CN1820017A - 4＂位取代的大环内酯类 - Google Patents

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CN1820017A
CN1820017A CNA2004800196558A CN200480019655A CN1820017A CN 1820017 A CN1820017 A CN 1820017A CN A2004800196558 A CNA2004800196558 A CN A2004800196558A CN 200480019655 A CN200480019655 A CN 200480019655A CN 1820017 A CN1820017 A CN 1820017A
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S·阿利霍兹克
A·伯迪克
J·M·伯格
R·L·亚维斯特
S·穆塔克
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

本发明涉及结构式(I) 4″位取代的14－或15－元大环内酯类及其药物学上可接受的衍生物、它们的制备方法以及它们在治疗或预防人体或动物体的系统性或局部性微生物感染上的用途。

Description

4″位取代的大环内酯类
本发明涉及新型半合成的大环内酯类，它们具有抗微生物活性，特别是抗细菌活性。更具体地说，本发明涉及4″位取代的14-和15-元大环内酯类、它们的制备方法、包含它们的组合物以及它们在医学上的用途。
已知大环内酯抗菌剂可用于治疗或预防细菌感染。然而，耐大环内酯菌株的出现导致需要开发新的大环内酯化合物。例如，EP 0 895999介绍了具有抗细菌活性的4″位修饰的大环内酯环衍生物。
根据本发明，我们已经发现新型4″位取代的14-和15-元大环内酯类，它们也具有抗微生物活性。
因此，本发明提供以下通式(I)化合物及其药物学上可接受的衍生物：
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)(CH2)dXR11；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001965500151
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R10为-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R11为以下结构的杂环基：
或
R12为氢或C1-6烷基；
R13为氢或任选被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R14和R15各自独立为氢或C1-6烷基；
R16为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R17为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；
R18为氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；
R19为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R20为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基(thioalkyl)、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R21为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R22和R23各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R24为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R25和R26各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R27和R28各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R29为氢；
C1-6烷基，其任选被至多3个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR32R33、-NR32R33和任选被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基；
-(CH2)wC3-7环烷基；
-(CH2)w杂环基；
-(CH2)w杂芳基；
-(CH2)w芳基；
C3-6烯基或
C3-6炔基；
R30为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R31为氢或R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
R32和R33各自独立为氢或任选被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者
R32和R33与它们连接的氮原子一起形成还任选包含1个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；
X为-U(CH2)vB-；
U为-N(R30)-且B为-O-或-S(O)z，或者
U为-O-且B为-N(R30)-或-O-；
W为-C(R31)-或氮原子；
d为0或1-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为1-8的整数。
本发明再一个实施方案提供以下通式(IA)化合物及其药物学上可接受的衍生物：
Figure A20048001965500181
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)(CH2)dXR11；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R10为-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R11为以下结构的杂环基：
Figure A20048001965500192
或
R12为氢或C1-6烷基；
R13为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R14和R15各自独立为氢或C1-6烷基；
R16为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R17为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；
R18为氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29或-C(O)CH2NO2；
R19为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R20为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1- 4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R21为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R22和R23各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R24为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R25和R26各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R27和R28各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R29为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；
R30为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R31为氢或R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
X为-U(CH2)vB-；
U为-N(R30)-且B为-O-或-S(O)z，或者
U为-O-且B为-N(R30)-或-O-；
W为-C(R31)-或氮原子；
d为0或1-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为2-8的整数。
本文使用的术语“药物学上可接受(的)”是指适合制药用途的化合物。适合用于医学的本发明化合物盐和溶剂化物为抗衡离子或缔合溶剂为药物学上可接受的盐和溶剂化物。然而，含有非药物学上可接受的抗衡离子或缔合溶剂的盐和溶剂化物也属于本发明范畴，例如，在制备本发明其它化合物以及它们的药物学上可接受的盐和溶剂化物时用作中间体。
本文使用的术语“药物学上可接受的衍生物”是指本发明化合物的任何药物学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物(例如酯)，它们在给予接受者后能够(直接或间接)提供本发明化合物或其活性代谢产物或残基。本领域技术人员知道这样的衍生物，无需过度实验。尽管如此，可参见Burger′s Medicinal Chemistry and Drug Discovery，5thEdition，Vol 1：Principles and Practice，通过引用衍生物部分的内容将其结合到本文中。优选的药物学上可接受的衍生物有盐、溶剂化物、酯、氨基甲酸酯和磷酸酯。尤其优选的药物学上可接受的衍生物是盐、溶剂化物和酯。最优选的药物学上可接受的衍生物是盐和酯，特别是盐。
本发明化合物可为药物学上可接受的盐的形式和/或作为药物学上可接受的盐给予。合适盐的综述参见Berge et al.，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19。
通常，根据需要，用酸或碱可以很容易地制备药物学上可接受的盐。药物学上可接受的盐可以从溶液沉淀后过滤收集，或者可以蒸发溶剂回收。例如，可将酸水溶液(例如盐酸)加入结构式(I)化合物的水性悬浮液，然后将所得混合物蒸发至干(冷冻干燥)，获得固体酸加成盐。或者，可以将结构式(I)化合物溶于合适的溶剂(例如醇，如异丙醇)，而将酸加入相同的溶剂或其它合适的溶剂。然后可以直接沉淀所得酸加成盐，或者加入低极性溶剂(例如二异丙醚或己烷)，然后过滤分离。
无机酸或有机酸形成的合适加成盐为无毒盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、重硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、草酰乙酸盐、三氟乙酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如二或三三氟乙酸盐和一或二甲酸盐。特别是三或二三氟乙酸盐和一甲酸盐。
药物学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)，以及与有机碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺盐，例如异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺的盐。
本发明化合物可既具有碱性又具有酸性中心，因此可以为两性离子形式。
有机化学领域的技术人员应当知道，许多有机化合物可与用来反应(或用来沉淀或结晶)的溶剂形成复合物。这样的复合物称为“溶剂化物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明化合物的溶剂化物属于本发明范畴。结构式(I)化合物的盐可形成溶剂化物(例如水合物)，本发明也包括所有这样的溶剂化物。
本文使用的术语“前体药物”是指在体内转化(例如在血液中水解)为具有医疗作用的活性形式的化合物。药物学上可接受的前体药物参见T.Higuchi和V.Stella，“Prodrugs as Novel Delivery Systems”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，Edward B.Roche，ed.，“Bioreversible Carriers in Drug Design”，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，D.Fleisher，S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome bythe use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，各自通过引用结合到本文中。
前体药物为任何共价结合的载体，当这样的前体药物给予患者时，其在体内释放结构式(I)化合物。前体药物通常通过修饰官能团制备，这样的修饰可通过常规处理或在体内裂解获得母体化合物。前体药物包括例如羟基、胺或巯基与任何基团结合的本发明化合物：当给予患者时，其中羟基、胺或巯基与结合基团裂解形成羟基、胺或巯基。因此，前体药物的代表性实例包括(但不限于)结构式(I)化合物的醇、巯基和胺官能团的乙酸酯或盐、甲酸酯或盐和苯甲酸酯或盐衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以使用酯，例如甲酯、乙酯等。酯本身可在人体内发挥有效作用和/或可以体内水解。合适的药物学上可接受的体内可水解的酯基包括在人体内很容易分解留下母体酸或其盐的酯基。
本发明下文提及化合物时包括结构式(I)化合物以及它们的药物学上可接受的衍生物。
关于立体异构体，结构式(I)化合物具有多个不对称碳原子。在提供的通式(I)中，实心楔形键表示水平面上的键。虚线楔形键表示水平面下的键。
应当知道，大环内酯的取代基也可具有1个或多个不对称碳原子。因此，结构式(I)化合物可以单独的对映异构体或非对映体异构体存在。所有这样的异构形式(包括其混合物)包括在本发明范围内。
当本发明化合物包含烯基时，也可存在顺式(Z)和反式(E)异构现象。本发明包括本发明化合物单独的立体异构体和(当适当时)其单独的互变异构形式以及它们的混合物。
可通过常规技术分离非对映异构体或顺式和反式异构体，例如分级结晶法、色谱法或H.P.L.C.。根据情况，立体异构混合物也可用相应的光学纯中间体制备或利用合适的手性载体拆分(例如H.P.L.C.)相应的混合物制备，或分级结晶相应混合物与合适的旋光性酸或碱反应形成的非对映异构盐制备。
结构式(I)化合物可以为结晶形式或无定形形式。而且，结构式(I)化合物的某些结晶形式可以多晶形物形式存在，它们包括在本发明范畴内。
其中R2代表羟基保护基的化合物通常为制备其它结构式(I)化合物的中间体。
当基团OR2为保护性羟基时，其适宜为醚或酰氧基。尤其合适的醚基的实例包括其中R2为三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基团。当基团OR2代表酰氧基时，那么合适的R2基团的实例包括乙酰基或者苯甲酰基。
R6为氢或氟。然而应当知道，当A为-C(O)NH-或-CH2-N(R7)-时，R6为氢。
当R11为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001965500251
所述杂环于6或7位与上文定义的X基团连接。当存在R20基团时，R20基团可于环的任何位连接。在一个实施方案中，R20基团于6位或7位连接。
当R11为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001965500252
其中W为-C(R31)-，其中R31为R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述杂环于(ii)或(iii)位与上文定义的X基团连接。
当R11为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001965500253
所述杂环于6或7位与上文定义的X基团连接。
当R11为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001965500254
所述杂环于7或8位与上文定义的X基团连接。
当R11为以下结构的杂环基时：
Figure A20048001965500261
其中W为-C(R31)-，其中R31为R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-，所述杂环于(ii)或(iii)位与上文定义的X基团连接。
当R11为以下结构的杂环基时：
所述杂环于2或3位与上文定义的X基团连接。
本文使用的术语“烷基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含特定数目碳原子的直链或支链烃链。例如，C1-10烷基是指包含至少1个、最多10个碳原子的直链或支链烷基。本文使用的“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、叔丁基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。优选C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
本文使用的术语“C3-7环烷基”是指3-7个碳原子的非芳族单环烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文使用的术语“烷氧基”是指包含特定数目碳原子的直链或支链烷氧基。例如，C1-6烷氧基是指包含至少1个、最多6个碳原子的直链或支链烷氧基。本文使用的“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。优选C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文使用的术语“烯基”无论是作为独立基团还是作为某基因的组成部分，其为包括特定数目碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烃链。例如，术语“C2-6烯基”是指包含至少2个、最多6个碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烯基。相似地，术语“C3-6烯基”是指包含至少3个、最多6个碳原子并且包含至少1个双键的直链或支链烯基。本文使用的“烯基”的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。应当知道，在-O-C2-6烯基形式的基团中，优选双键不与氧相邻。
本文使用的术语“炔基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包括特定数目碳原子并且包含至少1个三键的直链或支链烃链。例如，术语“C3-6炔基”是指包含至少3个、最多6个碳原子并且包含至少1个三键的直链或支链炔基。本文使用的“炔基”的实例包括但不限于丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基和3-甲基-1-丁炔基。
本文使用的术语“芳基”是指芳族碳环部分，例如苯基、联苯基或萘基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂芳基”是指5-10元芳族杂环，具有至少1个选自氮、氧和硫的杂原子并且包含至少1个碳原子，包括单环和双环系。杂芳环的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基(thiophenyl)、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶(furylpyridine)、噁唑并吡啶基和苯并噻吩基。
本文使用的术语“5或6元杂芳基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含至少1个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元芳族杂单环基团。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基和三嗪基。
本文使用的术语“9-10元稠合双环杂芳基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为下列基团：喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶、噁唑并吡啶基或苯并噻吩基。
除非另有说明，否则本文使用的术语“杂环基”是指单环或双环3-至10-元饱和或非芳族不饱和烃环，其包含至少1个选自氧、氮和硫的杂原子。优选杂环具有5或6个环原子。杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代基。
本文使用的术语“5或6元杂环基”无论是作为独立基团还是作为某基团的组成部分，其为包含至少1个独立选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元饱和单环烃基。这样的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、四氢吡喃基和硫代吗啉代基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
本文使用的术语“任选取代的苯基”、“任选取代的苯基或苄基”、“任选取代的5或6元杂芳基”、“任选取代的9-10元稠合双环杂芳基”或“任选取代的5或6元杂环基”是指被1-3个选自以下的基团取代的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基以及5或6元杂芳基。
在一个实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-。在再一个实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-或-C(＝NR10)-。在再一个实施方案中，A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-CH2-NR7-或-CH(NR8R9)-。在进一步的实施方案中，A为-C(O)-、-N(R7)-CH2-或-C(＝NR10)-。A的代表性实例包括-C(O)-和-N(R7)-CH2-。A的进一步代表性实例为-C(＝NR10)-。
在一个实施方案中，R2为氢或丙酰基。R2的代表性实例为氢。R2的进一步代表性实例为丙酰基。
R3的代表性实例包括氢和C1-4烷基，特别是氢和甲基。
在一个实施方案中，R4为羟基或C1-6烷氧基，特别是羟基或甲氧基。优选R4为羟基。在再一个实施方案中，R5为羟基。或者，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001965500291
其中Y为选自-O-和-N(R13)-的二价基。
R6的代表性实例为氢。
R7的代表性实例为C1-6烷基，例如C1-4烷基，特别是甲基。
R10的代表性实例为-OR17。
R11的代表性实例包括具有以下结构的杂环基：
和
Figure A20048001965500301
其中所述杂环于6位或7位与上文定义的X基团连接，
以及具有以下结构的杂环基：
Figure A20048001965500302
其中W为-C(R31)-且R31和R19连接形成二价基-(CH2)t-，而所述杂环于(ii)或(iii)位与上文定义的X基团连接。
在一个实施方案中，R13为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基。R13的代表性实例为氢。
R17的代表性实例为C1-4烷基，特别是乙基和异丙基。
在一个实施方案中，R18为氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29或-C(O)CH2NO2。在进一步的实施方案中，R18为-C(O)OR29、-C(O)NHR29或-C(O)CH2NO2。R18的代表性实例为-C(O)OR29。
R19的代表性实例包括C1-4烷基，特别是乙基；以及C3-7环烷基，特别是环丙基。
在一个实施方案中，R20为卤素或C1-4烷氧基。R20的代表性实例为卤素，特别是氯或氟。R20的进一步代表性实例为C1-4烷氧基，特别是甲氧基。
在一个实施方案中，R29为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、Ci-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基。在进一步的实施方案中，R29为氢；任选被至多3个(例如1个)独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-4烷基、-C(O)OC1-4烷基、-OC(O)C1-4烷基、-OC(O)OC1-4烷基、-C(O)NR32R33、-NR32R33和任选被硝基或-C(O)OC1-4烷基取代的苯基；-(CH2)wC3-7环烷基；或C3-6烯基。R29的代表性实例包括氢或任选被-OC(O)C1-6烷基取代的C1-6烷基，特别是氢或任选被-OC(O)C1-4烷基取代的C1-4烷基，例如氢、任选被-OC(O)叔丁基取代的甲基、或异丙基。特别是R29为氢。
R30的代表性实例为氢。
R31的代表性实例为氢，或者R31和R19连接形成二价基-(CH2)t-。
在一个实施方案中，U为-O-且B为-N(R30)-或-O-。
Y的代表性实例包括二价基-O-和-N(R13)-。
d的代表性实例为1-3，例如2。
在一个实施方案中，v为2-8的整数。v的代表性实例为2-4，例如2。
j的代表性实例包括0和1。j的进一步代表性实例为2。
t的代表性实例为3。
w的代表性实例包括1和2。
z的代表性实例为0。
应当知道，本发明包括上文介绍的具体优选基团的所有组合。还应当知道，本发明包括这样的结构式(I)化合物：其中具体的基团或参数，例如R7、R14、R15、R16、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R28、R32、R33、k、m、n、p、q、r、s和z可能存在多个。应当知道，这类化合物的各个基团或参数独立选自列出的值。
特别优选的本发明化合物是：
1)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
