CN1278266A

CN1278266A - 6,11－桥连红霉素衍生物

Info

Publication number: CN1278266A
Application number: CN98810785A
Authority: CN
Inventors: Y·S·奥尔; G·格里斯格拉伯; L·李; D·T·楚
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2000-12-27
Also published as: ATE239750T1; CO4990972A1; DE69814441T2; ES2198766T3; DK1027361T3; PL340253A1; BG104425A; AU1286799A; EP1027361B1; BR9813317A; DE69814441D1; NO20002099L; AR015986A1; IL134996A0; HUP0004323A2; JP2001521038A; TR200001140T2; KR20010031591A; EP1027361A1; PT1027361E

Abstract

本申请涉及具有抗菌活性的结构式为(Ⅰ)或(Ⅱ)的新型6,11－桥连红霉素及其可药用盐和酯;含有治疗有效量的本发明化合物及与其结合的可药用载体的药物组合物;通过给哺乳动物施用含有治疗有效量的本发明化合物的药物组合物来治疗细菌感染的方法;以及它们的制备方法。

Description

6，11-桥连红霉素衍生物

本申请为专利申请号960,400，申请日为1997年10月29目的申请部分接续申请。

技术领域

本申请涉及具有抗菌活性的新型半合成大环内酯类，含有这些化合物的药物组合物和药物治疗方法。更具体地，本发明涉及新型6，11-桥连红霉素衍生物及其制备方法，含有这些化合物的药物组合物，及用这些组合物治疗细菌感染的方法。

发明背景

由式(E)代表的红霉素A至D

红霉素 R^a R^bA -OH -CH₃B -H -CH₃C -OH -HD -H -H

是已知的并且是有效的抗菌药物，被广泛用于治疗和预防细菌感染。但是，与其它抗菌药物一样，已经识别出对红霉素具有抗性或不够敏感的细菌菌株。而且，红霉素A对革兰氏阴性细菌只有弱的活性。因此，需要继续开发具有改进抗菌活性的新红霉素衍生物，其不易形成耐药性，具有所需的抗革兰氏阴性菌活性，或对于目标微生物具有意想不到的选择性。结果，许多研究者制备了红霉素的化学衍生物，试图得到具有改善或改进的抗菌活性的类似物。

Morimoto等人在《抗生素杂志》(J.Antibiotics)，37：187(1984)中描述了6-O-甲基-红霉素A的制备。Morimoto等人还在《抗生素杂志》(J.Antibiotics)，43：286(1990)和美国专利4,990,602中公开了6-O-烷基红霉素A衍生物。

美国专利5,444,051公开了某些6-O-取代的-3-氧代红霉素A衍生物。PCT申请WO 97/10251(1997年3月20日公布)公开了用于制备6-O-甲基3-去二脱氧甲基己糖红霉素衍生物的中间体。

美国专利5,403,923公开了某些三环6-O-甲基红霉素A衍生物，及美国专利5,527,780公开了某些双环6-O-甲基-3-氧化红霉素A衍生物。

PCT申请WO 97/17356(1997年5月15日公布)公开了三环6-O-甲基红霉素A衍生物。本发明涉及的某些中间体被公开在美国专利申请号08/888,350中。

发明概述

本发明提供了一种具有抗菌活性的新型6，11-桥连红霉素衍生物。

本发明一方面是选自下式的化合物，或其可药用盐和酯，

其中m是0，1，2，3，4，5，6或7；n是0，1，2，3或4；R^p在每次出现时分别是氢或羟基保护基；A不存在或者选自

(1)-O-，和

(2)-N(R¹)-，其中R¹是氢或任选被芳基或杂芳基取代的C₁-C₆-烷基；B不存在或者选自

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(8)-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-，限制条件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整数2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且仅当A不存在和m是0时，B可以是-N＝CH-(CH₂)_q-。

本发明还提供了含有治疗有效量的如上定义的化合物及与其结合的可药用载体的药物组合物。

本发明还涉及治疗需要治疗的宿主哺乳动物的细菌感染的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用治疗有效量的如上定义的化合物。

在本发明另一方面中提供了制备上述式(I)的6，11-桥连红霉素衍生物的方法。发明详述定义

在整个说明书和后面的权利要求书中所用下列术语具有指定含义。

这里所用术语“C₁-C₃-烷基”，“C₁-C₆-烷基”，和“C₁-C₁₂-烷基”分别指通过从烃部分去掉一个氢原子衍生的含有1-3个、1-6个和1-12个碳原子的饱和直链或支链烃基。C₁-C₃-烷基的实例包括甲基，乙基，丙基和异丙基；C₁-C₆-烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，新戊基和正己基；C₁-C₁₂-烷基的实例包括但不限于所有前面的实例以及正庚基，正辛基，正壬基，正癸基，正十一烷基和正十二烷基。

术语“亚烷基”指通过从直链或支链饱和烃去掉二个氢原子衍生的二价基团，例如亚甲基，1，2-亚乙基，1，1-亚乙基，1，3-亚丙基，2，2-二甲基亚丙基等。

术语“C₂-C₁₂-链烯基”指通过从含有2-12个碳原子并且至少具有一个碳-碳双键的烃部分去掉一个氢原子衍生的单价基团。链烯基包括，例如乙烯基，丙烯基，丁烯基，1-甲基-2-丁烯-1-基等。

术语“C₂-C₁₂-亚链烯基”指通过从含有2-12个碳原子并且至少具有一个碳-碳双键的烃部分去掉二个氢原子衍生的二价基团。亚链烯基包括，例如1，1-乙烯基，1，2-丙烯基，1，4-丁烯基，1-甲基-丁-1-烯-1，4-基等。

这里所用术语“C₁-C₆-烷氧基”指通过氧原子与母体分子结构连接的如上定义的C₁-C₆-烷基。C₁-C₆-烷氧基的实例是但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基，新戊氧基和正己氧基。

这里所用术语“C₁-C₃-烷氨基”指通过氮原子与母体分子结构连接的一个或二个如上定义的C₁-C₃-烷基。C₁-C₃-烷氨基的实例包括但不限于甲氨基，二甲氨基，乙氨基，二乙氨基和丙氨基。

这里所用术语“质子惰性溶剂”指对质子活性相对惰性的，即不作为质子供体的溶剂。实例包括但不限于烃类，如己烷和甲苯，例如卤代烃类，如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等，杂芳基化合物，如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；和醚类如乙醚，双甲氧基甲醚。这些化合物对于本领域技术人员是已知的，并且本领域技术人员将明白对于特定化合物和反应条件，优选的单一溶剂或其混合物取决于诸多因素如试剂的溶解性、试剂的反应性和优选的温度范围。对于质子惰性溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书中或指定专著，例如有机溶剂的物理性质和纯化方法(Organic Solvents Physical Properties and Methods ofPurification)，第四版，John A.Riddick等人编著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986中找到。

这里所用术语“芳基”指通过从含有一个或二个芳香环的烃部分去掉一个氢原子分别衍生的单或双环碳环系基团。这种芳香基团包括但不限于苯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，茚基等。

术语“亚芳基”指通过从如上定义的芳基部分去掉二个氢原子衍生的二价基团。亚芳基包括，例如1，2-苯基，1，3-苯基，1，4-苯基，1，2-萘基，1，4-萘基，1，6-萘基等。

术语“C₃-C₇-环烷基”指通过从单环或双环饱和碳环化合物去掉一个氢原子衍生的单价基团。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和双环[2.2.1]庚基。

这里所用术语“卤代”和“卤素”指选自氟、氯、溴和碘的原子。

术语“烷氨基”指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如上定义的烷基。烷氨基的实例包括甲氨基，乙氨基，异丙氨基等。

术语“二烷氨基”指具有结构-NR’R”的基团，其中R’和R”分别选自如上定义的烷基。另外，R’和R”一起可以任选为-(CH₂)_k-，其中k是整数2-6。二烷氨基的实例包括二甲氨基，二乙氨基羰基，甲基乙基氨基，哌啶子基等。

术语“卤代烷基”指与一个、二个或三个卤素原子相连的如上定义的烷基，这种基团的实例如氯甲基，溴甲基，三氟甲基等。

术语“烷氧羰基”代表酯基，即通过羰基连接在母体分子结构的烷氧基，如甲氧羰基，乙氧羰基等。

术语“硫代烷氧基”指通过硫原子与母体分子结构连接的如上定义的烷基。

这里所用术语“醛基”指式-CHO基团。

这里所用术语“羧基”指式-CO₂H基团。

这里所用术语“甲酰胺”指式-CONHR’R”基团，其中R’和R”分别选自氢或烷基，或R’和R”一起可以任选为-(CH₂)_k-，其中k是整数2-6。

这里所用术语“杂芳基”指具有5-10个环原子的环芳香基团，其中一个环原子选自S，O和N；另外0，1或2个环原子选自S，O和N；其余环原子是碳。该基团通过任何上述环原子与分子的其余部分连接，如吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，噻二唑基，噁二唑基，噻吩基，呋喃基，喹啉基，并喹啉基等。

术语“亚杂芳基”指通过从如上定义的杂芳基部分去掉二个氢原子衍生的二价基团。亚杂芳基包括，例如2，3-吡啶基，2，4-吡啶基，2，6-吡啶基，2，3-喹啉基，2，4-喹啉基，2，6-喹啉基，1，4-异喹啉基，1，6-异喹啉基等。

这里所用术语“杂环烷基”指部分不饱和或完全饱和的3-10元非芳香环系，其包括3-8个原子的单环和可以包括与非芳香环稠合的6元芳基或杂芳基环的双环或三环系。这些杂环烷基环包括具有1-3分别选自氧、硫和氮杂原子的那些环系，其中氮和硫杂原子任选被氧化及氮杂原子任选被季铵化。

代表性杂环包括但不限于吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，哌啶基，哌嗪基，噁唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑烷基，异噻唑烷基和四氢呋喃基。

这里所用术语“杂芳基烷基”指通过亚烷基与母体分子部分连接的如上定义的杂芳基，其中亚烷基具有1-4个碳原子。

这里所用术语“羟基保护基”指本领域中已知的容易被除去的基团，其保护羟基在合成过程中不进行不需要的反应并且被选择性除去。在本领域中羟基保护基的使用是已知用于保护在反应合成过程中不进行不需要的反应，而且许多这样的基团是已知的，参见，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，《有机合成中的保护基》Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Edition，Juhn Wiley & Sons，New York(1991)。羟基保护基的实例包括但不限于甲基硫代甲基，叔-二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，醚类如甲氧基甲基，和酯类包括乙酰基，苯甲酰基等。

