TW486485B - 6,11-bridged erythromycin derivatives - Google Patents

Description

486485 五、發明說明（1) 本申請案是申請曰期為1997年10月29曰專利申請序號第 9 6 0，4 0 0號之部分接續申請案。 . 技藝範圍 本發明係關於新穎的半合成大環内酯（該化合物具有抗 細菌活性），含此化合物的醫藥組合物，以及其治療的醫 療方法。更明確的說，本發明係關於新穎的6，u —橋聯= 黴素衍生物、其製備的方法、含此化合物之成分""用^、·工 分治療細菌感染症之方法。 發明背景 以式（E)代表之紅黴素a至d

红黴素丨 A on -CH: B -Η CH C -OH -H D -Η -H

為一種已知之強效 ^ 菌感染症。然而^ =細菌藥劑，廣汎地用於治療及預防細 紅黴素具抗性或=其他抗細菌的藥劑一般，已確認出對 ”六不足的菌株。同時紅黴素八對於格蘭

D:\1234\55310.ptd 苐7頁 486485 五、發明說明（2) 氏陰菌僅有微弱之活性。因此有必要繼續確認新的、抗細 菌活性較佳、較不易造成抗性、具有適當的格蘭氏陰性活 性、或對抗目標微生物具有非預期選擇性之紅徵素衍生物 化合物。因此許多研究者製備紅黴素的化學衍生物企流程 圖得到具有改良或改進抗生素活性之類似物。

Morimoto 等人於J. Antibiotics，37 : 187(1984)中描 述製備6-0-曱基紅黴素A °Morimoto等人於J.

Antibiotics，4 3 :28 6 ( 1 99 0 )及美國專利第 4,9 906 02 號進 一步的揭示6-0-烷基紅徵素a衍生物。 美國專利第5, 444, 051號揭示某些6-0 -經取代的-3 -氧基 紅徵素A 衍生物 °PCT application WO 9 7/ 1 0 25 1 (公告於 3 月20日’1 997)，揭示用以製備6一〇-曱基一 3 -脫紅梅糖紅黴 素衍生物之中間物。 美國專利第號5, 403, 9 23號揭示某些三環的6-0-曱基紅 徽京A衍生物’美國專利第5,52了，780號揭示某些雙環的 6-0-曱基-3-酮基紅黴素a衍生物。 PCT application W0 97/ 1 73 5 6，公告於5 月 15 曰， 1 9 97 ’揭示三環的6 — 〇-曱基紅黴素a衍生物。本發明之某 些中間物揭示於美國專利申請案序號第〇 8/888, 35〇號。 發明摘要 本發明提供一類新穎具抗細菌活性的6，11 -橋聯紅黴素 衍生物。 本發明之特點之一是一種化合物或其醫藥學上可接受的 鹽類及酯類，該化合物選自以下通式

D:\1234\55310.ptd 第8頁 486485 五、發明說明 其中 m 為 0、1 η 為 0 、1

圓_1 D:\1234\55310.ptd 第9頁 486485 五、發明說明（4) R於各實施例中分別為氮或經基保護基； A為從缺或係選自 (1 ) - 0 -，及 (2)1(#)-，其中R1為氫或Ci-Q-烷基（可選擇性的經芳 基或雜芳基取代）； B為從缺或是選自 (1) 一（CH2)q-，其中q 為0、1、2、3、4、5、或6， (2) -C(0)-(CH2)Q-， (3) -C(0) - 0-(CH2)Q-， (4) -CXOhNR1-(CH2)q-，其中R1之定義如前，及 (5) -N = CH-(CH2)q-; (6) -CH(0H)-(CH2)q-，及 (7) -CH(0H)-CH(0H) -（CH2)Q-; D為從缺或是選自 (1) 伸烯基， (2) 伸芳基， (3 )經取代的伸芳基， (4) 雜伸芳基， · (5) 經取代的雜伸芳基； (6) 伸烯基-伸芳基， (7) 伸芳基-伸芳基， (8) 經取代的伸芳基-伸芳基， (9) 雜伸芳基-伸芳基， (10) 經取代的雜伸芳基-伸芳基，

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(11) 伸烯基-雜伸芳美， (12) 伸芳基-雜伸芳基， (13) 經取代的伸芳基_雜伸 (14) 雜伸芳基-雜伸芳基，及土 (15) 經取代的雜伸关其

方基〜雜伸芳） 為從缺或是選自 ^ (1)-（CH2 )r-CH = CH-， 、2、3 或4， 其中R1之定義如前 (2) -（CiUr — O—，其中 r 為 〇 1 (3) -(CH2)r-NR1-CH2-CH(〇H)- (4) -（CH2 )r-C(0) 一〇一， (5) -（CI^WR1)—， (6) -(，CH2)r-〇-C(〇) 一， (7) -(CH2)r-(：(0)—Ν({^)—,及 (8) -（CH2)r - NCR1)-c(〇)-， 其條件為m + q之總和不為〇，m + n + qh之總和為2至7的整 數’若A及B的部分均從缺，則爪不能為〇，若e為-CH = CH-且 A, B及D的部分均從缺，則m不能為〇，若4為從缺且爪為〇， 則B 可為KH-(CH2)q-。 本發明亦提供一種醫藥組合物，該成分含定義如上之有 效療量之化合物與醫藥學上可接受的載劑。 本發明進一步的係關於在’有此治療須要的哺乳類寄主上 治療細菌感染症的方法，該方法包括利用有效療量之定義 如上之化合物來治療有須要的哺乳類。 本發明之另一特點是提供製備上述式（1)6, 11-橋聯紅黴

D:\1234\55310.ptd 苐11頁 486485 五、發明說明（6) 素衍生物之方法。 發明之詳細說明 定義 本文及附屬的申請專利範.圍中，以下名稱之意義如.下。 本文中n C「C3-烷基π、n Ci-Ce-烷基π、及n CrCu-烷基”係 分別指由内含一至三個、一至六個、及一至十二個碳原子 之碳氫化合物部分移除了 一個氫原子後所形成的飽和、直 鏈或支鏈的碳氫化合物官能基。Ci -c3 -烷基官能基之實施 例包括：曱基、乙基、丙基及異丙基，Ci-q-烷基官能基 之實施例包括（但非限於）：曱基、乙基、丙基、異丙基、 正-丁基、第三-丁基、新戊基及正-己基。q-Cu -烷基官 能基之實施例包括（但非限於）：所有上述之實施例以及正 -庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基、正-十一基及正-十 二基。 本文中π伸烷基”係指一種由直鏈或支鏈的飽和碳氫化合 物經移除兩個氫原子後形成的兩價基團，例如亞曱基、 1,2 -伸乙基、1,1-伸乙基、1,3-丙烯、2, 2 -二曱基伸丙基 等。 本文中f C2 - C12 -稀基"係指一種含二至十二個碳原子並且 至少含一個碳-碳雙鍵之碳氫化合物部分在移除一個氫原 子後所形成的單價基團。烯基包括，例如：乙烯基、丙烯 基、丁烯基、1-曱基-2- 丁烯-1-基等。 本文中i C2 - Ci2 -伸烯基"係指一種含二至十二個礙原子並 且至少含一個碳-碳雙鍵之碳氫化合物部分在移除兩個氫