2)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯；
3)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯；
4)4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
5)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
6)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素；
7)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素；
8)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
9)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素；
10)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素；
以及它们的药物学上可接受的衍生物。
进一步特别优选的本发明化合物是：
1)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-环状碳酸酯；
2)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
3)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯；
4)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A11，12-氨基甲酸酯；
5)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
6)″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
7)″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素；
以及它们的药物学上可接受的衍生物。
本发明化合物还对大量临床病原微生物表现出广谱抗微生物活性，特别是抗细菌活性。用标准微量肉汤培养基系列稀释测试，发现本发明化合物对拮抗大量病原微生物具有有效活性。具体地说，本发明化合物可有效抗以下菌株：金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎链球菌(Streptopococcus pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、粪肠球菌(Enterococcus facealis)、肺炎衣原体(Chlamydia pneumoniae)、肺炎支原体(Mycoplasmapneumoniae)和嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)。本发明化合物还可以有效抗耐药菌株，例如耐红霉素的菌株。特别是本发明化合物可以有效抗耐红霉素的肺炎链球菌、酿脓链球菌和金黄色葡萄球菌菌株。
因此，本发明化合物可用于治疗人和动物中病原微生物(特别是细菌)引起的各种疾病。应当知道，所述治疗包括急性治疗或预防以及减轻确诊的症状。
因此，根据本发明的再一方面，我们提供用于治疗的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
根据本发明的进一方面，我们提供用于治疗或预防人或动物受治疗者的系统性或局部性微生物感染的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
根据本发明的进一方面，我们提供结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物在制备用于治疗或预防人体或动物体的系统性或局部性微生物感染的药物上的用途。
根据本发明的又一方面，我们提供一种治疗人体或非人的动物体对抗微生物感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予有效量的结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物。
当本发明化合物可以原料化学药给予用于治疗时，优选有效成分为药用制剂，例如药用制剂为药物与根据给药途径和标准药物学实践选择的合适药用赋形剂、稀释剂或载体的混合物。
因此，本发明一方面提供一种药用组合物或制剂，所述组合物或制剂包含至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。所述赋形剂、稀释剂和/或载体必须是“可接受(的)”，即与制剂的其它成分匹配并且对其接受者无毒害作用。
再一方面，本发明提供一种用于治疗、特别用于治疗患有通过抗微生物化合物缓解的疾病的人或动物受治疗者的药用组合物，所述组合物包含作为有效成分的至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体(包括它们的各种组合物)。
本发明进一步提供一种制备药用组合物的方法，该方法包括将至少一种本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物与药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体混合。
本发明化合物可以配制以便以任何适宜用于人或动物医学的方式给予，因此，本发明包括适合用于人或动物医学的包含本发明化合物的药用组合物。这样的组合物可以借助于一种或多种适当的赋形剂、稀释剂和/或载体以常规方式使用。治疗用的可接受的赋形剂、稀释剂和载体是药物学领域公知的，参见例如Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)。可以根据给药途径和标准药物学实践选取药用赋形剂、稀释剂和/或载体。药用组合物可以包含作为所述赋形剂、稀释剂和/或载体的任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂，或者所述药用组合物除了包含所述赋形剂、稀释剂和/或载体之外还包含任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂、增溶剂。
药用组合物中可以存在防腐剂、稳定剂、着色剂、甚至调味剂。防腐剂的实例包括苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。也可以使用抗氧化剂和悬浮剂。
对于某些实施方案，本发明药物还可以掺入环糊精。已知环糊精与药物分子形成包合复合物和非包合复合物。形成的药物环糊精复合物可以改善药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物环糊精复合物一般可用于大多数剂型和给予途径。作为与药物直接复合的替代方式，环糊精可以用作辅助性添加剂，例如载体、稀释剂或增溶剂。最常使用α-、β-和γ-环糊精，合适的实例参见WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148。
本发明化合物可以用已知的碾磨方法例如湿磨法碾磨获得适于片剂和其它制剂类型的粒度。本发明化合物的细小颗粒制品(纳米颗粒)可以通过本领域已知方法制备，例如参见国际专利申请号WO02/00196(SmithKline Beecham)。
给药(输送)的途径包括但不限于下列一种或多种途径：口服(例如片剂、胶囊剂或可摄入溶液剂)、局部、粘膜(例如吸入用鼻喷雾剂或气雾剂)、鼻、肠胃外(例如通过注射形式)、胃肠、脊柱内、腹膜内、肌内、静脉内、子宫内、眼内、真皮内、颅内、气管内、阴道内、脑室内、脑内、皮下、眼(包括玻璃体腔内或前房内)、透皮、直肠、口腔、硬膜外和舌下。
根据不同的输送系统需要不同的组合物/制剂。例如，本发明药用组合物可以配制为用微型泵或通过粘膜途径输送的制剂，例如，吸入或可摄入溶液的鼻喷雾剂或气雾剂，或可以配制为肠胃外给药制剂，其中组合物配制为通过例如静脉内、肌内或皮下途径输送的注射形式。或者，制剂可以设计为适合两种途径输送的形式。
当药物通过胃肠粘膜的粘膜输送时，其在经过胃肠道时应当能够保持稳定；例如，药物应当耐蛋白分解的降解作用、在酸性pH中保持稳定并且耐胆汁的洗涤作用。
当合适时，药用组合物可以下列形式给予：吸入；栓剂或阴道栓剂形式；局部应用的洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉形式；皮肤贴剂；包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂；或者单独的药物或者药物与赋形剂的混合物的胶囊或小体(ovule)形式；或者包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式；或者它们可以肠胃外注射给予，例如静脉内、肌内或皮下。肠胃外给予时，组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可包含其它物质，例如足够盐或单糖以使溶液与血液等渗。当口腔或舌下给药时，组合物可以常规方法配制的片剂或锭剂形式给予。
应当知道，并非所有化合物必须通过同一途径给予。同样，如果组合物包含多种有效成分，那么这些成分可以通过不同的途径给予。
本发明组合物包括特别配制用于下列给药途径的形式：肠胃外、口服、口腔、直肠、局部、植入、眼、鼻或生殖泌尿道。针对某些用法，可系统给予(例如口服、口腔、舌下)本发明药物，更优选口服。因此，优选药物为适于口服给予的形式。
如果肠胃外给予本发明化合物，那么这样给予的实例包括一种或多种以下形式：静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内或皮下给药；和/或通过输注方法给予。
肠胃外给予时，化合物最好以无菌水溶液形式使用，其可包含其它物质，例如，足够盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。如果需要，水溶液剂应当适当缓冲(优选pH值3-9)。本领域技术人员通过公知的标准制药技术很容易在无菌条件下制备合适的肠胃外制剂。
本发明化合物可以配制为注射(例如，静脉内推注或输注或者经肌内、皮下或鞘内途径)使用的人药或兽药，并且可以为安瓿或其它单位剂量容器或者多剂量容器的单位剂量形式(如果需要，添加防腐剂)。注射用组合物可为油性或水性溶媒的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。或者有效成分可以无菌粉剂形式，使用前再将其用适当的溶媒(例如，不含热原的无菌水)重新配制。
本发明化合物可以为立即释放、延迟释放、改进释放、持续释放、脉冲释放或控释的以下剂型(例如，口服或局部给予)：片剂、胶囊剂、小体、酏剂、溶液剂或混悬剂，它们可以包含调味剂或着色剂。
本发明化合物还可以为适于口服或口腔给予的人用或兽用形式，例如：溶液剂、凝胶剂、糖浆剂、漱口剂或混悬剂、或者干粉剂，其中干粉剂使用前用水或其它合适的媒介物重新配制，所述制剂任选含调味剂和着色剂。还可以使用固体组合物，例如片剂、胶囊剂、锭剂、软锭剂、丸剂、大丸剂、散剂、糊剂、颗粒剂、弹丸剂(bullet)或者预混制剂。口服固体和液体组合物可以根据本领域公知的方法制备。这类组合物还可以包含一种或多种药物学上可接受的载体和赋形剂，所述载体和赋形剂可以为固体或液体形式。
片剂可以包含赋形剂，例如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸；分解剂，例如淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、羟乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和某些络合硅酸盐；以及制粒粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。
此外，可以包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、山嵛酸甘油酯和滑石粉。
相似类型的固体组合物还可用作明胶胶囊的填料。优选赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、乳糖或高分子量聚乙二醇。水性混悬剂和/或酏剂可以是所述药物与各种甜味剂或调味剂、着色剂、乳化和/或悬浮剂、稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇和丙三醇)以及它们的组合物的混合物。
本发明化合物还可以兽用液体顿服剂(例如有效成分和药物学上可接受的载体或赋形剂的溶液、悬浮液或分散体)形式口服给予。
本发明化合物还可配制为例如人用或兽用栓剂(例如包含常规栓剂基质)或阴道栓剂(例如包含常规阴道栓剂基质)。
本发明化合物可以配制为以下列形式局部给予的人药和兽药：软膏剂、霜剂、凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液剂、洗发剂、散剂(包括喷雾或撒布粉)、阴道栓剂、卫生栓剂、喷雾剂、蘸浸剂、气雾剂、滴剂(例如眼、耳或鼻滴剂)或泼浇剂(pouron)。
局部应用于皮肤的本发明化合物可以配制为包含活性化合物的合适软膏剂，所述活性化合物悬浮于或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物：矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。
或者，本发明化合物可以配制为悬浮于或溶解于例如一种或多种下列物质的混合物的合适洗剂或霜剂：矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚乙二醇、液状石蜡、聚山梨酯60、十六醇酯蜡、棕榈醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
本发明化合物还可以经皮或透皮给予，例如，透皮贴。
用于眼部给药的本发明化合物可配制为微粒化调节pH后的无菌等渗盐水的混悬剂，优选调节pH后的无菌等渗盐水溶液剂，任选含有防腐剂例如苯扎氯胺。或者，它们可配制为软膏例如凡士林软膏。
如上所述，本发明化合物可鼻内给药或吸入给药，通常以干粉吸入剂或利用压力型容器、泵、喷雾器或喷洒器使用合适推进剂形成的气雾喷雾剂形式输送，所述推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT″″)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)、二氧化碳或其它合适气体。使用加压气雾剂时，可通过阀输送计量气雾剂来决定剂量单位。压力型容器、泵、喷雾器或喷洒器可以装有活性化合物的溶液或悬浮液，例如用乙醇和推进剂的混合物作溶剂，另外可以包含润滑剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如用明胶制备)可配制为包含本发明化合物与合适散剂基质(例如乳糖或淀粉)混合的散剂。
通过吸入局部给予时，本发明化合物可通过喷洒器用于人或动物。
本发明化合物还可与其它治疗药物联合使用。因此，本发明进一步提供包含本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物以及其它治疗药物的联合药物。
当本发明化合物或其药物学上可接受的衍生物与有效抗同一疾病的第二种治疗药物联合使用时，每种化合物的剂量可与该化合物单独使用时的剂量不同。本领域技术人员很容易确定合适的剂量。应当知道，治疗所需的本发明化合物的剂量应当根据所治疗病症的性质以及患者的年龄和病情而变化，最后由主治医师或兽医决定。举例来说，本发明化合物可与其它有效成分(例如根据情况，可以是皮质类固醇或抗真菌剂)一起局部使用。
上述联合药物可以药用制剂形式常规使用，因此，本发明进一方面包括含上述联合药物以及药物学上可接受的载体或赋形剂的药用制剂。这种联合药物的各个成分可通过任何常规途径以独立或联合的药用制剂形式序贯或同时给药。
当序贯给药时，首先给予本发明化合物或者首先给予第二种治疗药物均可。当同时给药时，可以以同一药用组合物或不同药用组合物方式给予联合药物。
当同一制剂给予联合药物时，应当知道两种化合物必须是稳定的，并且彼此与制剂的其它成分匹配。当单独配制时，可以本领域已知的这类化合物的常规方法配制它们的任何常规制剂。
组合物可以包含0.01-99％活性物质。例如，局部应用的组合物通常包含0.01-10％活性物质，更优选包含0.01-1％活性物质。
通常由主治医师确定最适合个体受治疗者的实际剂量。任何特定个体的具体剂量水平和剂量频率可以不同，它们将根据许多因素而变化，这些因素包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给予方式和时间、排泄率、联合应用的药物、具体病症的严重程度以及个体经历的治疗。
用于人口服和肠胃外给药时，药物的日剂量可以1次或分次给予。
系统给药的成人治疗日剂量为2-100mg/kg(体重)，优选5-60mg/kg(体重)，根据给药途径和患者的病情，例如日剂量可以分成1-4次给药。当组合物为剂量单位时，优选每个单位包含200mg-1g有效成分。应当根据反应率而非任意天数来确定治疗的持续时间。
通式(I)化合物和其盐可以通过下文所述的通用方法制备，所述方法构成本发明的进一方面。除非另有说明，否则以下说明中基团R1-R33、A、B、X、Y、U、W、d、e、f、g、h、i、j、k、m、n、p、q、r、s、t、v、w和z与结构式(I)化合物的定义相同。
基团XaR11a为结构式(I)定义的XR11或可转换为XR11的基团。在进行下述反应时如果需要保护基，通常存在将XaR11a转换为XR11这样的转换。以下文献综述了可保护这类基团和分解保护衍生物的方法，参见例如T.W.Greene和P.G.M Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis 2nd ed.，John Wiley & Son，Inc 1991；P.J.Kocienski，Protecting Groups，Georg Thieme Verlag 1994，它们通过引用结合到本文中。合适的氨基保护基因的实例包括酰基类保护基团(例如甲酰基、三氟乙酰基和乙酰基)、芳族尿烷类保护基团(例如苄氧基羰基(Cbz)和取代的Cbz以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc))、脂肪族尿烷保护基团(例如叔丁氧基羰基(Boc)、异丙氧基羰基和环己氧基羰基)和烷基类保护基团(例如苄基、三苯甲基和氯三苯甲基)。合适的氧保护基团的实例可包括例如烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；烷基醚例如四氢吡喃基或叔丁基；或酯例如乙酸酯。通过例如乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯在惰性溶剂中反应可以保护羟基。惰性溶剂的实例为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。
结构式(I)化合物(其中d为1-5的整数)可以如下制备：使以下结构式(II)的4″羟基化合物(其中R2为羟基保护基)与羧酸(III)的合适活化和保护的衍生物反应，如有必要，然后除去羟基保护基R2并转化XaR11a为XR11。
Figure A20048001965500411
HOC(O)(CH2)dXaR11a(III)
羧基的合适活化衍生物包括相应的酰卤、混合酐或活化酯例如硫代酸酯。反应优选在合适的惰性溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中、任选在有机叔碱例如二甲基氨基吡啶或三乙胺或者无机碱(如氢氧化钠)存在下于0°-120℃进行。结构式(II)和(III)化合物还可在存在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)下反应。
结构式(I)化合物(其中d为0且U选自-N(R30)-和-O-)可以如下制备：使结构式(II)化合物(其中4″羟基为的合适活化基团)与结构式XaR11a(IV)的化合物反应，如有必要，然后除去羟基保护基R2并转化XaR11a为XR11。4″羟基的合适活化衍生物包括例如羰基咪唑化物。所述反应优选在合适的惰性溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中、任选在叔碱例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下于0℃-120℃进行。
在本发明的进一步实施方案中，结构式(I)化合物(其中d为1-5的整数且U为-N(R30)-)可以如下制备：使以下结构式(V)化合物
(其中d为1-5的整数且L为合适的离去基团)与XaR11a(IV)(其中U为-N(R30)-)反应。所述反应优选在溶剂例如卤代烃(例如二氯甲烷)、醚(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮中并且在碱存在下进行，然后如果需要，除去羟基保护基R2并转化XaR11a为XR11。可使用的碱的实例包括有机碱例如二异丙基乙胺、三乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，以及无机碱例如氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾等。该反应的合适离去基团包括卤素(例如氯、溴或碘)或磺酰基氧基(例如甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。
结构式(V)化合物可使结构式(II)化合物(其中R2为羟基保护基)与合适的羧酸HOC(O)(CH2)dL(VI)的活化衍生物反应制备，其中L为上文定义的合适离去基团。羧基的合适活化衍生物为上文定义的羧酸(III)的衍生物。该反应在上述结构式(II)化合物与羧酸(III)反应的相同条件下进行。
在本发明一个优选实施方案中，结构式(I)化合物(其中d为2而U为-N(R30)-)可以通过迈克尔反应制备：使以下结构式(VII)化合物(其中R2为任选羟基保护基团)
Figure A20048001965500431
与结构式XaR11a(IV)化合物反应。该反应适宜在溶剂例如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮、卤代烃(例如二氯甲烷)、醚(例如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或醇(例如甲醇或异丙醇)等中并且在存在碱的条件下进行，然后如果需要，除去羟基保护基R2并转化XaR11a为XR11。
结构式(I)化合物可以转化为其它结构式(I)化合物。因此结构式(I)化合物(其中B为-S(O)z-且z为1或2)可以通过氧化相应的结构式(I)化合物(其中z为0)制备。该氧化优选用过酸(例如过苯甲酸)进行，然后用膦(例如三苯基膦)处理。反应适宜在有机溶剂例如二氯甲烷中进行。结构式(I)化合物(其中U或B为-N(R30)-且R30为C1-4基)可以通过还原性烷化R30为氢的化合物制备。
结构式(II)化合物(其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基，R3为氢且R6为氢)为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 507595和EP 503932所述的方法制备。
结构式(II)化合物(其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基，R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基，且R6为氢)为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据WO 9951616和WO 0063223所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001965500441
R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基，且R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据US 6262030所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-或-CH(NR8R9)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自-O-和-N(R13)-的二价基，R3为C1-4烷基或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基的化合物为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP307177、EP 248279、WO 0078773、WO 9742204所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-或-CH2-N(CH3)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
且R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 508699和J.Chem.Res.Synop(1988，152-153页)、US 6262030所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(＝NR10)-，R4或R5为羟基，或者R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001965500452
且R6为氢的化合物为已知化合物，或者它们可以通过本领域已知方法的类似方法制备。例如它们可根据EP 284203所述的方法制备。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
R6为氢且R3为C1-4烷基的化合物可通过脱羧以下结构式(VIII)化合物制备，其中R34为羟基保护基，然后如果需要，除去保护基R2或R34，
脱羧反应可在锂盐例如氯化锂存在下进行，优选在有机溶剂例如二甲亚砜中进行。
结构式(II)化合物，其中A为-C(O)-，R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
Figure A20048001965500462
且R3为C1-4烷基的化合物可根据WO 02/50091和WO 02/50092所述的方法制备。