这里所用术语“酮保护基”指本领域中已知的容易被除去的基团，其保护酮基在合成过程中不进行不需要的反应并且被选择性除去。在本领域中酮基保护基的使用是已知用于保护在反应合成过程中不进行不需要的反应，而且许多这样的基团是已知的，包括，例如T.H.Green和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition，JuhnWiley & Sons，New York(1991)。酮基保护基的实例包括但不限于缩酮，肟类，O-取代的肟类例如O-苄基肟，O-苯基硫代甲基肟，1-异丙氧基环己基肟等。

术语“氧代”指在如上定义的烷基中的一个碳原子上的两个氢原子被一个氧原子取代的基团(即羰基)。

这里所用术语“N-保护基”或“N-保护的”指保护氨基在合成过程中不进行不希望的反应的那些基团。N-保护基包括氨基甲酚酯类，酰胺类(包括含有杂芳基的那些酰胺类)，N-烷基衍生物，氨基缩醛衍生物，N-苄基衍生物，亚胺衍生物，烯胺衍生物和N-杂原子衍生物。优选的N-保护基是甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，苯基磺酰基，苄基，三苯基甲基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Cbz)，烟酰基等。一般使用的N-保护基公开在T.H.Green和P.G.M.Wuts，Proterctive Groups in Organic Synthesis，2nd edition，John Wiley& Sons，New York(1991)中，该文献在此引作参考。

术语“保护的氨基”指用如上定义的N-保护基保护的氨基，N-保护基包括，例如苯甲酰基，乙酰基，三甲硅烷基，三乙硅烷基，甲氧基甲基。

术语“保护的羟基”指用如上定义的羟基保护基保护的羟基，羟基保护基包括，例如甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，新戊酰基，苯基磺酰基，苄基，三苯基甲基(三苯甲基)，叔丁氧羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。

这里所用术语“给质子有机溶剂”指易于提供质子的溶剂，如醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇、叔丁醇等。这类溶剂对于本领域的技术人员是已知的，本领域技术人员将明白对于特定化合物和反应条件，单一溶剂或它们的混合物可能是优选的，这取决于诸多因素，例如，试剂的溶解性，试剂的反应性和优选的温度范围。对于给质子溶剂的进一步讨论可以在有机化学教科书，或在专著，例如，有机溶剂的物理性质和纯化方法(Organic Solvents Physical Properties andMethods of Purification)，第四版，John A.Riddick等人编著，第II卷，在Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986中找到。

这里所用术语“取代的芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的芳基：卤素，羟基，氰基，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。取代的芳基还包括四氟苯基和五氟苯基。

这里所用术语“取代的亚芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的亚芳基：卤素，羟基，氰基，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。取代的芳基还包括四氟苯基和五氟苯基。

这里所用术语“取代的杂芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的杂芳基：Cl，Br，F，I，OH，CN，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。

这里所用术语“取代的亚杂芳基”指一，二或三个氢原子分别被下列基团取代的如上定义的亚杂芳基：Cl，Br，F，I，OH，CN，C₁-C₃-烷基，C₁-C₆-烷氧基，被芳基取代的C₁-C₆-烷氧基，卤代烷基，硫代烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，巯基，硝基，甲醛，羧基，烷氧羰基和甲酰胺。另外，任何一个取代基可以是芳基，杂芳基或杂环烷基。

在本发明化合物中可以存在许多不对称中心。除非另有注释，否则本发明还包括各种立体异构体及其混合物。因此，只要一个键用波浪线表示，就表示可能存在立体取向的混合物或指定或未指定取向的单一异构体。

这里所用术语“可药用盐”指在合理的医学判断范围之内的适于与人体组织和低等动物接触而且没有过度的毒性、刺激、过敏等反应的那些盐，并且它们与合理效益/风险之比相匹配。可药用盐是本领域已知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志》(J.PharmaceuticalSciences)，66：1-19(1977)上详细描述了可药用盐，该文在此引作参考。这些盐可以在本发明化合物制备的最后分离和纯化阶段就地制成，或通过游离碱与适当有机酸反应分离得到。可药用的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐；所说无机酸包括盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸；所说有机酸包括乙酸，草酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸，或者采用本领域使用的其它方法如离子交换法制成。其它可药用盐包括己二酸盐，海藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，二葡糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一烷酸盐，戊酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。如果合适，还有一些可药用盐，包括无毒铵，季铵，以及由相反离子形成的胺阳离子，这些相反离子来自卤化物，氢氧化物，羧酸根，硫酸根，磷酸根，硝酸根，低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。

这里所用术语“可药用酯”指在体内水解的酯，而且包括在人体内很容易分解出母化合物或其盐的酯。合适的酯包括，例如从可药用脂族羧酸，特别是链烷酸，链烯酸，环烷酸和链烷双酸衍生的酯，其中各烷基或烯基部分最好不超过6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

这里所用术语“可药用前药”指在合理的医学判断范围之内的适于与人体组织和低等动物接触而且没有过度毒性、刺激、过敏等反应的本发明化合物的前药，并且，它们与合理效益/风险之比相匹配，而且对所要治疗的对象有效，如果可能，最好是本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”指在体内，例如在血液中水解，可以迅速转化产生上述母化合物的化合物。全面性的讨论在T.Higuchi和V.Stella的《作为新型传递系统的前药》(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.专题系列的第14卷，及Edward B.Roche编著的《药物设计中的生物可逆载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药物协会和培格曼出版社，1987，中可以查到，两篇文献在此引作参考。优选实施方案

本发明第一优选实施方案是式(I)化合物。在优选的式(I)化合物中，E是-CH＝CH-，且n是1。

本发明第二优选实施方案是式(II)化合物。在优选的式(II)化合物中，E是-CH＝CH-，且n是1。

本发明有代表性的化合物选自下列化合物：

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(上)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(II)化合物，其中R^p是H，m是2，A是-O-，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是乙酰基，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亚喹啉基(quinolene)，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是3，A不存在，B不存在，D不存在，E不存在，n是1；

式(II)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(II)化合物，其中R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH₂)_q-，q是1，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(II)化合物，其中R^p是H，m是2，A是-NH-，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH₂)_q-，q是0，D不存在，E不存在，n是3；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CHOH-(CH₂)_q-，q是0，D不存在，E不存在，n是1；及

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是1，n是1。抗菌活性

本发明代表性化合物的体外抗菌性测定方法如下：在12只陪替氏培养皿中装上混合有10ml灭菌Brain Heart Infusion(BHI)琼脂(Difco0418-01-5)的试验化合物的系列水稀释液。在每个培养皿中以1∶100(或1∶10对生长慢的菌株，如微球菌属和链球菌属)稀释度接种多达32种不同的微生物，用Steers复制因子(repeicator)封阻。将接种的培养皿在35-37℃培养20-24小时。另外，用不含试验化合物的BHI琼脂做成对照平皿，在每次试验的开始和结束时进行制备和培养。

在另一个培养皿中放入对被试验的有机物有已知敏感性且与试验化合物属于同一类抗生素的化合物，作为另一种对照组进行培养，它可以提供试验对试验的可比性。红霉素A就被用于此目的。

培养之后用肉眼检查每一个培养皿。最小抑制浓度(MIC)被定义为相比对照组的生长，在接种部位出现不生长、稍微模糊或稀疏分离的菌落情况的最低药物浓度。示于下面表1的测定结果说明了本发明化合物的抗菌活性。

表1

所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物微生物代码红霉素A金黄色葡萄球菌 ATCC6538P AA 0.2金黄色葡萄球菌 A5177 BB 3.1金黄色葡萄球菌 A-5278 CC ＞100金黄色葡萄球菌 CMX642A DD 0.39金黄色葡萄球菌 NCTC10649M EE 0.39金黄色葡萄球菌 CMX553 FF 0.39金黄色葡萄球菌 1775 GG ＞100表皮葡萄球菌 3519 HH 0.39屎肠球菌 ATCC8043 II 0.05牛链球菌 A-5169 JJ 0.02无乳链球菌 CMX508 KK 0.05化脓链球菌 EES61 LL 0.05化脓链球菌 930 MM ＞100化脓链球菌 PIU2548 NN 6.2藤黄微球菌 ATCC9341 OO 0.05藤黄微球菌 ATCC4698 PP 0.2大肠埃希氏杆菌 JUHL QQ ＞100大肠埃希氏杆菌SS RR 0.78大肠埃希氏杆菌DC-2 SS ＞100白色假丝酵母CCH442 TT ＞100耻垢分枝杆菌 ATCC114 UU 3.1星状诺卡氏菌 ATCC9970 VV 0.1流感嗜血杆菌 DILLAMPR WW 4肺炎链球菌 ATCC6303 XX 0.06肺炎链球菌 GYR1171 YY 0.06肺炎链球菌 5979 ZZ ＞128肺炎链球菌 5649 ZZA 16

表1续

所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物代码实施例实施例实施例实施例实施例实施例

4 6 10 11 12 13AA 1.56 0.78 6.2 3.1 0.78 1.56BB 25 12.5 25 50 0.78 6.2CC ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100DD 1.56 1.56 6.2 3.1 0.78 1.56EE - 1.56 6.2 - 0.78 1.56FF 1.56 0.78 6.2 3.1 0.78 1.56GG ＞100 ＞100 100 ＞100 ＞100 ＞100HH 1.56 0.78 6.2 3.1 0.78 1.56II 0.39 0.39 0.78 0.2 0.1 0.2JJ 0.2 0.1 0.39 0.1 0.05 0.1KK 0.2 0.1 0.39 0.1 0.1 0.39LL 0.39 0.2 0.78 0.2 0.05 0.2MM ＞100 ＞100 25 ＞100 50 25NN 12.5 12.5 6.2 12.5 0.39 12.5OO 0.2 0.1 0.39 0.2 0.2 0.2PP 1.56 0.78 1.56 3.1 0.39 0.39QQ 100 100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100RR 6.2 3.1 6.2 6.2 1.56 25SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 3.1 0.39 0.39 0.2 0.78 0.2VV 0.2 0.39 1.56 0.2 0.78 0.78WW 16 8 64 32 16 16XX 0.03 0.03 0.12 0.12 0.25 0.5YY 0.03 0.03 0.25 0.25 0.125 0.5ZZ ＞128 ＞128 64 ＞128 128 64ZZA 16 16 8 32 1 4^*＂-＂表示没有数据