D:\i234\55310.ptd 第12頁 五、發明說明（7) 原子後所形成的的 烯基、1，2-丙稀其 貝基團。伸烤基包括，例如：1，卜乙 基等。 土、、1,4〜丁烯基、1-曱基-丁-卜烯-1，4~ 結本體之分1子^ =氧基係指前述之Ci —Cr烷基經氧原子聯 於）：甲毫茸 :1 一 〜燒氧基之實施例包括（但非限 第三心基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、 本文中C C Λ氧基及正-己氧基。 氮原子聯結本3體2八^係指珂述之一或兩個C1_C3_烷基經 (但非限於）：甲广”分。Ci-Q-烷胺基之實施例包括 丙胺基。 胺基、二曱胺基、乙胺基、二乙胺基、及 即本不文::ΐ!子性溶劑”係指質子活性相當惰性之溶劑’ 不，為非質子供體。實施例包括(但非限於…炭氫化合 ;歹二己烧及甲苯’卣化的碳氫化合物，例如：二氯 、元 氯乙烷、氣仿等，雜芳基化合物，例如：四氫[I夫 南及Ν |基吡咯啶二酮，及醚類，例如：乙醚、雙-曱氧 ，曱基乙岐。此類化合物為熟諳此藝者所熟知，並能依特 疋之化合為及反應條件（例如：試劑之溶解度、試劑之反 應性及較佳之溫度範圍）選用較佳之個別溶劑或其混合 物。有關非質子溶劑進一步的探討可參見有機化學教科書 玫特定的書籍，例如：〇rganic Solvents Physical

Properties and Methods of Purification ， 4th ed·， edited by John A· Riddick 等人，II ， in the

Techniques of Chemistry Series ， John Wiley &

D:\1234\55310.ptd 苐13頁 486485 五、發明說明（8) Sons ， NY ， 1986 ° 本文中”芳基π係分別指含一個或二個芳香環之碳氫化合 物部分在經移除了一個氫原子後所形成之單環或雙碳環之 環系基團。此芳基官能基包括（但非限於）：笨基、萘基、 四氫萘基、氫茚基、茚基等。 本文中"伸芳基”係指一種如上述之定義之芳基部分移除 兩個氫原子後之兩價的基團。伸芳基包括，例如：1，2 -苯 基、1,3 -苯基、1,4-笨基、1,2 -萘基、1,4 -萘基、1,6 -萘 基等。 本文中n C3-C7-環烷基"係指一種單環的或雙環的飽和碳 環的環狀化合物在移除一個氫原子後形成之單價基團。實 施例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及二環 [2. 2. 1 ]庚基。 本文中π鹵"及π鹵素π係指選自氟、氯、溴及碘之原子。 本文中"烷胺基”係指具-Μ HR’構造之基團，其中R’為烷 基，定義如上，烷胺基之實施例包括：曱胺基、乙胺基、 異丙胺基等。 本文中π二烷胺基”係指具-NR’ R〃 構造之基團，其中R’ 及R"各自選自烷基，定義如上。此外，R’及R"可選擇性 的合并成-(C H2 )k -，而k為2至6的整數。二烷胺基之實施例 包括、二甲胺基、二乙胺基羰基、曱基乙胺基、N-六氫吡 啶基等。 本文中〃鹵烷基”係指一種烷基，定義如上之，其上連結 著一、二、或三個鹵素原子，實施例如··氯曱基、溴乙

D:\1234\55310.ptd 第14頁 486485 五、發明說明（9) 基、三氟曱基等。 本文中"烷氧基羰基π係指酯基團，即烷氧基經由羰基 (例如：曱氧基羰基、乙氧基羰基等）聯結至本體之分子部 分。 本文中”硫烷氧基”係指定義如上之烷基經硫原子聯結至 本體之分子部分。 本文中π曱醯基”係指式-CHO之基團。 本文中〃羧基π係指式-〇0211之基團。 本文中π醯胺基"係指式-CONHR’ R”之基團，其中R’及R" 各自選自氫或烷基，或R’及1^可選擇性的合并成-(CH2)k-，而k為2至6的整數。 本文中”雜芳基”係指環狀的芳基，該芳基之芳環上具五 至十個原子，其中一個環上的原子係選自：S、0及N ;環 上另外有零、一或二個附加的雜原子，各自選自S、0及 N ;環上其餘的原子是碳，此基團經環上任何之原子與分 子的其他部分連接。雜芳基包括，例如：吡啶基、吡哄 基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噚唑 基、異噁唑基、噻二氮唑基、噚二唑基、硫苯基、呋喃曱 醯基、喹啉基、異喹啉基等。 本文中π雜伸芳基”係指一種由前述定義之雜芳基部分移 除兩個氫原子後形成之兩價的基團。雜伸芳基包括，例 如：2, 3 -吡啶基、2, 4 -吡啶基、2, 6 -吡啶基、2, 3-喹啉 基、2, 4 -喹啉基、2, 6 -喹啉基、1,4 -異喹啉基、1，6 -異喹 啉基等。

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今i f中雜環烷基”係指3至1 〇員環系的部份不餘和或完 全餘和的非：^:么 ^ ^ ^ 70 或參产的产t不，環系包括3至8個原子大小的單環及雙 噹芸装卢辰丁、，可包括芳族的六員芳基或融合至非芳環之 自潠^此類雜環燒基環包括：含一至三個雜原子，各 二 ·，、硫及氮，其中氮及硫之雜原子可選擇性的被 乳、’且氣的雜原子可選擇性的被四級化。

Dff^ ^性之雜環包括（但非限於）：吡咯啶基、吡唑啉基、 美^ 米唾啉基、咪。坐咬基、六氫卩比咬基、六氫Π比哄 土 吗吡啶基、異噁唑啶基、嗎福啉基、噻唑啶基、異噻 唑啶基、及四氫呋喃基。 八土 本^中”雜芳基烷基”係指經伸烷基聯結至本體分子部分 之雜，芳基（定義如上），其中伸烷基含一至四個碳原子。 經基保護基”係指一種可輕易移除之基團，該基團已知 在合成方法中可保護羥基避免不必要的反應，並可選擇性 也力以移除。使用每基-保護基是一種已知的技藝，在合 成方法中保護基可避免不必要的反應，此類保護基可參 見’例如·Τ·Η· Greene and P.G. Μ，Wuts，Protective

Groups in Organic Synthesis. 2nd edition ^ John

Wiley & Sons ’New Y〇rk(1991)。羥基-保護基之實施例 包括（但非限於）：曱基硫曱基、第三—二曱基矽烷基、第 二-丁基一笨基石夕烧基、乙鍵，例如：甲氧基曱基、及g旨 類，包括乙酿基拜醢基等。 本文中π嗣基保護基”係指一種可輕易加以移除之基團， 該基團已知在合成方法中可保護_基避免不必要的反應並

