CN1307584A

CN1307584A - 大环内酯lhrh拮抗剂

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Publication number: CN1307584A
Application number: CN99804573A
Authority: CN
Inventors: D·R·绍尔; F·哈维夫; J·兰多尔夫; N·A·莫尔特; C·R·达尔顿; M·布伦科; M·A·卡明斯基; B·W·克劳福德; L·M·弗雷; J·格雷尔
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1998-03-27
Filing date: 1999-03-11
Publication date: 2001-08-08
Also published as: WO1999050275A3; HK1036284A1; HUP0102011A2; KR20010034694A; WO1999050275A2; US5955440A; TR200002767T2; BR9909080A; AU3067499A; DE69923835T2; IL138219A0; EP1066304A1; NO20004860D0; CA2325521A1; DE69923835D1; EP1066304B1; SK13972000A3; NO20004860L; BG104844A; ES2238828T3

Abstract

公开了3’－N－去甲基－3’－N－取代的－6－0－甲基－11－脱氧－11,12－环状氨基甲酸酯红霉素A衍生物,它们是促黄体素释放激素(LHRH)的拮抗剂。还公开了含有该化合物的组合物,该化合物的使用方法和制备方法。

Description

大环内酯LHRH拮抗剂

技术领域

本发明涉及一类作为促黄体素释放激素(LHRH)拮抗剂的大环内酯化合物，含该化合物的药物组合物，该化合物的使用方法和制备方法。更具体地说，本发明涉及作为LHRH拮抗剂的3’-N-去甲基-3’-N-取代的-6-O-甲基-11-脱氧-11，12-环状氨基甲酸酯红霉素A衍生物。

发明背景

促性腺素、促滤泡激素(FSH)、促黄体素(LH)和绒毛膜促性腺激素(CG)是排卵、精子发生和性甾类化合物的生物合成所必需的。一种单一的下丘脑激素—促性腺素释放激素(GnRH)，也称作LHRH，对调节哺乳动物中FSH和LH二者的分泌起主要作用。

LHRH是具有以下结构的十肽：pyro-Glu¹-His²-Trp³-Ser⁴-Tyr⁵-Gly⁶-Leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-Gly¹⁰-NH₂其中上标表示各氨基酰基在十肽链中的位置。

LHRH由下丘脑中释放出来并与脑垂体上的受体结合，造成了LH和FSH释放，它们随后又对性腺起作用，激发甾族性激素的合成。LHRH的脉冲式释放和由此发生的LH和FSH释放，控制了动物和人中的生殖循环。急性服用LHRH激动剂增高动物和人中LH和甾族性激素的水平。反常的是，慢性服用LHRH激动剂降低LH和甾族性激素的水平。因此，多次分剂量LHRH激动剂的作用是降低雌性中雌激素的形成和雄性中睾酮的产生。在急性或慢性服用LHRH拮抗剂后，在人和动物中都观察到相同的效果。

近年来，相当大量的研究致力于发现LHRH的拮抗剂。这些努力产生了多种肽型LHRH拮抗剂，它们在急性或慢性用药时抑制哺乳动物的LH和生殖激素。例如见M.J.Karten在“ GnRH和GnRH类似物的作用模式(Modes of Action of GnRH和GnRH analogs)”，W.F.Crowley和P.M.Conn编，P.277(1992)。该文献报道说，LHRH拮抗剂可用于治疗性甾族化合物的抑制在其中起关键作用的多种症状，包括避孕，青春期推迟，治疗良性前列腺增生，前列腺的激素依赖性肿瘤的姑息剂治疗或缓解，隐睾病、妇女多毛症、胃动障碍、痛经和子宫内膜异位的治疗。

目前的LHRH拮抗剂是十肽化合物，因其口服的生物利用度低，它们以静脉内或皮下方式给药。文献中曾报道过非肽杂环拮抗剂，例如见WO95/29900、WO97/220707和WO97/21704。非肽类LHRH拮抗剂的可能的好处是口服生物利用度提高，且分子较小。

但是，文献中尚无以大环内酯化合物作为LHRH拮抗剂的报道。大环内酯抗生素和大环内酯促运动剂是已知的。例如，在EP248279A2中公开了由红霉素衍生的、含11，12-环形氨基甲酸酯部分的大环内酯抗生素。EP0559896A1中叙述了3’-N取代的红霉素衍生物，它们是有效的杀菌剂。大环内酯促运动剂是已知的，见J.S.Gidda等的欧洲专利申请NO.0349100(1990年1月3日公布)，其中公开了作为胃肠运动增强剂使用的12元的大环内酯。S.Omura和Z.Itoh在1987年6月30日授予的美国专利4,677,097中，1987年3月25日公布的欧洲专利申请215,355中和1987年3月11日公布的欧洲专利申请213,617中，公开了可作为消化道收缩运动刺激剂使用的红霉素A、B、C和D的衍生物。另外，T.Sunazuka等在化学与药学通报(chem.pharm.Bull.) 37(10)：2701-2709(1989)中公开了具有胃肠运动刺激活性的8，9-脱水红霉素A 6，9-半缩醛和9，9-二氢红霉素A 6，9-环氧化物的季铵衍生物。

这些文献均未提到本发明的新颖的3’-N-去甲基-3’-N-取代的-6-O-甲基-11-脱氧-11，12-环状氨基甲酸酯红霉素A衍生物，它们可以作为LHRH拮抗剂。

发明概述

一方面，本发明涉及下式化合物或其可药用的盐或酯

其中

A选自以下基团：

(a)-C，

(b)-N，和

(c)-O；

X和Y彼此独立地选自以下基团：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)三氟甲基，

(d)烷氧基，

(e)烷基，

(f)芳基，和

(g)取代的芳基；

R选自以下基团：

(a)烷基，

(b)环烷基，

(c)杂环基，

(d)取代的杂环基，

(e)烷基环烷基，

(f)取代的烷基环烷基，

(g)烷基芳基，

(h)烷基杂环基，

(i)链烯基，

(j)炔基，

(k)-C(S)-NHR₄、C(NR₄)-NHR₄，其中R₄是氢、烷基或芳基；

(l)-(CH₂)_n-C(CH₂)_m-R₅，其中m是2、3、4或5，R₅是烷基、烷氧基、芳基或取代的芳基；

R2和R3彼此独立地是

(a)氢，

(b)甲基，或者

当A是C时，R₂和R₃一起形成一个环形部分；当A是N时，R₃不存在；以及

n＝1，2或3。

另一方面，本发明涉及一种制备式I化合物的方法。该方法的步骤包括：

(a)使下式化合物与六甲基二硅杂叠氮化钠及羰基二咪唑反应，得到下式化合物：

(b)使步骤(a)中得到的化合物与下式的氨基化合物反应：

然后将2’，4”-被保护的羟基去保护，得到下式化合物：

(c)将步骤(b)中得到的化合物用碘碱存在下处理进行3’-氨基的去甲基化，得到下式化合物：

(d)将步骤(c)中得到的3’-N-去甲基化的化合物用烷基化试剂烷基化。

本发明化合物没有或只有限小的杀菌活性，但它们与LHRH受体结合，是有效的LHRH拮抗剂。因此，这些化合物在治疗前列腺癌、子宫内膜异位、青春期早熟和与性激素有关的其它类型的疾病方面有效。

因此，本发明的另一方面涉及药物组合物，它们可用来作为LHRH拮抗剂和抑制哺乳动物中的LH、睾酮、雌二醇和雌激素。

在又一方面，本发明涉及一种抑制雄性或雌性哺乳动物中性激素水平的方法，该方法包括使需要这种治疗的对象服用治疗有效量的LHRH化合物及与其组合的治疗有效量的抗雄激素剂。

发明详述

本文所用的术语“低级烷基”或“烷基”是指含1-20个碳原子的直链或支链烷基，有时表示成C_x-C_y烷基，其中X和Y分别表示烷基中最小和最大碳原子数。低级烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2-甲基戊基、2，2’-二甲基丙基、正己基等。

本文所用的术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指与醚键中的氧原子键合的如上定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正戊氧基、叔丁氧基、正辛氧基等。这种烷氧基也可含有环，包括但不限于由碳构成的5或6元环，其中可以含1或2个杂原子，如氮、氧。

本文所用的术语“链烯基”是指支链或直链烃基，其中含2-20个碳原子，优选4-12个碳原子，尤其是约8-10个碳原子，并且还含有一个或多相碳-碳双键，优选含约1-3个双键。本发明化合物可以具有已知的构型，也可以作为异构体的混合物存在。

本文所用的术语“炔基”是指支链或直链烃基，其中含2-20个碳原子，优选4-12个碳原子，尤其是约8-10个碳原子，并且还含有一个或多个碳-碳三键，优选约一个三键。本发明化合物可以具有已知的构型，也可以以异构体混合物的形式存在。

本文所用的术语“环烷基”是指饱和的单环烃基，在环中有3-7个碳原子，这包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。这种环状基团可以任选地被例如低级烷基、羟基、卤素或氨基取代。

本文所用的术语“烷基环烷基”是指结合在低级烷基上的如上定义的环烷基。这种烷基环烷基是经过烷基与母体部分结合，其中烷基含1-6个碳原子。其实例包括但不限于：环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基等。

本文所用的术语“芳基”是指具有一或多个芳香环的单环、稠合双环或稠合三环碳环体系，包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基、菲基、亚联苯基、2，3-二氢化茚基、茚基等。

本文所用的术语“取代的芳基”是指其中的一、二或三个氢原子独立地被下述基团取代的如上定义的芳基：Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C₁-C₃烷基、卤素C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷氧基、硫代-C₁-C₆烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基、C₁-C₃-烷基氨基、二(C₁-C₃烷基)氨基、甲酰基、羧基、烷氧基羰基、C₁-C₃-烷基-CO-O-、C₁-C₃-烷基-CO-NH-或甲酰胺基；但是四氟基苯基和五氟苯基也包括在“取代的芳基”的定义之内。

本文所用的术语“芳基烷基”是指与如上定的烷基结合的如上定义的烷基。该芳基烷基通过烷基与母体部分结合，其中烷基有1-6个碳原子。芳基烷基中的芳基可以如上所述地被取代。其实例包括但不限于[3-(4-羟基)苯基]丙基、[3-(1-甲基)(4-羟基)苯基]丙基、(4-羟基苄基)甲基等。

本文所用的术语“杂环”是指含有一个选自氧、氮和硫的杂原子的任何3或4元环；或含有1、2或3个氮原子，一个氮原子和一个硫原子，或一个氮原子和一个氧原子的5、6或7元环。5元环有0-2个双键，6和7元环有0-3个双键。氮杂原子可任选地季铵化。术语“杂环”也包括双环基团，其中任何上述的杂环与苯环或环己烷环或其它杂环稠合(如吲哚基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基等)。杂环包括：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、1，4-苯并二噁烷基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、二氢咪唑基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二噁烷基、二氧戊环基、呋喃基、高哌啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑烷基、异噻唑基、异噁唑烷基、异噁唑基、吗啉基、1，5-二氮杂萘基、噁唑烷基、噁唑基、哌嗪基、哌啶基、吡嗪基、吡唑啉基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻唑烷基、噻唑基和噻吩基。

杂环可以是未取代的，或是被独立地选自羟基、卤素、氧基(＝O)、烷基亚氨基(R^*N＝，其中R^*是低级烷基)、环烷基、芳基、芳基烷基和低级烷基的取代基单取代或双取代。此外，含氮杂环可以是N-保护的。

本文所用的术语“(杂环)烷基”是指如上杂环基结合到如上定义的低级烷基上。(杂环)烷基是经由烷基结合到母体部分上，其中烷基有1-6个碳原子。实例包括但不限于2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-吡啶乙基、3-吡啶丙基、2-吡啶丙基、4-吡啶丙基、2-呋喃甲基等。

本文所述的术语“取代的(杂环)烷基”是指如上定义的杂环烷基，其中的杂环基或烷基上的一、二或三个氢原子独立地被以下基团取代：Cl、Br、F、I、OH、氰基、巯基、硝基、C₁-C₃烷基、卤素-C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷氧基、硫代-C₁-C₆烷氧基、羟基烷基、甲氧基甲氧基、氨基、C₁-C₃烷基氨基、二(C₁-C₃烷基)氨基、甲醛基、羧基、烷氧羰基、C₁-C₃烷基-CO-O-、C₁-C₃烷基-CO-NH-或甲酰胺基。实例包括但不限于：3-[(5-甲基)-2-吡啶基]丙基、3-[(6-甲基)-2-吡啶基]丙基、4-[(6-甲基)-2-吡啶基]丁基、(5-硝基)-2-噻吩甲基等。

本文所用的术语“杂芳基”是指环形芳族基团，具有5-10个环原子，其中的一个环原子选自S、O和N；0、1或2个环原子是独立地选自S、O和N的额外的杂原子；其余的环原子是碳，该基团通过任何环原子与分子的其余部分连接，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。

本文使用的术语“取代的杂芳基”是指如上定义的杂芳基上的一、二或三个氢原子被Cl、Br、F、I、OH、C₁-C₃烷基、C₁-C₆烷氧基、甲氧基甲氧基、氨基或C₁-C₃烷基氨基独立地取代，或者也可以代表-氧取代的杂芳基化合物，例如4-氧代-1H-喹啉。

本文所用的“非质子溶剂”一词是指质子活性相对惰性的溶剂，即，不作为质子供体起作用。实例包括但不限于烃类，如己烷和甲苯；卤化烃类，如二氯甲烷、氯乙烯、氯仿等；杂环化合物，如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；醚类，如乙醚和二甲氧基甲醚；以及各种其它化合物，如二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮和乙酸乙酯。这些化合物是本领域技术人员所熟知的，而且对于本领域技术人员显而易见的是，个别的溶剂或其混合物可能对于特定的化合物和反应条件更为可取，这取决于例如试剂的溶解度、试剂的反应活性和优选的反应温度范围。关于非质子溶剂的进一步的讨论可以在有机化学教科书或专门著作中找到，例如：有机溶剂物理性质和纯化方法(Organic SolventsPhysical Properties and Methoda of Purification)，第4版，John A.Riddick等编，卷II，在化学技术丛书(Technigues ofChemistry Series)中，Johe Wiley & Sons，NY，1986。

本文所用的术语“可药用的盐”是指这样的盐，在可靠的医学判断范围内，它们适合与人类和低等动物的组织接触而无不适当的毒性、刺激性、过敏响应等，并具有适当的收益/风险比。可药用盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Science)66：1-19(1977)中详细描述了可药用的盐，该文在这里引用作为参考。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者通过自由的碱官能基与合适的有机或无机酸反应分别地制备。可药用的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或利用工艺上使用的其它方法(如离子交换)形成的氨基的盐。其它的可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基己磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、十二酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐。油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐等。其它的可药用盐，在合适的情况下，包括用例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基硫酸盐的反离子形成的无毒性的铵、季铵和胺阳离子。