表1续

14 15 16 17 18 19AA 0.2 0.39 0.39 0.1 0.78 0.39BB 3.1 3.1 0.39 6.2 0.78 3.1CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100DD 0.2 0.39 0.39 0.2 0.78 0.78EE 0.39 0.78 0.39 0.2 0.78 0.78FF 0.2 0.39 0.39 0.1 0.78 0.78GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100HH 0.2 0.39 0.39 0.2 1.56 0.78II 0.1 0.1 0.2 0.05 0.39 0.1JJ 0.05 0.05 0.2 0.01 0.2 0.02KK 0.05 0.05 0.2 0.01 0.2 0.05LL 0.05 0.1 0.2 0.02 0.2 0.05MM ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100NN 6.2 6.2 0.39 25 1.56 12.5OO 0.05 0.05 0.2 0.02 0.39 0.05PP 0.39 0.39 0.39 0.1 0.78 0.78QQ 50 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 25RR 0.78 3.1 0.78 0.78 1.56 0.78SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 0.78 1.56 6.2 0.2 12.5 0.39VV 0.05 0.1 0.39 0.02 0.78 0.05WW 8 32 32 8 128 8XX 0.03 0.03 0.25 0.015 1 0.03YY 0.03 0.03 0.25 0.015 0.5 0.03ZZ ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128 ＞128ZZA 16 16 0.5 8 2 16^*＂-＂表示没有数据

表1续

所选化合物的抗菌活性(MIC)微生物代码实施例实施例实施例实施例

20 21 22 24AA 3.1 1.56 1.56 0.78BB 12.5 1.56 12.5 25CC ＞100 ＞100 ＞100 ＞100DD 3.1 3.1 1.56 1.56EE 3.1 3.1 1.56 1.56FF 3.1 3.1 1.56 0.78GG ＞100 ＞100 ＞100 ＞100HH 3.1 1.56 1.56 1.56II 0.2 0.2 0.2 0.2JJ 0.2 0.1 0.05 0.1KK 0.39 0.1 0.1 0.1LL 0.2 0.1 0.1 0.1MM 100 ＞100 ＞100 ＞100NN 25 0.78 12.5 12.5OO 0.2 0.2 0.1 0.1PP 0.78 0.39 0.39 1.56QQ ＞100 ＞100 100 100RR 3.1 1.56 0.78 6.2SS ＞100 ＞100 ＞100 ＞100TT ＞100 ＞100 ＞100 ＞100UU 0.39 6.2 0.78 0.39VV 0.2 0.39 0.1 0.1WW 8 64 4 16XX 0.25 0.25 0.06 0.03YY 0.25 0.25 0.06 0.03ZZ 128 ＞128 ＞128 128ZZA 1 2 16 16^*＂-＂表示没有数据药物组合物

本发明药物组合物含有治疗有效量的本发明化合物，并配有一种或多种可药用载体。这里所用术语“可药用载体”指无毒的惰性固体，半固体或液体填充剂，稀释剂，包囊材料或任何类型的配方辅剂。可用作可药用载体材料的一些实例包括糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如椰子油和栓剂用蜡；油类，如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇，磷酸盐缓冲液，以及其它无毒相容的润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，及着色剂，释放剂，包衣剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂，根据配制者的判断，还可以在组合物中加入防腐剂和抗氧化剂。本发明药物组合物可以给人和其它动物径口，直肠，非肠道，脑池内，阴道内，腹膜内，局部(如通过粉末，软膏或滴液给药)，颊，或者口腔或鼻腔喷雾给药。

口服给药的液体剂量形式中包括可药用乳液，微乳，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了含有活性化合物外，液体剂型中可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水和其它溶剂；增溶剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类(尤其是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物中还可以含有助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，矫味剂和芳香剂。

注射剂，例如，无菌注射水性或油性悬浮液可以根据已知工艺，用适当分散剂或润湿剂和悬浮剂配制而成。无菌注射剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂如1，3-丁二醇中的无菌注射溶液，悬浮液或乳液。可接受的载体和可以使用的溶剂包括水，林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的不挥发性油都，包括合成的一-或二甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于注射剂中。

注射剂可以通过，例如，滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或与灭菌剂混合制成无菌固体组合物形式，在使用前溶解于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。

为了延长药物的效力，常常需要延缓对皮下或肌内注射药物的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶状或非晶状物质的液体悬浮液实现。因此，药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率依次取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解于或悬浮于油性载体来达到延缓非肠道给药的药物的吸收。注射储存形式可以通过将药物置于可生物降解的聚合物如聚乙交酯-聚丙交酯形成微包囊基质制成。根据药物与聚合物的比例及具体所用聚合物的性质可以控制药物的释放速率。其它可生物降解的聚合物包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储存形式的注射剂还可以通过将药物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳中制成。

用于直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可以通过将本发明化合物与适当的无刺激赋形剂或载体混合制成，这些赋形剂或载体在室温下是固体而在体温下是液体，而且在直肠或阴道内融化并释放活性化合物的物质，如椰子油，聚乙二醇或栓剂用蜡。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体混合，这些赋形剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙，及/或

(a)填充剂或补充剂，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸；

(b)粘结剂，如羧甲基纤维素，海藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶；

(c)致湿剂，如甘油；

(d)崩解剂，如琼脂-琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠；

(e)液体阻滞剂，如石蜡；

(f)吸收促进剂，如季铵化合物；

(g)润湿剂，如鲸蜡醇和甘油一硬脂酸酯；

(h)吸收剂，如高岭土和膨润土；及

(I)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠；以及它们的混合物。胶囊剂，片剂和丸剂中还可以含有缓冲剂。

类似的固体组合物也可以用如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等赋形剂作为软和硬(填充的)明胶胶囊的填充剂。

对于片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂这样的固体剂型可以进行包衣和包壳，例如，用肠衣和其它制药领域已知的包衣材料包裹。它们可以任选含有不透明剂，或者是仅在，或优选在肠道内的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的所说组合物的实例包括聚合物质和蜡。

类似的固体组合物也可以用如乳糖或奶糖，以及高分子聚乙二醇等赋形剂作为软和硬(填充的)明胶胶囊的填充剂。

活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂一起制成微胶囊形式。对于片剂，锭剂，胶囊剂，丸剂和颗粒剂这样的固体剂型可以进行包衣和包壳，例如，用肠衣，控释包衣和其它制药领域已知的包衣材料包裹。在这种固体剂型中活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂如蔗糖，乳糖或淀粉混合。在常规实践中这种剂型除含有惰性稀释剂外还可以含有其它物质，如制片润滑剂和其它制片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂，片剂和丸剂情况，剂型中还可以含有缓冲剂。它们可以任选含有不透明剂，或者是仅在或优选在肠道内的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可用的所说组合物的实例包括聚合物质和蜡。

本发明化合物局部或透皮给药的剂型包括软膏，糊剂，乳剂，洗液，凝胶，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与可药用载体以及需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂，滴耳剂，眼膏，粉剂和溶液也属于本发明范围。

除含有本发明活性成分外，软膏，糊剂，乳剂和凝胶可以含有下列赋形剂：动植物脂肪，油类，蜡类，石蜡，淀粉，黄蓍胶，纤维素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷类，膨润土，硅酸，滑石和氧化锌，或它们的混合物。

除含有本发明化合物外，粉剂和喷雾剂中可以含有赋形剂：如乳糖，滑石，硅酸，氢氧化铝，硅酸钙和聚酰胺粉末，或它们的混合物。喷雾剂中还可以含有惯用推进剂，如氯氟烃。

透皮贴剂的一个突出优点是它能够控制化合物向机体的传递。这种剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适介质中制成。吸收促进剂可用来增加化合物透过皮肤的通量。该透过率可以通过透过率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。

根据本发明治疗方法，可以通过给患者如人或低级哺乳动物以达到所需效果的用量和时间施用治疗有效量的本发明化合物来治疗或预防细菌感染。所谓本发明化合物的“治疗有效量”是指在以合理的效益/风险比应用于任何医疗时足以治疗细菌感染的化合物的量。但是，应该明白，本发明化合物和组合物的每日总用量要由医生根据合理的医学判断来决定。任何具体患者的具体治疗有效量水平将取决于多种因素，包括所要治疗的疾病和疾病的严重程度；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄，体重，健康情况，性别和饮食；所用具体化合物的给药时间，给药途径和排泄速率；治疗期；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等医学领域熟知的因素。

每日单次或多次对人或其它哺乳动物施用的本发明化合物的日总剂量为，例如，0.01-50mg/kg体重，但常常是0.1-25mg/kg体重。单剂组合物可以含有这个用量或其几分之一，一起构成日剂量。总之，根据本发明的治疗方案包括以每天约10-2000mg本发明化合物的剂量单次或多次对需要治疗的患者给药。

其中m，n，R^p，A，B和D定义如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的制备方法包括：

(a)用式H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹试剂化合物(其中m，A，B和D定义如前，X¹是离去基团)处理式10化合物，

其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；及

(b)环化和任选还原步骤(a)所得化合物。

在优选的上述制备方法中，m，n，R^p，A，B和D定义如上且E不存在或是-CH＝CH-，U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。

在另一优选的上述制备方法中，m，n，R^p，A，B和D定义如上且E不存在或是-CH＝CH-，U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，产物是式(II)化合物。在该方法更优选的变化中步骤(a)的试剂是2-((2-碘苯基)甲氧基)乙胺。

另一种制备其中m，n，R^p，A，B和D定义如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的方法包括：

(a)首先用式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂化合物(其中m和A定义如前，X²是H，在式10化合物中)处理式10化合物，U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；

(b)用式B’-D-X¹试剂化合物(其中X¹是离去基团，B’是B-前体部分，及D定义如前)处理步骤(a)所得中间体化合物，制成下式第二种中间体化合物，及

(c)环化和任选还原步骤(b)所得化合物。

在上述制备方法的优选实例中，U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。在更优选的本方法步骤(a)中的式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂选自肼和乙二胺。

还有一种制备其中m，n，R^p，A，B和D定义如上且E不存在或是-CH＝CH-的式(I)或(II)化合物的方法包括：

(a)首先用式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂化合物(其中m和A定义如前，X²是N-保护基)处理式10化合物，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；

(c)环化和任选还原步骤(b)所得化合物。

在上述制备方法的优选实例中，U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。

另一种制备其中A，B和D定义如上，E限制在上述选项(2)-(8)的式(I)或(II)化合物的方法包括：

(a)首先用其中m，A，B和D定义如前的式H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³试剂化合物处理下式化合物，

其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，R^p是羟基保护基及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式第一种中间体化合物，

(b)用双键修饰的试剂处理步骤(a)所得中间体化合物，制成下式第二种中间体化合物，

其中E’是E-前体；及

(c)环化步骤(b)所得化合物。

在最后这种方法的优选实例中，U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。缩写

用于流程图说明和下列实施例中的缩写如下：

DMF：二甲基甲酰胺；

DMSO：二甲亚砜；

EtOH：乙醇；

HOAc：乙酸；

MeOH：甲醇；

NaN(TMS)₂：双(三甲硅烷基)氨基钠；及

THF：四氢呋喃。合成方法

通过说明本发明方法的流程图1-5可以更好地理解本发明化合物和方法，用这些方法可以制备本发明化合物。本发明化合物可以用下面描述的有代表性的方法进行制备。符号A，B，D，E，m，n和R^p定义如上。流程图1-5示于下面文字说明部分之后。