486485 五、發明說明（11) 可選擇性之移除。使用酮基保護基是一種已知的技藝，在 合成方法中保護基可避免不必要的反應，許多此類保護基 可參見’例如：T · Η · Gr een e and P · G· Μ· ffu t s， Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Edition ’John Wiley & Sons，New York(1991)。嗣基保 缦基之實施例包括（但非限於）：縮酮、汚、〇 —經取代的 汚，例如：0-年基肟、〇_苯基硫甲基肟、卜異丙氧基環己 基肟等。 本文中π酮基π係指一種基團，其中烷基（定義如上）上一 個碳原子之兩個氩原子被一個氧原子（即：羰基）取代。 本文中π Ν保護基”或”經Ν-保護的”係指在合成方法中保 護胺基避免不必要的反應的基團。Ν -保護基包括：胺基曱 酸醋、醯胺，包括：雜芳基、烷基衍生物、胺基縮乙醛 衍生物、Ν-寸基衍生物、亞胺衍生物、烯胺衍生物及爿一雜 原子衍生物。較佳之Μ -保護基為：曱醯基、乙醯基、_醯 基、叔戊醯基、笨基磺醯基、斗基、三笨基曱基（三苯曱 基）、第三-丁氧基羰基（Boc)、今氧羰基（Cbz)、菸鹼醯基 專。常用之N -保痠基揭示於T.H. Greene and P.G.M.

Wuts ' Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition j John Wiley & Sons ， New Y〇rk( 1991)，全文 在此并入參考文獻。 本文中”經保護之胺基”係指經保護基（定義如上之）所 保護的胺基，包括醯基、乙醢基、三曱基石夕烧基、三 乙基矽烷基、曱氧基曱基等。

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五、發明說明（12) 本文中”經保護之經基”係指經經基保護基（定 保護之羥基，包括··甲醯基、乙醯基、彳醯基/叔 基、苯基磺醯基、今基、三苯基曱基（三笨曱一美〃—二一 丁氧基羰基（B0C)、及耳氧羰基（Cbz)等。 土 、弟二一 本文中”產生質子的有機溶劑"係指有提供質子趨 劑，例如：醇類，如：曱醇、乙醇、丙醇、盈丙醇丁， 醇、第三_ 丁醇等。此類化合物為熟諳此藝者所熟知，並 能依特定之化合物及反應條件（例如：試劑之溶解度、試 劑之反應性及較佳之溫度範圍）選用較佳之個別溶劑或^ 混合物。有關產生質子溶劑進一步的探討可參見有1機化學 教科書或特定的書籍，例如：〇rganic Solvents Physical Properties and Methods of Purification ^ 4th ed· ’edited by John A· Riddick 等人，Vol. II ， in the Techniques of Chemistry Series > John Wiley & Sons ， MY ， 1986 。 本文中”經取代的芳基”係指芳基（定義如上）上一個、兩 個或二個氫原丁各自經取代的基團，該取代基為：鹵基、 羥基、氰基、Q - c：3 -烷基、Ci —Ce —烷氧基、經芳基取代的 q-Cs-烷氧基、鹵烷基、硫烷氧基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、酿胺基、硫氩基、硝基、甲醯基、羧基、烷氧基羰 基及醯胺基。此外，任一取代基可為芳基、雜芳基、或雜 環烷基。同時，經取代的芳基包括：四氟苯基及五氟苯 基。 本文中"經取代的伸芳基”係指伸芳基（定義如上）上一

五、發明說明（13) 個、兩個或三個氫原子各自經取代的甚園 ^ ;丞图，該取代基為·· 鹵、羥基、氰基、&-〇}_烧基、C! - (：6~燒負| 6机虱暴、經芳基取代 的(：广c6_烷氧基、鹵烷基、硫烷氧基、胺其 ^ 一 哎泰、燒胺美、二 燒胺基、酿胺基、硫風基、靖基、甲鹼其 、， 羰基及醯胺基。此外，任一取代基可為5、 殄基、烷氧基

工4砀方基、雜芸其、S 雜環烷基。同時，經取代的芳基包括i 4 基。 從·四氟笨基及五氟苯 本文中"經取代的雜芳基"係指雜芳（ 兩個或三個氫原子各自經取代的基 、如上）上一個、

Bi·、F、I、0H、CN C3-烧基、代基為：C1、 代的q-Q-烷氧基、鹵烷基、硫烷氧基6、烷氧基、經芳基取 二烷胺基、硫氫基、确基、曱醯基、胺基、烷胺基、 醒胺基。此外，任一取代基可為荃 土、燒氧基幾基及 基。 土、雜芳基、或雜環烷 本文中"經取代的雜伸芳基"係指雜 一個、兩個或三個氫原子各自經取 方基（疋義如上）上 為：Cl、Br、F、I、〇H、CN、C4代的基團，該取代基 烧胺基、一烧鞍基、硫氫基、硝基 基幾基及酿胺基。此外，任 或雜環烷基。 燒基、CrC6-烷氧基、 疏烷氧基、胺基、 甲醯基、羧基、烷氧 代基可為芳基、雜芳基、 經芳基取代的C} -Q -烷氧基、鹵燒^、 本發明化合物有許多不對稱中心。# 明包括各種立體異構物及其混合^ °若非另有說明，本發 代表時，表示存在著一種立餚 因此當鍵結用波狀線 體取向的現合物或為指定或未 486485 五，發明說明（14) --—— 指定取向之個別異構物。 本文中”醫藥學上可接受的鹽類”係指一種鹽類， 在宣稱的醫療範圍内可適當地與人類及低等動物組& 而不會引起不當的毒性、發炎、過敏的反應等，並 的合理之受益/冒險比例。醫藥學上可接受的鹽類是已知再 技藝中所熟知。例如，S.M.Berge等人詳細描二;二興】 可接受的鹽類於 J. Pharmaceutical Sciences. β6、子 卜1 9 ( 1 977 )，全文在此并入參考文獻。此鹽類可 離及純化本發明化合物時在原位製備，或獨自的將化合物 之自由f基與適當的有機酸反應得之。醫藥學上可接^ 的、無毒性的酸性加成鹽類之實施例為胺基 機酸，成之鹽類或用其他方法(例如：離子交換;：成：鹽 類。雒機酸，例如：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯 酸。有機酸，例如：乙酸、草酸、失水蘋果酸、酒石酸、 檸棣酸、琥珀酸或丙二酸。其他醫藥學上可接受的鹽類包 括·己一酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬胺酸鹽、 苯石黃酸鹽、笨酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸 鹽、樟腦續酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸 鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸 爱、葡庚糖酸、磷酸甘油、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸 鹽、己酸鹽、碘化氫、羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、 乳酸望、月桂酸g旨、月桂基疏酸藥、顏果酸鹽、失水蘋果 酸鹽丙一 I、曱燒續酸鹽、2 —萘石黃酸鹽、於驗酸鹽、石肖 酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、曱基東莨萣酸鹽、果