本文所用的“可药用的酯”一词是指在体内水解的酯，包括在人体内容易分解并留下母体化合物或其盐的酯。合适的酯基包括例如由可药用的脂族羧酸，特别是其中的烷基或链烯基中的碳原子数最好不超过6的链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸衍生的酯。具体的酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。

本发明化合物中可能存在多个不对称中心。除非特地指出，本发明考虑了各种立体异构体及其混合物。因此，每当用波状线表示一个键时，意在说明可能存在立体取向的混合物或是指认或未指认的个别异构体。

优选实施方案

本发明优选化合物包括其中R是烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(杂环)烷基或烷基环烷基，X和Y独立地是氯、氟、二氧戊环基、氢或烷氧基，A是-C或N，R₂和R₃是氢或环丙基，n是1的化合物。

本发明的代表性化合物选自以下化合物，

[3’-N-去甲基-3’-N]环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基-11-脱氧-11-[羟基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环己基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯基乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异戊基-11-脱氧-11-[羟基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3-甲硫基丙基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3-四氢噻吩基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3，4-二甲基环戊基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基-11-脱氧-11-[羟基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环己基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯戊环基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氧戊环基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异丙基-11-脱氧-11-[羟基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-乙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羟基-(3-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-吡啶甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3-戊基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(环丙基甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-环丙基乙基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羟基-(4-甲氧基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-甲氧基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二甲基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3-溴-4-甲氧基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-溴-4-甲氧基苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-呋喃基)甲基-11-脱氧-11-[羟基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[2-(5-羟甲基)呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[2-(6-甲基)吡啶基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-羟基乙氧基苄基)-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3-甲硫基)丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4，4，4-三氟丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙氨基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙氨基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羧基-[3，4-(1，4-二噁烷基)苯乙胺基)]}-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(甲基硫氧基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-乙硫基脲-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[2-(5-羟甲基)呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙基胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙氨基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙氨基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-咪唑基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(3-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[(5-硝基)-2-噻吩基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[5-(4-氯苯基)-2-呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[5-硝基-2-呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃基]甲基-11-脱氧-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[6-甲基-2-吡啶基]甲基-11-脱氧-11-[羟基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4，4，4-三氟丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(1-溴-2-萘基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-甲基-1-萘基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-二甲基氨基-1-萘基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-呋喃基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(4-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[4-(4-吡啶基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(3-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[(3-(3-吡啶基)丙基)]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(4-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[4-(4-吡啶基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[4-(6-甲基-2-吡啶基)]丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[1-甲基-3-(4-羟苯基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[(1-甲基)-3-(4-羟苯基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[3-(5-甲基-2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-吡啶乙基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-吡啶乙基)-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-羟苄基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(4-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-[(3-甲硫基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(1-甲基环丙基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-(1-甲基环丙基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环氧乙烷基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-胍基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-2-(4，5-二氢咪唑基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]。

更优选的化合物选自以下化合物：

[3’-N-去甲基-3’-N]-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

[3’-N-去甲基-3’-N]-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；和

[3’-N-去甲基-3’-N]-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]。

LHRH激动剂和拮抗剂的作用和用途

本发明的LHRH激动剂和拮抗剂化合物可用于治疗青春期早熟、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、子宫内膜异位、子宫肌瘤、乳腺癌、痤疮、经前综合症、多囊性卵巢综合症和由于任一性别的人和动物中性腺激素生产过剩或不足引起的疾病。本发明的LHRH拮抗剂也可用于控制雌性和雄性的生殖。本发明化合物可用于抑制雄性中睾酮和二氢睾酮(DHT)及雌性中雌激素和雌二醇的水平。

在实施本发明方法时，对于需要或希望进行这种治疗的人或动物施用有效数量的本发明化合物或含该化合物的药物组合物。这些化合物或组合物可以根据具体的最终用途以多种途径中的任何一种给药，包括口服、非肠道(包括皮下、肌肉和静脉内给药)、阴道(尤其是用于避孕)、直肠、口腔(包括舌下)、经皮或鼻内给药。任何指定情形下的最合适的途径取决于用途、具体的活性成分、涉及的对象和医师的判断。本发明化合物或组合物也可以利用下面更详细叙述的缓释、储存或植入制剂给药。

通常，为上述用途而调节雄性或雌性哺乳动物的性激素时，活性成分的用药量宜为每天每kg体重约1-200mg，优选每天每kg体重约1-30mg。可以采用日服用一次、分成几次用药或采用缓释方式以达到最有效的结果来完成给药。

这些化合物和组合物给药的准确剂量和方式必定与所治疗的个体对象，治疗的类型，病痛或需要的程度以及医师的判断有关。通常，非肠道给药的剂量要比更依赖于吸收的其它给药方法的剂量低。

本发明的另一方面涉及含有本发明化合物作为活性成分的药物组合物，该组合物含有与可药用的无毒性载体混合的这种化合物。如上所述，这些组合物可以制备成用于非肠道(皮下，肌内或静脉内)给药，尤其是以液体溶液或悬浮液的形式；用于阴道或直肠给药，尤其是以半固体的形式，如霜膏和栓剂；用于口服或含服，特别是片剂或胶囊形式；或者鼻内给药，特别是以粉剂、滴鼻剂或气溶胶的形式。

本发明组合物可以以单位剂型的形式服用，并可采用药学领域中公知的任何方法制备，例如 Remington药物科学(Remington’sPharmacentical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，PA.，1970中所述。用于非肠道给药的制剂可以含有无菌水或盐水，聚亚烷基二醇如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等作为常用的赋形剂。吸入给药的制剂可以是固体并含有例如乳糖作为赋形剂，或者可以是水基或油基溶液，用来以滴鼻剂形式给药。用于含服的典型赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预先胶凝的淀粉等。

特别希望能够由一次给药向治疗对象长时间(例如一周至一年)释放本发明化合物。可以使用各种缓释、储存或植入剂型。例如，一种剂型可以含有在体液内溶解度低的本发明化合物的可药用无毒性盐，例如，(a)与多元酸如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、单宁酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘-磺酸或萘二磺酸、聚半乳糖醛酸等形成的酸加成盐；(b)与多价金属阳离子如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等，或与由例如N，N’-二苄基乙二胺或乙二胺形成的有机阳离子形成的盐；或(c)：(a)和(b)的组合，例如单宁酸锌盐。另外，本发明化合物，或是最好是其相对不溶解的盐(如上面刚提到的)，可以用例如其麻油配制成适合注射的凝胶，例如单硬脂酸铝凝胶。特别优选的盐是锌盐、单宁锌盐、双羟萘酸盐等。另一类用于注射的缓释储存制剂含有的化合物分散或包封在慢降解、无毒、无抗原的聚合物中，例如美国专利3,773,919中所述的聚乳酸/聚羟基乙酸聚合物中。本发明化合物，或者最好是相对不溶性的盐，例如上面所述的那些，也可以配制成胆固醇基质的丸剂，尤其是用于动物。其它的缓释、储存或植入制剂，例如脂质体，是文献中广为人知的。例如见持久和可控释药体系(Sustained and Controlled ReleaseDrug Delivery Systems)，J.R.Robinson编，Marcel Dekker，Inc.，New York，1978。在例如美国专利4,010,125中可找到关于LHRH型化合物的具体文献。

LHRH拮抗剂活性

将本发明的代表性化合物进行体外试验，以评价其LHRH鼠垂体受体结合性(pK_I)和对于鼠垂体细胞LH抑制的拮抗剂放力(pA₂)。试验中使用F.Haviv等在医药化学杂志(J.Med.chem.)32：2340-2344(1989)中译述的方法。受体结合亲合性(pK_I)是平衡解离常数的负对数。本发明代表性化合物的pKI结果列在表1。

表1

实施例 pK_I	实施例 pK_I	实施例 pK_I
实施例 pK_I	实施例 pK_I	实施例 pK_I	1 9.092 9.243 9.134 8.495 8.446 8.097 8.338 8.139 8.3610 8.7611 8.5112 8.6813 8.1014 8.7515 8.2016 8.4017 8.3718 8.2319 8.8020 8.4921 8.2122 8.3523 8.1724 8.5625 8.3826 8.8327 8.8128 9.4929 9.2730 9.2931 9.5732 10.08	33 9.1734 8.0035 8.1236 8.0437 8.0438 8.1739 8.2940 8.2441 8.0742 8.1443 8.4544 8.8445 8.4546 8.9447 8.6048 8.7249 8.5050 9.0151 8.2052 8.1053 8.5254 8.3955 8.1456 8.7557 8.0458 8.8159 8.4360 8.5761 8.5762 8.5263 8.1364 8.16	65 8.1366 8.8667 8.1168 8.2969 8.2170 8.2371 8.2172 9.1773 9.6774 8.5075 8.9076 8.0477 8.2178 8.1079 8.1180 8.4081 8.3682 8.6483 8.4684 8.1585 8.2386 8.7587 8.6588 8.6889 8.3890 8.3991 8.0292 8.2093 8.30

pA₂值是能将激动剂利普安产生的响应曲线移位到2倍高浓度的拮抗剂浓度。利普安是结构为pyro-Glu¹-His²-Trp²-Ser⁴-Tyr⁵-D-Leu⁶-leu⁷-Arg⁸-Pro⁹-NHEt的LHRH激动剂，美国专利4,005,063将其公开并要求专利保护。通常pA2值为7.0或更高就表明LHRH拮抗剂效力良好。本发明代表性化合物的pA2值列在下面的表2中。

表2

实施例	pA₂	实施例	pA₂
实施例	pA₂	实施例	pA₂	13162021222325	9.108.607.497.537.267.527.307.43	2627282930313233	8.668.428.528.978.288.247.588.40

合成方法

联系以下的合成方案1和2将会更好地理解本发明的化合物和方法，这些方案示例说明了可以用来制备本发明化合物的方法。化合物是利用市售的或合成的试剂制备的。缩写

在方案的说明和后面的实施例中使用的缩写是：Ac代表乙酰基；APCI代表大气压化学电离；CDI代表羰基二咪唑；CH₃CN代表乙腈；CI或DCI代表解吸化学电离；DMF代表二甲基甲酰胺；ESI代表电喷雾电离；EtOAc代表乙酸乙酯；FAB代表快原子轰击；FTIR代表福里叶变换红外光谱；HPLC代表高效液相色谱；IR代表红外光谱；MeOH代表甲醇；MHz代表兆赫兹；MIC代表显微镜；MS代表质谱；NaHMDS代表六甲基二硅杂叠氮化钠；NMR代表核磁共振；Rf代表保留因子；Rt代表保留时间、TBAF代表氟化四丁铵；THF代表四氢呋喃；TLC代表薄层色谱；TMS代表三甲基甲硅烷基；TMS CL代表三甲基氯硅烷；DCM代表二氯甲烷：

起始物6-O-甲基红霉素A 1(甲红霉素，Abbott Laboratories作为BIAXIN^出售)通过与合适的羟基保护基反应在2’和4”位上被保护，如下以Greene和P.G.M.Wuts在有机合成中的保护基(ProtectiveGroup in Organic Synthesis)第二版(John Woley & Son，Inc.1991)中所述。羟基保护剂包括例如在非极溶剂中的乙酸酐、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷或三烷基氯硅烷。

方案1

如方案1所示，6-O-甲基红霉素A 1的2’-4”-羟基的保护可依次或同时完成，以形成化合物2，其中RP是羧基保护基。优选的保护基RP是三甲基甲硅烷基或乙酰基。

非极性溶剂的实例是二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酸胺、六甲基磷酰三胺，它们的混合物或这些溶剂之一与乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非极性溶剂对反应无不利影响，优选是二氯甲烷、氯仿、DMF、四氢呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮或其混合物。

被保护的化合物2在非极性溶剂中于0-25℃下用六甲基二硅杂叠氮化钠或氢化钠及羰基二咪唑处理，得到化合物 3。将化合物 3用下式的氨基化合物

在不加溶剂或于乙腈中在25080℃下处理，随后去保护，形成化合物4代表的N-取代的环状氨基甲酸酯。2’-4”-羟基保护基去保护以得到化合物4的反应可以用T.W.Green和P.G.M.Wuts在有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第二版(JohnWiley & Son，Inc.1991)中所述进行。

3’-N-二甲基的去甲基化是在合适的碱(如乙酸钠)和光或热源存在下用碘处理化合物 4来完成的，随后用硫代硫酸钠使反应停止并进行后处理，得到化合物 5。N-去烷基化也可以利用氯甲酸酯试剂如氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、氯甲酸乙烯酯等来完成。

3’-N-去甲基化合物 5的烷基化是通过与合适的醛或酮在金属氢化物(如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)存在下，或在Pd/C催化剂存在下于质子或非质子溶剂中在氢气氛下反应。可用来制备化合物 5的醛和酮包括例如环丙基甲醛、丙酮、正丙醛、环己酮、环戊酮、异戊醛、环丁酮、异丙醛、2’-吡啶甲醛、4-噻唑甲醛。

3’-N-去甲基化合物 5的烷基化也可以利用本领域已知的方法在碱存在下与合适的烷基化试剂反应来完成，以得到化合物 6。可以用来制备化合物 5的烷基化试剂包括低级烷基卤化物(例如乙基溴)、卤代低级烷基卤化物、氰基取代的低级烷基卤化物、羟基取代的低级烷基卤化物、其它的低级链烯基卤化物(如甲基烯丙基氯)、低级炔基卤化物(如炔丙基溴)、低级环烷基卤化物、低级环烷基甲基卤化物(如低级环丙基甲基和苄基卤化物)。

方案2示例说明了实施例1的一个具体的实施方案，其中涉及用三甲基氯硅烷处理2’-乙酰基-6-O-甲基红霉素A 7，得到化合物8。化合物 8用六甲基二硅杂叠氮化钠和羧基二咪唑处理，得到12-O-酰基咪唑衍生物，它随后与3，4-二氯苯乙胺反应，形成11，12-环状氨基甲酸酯衍生物。这样得到的11，12-环状氨基甲酸酯用甲醇处理，得到化合物 9。用本领域已知的方法将4”-被保护的羧基去保护，得到化合物 10。在乙酸钠存在下用磺处理化合物 10，随后用亚硫酸氢钠使反应混合物停止反应，得到化合物 11。通过在甲醇中于氰基硼氢化钠和几滴乙酸存在下与环戊酮反应，完成3’-氮的烷基化，得到最终产物化合物 12。

方案2

参照以下实施例可以更好地了解上述内容，这些实施例仅供示例说明，而不是对本发明概念范围的限制。

实施例

实施例13’-N-去甲基-3’-N-环戊在-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)(化合物12，方案2)

6-O-甲基红霉素(Abbott Laboratories以BIAXIN^名称销售)按文献中介绍中方法在2’-位上用乙酸保护基保护。

步骤1：2’-O-乙酰基-4”-O-三甲基甲硅烷基-6-O-甲基红霉素A(化合物8，方案2)