结构式(III)化合物(其中X为-U(CH2)vN(R30)-，其中U为-O-)可以如下制备：使XaR11a(IV)(其中X为上文定义)与R35OC(O)(CH2)dL(IX)(其中R35为羧基保护基且L为合适的离去基团)反应，然后除去R35。合适的R35羧基保护基包括叔丁基、烯丙基或苄基。
结构式(IV)化合物(其中X为-U(CH2)vB-，其中B为-N(R30)-、-O-或-S-)可以如下制备：使结构式R11aL(X)化合物(其中L为合适的离去基团例如氯、氟或溴)与结构式-U(CH2)vB(XI)化合物(其中B为-N(R30)-、-O-或-S-)反应，或者与哌嗪或与1H-吡咯并[3，4-b]吡啶、八氢反应。
为了更充分理解本发明，给出下面的实施例，但仅为举例说明。
本文使用以下缩写词：
BOC      叔丁氧基羰基，
BTEAC    苄基三乙基氯化铵，
DBU      1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，
DCM      二氯甲烷，
DMAP     4-二甲基氨基吡啶，
DMF      N，N-二甲基甲酰胺，
DMSO     二甲亚砜，
EDC.HCl 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，
EtOAc   乙酸乙酯，
EtOH    乙醇，
Fmoc     9-芴基甲氧基羰基，
HOBt     1-羟基苯并三唑水合物，
i-PrOH   异丙醇，
KOtBu   叔丁醇钾，
MEM-氯   甲氧基乙氧基甲基氯，
MeOH    甲醇，
TEA      三乙胺
THF      四氢呋喃。
实施例
2′-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(2′-O-乙酰基-克拉霉素)可以通过W.R.Baker et al.，J.Org.Chem.1988，53，2340所述的方法制备，2′-O-乙酰基-阿奇霉素和2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯可通过S.Djokic et al，J.Chem.Res.(S)1988，152所述的方法制备，11-O-甲基-阿奇霉素可通过G.Kobrehel et al.J.Antibiotics，45，1992，527-532所述的方法制备而9(E)-O-(2-丙基)肟基红霉素A可通过EP 1 167 375所述的方法制备。
中间体1：7-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 三氟乙酸盐
a)2-(4-溴-2-氟苯甲酰基)乙酸苄酯。
向含丙二酸单苄酯(9.7g，50mmol)的THF(50mL)加入乙醇镁(2.85g，25mmol)。混合物经声波震荡直到形成均匀的黄色悬浮液。减压蒸发除去溶剂，向残余物加入1-(4-溴-2-氟苯甲酰基)咪唑溶液(将4-溴-2-氟苯甲酸(10.95g，50mmol)在THF(50mL)中用羰基二咪唑(8.1g，50mmol)于20℃处理1小时，然后于50℃处理1小时制备)。于20℃搅拌20小时后，褐色混合物经乙酸乙酯稀释，用水、2M HCl和盐水洗涤。干燥有机层后减压除去溶剂。向残余物加入二氯甲烷/汽油(100mL，1∶1)，过滤混合物，可溶物经(硅胶)色谱法提纯，用0-10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题产物(9.85g，56％)；ESMS m/z 351，353[M+H]+(100％)。
b)7-溴-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯。
向中间体1a(9.82g，28mmol)的THF(50mL)溶液加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(3.9mL，29mmol)。于20℃16小时后减压蒸发除去溶剂，将残余物溶于THF(20mL)，冰浴冷却。加入乙胺的THF溶液(2M，14mL)，于0℃搅拌混合物。45分钟后蒸发混合物至干，将残余物溶于DMF(40mL)。加入碳酸钾(5.28g，38mmol)，搅拌混合物后在氩气氛下加热至100℃。45分钟后冷却混合物，用冰水稀释以沉淀黄色固体。干燥固体后与乙酸乙酯(100mL)回流，然后过滤混合物。再用乙酸乙酯(100，50mL)重复该步骤，合并的滤液经己烷稀释，获得标题产物。母液和乙酸乙酯不溶物经硅胶色谱法提纯，用0-20％的二氯甲烷洗脱获得化合物，获得总的标题产物(2.65g，24％)；1H NMRδ(CDCl3/MeOD)1.54(3H，t)，4.35(2H，q)，5.36(2H，s)，7.3-7.5(5H，m)，7.63(1H，dd)，7.9(1H，d)，8.33(1H，d)，8.70(1H，s)。
c)7-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸苄酯。
中间体1b(0.386g，1mmol)和N-Boc-半胱氨酸胺(0.354g，2mmol)的DMSO(3mL)溶液经碳酸钾(0.278g，2mmol)处理，于60℃及氩气氛下搅拌3小时。冷却的混合物经乙酸乙酯稀释后用水洗涤。粗产物经硅胶色谱法提纯，用0-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。包含产物的部分经二氯甲烷溶液与己烷沉淀，获得标题产物(0.346g，72％)；1H NMR δ(CDCl3)1.45(9H，s)，1.52(3H，t)，3.18(2H，t)，3.39(2H，m)，4.35(2H，q)，4.95(1H，bt)，5.4(2H，s)，7.2-7.4(4H，m)，7.52(3H，m)，8.42(1H，d)，8.47(1H，s)。
d)7-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐。
将中间体1c(0.2g，0.415mmol)溶于THF，加入氢氧化钠水溶液(2M，0.25mL)。在氩气氛下加热反应物至65℃。3小时后再加入氢氧化钠溶液(2M，0.25mL)，30分钟后加入甲醇(1滴)。总反应时间4.5小时后冷却反应物至20℃。除去有机溶剂，加入小片固体二氧化碳。减压蒸发水性混合物至干，然后与乙醇研磨。不溶物质(0.12g)经苯甲醚(0.5mL)和三氟乙酸(2mL)处理1小时。加入甲苯(10mL)后蒸发溶液至较小体积。加入二乙醚(10mL)，获得标题化合物沉淀物(0.12g)，其直接使用，不再进一步提纯；ESMS m/z 293[M+H]+(100％)。
中间体2：6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3- 甲酸三氟乙酸盐
a)1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯。
将7-氯-1-乙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯(0.245g，0.82mmol)和三乙胺(0.228mL，1.6mmol)在乙醇(15mL)中于1atm及20℃经5％碳载钯(200mg)氢化16小时。过滤后减压蒸发除去溶剂，残余物经硅胶色谱法提纯，用25-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物(0.16g，75％)；ESMS m/z 265[M+H]+(100％)。
b)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸乙酯。
将中间体2a(0.158g，0.6mmol)的DMSO(5mL)溶液与N-Boc-半胱氨酸胺(0.106g，0.6mmol)和碳酸钾(0.166g，1.2mmol)于50℃及氩气氛下搅拌。17小时后再加入N-Boc-半胱氨酸胺(0.027g，0.15mmol)，24小时后又加入N-Boc-半胱氨酸胺(0.05g，0.30mmol)。40小时后冷却反应混合物，用水稀释。经乙酸乙酯萃取后获得粗产物，其经硅胶色谱法提纯，用20-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物(0.234g，93％)；ESMS m/z 422[M+H]+(85％)，366(100％)。
c)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-羧酸。
将中间体2b(0.234g，0.56mmol)在1，4-二氧杂环己烷(10mL)中与NaOH(2M，0.28mL，0.56mmol)于20℃搅拌16小时，然后于80℃搅拌28小时。冷却反应混合物，加入柠檬酸(5％)后真空除去溶剂，获得残余物，将其与乙酸乙酯和水研磨。过滤除去产生的白色物质后真空干燥，获得膏状固体标题化合物(0.134g，61％)；ESMS m/z392(M-H-，100％)。
d)6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-3-甲酸三氟乙酸盐。
将中间体2c(0.134g，0.34mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液用三氟乙酸(5mL)处理。25分钟后真空除去溶剂。向残余物加入甲醇，过滤除去产生的沉淀后真空干燥，获得白色固体标题化合物(0.060g，43％)；ESMS m/z 294[M+H]+(100％)。
中间体3：9-(2-氨基-乙氧基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij] 喹啉-2-甲酸盐酸盐
a)9-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸2-二苄基氨基-乙酯。
将9-羟基-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-羧酸(GB1417129)(0.905g，3.69mmol)悬浮于干燥DMF(50mL)。向该溶液加入碳酸钾(3.06g，22mmol)和二苄基-(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.37g，8mmol)。于60℃加热混合物16小时，然后再加入碳酸钾(0.55g)和二苄基-(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.18g，4mmol)。于75℃25小时后，蒸发混合物。残余物经水稀释，乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机萃取物经盐水洗涤，干燥后减压蒸发。粗产物(4.0g)经硅胶(100g)色谱法提纯，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得标题化合物(2.25g，89％)；ESMSm/z 692[M+H]+(100％)。
b)9-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸钠盐。
将中间体3a(2.22g，3.21mmol)溶于甲醇(30mL)和1，4-二氧杂环己烷(20mL)，经氢氧化钠水溶液(0.4N，8.03mL，3.21mmol)处理。于20℃搅拌混合物88小时。然后加入固体二氧化碳，减压蒸发混合物至干。将残余物与二乙醚研磨，获得白色粉末状标题化合物(1.6g，100％)；ESMS m/z 469[M+H]+(游离酸)(100％)。
c)9-(2-氨基-乙氧基)-1-氧代-6，7-二氢-1H，5H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-2-甲酸盐酸盐。
将中间体3b(0.8g，1.63mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(100mL)、水(15mL)和盐酸(2N，1.6mL，3.2mmol)。该溶液于50psi经20％碳载氢氧化钯(II)(0.4g)氢化42小时。混合物经水稀释，硅藻土过滤后用水充分洗涤。然后减压蒸发滤液至干，获得乳白色固体标题化合物(0.54g，87％)(包含1当量氯化钠)；ESMS m/z 289[M+H]+(游离酸)(100％)。
中间体4：6-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸盐 酸盐
a)6-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸2-二苄基氨基-乙酯。
将1-乙基-6-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(GB 1433774)(1.4g，6mmol)溶于干燥DMF(80mL)。向该溶液加入碳酸钾(5g，36mmol)和二苄基-(2-氯乙基)胺盐酸盐(4.37g，14.8mmol)。于65℃加热混合物并搅拌72小时，然后冷却过夜。蒸发混合物至较小体积，经水稀释，用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机萃取物经盐水洗涤，干燥后减压蒸发，获得深色粘性油状物(4.9g)。该残余物经硅胶(100g)色谱法提纯，用0.2-3.8％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得褐色固体标题化合物(2.46g，60％)；ESMS m/z 680[M+H]+(100％)。
b)6-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
将中间体4a(2.44g，3.59mmol)溶于甲醇(25mL)和1，4-二氧杂环己烷(25mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(0.4N，8.75mL，3.5mmol)。搅拌40小时，然后加入少量氢氧化钠，搅拌持续72小时。然后加入过量的固体二氧化碳，减压蒸发混合物至干。与二乙醚研磨，获得淡褐色粉末状标题化合物(1.382g，84％)；ESMS m/z 457[M+H]+(游离酸)(100％)。
c)6-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸。
将中间体4b(1.38g，2.89mmol)溶于1，4-二氧杂环己烷(80mL)、水(40mL)和盐酸(2N，2.9mL，5.8mmol)。该溶液于50psi经20％碳载氢氧化钯(ID(0.6g)氢化18小时。混合物经硅藻土过滤，用水充分洗涤。然后将滤液减压蒸发至干，获得淡黄色固体标题化合物(1g，94％)(包含1当量氯化钠)；ESMS m/z 277[M+H]+(游离酸)(100％)。
中间体5：7-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠 盐
a)7-苄氧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将7-苄氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯(0.97g，3mmol)和碳酸钾(0.56g，4mmol)在DMF中的混合物于50℃、氩气氛下搅拌1小时，然后加入碘乙烷(0.9g，12mmol)。再搅拌14小时后，冷却混合物，蒸发DMF。残余物经水处理后用冰冷却。所得的晶状产物过滤后真空干燥过夜，获得白色粉末状标题化合物；1H NMRδ(CDCl3)1.42(3H，t，J＝7.2Hz)，1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，5.20(2H，s)，6.86(1H，d，J＝2.2Hz)，7.11(1H，dd，J＝9.0&2.2Hz)，7.3-7.5(5H，m)，8.42(1H，s)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)。
b)1-乙基-7-羟基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体5a(1.0g，2.8mmol)溶于甲醇(10mL)的溶液在10％炭载钯(50mg)存在下于1个大气压及室温氢化。14小时后，加入50mg催化剂。24小时后过滤混合物，蒸发甲醇，获得淡黄色固体标题化合物；1H NMRδ[(CD3)2SO]1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.8&2.1Hz)，6.97(1H，d，J＝2.1Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.57(1H，s)；10.52(1H，br.s)。
c)7-(2-二苄基氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体5b(0.371g，1.42mmol)溶于干燥DMF(10mL)的溶液加入碳酸钾(0.588g，4.26mmol)和二苄基-(2-氯乙基)胺盐酸盐(0.462g，1.56mmol)。于70℃加热混合物5小时，蒸发至较小体积，经水稀释后用乙酸乙酯萃取(×2)。合并的有机萃取物经盐水洗涤，干燥后减压蒸发，获得黄色油状物(0.76g)。该残余物经硅胶(40g)色谱法提纯，用0-4％甲醇/二氯甲烷洗脱，获得膏状固体标题化合物(0.709g，100％)；ESMS m/z 485[M+H]+(100％)。
d)7-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将中间体5c(0.7g，1.42mmol)溶于乙醇(70mL)的溶液于50psi用20％碳载氢氧化钯(II)(0.26g)氢化31小时。然后加入催化剂(0.2g)，持续氢化22小时。然后将混合物用硅藻土过滤，用乙醇充分洗涤，减压蒸发滤液至干。残余物经硅胶(20g)色谱法提纯，用0-8％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得乳白色固体标题化合物(0.239g，55％)；ESMS m/z 305[M+H]+(100％)。
e)7-(2-氨基-乙氧基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
将中间体5d(0.225g，0.74mmol)溶于THF(10mL)和1，4-二氧杂环己烷(10mL)，然后加入氢氧化钠水溶液(0.2N，3.7mL，0.74mmol)，搅拌混合物18小时。然后加入固体二氧化碳，减压蒸发溶液至干，获得淡黄色固体标题化合物(0.212g，96％)；ESMS m/z 277[M+H]+(游离酸)(100％)。
中间体6：6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 三氟乙酸盐
a)6-溴-1-乙基4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
将碳酸钾(2.95g，21.2mmol)和6-溴喹诺酮-3-羧酸在二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物在氩气氛下加热至40℃10分钟，加入碘乙烷(3.4mL，42.4mmol)。14小时后冷却混合物，蒸发DMF。残余物经水(40mL)处理，冷却至5℃后真空过滤。真空干燥所得的奶油色固体，获得标题化合物；1H NMRδ[(CD3)2SO]1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.54(3H，J＝7.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，dd，J＝2.4 & 9Hz)，8.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.49(1H，s)。
b)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸乙酯。
将N-Boc-半胱氨酸胺(0.35g，2mmol)、中间体6a(0.32g，1mmol)和碳酸钾(0.28g，2mmol)在DMSO(10mL)中的混合物于90℃加热16小时。经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷洗脱后，获得白色固体标题化合物；ESMS m/z 421[M+H]+(100％)。
c)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸钠盐。
向中间体6b(0.11g，0.27mmol)溶于THF(2mL)溶液加入2M氢氧化钠溶液(0.13mL，0.27mmol)。于室温搅拌16小时后，用二氧化碳饱和混合物，蒸发溶剂。残余物经甲醇(10mL)处理，过滤后蒸发溶剂，获得淡黄色固体标题化合物；ESMS m/z 393[M+H]+(25％)。
d)6-(2-氨基-乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸三氟乙酸盐。
向中间体6c(0.068g，0.17mmol)加入三氟乙酸(1mL)。1小时后蒸发溶剂，获得绿色树胶状物；1H NMRδ[(CD3)2SO]1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，3.20(2H，q，J＝6.8Hz)，3.38(2H，t，J＝6.8Hz)，4.56(2H，q，J＝7.2Hz)，7.98-7.90(2H，m)，8.40(1H，d，J＝2.0Hz)，8.94(1H，s)。
中间体7：6-(2-氨基乙基-硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸 异丙酯
a)6-(2-叔丁氧基羰基氨基乙基硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸异丙酯。
将中间体6c(0.414g，1.0mmol)、碳酸钾(0.35g，2.5mmol)和2-碘丙烷(0.1mL，1.0mmol)在DMF中的混合物于80℃加热。5小时后冷却反应混合物，加入二乙醚。所得的双相混合物经水洗涤，分离有机层，经2M氢氧化钠水溶液洗涤。有机相干燥后蒸发，获得粗制化合物。经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物；1H NMRδ(CDCl3)1.39(6H，d，J＝6.2Hz)，1.43(9H，s)，1.53(3H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝6.3Hz)，3.34(2H，t，J＝6.3Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，5.0(1H，br.s)，5.2-5.3(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.9 ＆ 2.3Hz)，8.40(1H，d，J＝2.3Hz)，8.41(1H，s)。
b)6-(2-氨基乙基-硫基)-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸异丙酯。
通过制备中间体6d所述的相同方法，用中间体7a(0.14g，0.32mmol)和三氟乙酸，经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷洗脱后，获得标题化合物；1H NMRδ(CDCl3+D2O)1.39(6H，d，J＝6.3Hz)，1.54(3H，t，J＝7.2Hz)，2.94(2H，t，J＝7.2Hz)，3.13(2H，t，J＝7.2Hz)，4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，5.2-5.3(1H，m)，7.37(1H，d，J＝8.9Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.9 & 2.4Hz)，8.42(1H，d，J＝2.3Hz)，8.43(1H，s)。
中间体8：2′-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-阿奇霉素11，12-碳酸酯
将2′-O-乙酰基-阿奇霉素11，12-碳酸酯(10.9g)的甲苯(300mL)溶液于室温及氩气氛下搅拌。在10分钟之内分两次向该溶液加入TEA(12.66mL)和3-氯丙酰氯(1.94mL)。20分钟后，溶液经饱和NaHCO3水溶液(300mL)稀释，用甲苯萃取(4×80mL)。干燥收集的有机相，过滤后减压浓缩，获得标题化合物(11.0g)；MS；m/z(ES)：872[MH]+。
中间体9：4″-O-丙烯酰基-阿奇霉素11，12-碳酸酯
将中间体8(11.0g)的MeOH(200mL)溶液于室温搅拌48小时。减压蒸发溶剂，获得标题化合物(9.81g)；MS；m/z(ES)：829.1[MH]+；1H-NMR(500MHz)δ：6.45(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.87(d，1H)，5.11(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.53(d，1H)，4.47-4.40(m，3H)，3.72(m，1H)，3.60(d，1H)，3.33(s，3H)，3.25(dd，1H)，2.87-2.85(m，2H)，2.58(m，1H)，2.44-2.38(m，2H)，2.32(s，6H)，2.21(s，3H)，2.06(m，1H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.84(m，1H)，170-1.56(m，4H)，1.45(s，3H)，1.40(dd，1H)，1.29(s，3H)，1.25(m，1H)，1.22(d，3H)，1.18(d，6H)，1.12(s，3H)，108-1.06(2d，6H)，0.93(m，6H)。
中间体10：4″-O-丙烯酰基-阿奇霉素
向中间体9(1.3g)的乙腈(50mL)溶液于室温加入饱和碳酸钾水溶液(30mL)。加热所得混合物至70℃持续8小时。然后将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc萃取(4×30mL)。干燥收集的有机相，过滤后减压浓缩。粗产物经快速色谱法(洗脱液：DCM/MeOH/NH3 90/9/0.5)提纯，获得标题化合物(530mg)；MS；m/z(ES)：804[MH]+。
中间体11：2′-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-甲基-红霉素A