流程图1-5概括了衍生于红霉素A的本发明式(I)-(V)化合物的制备。保护的红霉素A的制备在下列美国专利中描述：US 4,990,602，US 4,331,803，US 4,680,368和US 4,670,549，它们全部在此引作参考。被引作参考的还有欧洲专利申请EP 260,938。

如流程图1所示，化合物1的C-9羰基被肟保护，得到化合物2，其中V是＝N-O-R^a或＝N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a，其中R^a定义如上，R^b和R^c分别选自

(a)氢，

(b)未取代的C₁-C₁₂-烷基，

(c)被芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，及

(d)被取代的芳基取代的C₁-C₁₂-烷基，或R^b和R^c与它们相连的碳原子一起形成C₃-C₁₂-环烷基环。特别优选的羰基保护基V是O-(1-异丙氧基环己基)肟。

经过与适当羟基保护基，例如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有机化学中的保护基》，第二版，John Wiley & Son，Inc.，1991，中所述保护基反应，对2的2’-和4”-羟基进行保护。羟基保护基包括，例如，在非质子溶剂中的乙酸酐，苯甲酸酐，氯甲酸苄酯，六甲基二硅氮烷或三烷基甲硅烷基氯。非质子溶剂的实例有：二氯甲烷，氯仿，DMF，四氢呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，二乙亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰三胺，它们的混合物，或这些溶剂之一与醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物。非质子溶剂对反应没有负面影响，而且优选二氯甲烷，氯仿，DMF，甲氢呋喃(THF)，N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。2的2’-和4”-羟基的保护反应可以依次或同时完成，得到R^p是羟基保护基的化合物3。优选的R^p保护基包括乙酰基，苯甲酰基和三甲硅烷基。

然后，在碱存在下通过化合物3的6-羟基与烷基化剂反应得到化合物4。烷基化剂包括烷基氯，烷基溴，烷基碘或烷基磺酸酯。烷基化剂的具体实例有：烯丙基溴，炔丙基溴，苄基溴，2-氟乙基溴，4-硝基苄基溴，4-氯苄基溴，4-甲氧基苄基溴，α-溴-对甲苯基腈，肉桂基溴，4-溴巴豆酸甲酯，巴豆基溴，1-溴-2-戊烯，3-溴-1-丙烯基苯基砜，3-溴-1-三甲硅烷基-1-丙炔，3-溴-2-辛炔，1-溴-2-丁炔，2-吡啶甲基氯，3-吡啶甲基氯，4-吡啶甲基氯，4-溴甲基喹啉，溴乙腈，表氯醇，溴氟甲烷，溴硝基甲烷，溴乙酸甲酯，甲氧基甲基氯，溴乙酰胺，2-溴苯乙酮，1-溴-2-丁酮，溴氯甲烷，溴甲基苯基砜，1，3-二溴-1-丙烯等。烷基磺酸酯的实例有：O-甲苯磺酸烯丙酯，O-三氟甲磺酸3-苯基丙酯，O-甲磺酸正丁酯等。所用溶剂的实例是非质子溶剂，例如，二甲亚砜，二乙亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，六甲基磷酰三胺，它们的混合物，或这些溶剂之一与醚，四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，乙腈，乙酸乙酯，丙酮等的混合物。可用碱的实例包括氢氧化钾，氢氧化铯，四烷基氢氧化铵，氢化钠，氢化钾，异丙醇钾，叔丁醇钾，异丁醇钾等。

本发明优选的中间体化合物4是其中R为烯丙基的化合物。

然后，根据文献(如T.W.Greene和P.G.W.Wuts在《有机化学中的保护基》，第二版，John Wi1ey & Son，Inc.，1991，该文在此引作参考)中所述方法，将2’-和4”-羟基进行脱保护反应。用于2’-和4”-羟基的脱保护反应的条件是使X转化成＝N-OH(例如，用乙酸在乙腈和水中实现2’-和4”-羟基的脱保护和X从＝N-O-R^a或＝N-O-C(R^b)(R^c)-O-Ra向＝N-OH的转化，其中R^a，R^b和R^c定义如上)。如果不是这种情况转化要单独进行。

脱肟反应可以根据文献，例如，Greene的上述著作以及其它文献中所述方法进行。脱肟剂的实例有：无机硫氧化物，如亚硫酸氢钠，焦硫酸钠，硫代硫酸钠，硫酸钠，亚硫酸钠，连二亚硫酸钠，焦亚硫酸钠，连二硫酸钠，硫代硫酸钾，焦亚硫酸钾等。所用溶剂的实例有：质子溶剂，如水，甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，三甲基硅烷醇，或上述一种或多种溶剂的混合物等。脱肟反应通常在有机酸如甲酸，乙酸和三氟乙酸存在下进行。酸的用量为所用化合物5用量的约1-10当量。在优选实例中脱肟反应用有机酸如甲酸在乙醇和水中进行，得到所要的6-O-取代的红霉素化合物6。在本发明优选方法中化合物6中的R是烯丙基。

流程图2解释用来制备本发明中间体化合物的方法。采用前面所述方法可将6-O-取代的化合物6转化成羟基保护的化合物7。

通过温和酸水溶液水解或通过酶水解化合物7以除去二脱氧甲基巳糖，得到化合物8。具有代表性的酸包括稀盐酸，硫酸，高氯酸，氯乙酸，二氯乙酸或三氟乙酸。适用于本反应的溶剂包括甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇等。典型的反应时间是0.5-24小时。反应温度优选在-10-35℃。

通过Corey-Kim反应并采用N-氯琥珀酰亚胺-二甲基硫化物，或者通过修改的Swern氧化反应并采用碳化二亚胺-二甲亚砜将3-羟基转变成氧基，可以将化合物8转化成化合物9。在优选反应中，于-10-25℃，8被加到氯化物溶剂如二氯甲烷中的事先形成的N-氯琥珀酰亚胺和二甲基硫化物复合物中。搅拌约0.5-4小时后加入叔胺如三乙胺或Hunig碱，生成酮9。

然后，在约-30℃至室温下在非质子溶剂中在羰基二咪唑存在下用过量六甲基二硅氮化钠或氢化物碱分别处理化合物7和9，得到化合物10a和10b。氢化物碱可以是，例如，氢化钠，氢化钾或氢化锂。非质子溶剂可以是上述中的一种。反应可能需要在约-20℃到约70℃之间冷却或加热，这取决于所用反应条件，一般优选约0℃至约室温。反应要进行约0.5小时至约10天，优选约10小时至2天才能完成。该反应各步骤是按照Baker等人在《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，53，2340(1988)，上所述方法进行的，该文在此引作参考。

流程图3解释了制备化合物(I)和(II)的几个途径。本领域技术人员都可以根据所要得到的产物很容易地决定采用哪种方法。

在一个优选途径中，如果N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-前体容易制备，则可将化合物10a和10b分别与该前体在适当碱存在下反应，得到化合物12a和12b。合适的N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-前体化合物是如N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-X¹，其中A，B，D和m定义如上，X¹是适当的离去基团。合适的碱包括，例如，三乙胺和Hunig碱。合适的离去基团包括，但不限于，Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯。如果D选自上述选项(6)-(15)，则D部分的一个前体或多个前体可以有市售或用本领域技术人员已知的标准方法制备。

为了制备m是0且A是-O-的化合物(I)和(II)，N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-X¹试剂是羟胺化合物N₂H-O-B-D-X¹，其中m是0，而B，D和X¹定义如上。这些化合物可以用两步反应制备，例如，Grochowski和Jurczak在《合成》(Synthesis)，682-683(1976)，中所述的方法，包括将N-羟基邻苯二甲酰亚胺与适当醇反应，然后用肼开裂中间体。从标准起始原料和反应将中间体和前体制成所需的羟胺试剂对于本领域技术人员来说是很容易实现的。

为了制备m不是0且A是-O-的化合物(I)和(II)，N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-X¹试剂应是具有结构式N₂H-(CH₂)_m-O-B-D-X¹的氨基醚化合物，其中m不是0，而是上面定义的其它值，B，D和X定义如上。这些化合物可以通过两步反应(参见Grochowski和Jurczak在上述文献中所述方法)从适当氨基醇制成，包括首先将氨基醇化合物中的氨基转变成邻苯二甲酰亚胺衍生物，然后，该衍生物分子的游离羟基与适当试剂反应，形成所需的B部分，再用肼处理除去邻苯二甲酰亚胺保护基，得到所要的氨基醚化合物。例如，可以这种方式制备有下列结构式的N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-X¹试剂：N₂H-(CH₂)_m-O-(CH₂)_q-D-X¹，N₂H-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹，N₂H-(CH₂)_m-O-C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹，N₂H-(CH₂)-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹和N₂H-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹。这些所需化合物的制备不需本领域技术人员过多努力就可以完成。

流程图3还展示了中间体化合物12a和12b的另一种制备方法。这种多步骤方法优选用在N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-前体事先不易制备的情况，例如，在A是-O-或-N(R¹)，B需要是-C(O)-(CH₂)_q-，-C(O)-O-(CH₂)_q-或-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-的情况下。

在这另一种方法的实例中化合物10a和10b被式N₂H-(CH₂)_m-A-X²试剂化合物(其中m和A定义如上，X²是H，或当A是-NH-时，X²可以是N-保护基)处理，得到中间体化合物11a和11b。例如，当m是0且A是-N(R¹)-时，其中R¹是H，则该试剂是肼，生成中间体11a和11b，其中m是0，A是-NH-及X²是H。

然后，可以将其中m是0，A是-NH-及X²是H的中间体11a和11b与式B’-D-X¹试剂反应，其中B’是B部分的前体。例如，当B’-D-X¹是式H-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹醛时，B’是H-C(O)-，而q和D定义如上，反应产物为其中m是0，A不存在，B是-N＝CH-，q和D定义如上的化合物12a和12b。这些中间体化合物的亚胺官能团与硼氢化物还原剂反应，生成其中m是0，A是-NH-，B是-N-(CH₂)_q-，q至少是1和D定义如上的化合物12a和12b。

在这一方法的另一实例中，如果用其中m不是0，A是-N(R¹)-，X²是H或N-保护基的N₂H-(CH₂)_m-A-X²二胺试剂化合物处理化合物10a和10b，可以制成其中m不是0，A是-N(R¹)-，X²是H或N-保护基的中间体化合物11a和11b。如果是N保护的，这些中间体可以通过标准反应脱保护，得到X²是H的化合物。