将2’-O-乙酰基-6-O-甲基红霉素A(45g，57mmol)溶于450ml CH₂Cl₂中并在冰/水浴中冷却到0℃。一次加入(13.8ml、171mmol)吡啶，随后在15分钟内逐滴加入TMS-Cl(14.5ml，114mmol)。在干燥管保护下将反应混合物搅拌1小时，此后TLC(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)指示已完全转化成新的极性较小的物质。然后用500ml 0.5M NaH₂PO₄使反应停止，分离出有极层，用水(300ml)、NaHCO₃(饱和)、H₂O(300ml)和盐水(100ml)洗，随后干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。残余物自CH₃CN中结晶，得到48g 8(98％)；

mp 235-237℃(CH₃CN)；R_f＝0.5(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)；MS ESI(M+H)⁺at m/z 862；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)d 221.0，175.6，169.9，100.0，96.0.80.5，80.3，78.3，77.8，76.4，74.1，73.2，72.0，69.0，67.1，65.2，62.7，50.3，49.4，45.1，44.9，40.5，38.7，38.6，37.1，35.6，30.9，22.1，21.5，21.4，20.9，19.7，19.2，17.8，15.9，15.8，12.1，10.4，8.9，0.8.步骤2：4”-O-三甲基甲硅烷基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)(化合物9，方案2)

将步骤1的化合物 8(20.4g，24.2mmol)溶在20ml无水THF中并用200ml DMF稀释。形成的溶液在冰/水浴中冷却并一次加入(19.6g，120.9mmol)1，1’-羰基二咪唑进行处理，随后分批加入1.45g(36mmol)NaH(60％油悬浮液)。将反应混合物温热至室温，氮气下撑搅拌1小时，此时TLC[EtOAc∶MeOH，95∶5，Ce(IV)显色]指示完全转化成极性更强的物质。加入水小心地使反应停止，然后分配在EtoAc(400ml)和水(300ml)之中。收集有机相，用1N NaOH(300ml)、水(2×300ml)和盐水(200ml)洗，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩。将形成的无色泡沫体的一份样品升华以进行MS分析，结果显示所要的酰基imidosole中间体的(M+H)+@ m/z 938。将该物质溶于CH₃CN(25ml)中，用7.0g(36mmol)3，4-二氯苯乙胺处理并在55℃和N₂下搅拌。48小时后TLC[EtOAc∶MeOH，95∶5，Ce(IV)显色]指示起始物完全转化成极性较小的物质，它在冷却到室温时沉淀。将形成的沉淀自CH₃CN中重结晶，得到16.1g 2’，4’-被保护的环状氨基甲酸酯，为无色针形结晶。将这种被保护的环状氨基甲酸酯(16.1g，15.2mmol)悬浮在250ml甲醇中并得该悬浮液在干燥管保护下加热至55℃。24小时后TLC[CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1，Ce(IV)显色]指示起始物酰基imidosole中间体完体转化成新的极性更强的物质，它在冷却至室温时沉淀。将形成的固体自MeOH/水中结晶，得到13g化合物9。

mp 112-114℃；R_f＝0.65(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)；MS(ESI)(M+H)⁺at m/z 1017；HRMS m/z(M+H)⁺计算值999.5116，实验值999.5110；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，ArH)，7.35(d，J＝8Hz，ArH)，7.19(dd，J＝8，2Hz，ArH)，4.91(d，J＝4.4Hz，1H)，4.56(d，J＝7Hz，1H，C-1′CH)，3.75(d，J＝10Hz，1H，C-3CH)，3.70(s，1H，C-11 CH)，3.67(d，J＝8Hz，1H，C-5 CH)，3.31(s，3H，C-6 OCH₃)，3.07(s，3H，C-6 OCH₃)，2.38(d，J＝15Hz，1H，C-2″CH)，2.28(s，6H，C-2′N(CH₃)₂)，1.43(s，3H，C-6 CH₃)，1.40(s，3H，C-12 CH₃)，1.07(d，J＝23Hz，3H，C-10 CH₃)，0.82(t，J＝7Hz，3H，C-15 CH₃)，0.16(s，9H，C-4″OSi(CH₃)₃)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.1，176.5，157.2，139.3，132.1，131.0，130.2，130.0，128.4，102.4，96.6，82.8，80.6，79.9，79.0，78.0，76.1，73.1，71.1，68.0，65.2.64.7，60.3，50.6，49.6，45.5.45.3，44.8，40.0(2C)，39.1，38.9，35.6，32.6，28.6，22.1，21.8，21.7，20.1，19.2，18.8，16.0，14.1，14.0，10.2，9.0，0.8.步骤3：11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)(化合物10，方案2)

将以上步骤的化合物 9(2,51g，2,46mmol)溶于20ml THF中，用2.6ml TBAF(1M/THF，2.6mmol)处理并在室温下搅拌。2小时后TLC[CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1，Ce(IV)显色]指示起始物完全转化成新的更为极性的物质。将反应混合物分配在EtOAc(300ml)和水(300ml)之中。有机相用NaHCO₃(饱和，200ml)，水(200ml)和盐水(200ml)洗，然后干燥(Na₂SO₄)并浓缩。形成的残余物自CH₃CN中结晶，得到1.5g产物(64％)：

mp 240-243℃；R_f＝0.45(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z945；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.35(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.19(dd，J＝8，2Hz，1H，ArH)，4.44(d，J＝7Hz，1H，C-1′CH)，3.75(d，J＝10Hz，1H，C-3 CH)，3.69(s，1H，C-11CH)，3.33(s，3H，C-3″OCH₃)，3.07(s，3H，C-6 OCH₃)，2.29(s，6H，C-3′N(CH₃)₂)，2.19(d，J＝10Hz，1H，C-4″OH)，1.44(s，3H，C-6 CH₃)，1.40(s，3H，C-12 CH₃)，1.31(d，J＝6Hz，3H，C-6″CH₃)，1.26(s，3H，C-3″CH₃)，1.15(d，J＝7Hz，3H，C-8 CH₃)，1.12(d，J＝8Hz，3H，C-4 CH₃)，1.02(d，J＝7Hz，3H，C-10 CH₃)，0.83(t，J＝8Hz，3H，C-15 CH₃)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.4，157.2，139.3，132.1，131.0，130.2，130.1，128.4，102.9，96.2，82.8，80.1，78.9，77.9，77.8，76.2，72.6，70.9，68.9，65.8，65.6，60.3，50.6，49.5，45.5，45.3，44.8，40.2(2C)，39.0，38.9，34.8，32.6，28.5，21.9，21.5(2C)，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.2，9.0；IR(KBr)υ3430，2970，2940，1760，1735，1710，1460，1420，1380，1235，1170，1070，1055，1010，1000cm^-1；C₄₇H₇₄Cl₂N₂O₁₃·0.5 H₂O元素分析理论值：C，59.11；H，7.91；N，2.93.实验值：C，59.13；H，8.12；N，2.89.步骤4：3’-N-去甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)(化合物11，方案2)

将2.5g步骤3的化合物(2.65mmol)溶于50ml甲醇中，用1.80g NaOAc·2H₂O(13.25mmol)和0.71g I₂(2.78mmol)处理。溶液用500W卤素灯照射并在室温下搅拌。2小时后TLC指示起始化合物完全转化成新的、极性更强的化合物。多余的I₂通过滴加1M Na₂S₂O₃消除。将反应混合物浓缩，形成的残余物在硅胶柱上纯化(用CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1洗脱)，得到1.75g化合物 11(71％)，为无定形固体：熔点136-142℃(乙腈/水)；

R_f＝0.33(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 931；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝2Hz，1H，ArH)，7.35(d，J＝8Hz，1H，ArH)，7.19(dd，J＝8，2Hz，1H，ArH)，4.42(d，J＝7Hz，1H，C-1′CH)，3.74(d，J＝9Hz，1H，C-3 CH)，3.69(s，1H，C-11 CH)，3.32(s.3H，C-3″OCH₃)，3.07(s，3H，C-6 OCH₃)，2.42(s，3H，C-3′NCH₃)，1.44(s，3H，C-6 CH₃)，1.41(s，3H，C-12 CH₃)，1.31(d，J＝6Hz，3H，C-6″CH₃)，1.26(s，3H，C-3″CH₃)，1.16(d，J＝7Hz，3H，C-8 CH₃)，1.07(d，J＝8Hz，3H，C-4 CH₃)，1.03(d，J＝7Hz，3H，C-10 CH₃)，0.82(t，J＝7Hz，3H，C-15 CH₃)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.2，157.1，139.2，132.2，131.0，130.3，130.2，128.4，102.4，96.2，82.7，80.5，78.8，77.8，77.7，76.3，75.0，72.7，68.6，65.7，60.3，50.7，50.6，49.5，45.4，45.3，44.8，39.0，38.9，38.8，37.3，34.8，33.3，32.6，21.9，21.5，21.3，20.1，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.2，9.6；IR(KBr)υ3420，2970，2940，1760，1735，1710，1460，1420，1380，1235，1170，1065，1050，1010，1000cm^-1；C₄₆H₇₂C₁₂N₂O₁₃·0.75 H₂O：元素分析理论值：C.56.39；H，7.44；N，2.81.实验值：C，56.63；H，7.36；N，2.78.步骤5：3’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)(化合物12，方案2)

将步骤4中得到的0.2g(0.21mmol)化合物溶在3ml甲醇中，用环戊酮(88mg，1.05mmol)、氰基硼氢化钠(200mg，0.32mmol)和乙酸(1滴)处理，混合物在室温下搅拌。48小时后TLC[CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1，Ce(IV)显色]指示完全转化成新的极性更小的物质。将反应混合物分配在乙酸乙酯(300ml)和50％饱和碳酸氢钠(300ml)之中。有机层用水(2×200ml)和盐水(200ml)洗，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并浓缩。形成的残余物经硅胶塞过滤(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)，产物自乙腈/水中重结晶，得到153mg(73％)化合物 12，为无色针形物：

R_f＝0.50(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)；mp 145-147℃(CH₃CN/H₂O)；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z 999；HRMS m/z (M+H)⁺计算值999.5116，实验值999.5110；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.44(d，J＝2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.91(d，J＝4Hz，1H)，4.88(dd，J＝11，2Hz，1H)，4.44(d，J＝7Hz，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.88-3.76(m，2H)，3.73(d，J＝10Hz，1H)，3.68(s，1H)，3.65(d，J＝7Hz，1H)，3.49-3.46(m，1H)，3.32(s，3H)，3.17(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.11(q，J＝7Hz，1H)，3.05(s，3H)，3.02-2.95(m，2H)，2.93-2.83(m，3H)，2.64-2.60(m，2H)，2.36(d，J＝15Hz，1H)，2.16(s，3H)，2.14(d，J＝10Hz，1H)，1.93-1.75(系列：m，7H)，1.70-1.41(系列：m，7H)，1.41(s，3H)，1.38(s，3H)，1.33-1.32(m，2H)，1.28(d，J＝6Hz，3H)，1.28-1.24(m，1H)，1.24(s，3H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，1.13(d，J＝7Hz，3H)，1.11(d，J＝8Hz，3H)，1.00(d，J＝7Hz，3H)，0.81(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.1，139.3，132.1，131.0，130.2，130.0，128.3，102.9，96.0，82.8，80.1，78.8，77.9，77.7，76.1，72.6，70.2，68.9，65.7，63.5，63.0，60.3，50.6，49.4，45.5，45.2，44.7，39.0，38.9(2C)，34.8，33.1，32.5，31.5，30.9，30.1，23.7，23.6，21.8，21.4(2C)，20.1，18.8，18.6，15.9，14.1，14.0，10.2，8.9；IR(KBr)υ3440，2970，1760，1740，1715，1460，1380，1235，1170，1070，1055，1015，1000cm^-1：C₅₁H₈₀Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值；C，61.24；H，8.06；N，2.80.实验值：C.61.07；H，8.18；N，2.54.

实施例23’-N-去甲基-3’-N-环丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物根据实施例1中所述方法用[(1-乙氧基环丙基)氧]三甲基硅烷代替戊酮来制得：

R_f＝0.35(CH₂Cl₂∶MeOH，95∶5)；mp 258-260℃(CH₃CN)；IR(KBr)υ3450，2970，2940 1750，1740，1730，1470，1460，1380，1240，1170，1070，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.93(d，J＝4Hz，1H)，4.91(dd，J＝9，2Hz，1H)，4.45(d，J＝7Hz，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.95-3.76(m，2H)，3.75(d，J＝9Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67(d，J＝7Hz，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.34(s，3H)，3.20-3.11(系列m，2H)，3.08(s，3H)，3.04-2.82(系列m，4H)，2.65-2.55(m，2H)，2.39(d，J＝15Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.21(d，J＝10Hz，1H)，1.99-1.81(系列m，3H)，1.78-1.75(系列m，3H)，1.65-1.50(系列m，3H)，1.44(s，3H)，1.42-1.38(m，1H)，1.40(s，3H)，1.32(d，J＝6Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.25(d，J＝6Hz，3H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.11(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)，0.62-0.45(系列m，3H)，0.36-0-28(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.2，139.4，132.2，131.1，130.3，130.2，128.4，103.1，96.2，82.8，80.4，79.0，78.0，77.6，76.3，72.7，70.5，69.0，65.8，64.8，60.5，50.7，49.5，45.6，45.3，44.8，39.2，39.1，39.0，37.0，36.6，35.2，32.7，30.1，22.0，21.6，21.5，20.2.18.9，18.7，16.1.14.3，14.2，10.3，9.1，7.9，6.8；MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 971；HRMS m/z(M+H)⁺计算值971.4803，实验值971.4837；C₄₉H₇₆Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，60.55；H，7.88；N，2.88.实验值：C，60.62；H，7.82；N，2.88.

实施例33’-N-去甲基-3’-N-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物根据实施例1中所述方法制备，只是用丙醛代替环戊酮：Rf＝0.45(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)：IR(KBr)υ3440，2970，2930，1760，1735，1710，1460，1380，1235，1170，1065，1055，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.36(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.2Hz，1H)，4.93-4.88(m，2H)，4.45(d，J＝7Hz，1H)，4.04-3.99(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.75(d，J＝9Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.68(d，J＝8Hz，1H)，3.49-3.48(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.13(q，J＝7Hz，1H)，3.058(s，3H)，3.07-2.82(系列m，5H)，2.65-2.29(系列m，5H)，2.27(s，3H)，2.19(d，J＝10Hz，1H)，1.94-1.48(系列m，9H)，1.44(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.25-1.13(m，2H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.22(d，J＝7Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.91(t，J＝7Hz，2H)，0.8(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.2，139.3，132.2，131.0，130.3，130.2，128.4，102.9，96.2，82.8，80.1，78.9，77.9，77.8，76.2，72.6，70.6，68.9，65.8，65.6，60.3，55.0，50.7，49.5，45.5，45.3，44.8，39.1，39.0，38.9，36.9，34.8，32.6，29.5，21.9，21.5，21.4，21.3，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，11.6，10.2，9.0；MS(APCI)(M+H)⁺m/z 972；C₅₁H₈₀Cl₂N₂O₁₃0.5H₂O：元素分析理论值：C，59.86；H，8.10；N，2.84.实验值：C，59.93；H.8.24；N，2.88.