向2′-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(1.1g)的DCM(20mL)溶液于0℃加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。2小时后再加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。反应混合物经饱和NH4Cl溶液(10mL)淬灭后用DCM萃取(3×20mL)。有机相经饱和NaHCO3溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤后减压蒸发。粗产物经快速色谱法(DCM/MeOH/NH3 95/5/0.5)提纯，获得标题化合物(470mg)；ESMS m/z844[M+H]+。
中间体12：4″-O-丙烯酰基-6-O-甲基-红霉素A
将中间体11(1.82g，mmol)溶于MeOH(100mL)，于60℃搅拌4小时，然后于室温搅拌16小时。减压蒸发溶剂，粗产物经快速色谱法(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0)提纯，获得标题化合物(1.4g)；MS；m/z(ES)：802[MH]+；1H-NMR(500MHz)δ：6.44(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.07(d，1H)，5.00(d，1H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.38(m，1H)，3.97(s，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.66(d，1H)，3.46(s，1H)，3.32(s，3H)，3.21-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(m，1H)，2.92(m，1H)，2.56(m，2H)，2.43(d，1H)，2.31(s，6H)；13C-NMR(75MHz)δ：221.0；175.7；165.8；131.5；128.0；102.1；96.0；80.5，78.8，78.3；78.0；76.6；74.3，72.7；71.1；69.1；67.8；65.3；63.2：50.7；49.5；45.3；44.9；40.3；39.2；38.8；37.2；35.2；28.9；21.7，21.1；19.7，18.3，18.0，15.9；12.3；10.6；9.1。
中间体13：2′-O-乙酰基-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯
向6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯(W.R.Baker et al.，J.Org.Chem.，1988，53(10)，2340-5)的DCM(50mL)溶液于室温加入NaHCO3(478mg)。向该溶液加入Ac2O(0.153mL)，搅拌过夜。向混合物加入盐水(50mL)和水(20mL)。分离有机层，经盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤后减压蒸发，获得标题化合物(1.2g)；MS；m/z(ES)：816.2[MH]+。
中间体14：2′-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨 基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯
将中间体13溶于甲苯(50mL)后蒸发溶剂。进行该步骤2次。然后将残余物再溶于甲苯(45mL)，在氩气氛下搅拌。向该溶液(在20分钟内分3次)加入TEA(1.8mL)和3-氯丙酰氯(0.40mL)。20分钟后加入饱和NaHCO3水溶液(50mL)。水溶液经甲苯萃取(3×50mL)，合并的有机溶液经K2CO3干燥，减压除去溶剂，获得标题化合物(1.04g)；MS；m/z(ES)：870.1[MH]+。
中间体15：
7-氨-1-环丙基-6-(2-羟基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)
和
1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙基氨基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)
向乙醇胺(55.5mL)的N-甲基吡咯烷酮(500mL)溶液于95℃缓慢加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(50.0g)并剧烈搅拌。升温至105℃，于该温度搅拌反应混合物22小时。冷却反应混合物至约60℃后倒入MeOH(800mL)中。冰浴搅拌混合物，滤出沉淀物后干燥，获得1∶1的中间体15A和中间体15B的混合物(49g)。
中间体15A：MS；m/z(ES)：322.99[MH]+
中间体15B：MS；m/z(ES)：307.02[MH]+
中间体16：
7-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-羧酸(A)
和
7-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-羧酸(B)
将中间体15A和中间体15B的混合物(14g)的丙烯腈(140mL)和DBU(14mL)溶液于70℃搅拌16小时。蒸发溶剂，将残余物溶于i-PrOH(50mL)。加入水(50mL)，调节pH值至4。过滤沉淀物然后与甲醇研磨。过滤后，获得5.35g纯中间体16A。于4℃放置母液过夜，沉淀4.4g中间体16B。
中间体16A：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.40(s，1H)，5.93(t，NH)，3.83(qv，1H)，3.72(t，2H)，3.67(t，2H)，3.46(q，2H)，2.79(t，2H)，1.30(q，2H)，1.18(q，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.52，166.09，145.72，142.72，132.17，126.37，125.38，119.15，118.99，106.14，102.76，67.93，65.05，42.40，35.77，18.01，7.32。MS；m/z(ES)：376.02[MH]+
中间体16B：1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.55(s，1H)，7.76(d，1H)，7.22(d，1H)，3.74(t，2H+1H)，3.67(t，2H)，3.52(q，2H)，2.78(t，2H)，1.31(m，2H)，1.18(m，2H)。13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：175.80，166.20，148.12，146.89，142.55，140.30，119.22，108.79，106.10，96.68，68.29，65.17，42.06，35.70，17.99，7.48。MS；m/z(ES)：360.04[MH]+
中间体17
6-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉- 3-羧酸
将中间体16A(4.7g)溶于60mL浓H2SO4和60mL H2O的溶液于75℃搅拌20小时。将反应混合物倒入水(150mL)中，调节pH值至2。过滤获得的沉淀，获得纯中间体17(3.07g)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)，8.23(s，1H)，7.39(s，1H)，3.82(m，1H)，3.66(q，2H+2H)，3.42(t，2H)，2.49(t，2H)，1.30(q，2H)，1.17(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：178.70，174.73，168.28，147.89，144.93，134.34，128.55，127.56，121.15，118.99，108.32，104.90，69.98，68.16，44.59，37.95，36.74，9.50；MS；m/z(ES)：395.05[MH]+。
中间体18：
7-氯-1-环丙基-6-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(A)
和
1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙氧基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(B)
向DMSO(5mL)和乙二醇(6mL)的混合物，在10分钟内分次加入KOtBu(1.6g，14.23mmol)，然后加热至90℃。在20分钟内向混合物分次加入7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(1.0g)，升温至105℃，搅拌混合物6小时。将水(30mL)加入反应溶液，调节溶液pH至pH＝5。冰箱放置所得溶液过夜。过滤获得的沉淀物，经冷水洗涤后干燥，获得2∶1的中间体18A和中间体18B的混合物(1.0g)。
将部分粗产物(700mg)溶于EtOH(15mL)并加热至回流。冷却所得溶液至30℃，首先产生沉淀。过滤沉淀物，经冷EtOH洗涤后减压干燥。获得白色固体中间体18A(204mg)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：15.06(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，4.97(t，1H)，4.25(t，2H)，3.87(m，1H)，3.82(q，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.61，165.67，152.47，147.54，135.34，129.48，124.95，120.02，106.90，106.66，71.22，59.15，35.99，7.46；MS；m/z(ES)：[MH]+。
中间体19：7-氯-6-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙氧基]-1-环丙基4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-羧酸
向中间体18A(2g)的丙烯腈(40mL)悬浮液加入DBU(2.3mL)。于80℃搅拌反应混合物24小时。减压蒸发丙烯腈。将异丙醇(30mL)加入残余物，加入2M HCl调节溶液pH至pH＝5，在此期间产物沉淀。过滤沉淀物，经水洗涤后干燥，获得白色固体中间体19(1.7g)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.68(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84(s，1H)，4.38(t，2H)，3.91(t，2H)，3.86(m，1H)，3.75(t，2H)，2.79(t，2H)，1.32(m，2H)，1.20(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.63，165.65，152.18，147.61，135.50，129.44，124.97，120.04，119.11，106.96，106.80，69.02，68.30，65.49，35.99，18.06，7.46；MS；m/z(ES)：377.03[MH]+。
中间体20：6-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙氧基]-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-羧酸
将中间体19(1.10g)溶于混合物浓H2SO4(10mL)和H2O(20mL)的溶液于75℃搅拌24小时。用40％NaOH调节反应混合物pH至0.2，在此期间产物沉淀。过滤沉淀物，经水洗涤后干燥，获得白色固体中间体20(0.8g)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：15.0(s，1H)，11.8(s，1H)，8.69(s，1H)，8.38(s，1H)，7.85(s，1H)，4.35(m，2H)，3.91-3.82(m，3H)，3.74(dt，2H)，2.49(m，2H)，1.31(m，2H)，1.19(m，2H)；MS；m/z(ES)：396.02[MH]+。
中间体21：7-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-3-羧酸
将中间体16B(4.5g)溶于75mL浓H2SO4和74mL H2O的溶液搅拌18小时。将反应物倒入水中，调节pH值至3。过滤后获得白色固体标题化合物(2.3g)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.56(s，1H)，7.76(d，1H)，7.21(d，1H)，3.75(m，1H)，3.67(q，2H+2H)，3.47(q，2H)，2.47(t，2H)，1.31(q，2H)，1.16(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：175.83，172.57，166.22，148.11，146.91，142.58，140.30，113.71，108.63，106.10，96.72，68.27，66.13，42.13，35.69，34.58，7.48。MS；m/z(ES)：379.00[MH]+。
中间体22：2′-O-乙酰基-11-O-甲基-阿奇霉素
向11-O-甲基-阿奇霉素(0.517g)溶于EtOAc(15mL)的溶液于室温加入乙酸酐(100μL)，于室温搅拌混合物12小时，将饱和NaHCO3水溶液(30mL)加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机层经Na2SO4干燥后蒸发，获得粗产物(0.460g)。
中间体23：1-环丙基-6-氟-7-(2-羟基-乙基氨基)-8-甲氧基-4-氧代-二氢 -喹啉-3-羧酸
向1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸(10g)在DMSO(80mL)中的悬浮液加入乙醇胺(20.68mL)。于90℃搅拌反应混合物1.5小时。然后调节混合物的pH至4.5，产物沉淀。滤出沉淀物，获得10.45g标题化合物(LC-MS显示为100％纯化合物)。MS(ES+)M/Z：[MH]+＝337.32。
中间体24：7-[2-(2-氰基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基- 4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
向中间体23(4g)在丙烯腈(50mL)中的悬浮液加入DBU(4mL)，于80℃及N2下搅拌反应混合物5小时。减压蒸发丙烯腈。将残余物溶于丙酮，调节pH至pH＝2，然后在冰箱中冷却溶液。产物沉淀后滤出，获得3.45g粗制标题化合物(LC-MS显示94.4％纯化合物)。MS(ES+)m/z：[MH]+＝390.38。
中间体25：7-[2-(2-羧基-乙氧基)-乙基氨基]-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基- 4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸
将中间体24(1.5g)在H2O∶H2SO4(1∶1)(3mL)中的悬浮液于75℃搅拌24小时。将混合物的pH调节至4.5，混合物经DCM萃取(3×20mL)。用盐水洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤后减压蒸发DCM，获得1.4g产物。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得1.1g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝408。
中间体26：9E-甲肟基红霉素A
将乙酸钠(500mg，6.09mmol)在干燥甲醇(40mL)中的悬浮液加热至50℃，加入红霉素A(4g，5.4mmol)和甲氧胺盐酸盐(500mg，5.98mmol)。然后于室温搅拌溶液。4小时后再加入500mg甲氧胺盐酸盐，14小时后，将500mg甲氧胺盐酸盐加入混合物。通过TLC(E：DCM-MeOH-NH3/90-9-1.5)监测反应。真空除去溶剂。残余物在二氯甲烷(100mL)和饱和碳酸钠水溶液之间分配。有机层经盐水洗涤，干燥后蒸发DCM。将残余物溶于丙酮，在冰箱冷却过夜。24小时后，形成无色晶体。滤出晶体，获得730mg标题化合物。ESMS m/z763[MH+]。
中间体27：2′-O-乙酰基-(9E)-O-甲肟基红霉素A
向中间体26(700mg)溶于CH2Cl2(15mL)的溶液加入乙酸酐(130μL，1.5当量)和NaHCO3(269mg，3.5当量)。于室温搅拌2小时后，加入15mL水，分离溶液层。有机层经盐水洗涤，干燥后蒸发，获得白色固体标题化合物(710mg)。ESMS m/z 805[MH+]。
中间体28：2′-O-乙酰基-(9E)-O-(2-丙基)肟基红霉素A
向9(E)-O-(2-丙基)肟基红霉素A(800mg，1.01mmol)溶于CH2Cl2(15mL)的溶液加入乙酸酐(143μL，1.5mmol)和NaHCO3(297mg，3.5mmol)。于室温搅拌2小时后，加入15mL水，分离溶液层。有机层经盐水洗涤，干燥后蒸发，获得白色固体标题产物(758mg)。ESMS m/z 834[MH+]。
中间体29：4″-O-甘氨酰基-2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-环状碳酸酯方法A(EDC介导的偶合)
于25℃，将N-t-Fmoc甘氨酸(87.5mg，0.5mmoL)、EDC.HCl(127.8mg，0.67mmoL)和4-二甲基氨基吡啶(20.4mg，0.17mmoL)溶于600μL二氯甲烷的溶液用2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(91.2mg，0.1mmol)处理。搅拌混合物3天。然后过滤，减压蒸发滤液，获得粗产物。LC/MS分析粗制反应混合物包含主要产物和未反应的起始原料(起始原料转化50％)。粗物质于室温经过甲醇分解，然后经硅胶色谱法(梯度洗脱，2％MeOH-0.25％NH4OH/二氯甲烷-4％MeOH-0.5NH4OH/二氯甲烷)提纯，获得去保护产物16.6mg(20％)。MS(m/z)832(M++1)。
方法B(DCC-N-羟基琥珀酰亚胺步骤)
将N-t-Fmoc甘氨酸(87.5mg，0.5mmoL)的无水二氯甲烷(5.0mL)溶液经N-羟基琥珀酰亚胺(61mg，0.53mmoL)和二环己基碳二亚胺(DCC)(109mg，0.53mmoL)处理，氮气氛下搅拌混合物2小时。加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(91.2mg，0.1mmoL)，再搅拌反应混合物12小时。吸滤反应混合物，浓缩滤液。残余物经硅胶色谱法提纯，用E1系洗脱，获得白色固体标题化合物(25mg，30％)。
方法C(HOAt-EDC偶合)
将N-Fmoc甘氨酸(87.5mg，0.5mmoL)和2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(91.2mg，0.1mmoL)的混合物与苯共沸(3×3mL)，真空干燥2小时后反应。于0℃及氮气氛下冷却混合物，加入干燥二氯甲烷。然后依次加入1-羟基-7-氮杂苯并三唑(1mmoL)和EDC(0.95mmoL)。于0℃搅拌混合物5小时，于室温搅拌12小时，然后经EtOAc(5mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)、水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层后真空浓缩，获得粗产物，其经硅胶色谱法提纯(E1系)，获得白色固体标题化合物(20.8mg，25％)。
方法D(HOBt-EDC偶合)
将N-Fmoc甘氨酸(553.6mg，3.16mmoL)于室温溶于二氯甲烷。一次性加入HOBt(513.0mg，3.8mmoL)后再加入EDC(729.2mg，3.80mmoL)。于室温搅拌混合物，经HPLC监测反应进程，直到所有酸转化为活化酯/酰胺混合物。然后将所得混合物缓慢加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(970mg，1.58mmoL)的二氯甲烷(3mL)溶液，同时保持温度在0-10℃。反应通常在搅拌过夜后完成。加入水(20mL)。水性混合物经EtOAc萃取，然后用碳酸盐洗涤有机层除去HOBt。减压除去溶剂，获得粗制反应混合物，其经硅胶色谱法提纯(E1系)，获得白色固体标题化合物(23.3mg，28％)。
中间体30：6-O-甲基-(9E)-O-乙肟基红霉素A
将粉末状氢氧化钾(0.5g，1当量)于室温加入6-O-甲基-红霉素A9(E)-肟(5g，1当量)、碘化四丁铵(0.125g，0.05当量)、碘化钠(0.15g，0.15当量)和1.5当量1-溴乙烷(0.75mL)在50mL THF中的混合物并搅拌7小时。减压蒸发溶剂，向残余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。混合物经DCM萃取。收集有机层，用水和饱和盐水洗涤，经K2CO3干燥，过滤后蒸发，获得3.666g白色固体标题化合物。ESMSm/z 791.47[MH+]。
中间体31：2′-O-乙酰基-6-O-甲基-9(E)-O-乙肟基红霉素A
向中间体30(3.11g；3.9mmol)溶于CH2Cl2(90mL)的溶液加入乙酸酐(0.583mL，1.5当量)和NaHCO3(1.17g，3.5当量)。于室温搅拌5小时后，将90mL水加入反应混合物，用1N NaOH将pH调节至9，分离溶液层。有机层经盐水和H2O洗涤，干燥后蒸发，获得白色固体标题产物(2.7g)。ESMS m/z 833.6[MH+]。
实施例1：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
将中间体1(0.031g)和中间体10(0.063g，0.075mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.021mL)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩冲洗容器后密封，于80℃加热并搅拌24小时。反应混合物经甲醇(0.5mL)稀释后注入到制备型反相HPLC上。产物经硅胶(0.5g)色谱法除去盐分，用5-15％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(0.045g，55％)；ESMS m/z 1093m/z[M-H]-(100％)。
实施例2：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素-11，12-碳酸酯
Figure A20048001965500681
将中间体1(0.031g)和中间体9(0.065g，0.075mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.021mL)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩冲洗容器后密封，于80℃加热并搅拌24小时。再加入三乙胺(0.01mL)，于80℃加热反应物28小时。反应混合物经甲醇(0.5mL)烯释后注入到制备型反相HPLC上。产物经硅胶(0.5g)色谱法除去盐分，用5-15％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题产物(0.012g，14％)；ESMSm/z 1119[M-H]-(80％)，1165[M+HCO2]-(100％)。
实施例3：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500682
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A。
将中间体1(0.031g)和中间体11(0.063g，0.075mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.021mL)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器后密封，于80℃加热并搅拌24小时。再加入三乙胺(0.01mL)，于80℃加热反应物28小时。反应混合物经甲醇(0.5mL)稀释后注入到制备型反相HPLC上。产物经硅胶(0.5g)色谱法除去盐分，用5-15％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体(0.030g，36％)；ESMS m/z 1134[M-H]-(60％)，1180[M+HCO2]-(100％)。
b)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-0-甲基-红霉素A.
将实施例3a(0.03g)在甲醇(10mL)中于50℃及氩气氛下加热48小时。减压蒸发除去溶剂，获得白色固体标题产物(0.017g，59％)；ESMS m/z 1092[M-H]-(50％)，1138[M+HCO2]-(100％)。
实施例4：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-6-基 硫基)乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素三三氟乙酸盐
Figure A20048001965500691
将中间体2(0.041g，0.1mmol)和中间体10(0.08g，0.1mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.042mL，0.3mmol)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌87小时。反应混合物经甲醇(0.5mL)稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得白色固体产物(0.045g，31％)；ESMS m/z 1096[M+H]+(10％)，548[M+2H]2+(100％)。