然后，将X²是H的化合物11a和11b与式B’-D-X¹试剂反应，其中B’是B部分的前体，X¹定义如上，得到其中A是-N(R¹)-，B是-N-(CH₂)_q-的化合物12a和12b。这种B’-D-X¹试剂的实例包括酰化剂，例如，式卤素-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹的酰卤。其它酰化剂可以是式O(C(O)-D-X¹)₂的酸酐或在活化剂如碳化二亚胺存在下的式HO-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹的游离酸。合适的碳化二亚胺试剂是1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐。

其它B’-D-X¹试剂包括卤素-C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹或O(C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹)₂类型的碳酸化试剂，它可以得到其中A是-NH-，B是-C(O)-O-(CH₂)_q-的化合物12a和12b。另一种B’-D-X¹试剂包括卤素-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-D-X¹型氨基甲酸化试剂，它可以得到其中A是-N(R¹)-，B是-C(O)-N(R¹)-(CH₂)₂-的化合物12a和12b。

如上所述制备的其中m是0，A是-NH-和X²是H的中间体化合物11a和11b也可以通过与适当的B’-D-X¹酰化剂，碳酸化剂或氨基甲酸化剂反应，得到所要的其中m是0，A是-NH-，B是-C(O)-(CH₂)_q-，-C(O)-O-(CH₂)_q-或-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-的中间体化合物12a和12b。

在该多步方法的另一个实例中是用式如N₂H-(CH₂)_m-OH的氨基醇(其中m是2-7)处理化合物10a和10b，得到其中m是2-7，A是-O-和X²是H的中间体11a和11b。为了制备其它中间体可以进行各种反应以在这些中间体中新引入游离的羟基。例如，游离的羟基可以与上述酰化剂，碳酸化剂或氨基甲酸化剂反应，分别得到其中A是-O-，B是-C(O)-(CH₂)_q-，-C(O)-O-(CH₂)_q-或-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-的化合物。也可以通过标准反应将羟基转变成磺酸酯，然后将其转变成叠氮化物，然后还原得到氨基化合物。这些新制成的A是-NH-和X²是H的化合物11a和11b经过上述适当的B’-D-X¹酰化剂，碳酸化剂或氨基甲酸化剂处理，可以分别得到B是-C(O)-(CH₂)_q-，-C(O)-O-(CH₂)_q-或-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-的化合物。

一旦制成化合物12a和12b，就可将其闭合成环并制成化合物14a和14b。在D存在且E是-CH＝CH-的情况下，该反应是通过Heck反应在Pd(II)或Pd(O)，膦和胺或无机碱存在下完成的(见《有机反应》(OrgnicReactions)，27，345-390(1982))。如果D是亚链烯基，就要利用烯烃易位反应来实现环的闭合(参见，R.H.Grubbs，S.J.Miller和G.G.Fu，《适应性化学研究》(Acc.Chem.Res.)，28，446(1995))。然后用试剂如四氧化锇和吗啉N-氧化物将亚链烯基氧化成乙二醇(-CH(OH)-CH(OH)-)。

流程图3还展示了另一种制备式(I)和(II)化合物的方法。根据该方法，化合物11a知11b通过上述Heck反应经B’-D-X¹试剂处理，其中D存在而B’定义如上，得到化合物13a和13b。这时，通过化合物13a和13b的X²和B’的反应实现闭环。如果A是-O-和X²是H，闭环后得到其中B是-C(O)-(CH₂)_q-，-C(O)-O-(CH₂)_q-或-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-的化合物14a和14b；如果B’是上述酰化剂，碳酸化剂或氨基甲酸化剂的一部分，则这一过程最容易实现。用还原剂如NaBH₄，NaBH₃CN等可以将-C(O)-(CH₂)_q-的羰基还原成-C(OH)-(CH₂)_q-。

上述化合物14a和14b任选经过脱保护反应，得到化合物15a和15b，它们分别是其中E是-CH＝CH-的本发明化合物(I)和(II)。

如果需要，可以将化合物15a和15b的双键还原，得到相应的-CH₂-CH₂-化合物，即其中E不存在且n至少为2的化合物(I)和(II)。流程图4描述了其中E不是-CH＝CH-的本发明其它化合物的制备方法。为了制备这些化合物需要改变本发明中间体化合物的双键。通过以下反应最容易实现这一过程：首先将化合物10a和10b与新试剂N₂H-(CH₂)_m-A-B-D-X³反应，其中m定义如上，X³是-(CH₂)_r-Y，其中r是0，1，2，3或4，Y可以是N-前体，酰基-前体，羟基或-CH₂-I部分，制成新的中间体化合物16a和16b。

酰基前体可以是-C(O)-X*部分，其中X*是H或离去基团，或者酰基前体是酰氧基。

适合的N-前体部分是可以被脱保护成游离氨基的N-保护的氨基，如酰氨基，或者是可以被还原成氨基的基团如-N₃和-NO₂。

进行完Heck反应之后可以在Pd/C催化剂存在下用氢还原-CH＝CH-双键。该还原反应可以制备其中E是亚芳基-CH₂-CH₂-或亚芳基-CH₂-CH₂-的本发明化合物。

在流程图4下一半展示了可以用其中E是-CH＝CH-的双键改性试剂进行的其它反应。M’部分是连着6-O-(CH₂)_n-CH＝CH₂-部分的大环内酯部分的缩写。双键改性试剂实例如下。例如，化合物16a和16b经高氯酸处理其-CH＝CH-部分被转变成环氧基部分，分别得到化合物17a和17b。化合物16a和16b经臭氧或OsO₄和NaIO₄处理，分别得到醛化合物18a和18b。然后，经过硼氢化物还原剂如硼氢化钠或硼氢化钾处理，可以将醛化合物18a和18b分别还原成醇化合物19a和19b。或者，在还原剂如NaBH₃CN或H₂和Pd/C存在下用胺R¹NH₂通过还原性氨化反应将化合物18a和18b分别转化成胺化合物20a和20b。或者，用Jones试剂通过氧化反应将醛化合物18a和18b分别转化成羧基化合物21a和21b。

流程图5进一步描述了将流程图4制备的化合物18a，18b，19a，19b，20a，20b，21a或21b转化成本发明化合物(I)或(II)的反应。变量E’代表E-前体部分，如流程图4中所述基团，例如，各化合物的-CH(O)，-OH，-NH₂，-C(O)OH或环氧环。

在化合物16a和16b中，X³是-(CH₂)_r-Y，其中r和Y定义如上。

适合的N-前体部分是可以被脱保护成游离氨基的N-保护的氨基，如酰氨基，或者是可以被还原成氨基的基团如-N₃和-NO₂。然后，氨基可以被用作与新形成的化合物17a和17b的环氧基反应的试剂，生成其中E是-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-的式(I)或(II)化合物。也可以将氨基用作与新形成的化合物18a和18b的醛基反应的试剂，形成亚胺化合物，接着在Pd或Pt催化剂存在下用氢将其还原成其中E是-(CH₂)_r-N(R¹)-的式(I)或(II)化合物。也可以将氨基用作与新形成的化合物21a和21b的羧基反应的试剂，形成其中E是-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-的式(I)或(II)化合物。在一些情况下，可以将N-保护的酰氨基部分与所要的新形成的官能团反应，形成所要的化合物(I)或(II)。

流程图1

流程图2

流程图3

流程图4

酰基前体可以是-C(O)-X*部分，其中X*是H或离去基团，或者酰基前体可以是酰氧基。这些前体与新形成的化合物19a和19b的羟基反应，形成其中E是-(CH₂)_r-C(O)-O-的式(I)或(II)化合物，或者将这些前体与新形成的化合物20a和20b反应，形成其中E是-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-的式(I)或(II)化合物。

如果X³基团中的Y是羟基，则可以将其与新形成的化合物21a和21b的羧基反应，形成其中E是-(CH₂)_r-O-C(O)-的式(I)或(II)化合物。

如果X³基团中的Y是-CH₂-I基团，则可以将其与新形成的化合物19a和19b的羟基反应，形成其中E是-(CH₂)_r-O-的式(I)或(II)化合物。

流程图5

19a，19b，20a，20b，

21a，21b，22a或22b

本领域技术人员都会理解，决定进行上述哪个反应取决于分子中所含的反应基团。因此，有时需要适当的保护反应和脱保护反应，正如本领域中已知的和应用的那些。

参考下列实施例可以更好地理解上面所述方法，实施例仅用于说明而非限制本发明的范围。

实施例1式(I)化合物：2-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，

n是1步骤1a流程图1中的化合物4：V是N-O-(1-异丙氧基环己基)，R是烯丙基，R^p是三甲硅烷基

在0℃在2’，4”-双-O-三甲硅烷基红霉素A9-[O-(1-异丙氧基环己基)肟(1.032g，1.00mmol，根据美国专利4,990,602方法制备)的5ml DMSO和5ml THF溶液中加入新蒸馏得到的烯丙基溴(0.73ml，2.00mmol)。约5分钟后用4小时时间滴加叔丁醇钾(1M 2.0ml，2.0ml)的5ml DMSO和5ml THF溶液。将反应混合物溶解在乙酸乙酯中，并先后用水和盐水洗涤。真空浓缩有机相，得到所要化合物(1.062g)为白色泡沫。步骤1b流程图1中的化合物5：V是NOH，R是烯丙基

室温下向步骤1a所得化合物(1.7g)的17ml乙腈和8.5ml水的溶液中加入9ml乙酸。几小时后用200ml甲苯稀释反应混合物并真空浓缩。发现所得剩余物中含有未反应的起始原料，因此加入乙腈(15ml)，水(70ml)和乙酸(2ml)。2小时后加入一份1ml的乙酸。约三个多小时后将反应混合物放在冷冻器中过夜。然后，让反应混合物升至室温，用200ml甲苯稀释并真空浓缩。剩余物用甲苯研磨(chase)两次，干燥后得到衡重物(1.524g)。步骤1c流程图1中的化合物6：R是烯丙基