实施例43’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)盐酸盐步骤1：根据实施例1中所述方法，但是用环丁酮代替环丙酮，制备标题化合物的游离碱：Rf＝0.55

R_f＝0.55(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)；IR(KBr)υ3460，2930，1760，1740，1710，1460，1380，1235，1170，1100，1060，1005，995cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.2Hz，1H)，4.94-4.88(m，2H)，4.45(d，J＝7Hz，1H)，4.04-3.78(m，3H)，3.75(d，J＝10Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67-3.64(m，1H)，3.66(d，J＝8Hz，1H)，3.64-3.45(m，1H)，3.33(s，3H)，3.28-3.12(m，3H)，3.05(s，3H)，3.06-2.82(m，4H)，2.65-2.60(m，1H)，2.49-2.29(m，2H)，2.13(d，J＝10Hz，1H)，2.06(s，3H)，2.01-1.48(系列m，14H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.24(d，J＝5.9Hz，3H)，1.22(d，J＝5.9Hz，3H)，1.16(d，J＝8Hz，3H)，1.13(d，J＝8Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.1，139.3，132.2，131.0，130.2，130.0，128.4，103.1，96.1，82.8，80.4，78.9，77.9，77.8，76.3，72.7，70.1，68.9，65.8，60.4，60.1，56.8，50.6，49.4，45.6，45.3，44.8，39.1，39.0，34.9，32.7，31.0，29.7，28.6，28.2，21.9，21.5，21.4，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，14.0，10.2，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z 985；HRMS m/z(M+H)⁺计算值985.4959，实验值985.4949；C₅₁H₇₈Cl₂N₂O₁₃·0.75 H₂O元素分析理论值：C.60.55；H，7.92：N，2.76.实验值：C，60.56；H，7.97；N，3.02.步骤2：3’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)的盐酸盐的制备

将160mg(0.16mmol)3’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)溶于5ml乙酸乙酯中，用0.16ml，HCL/乙醚处理。将混合物在室温下搅拌半小时，此期间形成白色沉淀。将沉淀过滤，得到125mg 3’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)盐酸盐：

MS(CI)(M)⁺ at m/z 985；C₅₀H₇₉Cl₃N₂O₁₃·0.5 H₂O元素分析：理论值：C，58.21；H，7.81；N，2.71；Cl，10.31.实验值：C，58.24；H，7.90；N，2.66；Cl，10.06：RP-HPLC R_f＝22.0分(45-90％CH₃CN，1％分梯度)。

实施例53’-N-去甲基-3’-N-环己基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，只是用环己酮代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CH₂Cl∶MeOH，9∶1)，得到无定形固体：

R_f＝0.5(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1)；IR(KBr)υ3440，2970，2930，1760，1730，1705，1455，1380，1235，1100，1070，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，1H)，7.35(d，J＝8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.93(d，J＝5Hz，1H)，4.91(dd，J＝11，2Hz，1H)，4.46(d，J＝6Hz，1H)，4.08-3.98(m，1H)，3.88-3.80(m，2H)，3.76(d，J＝10Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.68(d，J＝8Hz，1H)，3.50-3.46(m，1H)，3.34(s，3H)，3.17-3.11(系列m，2H)，3.08(s，3H)，3.04-2.82(m，5H)，2.61-2.32(m，2H)，2.39(d，J＝15Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.19(d，J＝10Hz，1H)，1.94-1.48(系列m，17H)，1.44(s，3H)，1.40(s，3H)，1.36-1.34(m，2H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.23(d，J＝6Hz，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.13(d，J＝8Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.1，139.3，132.1，131.0，130.2，130.1，128.4，103.0，96.2，82.8，80.1，78.9，77.9(2C)，76.2，72.6，70.4，68.9，65.8，63.0，61.2，60.3，50.7，49.5，45.5，45.3，44.8，39.1，39.0，38.9，34.8，33.5，32.6，31.8，31.7，30.9，26.0，25.9，21.9，21.5，20.1，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.2，8.9；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 1013；HRMS m/z(M+H)⁺计算值1013.5272.实验值1013.5242；C₅₂H₈₂Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，61.58；H，8.15；N.2.76.实验值：C，61.31；H，8.16；N，2.76.

实施例63’-N-去甲基-3’-N-异戊酰-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用异戊醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)，得到无定形固体：

R_f＝0.33(CHCl₃∶MeOH，94∶6)；IR(KBr)υ3435，2960，2940，1750，1735，1460，1165，1105，1065，1055，1030，1010cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.46(d，J＝2Hz，1H)、7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.19(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.92-4.88(系列m，2H)，4.44(d，J＝7Hz，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.87-3.81(m，2H)，3.75(d，J＝10Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.67(d，J＝8Hz，1H)，3.64(宽单峰：1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.33(s，3H)，3.21-3.17(m，1H)，3.14-3.11(m，1H)，3.07(s，3H)，3.05-2.97(系列m，2H)，2.94-2.86(系列m，2H)，2.64-2.62(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.38(d，J＝14Hz，1H)，2.33-2.30(m，1H)，2.23(s，3H)，2.18(d，J＝10，1H)，1.93-1.86(系列m，2H)，1.77-1.51(系列m，7H)，1.43(s，3H).1.39(s，3H)，1.38-1.21(系列m，14H)，1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝8Hz，3H)，1.02(d，J＝7Hz，3H)，0.90(d，6H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.1，176.4，157.2，139.3，132.2，131.0，130.1，128.4，103.0，96.1，82.8，80.2，78.9，77.9，77.9，76.22，72.63，70.6，69.0，65.8，65.5，60.3，51.6，50.6，49.5，45.3，44.8.39.1，39.0，39.0，37.5，36.8，34.8，32.6，29.4，26.1，22.7，22.7，21.9，21.4，20.1，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.2，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z 1001；C₅₁H₈₂Cl₂N₂O₁₃0.5H₂O元素分析理论值：C，60.58；H，8.27；N，2.77.实验值：C，60.46；H，8.11；N，2.78.

实施例73’-N-去甲基-3’-N-(3-甲硫基丙基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用于3-甲硫基丙醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)，得到无定形固体：IR(KBr)υ3460，2970，2930，1750，1460，1235，1165，1125，1100，1065，1050，1010，995cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.44(d，1H)，7.34(d，1H)，7.19(dd，1H)，4.91-4.87(系列m，2H)，4.43(d，1H)，4.02-3.99(m，1H)，3.86-3.81(m，2H)，3.74(d，1H)，3.69(s，1H)，3.66(d，1H)，3.50-3.47(m，2H)，3.32(s，3H)，3.22-3.19(m，1H)，3.13-3.10(m，1H)，3.06(s，3H)，3.04-2.99(系列m，2H)，2.91-2.87(系列m，2H)，2.64-2.62(系列m，2H)，2.54-2.43 (系列m，4H)，2.37(d，1H)，2.24(s，3H)，2.20(d，1H)，2.09(s，2H)，1.99(d.1H)，1.90-1.86(系列m，2H)，1.78-1.73(系列m，4H)，1.65(d，1H)，1.60-1.50(系列m，2H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.29(d，3H)，1.25-1.20(系列m，10H)，1.14(d，3H)，1.11(d，3H)，1.02(d，3H)，0.82(t，3H)：¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.1，139.3，132.1，131.0，130.2，130.1，128.4，102.9，96.1，82.8，80.1，78.9，77.8，76.2，72.6，70.7，68.8，65.7，65.7.60.3，52.2，50.6，49.5，45.5，45.3，44.8，39.1，38.9，36.7，34.8，32.6，32.0，29.5，27.5，21.9，21.4，21.4，20.1，18.8，18.6，16.0，15.6，14.2，14.1，10.2，8.9；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 1019；C₅₀H₈₀Cl₂N₂O₁₃S元素分析理论值：C，58.87；H，7.90；N，2.75.实验值：C.58.81；H.7.76；N，2.96.

实施例83’-N-去甲基-3’-N-(3-四氢噻吩基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用1，2，3，4-四氢噻吩-3-酮代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)，得到无定形固体：

R_f＝0.45(CHCl₃∶MeOH，94∶6)：(KBr)υ3440，2965，2930，1760，1735，1460，1165，1130，1100，1065，1050，1030，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz， 1H)，7.19(dd，J＝8，2Hz，1H)，4.92-4.88(系列m，2H)，4.46(d，J＝7Hz，1H)，4.02-3,99(m，1H)，3.89-3.77(m，2H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.32(d，J＝3Hz，3H)，3.30-3.26(m，1H)，3.21(dd，J＝10，7Hz，1H)，3.12(q，J＝7Hz，1H)，3.06(s，3H)，3.05-2.82(系列m，7H)，2.78-2.61(系列m，3H)，2.36(d，J＝15Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.19-2.14(系列m，2H)，1.93-1.49(系列m，9H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.38-1.21(系列m，13H)，1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝8Hz，3H)，1.02(d，J＝7Hz，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.1，139.2，132.1，131.0，130.2，130.1，128.4，102.8，96.1，96.1，82.8，80.3，80.2，78.9，77.9，77.8，76.2，72.7，70.6，70.5，68.7，68.7，66.7，65.8，65.8，65.8，63.9，63.5，60.3，50.6，49.5，49.5，45.5，45.2，45.2，44.8，39.0，39.0，38.9，34.8，34.2，33.4，33.2，33.0，32.6，32.4，31.8，31.3，27.9，27.9，21.9，21.4，21.4，20.1，18.8，18.6，16.0，14.2，14.1，10.2，9.0，9.0(由于是非对映体混合物，所以比实际碳原子的信号多)；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 1017；C₅₀H₇₈Cl₂N₂O₁₃S元素分析理论值C，58.99；H，7.72；N，2.75.实验值：C，58.85；H，7.93；N，2.67.

实施例93’-N-去甲基-3’-N-(3，4-二甲基环戊在)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3，4-二甲基环戊-1-酮代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)，得到无定形固体：IR(KBr)υ3450，2970，2950，1750.1735，1460，1170，1110，1070，1045，1015，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.45(d，J＝2Hz，1H)，7.34(d，J＝8Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.2Hz，1H)，4.93-4.92(m，1H)，4.89(dd，J＝2，10，1H)，4.45(t，J＝7Hz，1H)，4.03-4.00(m，1H)，3.88-3.77(m，2H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.66(d，J＝7Hz，1H)，3.50-3.47(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19-3.10(系列m，2H)，3.06(s，3H)，3.04-2.94(系列m，3H)，2.92-2.84(系列m，2H)，2.65-2.55(系列m，2H)，2.36(d，J＝15Hz，1H)，2.17-2.14(系列m，4H)1.94-1.74(系列m，6H)，1.63-1.44(系列m，4H)，1.42(s，3H)，1.39(s，3H)，1.30(d，J＝6Hz，3H)，1.27-1.17(系列m，10H)，1.14(d，J＝7 Hz，3H)，1.12(d，J＝8Hz，3H)，1.02(d，J＝7Hz，3H)，0.98(d，J＝6Hz，3H)，0.96-0.94(m，3H)，0.82(t，J＝7Hz，3H)；MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 1027；C₅₁H₈₂Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，61.91；H，8.23；N，2.72.实验值：C，61.63；H，8.22；N，2.69.

实施例103’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)步骤1：α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺的制备

将3，4-二氯苯乙腈(25g，134mmol)在50ml无水乙醚中的溶液逐滴加到NaNH₂(10.5g，268mmol)在200ml乙醚中的悬浮液里。加完后将反应混合物加热回流4小时，然后冷却到0℃。在0℃下向反应混合物逐滴加入1-溴-2-氯乙烷(11ml，134mmol)的乙醚(25ml)溶液，随后再加热回流18小时。将反应混合物冷却，小心地加水使反应停止，然后分配在乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)之中。有机层用盐水(100ml)洗，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤和浓缩。用球管蒸馏(165℃，10托)得到所要的产物，为无色油状物，它在放置时固化。将该固体自MeOH/H₂O中结晶，得到11.75g(44％)α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙腈；MS(CI)(M)⁺，m/z 211；C₁₀H₇C₁₂N元素分析理论值：C，56.63；H，3.21；N，6.60。实验值：C，56.48；H，3.27；N，6.55。

将α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙腈(12.3g，57.8mmol)逐滴加到氢化铝锂(2.2g，58.0mmol)在50ml THF中的悬浮液中，加入的速度应保持温和的回流。加完后将反应混合物在室温和N₂下搅拌4小时。随后依次滴加水(2ml)、15％NaOH水溶液(2ml)和水(6ml)，小心地使反应停止。将反应混合物过滤，不溶的固体另外用乙醚洗。将合并的滤液干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺，为无色油状物。

MSCI(M+H)⁺ at m/z 216；RP-HPLC R_f＝4.8min(40-70％CH₃CN，1％min梯度)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.42(d，J＝2Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.2Hz，1H)，2.78(s，2H)，1.17(s，2H)，0.81-0.77(m，4H).步骤2：3’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用以上步骤1中的α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙基胺，用丙酮代替环戊酮。粗产物自乙腈/水中结晶。

mp 210-212℃(CH₃CN/H₂O)；R_f＝0.95(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)：HPLC R_t＝19.7min，(C-18)柱，50-80％CH₃CN，1％/min梯度；IR(KBr)υ3440，2960，2930，2880，1760，1730，1710，1460，1440，1380，1230，1165，1100，1060，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，4.98(d，J＝4Hz，1H)，4.68(dd，J＝11.3Hz，1H)，4.47(d，J＝7Hz，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，4.07-4.01(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.77(s.1H)，3.73(d，J＝7Hz，1H)，3.68(d，J＝7Hz，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.34(s，3H)，3.32-3.13(m，2H)，3.19(s，3H)，3.06(q，J＝8Hz，1H)，2.95-2.87(m，2H)，2.60-256(m，2H)，2.40(d，J＝15Hz，1H)，2.20(s，3H)，2.18(d，J＝10Hz，1H)，1.90(t，J＝7Hz，1H)，1.77-1.56(系列m，7H)，1.42-1.21(m，2H)，1.42(s，3H)，1.33(d，J＝6Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.27(s，3H)，1.24(d，J＝6Hz，3H)，1.22(d，J＝6Hz，3H)，1.14-1.04(系列d，12H)，0.99-0.94(m，1H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.69(t，J＝7Hz，3H)，0.63-0.58(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.8，175.3，157.5，139.3，132.1，131.5，130.2，130.0，129.5，102.9，96.2，82.4，80.2，78.8，78.1，78.0，76.6，72.7，70.5，68.9，65.8，62.9，61.9，52.6，51.3，50.3，49.5，45.6，45.0，39.4，39.3，38.7，34.9，33.1，30.8，24.1，21.9，21.5，21.1，20.5，20.2，19.5，18.7，16.1，15.2，14.5，12.0，10.9，9.7，9.1；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 999.C₅₁H₈₀Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，61.24；H，8.06；N，2.80.实验值：C，61.12；H，8.28；N，2.74.