实施例5：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-[1，8]萘啶-6-基 硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A一甲酸盐
Figure A20048001965500701
将中间体2(0.041g，0.1mmol)和中间体12(0.073g，0.091mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.038mL，0.273mmol)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器后于80℃加热并搅拌。在3天和5天后再加入中间体2(2×0.01g，0.025mmol)和三乙胺(2×0.038mL)。17天后，过滤反应混合物，经乙腈(0.5mL)稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得乳白色固体产物(0.0095g，9％)；ESMS m/z 1095[M+H]+(100％)。
实施例6：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500702
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A.
按照实施例3a的方法，用中间体11和中间体6(0.078g，0.16mmol)获得标题化合物，ESMS m/z 1135[M-H]-(100％)。
b)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A.
将实施例6a获得的化合物溶于甲醇(3mL)，于50℃加热7小时，然后于25℃搅拌过夜，于50℃搅拌5小时。蒸发混合物，获得所需白色固体化合物，ESMS m/z 1093[M-H]-(100％)。
实施例7：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A甲酯
Figure A20048001965500711
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A甲酯。
向实施例6a(0.078g，0.068mmol)溶于甲醇(1mL)的溶液于室温加入0.5M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(0.3mL)。2小时后，反应混合物经乙酸(0.1mL)淬灭，蒸发溶剂。残余物经硅胶色谱法提纯，用包含递增浓度的甲醇/氢氧化铵的二氯甲烷洗脱，获得标题化合物，ESMS m/z 1150[M+H]+(80％)。
b)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A甲酯。
将实施例7a(0.013g，0.011mmol)的甲醇(1mL)溶液于50℃加热。12小时后冷却混合物，蒸发溶剂，获得白色固体标题化合物，ESMSm/z 1108[M+H]+(100％)。
实施例8：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A异丙酯
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A异丙酯。
通过实施例3a所述的方法，用中间体11(0.21g，0.25mmol)和中间体7(0.084g，0.25mmol)获得标题化合物，ESMS m/z 1179[M+H]+(100％)。
b)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A异丙酯。
将实施例8a获得的化合物(0.13g，0.11mmol)溶于甲醇(10mL)，于50℃加热7小时，于25℃搅拌过夜，然后于50℃搅拌7小时。蒸发混合物，获得黄色粉末状所需化合物，ESMS m/z 1137[M+H]+(100％)。
实施例9：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨 基甲酸酯二三氟乙酸盐
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A11，12-氨基甲酸酯二三氟乙酸盐。
将中间体14(0.063g，0.072mmol)和中间体6(0.044g，108mmol)在包含水(5滴)和三乙胺(0.06mL)的DMSO(3mL)中混合，于氩气氛下加热并于80℃搅拌96小时。减压蒸发三分之二的溶剂后，加入甲醇(1mL)，将溶液注入到制备型反相HPLC上，获得标题化合物(0.053g，53％)；ESMS m/z 1161[M+H]+。
b)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯二三氟乙酸盐。
将实施例9a(0.053g)溶于甲醇(30mL)，于20℃放置70小时，于40℃放置24小时，于50℃放置17小时，于60℃放置25小时和于70℃放置96小时。减压蒸发除去溶剂后，残余物经制备型反相HPLC提纯，获得黄色固体标题产物(0.028g，55％)；ESMS m/z1119[M+H]+。
实施例10：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
通过实施例2所述的方法，用中间体10(0.07g，0.087mmol)和中间体6(0.14g，0.22mmol)，经色谱法提纯后，获得标题化合物，ESMSm/z 1093[M-H]-(50％)。
实施例11：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯
通过实施例2所述的方法，用中间体9(0.08g，0.1mmol)和中间体6(0.107g，0.16mmol)，经色谱法提纯后，获得标题化合物，ESMSm/z 1119[M-H]-(100％)。
实施例12：4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij] 喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素三三氟乙酸盐
Figure A20048001965500751
将中间体3(0.049g，0.12mmol)和中间体10(0.096g，0.12mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.034mL，0.24mmol)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌16小时。反应混合物经甲醇稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得乳白色固体产物(0.076g，44％)；ESMS m/z 1091[M+H]+(10％)，546[M+2H]2+(100％)。
实施例13：4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij] 喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A二三氟乙酸盐
a)2′-O-乙酰基-4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A。
将中间体3(0.049g，0.12mmol)和中间体11(0.101g，0.12mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.034mL，0.24mmol)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌46小时。反应混合物经甲醇稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得黄色固体不纯产物(0.070g)。这种物质经硅胶(1g)色谱法进一步提纯，用0-24％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体标题化合物(0.057g，42％)；ESMSm/z 1132[M+H]+(100％)。
b)4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A二三氟乙酸盐。
将实施例13a(0.057g，0.05mmol)在甲醇(4mL)中于60℃及氩气氛下加热2小时，于30℃加热15小时，于60℃加热10小时，于40℃加热15小时。然后蒸发溶液至干，粗产物经二氧化硅(0.8g)柱色谱法提纯，用0-30％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体不纯产物(0.048g)。这种物质经制备型反相HPLC进一步提纯，获得白色固体标题化合物(0.023g，35％)；ESMS m/z1090[M+H]+(100％)。
实施例14：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氧基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素三三氟乙酸盐
将中间体4(0.045g，0.12mmol)和中间体10(0.096g，0.12mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.034mL)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌22小时。反应混合物经甲醇稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得乳白色粉末状产物(0.116g，68％)；ESMS m/z 1079[M+H]+(30％)，540[M+2H]2+(100％)。
实施例15：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氧基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A一甲酸盐
将中间体4(0.045g，0.12mmol)和中间体12(0.096g，0.12mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.034mL)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌27小时。反应混合物经甲醇稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得乳白色泡沫状不纯产物(0.101g)。这种物质经制备型HPLC(MDAP)进一步提纯，获得乳白色粉末状产物(0.024g，18％)；ESMS m/z 1078[M+H]+(100％)。
实施例16：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基氧基) 乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001965500772
将中间体5(0.030g，0.1mmol)和中间体10(0.08g，0.1mmol)在包含水(1滴)和三乙胺(0.014mL，0.1mmol)的DMSO(0.5mL)中混合。用氩气冲洗容器，于80℃加热并搅拌65小时。反应混合物经甲醇稀释后注入到制备型反相HPLC上。获得乳白色粉末状不纯产物(0.039g)。这种物质经硅胶(0.6g)柱色谱法进一步提纯，用5-25％甲醇氨水(2M)/二氯甲烷洗脱，获得白色固体纯产物(0.014g，13％)；ESMS m/z1079[M+H]+(10％)，540[M+2H]2+(100％)。
实施例17：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基氧基) 乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500781
通过实施例3所述的方法，用中间体11(0.1g，0.12mmol)和中间体5(0.036g，0.12mmol)获得标题化合物，1H NMRδ(CD3OD)interalia 5.14(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝1.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝9.4& 2.0Hz)，8.47(1H，d，J＝9.0Hz)，8.71(1H，s)。
实施例18：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉 基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素
a)向中间体17(0.9g，2.28mmol)的DMF(12mL)溶液加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(0.5g，0.63mmol)的DCM(12mL)溶液，冷却混合物至0℃。向反应混合物加入EDC.HCl(0.6g，3.13mmol)和DMAP(0.16g，1.31mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物20小时。再加入EDC.HCl(0.6g，3.13mmol)和DMAP(0.16g，1.31mmol)，于室温搅拌反应混合物4小时。蒸发DCM。向残余物加入水和EtOAc，分离溶液层。水层经EtOAc萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后蒸发，获得与起始化合物(没有完全转化)混合的粗制2′-保护产物。将获得的产物溶于MeOH(100mL)，于室温搅拌溶液16小时，于60℃搅拌8小时。减压蒸发甲醇，将残余物溶于DCM，经盐水洗涤(5×)。蒸发有机层，获得产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀2次，获得标题化合物(0.17g)。
b)向中间体17(0.50g，1.266mmol)的DCM(10mL)溶液加入TEA(0.312mL，2.24mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。向混合物加入新戊酰氯(0.276mL，2.24mmol)，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(0.5g，0.633mmol)和DMAP(0.464g，3.80mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物16小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发。将甲醇(70mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物18小时。蒸发甲醇，获得660mg粗制的实施例18，其经EtOAc/正己烷沉淀2次，获得400mg纯标题产物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.73(s，1H)，8.06(s，1H)，7.53(s，1H)，5.20(d，1H)，5.03(t，1NH)，4.72(d，1H)，4.70(t，1H)，4.56(d，1H)，4.41(m，1H)，4.25(dd，1H)，3.80(m，2H)，3.79(m，1H)，3.78(m，2H)，3.68(d，1H)，3.59(m，1H)，3.58(m，1H)，3.47(m，2H)，3.31(s，3H)，3.29(m，1H)，2.75(m，1H)，2.68(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55(d，1H)，2.40(m，1H)，2.39(s，6H)，2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.07(m，1H)，1.99(m，1H)，1.90(m，1H)，1.75(d，1H)，1.64(dd，1H)，1.46(m，1H)，1.40(m，2H)，1.27(s，3H)，1.25(m，1H)，1.21(m，2H)，1.20(d，3H)，1.19(m，3H)，1.13(d，3H)，1.11(s，3H)，1.10(m，3H)，1.09(s，3H)，1.04(d，3H)，0.91(m，3H)，0.90(t，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：178.87，177.55，171.18，167.32，145.93，142.95，132.72，127.65，126.28，118.14，107.66，104.52，102.19，94.68，83.22，79.02，77.72，77.49，74.28，73.67，73.61，72.96，70.97，70.06，68.75，67.74，66.32，65.61，62.98，62.54，49.48，45.17，43.30，42.22，42.08，40.43，36.30，35.38，35.99，27.50，26.78，21.99，21.79，21.31，21.24，17.77，16.21，14.59，11.29，9.15，8.14，8.10，7.45；MS；m/z(ES)：1125.40[MH]+。
实施例19：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨 基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001965500801
向实施例18(2g)的MeOH(50mL)溶液加入10％Pd/C(1g)，反应混合物于5巴经Parr装置震荡21小时。滤出催化剂，减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得1.35g粗制产物。经柱提纯，用洗脱液DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.3洗脱后，获得纯标题化合物(800mg)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.72(s，1H)，7.92(d，1H)，7.46(d，1H)，7.17(dd，1H)，5.17(d，1H)，4.75(d，1H)，4.73(m，1H)，4.56(d，1H)，4.24(m，1H)，4.27(dd，1H)，3.80(m，2H)，3.79(m，1H)，3.75(t，2H)，3.68(d，1H)，3.61(m，1H)，3.60(m，1H)，3.39(q，2H)，3.32(s，3H)，3.26(m，1H)，2.78(m，1H)，2.70(m，1H)，2.64(m，2H)，2.60(m，1H)，2.52(m，1H)，2.41(d，1H)，2.36(s，6H)，2.32(s，3H)，2.00(m，1H+1H)，1.90(m，1H)，1.76(d，1H)，1.65(dd，1H)，1.48(m，1H)，1.37(m，2H)，1.27(s，3H)，1.21(m，3H)，1.20(m，3H)，1.19(m，2H)，1.16(d，3H)，1.12(s，3H)，1.10(m，3H)，1.09(s，3H)，1.05(d，3H)，0.90(m，3H)，0.89(t，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：178.77，177.93，171.67，167.73，145.93，145.17，133.40，127.62，122.54，118.44，107.43，104.05，102.22，94.85，83.28，79.17，77.99，77.52，74.33，74.04，73.59，72.93，71.00，70.07，68.89，67.78，66.16，65.56，62.95，62.37，49.50，45.08，43.24，42.26，41.72，40.39，36.41，35.40，35.09，35.00，27.43，26.77，21.98，21.80，21.26，21.24，17.90，16.20，14.82，11.27，9.24，8.10，8.08，7.58；MS；m/z(ES)：1092.15[MH]+
实施例20：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉 基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-环状碳酸酯
将中间体17(0.64g，1.62mmol)的DCM(10mL)和TEA(0.210mL，1.51mmol)溶液冷却至0℃。向混合物加入EDC.HCl(0.6g，3.13mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素11，12-碳酸酯(0.62g，0.76mmol)和DMAP(0.185g，1.51mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物23小时。由于反应物未完成，再加入EDC.HCl(0.6g，3.13mmol)、DMAP(0.185g，1.51mmol)和TEA(0.210mL，1.51mmol)，于室温搅拌混合物19小时。加入水和EtOAc，分离溶液层。水层经EtOAc萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后蒸发。将获得的产物溶于MeOH(70mL)，于60℃搅拌溶液21小时。减压蒸发甲醇，残余物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.39g粗产物，其经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶4∶0.5)提纯，获得两种产物。两种产物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得60mg纯标题化合物；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.73(s，1H)，8.05(d，1H)，7.53(d，1H)，5.09(d，1H)，5.03(t，1H)，4.86(dd，1H)，4.73(d，1H)，4.49(d，1H)，4.39(m，1H)，4.37(m，1H)，4.36(m，1H)，3.84(m，2H)，3.80(m，1H)，3.78(m，2H)，3.58(m，1H)，3.56(d，1H)，3.46(q，2H)，3.32(m，1H)，3.30(s，3H)，2.86(m，1H)，2.85(m，1H)，2.77(m，1H)，2.66(m，2H)，2.47(s，6H)，2.43(m，1H)，2.36(d，1H)，2.20(s，3H)，2.04(m，1H)，1.99(m，1H)，1.90(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(dd，1H)，1.55(m，1H)，1.44(s，3H)，1.40(m，1H)，1.31(m，1H)，1.24(s，3H)，1.22(m，2H)，1.20(d，3H)，1.19(d，3H)，1.12(d，3H)，1.11(s，3H)，1.06(d，3H)，1.02(d，3H)，0.91(t，3H)，0.90(m，3H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：177.56，177.20，171.25，167.40，153.34，145.92，142.98，132.71，127.68，126.24，118.18，107.60，104.48，102.49，95.23，85.95，85.07，78.93，77.79，76.44，73.33，73.08，70.74，68.72，68.03，67.58，66.35，65.41，62.98，61.30，49.59，45.21，43.29，43.11，41.92，40.51，35.41，35.19，35.02，34.35，30.00，26.81，26.25，22.15，22.03，21.49，21.20，17.68，14.77，14.15，10.90，10.46，8.11，5.54；MS；m/z(ES)：1150.7[MH]+。
实施例21：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨 基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-环状碳酸酯
向实施例20(0.044g)的MeOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(0.020g)，于5巴震荡反应混合物22小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得30mg粗制标题产物。经EtOAc/正己烷沉淀，获得纯标题化合物(22mg)；MS；m/z(ES)：1117.5[MH]+。
实施例22：4″-O-(3-{2-[3-(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲氧基羰基)-1-环 丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基]乙氧基}丙酰基)-阿奇霉素
向实施例18(0.09g，0.08mmol)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.0137g，0.0993mmol)，于室温搅拌混合物1小时。将新戊酰氧基甲基氯(0.015mL，0.104mmol)加入反应混合物，于室温搅拌混合物23小时。反应没有完成，因此再加入新戊酰氧基甲基氯(0.005mL，0.035mmol)。于室温再搅拌反应混合物24小时，但转化仍然没有完成。因此加入K2CO3(0.011g，0.0797mmol)，1小时后加入新戊酰甲基氯(0.01mL，0.07mmol)。于室温再搅拌反应混合物24小时，然后经EtOAc萃取。合并的有机层经盐水洗涤，无水K2CO3干燥，过滤后减压蒸发，获得100mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得80mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得49mg纯标题产物；MS；m/z(ES)：1240.20[MH]+。
实施例23：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉 基氨基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素