将步骤1b所得化合物(1.225g)的16ml乙醇/水(1∶1)溶液在86℃用NaHSO₃(700mg)和甲酸(141μl)处理2.5小时。将反应混合物冷却至室温，用5-6ml水稀释，用1N NaOH碱化至pH9-10，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化，用含有1％氢氧化铵的1％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到686mg(57％)标题化合物。¹³C NMR(CDCl₃)δ219.3(C-9)，174.8(C-1)，135.5(C-17)，116.3(C-18)，101.9(C-1′)，95.9(C-1″)，79.7(C-5)，78.8(C-6)，78.5(C-3)，74.1(C-12)，72.4(C-3″)，70.6(C-11)，68.1(C-5′)，65.5(C-16)，65.1(C2′)，49.0(C-3″O-CH₃)，45.0(C-2)，44.1(C-8)，39.7(NMe₂)，37.9(C-4)，37.1(C-10)，34.6(C-2″)，28.4(C-4′)，21.0，20.6(C-3″CH₃，C-6′CH₃)，20.8(C-14)，18.3(C-6″)，18.1(C-8 CH₃)，15.7，15.6(C-2 CH₃，C-6 CH₃)，11.9(C-10 CH₃)，10.1(C-15)，8.9(C-4 CH₃).MS(FAB)+m/e 774[M+H]⁺，812[M+K]⁺.步骤1d流程图2中的化合物7：R^p是乙酰基

在实施例1c所得化合物(80g，103mmol)和DMAP(4.0g，32.7mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入乙酸酐(40ml，400mmol)。将溶液在室温搅拌5小时，然后用二氯甲烷(800ml)稀释。有机相先后用5％Na₂CO₃，饱和NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥。真空除去溶剂，然后干燥。剩余物从乙腈结晶，得到标题化合物(60.0g)。MS(APCI)m/z 858[M+H]⁺。步骤1e流程图3中的化合物10a：R^p是乙酰基

用30分钟时间向在干冰/乙腈浴中冷却到-40℃的步骤1d所得化合物(42.85g，50mmol)的THF(250ml)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(65.0ml，1M于THF，65.0mmol)。45分钟后加入32.43g(200mmol)羰基二咪唑的150ml THF和100ml DMF溶液。将混合物在-40℃搅拌2.5小时，然后在室温搅拌18小时。通过加入0.5M NaH₂PO₄(500ml)溶液终止反应。用乙酸乙酯萃取反应混合物分离出产物。萃取液用MgSO₄干燥，然后浓缩，得到粗产物。将其经快速色谱纯化，用40-60％丙酮/己烷洗脱，得到46g(100％)标题化合物。MS(APCI)m/z 934[M+H]⁺。步骤1f流程图3中的化合物11a：R^p是乙酰基，m是2，A是NH，X²是H

将步骤1e所得化合物(25g，26.8mmol)和乙二胺(18ml，10当量，0.27mol)的60ml CH₃CN，10ml THF和5ml水的溶液在70℃加热6小时。蒸发除去溶剂，剩余物溶入乙酸乙酯，先后用NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥，然后浓缩。该物质无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 926[M+H]⁺。步骤1g流程图3中的化合物12a：R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，X¹是碘(离子)

将步骤1f所得化合物的样品(3.0g，3.19mmol)，3-碘苯甲酸(1.20g，4.81mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，0.65g，4.81mmol)和N-甲基吗啉(0.71g，7.02mmol)溶解于CH₂Cl₂(5.0ml)。向在0℃搅拌的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.95g，4.81mmol)。从0℃升至室温的过程中搅拌3小时，之后，用CH₂Cl₂稀释混合物。有机相先后用水，NaHCO₃和盐水洗涤。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，1∶2至1∶1的丙酮/己烷洗脱，得到2.50g产物为白色泡沫(67％)。MS(APCI)m/z 1156[M+H]⁺。步骤1h式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

在步骤1g所得化合物(1.16g，1.0mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入乙酸钯(67.5mg，0.30mmol)，三(邻甲苯基)膦(137mg，0.45mmol)和三乙胺(0.278ml，2.0mmol)。混合物用N₂脱气30分钟，密封在氮气下的管中，然后在60℃加热1小时，在80℃加热70小时。蒸发除去溶剂，将剩余物溶入乙酸乙酯，先后用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷(1∶2至2∶1)洗脱，得到0.799g产物为亮黄色泡沫。MS(APCI)m/z 1028[M+H]⁺。步骤1i式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将步骤1h所得化合物的样品(50mg，0.049mmol)的甲醇(5ml)(溶液)加热回流4小时以除去2’-乙酰基。蒸发除去甲醇，粗产物经硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(15∶1∶0.05)洗脱，得到标题化合物(43mg，89％)。MS(APCI)m/z 986[M+H]⁺。

实施例2式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，

q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将实施例1产物的样品(0.15g，0.146mmol)用1N LiOH(1.0ml，约7当量)的甲醇(5ml)液在室温处理8小时。加入1N盐酸使pH接近中性。部分除去甲醇后用CH₂Cl₂稀释反应混合物。分离两相，有机相用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10∶1∶0.05)洗脱，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 944[M+H]⁺。

实施例3式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，

n是1

按照实施例1步骤g和h方法，只是用2-碘苯甲酸代替步骤1g中的3-碘苯甲酸，色谱纯化所得中间体，得到两个中间体化合物(化合物A和B)。根据实施例1步骤i方法处理中间体化合物A，得到标题化合物。MS(APCI)m/z 986[M+H]⁺。

实施例4式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，

q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

按照实施例2方法，只是用实施例3所得化合物代替实施例1步骤i中的化合物，制成标题化合物。MS(APCI)m/z 944[M+H]⁺。HRMSC₅₀H₇₈N₃O₁₄：计算值944.5478；实测值944.5484。

实施例5式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，

n是1

按照实施例1步骤g，h和i方法，只是用2-溴苯乙酸代替步骤1g中的3-碘苯甲酸，制成标题化合物。MS(APCI)m/z 1000[M+H]⁺。

实施例6式(I)化合物：2 ’-R^p是H，”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，

q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

按照实施例2方法，只是用实施例5产物代替实施例1步骤i的产物，制成标题化合物。MS(APCI)m/z 958[M+H]⁺

实施例7式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，

D是1，2亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤7a流程图3中的化合物11a：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，X²是H

在实施例1步骤1e所得化合物(15g，16.1mmol)的乙腈(100ml)溶液中加入肼(2.54ml，80.9mmol)，并将溶液在室温搅拌48小时。真空除去溶剂，得到15.4g黄色泡沫。将其用柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵95∶5∶1)，然后从乙腈重结晶，得到白色泡沫。步骤7b流程图3中的化合物11a：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亚苯基，X¹是碘

将步骤7a所得化合物(0.25g，0.292mmol)，4埃分子筛(1g)和2碘苯甲醛(2.92mmol)溶解于甲苯(5ml)，氮气下在90℃加热10天。过滤浆液，将其用柱色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95∶5∶1)，得到0.138g(44％)白色泡沫。步骤7c式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A不存在，B是-N＝CH-，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

在步骤7b所得化合物(0.20g，0.175mmol)的乙腈(18ml)溶液中加入乙酸钯(12mg，0.053mmol)，三(邻甲苯基)膦(16mg，0.053mmol)和三乙胺(30mg，0.35mmol)。混合物用N₂脱气30分钟，密封在氮气下的管中，然后在60℃加热1小时，在80℃加热70小时。蒸发除去溶剂，将剩余物溶入乙酸乙酯，先后用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，用丙酮/己烷(1∶2至2∶1)洗脱，得到纯产物(56.6％)为浅黄色泡沫。MS(APCI)m/z 942[M+H]⁺。

实施例8式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，

q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤8a流程图3中的化合物11a：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，X¹是碘

在实施例7步骤7b所得化合物(0.109g)的甲醇(5ml)溶液中加入乙酸(0.1ml)和NaBH₃CN(68mg，1.08mmol)。将溶液回流搅拌18小时，用饱和NaHCO₃(20ml)终止反应，乙酸乙酯(20ml)稀释，然后用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，Na₂SO₄干燥，真空浓缩，柱色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95∶5∶1)，得到0.091g(78％)白色泡沫。步骤8b流程图3中的化合物14a：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基

按照实施例7步骤c方法，只是用步骤8a所得化合物代替步骤7b所得化合物，得到标题化合物。步骤8c流程图3中的化合物14a：2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基

按照实施例2方法，只是用实施例8步骤8b的产物代替实施例1步骤1i的产物，制成标题化合物。

实施例9式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是0，A是NH，B是-(CH₂)_q-，

q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

按照实施例7步骤7a和7b方法，只是用3-碘苯甲醛代替步骤7b的2-碘苯甲醛，根据实施例8步骤a方法用NaBH₃CN处理产物，然后如实施例7步骤c所述进行Heck反应，制成标题化合物。MS(APCI)m/z944[M+H]⁺。

实施例10式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是乙酰基，m是2，A是NH，B是-(CH₂)_q-，

q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

按照实施例7方法，只是用乙二胺代替步骤7a的肼，用3-碘苯甲醛代替步骤7b的2-碘苯甲醛，根据实施例8步骤a方法用NaBH₃CN处理产物，然后如实施例7步骤c所述进行Heck反应，制成标题化合物。MS(ESI)m/z 972[M+H]⁺。

实施例11式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-(CH₂)_q-，

q是1，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

根据实施例1步骤j和实施例2方法处理实施例10所得化合物，制成标题化合物。MS(ESI)m/z 930[M+H]⁺。

实施例12式(II)化合物：R^p是H，m是2，A是-O-，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是

1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤12a流程图2中的化合物8：R^p是H

用10分钟向在实施例步骤c制备的化合物(7.73g，10.0mmol)的乙醇(25ml)和水(75ml)悬浮液中加入1M HCl水溶液(18ml)。将反应混合物在室温搅拌9小时，然后在冰箱中放置过夜。加入2M NaOH水溶液(9ml，18mmol)形成白色沉淀。用水稀释混合物，然后过滤。用水洗涤所得固体，然后真空干燥，得到脱二脱氧甲基巳糖基化合物7(3.11g)。步骤12b流程图2中的化合物8：R^p是苯甲酰基

在步骤12a产物(2.49g，4.05mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入苯甲酸酐(98％，1.46g，6.48mmol)和三乙胺(0.90ml，6.48mmol)，并将悬浮液在室温搅拌26小时。加入5％碳酸钠水溶液，并将混合物搅拌20分钟。用二氯甲烷萃取混合物，有机相用5％碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到白色泡沫。硅胶色谱纯化(30％丙酮-己烷)后得到标题化合物(2.46g)为白色固体。步骤12c流程图2中的化合物9：R^p是苯甲酰基

用5分钟向氮气下的-10℃N-氯琥珀酰亚胺(0.68g，5.07mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入二甲基硫化物(0.43ml，5.92mmol)。将所得白色浆液在-10℃搅拌20分钟，然后加入从步骤12b得到的化合物(2.43g，3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液，并将反应混合物在-10至-5℃搅拌30分钟。用5分钟滴加三乙胺(0.47ml，3.38mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物。有机相用5％碳酸氢钠洗涤两次，盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到白色泡沫。经硅胶色谱纯化(30％丙酮/己烷)，得到标题化合物(2.27g)为白色泡沫。步骤12d流程图2中的化合物10b：R^p是苯甲酰基

