y después se añadió cianoborohidruro de sodio (NaBH3CN). La mezcla se agita aproximadamente a la
5 temperatura ambiente durante aproximadamente 30 min a aproximadamente 2 horas, para proporcionar el Compuesto 5-A mediante aminación reductora directa.
Compuesto 5-A en metanol disuelto se hace reaccionar a continuación a aproximadamente la temperatura ambiente con una mezcla de cloroacetaldehído y agua en presencia de NaBH3CN y ácido acético durante aproximadamente 3 a 10 horas para proporcionar el Compuesto 5-B.
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El Compuesto 5-B se hace reaccionar con aproximadamente dos equivalentes de tioacetato de potasio en presencia de yoduro de sodio en un disolvente inerte tal como, p. ej., DMF a una temperatura de aproximadamente 50 a 60°C para proporcionar el Compuesto 5-C, que finalmente se saponifica con amoníaco/metanol a una temperatura de aproximadamente 0°C a 20ºC para proporcionar el Compuesto 5.
Ejemplo:
Abreviaturas: DBU para diazabicicloundecano; DCM para diclorometano; DIPEA para diisopropiletilamina (base de Huenig); DMF para dimetilformamida; MeOH para metanol; THF para tetrahidrofurano; MS para espectrometría de masas; RMN para resonancia magnética nuclear.
Los números de los compuestos a los que se alude en el Ejemplo corresponden a los números de los compuestos mencionados en los esquemas de reacción anteriores.
Síntesis de Compuesto 6
1,8 g (2,02 mmol) de Compuesto 4, preparados de acuerdo con el documento WO2006084410, Ejemplo 1, A] a D], y 0,9 g (2,02 mmol) de Compuesto 5, preparado tal como se describe más adelante, se disuelven en 20 ml de DMF y, a continuación, se añaden 0,92 g (6,06 mmol) de DBU y 121 mg (0,81 mmol) de NaI. La disolución se agita durante 1,0 horas a temperatura ambiente. El disolvente se separa en vacío, el residuo se vierte en 50 ml de disolución de 0,5M ac. de KH2PO4 y la mezcla resultante se extrae dos veces con 50 ml de DCM. Las capas orgánicas reunidas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran en vacío para dar el producto bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: DCM/MeOH = 100/1 a 50/1) para dar 1,7 g del producto deseado en forma de una espuma de color amarillo claro.
MS (ESI): 640,9 [M + 2H]2+ 1H-RMN (CDCl3): (señales de diagnóstico solamente) 8,44 (s, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,59 (s, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,48 (dd, 1H); 5,68 (d, 1H); 4,97 (s ancho, 1H); 4,66-4,72 (m, 3H); 4,60 (m, 1H); 4,48 (s, 2H); 4,35 (s ancho, 1H); 3,78 (s ancho, 4H); 3,63 (s ancho, 1H); 3,56 (dd, 1H); 3,20-3,33 (m, 6H); 3,16 (s, 3H); 2,66-2,76 (m, 3H); 2,40 (d, 1H); 2,26 (s ancho, 6H); 2,14 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 0,92-0,99 (m, 3H); 0,85 (t, 3H).
Síntesis de Compuesto 7
2,0 g (1,56 mmol) de Compuesto 6 se disuelven bajo atmósfera de nitrógeno en 30 ml de DMF, la disolución se enfría a -20°C, se añaden 54 mg (1,4 mmol, dispersión al 60% en aceite) de NaH y la mezcla se agita a -20°C hasta que la HPLC indicó que no quedaba material de partida. A continuación, se añaden 100 ml de agua, la mezcla se extrae 3 veces con 50 ml de DCM y las capas orgánicas reunidas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentra en vacío para dar 2,6 g del producto bruto en forma de aceite de color pardo, que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (V/V, 60/1) para proporcionar 1,1 g del producto deseado en forma de espuma de color amarillo.
MS (ESI): 1282,5 [MH]+ y 641,7 [M + 2H]2+ 1H-RMN (CDCl3): (señales de diagnóstico solamente) 8,40 (s, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,46 (s, 1H); 6,42 (dd, 1H); 5,38 (d, 1H); 4,93 (s ancho, 1H).
Síntesis de Compuesto 8-a
600 mg (0,47 mmol) de Compuesto 7 se disuelven en 15 ml de acetonitrilo y, a continuación, se añaden 24 ml de ácido clorhídrico 1N. La mezcla de reacción se agita a 30°C durante 16 h. La fase acuosa se ajusta a pH = 7 con disolución ac. de NaHCO3 2N. La mezcla resultante se extrae dos veces con 30 ml de DCM, las capas orgánicas reunidas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 anhidro y se concentran en vacío para dar 0,5 g del producto bruto en forma de espuma de color amarillo.