D:\1234\55310. ptd 苐20頁 486485 五、發明說明（15) 膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸建、磷酸鹽、苦味酸鹽、 叔戊酸酯、丙酸鹽、十八酸鹽.、玻珀酸酯、硫酸盪、酒石 酸鹽、硫氰化物、P-曱苯確酸藥、十一酸鹽、戊酸鹽等。 代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括：鈉、鋰、鉀、鈣、 鎮等。其他適當之醫藥學上可接受的鹽類，包括：無毒性 的敍、四級兹、及用相對離子形成之胺陽離子，相對離 子例如··邊化物、氫氧化物、羧化、硫酸鹽、填酸鹽、硝 酸鹽、低碳的烷基磺酸鹽及芳基磺酸鹽。 本文中”醫藥學上可接受的酯類π係指可在活體中水解之 酯類，包括：在人體中迅速分解而產生本體化合物或其鹽 類之酯類。適當的酯類，包括：例如來自醫藥學上可接受 的脂族羧酸，尤其是烷羧酸、烯羧酸、環烷羧酸及烷二羧 酸之酯類，其中各烷基或烯基部分不超過6個碳原子。特 定酯類之實施例，包括：曱酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸 酯、丙烯酸酯及琥珀酸乙酯。 本文中π醫藥學上可接受的藥物前驅質"係指本發明化合 物之藥物前驅質，該前驅質在宣稱的醫療範圍内，可適當 的與人類及低等動物組織接觸，而不會引起不適當的毒 性、發炎、過敏的反應等，並有相稱的合理之受益/冒險 比例’本發明化合物及其可能的兩性離子形式能有效的使 用。本文中樂物前驅質”係指能在活體中快速轉形之化合 物’產生上式之本體化合物，例如在血液中水解。詳細之 討論參見T.Higuchi And V· Stella，pro-drugs as

Novel Delivery Systems ，V〇l· 14 oi the Ac.S.

D:\1234\55310.ptd 苐21頁 486485 五、發明說明（16)

Symposium Series ，及Edward B.Roche ， ed.， Bioreversible Carriers in Drug Design ， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press ， 1987 ’二者全文在此弁入參考文獻。 較佳之具體實施例 本發明第一個具體實施例是式（I)化合物。在式（I)之較 佳具體實施例中，E為-CH = CH-且n為！。 本發明第二個具體實施例是式（U)化合物。式（II)之較 佳具體實施例中，E為-CH = CH-且n 。 本發明代表之化合物選自： 式（I)化合物，2’-/為1^、4"-Rp為己醯基、m為2、八為〇、 β 為- C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，3〜伸苯基、£ 為—（CR) -C H = C Η -、1"為0、11為1 ; 式⑴化合物’2’-RP為H、4"-Rp為Η 1為2、Α4νη、Β為 -C(0) - (CH2 )q-、q 為 0、D 為 1，3 -伸笨基、Ε 為_ (CH ) ~CH = CH-、厂為!）、11為1 ; 式（I)化合物，2’_RP為H、4"-Rp為乙醯基、ffl為2、A為NH、 B 為-C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，2〜伸苯基、e 為—（〔η) -CH=CH- 、r 為0 、n 為1 ; ' 式（I)化合物，2’-R^H、4”-R^H 1為2、A 為NH、B為 -C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1,2 -伸笨基、£為_(^ ) -CH = CH-、r 為0、n 為1 ; 式（I)化合物，2’-RP為H、4"-Rp為乙醯基、爪為2 4為那、

B 為-C(0)-(CH2)q- 1為1、D 為1，2、伸笨基、e 為—（CH2)r_CH

D:\1234\55310.ptd 第22頁 486485 五、發明說明（17) =CΗ~、1"為0、11為1 ; 式（I)化合物，2，-#為!1、4”-1^為}1、m為2、Α為ΜΗ、Β為 -C(0)-(CH2)q-、q 為1、D 為1，2-伸苯基、Ε 為-(CH2)r -CH = CH-、:r 為Ο、n 為1 ; 式（I )化合物，2’ -RP為}1、4n -RP為乙醯基、m為0、A為從 缺、B 為-扣⑶-、D 為1，2-伸苯基、E 為-((：}12\-CH = CH-、r 為Ο、η為1 ; 式（I)化合物，2’ - RP為}1、4” -RP為乙醯基、m為Ο、Α為ΝΗ、 Β 為-（CH2)q-、q 為1、D 為1，2 -伸苯基、Ε 為-(CH2)r -CH二CH—、r 為0、η 為1 ; 式（I)化合物，2’ - RP為}1、4Π - RP為乙醯基、m為Ο、Α為ΝΗ、 Β 為-(CH2)q-、q 為1、D 為1,3 -伸苯基、Ε 為-(CH2)r -CH = CH-、1~為0、11為1 ; 式（I)化合物，2’-#為11、4n-RP為乙醯基、m為2、A為NH、 B 為-(CH2)q-、q 為1、D 為1，3 -伸苯基、E 為-(CH2)r — CH = CH-、1~為0、:q 為1 ; 式（I)化合物，2’-#為}1、4”-[^為}1、m為2、A為NH、B為 -(CH2)q-、q 為1、D 為1,3-伸笨基、E 為-(CH2)r-CH:CH-、r 為Ο、η為1 ; 式（II)化合物，#為1!、m 為2、Α 為-Ο-、Β 為-(CH2)q-、q 為 1、0為1,2-伸笨基、£為-((：}12\-(：胙(：[1-、1~為0、11為1; 式（I)化合物，R為乙酿基、m為2、A為、B為從缺、D 為3、4-伸喹啉基、E 為-(CH2)r-CIKH-、r 為0、11為1 ; 式（I)化合物，RP為乙醯基、m為1、A為從缺、B為從缺、