实施例113’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例10中所述方法制备，但是用环丁酮代替丙酮。粗产物自乙腈/水中重结晶：

mp 148-150℃(CH₃CN/H₂O)；R_f＝0.6(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)；HPLC R_t＝(C-18)19.7min，50-80％CH₃CN，1％/min梯度；IR(KBr)υ3440，2970，2930，1760，1735，1710，1460，1380，1230，1170，1100，1060，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.2Hz，1H)，7.33(d，J＝8，Hz，1H)，4.99(d，J＝5Hz，1H)，4.69(dd，J＝11，3Hz，1H)，4.47(d，J＝8Hz，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，4.06-4.01(m，1H)，3.77(s，1H)，3.74-3.72(m，2H)，3.69(d，J＝4Hz，1H)，3.63-3.60(br s.1H)，3.52-3.46(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22-3.12(m，3H)，3.19(s，3H)，3.04(t，J＝10Hz，1H)，2.96-2.90(m，1H)，2.65-2.55(m，1H)，2.50-2.40(m，1H)，2.40(d，J＝15Hz，1H)，2.13(d，J＝10Hz，1H)，2.06(s，3H)，1.95-1.53(系列m，12H)，1.45-1.32(m，1H)，1.43(s，3H)，1.33(s，3H)，1.33(d，J＝6Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.22(d，J＝6Hz，6H)，1.14(d.J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.07(d，J＝8Hz，3H)，1.00-0.96(m，1H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.69(t，J＝7Hz，3H)，0.64-0.58(m，1H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.8，175.3，157.4.143.5，131.7、131.5，130.2，129.9，129.4.102.9，96.1，82.4，80.3，78.6，77.9，76.7，72.7，70.1，68.9，65.7，61.8，60.1，56.8，51.3，50.3，49.5，45.6，45.0，39.3，39.2，38.6，34.9，31.0，29.9，28.5，28.1，24.0，21.5，21.5，20.2，19.5，18.7，16.0，15.2，14.5，14.1，12.0，10.9，9.7，9.1；MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 1011含2-Cl；C₅₂H₈₀C₁₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，61.70；H，7.96；N，2.76.实验值：C，61.67；H，7.89；N，2.46.

实施例123’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例10中所述方法制备，但是用环戊酮代替丙酮。粗产物自乙腈/水中结晶：

mp 175-178℃(CH₃CN/H₂O)；R_f＝0.65(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)；IR(MIC)υ3480，2960，2880，1755，1740，1715，1460，1380，1230，1170，1070，1060，1015，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.64(d，J＝2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)，4.99(d，J＝5Hz，1H)，4.69(dd，J＝11，3Hz，1H)，4.48(d，J＝7Hz，1H)，4.35(d，J＝15Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.78(s，1H)，3.75-3.68(m，4H)，3.55-3.45(m，1H)，3.35(s，3H)，3.22-3.10(m，2H)，3.19(s，3H)，3.05(t，J＝10Hz，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.70-2.58(m，2H)，2.40(d，J＝15Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.15(d，J＝10Hz，1H)，1.94-1.58(系列m，14H)，1.43(s，3H)，1.34(d，J＝5Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.28(s，3H)，1.25(d，J＝5Hz，3H)，1.23(d，J＝4Hz，3H)，1.15(d，J＝3Hz，3H)，1.12(d，J＝4Hz，3H)，1.08-1.06(m，3H)，1.00-0.96(m，2H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.70(t，J＝7Hz，3H)，0.64-0.59(m，2H)；¹³C NMR(75MHz CDCl₃)δ216.8，175.3，157.1，143.5，131.7，131.5，130.1，129.9，129.4，102.9，96.1，82.4，80.2，78.7，77.9，76.7，72.6，70.3，68.9，65.7，63.5，63.0，61.8，51.4，50.3，49.5，45.7，45.0，39.3，39.2，38.6，34.9，33.2，31.7，31.0，24.5，23.8，23.7，21.9，21.5，20.2，19.5，18.7，16.0，15.1，14.5，12.0，10.9，9.7，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 1025；C₅₃H₈₂Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，62.03；H，8.05；N，2.72.实验值：C，61.86；H，7.86；N，2.52.

实施例133’-N-去甲基-3’-N-环己基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例10中所述方法制备，但是用环己酮代替丙酮。粗产物自己烷中结晶：

mp 210-212℃；R_f＝0.80(CHCl₃∶MeOH∶NH₄OH，90∶8∶1)；IR(KBr)υ3440，2965，1770，1760，1735，1710，1460，1380，1230，1165，1100，1055，1010，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.63(d，J＝2Hz，1H)，7.45(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.33(d，J＝9Hz，1H)；4.98(d，J＝5Hz，1H)，4.68(dd，J＝11，3Hz，1H)，4.47(d，J＝7Hz，1H)，4.35(d，J＝5Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，3.77-3.67(m，2H)，3.77(s，1H)，3.73(d，J＝7Hz，1H)，3.69(d，J＝7Hz，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.35(s，3H)，3.32-3.11(m，2H)，3.19(s，3H)，3.05(t，J＝10Hz，1H)，2.95-2.90(m，2H)，2.60-2.52(m，2H)，2.43-2.38(m，2H)，2.36(d，J＝15Hz，1H)，2.25(s.3H)，2.20(d，J＝10Hz，1H)，1.93-1.56(系列m，12H)，1.43-1.28(系列m，4H)，1.43(s，3H)，1.34(d，J＝5Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.28(s，3H)，1.24(d，J＝5Hz，3H)，1.22(d，J＝4Hz，3H)，1.15-1.05(系列m，3H)，1.14(d，J＝3Hz，3H)，1.11(d，J＝4Hz，3H)，1.08-0.96(m，1H)，0.91(d，J＝7Hz，3H)，0.69(t.J＝7Hz，3H)，0.64-0.57(m，1H)；¹³C NMR(75 MHz，CDCl₃)δ216.8，175.3，157.1，143.6，131.7，131.5，130.1，129.4，102.9，96.3，82.4，80.2，78.8，78.1，78.0，77.2，76.8，72.6，70.5，68.9，65.8，63.0，61.9，61.2，51.3，50.3，49.5，45.6，45.1，39.4，38.7，34.9，33.6，31.9，31.8，30.9，25.9，24.0，21.9，21.5，21.4，20.3.19.5，18.7，16.1，15.2，14.5，12.0，10.9，9.7，9.1；MS(ESI)(M+H)⁺ at m/z 1039；C₅₄H₈₄Cl₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，62.35；H，8.14；N，2.69.实验值：C，62.45；H，8.16；N，2.67.

实施例143’-N-去甲基-3’-N-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氧戊环基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例3中所述方法制备，但是用3，4-二氧戊环基苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。自CH₃CN/H₂O中结晶出所要的产物：

R_f＝0.31(8％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)；IR(KBr)υ3440，2960，2940，2870，1745，1725，1710，1500，1485，1455，1440，1420，1375，1320，1280，1230，1165，1120，1100，1070，1050，1010，995cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.86-6.71(系列m，3H)，5.91(s，2H)，4.97(dd，J＝10.8，2.0Hz，1H)，4.91(d，J＝4.8Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.86-3.73(系列m，3H)，3.70(s，1H)，3.66(d，J＝7.5Hz，1H)，3.53-3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.10(m，2H)，3.08(s，3H)，3.08-2.74(系列m，5H)，2.69-2.58(m，1H)，2.55-2.40(m，2H)，2.38(d，J＝153Hz，1H)，2.34-2.25(m，1H)，2.23(s，3H)，2.19(d，J＝10.5Hz，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.80-1.74(m，2H)，1.71-1.44(系列m，7H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.24-1.20(m，6H)，1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝7.5Hz，3H)，1.02(d，J＝7.1Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.1，176.3，157.2，147.5，145.9，132.8，121.9，109.5，108.2，103.0，100.6，96.2，82.7，80.2，78.9，78.0，77.9，76.3，72.7，70.7，69.0，65.8，65.6，60.5，55.1，50.7，49.5，45.5(2C)，45.3，39.2(2C)，39.1，36.9.34.9，33.2，29.5，22.0，21.5，21.4，20.2，18.9，18.7，16.0，14.3，14.1，11.6，10.3，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 949；C₅₀H₈₀N₂O₁₅元素分析理论值：C，63.27；H，8.49；N.2.95.实验值：C，63.07；H，8.65；N，2.84.

实施例153’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氧戊环基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3，4-二氧戊环基苯乙胺代替3，4-二氯苯乙基胺：MS(FAB)(M+H)+，m/z 975。

实施例163’-N-去甲基-3’-N-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例3中所述方法制备，但是用4-氯-3-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。自CH₃/H₂O中结晶出所要的产物：

mp217-19℃(CH₃CN/H₂O)；IR(KBr)υ3440，2965，2940，2880，2830，1755，1730，1710，1580，1490，1460，1425，1380，1360，1325，1285，1235，1170，1130，1110，1070，1055，1015，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.32-7.26(m，1H)，7.16(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)，4.93-4.88(m，2H)，4.45(d，J＝7.2Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.74(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.67(d，J＝7.4Hz，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.33(s，3H)，3.27-3.08(系列m，2H)，3.07(s，3H)，3.06-2.82(系列m，5H)，2.68-2.41(系列m，3H)，2.37(d，J＝15.3Hz，1H)，2.37-2.27(m，1H)，2.27(s，3H)，2.18(d，J＝9.8Hz，1H)，1.98-1.83(m，2H)，1.80-1.46(系列m，8H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，130(d，J＝6.1Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.23(d，J＝7.1Hz，3H)，1.21(d，J＝7.4Hz，3H)，1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，3H)，1.02(d，J＝7.2Hz，3H)，0.91(t，J＝7.3Hz，3H)，0.82(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，158.8，157.2，140.0，139.9，130.3，125.4(2C)，118.8.1173，117.0，102.9，96.2，82.8，80.1，78.9，77.9(2C)，76.2，72.6，70.6，68.8，65.8，65.6，60.3，55.0，50.7，49.5，45.5，45.3，44.8，39.1(2C)，39.0，36.9，34.8，32.8，29.5，21.9，21.5，21.4，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，11.6.10.2，9.9；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 957；C₄₉H₇₈ClFN₂O₁₃元素分析理论值：C，61.46；H，8.21；N，2.93.实验值C，61.45；H，8.17；N，3.10.

实施例173’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例10中所述方法制备，但是用4-氯-3-氟苯乙胺代替α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 957。

实施例183’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用4-氯-3-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 983

实施例193’-N-去甲基-3’-N-环丁基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例1的方法制备，但是用4-氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺，用环丁基甲醛代替环戊酮：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 965。

实施例203’-N-去甲基-3’-N-环丁基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用4-氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺，用环丁基甲醛代替环戊酮。自CH₃CN/H₂O中结晶出所要的产物：

R_f＝0.46(8.5％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)；IR(KBr)υ3440，2970，1760，1740，1715，1490，1455，1420，1375，1345，1320，1280，1165，1100，1090，1060，1005，990cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26-7.25(系列m，4H)，4.96-4.92(系列m，2H)，4.45(d，J＝67.5Hz，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.87-3.54(系列m，6H)，3.50-3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19-3.11(m，2H)，3.07(s，3H)，3.05-2.84(系列m，5H)，2.64-2.61(m，1H)，2.50-2.42(m，1H)，2.37(d，J＝15.3Hz，1H)，2.12(d，J＝10.5Hz，1H)，2.06(s，3H)，2.00(s，1H)，1.98-1.48(系列m，12H)，1.42(s，3H)，1.40(s，3H)，1.29(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.25-1.24(m，1H)，1.23-1.20(m，6H)，1.15(d，J＝7.5Hz，3H)，1.12(d，J＝57.4Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.2，137.4，131.8，130.3，128.4，103.0，96.0，82.7，80.3，78.8，77.9，77.7，76.2，72.6，70.0，68.9，65.7，60.3，60.1，56.8，50.6，49.4，45.5，45.2，45.0，39.0，34.8，32.8，31.0，29.6，28.5，28.1，21.9，21.4，20.1，18.8，18.6，15.9，14.2，14.1，14.0，10.2，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺ atm/z 951；C₅₀H₇₉ClN₂O₁₃·0.6H₂O：元素分析理论值：C，62.40；H，8.40；N，2.91.实验值C，62.22；H.833；N.3.28.

实施例213’-N-去甲基-3’-N-乙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法制备，但是用乙醛代替环丁基甲醛：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 925。

实施例223’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法制备，但是用丙酮代替环丁基甲醛：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 939。

实施例233’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述制备，但是用环戊酮代替环丁基甲醛：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 965。

实施例243’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3-氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。自CH₃CN/H₂O中结晶出所要的产物：

R_f＝0.55(8％MeOH/DCM+0.1％NH₄OH)：IR(KBr)υ3440，2965，2940，2870，1750，1730，1710，1595，1570，1455，1420，1375，1360，1310，1280，1235，1165，1125，1100，1075，1050，1010，995cm^-1；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.34(s，1H)，7.23-7.15(系列m，3H)，4.97-4.90(系列m，2H)，4.46(d，J＝7.1Hz，1H)，4.08-3.96(m，1H)，3.92-3.78(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，3.66(d，J＝7.5Hz，1H)，3.54-3.42(m，1H)，3.33(s，3H)，3.17-3.11(m，2H)，3.09(s，3H)，3.07-2.82(系列m，5H)，2.70-2.56(m，2H)，2.38(d，J＝15.6Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.14(d，J＝10.5Hz，1H)，2.02-1.48(系列m，14H)，1.47-1.22(系列m，3H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，1.12(d，J＝7.8Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.84(t，J＝7.1Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.2，176.3，157.2，141.1，134.1，129.6，129.2，127.1，126.4，103.1，96.1，82.8，80.3，78.9，78.0，76.3，72.7，70.4，69.0，65.8，63.6，63.1，60.4，50.7，49.5，45.5，45.3，45.0，39.1，39.0，34.9，33.2，33.1，31.6，31.0，30.2，23.8，22.0，21.5，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.3，9.0；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 965；C₅₁H₈₁ClN₂O₁₃·0.4H₂O：元素分析理论值：C，62.96；H，8.47；N，2.88.实验值：C，62.97；H，8.57；N，2.68.

实施例253’-N-去甲基-3’-N-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例3中所述制备，但是用3-氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺：MS(FAB)(M+H⁺)，m/z 939

实施例263’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(MeOH∶CHCl₃，5∶95)，自乙腈/水中结晶：

R_f＝0.32(MEOH∶CHCl₃，5∶95)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.39(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.04(dd，J＝9Hz，1H)，4.93-4.89(系列m，2H)，4.45(d，J＝7Hz，1H)，4.04-4.00(m，1H)，3.86-3.80(系列m，2H)，3.74(d，J＝10Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67(d，J＝7Hz，1H)，3.49-3.47(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19(dd，J＝3，7Hz 1H)，3.13(m，1H)3.07(s，3H)，3.04-2.86(系列m，5H)，2.66-2.61(m，2H)，2.37(d，J＝15Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.15(d，J＝10Hz，1H)，1.93-1.51(系列m，13H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.38-1.35(m，2H)，1.30(d，J＝6，3H)，1.25(s，3H)，1.22(s，3H)，1.21(s，3H)，1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，3H)，1.02(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7 Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.7，157.2，155.8，136.0，136.0，131.0，128.6，128.5，116.4，116.2，103.0，96.1，82.8，80.2，78.9，77.9，77.8，76.2，72.6，70.3，69.0，65.7，63.5，63.0，60.3，50.6，49.4，45.5，45.2，45.0，39.1，39.0，34.8，33.1，32.5，31.6，31.0，30.1，23.7，23.7，21.9，21.5，20.1，18.8，18.6，16.0，14.2，14.1，10.2，8.9；MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 983；C₅₁H₈₀ClFN₂O₁₃元素分析理论值：C，62.27；H，8.20；N.2.85.实验值：C，62.03；H，8.34；N，2.76.