MS (ESI): 1080,4 [MH]+ y 540,9 [M + 2H]2+
Síntesis de Compuesto 8-b
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MS (ESI): 427,2 [MH] +
Los datos de la actividad biológica del Compuesto de Fórmula (I) de acuerdo con la presente invención y los compuestos comparativos dados en la Tabla 1 se determinan como sigue:
Preparaciones Enzimáticas:
PDE4 es parcialmente purificada a partir de células monocíticas humanas (U937) no diferenciadas de acuerdo con Thorpy et al. 1992 (J. Pharmacol Exp Ther 263: 1195). Las células se cultivaron en medio de Dulbecco modificado por Iscove (GIBCO) con suero fetal bovino al 5% (GIBCO) y 100 µg/ml de penicilina-estreptomicina (GIBCO). Las células se rompen mediante tratamiento con ultrasonidos y PDE4 se purifica por cromatografía de intercambio aniónico sobre DEAE-Sepharose CL-6B (GE Healthcare). Las preparaciones finales son específicas para cAMP y no hidrolizan cGMP por encima del límite de detección del ensayo. Además, las preparaciones de PDE4 son validadas mediante estudios de inhibición con inhibidores de PDE4-PDE específicos e inespecíficos.
Ensayos Enzimáticos:
Las PDEs hidrolizan específicamente cAMP y/o cGMP y liberan el producto AMP y/o GMP. La potencia de inhibición de la PDE por los compuestos de ensayo se determina con un ensayo enzimático in vitro comercialmente disponible (ensayo de Polarización de la Fluorescencia IMAP®, Molecular Devices Corp.). cAMP o cGMP marcado por fluorescencia es hidrolizado por las preparaciones de PDE y en una segunda etapa, la unión del producto marcado para formar un gran participante de unión permite la detección de productos mediante mediciones con polarización por fluorescencia (FP). Las disoluciones patrón de los compuestos de ensayo se hacen en DMSO y se diluyen en tampón de ensayo (Tris-HCl 10 mM, MgCl2 10 mM, BSA al 0,1%, NaN3 al 0,05% pH 7,2) a las concentraciones deseadas. Las disoluciones utilizadas en el ensayo contienen el compuesto de ensayo en tampón de ensayo con DMSO al 2%. 5 µl de esta disolución de compuesto de ensayo diluido previamente se mezclan con 10 µl de sustrato (FL-cAMP o FL-cGMP) en las concentraciones recomendadas por el fabricante y con 5 µl de PDE apropiadamente diluida. 5 µl de tampón de reacción con DMSO al 2% se utilizan para las reacciones de control. La concentración final de DMSO en el ensayo es 0,5%, que no altera significativamente la actividad de PDE. Después de incubación durante 90 minutos a temperatura ambiente, se añaden 60 µl de reactivo de unión tal como se especifica por el fabricante. Se permite que la unión prosiga durante 30 minutos y se mide la polarización de fluorescencia. La dependencia de la dosis de la inhibición de PDE se mide mediante el ensayo de series de diluciones de compuestos de ensayo. Los valores CI50 se determinan a partir de las actividades medidas por ajuste de curvas.
Determinación de MIC:
Todos los valores de MIC se determinan por microdilución en caldo de acuerdo con las directrices del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, Wayne PA, EE.UU.). Staphylococcus aureus ATCC29213 se cultiva en agar de Müller-Hinton (MHA) (Becton Dickinson) y luego en caldo ajustado en cationes de Müller Hinton (CaMHB) (Becton Dickinson) durante 24 h a 37°C. Streptococcus pyogenes ATCC19615 y Moraxella catharrhalis QK34 se cultivan en MHA con sangre de caballo barnizada al 2,5% (Oxoid). Cultivos líquidos en CaMHB + suero de caballo al 5% (Sigma) se incuban durante 24 h a 35°C en una atmósfera de 5% de CO2. Haemophilus influenzae 3168 se cultiva en MHA + extracto Fildes al 2,5% (Oxoid). Los cultivos líquidos se hacen crecer en CaMHB + extracto Fildes al 5% a 35°C en una atmósfera de 5% de CO2. Propionibacteria se cultivan en agar de Wilkins-Chalgren (WCA) (Oxoid) durante 72 h bajo condiciones anaerobias. Los cultivos líquidos se hacen crecer anaeróbicamente en caldo de Wilkins-Chalgren (WCB) (Oxoid) durante 48 h a 35°C. Los valores de MIC se obtienen mediante microdilución en caldo utilizando WCB (Caldo Anaerobio MIC, Difco). Placas de microtitulación se cargan en frascos de incubación anaerobia de 7 L Genbox (BioMerieux), equipados con generadores de atmósfera anaerobia (BioMerieux) y una Tira Indicadora Anaerobia Seca (BBL). En estas condiciones, una concentración de O2 <0,1% se consigue hacia las 2,5 h, y una concentración de CO2 > 15% hacia las 24 h. Los valores de MIC se leen después de incubación a 35-37°C durante 48 h.
Biodisponibilidad oral:
Las concentraciones de fármaco en la sangre o plasma se determinan como una función del tiempo en los estudios farmacocinéticos. Los ratones se trataron con el compuesto de ensayo a dosis definidas. 10 mg/kg se utilizan para la administración oral y 1 mg/kg se toma para la administración intravenosa. Las muestras de sangre o plasma se
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Claims (1)

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EP12199801 2012-12-31
EP12199801 2012-12-31
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EP13158812 2013-03-12
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