D:\1234\55310.ptd 第23頁 486485 五、發明說明（18) 〇 為從缺、E 為-（CH2)r-CH = CH—、 式（ί)化合物，rp糸Η Α 、η為1 ; 口初 Κ為11、m為3、Α為從址η、 缺、Ε為從缺、η為1，· 、、Β為從缺、β為從 式（U)化合物，rp' m為i、Α為 缺、£為-(CH2)r-CH = CH-、r 為〇、ηΑι、、β 為從缺、D 為從 式（I)化合物，Rp 為11、m 為2、A ；；、、’ 1 ; 缺、E為-(CH2)r_CH = CH_、『為〇為^，、B為從缺、D為從 式（Π )化合物，Rp為Η、m為2、A A二’ 式（ί)化合物，RP為《、m為1、Α為從缺 、q為1、D為從缺、E為-⑽^ 、 士V τ、π 人此.ηΡ、， ^υί1' 缺、E為-(CH2)r-CH = CH-、ί為〇、: 1缺、β為從缺、D為從 式（I )化合物 -C(O)-（CH2)q-為0、η為1 ; 式（Π )化合物 (CH2)q-、q 為〇 為0、η為1 ; Ρρ ^ ^ ^ 、Γ^〇、η 為 κ為乙醯基、m為1 、qgl、D缺 A為攸缺、3為 巧 D 以缺、E 為_(GHa_CH = CH_、r R 為ii、m 為2、ΑΑ vn D 為 1 ?楠--甘 1 Η -、Β 為- C ( 〇)- υ，2-伸本基 b 為-（CH2 )r-CH = CH-、r B 為-CHOH-( CH2 )q Γ為〇、η為1 ; 式（I)化合物’ R為Η、m為1、a a />u (CH2)q- 1為0、D為從缺、E為從為故缺、B為—CH(〇H)-式⑴化合物，RP為H、m&、、二為3， 1;及 1^為攸缺、£為從缺、11為 式（I)化合物，2 ’ - Rp 為 η、4" - rp A w -c⑻-（〇U_ 1為〇=、m 為2、A 為NH 1為 ，伸本基、E為-(CH2)r

第24頁 D:\1234\55310.ptd 4864幻

-CH = CH-、Γ 為 1、n 為】。 抗細菌的活性 &本發明的代表性化合物係以如下之方法測定餘體的抗細 囷活性，：製備十二個培養盤，内含經連續稀釋之待測化合 為水溶液與1 0毫升滅菌腦心灌流（ΒΗΙ)瓊脂（Di ico 0418-01-5)。各培養盤在旋轉複製板（Steers repHcat〇r block#)上接種1 : 100倍（或} : 1〇慢速生長之菌株，例如： 球狀菌及鏈球菌）稀釋的多至32種不同的微生物。接種的 培養盤在35-37 °C下培養20至24小時。此外，用不含測試 化合物的BHI瓊脂製備成控制組培養盤，各於測試前後進 行培養。

匕，，裊備内3對生物具已知效力、且與待測化合物屬 於同颏抗生素之化合物的培養盤並進行測 組，作為相容性測試。因而使用紅黴素A。作為控J 培養後目視檢查各培養盤 敢低抑制濃度（MIC)之定義 為益生長狀況（與生長控制組比較下，接種點只有私微糢 之菌落)下藥物之最低濃度。本發明化合：抗細 囷的活性之結果示於表1。

第25頁 486485 五、發明說明（20) 表1選定的化合物抗細菌的活性(MIC’s) 微生物 微生物編碼 紅黴素A 金黃色葡萄球菌ATCC 6538P AA 0.2 金黃色葡萄球菌A5177 BB 3.1 金黃色葡萄球菌A-5278 CC >100 . 金黃色葡萄球菌CMX642A DD 0.39 金黃色葡萄球菌NCTC10649M EE 0.39 金黃色葡萄球菌CMX553 FF 0.39 金黃色葡萄球菌1775 GG >100 表皮葡萄球菌3519 HH 0.39 糞腸球菌ATCC 8043 II 0.05 牛鏈球菌A-5169 JJ 0.02 無乳鏈球菌CMX508 KK 0.05 釀膿鏈球菌EES61 LL 0.05 釀膿鏈球菌930 MM >100 釀膿鏈球菌PIU 2548 NN 6.2 藤黃牙生球菌ATCC9341 00 0.05 藤黃牙生球菌ATCC4698 PP 0.2 大腸桿菌JUHL QQ >100 大腸桿菌SS RR 0.78 大腸桿菌DC-2 SS >100 白假絲酵母CCH442 TT >100 恥垢分枝桿菌ATCC114 UU 3.1 星狀諾卡氏菌ATCC9970 W 0.1 流感嗜血菌DILL AMP R WW 4 肺炎鏈球菌ATCC6303 XX 0.06 肺炎鏈球菌GYR1171 YY 0.06 肺炎鏈球菌5979 ZZ >128 肺炎鏈球菌5649 ZZA 16 mum D:\1234\55310.ptd 第26頁 486485 五、發明說明（21) 表聰）選定的化合物抗細菌的活性(MIC，s) 轉毛楚綷號實施例實施例實施例實施例實施例：實施例 4* 6' 10· 1Γ 12 13 AA 1.56 0.78 BB 25 12.5 CC >100 >100 DD 1.56 1.56 EE - 1.56 FF 1.56 0.78 GG >100 >100 HH 1.56 0.78 ϋ 0.39 0.39 JJ 0.2 0.1 KK 0.2 0.1 LL 0.39 0.2 MM >100 >100 NN 12.5 12.5* 00 0.2 0.1 PP 1.56 0.78 QQ 100 · 100 RR 6.2 3.1 SS >100 >100 TT >100 >100 uu 3.1 0.39 w 0.2 0.39 ww 16 8 XX 0.03 0.03 YY、 0.03 .0.03 zz >128 >128 ZZA 16 16 未收集冬數據係以”-“代(表 6.7 25 ' 100 6.2 6.2 6.2 100 6.2 0.78 0.39 .· 0.39 0.78 25 6.2 0.39 1.56 >100 6.2 >100 >100 0.39 1.56 64' 0.12 , 0.25 ’64 3 0 5 1Α > >100 12.5 -0.2 3.1 >100 6.2 >100 >100 0.2 0.2 32 0.12 0.25 >128 32 0.78 1.56 11 11 11 ii 3.003.0.0.'0.0. >!0. 0.78 6.2 >100 >100 0.78 1.56 0.78 1.56 0.78 1.56 >100 >100 0.78 1.56 0.1 0.2 0.05 0.1 0.1 0.39 0.05 0.2 50 25 0.39 . 12.5 0.2 0.2 0.39 0.39 >100 >100 1.56 25 >100 >100 >100 >100 0.78 0.2 0.78 .0.78 16 16 0/25 0.5 0.125 0.5 128 64 1 .4