实施例273’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例4中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱纯化(MeOH∶CHCl₃，5∶95)，自乙腈/水中结晶：Rf＝0.30(CHCl₃∶MeOH，92∶8)；HPLC Rf＝(C-18)19.6min，45-55％CH₃CN，1％/min梯度；MS(APCI)(M+H)+m/z 969。

实施例283’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。用丙酮代替环戊酮。粗产物在硅胶柱纯化(MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈/水中结晶：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40(dd，J＝2.7Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.05(dd，J＝9Hz，1H)，4.93-4.90(系列m，2H)，4.46(d，J＝7Hz，1H)，4.04-4.01(m，1H)，3.87-3.79(系列m，2H)，3.75(d，J＝10Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67(d，J＝7Hz，1H)，3.52-3.49(m，1H)，3.34(s，3H)，3.16-3.11(系列m，2H)，3.08(s，3H)，3.05-2.86(系列m，5H)，2.65-2.63(m，1H)，2.58-2.56(m，1H)，2.37(d，J＝15Hz，1H)，2.21(s，3H)，2.17(d，J＝10Hz，1H)，1.94-1.86(系列m，2H)，1.78-1.75(系列m，2H)，1.66-1.52(系列m，3H)，1.44(s，3H)，1.40(s，3H)，1.31(d，J＝6Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.24-1.21(系列m，6H)，1.15(d，J＝7Hz，3H)，1.13(d，J＝7Hz，3H)，1.09(d，J＝6Hz，3H)，1.06(d，J＝6Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.83(t，J＝7Hz，3H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.7，157.2，155.8，136.0，136.0，131.0，128.6，128.5，116.4，116.2，102.9，96.1，82.8，80.1，78.9，77.9，76.2，72.6，70.4，68.9，65.7，62.8，60.3，52.5，50.6，49.5，45.5，45.3，45.0，39.1，39.0，39.0，34.8，32.5，30.8，21.9，21.5，20.1，18.8，18.6，16.0，14.2，14.1，10.2，8.9；MS(ESI)(M+H)⁺ at m/z 957；C₄₉H₇₈CIFN₂O₁₃元素分析理论值：C，61.46；H，8.21；N，2.93.实验值：C，61.69；H，8.36；N，3.07.

实施例293’-N-去甲基-3’-N-环丙基甲基-11-脱氧-11-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。并且环丙烷甲醛代替环戊醛。粗产物在硅胶柱上纯化(MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈/水中结晶。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.40(dd，J＝2，7Hz，1H)，7.23-7.20(m，1H)，7.05(dd，J＝9Hz，1H)，4.93-4.91(系列m，2H)，4.47(d，J＝7Hz，1H)，4.04-4.02(m，1H)，3.87-3.81(系列m，2H)，3.75(d，J＝10Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.67(d，J＝7Hz，1H)，3.51-3.49(m，1H)，3.34(s，3H)，3.22-3.19(m，1H)，3.13(q，J＝7Hz，1H)，3.08(s，3H)，3.04-2.84(系列m，5H)，2.64-2.61(系列m，2H)，2.44-2.42(m，1H)，2.39(d，J＝15Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.26-2.24(m，1H)，2.17(d，J＝10Hz，1H)，1.94-1.85(系列m，2H)，1.78-1.76(系列m，2H)，1.64-1.57(系列m，5H)，1.44(s，3H)，1.41(s，3H)，1.31(d，J＝6.3H)，1.26(s，3H)，1.23(s，3H)，1.22(s，3H)，1.16(d，J＝7Hz，3H)，1.13(d，J＝7Hz，3H)，1.03(d，J＝7Hz，3H)，0.84(t，J＝7Hz，3H)，0.55-0.51(m，2H)，0.11(d，J＝4Hz，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.3，176.4，157.8，157.2，155.8，136.0，136.0，131.0，128.6，128.5，116.4，116.2，103.0，96.1，82.8，80.2，78.9，77.9，76.3，72.6，70.6，68.9，65.8，60.4，58.6，50.7，49.5，45.5，45.3，45.0，39.1，39.1，39.0，36.9，34.9，32.5，29.5，21.9，21.5，20.2，18.9，18.7，16.0，14.2，14.1，10.2，10.0，9.0，4.4，3.4；MS(ESI)(M+H)⁺ at m/z 969；C₅₀H₇₈CIFN₂O₁₃·0.25(CH₃CN)元素分析理论值：C，61.90；H，8.10；N，3.21.实验值：C，61.96；H，8.27；N，3.44.

实施例303’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例4中所述方法制备，但是用3，4-二氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。自CH₃CN/H₂O中结晶出所要的产物：

mp＝222-224℃(CH₃CN/H₂O)；IR(FTIR/MIC)υ3494，2969，2943，2879，2832，1746，1735，1712，1608，1519，1457，1449，1429，1378，1327，1279，1234，1167，1111，1104，1071，1059，1012，1002cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.23-7.03(系列m，3H)，4.95-4.90(系列m，2H)，4.45(d，J＝7.1Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.92-3.76(m，2H)，3.74(d，J＝8.8Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.66(d，J＝7.4Hz，1H)，3.53-3.42(m，1H)，3.33(s，3H)，3.19-3.07(m，2H)，3.07(s，3H)，3.06-2.80(系列m，5H)，2.68-2.57(m，2H)，2.50-2.42(m，1H)，2.37(d，J＝14.9Hz，1H)，2.13(d，J＝10.2Hz，1H)，2.05(s，3H)，2.05-1.47(系列m，14H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.22(d，J＝8.5Hz，3H)，1.21(d，J＝6.1Hz，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，1.12(d，J＝7.5Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；¹³CNMR(75MHz，CDCl₃)δ216.28，176.39，157.19，152.5-146.5(m，2C)，136.5-135.5(m，1C)，125.0-124.7(m，1C)，117.9-116.8(m，2C)，103.08，96.07，82.78，80.34，78.93，77.96，77.86，76.29，72.68，70.14，68.99，65.76，60.42，60.20，56.84，50.66，49.46，45.58，45.30，45.01，39.10，39.02(2C)，34.88，32.71，31.04，29.74，28.56，28.16，21.97，21.50，21.47，20.14，18.88，18.65，16.00，14.23，14.12(2C)，10.23，9.00；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z 953；C₅₀H₇₈F₂N₂O₁₃·0.2 H₂O元素分析理论值：C，62.77；H，8.26；N，2.93.实验值：C，62.75；H，8.36；N，2.91.

实施例313’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例1中所述方法制备，但是用3，4-二氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。自CH₃CN/H₂O中结晶出所要的产物：

mp 166-168℃(CH₃CN/H₂O)；IR(FTIR/MIC)υ3451，2968，2943，2880，2831，1763，1747，1709，1520，1453，1432，1378，1327，1283，1234，1168，1128，1106，1069，1055，1012，1000cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.22-7.03(系列m，3H)，4.95-4.89(系列m，2H)，4.46(d，J＝7.1Hz，1H)，4.07-3.97(m，1H)，3.91-3.75(m，2H)，3.74(d，J＝9.5Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.66(d，J＝7.5Hz，1H)，3.55-3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.11(m，2H)，3.11-2.80(系列m，5H)，3.07(s，3H)，2.69-2.58(m，2H)，2.37(d，J＝15.2Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.14(d，J＝10.2Hz，1H)，1.98-1.48(系列m，14H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.35-1.31(m，2H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.18-1.21(m，1H)，1.26(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝7.8Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.35，176.42，157.20，152.5-146.5(m，2C)，136.5-135.5(m，1C)，125.0-124.7(m，1C)，117.9-116.8(m，2C)，103.04，96.07，82.77，80.23，78.91，77.94，77.81，76.24，72.65，70.29，69.01，65.74，63.53，63.06，60.34，50.67，49.49，45.58，45.27，44.99，39.07，38.99(2C)，34.85，33.15，32.69，31.67，31.00，30.10，23.74，23.71，21.95，21.51，20.17，18.87，18.66，16.03，14.23，14.15，10.25，8.99；MS(FAB)(M+H)⁺at m/z967；C₅₁H₈₀F₂N₂O₁₃·0.4CH₃CN·0.4H₂O元素分析理论值：C，62.79；H，8.34；N，3.39.实验值：C，62.78；H，8.45；N，3.46.

实施例323’-N-去甲基-3’-N-正丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例3中所述方法制备，但是用3，4-二氟苯乙胺取代3，4-二氯苯乙胺。所要的产物自CH₃CN/H₂O中结晶：

mp 228-229℃(CH₃CN/H₂O)；IR(FTIR/MIC)υ3484，2970，2941，2883，1754，1734，1711，1519，1459，1436，1423，1379，1351，1326，1282，1236，1167，1127，1110，1075，1055，1044，1014，997cm^-1；¹HNMR(CDCl₃)δ7.22-7.03(系列m，3H)，4.95-4.89(系列m，2H)，4.44(d，J＝7.2Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.92-3.75(m，2H)，3.75(d，J＝9.2Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.67(d，J＝7.8Hz，1H)，3.54-3.43(m，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.11(m，2H)，3.10-2.80(系列m，5H)，3.07(s，3H)，2.69-2.58(m，1H)，2.54-2.40(m，2H)，2.37(d，J＝14.9Hz，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.23(s，3H)，2.17(d，J＝10.2Hz，1H)，1.98-1.82(m，2H)，1.79-1.75(m，2H)，1.71-1.44(系列m，6H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.21(d，J＝7.8Hz，3H)，1.15(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(d，J＝7.4Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.36，176.45，157.19，152.5-146.5(m，2C)，136.5-135.5(m，1C)，125.0-124.7(m，1C)，117.9-116.8(m，2C)，102.94，96.17，82.76，80.09，78.94，77.91(2C)，76.24，72.62，70.64，68.99，65.76，65.60，60.31，54.96，50.67，49.47，45.56，45.28，44.96，39.09(2C)，38.98，36.87，34.84，32.67，29.39，21.91，21.48，21.40，20.17，18.87，18.68，16.03，14.22，14.13，11.58，10.24，8.96；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 941；C₄₉H₇₈F₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，62.53；H，8.35；N，2.98.实验值：C，62.69；H，8.34；N，3.12.

实施例333’-N-去甲基-3’-N-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此化合物根据实施例1的方法，利用3，4-二氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺和用环丙烷甲醛代替环戊酮来制备。所要的产物自CH₃CN/H₂O中结晶：

mp 220-222℃(CH₃CN/H₂O)；IR(KBr)υ3446，2977，2938，2883，1745，1734，1713，1607，1518，1459，1425，1378，1327，1284，1236，1168，1103，1094，1070，1055，1013，1001cm^-1；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.23-7.03(系列m，3H)，4.94-4.89(系列m，2H)，4.46(d，J＝7.4Hz，1H)，4.07-3.97(m，1H)，3.92-3.78(系列m，2H)，3.75(d，J＝9.1Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.67(d，J＝7.8Hz，1H)，3.54-3.44(m，1H)，3.33(s，3H)，3.24-3.11(m，2H)，3.10-2.80(系列m，5H)，3.07(s，3H)，2.68-2.55(m，2H)，2.47-2.40(m，1H)，2.37(d，J＝15.2Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.31-2.19(m，1H)，2.15(d，J＝10.1Hz，1H)，1.98-1.72(系列m，4H)，1.68-1.46(系列m，4H)，1.43(s，3H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.22(d，J＝6.1Hz，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，3H)，1.13(d，J＝7.5Hz，3H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)，0.89-0.78(m，1H)，0.83(t，J＝7.3Hz，3H)，0.58-0.46(m，2H)，0.15-0.07(m，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ216.35，176.43，157.20，152.5-146.5(m，2C)，136.5-135.5(m，1C)，125.0-124.7(m，1C)，117.9-116.8(m，2C)，103.02，96.13，82.77，80.19，78.94，77.92，77.89，76.26，72.63，70.55，68.96，65.78，64.61，60.34，58.59，50.67，49.49，45.56，45.30，44.99，39.09(2C)，39.01，36.91，34.85，32.69，29.42，21.93，21.49，20.18，18.89，18.68，16.03，14.23，14.13，10.25，10.04，9.01，4.41，3.36；MS(FAB)(M+H)⁺ at m/z 953；C₅₀H₇₈F₂N₂O₁₃元素分析理论值：C，63.01；H，8.25；N，2.94.实验值：C，63.08；H，8.28；N，2.89.