Figure A20048001965500841
向中间体17(0.98g，2,484mmol)的DCM(60mL)溶液加入TEA(0.5mL，4,968mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(0.6mL，4968mmol)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入中间体22(1.0g，1.242mmol)和DMAP(0.91g，7.452mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物48小时。冷却反应混合物至0℃，加入中间体17(0.49g)、TEA(0.35mL)和新戊酰氯(0.31mL)，于0℃至室温搅拌反应混合物48小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发，向残余物加入甲醇(70mL)，于60℃搅拌反应混合物18小时。蒸发甲醇，获得粗产物，其经EtOAc/正己烷沉淀2次，获得0.358g纯标题产物；MS：m/z(ES)：1140.8[MH]+。
实施例24：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨 基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素
Figure A20048001965500842
向实施例23(1.1g)的MeOH(50mL)溶液加入10％Pd/C(0.5g)，反应混合物于5巴震荡24小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。向残余物加入DCM和水，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得0.861g标题产物；MS：m/z(ES)：1106.4[MH]+。
实施例25：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯
向中间体20(0.18g)的DCM(10mL)溶液加入TEA(0.06mL)和2′-O-乙酰基-阿奇霉素11，12-碳酸酯(0.372g)，冷却混合物至0℃。将EDC.HCl(0.175g)和DMAP(0.056g)加入混合物，于室温搅拌反应混合物48小时。然后再加入含EDC.HCl(0.175g)的DMF(10mL)，于40℃搅拌混合物48小时。将水和EtOAc加入反应溶液，分离溶液层。水层经EtOAc萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后蒸发，获得粗制2′-保护产物，将其溶于MeOH，于室温搅拌溶液24小时。经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)提纯，获得0.05g标题产物；MS m/z＝1151.18(MH+)。
实施例26：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯
向实施例25(25mg)加入甲醇(10mL)和10％Pd/C(20mg)。于4×105Pa氢解4小时。过滤反应混合物，蒸发滤液。经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶1.5∶1.5)提纯，获得0.01g标题产物；MS m/z＝1118.55(MH+)。
实施例27：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
将中间体20(0.50g)的DCM(10mL)溶液在氩气氛下冷却至0℃。将EDC.HCl(0.36g)加入溶液，然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素和DMAP(0.150g)。于0℃至室温搅拌反应混合物30小时。将水和EtOAc(50mL)加入反应溶液，分离溶液层。水层经EtOAc(30mL)萃取2次。合并的有机层经K2CO3干燥后蒸发，获得粗制2′-保护产物，将其溶于MeOH，于50℃搅拌溶液24小时。经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得标题产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得白色固体标题产物(0.35g)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：178.7，177.5，171.3，166.8，153.1，147.3，135.6，131.3，125.8，119.2，108.4，107.6，102.0，94.7，83.3，78.9，77.7，74.3，73.6，72.9，70.9，70.0，69.4，69.1，67.6，67.1，63.0，49.4，45.1，41.9，36.3，35.5，35.2，35.0，27.4，26.7，22.0，21.7，21.3，21.2，17.7，16.2，14.7，11.3，9.2，8.3，7.5；MS；m/z(ES)：[MH]+。
实施例28：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-3-(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲氧 基羰基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965500871
向实施例27(0.125g)的DMF(6mL)溶液于室温加入K2CO3(18mg)，搅拌混合物2小时。将新戊酸氯甲酯(25μL)加入反应混合物，于35℃搅拌混合物24小时。将EtOAc(30mL)加入反应溶液，其经H2O萃取(3×10mL)。干燥有机层后蒸发。残余物经EtOAc∶正己烷沉淀，获得标题化合物(105mg)；MS；m/z(ES)：1240.2[MH]+。
实施例29：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例27(1.03g)的MeOH(30mL)溶液加入10％Pd/C(0，5g)，于4.6巴震荡反应混合物过夜。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。残余物经柱色谱法(SPE柱，DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得标题产物，其经Et-Ac/二异丙醚沉淀，获得0.1g标题产物；MS；m/z：1094，04[MH]+；13C-NMR(75Hz，CDCl3)δ：178.70，177.96，171.35，167.22，157.27，146.67，135.75，127.54，124.94，118.99，108.02，106.52，101.88，94.72，84.21，78.89，77.69，74.26，73.57，72.99，70.94，69.93，69.34，68.34，68.01，67.55，66.89，65.59，63.01，62.70，49.43，45.15，42.19，41.96，40.81，36.34，35.55，35.20，34.96，27.37，26.71，22.86，22.01，21.66，21.18，16.23，14.65，11.27，9.29，8.27，7.54。
实施例30：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉 基氨基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯
Figure A20048001965500881
向中间体17(0.727g，1.84mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA(0.512mL，3.68mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(0.453mL，3.68mmol)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(0.75g，0.920mmol)和DMAP(0.665g，5.52mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物24小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发。将甲醇(70mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物24小时。蒸发甲醇，获得1.052g粗产物，其经EtOAc/正己烷沉淀2次，获得853mg纯标题产物；MS；m/z(ES)：1151.6[MH]+。
实施例31：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨 基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨 基甲酸酯
Figure A20048001965500891
向实施例30(500mg)的MeOH(25mL)溶液加入10％Pd/C(50mg)，于5巴H2下震荡反应混合物12小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。加入DCM和水，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得356g纯标题化合物；MS；m/z(ES)：1114.9[MH]+。
实施例32：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯
向中间体20(0.728g，1.84mmol)的DCM(40mL)溶液加入TEA(0.512mL，3.68mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(0.453mL，3.68mmol)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(0.75g，0.920mmol)和DMAP(0.665g，5.52mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物48小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥，减压蒸发。将甲醇(70mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物24小时。蒸发甲醇，获得1.030g粗产物，其经EtOAc/正己烷沉淀2次，获得450mg产物(85％纯度)。经柱提纯，用洗脱液DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.3洗脱后，获得125mg纯标题化合物；MS；m/z(ES)：1152.7[MH]+。
实施例33：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12- 氨基甲酸酯
Figure A20048001965500901
向实施例32(50mg)的MeOH(25mL)溶液加入10％Pd/C(10mg)，于5巴H2下震荡反应混合物12小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得43mg纯标题化合物；MS；m/z(ES)：1116.2[MH]+。
实施例34：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素
Figure A20048001965500902
向中间体20(1.0g，2.53mmol)的DCM(50mL)溶液加入TEA(0.710mL，5.09mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(0.63mL，5.11mmol)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入中间体22(2.06g，2.56mmol)和DMAP(0.94g，7.69mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物24小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发。将甲醇(100mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物24小时。蒸发甲醇，获得1.3g粗产物，其经EtOAc/正己烷沉淀2次，获得840mg纯标题产物；MS；m/z(ES)：571.0[MH2]2+。
实施例35：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)-乙氧基]-丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素
向实施例34(410mg，0.359mmol)的MeOH(30mL)溶液加入10％Pd/C(200mg)，于5巴震荡反应混合物5小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得216mg粗制标题产物。粗产物经EtOAc/正己烷沉淀，获得178mg纯标题产物；13C NMR(MHz，CDCl3)δ：178.0，171.3，167.2，157.3，146.7，135.7，127.4，124.9，118.9，108.1，106.6，102.3，94.8，85.1，83.6，79.2，78.1，77.9，74.4，73.2，73.1，71.1，71.0，69.3，68.0，67.8，66.9，65.5，65.1，63.0，62.8，62.7，62.2，49.5，45.5，42.8，42.6，40.5，35.9，35.5，35.2，35.1，33.8，27.7，26.9，26.7，22.2，21.8，21.7，21.3，17.7，17.1，14.7，13.1，14.7，11.3，9.3，8.3，7.2；MS；m/z(ES)：554.0[MH2]2+。
实施例36：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氨基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500921
向中间体17(1g，2.53mmol)的DCM(60mL)溶液加入TEA(624μL，4.48mmol)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(552μL，4.48mmol)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(1g，1.27mmol)和DMAP(928mg，7.6mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物20小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×20mL)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发溶剂。将甲醇(20mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物20小时。蒸发甲醇，获得780mg产物，其经柱提纯，获得440mg纯标题产物；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.54(s，1H)，5.06(d，3H)，5.00(m，3H)，4.99(q，3H)，4.71(d，1H)，4.57(d，1H)，4.35(m，1H)，3.82(m，7H)，3.81(m，7H)，3.75(m，7H)，3.64(d，1H)，3.57(m，1H)，3.48(m，3H)，3.30(m，3H)，3.21(m，2H)，3.02(t，4H)，2.99(m，1H)，2.91(m，1H)，2.64(m，4H)，2.57(m，4H)，2.55(m，4H)，2.44(m，7H)，2.30(m，6H)，1.95(m，3H)，1.91(m，3H)，1.83(m，3H)，1.71(m，3H)，1.66(m，3H)，1.63(m，3H)，1.48(m，6H)，1.40(m，6H)，1.36(s，4H)，1.21(q，6H)，1.18(m，28H)，1.19(m，28H)，1.14(m，28H)，1.13(m，28H)，1.12(m，28H)，1.10(m，28H)，0.84(t，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：221.03，177.56，175.75，171.11，167.24，146.01，142.91，132.74，127.58，126.33，118.11，107.73，104.60，102.08，96.00，80.43，78.92，78.31，78.05，76.67，74.31，72.70，71.13，59.13，67.81，65.32，63.03，50.69，49.54，45.36，44.89，43.30，40.35，39.23，38.84，37.24，36.03，36.02，35.38，35.24，29.14，21.85，21.09，21.07，19.72，18.37，18.05，15.99，12.38，10.62，9.16，8.15。
实施例37：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500931
向中间体20(0.50g)的DCM(10mL)溶液加入TEA(0.312mL)，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将新戊酰氯(0.276mL)加入混合物，于0℃搅拌混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(1.0g)和DMAP(0.464g)，于0℃至室温搅拌反应混合物24小时。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取(2×)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥，减压蒸发。将甲醇(70mL)加入残余物，于65℃搅拌反应混合物24小时。蒸发甲醇，获得580mg粗产物，其经SPE柱提纯，获得100mg纯标题产物；MS；m/z(ES)：1126.7[MH]+。
实施例38：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500941
向实施例37(150mg)的MeOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(200mg)，于5巴震荡反应混合物24小时。滤出催化剂后减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得95mg粗制标题产物。经SPE柱提纯后，获得50mg纯标题化合物；MS；m/z(ES)：1091.71[MH]+。
实施例39：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氨基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
Figure A20048001965500942
向实施例36(100mg)的MeOH(10mL)溶液加入10％Pd/C(100mg)，于5巴氢下震荡反应混合物24小时。过滤催化剂后减压蒸发溶剂。将DCM和水加入残余物，调节pH值至9.5。分离溶液层，水层经DCM萃取(2×)。合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后蒸发，获得75mg粗制标题产物。经SPE柱提纯后，获得45mg纯标题化合物；MS；m/z(ES)：1089.73[MH]+。
实施例40：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7- 基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素
将粗制的中间体21(0.420g，1.106mmol)的DMF(5mL)溶液冷却至0℃。向这种混合物加入EDC.HCl(1.0g，5.216mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物1小时。然后加入2′-O-乙酰基-阿奇霉素(1.0g，1.266mmol)和DMAP(0.27g，2.21mmol)，于0℃至室温搅拌反应混合物44小时。加入水和EtOAc，分离溶液层。水层经EtOAc萃取2次。用K2CO3干燥合并的有机层后蒸发，获得1.25g粗制2′-保护产物与起始化合物(没有完全转化)的混合物。将这种产物溶于MeOH(60mL)，于65℃搅拌溶液24小时，于室温搅拌3天。减压蒸发甲醇，残余物(1.15g)经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.6g粗产物，其经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶4∶0.5)提纯，经EtOAc∶正己烷沉淀，获得9.82mg纯标题产物；MS；m/z(ES)：1109.00[MH]+。
实施例41：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-7-基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001965500952
将EDC.HCl(0.483g)加入中间体25(0.336g)的DMF(2.4mL)悬浮液，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将2′-O-乙酰基-阿奇霉素(0.5g)的DCM(1.5mL)溶液滴入混合物中，加入DMAP(0.135g)。于0℃至室温及N2下搅拌所得混合物过夜。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取(2×10mL)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发溶剂。将粗产物溶于MeOH(50mL)，于50℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，获得标题化合物(195mg)。经柱色谱法(90∶9∶1.5DCM∶MeOH∶NH3)提纯，获得135mg标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1139。
实施例42：4″-O-{3-[2-(3-羧基-6-氟-8-甲氧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯
Figure A20048001965500961
将EDC.HCl(0.514g)加入中间体25(0.649g)的DMF(7mL)悬浮液，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将2′-O-乙酰基-阿奇霉素-11，12-碳酸酯(1g)的DCM(4mL)溶液滴入混合物中，加入DMAP(0.269g)。于0℃至室温及N2下搅拌所得混合物过夜。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取(2×10mL)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发溶剂。将粗产物溶于MeOH(50mL)，于50℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，获得标题化合物。经柱色谱法(spe柱；洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶15∶1.5)提纯，获得0.650g纯标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1165.39。
实施例43：4″-O-{3-[2-(3-羧基-6-氟-8-甲氧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-11-O-甲基阿奇霉素
Figure A20048001965500971
将EDC.HCl(0.783g)加入中间体25(0.98g)的DMF(7mL)悬浮液，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将中间体22(1.5g)的DCM(4mL)溶液滴入混合物中，加入DMAP(0.389g)。于0℃至室温及N2下搅拌所得混合物过夜。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取(2×10mL)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发溶剂。将粗产物溶于MeOH(50mL)，于50℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，获得标题化合物。经柱色谱法(spe柱；洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶15∶1.5)提纯，获得0.280g纯标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1153.39。
实施例44：4″-O-{3-[2-(3-羧基-6-氟-8-甲氧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-7-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-克拉霉素
将EDC.HCl(0.483g)加入中间体25(0.672g)的DMF(5mL)悬浮液，在N2气氛下冷却混合物至0℃。将2′-O-乙酰基-克拉霉素(1g)的DCM(3mL)溶液滴入混合物中，加入DMAP(0.231g)。于0℃至室温及N2下搅拌所得混合物过夜。将水加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取(2×10mL)，合并的有机层经盐水洗涤，K2CO3干燥后减压蒸发溶剂。将粗产物溶于MeOH(50mL)，于50℃搅拌24小时。减压蒸发溶剂，获得标题化合物。经柱色谱法(spe柱；洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶15∶1.5)提纯，获得0.181g纯标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1138.6。