第27頁 486485 五、發明說明（22) 表職選定的化合物抗細菌的活性(MIC’s) 微生物編號 code 實施例 14· 賞施例 15' 實矻例· 16' : '货施例 實施例 18 實施例 19· AA 0.2 0.39 0.39 0/1 0.78 0,39 BB 3.1 3.1 0.39 6.2 0.78 3.1 CC >100 >100 >100 >100 >100 >100 '; DD 0.2 0.39 0.39 0.2 0.78 0.78 EE 0.39 0.78 0.39 0.2 0.78 .0.78 FF 0.2 0.39 0.39 0.Γ 0.78 0.78 GG >100 >100 >100 >100 · >100 >100 HH 0.2 0.39 0.2 1.56 0.78 U 0.1 0.1 0.2 0.05 0.39 0.1 JJ 0.05 0.05 0.2 0.01 0.2 0.02 KK 0.05 0.05 -0.2 0.01 0.2 .0.05 LL 0.05 0.1 0.2 0.02 0.2 0.05 MiM >100 >100 >100 >100 >100 >100 NN 6.2 6.2 '0.39 25 1.56 12.5 00 0.05 0.05 0.2 0.02 0.39 0.05 PP 0.39 0.39 0.39 0.1 0.78 0.78 QQ 50 >100 >100 >•100 >100 25 RR 0.78 3.1 0.78 0.78 1.56 0.78 SS >100 >100 >100 >100 >100 >100 TT >100 >100 >'100 >100 >100 >100 uu 0.78 1.56 6.2 0.2 12.5 0.39 w 0.05 0.1 0.39 0.02 0.78 0.05 ww 8 32 32 8 128 8 XX 0.03 0.03 0.25 .0.015 '1 0.03 YY 0.03 0.03 0.25 0.015 0.5 0.03 zz >128 >128 >128 >128 >128 >128 ZZA 16 16 0.5 8 2 16 未收集之數據係以代表 486485 五、發明說明（23) 表1(續）選定的化合物抗細菌的活性O^C’s) 微生物編號 • code •實施例 20 ; 實施例 21 實施例 22 24 AA. 3.1 1.56 1.56 0.78 BB 12.5 1.56. 12.5 25 CC >100 >100 >100 >100 DD 3.1 3.1 1.56 1.56 EE 3.1 3.1 1.56 1.56 FF 3.1 3.1 Ί.56 0.78 GG >100 >100 >100 >100 HH 3.1 1.56 • 1.56 1.56 Π 0.2 0.2 0.2 0.2 JJ 0.2 0.1 0.05 0.1 KK 0.39 0.1 0.1 0.1 LL 0.2 0.1 0.1 0.Γ MM 100 >100 >100 >100 NN 25 - 0.78 12.5 12.5 00 0.2 0.2 0.1 0.1 PP 0.78 0.39 0.39 1.56 QQ >100 >100 100 100 RR 3.1 1.56* 0.78 6.2 SS .>100 >100 >100 >100 TT >100 · >100 >100 >100 uu 0.39 6.2 0.78 0.39 w 0.2 0.39 0.1 0.1 ww 8 64. 4 16 XX 0.25 0.25 0.06 0.03 YY 0.25 0.25 0.06 0.03 zz 128 >128 >128 128 ZZA 1 2 16 16 未收集之數據係以代表 486485 五、發明說明（24) ------^ 藥學的成分 组本發明的藥學成分包括本發明化合物有效治療量之配方 與厂種或多種醫藥學上可接受的載劑。本文中”醫藥學上 7褛叉的載劑’’指無毒的、惰性固體、半固體或液體填充 W、稀釋劑、封膠的物質或任何形態之配方輔劑。某也可 作為醫藥學上可接受的載劑物質的實施例為糖，例如： 乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如：玉岽澱粉及馬铃箸殿 粉；纖維素及其衍生物，例如：羧基曱基纖維素鈉、乙^ 纖維素及纖維素乙酸鹽；粉末狀的特拉加康斯膠樹；麥 芽；凝膠；滑石粉；賦形劑，例如：可可油及栓劑蠟；油 類，例如：花生油、棉花粁油；紅花油；芝麻油；撖欖 油；玉米油及大豆油；乙二醇；例如：丙烯乙二醇；酯 類，例如··油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例 如：氫氧化鎂及氫氧化鋁；藻膠酸，無熱原之水，等張的 生理食鹽水；林格氏溶液；酒精、及磷酸鹽缓衝溶液，及 其他無毒的相容的潤滑劑，例如：月桂基硫酸鈉及十八酸 鎂，及著色劑、稀釋劑、包覆劑、甜劑、風味劑及芳香 劑、保存劑及抗氧化劑亦玎依據調劑帥之判斷加入樂劏成 分。本發明之萑學的成分玎經口服的、直骚的、非經腸 的、猫池円的、陰道内的、腹腔内的、局部的_(散劑、藥 膏、或點滴）、頰的、或口腔或鼻腔喷灑的路徑治療人類 及其他動物。 口服治療的液體劑量形式包括：醫藥學上可接受的乳狀 液、微乳狀液、溶液、懸浮液、糖漿及香酒。除了活性化

486485 五、發明說明（25) 合物之外，液體劑量形式可含一般技藝常用之惰性稀釋 劑，例如：水或其他溶劑、溶解劑及乳化劑，例如：酒 精、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、彳基醇、苯曱酸爷 酯、丙烯乙二醇、1,3 - 丁烯乙二醇、二曱基曱醯胺、油類 (尤其是棉軒、落花生、玉来、胚芽、撖欖、萬麻子、及 芝麻油類）、甘油、四氫呋喃基醇、聚乙二醇及脂肪酸山 梨醇之酯類、及其混合物。除了惰性稀釋劑之外，口服 的成分可包括：佐藥，例如：溼潤劑、乳化劑及懸浮劑、 甜劑、風味劑、及芳香劑。 注射劑，例如：滅菌的注射水溶液或油狀的懸浮液，可 依據已知之技藝使用適當的分散劑或溼潤劑及懸浮劑配 製。滅菌的注射製劑可為滅菌的注射溶液、懸浮液或乳化 劑之無毒性的非經腸接受的稀釋劑或溶劑，例如：1，3 - 丁 二醇溶液。可接受的載劑及溶劑中可使用水，林格氏溶 液、U. S. P、及等張的氯化鈉溶液。此外滅菌固定的油類 傳統上可使用溶劑或懸浮介質。為此目的可使用任何無刺 激性固定的油類，包括：合成的單或雙酸甘油酯。此外， 脂肪酸，例如：油酸可用於製備注射劑。 注射配方之滅菌的方式，例如：用1擋住細菌的濾膜過 濾，或在使用前加入滅菌固體成分形式（可為溶解的或分 散之滅菌水或其他滅菌的注射介質）的滅菌試劑。 為了延長藥物之效應，常常須要降低皮下或肌肉注射部 位對藥物之吸收。因此可用溶解度差之結晶或非結晶形物 質的液體懸浮液。藥物之吸收速率視溶解速率而定，即視

D:\1234\55310.ptd 第31頁 486485

結晶大小及形式而定。 形式可使用溶於或懸浮/^延遲非經勝吸收的藥物治療 存形式可為藥物之微载劑中達成。注射液的錯 例如：聚減水乳酸-聚:水的乙基上之生物可降解的/合物， = = : ί特性而定，可控制藥物之釋放。生物可 ^M^2°的Λ轭例，包括聚（正酯類）及聚（酐）。儲存 媒主射，的配方亦可用藥物之微脂粒或微乳狀液（與身體組 織相容）製備。 較佳之直腸的或陰道的治療成分為栓劑，其製備是將本 發明化合物與適當的非過敏的輔藥或載劑混合，例如：可 可油、聚乙二醇或在常溫下為固體但在體溫下為液體之栓 劑，因此可在直腸或陰道熔化釋出活性之化合物。 口服治療之固體劑量形式，包括：膠囊、藥片、藥丸、 散劑、及細粒。此固體劑量形式中，活性的化合物與至少 一種惰性的、·醫藥學上可接受的辅藥或載劑混合，例如1 檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a )填充劑或增量劑，例如：毅 粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、及石夕酸，b)點^ 劑例如：羧基甲基纖維素、褐藻酸鹽、凝踢、聚乙稀笑_ 咯啶二飼、蔗糖、及阿拉伯膠樹、c)濕潤劑例如：甘油， d)崩解劑例如：瓊脂-瓊脂、鈣碳酸鹽、馬鈴薯或樹箸史 粉、藻膠酸、某些矽酸鹽、及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑例/ 如：石蠟’ ί )吸收促進劑例如：四級銨化合物，g )渴化 劑例如：十六醇及單十八酸甘油酯、h)吸收劑例如：言山 土及皂黏土’及i )潤滑劑，例如：滑石粉、十八酸舞、嶺