实施例343’-N-去甲基-3’-N-(4-吡啶甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法，但是用4-吡啶甲醛代替环丁酮来制备：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 988。

实施例353’-N-去甲基-3’-N-(2-丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法，但是用2-丁酮代替环丁酮来制备：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 953。

实施例363’-N-去甲基-3’-N-(3-戊基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法，但是用3-戊酮代替环丁酮来制备：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 967。

实施例373’-N-去甲基-3’-N-(环丙基甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法，但是用环丙烷甲醛代替环丁酮来制备：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 951。

实施例383’-N-去甲基-3’-N-[2-(环丙基)乙基]-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例20中所述方法，但是用环丙基甲基酮代替环丁酮来制备：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 965。

实施例393’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-甲氧基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物根据实施例20中所述方法制备，但是用4-甲氧基苯乙胺代替4-氯苯乙胺，并用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z935。

实施例403’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-甲氧基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例20中所述方法制备，但是用4-甲氧基苯乙胺代替4-氯苯乙胺，和用环戊酮代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 961。

实施例413’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二甲基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例20中所述方法制备，但是用3，4-二甲基苯乙胺代替4-氯苯乙胺，和用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 933。

实施例423’-N-去甲基-3’-N-环戊基-11-脱氧-11-[羧基-(3-溴-4-甲氧基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-溴-4-甲氧基苯乙胺代替4-氯苯乙胺，和用环戊酮代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1039。

实施例433’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-溴-4-甲氧基苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-溴-4-甲氧基苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1013。

实施例443’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，和用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 957。

实施例453’-N-去甲基-3’-N-(2-呋喃基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，和用2-呋喃甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 995。

实施例463’-N-去甲基-3’-N-[2-(5-羟甲基)呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，5-羟甲基-2-呋喃甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1025。

实施例473’-N-去甲基-3’-N-(2-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19的方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，2-吡啶甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1006。

实施例483’-N-去甲基-3’-N-[2-(6-甲基)吡啶基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，6-甲基-2-吡啶甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1020。

实施例493’-N-去甲基-3’-N-(4-羟基乙氧基苄基)-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，4-羟基乙氧基苯甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1065。

实施例503’-N-去甲基-3’-N-(3-甲硫基)丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用3-甲硫基丁醛代替环丁醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1017。

实施例513’-N-去甲基-3’-N-(4，4，4-三氟丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用4，4，4-三氟丁醛代替环丁醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1025。

实施例523’-N-去甲基-3’-N-环丁基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯-3-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用4-氯-3-氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 969。

实施例533’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3，4-二氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，丙酮代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z941。

实施例543’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-(1，4-二噁烷基)苯乙胺基]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3，4-(1，4-二噁烷基)苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 963。

实施例553’-N-去甲基-3’-N-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3，4-二氯苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用环丙烷甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 985。

实施例563’-N-去甲基-3’-N-[3-(甲基硫氧基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3，4-二氯苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用3-(甲基硫氧基)丙醛代替环丁酮并随后氧代成亚砜：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1035。

实施例573’-N-去甲基-3’-N-乙基硫脲-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

将3-氨基衍生物 11(0.36g，0.39mmol)溶于10ml CHCl₃中用0.39mmol异硫氰酸乙酯处理，将反应混合物在室温下搅拌。24小时后将反应混合物分配在乙酸乙酯(100ml)中，有机相用NaHCO₃(饱和，3×100ml)及盐水(100ml)洗，随后用Na₂SO₄干燥并浓缩。通过在硅胶柱上纯化，分离出标题化合物：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1018。

实施例583’-N-去甲基-3’-N-[2-(5-羟甲基)呋喃基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)。

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用3，4-二氯苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用5-羟甲基-2-呋喃甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1041。

实施例593’-N-去甲基-3’-N-环丙基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用α，α-环丙基-3，4-二氯苯乙胺代替4-氯苯乙胺和用环丙烷甲醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1011。

实施例603’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)步骤1：4-氯苯胺基乙胺的制备

将4-氯苯胺的盐酸盐(6.2g，38mmol)和2-噁唑烷酮(3.29g，38mmol)悬浮在最小数量的二(乙二醇)甲醚中，形成的悬浮液在160℃下加热。4小时后不再放出CO₂，将反应混合物冷却至室温。形成的固体自乙醇/乙醚中结晶，得到4.6g(58％)4-氯苯胺基乙胺的盐酸盐。MS(CI)(M+H)⁺，m/z 171。将该盐酸盐分配在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃中，将有机层干燥(NaSO₄)，过滤并浓缩，制得游离胺。步骤2：3’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙胺)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用步骤1中得到的4-氯苯胺基乙胺代替4-氯苯乙胺，用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 954。

实施例613’-N-去甲基-3’-N-戊基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)步骤1：4-氯苯胺基乙胺的制备

将4-氯苯胺的盐酸盐(6.2g，38mmol)和2-噁唑烷酮(3.29g，38mmol)悬浮在最小数量的二(乙二醇)甲醚中，形成的悬浮液在160℃加热。4小时后不再放出CO₂，将反应混合物冷却至室温。形成的固体自乙醇/乙醚中结晶，得到4.6g(58％)4-氯苯胺基乙胺的盐酸盐。MS CI(M+H)⁺，m/z 171。

通过将盐酸盐分配在CH₂Cl₂和饱和NaHCO₃中，将有机层干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩后，制得游离胺。步骤2：3’-N-去甲基-3’-N-丙基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯胺基乙胺)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例19中所述方法制备，但是用步骤1中得到的4-氯苯胺基乙胺代替4-氯苯乙胺，用丙醛代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 980。

实施例623’-N-去甲基-3’-N-异丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质以与实施例19制备中使用的类似方式制备，但是用3，4-二氟苯乙胺代替4-氯苯乙胺，用丙酮代替环丁酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 941。

实施例633’-N-去甲基-3’-N-(2-咪唑基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例1中所述方法制备，但是用咪唑-2-甲醛代替环戊酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1013。

实施例643’-N-去甲基-3’-N-(3-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例1中所述方法制备，但是用吡啶基-3-甲醛代替环戊酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1022。

实施例653’-N-去甲基-3’-N-(2-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例1中所述方法制备，但是用吡啶基-2-甲醛代替环戊酮：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1022。

实施例663’-N’-去甲基-3’-N-[(5-硝基)-2-噻吩基]甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用5-硝基噻吩-2-甲醛取代环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1072。

实施例673’-N’-去甲基-3’-N-[5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用5-(4-氯苯基)-2-呋喃甲醛代替氯丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1123。

实施例683’-N-去甲基-3’-N-[5-硝基-2-呋喃甲基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用5-硝基-2-呋喃甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1059。

实施例693’-N-去甲基-3’-N-[2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用2，5-二甲氧基-3-四氢呋喃甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z1075。

实施例703’-N-去甲基-3’-N-[6-甲基-2-吡啶甲基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用6-甲基吡啶基-2-甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1036。

实施例713’-N-去甲基-3’-N-(4，4，4-三氟丁基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例55制备中所用的类似方式制备，但是用4，4，4-三氟丁醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1041。

实施例723’-N-去甲基-3’-N-(1-溴-2-萘甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用1-溴-2-萘甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1149。

实施例733’-N-去甲基-3’-N-(4-甲基-1-萘甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用4-甲基-1-萘甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1085。

实施例743’-N-去甲基-3’-N-(4-二甲基氨基-1-萘甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用4-二甲基氨基-1-萘甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1114。

实施例753’-N-去甲基-3’-N-(2-呋喃甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用2-呋喃甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1011。

实施例763’-N-去甲基-3’-N-[3-(4-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例1制备中使用的类似方式制备，但是用4-吡啶丙醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上层析(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，得到晶态固体：mp 144-5℃；IR(薄膜)υ3315，2968，2937，1754，1733，1603，1457，1417，1168，1066，1011，1000cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.27，176.37，157.16，150.72，149.67，146.79，139.25，132.14，130.99，130.24，130.10，128.37，102.76，96.15，82.77，80.20，78.88，77.89，77.83，76.22，72.67，70.71，68.77，65.78，65.58，60.31，52.69，50.64，49.46，45.48，45.24，44.77，39.06，39.01，38.96，36.76，34.80，32.59，29.71，28.63，21.87，21.44，21.38，20.14，18.86，18.66，16.01，14.18，14.10，10.22，9.02.MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 1052；C₅₄H₈₁Cl₂N₃O₁₃元素分析理论值：C，61.70；H，7.77；N，4.00.实验值：C，61.56；H，7.78；N，4.03.

实施例773’-N-去甲基-3’-N-[3-(2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例1制备中使用的类似方式制备，但是用3-(2-吡啶基)丙醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，得到无定形固体：

IR(薄膜)υ3446，2970，2937，1756，1458，1167，1052，1011，998cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.29，176.44，157.19，149.14，139.31，136.42，132.19，131.04，130.26，130.15，128.45，128.40，122.78，121.05，102.97，96.22，82.83，80.17，78.99，78.00，77.94，76.27，72.66，70.67，68.81，65.83，65.68，60.41，53.38，52.83，50.66，49.48，45.53，45.32，44.83，39.15，39.02，36.58，35.57，34.89，32.64，29.73，28.15，21.92，21.47，21.44，20.18，18.88，18.70，16.01，14.22，14.12，10.23，9.02.MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 1052；C₅₄H₈₁Cl₂N₃O₁₃元素分析理论值：C，61.70；H，7.77；N，4.00.实验值：C，61.69；H，7.62；N，3.87.

实施例783’-N-去甲基-3’-N-[4-(4-吡啶基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例1制备中使用的类似方式制备，但是用4-(4-吡啶基)丁醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈中结晶：

mp 192-3℃：IR(薄膜)υ3416，2969，2936，1755，1733，1457，1168，1067，1011，1000cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.27，176.40，157.15，151.04，149.65，139.25，132.13，130.99，130.24，130.10，128.37，123.85，102.76，96.25，82.77，80.22，78.91，78.00，77.87，76.26，72.68，70.66，68.74，65.79，65.55，60.31，52.93，50.64，49.44，45.48，45.27，44.78，39.07，38.96，36.86，35.01，34.92，34.84，32.60，32.12，29.66，27.62，21.87，21.44，21.38，20.15，18.86，18.66，16.03，14.20，14.10，10.22，9.02.MS(APCI)(M+H)⁺ at m/z 1066；C₅₅H₈₃Cl₂N₃O₁₃元素分析理论值：C，62.02；H，7.85；N，3.94.实验值：C，62.31；H，7.80；N，3.77.

实施例793’-N-去甲基-3’-N-[3-(3-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例1制备中使用的类似方式制备，但是用3-(3-吡啶基)丙醛代替环戊酮。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，2∶98)。

IR(MIC)υ2971，2936，1759，1735，1457，1423，1167，1128，1067，1053，1013cm^-1.¹³C NMR(CDCl₃)δ216.32，176.43，157.20，149.78，147.38，139.33，137.14，135.82，132.16，131.03，130.27，130.12，128.42，123.34，102.90，96.23，82.83，80.20，78.95，77.97，77.93，76.23，72.72，70.77，68.86，65.82，65.33，60.35，52.59，50.67，49.51，45.53，45.29，44.81，39.12，39.07，38.99，36.77，34.91，32.63，30.48，29.66，29.53，21.91，21.46，21.43，20.18，18.89，18.71，16.04，14.20，14.13，10.25，9.04.MS(APCI)m/z 1038(M+H)⁺.C₅₃H₇₉Cl₂N₃O₁₃元素分析理论值：C，61.37；H，7.69；N，4.05.实验值：C，61.61；H，7.81；N，3.98.

实施例803’-N-去甲基-3’-N-[3-(3-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例79制备中使用的类似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，2∶98)。

IR(MIC)υ2971，2937，1759，1735，1502，1458，1423，1168，1105，1055，1012，997cm^-1.¹³C NMR(CDCl₃)δ216.31，176.42，157.22，149.83，147.45，135.80，131.07，128.53，123.35，102.95，96.25，82.81，80.28，78.96，78.00，76.30，72.74，70.80，68.90，65.86，65.39，60.39，52.66，50.69，49.52，45.56，45.33，45.04，39.16，39.11，39.03，36.80，34.92，32.54，30.52，29.71，21.95，21.48，21.43，20.20，18.91，18.71，16.04，14.25，14.15，10.28，9.07.MS(APCI)m/z 1034(M+H)⁺.C₅₄H₈₁ClFN₃O₁₃元素分析理论值：C，62.68；H，7.91；N，4.06.实验值：C，62.76；H，7.87；N，3.92.

实施例813’-N-去甲基-3’-N-[3-(4-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例76制备中使用的相似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈中结晶：

mp 162-3℃；IR(薄膜)υ3312，2972，2936，1752，1459，1168，1063，1010cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.22，176.33，157.10，156.65(d，J＝247Hz)，150.82，149.62，146.69，135.94(d，J＝3.7Hz)，130.93，128.47(d，J＝6.7Hz)，126.09，123.69，120.39(d，J＝17.4Hz)，116.22(d，J＝20.4Hz)，102.75，96.10，82.70，80.06，78.83，77.81，77.79，76.14，72.59，70.67，68.75，65.67，65.50，60.23，52.50，50.56，49.39，45.43，45.18，44.90，39.00，38.97，38.89，36.66，34.76，32.53，32.40，29.53，28.77，21.81，21.35，21.33，20.07，18.79，18.61，15.92，14.11，14.02，10.16，8.92.MS(APCI)at m/z 1034(M+H)⁺.C₅₄H₈₁ClFN₃O₁₃元素分析理论值： C，62.68；H，7.89；N，4.06.实验值：C，62.40；H，7.53；N，3.89.

实施例823’-N-去甲基-3’-N-[3-(2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例77制备中使用的类似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈中结晶：

mp 167-9℃；IR(薄膜)υ3266，2971，2937，1754，1459，1167，1064，1010cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.22，176.33，157.10，156.8(d，J＝247Hz)，149.15，136.4，136.03，131.04，128.56(d，J＝10Hz)，122.84，121.08，120.40(d，J＝17Hz)，116.34(d，J＝28Hz)，102.84，96.20，82.79，80.08，78.96，77.95，77.92，76.26，72.65，70.61，68.80，65.82，65.68，60.34，52.56，50.67，49.49，45.53，45.30，45.01，39.11，39.01，36.62，35.54，34.87，32.52，29.65，28.54，21.93，21.49，21.43，20.18，18.89，18.71，16.04，14.25，14.14，10.27，9.06，MS(APCI)at m/z 1034(M+H)⁺.C₅₄H₈₁ClFN₃O₁₃元素分析理论值：C，62.68；H，7.89；N.4.06.实验值：C.62.64；H，7.81；N，3.99.

实施例833’-N-去甲基-3’-N-[4-(4-吡啶基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按着与实施例78制备中使用的类似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，并自乙腈中结晶：

mp 118-120℃；IR(薄膜)υ3437，2971，2938，1755，1459，1167，1055，1011cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.23，176.40，157.17，156.78(d，J＝247Hz)，151.07，149.71，136.03(d，J＝5Hz)，131.02，128.52(d，J＝5Hz)，123.82，120.61(d，J＝14Hz)，116.31(d，J＝28Hz)，102.89，96.28，82.76，80.24，78.98，78.09，77.92，76.30，72.71，70.75，68.84，65.80，65.62，60.39，52.91，50.64，49.45，45.50，45.32，45.01，39.15，39.12，39.01，36.85，35.05，34.89，32.51，29.66，29.61，27.66，21.92，21.45，21.41，20.16，18.86，18.67，16.02，14.22，14.09，10.24，9.01.MS(APCI)m/z 1048(M+H)⁺.C₅₄H₈₁ClFN₃O₁₃元素分析理论值：C，62.99；H，7.98；N，4.01.实验值：C，63.14；H，7.95；N，3.80.

实施例843’-N-去甲基-3’-N-[4-(6-甲基)-2-吡啶基]丁基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例80制备中使用的类似方式制备，但是用[4-(6-甲基)-2-吡啶基]丁醛代替3-(3-吡啶基)丙醛。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，2∶98)，得到晶态产物：mp＝68-78℃(乙腈)；

IR(MIC)υ2971，2938，1758，1734，1457，1168，1105，1054，1013cm^-1.¹³C NMR(CDCl₃)δ216.31，176.45，157.78，157.20，136.67，136.54，136.09(d，J＝3.7Hz)，131.07，128.58(d，J＝7.3Hz)，120.53，119.62(d，J＝20.8Hz)，116.35(d，J＝20.8Hz)，102.93，96.21，82.81，80.15，78.99，77.95，77.63，77.22，76.53，76.49，76.30，72.69，70.70，68.92，65.84，65.78，62.43，60.40，50.69，49.51，45.56，45.33，45.04，39.16，39.11，39.03，38.34，37.48，36.86，34.90，32.54，32.15，27.70，25.92，24.54，21.95，21.50，21.47，20.19，18.89，18.71，16.03，14.23，14.13，10.26，9.00.MS(APCI)m/z 1062(M+H)⁺.C₅₆H₈₅ClFN₃O₁₃元素分析理论值：·1.75 H₂O：C，61.46；H，8.15；N，3.83.实验值：C，61.54；H，7.86；N，3.76.