实施例45：4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6- 基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-2′-O-丙酰基-阿奇霉素
向实施例18(200mg)的DCM(20mL)溶液加入碳酸氢钠(68.7mg)和丙酸酐(28.4μL)，于室温搅拌混合物过夜。将DCM(20mL)加入反应混合物，混合物经水萃取(3×20mL)。有机层经盐水洗涤，真空浓缩溶剂，获得200mg标题化合物。MS(ES)m/z：[MH]+1126.8。
实施例46：4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基 氨基)-乙氧基]-丙酰基}-2′-O-丙酰基-阿奇霉素
Figure A20048001965500982
向实施例19(200mg)的DCM(20mL)溶液加入碳酸氢钠(70mg)和丙酸酐(28.3μL)，于室温搅拌混合物过夜。将DCM(20mL)加入反应混合物，混合物经水萃取(3×20mL)。有机层经盐水洗涤，真空浓缩溶剂，获得190mg标题化合物。MS(ES)m/z：[MH]+1148.42。
实施例47：4″-O-[3-[2-[(3-羧基-7-氨-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹 啉基)-氨基]乙氧基]丙酰基]-6-O-甲基-9(E)-O-乙肟基红霉素A
将中间体17(100mg，0.25mmol)溶于干燥DMF(5mL)，在N2下冰浴冷却溶液。加入EDC.HCl(97mg，0.5mmol)，搅拌所得混合物5分钟。加入中间体31(422mg，0.5当量)的干燥DCM(5mL)溶液，然后加入DMAP(93mg，0.75mmol)。然后于室温搅拌混合物48小时。加入水(10mL)和DCM(10mL)，水层经5mL DCM萃取，合并的有机层经K2CO3干燥，过滤后蒸发。将残余物溶于MeOH(15mL)，于室温搅拌溶液48小时。然后蒸发MeOH，加入DCM(10mL)和水(10mL)，DCM层经水(5mL)洗涤多次，K2CO3干燥后蒸发。残余物经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3水溶液＝90∶9∶1.5)提纯。合并色谱纯部分后蒸发。经乙酸乙酯-正己烷提纯，获得标题化合物(12mg)。MS m/z1168.3(M+H)+。
实施例48：4″-O-[3-[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹 啉基)-氨基]乙氧基]丙酰基]-9(E)-O-甲肟基红霉素A
将EDC.HCl(500mg，2.6mmol)加入中间体17(690mg，1.7mmol)的干燥DMF(3mL)溶液，冰浴冷却，于0℃及N2气氛下搅拌反应混合物约30分钟，然后加入中间体27(700mg，0.87mmol)和DMAP(200mg，1.6mmol)。搅拌所得混合物24小时，在此期间让反应混合物升至室温。然后将水(10mL)和DCM(15mL)加入混合物，分离溶液层。水层经DCM萃取2次。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤后蒸发有机溶剂。将残余物溶于MeOH(50mL)，于60℃油浴搅拌溶液过夜。真空蒸发甲醇，泡沫状残余物经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯。产物经乙酸乙酯-己烷沉淀，获得115mg标题化合物。ESMS m/z1140[MH+]。
实施例49：4″-O-[3-[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹 啉基)-氨基]乙氧基]丙酰基]-9(E)-O-(2-丙基)肟基红霉素A
Figure A20048001965501001
通过实施例48的类似方法，用中间体28获得黄色固体标题化合物(101mg)。ESMS m/z 1168[MH+]。
实施例50：4″-O-{3-[2-(1-环丙基-3-异丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例29(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(1.32g)、BTEAC(0.084g)和2-丙醇(0.073mL)，于室温搅拌反应物24小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得420mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得270mg标题化合物，其然后经EtOAc∶正己烷沉淀，获得200mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1135.81[MH]+。
实施例51：4″-O-{3-[2-(7-氯-1-环丙基-3-异丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例18(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(1.28g)、BTEAC(0.081g)和2-丙醇(0.071mL)，于室温搅拌反应物23小时(转化约50％)。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得420mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得100mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得80mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1169.08[MH]+。
实施例52：4″-O-{3-[2-(1-环丙基-3-乙氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例19(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(1.32g)、BTEAC(0.084g)和碘乙烷(0.060mL)，于室温搅拌反应物20小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得390mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得220mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得160mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1119.80[MH]+。
实施例53：4″-O-{3-[2-(1-环丙基-3-异丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹 啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例19(0.3g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.99g)、BTEAC(0.063g)和2-丙醇(0.055mL)，于室温搅拌反应物20小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得410mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得180mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得130mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1133.40[MH]+。
实施例54：4″-O-{3-[2-(1-环丙基-3-丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例19(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(1.32g)、BTEAC(0.084g)和2-丙醇(0.072mL)，于室温搅拌反应物20小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得400mg粗产物。经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得190mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得150mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1133.96[MH]+。
实施例55：4″-O-{3-[2-(7-氯-1-环丙基-3-异丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例27(3.0g)的DMF(100mL)溶液加入K2CO3(9.55g)、BTEAC(0.61g)和2-丙醇(0.8mL)，于室温搅拌反应混合物20小时。然后再加入2-丙醇(0.2mL)，于室温搅拌反应混合物4小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得2.7g粗产物。经柱色谱法(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯，获得2.0g产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得1.71纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1168.81[MH]+。
实施例56：4″-O-(3-{2-[3-(3-苄氧基-丙氧基羰基)-1-环丙基-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例19(0.2g)的DMF(5mL)溶液加入K2CO3(0.05g)，于室温搅拌反应混合物1.5小时。向反应混合物加入苄基-3-溴丙醚(0.064mL)，于室温搅拌反应混合物8小时。显示仅50％转化，因此加入BTEAC(0.042g)，于40℃搅拌反应物24小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，获得0.21g粗产物。经柱色谱法(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯，获得0.14g产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得80mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1240.2[MH]+。
实施例57：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基羰基)- 4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501042
向实施例19(0.5g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.82g)，于室温搅拌反应混合物2小时。向该反应混合物加入1-氯-乙基-乙基碳酸酯(0.62mL)和BTEAC(0.32g)，于室温搅拌反应混合物16小时。将水和EtOAc加入反应混合物，分离溶液层。水层经EtOAc萃取。蒸发合并的有机萃取物，然后经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.33g粗产物。经柱色谱法(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得110mg产物，其经EtOAc∶正己烷沉淀，获得100mg纯标题化合物。MS；m/z(ES)：1208.73[MH]+。
实施例58：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-4-氧代-3-(2-氧代-丙氧基羰 基)-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙氧基}-丙酰基)-11-O-甲基阿奇霉素
向实施例34(200mg)的DMF(5mL)溶液加入1-氯-丙-2-酮(0.02787mL)、K2CO3(0.072g)和BTEAC(0.039g)。于室温搅拌反应混合物20小时，然后用EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得0.100g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1196.90。
实施例59：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(3-二甲基氨基-丙氧基羰基)-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501052
向实施例18(400mg)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(640mg)。2小时后加入1-溴-2-环己基乙烷，于50℃加热反应混合物，搅拌过夜。然后加入60mL H2O，混合物经EtOAc萃取(3×30ml)。有机层经NaCl(50mL)洗涤，K2CO3干燥后真空蒸发。产物经SPE-色谱法(洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得270.51mg标题化合物。MH+＝1237.4。
实施例60：4″-O-{3-[2-(1-环丙基-3-乙氧基羰基甲氧基羰基-4-氧代-1，4- 二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
Figure A20048001965501061
将实施例19(400mg)溶于DMF/4(10mL)。将K2CO3(152mg)和BTEAC(84mg)加入溶液，搅拌所得混合物1小时。然后加入溴乙酸乙酯(123μL)，于室温搅拌混合物4小时。加入EtOAc(20mL)，混合物经H2O萃取(3×30mL)。有机层经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩溶剂，获得200mg产物。经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH390∶3∶0.5)提纯，获得100mg标题化合物。MS(ES)m/z：[MH]+1178.45。
实施例61：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(3-二甲基氨基-丙氧基羰基)-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501062
将实施例19(400mg)溶于DMF/4(10mL)。将K2CO3(154mg)和BTEAC(84mg)加入溶液，搅拌所得混合物1小时。然后加入3-二甲基氨基丙基氯(117mg)，于室温搅拌混合物4小时。加入EtOAc(20mL)，混合物经H2O萃取(3×30mL)。有机层经盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤后真空浓缩溶剂，获得250mg产物。经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3 90∶3∶0.5)提纯，获得110mg标题化合物。MS(ES)m/z：[MH]+1177.52。
实施例62：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉 -6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
将重氮甲烷的二乙醚溶液(60mL)加入实施例19(1g)的甲醇(10mL)溶液，于室温搅拌所得混合物过夜。TLC显示无起始原料，获得1.03g粗产物。HPLC/MS分析确认标题产物的质谱(m/z＝1106.4(MH+))。产物经柱色谱法提纯。
实施例63：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-4-氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基羰 基)-1，4-二]-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例19(2g，1.8mmol)的DMF(50mL)溶液加入K2CO3(3.2g，23,09mmol)，于室温搅拌反应混合物90分钟。然后加入N-(2-氯乙基)-二苄基-胺盐酸盐(1.58g，5.3mmol)和BTEAC(0.405g)，于40℃持续搅拌24小时。再加入K2CO3(5当量)、N-(2-氯乙基)-二苄基-胺盐酸盐(3当量)和BTEAC(1当量)，于40℃再搅拌反应混合物24小时，然后经水(200mL)稀释，用EtOAc萃取(3×80mL)。合并的有机层经盐水洗涤(2×50mL)，干燥后真空蒸发。产物经柱色谱法(部分，洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.445g 100％纯标题化合物和0.385g标题化合物。MS；m/z(ES)：1348.5[MH]+。
实施例64：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(2-二苄基氨基-乙氧基羰基)-4-氧 代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例19(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.66g，13当量)。90分钟后，加入BTEAC(0.084g，1当量)和N-(2-氯乙基)二苄基-胺盐酸盐(3当量)，于40℃搅拌反应混合物。4小时后，加入5当量K2CO3、1当量BTEAC和3当量胺盐酸盐，于40℃搅拌反应混合物18小时，然后经水(100mL)稀释，用EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机层经盐水(2×20mL)和NaHCO3水溶液(30mL)洗涤，干燥后蒸发。粗产物首先经EtOAc∶正己烷沉淀，然后经柱色谱法(洗脱液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得0.114g粗制标题化合物。MS；m/z(ES)：1091.3[MH]+(1314.6-224.2)。
实施例65：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-[(乙氧基羰基甲基-氨基甲酰基)- 甲氧基羰基]-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇 霉素
向实施例19(0.3g)的DMF(6mL)溶液加入K2CO3(0.5g，13当量)。90分钟后，加入0.063g(1当量)BTEAC和0.15g(3当量)N-(氯乙酰基)甘氨酸乙酯，于40℃搅拌反应混合物20小时，然后经H2O(50mL)稀释和EtOAc萃取(2×20mL)。合并的有机层经盐水(2×25mL)和NaHCO3水溶液(25mL)洗涤，然后真空蒸发。粗产物首先经EtOAc∶正己烷沉淀，然后经柱色谱法(SPE柱，洗脱液CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯，获得0.134g白色标题化合物。MS；m/z(ES)：1234.5[MH]+。
实施例66：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-3-(2-二苄基氨基-乙氧基羰基)- 4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例18(2g，1.8mmol)的DMF(50mL)溶液加入K2CO3(3.2g，23.09mmol)，于室温搅拌反应混合物90分钟。然后加入N-(2-氯乙基)-二苄基-胺盐酸盐(1.58g，5.3mmol)和BTEAC(0.405g)，于40℃持续搅拌24小时。然后再加入K2CO3(5当量)、N-(2-氯乙基)-二苄基-胺盐酸盐(3当量)和BTEAC(1当量)，于40℃搅拌反应混合物24小时，然后经水(200mL)稀释和EtOAc萃取(3×80mL)。合并的有机层经盐水洗涤(2×50mL)，干燥后真空蒸发。产物经柱色谱法(部分，洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.445g 100％纯标题化合物和0.385g标题化合物。MS；m/z(ES)：1348.5[MH]+。
实施例67：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-4-氧代-3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧 基羰基)-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501101
向实施例18(0.4g，0.36mmol)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.64g，4.6mmol)。于室温搅拌90分钟后，加入1-(2-氯乙基)吡咯烷酮盐酸盐(0.184g，1.08mmol)和BTEAC(0.082g，0.36mmol)，于40℃持续搅拌24小时。4小时后，加入5当量K2CO3、3当量1-(2-氯乙基)吡咯烷酮盐酸盐和1当量BTEAC。24小时后，反应还未完成，因此再加入5当量K2CO3、3当量1-(2-氯乙基)吡咯烷酮盐酸盐和1当量BTEAC，24小时后，再加入一份上述化合物，于40℃再搅拌反应混合物24小时(共72小时)。反应混合物然后经水(50mL)稀释，EtOAc萃取(3×20mL)。合并的有机层经盐水洗涤(2×50mL)，干燥后蒸发。产物经柱色谱法(sp(10g)，洗脱液：CH2Cl2∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得0.096g标题化合物。MS；m/z(ES)：1222.6[MH]+。
实施例68：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-3-(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲氧 基羰基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例45(0.25g，0.21mmol)在DMF(5mL)中的混合物加入K2CO3(0.146g，1.06mmol)。90分钟后，加入新戊酸氯甲酯(0.045g，0.32mmol)，于35℃搅拌反应混合物24小时，然后经水(50mL)稀释，EtOAc萃取(2×30mL)。真空蒸发有机层。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.197g粗产物，其经柱色谱法(sp(10g)，洗脱液：CH2Cl2/MeOH/NH3＝90/3/0.5)提纯。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.075g标题化合物。MS；m/z(ES)：1295.6[MH]+。
实施例69：4″-O-(3-{2-[3-(4-乙酰氧基-丁氧基羰基)-7-氯-1-环丙基-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例18(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0,64g)。2小时后，加入醋酸4-溴丁酯(0.156mL)，于50℃搅拌反应混合物24小时，然后经水(60mL)稀释和EtOAc萃取(3×25mL)。合并的有机层经40mL盐水洗涤，干燥后蒸发。产物经柱色谱法(sp(10g)，洗脱液CH2Cl2/MeOH/NH3∶90∶5∶0.5)提纯。经EtOAc∶正己烷沉淀，获得0.176g标题化合物。MS；m/z(ES)：1238.3[MH]+。
实施例70：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-3-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基 羰基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-2′-丙酰基阿 奇霉素
向实施例45(0.360g)的DMF(7mL)溶液加入1-氯乙基乙基碳酸酯(0.140mL)、K2CO3(0.211g)和BTEAC(0.070g)。于35℃搅拌混合物48小时。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经NaHCO3(2×20mL)萃取，K2CO3干燥后真空蒸发。粗产物(0.310g)经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯，获得粗产物(0.142g)。该粗产物(0.142g)经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得标题化合物(0.110g)。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝649.5。
实施例71：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(1-乙氧基羰基氧基-乙氧基羰基)- 4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501122