八酸鎂 '固體聚乙二醇、 囊、荜片及荜丸之劑〜桂基 及其混合物。膠 果片及樂丸之劑Ϊ形式亦包括缓衝劑。 類似的固體成分可作為軟及 ^ if ^ ^ ^ /v - 认及硬充填 < 膠膠囊（使用乳糖 劑。 乙一 ％寺作為賦形劑）之填充 J製備固體劑量形式之藥[糖衣藥丸、膝 僅炉釋始Λ νΓ可選擇性的含不透明的試劑，亦可含 ^釋放活性成分的成❾，或較佳者選擇性的於某些場道 ^延遲釋放。可作為包埋成分之實施例包括：聚合的物 買及壤。 =似的固體成分可作為軟及硬充填凝膠膠囊（使用乳糖 或牛礼糖及高分子量之聚乙二醇等作為賦形劑）之填充 劑。 、 /活性的化合物亦可為含一種或多種上述賦形劑之微封膠 =。固體劑量形式之藥片，糖衣藥&、膠囊、藥丸及細 在i備時可含塗層及外殼例如：腸的塗層及其他製藥配方 上已知的塗層。此固體劑量形式之活性化合物可與至少一 個惰性稀，劑混合，鈔·ι糖' 乳糖或殿粉。正常情況 下一此劑1形式亦可包括惰性稀釋劑（藥片的潤滑劑及其 他樂）i的輔劑，例如十八酸鎂及微結晶纖維素）之外其他 的：。膠囊、藥片及藥丸之劑量形式可包括缓衝劑。彼 可擇f生的包含不透明之試劑且亦可含僅能釋放活性成分 的成份，或較佳者選擇性的於某些腸道部分延遲釋放。可

圳485 五、發明說明（28) 括：聚合的 皮治療的劑 凝膠、散劑 滅菌的條件 緩衝混合。 於本發明之 膠除了本發 蔬菜油、油 維素衍生物 及氧化鋅或 ，散劑及噴 、氫氧化鋁 劑可含慣用 物質及蠟。 量形式’包括：藥 、溶液'噴灑、吸入 下與醫藥學上可接受 眼藥製劑、眼藥水、 範圍。 明化合物活性外亦可 類^壤、石壞、殿 '聚乙二醇、聚矽氧 其混合物。 灑劑可含賦形劑，例 、矽酸鈣及聚醯胺粉 的推喷劑例如：氯氟 作為包埋成分之實施例包 本發明化合物局部或經 斧、軟膏、乳膏、塗劑、 劑或貼片。活性的成分在 的载劑及必要的保存劑或 眼^膏、散劑及溶液均屬 藥膏、軟膏、乳膏及凝 含賦形劑，例如：動物及 冷、特拉加康斯膠樹、纖 烷、皂土、矽醪、滑石粉 除了本發明之化合物外 如·乳糖、滑石粉、石夕酸 不或其混合物。此外噴灑 碳氫化合物。 ^經皮的貼月尚有控制化合物遞送至體内之優點。其劑量 形式可將化合物溶於或分散於適當的介質。可用吸收增強 ♦增加化合物通過皮膚的流量。其速率可速率控制膜或將 化合物分散於聚合物基質或凝膠而加以控剎。 依據本發明之·治療方法，對於病人（例如：人類或低等 嗜乳類）細菌感染症進行治療或預防時，可給予病人有效 療i之本發明化合物，於此劑量下治療一段時間以達成必 要的結杲。本發明化合物之”有效療量"指任何醫療治療 中’足以治療細菌感染症且有合理之受益/冒險比例的化 合物量。本發明化合物成分之每日劑量可由醫師依其宣稱

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486485 五、發明說明（29) 的醫療範圍決定。任何特定病人特定的有效療量視各種因 素而定，包括治療的病症及其嚴重性、使用之特定化合物 活性、使用之特定成分、年齡、體重、一般健康狀況、性 別、病人之飲食、治療時間、治療路徑、使用之特定化合 物之分泌速率、治療期、使用之藥物組合或同時使用之特 定之化合物、及其他已知醫療技藝之因素。 治療人類或其他哺乳類時，本發明化合物之單一或分別 劑量之總劑量可為，例如：0. 01至50毫克/仟克體重或更 常用的0 · 1至2 5毫克/仟克體重。單一劑量成分可含此劑量 或分成多重劑量達成每曰劑量。一般而言，依據本發明之 治療流程，包括對有須要治療的病人，每天用大約1 0毫克 至大約2 0 0 0毫克之本發明化合物進行單一或多重劑量治 療。 製備式（I )或（I I )化合物（其中m、η、Rp、A、B、及D之 定義如前且E為從缺或是-CH=CH-)的方法包括 (a)將式1 0之化合物

486485 五、發明說明（30) (其中U是4”-RPn工松i —店7人， 、、，工梅糖且U，是Η，或者U及U，可用去包 碳原子合并聯結成羱其_ 」用本身之 αΗ2)Ε-Α-B-D-X1，Α二”試劑化合物（該化合物具式Η2Ν- 且X1為脫離基）反庫、，^供Α、Β之定義如W，D之定義如 式） 久應製備中間化合物（該化合物具分子

;及 (b)將步驟（a)之中間 上述方法之較佳方化與選/性的還原。 刖且£為從缺或是一CH = CH—、U為4，， 、及D之定義 是式（I )化合物。 … 0 —、°工梅糖，產物 —^述方法另一較佳之方法中，m、n、RP . 疋義如前且E為從缺或是 ， Α、β、及D之 子合并聯結成羰基，產物θ 、及ϋ’可用本身之碳原 中，牛、 座物疋式（ίΙ)化合物。更佳、土 中步驟⑷之試劑是2_((2—攝苯基）甲氧基)更乙佳胺之方法 第36頁 D:\1234\55310.ptd 486485 五、發明說明（31) 製備式（I)或（II)化合物，其中m、n、RP、A、B、及D之 定義如前且E為從缺或是-CH = CH-，另一方法包括 (a)將分子式10之化合物（其中U是4n -RP-0-紅梅糖且U’是 Η，或者U及U’可用本身之碳原子合并聯結成羰基）與第一 試劑化合物（該化合物具ΚΗ2Ν-αΗ2)ω-Α-Χ2，其中m及Α之定 義如前，且X2為H)反應，製備中間化合物（該化合物具分 子式）