按照实施例1步骤e方法，只是用步骤12c所得化合物代替实施例1步骤d所得化合物，制得标题化合物。步骤12e流程图3中的化合物12b：R^p是苯甲酰基，m是2，A是-O-，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，X¹是碘

将步骤12d所得化合物(1.13g，1.42mmol)和2-[(2-碘苯基)甲氧基]乙胺(1.18g，4.26mmol)溶解于3ml 10％CH₃CN水溶液，并于氮气下在60℃搅拌20小时。用二氯甲烷稀释混合物，并用50ml 5％KH₂PO₄淬灭反应。有机相用盐水洗涤，Na₂SO₄干燥。除去溶剂，剩余物经硅胶色谱纯化，用25％丙酮的己烷洗脱，得到标题化合物。步骤12f流程图3中的化合物14b：R^p是苯甲酰基，m是2，A是-O-，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基

在步骤12e所得化合物(0.75g，0.948mmol)的乙腈(50ml)溶液中加入乙酸钯(85mg，0.379mmol)，三(邻甲苯基)膦(228mg，0.750mmol)和三乙胺(0.50ml，3.687mmol)。混合物用N₂脱气30分钟，密封在氮气下的管中，然后在50℃加热16小时。蒸发除去溶剂，将剩余物溶入乙酸乙酯，先后用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，MgSO₄干燥。除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化，用1∶4∶1至1∶3∶1的丙酮/己烷/叔丁醇洗脱，得到332mg标题化合物。步骤12g式(II)化合物：R^p是H，m是2，A是-O-，B是-(CH₂)_q-，q是1，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将步骤12g所得化合物(50mg)的甲醇溶液搅拌2天。除去溶剂，剩余物经硅胶色谱纯化，用含有0.5％NH₄OH的5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(29mg)。MS(APCI)m/z 771[M+H]⁺。

实施例13式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-

亚喹啉基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤13a流程图3中的化合物11a：m是2，A是-O-，X²是H

在咪唑啉(imidazolide)(流程图3中的化合物10a，3.15g，16.6mmol)的乙腈(200ml)和水(20ml)溶液中加入2-氨基-乙醇(6.91g，113mmol)。将溶液在室温搅拌48小时。真空除去溶剂，用FSC(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95∶5∶0.1)纯化，然后从乙腈重结晶，得到8.7g(56％)白色泡沫。MS(ESI)m/z 927[M+H]⁺。步骤13b流程图3中的化合物12a：m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亚喹啉基，X¹是I

在步骤13a所得化合物(2.5g，2.70mmol)，2-碘-3-羟基亚喹啉(0.74g，2.72mmol)和三苯膦(1.06g，4.72mmol)的THF(40ml)的浆液中加入DEAD(0.74ml，4.72mmol)。溶液迅速变得均匀，然后将其搅拌18小时。用饱和碳酸氢钠终止反应，然后真空除去溶剂。将剩余物溶解于乙酸乙酯(75ml)，依次用饱和碳酸氢钠(50ml)，水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用MPLC纯化所得黄色泡沫(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95∶5∶0.1)，第二次还用MPLC纯化(丙酮/己烷/三乙胺7∶3∶0.1)，得到2.96g(93％)白色泡沫。(ESI)m/z 1178[M+H]⁺。步骤13c式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4亚喹啉基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

用实施例1步骤g方法处理步骤15b所得化合物，得到标题化合物。(ESI)m/z 1010[M+H]⁺。

实施例14式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，

E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤14a流程图3中的化合物11a：R^p是乙酰基，m是1，A不存在，X²是-CH＝CH-H

将实施例1步骤e所得化合物(流程图3中的化合物10a，3.25g，26.8mmol)和烯丙胺(15ml)的50ml？和5ml水(混合物)在70℃加热6小时。蒸发除去溶剂，将剩余物溶入乙酸乙酯，先后用NaHCO₃和水洗涤，MgSO₄干燥，然后浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，丙酮/己烷(1∶2至1∶1)洗脱，得到所要的产物(15g，60.7％)。将产物从乙酸乙酯重结晶进一步纯化。MS(ESI)m/z 926[M+H]⁺。步骤14b式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将步骤14a所得化合物(2.50g，2.71mmol)和双(三环己基膦)次苄基二氯化钌(IV)(Grubbs催化剂，0.25g)的二氯甲烷(500ml)溶液于室温氮气下搅拌24小时。蒸发除去溶剂，将黑色剩余物在硅胶色谱上纯化，丙酮/己烷(1∶2至1∶1)洗脱，得到所要产物(2.36g，97.4％)。步骤14c式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将步骤14b所得化合物(75mg)的甲醇(2ml)溶液加热回流3小时以除去C2’位的乙酰基，然后用LiOH(0.9ml)在室温处理冷溶液5小时以除去C4”位的乙酰基。用1N HCl中和后用AcOEt萃取混合物两次。合并的萃取液用MgSO₄干燥，浓缩，并经硅胶重力柱纯化，用含有0.5％氢氧化铵的10％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到55mg(57％)标题化合物。MS(APCI)m/z 811[M+H]⁺。HRMS C₄₂H₇₁N₂O₁₃：计算值811.4856；实测值811.4968。

NMR ¹³C(CDCl3)δ216.1，167.8，157.6，130.4，130.1，103，0，95.4，83.9，80.3，77.9，77.2，75.0，72.7，70.6，69.1，65.7，65.6，56.0，55.4，49.5，45.4，45.2，42.3，40.2，39.2，38.7，38.4，34.6，30.8，28.5，22.9，21.5，21.4，20.2，18.5，17.5，14.2，13.4，13.2，11.2，8.50.

实施例15式(I)化合物：R^p是H，m是3，A不存在，B不存在，D不存在，E不

存在，n是1

将实施例16所得化合物的样品(25mg)用氢气(1个大气压)和10％钯炭(10mg)在乙醇中氢化。过滤除去催化剂，浓缩滤液，经硅胶重力柱纯化，用含有0.5％氢氧化铵的10％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到24mg(96％)标题化合物。(APCI)m/z 813[M+H]⁺。HRMS C₄₂H₇₃N₂O₁₃：计算值813.5113；实测值813.5120。

实施例16式(II)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B不存在，D不存在，E是

-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将实施例14步骤b所得化合物的样品(1.25g，1.40mmol)用2N盐酸(18ml)的EtOH(15ml)溶液处理共120小时。混合物用2N NaOH中和，CH₂Cl₂萃取两次。将合并的CH₂Cl₂萃取液用MgSO₄干燥并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化，丙酮/己烷(1∶1至2∶1)洗脱，得到C-3羟基中间体化合物(0.65g，81.2％)，并伴有0.21g未反应的起始原料(16.8％)。

用5分钟向在氮气下冷却到-10℃的N-氯琥珀酰亚胺(0.173g，1.30mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二甲基硫化物(0.12ml，1.63mmol)。将所得白色浆液在-10℃搅拌20分钟，然后加入C-3羟基中间体化合物(0.45g，0.65mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，并将反应混合物在-10至-5℃搅拌30分钟。用5分钟滴加三乙胺(0.23ml，1.63mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到白色泡沫(370mg)。将这第二种中间体在甲醇中加热4小时以除去C-2’位的乙酰基。蒸发除去溶剂，剩余物用硅胶色谱纯化，用含有0.5％氢氧化铵的5％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(301mg，两步的总产率为71.4％)。MS(APCI)m/z 651[M+H]⁺。HRMSC₃₄H₅₄N₂O₁₀：计算值651.3857；实测值651.3843。

实施例17式(I)化合物：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是

-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤17a流程图3中的化合物11a：m是1，A不存在，X2是-CH2-CH＝CH-H

依照步骤16a所述方法由实施例1步骤e所得化合物(流程图3中的化合物10a，1.0g，0.931mol)制备11-N环氨基甲酸高烯丙酯(homoallyl cyclic carbamate)(产率55％)，只是用高烯丙胺(按照Koziara等人在《合成》，pp.202-204(1984)中所述方法制备的，3-丁烯胺，2.0g，约20当量)代替烯丙胺。MS(ESI)m/z 937[M+H]⁺。HRMS C₄₉H₈₁N₂O₁₅：计算值937.5361；实测值937.5636。步骤17b式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

根据实施例14b方法处理步骤17a所得化合物的溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 909[M+H]⁺。HRMS C₄₇H₇₇N₂O₁₅：计算值909.5324；实测值909.5342。步骤17c式(I)化合物：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

根据实施例14c方法水解步骤17b所得化合物的溶液，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 825[M+H]⁺。

实施例18式(II)化合物：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是

-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤18a流程图3中的化合物12b：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在

依照上述方法，用3.0ml 2N HCl和3.0ml EtOH处理步骤17a所得化合物(265mg)以除去二脱氧甲基巳糖部分，得到3-羟基中间体化合物。

向在氮气下冷却到-10℃的N-氯琥珀酰亚胺(57mg，0.427mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液中加入二甲基硫化物(37ml，0.704mmol)。将所得白色浆液在-10℃搅拌20分钟，然后加入3-羟基中间体化合物(120mg，0.163mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将反应混合物在-10至-5℃搅拌30分钟。滴加三乙胺(71ml，0.509mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。用二氯甲烷萃取反应混合物。有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到白色泡沫。经硅胶色谱纯化(30％丙酮的己烷)，得到标题化合物(70mg，60.8％)。MS(APCI)m/z 735[M+H]⁺。步骤18b流程图3中的化合物12b：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在

依照实施例16步骤b方法，用钌催化剂在CH₂Cl₂中(40ml)处理步骤18a所得化合物(70mg，0.256mmol)，纯化后得到64mg标题化合物。MS(ESI)m/z 707[M+H]⁺。步骤18c式(II)化合物：R^p是H，m是2，A不存在，B不存在，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

在热甲醇中处理步骤18b所得化合物，接着在硅胶重力柱上进行纯化，用含有0.5％氢氧化铵的5％MeOH的二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(36mg，60％)。MS(ESI)m/z 665[M+H]⁺。

实施例19式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH₂)_q-，q是1，

D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤19a流程图3中的化合物11a：m是1，A不存在，X²是-C(O)-(CH₂)_q-H，q是0

在冷却到-78℃的草酰氯(0.68ml，7.85mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入DMSO(1.11ml，15.7mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。将溶液搅拌10分钟后通过套管加入冷却到-78℃的实施例13步骤a所得化合物(4.85g，5.23mmol)的二氯甲烷(30ml)(溶液)。将溶液在-78℃搅拌3小时，用三乙胺(3.65ml，26.2)终止反应，然后升至室温。用二氯甲烷(30ml)稀释，先后用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到4.7g白色泡沫(97％)，无需进一步纯化。MS(ESI)m/z 925[M+H]⁺。步骤19b流程图3中的化合物12a：m是1，A不存在，B不存在，D是-CH(OH)-CH₂-CH＝CH₂，X¹是H