实施例853’-N-去甲基-3’-N-(1-甲基)[3-(4-羟基)苯基]丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例1制备中使用的类似方式制备，但是用4-(4-羟苯基)-2-丁酮代替环戊酮。粗产物自乙腈中结晶纯化：

mp 133-4℃：IR(MIC)υ3396，2971，2937，1760，1735，1458，1168，1053，1012，997cm^-1；¹³C NMR(CDCl₃)δ216.49，176.50，176.45，157.33，154.19，139.20，133.81，133.63，132.14，130.99，130.30，130.23，130.10，129.31，129.21，128.37，115.27，115.22，102.89，102.75，96.23，96.18，82.94，80.01，78.98，78.02，77.94，77.91，76.21，72.66，72.58，70.80，70.44，68.86，68.71，65.73，64.97，63.34，60.41，58.50，55.95，50.61，49.45，45.46，45.28，44.78，39.12，38.95，37.69，37.30，34.83，34.78，33.79，33.73，33.64，32.58，32.38，32.28，31.83，27.93，23.53，21.88，21.45，21.41，20.16，18.80，18.64，17.50，16.00，14.15，14.06，10.20，8.94(由于非对映混合物，信号较实际碳原子多)；

MS(APCI)(M+H)⁺at m/z 1079；C₅₆H₈₄Cl₂N₂O₁₄元素分析理论值：C，62.27；H，7.84；N，2.59.实验值：C，62.29；H，7.67；N，2.53.

实施例863’-N-去甲基-3’-N-(1-甲基)[3-(4-羟基)苯基]丙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例85制备中使用的类似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物自乙腈中结晶纯化：mp 131-2℃；IR(MIC)υ3373，2971，2937，1733，1457，1168，1055，1012cm^-1；¹³CNMR(CDCl₃)δ216.42，176.47，158.42，157.30，155.15，154.03，136.01，135.96，134.1，133.9，131.04，129.41，129.37，129.31，128.60，128.50，120.65，120.40，116.47，116.18，115.30，115.24，102.95，102.82，96.28，96.25，82.88，80.09，79.01，78.12，78.07，77.99，77.94，77.19，76.27，72.71，72.61，70.85，70.48，68.89，68.76，65.80，65.04，63.53，60.42，58.45，56.05，50.64，49.48，45.51，45.35，45.01，39.17，39.00，37.68，37.34，34.88，34.81，33.79，33.66，32.51，32.40，32.33，31.70，29.68，27.96，21.92，21.54，21.50，21.42，20.19，18.85，18.67，17.63，17.55，16.03，14.20，14.09，10.25，8.99(由于非对映混合物，信号较实际碳原子多)；MS(APCI)(M+H)⁺at m/z 1063；C₅₆H₈₄ClFN₂O₁₄元素分析理论值：C，63.23；H，7.96；N，2.63.实验值：C，63.45；H，7.93；N，2.48.

实施例873’-N-去甲基-3’-N-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)3-(6-甲基-2-吡啶基)炔丙-1-醇的制备步骤1a：向α-溴-6-甲基吡啶(3.0g，17.4mmol)的三乙胺/水(30ml/6ml)溶液中，加入LiCl(65mg)、CuBr(65mg)和炔丙醇(1.06g，19mmol)。向反应混合物中慢慢敲入氩气15分钟，然后加Pd(PPh₃)₄(150mg)。将反应混合物于氩气下加热回流3小时。冷却至室温后，减压蒸走溶剂，棕色的残余物用2N NaOH处理。水层用CHCl₃萃取3次，有机层用MgSO₄干燥，减压浓缩。产物用柱层析法纯化(硅胶乙酸乙酯)，得到黄色固体(78％)。MS(DCI)(M+H)⁺，m/z 148。步骤1b：3-(6-甲基-2-吡啶基)丙醇

将3-(6-甲基-2-吡啶基)炔丙-1-醇溶于MeOH(100ml)中，加入PtO2(0.09g)。将反应混合物在4atm下氢化30分钟。滤除催化剂，减压蒸除甲醇。橙色油质残余物(2g)用柱层析法纯化(硅胶、乙酸乙酯)，得到黄色油状物(77％)。MS(DCI)(M+H)⁺，m/z152。步骤1c：3-(6-甲基-2-吡啶基)丙醛

将DMSO(1.78g，22.9mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液于氮气下和3分钟内逐滴加到冷却到-78℃的草酰氯(11,3mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液中。将反应混合物搅拌5分钟，其间于5分钟内加入3-(6-甲基-2-吡啶基)丙醇(1.57g，10.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液。在-78℃下继续搅拌20分，加入8ml三乙胺，形成深色浆体。撤除冷却浴，3分钟后用盐水使反应停止，随后用二氯甲烷萃取三次。除去溶剂后，将深色的残余物用柱层析法纯化(硅胶，乙酸乙酯)，得到黄色油状物(77％)。MS(DCI)(M+H)⁺，m/z 150.步骤2：3’-N-去甲基-3’-N-[3-(6-甲基-2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照与实施例80制备中使用的类似方式制备，但是用3-(6-甲基-2-吡啶基)丙醛代替3-(3-吡啶基)丙醛。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，2∶98)，得到晶态产物：

mp 165-173℃；IR(MIC)υ2970，2936，1756，1731，1501，1458，1170，1104，1092，1061，1012，996cm^-1.¹³C NMR(CDCl₃)δ215.02，175.18，159.96，156.43，155.89，155.45(d，J＝247Hz)，135.31，134.73(d，J＝3.8Hz)，129.72，127.26(d，J＝6.8Hz)，119.20，119.19(d，J＝17.4Hz)，118.24，115.02(d，J＝21.2Hz)，101.67，94.89，81.49，78.71，77.67，76.61，74.91，71.31，69.26，67.53，64.49，64.45，59.02，50.88，49.35，48.17，44.21，43.98，43.69，37.86，37.68，35.42，34.17，33.55，31.20，28.31，27.26，23.07，20.60，20.15，20.10，18.87，17.56，17.40，14.71，12.90，12.80，8.95，7.69.MS(APCI)m/z 1048(M+H)⁺.C₅₅H₈₃ClFN₃O₁₃元素分析理论值：C，62.99；H，7.98；N，4.01.实验值：C，62.83；H，8.09；N，4.16.

实施例883’-N-去甲基-3’-N-[3-(5-甲基-2-吡啶基)丙基]-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例80制备中使用的类似方式制备，但是用3-(5-甲基-2-吡啶基)丙醛代替3-(3-吡啶基)丙醛。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，2∶98)，得到晶态产物：

mp 196-202℃；IR(MIC)υ2972，2938，1756，1732，1501，1458，1169，1128，1105，1068，1060，1012，997 cm^-1.¹³C NMR(CDCl₃)δ216.35，176.49，158.73，157.21，156.77(d，J＝247Hz)，149.44，137.02，136.07，136.06(d，J＝3.8Hz)，131.04，130.22，128.59(d，J＝6.9Hz)，122.21，120.52(d，J＝174Hz)，116.34(d，J＝21.2Hz)，105.50，103.01，96.21，82.82，80.08，79.00，77.94，76.23，72.65，70.67，68.87，65.78，65.69，60.35，52.71，50.68，49.47，45.55，45.31，45.01，39.16，39.14，39.01，36.56，35.11，34.88，32.52，29.61，28.47，21.93，21.47，20.19，18.90，18.72，18.04，16.04，14.22，14.13，10.28，9.00.MS(APCI)m/z 1048(M+H)⁺.C₅₅H₈₃ClFN₃O₁₃

元素分析理论值：C，62.99；H，7.98；N，4.01.实验值：C，62.40；H，8.06；N，4.13.

实施例893’-N-去甲基-3’-N-(2-吡啶基)乙基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

将实施例1中所述的化合物 11(0.150g，0.161mmol)、2-乙烯基吡啶(0.085g，0.805mmol)和乙酸(0.048g，0.046ml，0.805mmol)在甲醇(3ml)中的溶液加热回流4天。残余物分配在氯仿和饱和NaHCO₃溶液之中，有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，得到晶态产物：mp 125-126℃(乙腈)：

IR(MIC)υ3452，2972，2938，1760，1735，1459，1168，1055，1012，1000cm^-1；MS(APCI)(M+H)⁺at m/z 1036；C₅₃H₇₉Cl₂N₃O₁₃元素分析理论值：C，61.38；H，7.68；N.4.05.实验值：C，61.25；H，7.57；N，4.05.

实施例903’-N-去甲基-3’-N-(2-吡啶基)乙基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此标题化合物按照与实施例89制备中使用的相似方式制备，但是用3-氯-4-氟苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺。粗产物在硅胶柱上纯化(CHCl₃→MeOH∶CHCl₃，5∶95)，得到晶态产物：mp200-202℃(乙腈)；

IR(MIC)υ3452，2972，2938，1757，1732，1459，1168，1055，1012，1000cm^-1；MS(APCI)(M+H)⁺at m/z 1020.

实施例913’-N-去甲基-3’-N-(4-羟苄基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用4-羟基苯甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1037。

实施例923’-N-去甲基-3’-N-(4-吡啶甲基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用4-吡啶基甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1022。

实施例933’-N-去甲基-3’-N-[(3-甲硫基)丁基]-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照实施例55中所述方法制备，但是用3-(甲硫基)丁醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 1033。

实施例943’-N-去甲基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照与实施例1制备中使用的类似方法制备，但是用2-甲基环丙烷甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 999。

实施例953’-N-去甲基-3’-N-(1-甲基环丙基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3-氯-4-氟苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照与实施例29制备中使用的类似方法制备，但是用2-甲基环丙烷甲醛代替环丙烷甲醛：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 983。

实施例963’-N-去甲基-3’-N-环氧乙烷基甲基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照与实施例57制备中使用的类似方法制备，但是用表溴醇和三乙胺代替异硫氰酸乙酯，用4-氯苯乙胺代替3，4-二氯苯乙胺；MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 981

实施例973’-N-去甲基-3’-胍基-11-脱氧-11-[羧基-(4-氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

此物质按照与实施例96制备中使用的类似方式制备，但是用3，5-二甲基吡唑甲脒代替表溴醇：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 939。

实施例983’-N-去甲基-3’-N-2-(4，5-二氢咪唑基)-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氯苯乙胺基)]-6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)

标题化合物按照与实施例97制备中使用的类似方法制备，但是用3，5-二甲基吡唑基-4，5-二氢咪唑代替表溴醇：MS(APCI)(M+H)⁺，m/z 965。

Claims

1.一种式I表示的化合物或其可药用盐或酯：

其中

A选自以下基团：

(a)-C，

(b)-N，和

(c)-O；

X和Y彼此独立地选自以下基团：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)三氟甲基，

(d)烷氧基，

(e)烷基，

(f)芳基，和

(g)取代的芳基；

R选自以下基团：

(a)烷基，

(b)环烷基，

(c)杂环基，

(d)取代的杂环基，

(e)烷基环烷基，

(f)取代的烷基环烷基，

(g)烷基芳基，

(h)烷基杂环基，

(i)链烯基，

(j)炔基，

(k)-C(S)-NHR₄、C(NR₄)-NHR₄，其中R₄是氢、烷基或芳基；

R2和R3彼此独立地是

(a)氢，

(b)甲基，或者

n＝1，2或3。

2.权利要求1的化合物，其中R是烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(杂环基)烷基或烷基环烷基；X和Y各自独立地代表氯、氟、二氧戊环基、氢或烷氧基；A是-C或N；R₂和R₃各自独立地为氢，或者一起形成环丙基部分；n为1。

3.权利要求1的化合物，该化合物选自：

[3’-N-去甲基-3’-N]-(2-吡啶基)甲基-11-脱氧-11-[羧基-(3，4-二氨苯乙胺基)]-[6-O-甲基红霉素A 11，12-(环状氨基甲酸酯)]；

4.权利要求3的化合物，该化合物选自：

5.用于抑制LH释放的一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1的化合物和与其组合的可药用载体。

6.一种抑制需要治疗的哺乳动物中LH释放的方法，该方法包括对哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1化合物。

7.一种制备式I化合物或其可药用盐或酯的方法。其中

A选自以下基团：

(a)-C，

(b)-N，和

(c)-O；

X和Y彼此独立地选自以下基团：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)三氟甲基，

(d)烷氧基，

(e)烷基，

(f)芳基，和

(g)取代的芳基；

R选自以下基团：

(a)烷基，

(b)环烷基，

(c)杂环基，

(d)取代的杂环基，

(e)烷基环烷基，

(f)取代的烷基环烷基，

(g)烷基芳基，

(h)烷基杂环基，

(i)链烯基，

(j)炔基，

(k)-C(S)-NHR₄、C(NR₄)-NHR₄，其中R₄是氢、烷基或芳基；

R2和R3彼此独立地是

(a)氢，

(b)甲基，或者

n＝1，2或3。该方法的步骤包括：

(a)使下式化合物与六甲基二硅杂叠氮化钠与羰基二咪唑反应，得到下式化合物：(b)使步骤(a)中得到的化合物与下式的氨基化合物反应：随后将2’，4”-被保护的羟基去保护，得到下式化合物：

(c)处理步骤(b)中得到的化合物使3’-氨基去甲基化，得到下式化合物：

(d)将步骤(c)中得到的3’-N-去甲基化化合物用烷基化试剂进行烷基化。

8.权利要求7的方法，其中步骤(a)中的反应在0-25℃下于非极性溶剂中进行。

9.权利要求7的方法，其中步骤(b)中的反应在25-80℃下不加溶剂或在乙腈中进行。

10.权利要求7的方法，其中的去甲基化是通过使步骤(b)中得到的化合物在碱和光源或热源存在下与碘反应来进行的。

11.权利要求7的方法，其中的去甲基化是通过使步骤(b)中得到的化合物与选自氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯和氯甲酸乙烯基酯的一种氯甲酸酯反应来进行的。

12.权利要求7的方法，其中步骤(d)的烷基化是通过步骤(c)中得到的化合物与醛或酮在金属氢化物存在下或者在Pd/c催化剂存在下于质子或非质子溶剂中于氢气下反应来实现。

13.权利要求7的方法，其中步骤(d)的烷基化是通过步骤(c)中得到的化合物与金属卤化物在碱存在反应来完成的。

14.权利要求7的方法，其中R是烷基、链烯基、环烷基、杂环基、(杂环)烷基或烷基环烷基；X和Y各自独立地是氯、氟、二氧戊环基、氢或烷氧基；A是-C；R₂和R₃各自独立地是氢或者它们含起来形成环丙基部分；n是1。

15.权利要求7的方法，其中的烷基化试剂是环戊酮，烷基化是在甲醇中于氰基硼氢化钠存在下进行的。