向实施例29(0.297g)的DMF(5mL)溶液加入K2CO3(0.188g)。于室温搅拌混合物1.5小时，然后加入碳酸氯乙基乙酯(0.0475mL)，于35℃搅拌混合物24小时。然后再加入碳酸氯乙基乙酯(0.0475mL)，于35℃搅拌反应混合物24小时。将水加入溶液，过滤沉淀后真空干燥。产物经柱色谱法(SPE柱，梯度极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶0.5)提纯，获得44mg标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝605.31。
实施例72：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基羰基)-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
Figure A20048001965501131
向实施例29(0.3g)的DMF(10mL)溶液加入MEM-氯(0.0628mL)、K2CO3(0.114g)和BTEAC(0.063g)。于室温搅拌混合物2小时。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物用EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得0.048g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1180.47。
实施例73：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-4-氧代-3-(2-氧代-丙氧基羰基)-1，4- 二氢-喹啉-6-基氧基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例29(0.188g)的DMF(6.3mL)溶液加入1-氯-丙-2-酮(0.02739mL)、K2CO3(0.071g)和BTEAC(0.039g)。于室温搅拌混合物2小时。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得0.115g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH]+＝1148.42。
实施例74：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-4-氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基羰 基)-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例19(0.2g)的DMF(5mL)溶液加入K2CO3(0.050g)。于室温搅拌混合物1.5小时，然后加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.067g)。于室温搅拌反应混合物过夜。加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.067g)、BTEAC(0.042g)和K2CO3(0.253g)，于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物然后经EtOAc和水萃取(2×10mL)。有机层经NaHCO3(2×20mL)和NaCl(2×20mL)洗涤，经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得0.090g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝547.83。
实施例75：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-4-氧代-3-(2-氧代-丙氧基羰基)-1，4- 二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例19(0.30g)的DMF(10mL)溶液加入1-氯-丙-2-酮(0.04379mL)、K2CO3(0.076g)和BTEAC(0.063g)。于室温搅拌混合物过夜。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得粗产物(0.30g)。部分粗产物(0.20g)经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得0.120g标题化合物。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝574.99。
实施例76：4″-O-(3-{2-[1-环丙基-3-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基羰基)-4- 氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-2′-O-丙酰基阿奇霉素
Figure A20048001965501152
向实施例45(0.150g)的DMF(5mL)溶液加入MEM-氯(0.029mL)、K2CO3(0.053g)和BTEAC(0.029g)。于室温搅拌混合物4小时。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经NaHCO3(2×20mL)萃取，K2CO3干燥后真空蒸发。产物(0.123g)经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得粗制标题化合物(0.066g)。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝634.05。
实施例77：4″-O-{3-[2-(7-氯-1-环丙基-3-异丙氧基羰基-4-氧代-1，4-二 氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-2′-O-丙酰基阿奇霉素
向实施例45(0.4g)的DMF(12.5mL)溶液加入2-碘-丙烷(0.10122mL)、K2CO3(1.216g)和BTEAC(0.1544g)。于室温搅拌混合物24小时。反应混合物然后经EtOAc(2×20mL)和水(2×20mL)萃取。有机层经NaHCO3萃取(2×20mL)，K2CO3干燥后真空蒸发。粗产物(0.401g)经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶3∶0.5)提纯，获得标题化合物(0.132g)。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝612.4。
实施例78：4″-O-(3-{2-[7-氯-1-环丙基-4-氧代-3-(2-哌啶-1-基-乙氧基 羰基)-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基]-乙氧基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例18(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.590g)。于室温搅拌混合物1.5小时，然后加入1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(0.262g)。于室温搅拌反应混合物过夜。反应混合物然后经EtOAc和水萃取(2×20mL)。有机层用NaHCO3(2×20mL)和NaCl(2×20mL)洗涤，K2CO3干燥后真空蒸发。产物经EtOAc∶二异丙醚沉淀，获得标题化合物(0.352g)。MS(ES+)m/z：[MH2]2+＝619.0。
实施例79：4″-O-{3-[2-(7-氯-3-环丁基甲氧基羰基-1-环丙基-4-氧代- 1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素
向实施例18(0.4g)的DMF(10mL)溶液加入K2CO3(0.638g)。于50℃搅拌混合物24小时，然后加热至80℃持续6小时，然后于50℃持续48小时。反应混合物然后经EtOAc和水萃取(2×20mL)。有机层经NaCl洗涤(2×20mL)，K2CO3干燥后真空蒸发。粗产物(0.273g)经柱色谱法(DCM∶MeOH∶NH3＝90∶5∶0.5)提纯，获得标题化合物(0.07g)。MS(ES+)m/z：[MH2]+＝1194.8。
制备实施例80-87的通用方法
实施例80-87通过以下类似合成方法制备：将PS-TBD树脂(4.5当量，88mg，1.31mmol/g)与实施例18(1.1当量)的1.7mL THF溶液温育1小时。将卤化物(15.0当量)加入反应容器，反应于60℃进行24小时。滤液经SPE柱(SiO2，DCM/MeOH-NH3(10∶1)；100-84.5)提纯，获得所需产物。
Figure A20048001965501181
生物学数据
在微量滴定板中使用标准肉汤培养基稀释法，测试化合物的抗细菌活性。测得上述实施例化合物对肺炎链球菌和酿脓链球菌的红霉素敏感和耐红霉素菌株的最小抑制浓度(MIC)小于1微克/毫升。
另外，测定了受试化合物抗各种微生物的MIC(μg/ml)，包括：S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565、E.faecalis ATCC 29212、H.influenzae ATCC 49247、M catarrhalisATCC 23246。
实施例1、2、4-7、9-14、17-19、22、23、25-29、31-37和40的化合物对S.aureus Smith ATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565和E.faecalis ATCC 29212的MIC≤1μg/mL。
实施例1-4、6、9、11、13、17-19、22、23、26、27、29、31、33-35和40的化合物对H.influenzae ATCC 49247和M catarrhalisATCC 23246的MIC≤2μg/mL。
实施例5-7、9、11、13、15、17-19、23、27-29和32的化合物对耐红霉素菌株肺炎链球菌和酿脓链球菌的MIC≤0.25μg/mL。
本申请的本说明书和权利要求书可以作为任何随后申请的优先权基础。这样的随后申请可以针对本文所述的任何特征或特征组合。它们可以为产品、组合物、方法或应用权利要求形式，并且可以包括但不限于下面的权利要求。

Claims (14)

1.一种以下结构式(I)化合物或其药物学上可接受的衍生物：
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)(CH2)dXR11；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基；
R3为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R10为-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R11为以下结构的杂环基：
Figure A2004800196550003C1
或
R12为氢或C1-6烷基；
R13为氢或任选被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R14和R15各自独立为氢或C1-6烷基；
R16为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团取代；而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R17为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；
R18为氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29、-C(O)CH2NO2或-C(O)CH2SO2R7；
R19为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R20为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1-4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R21为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R22和R23各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R24为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R25和R26各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R27和R28各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R29为氢；
C1-6烷基，其任选被至多3个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、任选被苯基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷氧基、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-OC(O)OC1-6烷基、-C(O)NR32R33、-NR32R33和任选被硝基或-C(O)OC1-6烷基取代的苯基；
-(CH2)wC3-7环烷基；
-(CH2)w杂环基；
-(CH2)w杂芳基；
-(CH2)w芳基；
C3-6烯基或
C3-6炔基；
R30为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R31为氢或R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
R32和R33各自独立为氢或任选被苯基或-C(O)OC1-6烷基取代的C1-6烷基，或者
R32和R33与它们连接的氮原子一起形成还任选包含1个选自氧、氮和硫的杂原子的5或6元杂环基；
X为-U(CH2)vB-；
U为-N(R30)-且B为-O-或-S(O)z，或者
U为-O-且B为-N(R30)-或-O-；
W为-C(R31)-或氮原子；
d为0或1-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为1-8的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A为-C(O)-或-N(R7)-CH2-。
3.权利要求1或2的化合物，其中d为2。
4.任一前述权利要求的化合物，其中v为2。
5.任一前述权利要求的化合物，其中R11为以下结构式的杂环基：
Figure A2004800196550006C1
或
Figure A2004800196550006C2
其中所述杂环于6位或7位连接，而j、R18、R19和R20为权利要求1的定义；或以下结构式的杂环基：
Figure A2004800196550006C3
其中所述杂环于(ii)或(iii)位连接，W为-C(R31)-且R31和R19连接形成权利要求1定义的二价基-(CH2)t-，而j、R18、R19和R20为权利要求1的定义。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为实施例1-87任一实施例定义的化合物或其药物学上可接受的衍生物。
7.一种化合物，其选自以下化合物或其药物学上可接受的衍生物：
1)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
2)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A 11，12-氨基甲酸酯；
3)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基硫基)乙基氨基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯；
4)4″-O-{3-[2-(6-羧基-7-氧代-2，3-二氢-1H，7H-吡啶并[3，2，1-ij]喹啉-9-基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
5)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基氧基)乙基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
6)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素；
7)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素；
8)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
9)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素；
10)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素；
11)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素11，12-环状碳酸酯；
12)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
13)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-阿奇霉素11，12-碳酸酯；
14)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基氨基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-11-脱氧-11-(R)-氨基-红霉素A11，12-氨基甲酸酯；
15)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)-乙氧基]-丙酰基}-11-O-甲基-阿奇霉素；
16)4″-O-{3-[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氧基)乙氧基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
17)4″-O-{3-[2-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)乙氧基]丙酰基}-阿奇霉素。
8.一种制备权利要求1要求保护的化合物的方法，该方法包括：
a)使以下结构式(II)化合物
Figure A2004800196550008C1
与酸(III)的合适活化衍生物反应，其中Xa和R11a为权利要求1定义的X和R11或可转换为X和R11的基团，获得结构式(I)化合物，其中d为1-5的整数；
b)使结构式(II)化合物，其中4″羟基为合适活化的羟基，与结构式XaR11a(IV)化合物反应，其中R11a为权利要求1定义的R11或可转化为R11的基团，Xa为-U(CH2)vB-或可转化为-U(CH2)vB-的基团，其中U选自-N(R30)-和-O-，获得结构式(I)化合物，其中d为0且U选自-N(R30)-和-O-；
c)使以下结构式(V)化合物
与结构式XaR11a(IV)化合物反应，其中R11a为权利要求1定义的R11或可转化为R11的基团，Xa为-U(CH2)vB-或可转化为-U(CH2)vB-的基团，其中U为-N(R30)-，L为合适的离去基团，获得结构式(I)化合物，其中U为-N(R30)-；
d)使以下结构式(VII)化合物与结构式XaR11a(IV)化合物反应，
Figure A2004800196550009C2
其中R11a为权利要求1定义的R11或可转化为R11的基团，Xa为-U(CH2)vB-或可转化为-U(CH2)vB-的基团，其中U为N(R30)-，获得结构式(I)化合物，其中d为2且U为-N(R30)-；或
e)将一种结构式(I)化合物转化为另一种结构式(I)化合物；
然后如果需要，使所得化合物进行一种或多种以下操作：
i)除去保护基团R2，
ii)转化XaR11a为XR11，
iii)转化BaR11a为BR11，
iv)转化所得结构式(I)化合物为其药物学上可接受的衍生物。
9.权利要求1-7任一项要求保护的化合物，所述化合物用于治疗。
10.权利要求1-7任一项要求保护的化合物在制备用于治疗或预防人体或动物体的系统性或局部性微生物感染的药物上的用途。
11.权利要求1-7任一项要求保护的化合物的用途，所述化合物用于治疗或预防人体或动物体的系统性或局部性微生物感染。
12.一种治疗人体或非人动物体的抗微生物感染的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予有效量的权利要求1-7任一项要求保护的化合物。
13.一种药用组合物，所述组合物包含至少一种权利要求1-7任一项要求保护的化合物和药物学上可接受的赋形剂、稀释剂和/或载体。
14.一种以下结构式(IA)化合物或其药物学上可接受的衍生物：
其中
A为选自以下的二价基：-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R7)-CH2-、-CH2-N(R7)-、-CH(NR8R9)-和-C(＝NR10)-；
R1为-OC(O)(CH2)dXR11；
R2为氢或羟基保护基；
R3为氢、C1-4烷基、或任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯基；
R4为羟基、任选被9-10元稠合双环杂芳基取代的C3-6烯氧基、或任选被C1-6烷氧基或-O(CH2)eNR7R12取代的C1-6烷氧基；
R5为羟基，或者
R4和R5与中间原子一起形成以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基：-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R13)-和-CH(SR13)-；
R6为氢或氟；
R7为氢或C1-6烷基；
R8和R9各自独立为氢、C1-6烷基、-C(＝NR10)NR14R15或-C(O)R14，或者
R8和R9一起形成＝CH(CR14R15)f芳基、＝CH(CR14R15)f杂环基、＝CR14R15或＝C(R14)C(O)OR14，其中所述烷基、芳基和杂环基任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R10为-OR17、C1-6烷基、-(CH2)g芳基、-(CH2)g杂环基或-(CH2)hO(CH2)iOR7，其中各R10任选被至多3个独立选自R16的基团取代；
R11为以下结构的杂环基：
或
R12为氢或C1-6烷基；
R13为氢或被选自以下的基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基和任选取代的9-10元稠合双环杂芳基；
R14和R15各自独立为氢或C1-6烷基；
R16为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R21、-C(O)OR21、-OC(O)R21、-OC(O)OR21、-NR22C(O)R23、-C(O)NR22R23、-NR22R23、羟基、C1-6烷基、-S(O)kC1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m芳基或-(CH2)m杂芳基，其中所述烷氧基任选被至多3个独立选自-NR14R15、卤素和-OR14的基团取代，而所述芳基和杂芳基任选被至多5个独立选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R24、-C(O)OR24、-OC(O)OR24、-NR25C(O)R26、-C(O)NR25R26、-NR25R26、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R17为氢、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-6烯基或者5或6元杂环基，其中所述烷基、环烷基、烯基和杂环基任选被至多3个独立选自以下的取代基取代：任选取代的5或6元杂环基、任选取代的5或6元杂芳基、-OR27、-S(O)nR27、-NR27R28、-CONR27R28、卤素和氰基；
R18为氢、-C(O)OR29、-C(O)NHR29或-C(O)CH2NO2；
R19为氢、任选被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C3-7环烷基、或者任选取代的苯基或苄基；
R20为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、-NH2、-NH(C1- 4烷基)或-N(C1-4烷基)2；
R21为氢、C1-10烷基、-(CH2)p芳基或-(CH2)p杂芳基；
R22和R23各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)q芳基或-(CH2)q杂环基；
R24为氢、C1-10烷基、-(CH2)r芳基或-(CH2)r杂芳基；
R25和R26各自独立为氢、-OR14、C1-6烷基、-(CH2)s芳基或-(CH2)s杂环基；
R27和R28各自独立为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；
R29为氢或任选被至多3个独立选自以下的基团取代的C1-6烷基：卤素、C1-4烷氧基、-OC(O)C1-6烷基和-OC(O)OC1-6烷基；
R30为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基、任选取代的苯基或苄基、乙酰基或者苯甲酰基；
R31为氢或R20，或者R31和R19连接形成二价基-O(CH2)2-或-(CH2)t-；
X为-U(CH2)vB-；
U为-N(R30)-且B为-O-或-S(O)z，或者
U为-O-且B为-N(R30)-或-O-；
W为-C(R31)-或氮原子；
d为0或1-5的整数；
e为2-4的整数；
f、g、h、m、p、q、r和s各自独立为0-4的整数；
i为1-6的整数；
j、k、n和z各自独立为0-2的整数；
t为2或3；
v为2-8的整数。
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