在步骤19a所得化合物(1.2g，1.3mmol)和烯丙基溴(0.63g，5.19mmol)的THF(10ml)和饱和氯化铵(25ml)两相溶液中一次性加入锌屑(0.34g，5.19mmol)。将溶液剧烈搅拌4小时，用乙酸乙酯(100ml)稀释，水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤，硫酸钠干燥，并真空浓缩。剩余物经FSC纯化(CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH 95∶5∶0.1)，得到0.99g(78.6％)白色泡沫。MS(ESI)m/z 967[M+H]⁺。步骤19c式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B是-CHOH-(CH₂)_q-，q是1，D不存在

根据实施例14b方法用Grhbbs催化剂处理步骤19b所得化合物，然后根据实施例1步骤i和实施例2方法用热甲醇和LiOH进一步处理，除去乙酰基保护基，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 855[M+H]⁺。HRMSC₄₄H₇₅N₂O₁₄：计算值855.5213；实测值855.5212。

实施例20式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q

是1，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1步骤20a式(I)化合物：R^p是乙酰基，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

根据实施例19a方法用Swern试剂处理步骤19c所得化合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 895[M+H]⁺。步骤20b式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是1，D不存在，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

根据实施例1步骤i和实施例2方法用热甲醇和LiOH通过进一步水解处理化合物20a，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 853[M+H]⁺。

实施例21式(II)化合物：R^p是H，m是2，A是-NH-，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是

0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1

将实施例3所得化合物的样品(200mg，0.195mmol)用2N盐酸(4ml)的EtOH(6ml)溶液处理共40小时。混合物用2N NaOH中和，CH₂Cl₂萃取两次。将合并的CH₂Cl₂萃取液用MgSO₄干燥并浓缩。粗产物经快速硅胶色谱纯化，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10∶1∶0.05)洗脱，得到C-3羟基中间体化合物(73.5mg，45.6％)。

向在氮气下冷却到-10℃的N-氯琥珀酰亚胺(28mg，0.211mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液中加入二甲基硫化物(18.6μl，0.254mmol)。将所得白色浆液在-10℃搅拌20分钟，然后加入C-3羟基中间体化合物(70mg，0.0845mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，并将反应混合物在-10至-5℃搅拌30分钟。滴加三乙胺(35.4μl，0.254mmol)，然后将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷萃取。有机相用5％碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，真空浓缩，得到白色泡沫。

将此粗产物(30mg)在甲醇中加热4小时以除去C-2’位的乙酰基，得到标题化合物(27mg)。MS(ESI)m/z 874[M+H]⁺。

实施例22式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-(CH₂)_q-，q是

0，D不存在，E不存在，n是3

径Pd/C，用H₂氢化实施例19所得化合物，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 857[M+H]⁺。

实施例23式(I)化合物：R^p是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-，

q是0，D不存在，E不存在，n是1

向搅拌着的含有丙酮/THF/H₂O(5/2/1ml)的0℃混合溶剂中的实施例14步骤b所得乙酰基保护的中间体化合物(900mg，0.976mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(120mg，1.02mmol)中加入四氧化锇(24g，0.094mmol)。将混合物在0℃至室温搅拌5小时以促使反应完成。用NaHSO₃溶液终止反应后将混合物在二氯甲烷和水之间分配。干燥有机相并浓缩，得到乙酰基保护的中间体(920mg，99.0％)。

将一部分乙酰基保护的中间体(120mg，0.129mmol)在甲醇(5ml)中加热回流4小时，然后用1N LiOH(0.8ml，7.0当量)处理所得溶液7小时。用二氯甲烷萃取混合物两次，合并的有机相用MgSO₄干燥并浓缩。粗产物经硅胶重力柱纯化，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10∶1∶0.05)洗脱，得到标题化合物。MS(ESI)m/z 845[M+H]⁺。

实施例24式(I)化合物：2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，

q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是1，n是1

将实施例3所得化合物B的样品(85mg，0.083mmol)的甲醇(10ml)加热回流4小时以除去2’-乙酰基。将反应混合物冷却到室温。室温下用1N LiOH(1.0ml，约10当量)处理混合物7小时。加入1N盐酸使pH接近中和。除去部分甲醇后用CH₂Cl₂稀释反应混合物。分离两相，有机相用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化，CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10∶1∶0.05)洗脱，得到标题化合物(74.5mg，96.1％)。MS(ESI)m/z 944[M+H]⁺。HRMS C₅₀H₇₈N₃O₁₄：计算值944.5478；实测值944.5479。

Claims

1.下式化合物，

(1)-O-，和

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(8)-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-，限制条件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整数2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A、B和D部分都不存在，那么m不能是0，且仅当A不存在和m是0时，B可以是-N＝CH-(CH₂)_q-。

2.根据权利要求1的化合物，包括：

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，3-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是乙酰基，m是2，A是-O-，B不存在，D是3，4-亚喹啉基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是0，n是1；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-(CH₂)_q-，q是0，D不存在，E不存在，n是3；

式(I)化合物，其中R^p是H，m是1，A不存在，B是-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-，q是0，D不存在，E不存在，n是1；及

式(I)化合物，其中2’-R^p是H，4”-R^p是H，m是2，A是NH，B是-C(O)-(CH₂)_q-，q是0，D是1，2-亚苯基，E是-(CH₂)_r-CH＝CH-，r是1，n是1。

3.治疗细菌感染的药物组合物，含有治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用盐或酯及与其结合的可药用载体。

4.治疗细菌感染的方法，包括给需要这种治疗的哺乳动物施用含有治疗有效量的权利要求1化合物或其可药用盐或酯的药物组合物。

5.根据权利要求1的式(I)化合物，

6.根据权利要求5的化合物，其中E是-CH＝CH-且n是1。

7.根据权利要求1的式(II)化合物，

8.根据权利要求7的化合物，其中E是-CH＝CH-且n是1。

9.制备下式化合物的方法，

(1)-O-，和

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(8)-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)，限制条件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整数2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且仅当A不存在和m是0时，B可以是-N＝CH-(CH₂)_q-，该方法包括：

(a)用式H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹试剂化合物，其中m，A，B和D定义如前，X¹是选自Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯的离去基团，处理下式化合物，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；及

(b)环化和任选还原步骤(a)所得化合物。

10.权利要求9的方法，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。

11.权利要求9的方法，其中U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，产物是式(II)化合物。

12.权利要求11的方法，其中步骤(a)的试剂是2-((2-碘苯基)甲氧基)乙胺。

13.制备下式化合物的方法，

(1)-O-，和

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(8)-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-，限制条件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整数2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A，B和D部分都不存在，那么m不能是0，且仅当A不存在和m是0时，B可以是-N＝CH-(CH₂)_q-，该方法包括：

(a)首先用式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂化合物，其中m和A定义如前，X²是H，处理下式化合物，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；

(b)用式B’-D-X¹试剂化合物，其中X¹是选自Cl、Br、I和三氟甲磺酸酯的离去基团，B’是B-前体部分，且D定义如上处理步骤(a)所得中间体化合物，制成下式第二种中间体化合物，及

(c)环化和任选还原步骤(b)所得化合物。

14.权利要求13的方法，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。

15.权利要求14的方法，其中步骤(a)中的式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂选自肼和乙二胺。

16.制备式下式化合物的方法，

(1)-O-，和

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(8)-(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-，限制条件是m+q之和不可以是0，m+n+q+r之和是整数2-7，如果A和B部分都不存在，那么m不能是0，如果E是-CH＝CH-及A、B和D部分都不存在，那么m不能是0，且仅当A不存在和m是0时，B可以是-N＝CH-(CH₂)_q-，该方法包括：

(a)首先用式H₂N-(CH₂)_m-A-X²试剂化合物，其中m和A定义如前，X²是N-保护基，处理下式化合物：

其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式中间体化合物；

(b)用式B’-D-X¹试剂化合物其中X¹是选自Cl，Br，I和三氟甲磺酸酯的离去基团，B’是B-前体部分，及D定义如前，处理步骤(a)所得中间体化合物，制成下式第二种中间体化合物，及

(c)环化和任选还原步骤(b)所得化合物。

17.权利要求16的方法，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。

18.制备下式化合物的方法，

(1)-O-，和

(1)-(CH₂)_q-，其中q是0，1，2，3，4，5或6，

(2)-C(O)-(CH₂)_q-，

(3)-C(O)-O-(CH₂)_q-，

(4)-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-，其中R¹定义如上，

(5)-N＝CH-(CH₂)_q-；

(6)-CH(OH)-(CH₂)_q-，和

(7)-CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-；D不存在或者选自

(1)亚链烯基，

(2)亚芳基，

(3)取代的亚芳基，

(4)亚杂芳基，

(5)取代的亚杂芳基，

(6)亚链烯基-亚芳基，

(7)亚芳基-亚芳基，

(8)取代的亚芳基-亚芳基，

(9)亚杂芳基-亚芳基，

(10)取代的亚杂芳基-亚芳基，

(11)亚链烯基-亚杂芳基，

(12)亚芳基-亚杂芳基，

(13)取代的亚芳基-亚杂芳基，

(14)亚杂芳基-亚杂芳基，和

(15)取代的亚杂芳基-亚杂芳基；E不存在或者选自

(1)-(CH₂)_r-CH＝CH-，

(2)-(CH₂)_r-O-，其中r是0，1，2，3或4，

(3)-(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-，其中R¹如上定义，

(4)-(CH₂)_r-C(O)-O-，

(5)-(CH₂)_r-N(R¹)-，

(6)-(CH₂)_r-O-C(O)-，

(7)-(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-，和

(a)首先用式H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³试剂化合物，其中m，A，B和D定义如前，X³是-(CH₂)_r-Y，其中r定义如上，Y可以是N-前体，酰基前体，羟基或-CH₂-I部分，处理下式化合物，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，R^p是羟基保护基及U’是H，或者U和U’与它们相连的碳原子一起形成羰基，制成下式第一种中间体化合物，

(b)用双键修饰试剂处理步骤(a)所得第一种中间体化合物，制成下式第二种中间体化合物，

其中E’是选自下述基团的具反应性的E-前体：-CH(O)，-OH，-NH₂，-C(O)OH和环氧环；及

(c)环化步骤(b)所得化合物。

19.权利要求18的方法，其中U是4”-R^p-O-二脱氧甲基巳糖，产物是式(I)化合物。