;及 (b)用步驟（a)之中間化合物與試劑化合物（該化合物具分 子式B’ -D-X1，其中X1為脫離基，B’為B-前驅物部分，且D 之定義如前）反應，製備第二中間化合物（具分子式）

D:\1234\55310.ptd 第37頁 486485 五、發明說明（32)

;及 (c )將步驟（b )之化合物環化及選擇性的還原。 上述方法較佳之實施例中，U為4” -RP-0-紅梅糖，產物是 式（I )化合物。此方法更佳之方法中，步驟（a)之試劑為式 H2N-(CH2)n-A-X2，係選自肼及乙二胺。 另一製備式（I)或（II)化合物（其中m、n、 RP、A、B、 及D之定義如前且E為從缺或是-CH = CH-)之方法包括 (a)將分子式10之化合物（其中U是4” -RP-0-紅梅糖且U’是 Η，或者U及U’可用本身之碳原子合并聯結成羰基）與第一 試劑化合物（該化合物具SH2N-(CH2)m-Α-Χ2，其中m及Α之 定義如前，且X2為N-保護基）反應，製備中間化合物（該化 合物具分子式）

D:\1234\55310.ptd 第38頁 486485 五、發明說明（33)

(c)將步驟（b )之化合物環化及選擇性的還原。 上述方法較佳之實施例中，U為4n -RP-0-紅梅糖，產物 是式（I )化合物。 本發明方法之另一實施例包括製備選自式（I)及（II)之

D:\1234\55310.ptd 第39頁 486485

D:\1234\55310.ptd 第40頁 486485 五、發明說明（35) (b)用步驟（a)之第一中間化合物與雙鍵修飾試劑反應，製 備第二中間化合物（具分子式）

D—X3 E

其中E’是E-前驅物；及 (c)將步驟（b)之化合物環化。 最後之方法之較佳方法中，U為4 ” 〇 _紅梅糖，產物 為式（I )化合物。 縮寫 本方法及實施例使用之縮寫為：DMF是二甲基甲醯胺； DMSO疋一曱基亞楓；EtOH是乙醇；H〇Ac是乙酸；\|e〇H是甲

醇；NaN(TMS)2是雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉；丁肝是四氫呋 喃。 合成方法 用机程圖1 - 5對本發明化合物之製備方法加以說明，可 ^ 了解本發明之化合物及方法。本發明化合物代表性的製 備方法描述如下。基團A、B、D、E、m、n及!^之定義如

486485 五、發明說明（36) 七。备·圖1 - 5如下文。 流程圖卜5是從紅黴素a製備本發明式（I )-(v)化合物之 大綱。製備保護的紅黴素A描述於United States patents ，US 4, 990,602 ;US 4,331，803 ，US 4,680,368, 及US 4，670，549 ’全文在此并入參考文獻。同時European Patent Application EP 26 0,93 8，全文在此并入參考文 獻0 流程圖1中，化合物1之C- 9-羰基經肟保護得到化合物 2，其中V 為i-Ο-Ra 或=N-〇-C(Rb)(R〇-〇—Ra，Ra 之定義如 上，Rb及Re各自選自 (a)氫、（b)未經取代的Ci—烷基、（c)經芳基取代的 烧基、及（d)經取代的芳基取代的匕―烷基，或Rb 及Rc用本身之碳原子合并聯結成C3 — Ci广環烷基環。尤佳之 Jk基保遵基V為〇-(1-異丙氧基環己基）時。 化合物2之2’-及4”-羥基經適當的羥基保護試劑（例如： 描述於T.W.Greene and P.G.M· Wuts in Protective

Groups in Organic Synthesis，2nd ed·，John Wiley &

Son，Inc· ，1991，全文在此并入參考文獻）反應後加以保 護。羥基保護基包括，例如：乙酸酐、苯曱酸酐、基氣 曱酸、六曱基二矽氮烷、或非質子溶劑中的三烷基矽烷美 氯化物。非質子溶劑的實施例為二氯甲烷、氣仿、DMF / 四氫呋喃（THF)、N -曱基吡咯啶二酮、二曱基亞楓、二乙 基亞楓、N，N-二曱基甲酸胺、N，N-二甲基乙&醯胺、六·^甲基 鱗酸三醯胺、其混合物或一種此類溶劑與乙醚、四氫咲

486485

2。: : 5基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙，等之混合 / f /合劑不會影響反應’較佳者為二氯曱烷、氯 仿、DMF、四氫呋喃（THF)、N—曱基吡咯啶二酮或直混合 ，。依序保護化合^之2, _及4”—羥基後得到化合物3，而 R為羥基保護基。較佳之rp保護基包括··乙醯基、卑醯基 及三曱基矽烷基。 接著將化合物3之6-羥基在鹼存在下用烷化劑進行烷化 反應，得到化合物4。烷化劑包括：烷基氯化物、溴化 物、碘化物或烷基磺酸酯。烷化劑特定的實施例包括：烯 丙基溴化物、炔丙基溴化物、荈基溴化物、2 —氟乙基溴化 物、4-硝基埤基溴化物、4-氯为基溴化物、4—甲氧基今基 溴化物、α -溴基-p-曱笨腈、桂皮基溴化物、4—溴巴豆酸 曱酯、巴豆基溴化物、1—溴基_2 -戊烯、3 -溴1-丙烯基苯 基楓、3 -溴基-1-三曱基矽烷基―丨―丙炔、3 —溴基—2 一辛 炔、1-溴基-2- 丁炔、2 -皮考基（pi c〇iyi)氯化物、3—皮 考基（picolyl)氣化物、4-皮考基（picolyl)氯化物、4-漠 甲基喹啉、溴乙腈、3-氣-1，2-環氧丙烷、溴氟曱烷、溴 硝基曱烷、溴乙酸甲酯、甲氧基甲基氯化物、溴乙醯胺、 2-溴苯乙酮、1-溴基-2 - 丁酮、溴氯甲烷、溴曱基苯基 楓、1，3 -二溴-1- 丙烯等。續酸烧酯之實施例為：〇 一甲 笨績酿稀丙S旨、3-笨基丙基—Q__三氟曱烧石黃酸S旨、正—丁基 -0 -甲烧續酸醋等。非質子溶劑使用的實施例，例如：二 甲基亞楓、二乙基亞碾、N，N二甲基甲醯胺、N，N-二曱基 乙醯胺、N-甲基-2 - π比嘻垸酮、六甲基磷酸三醯胺、其混

D:\1234\55310.ptd 第43頁 486485

a物或種此類溶劑與乙_、四氫咲喃、1，2 -二甲氧基乙 烧]^猜、乙酸乙酯、丙酮等之混合物。鹼類之實施例包 括·氣氧化钾、氫氧化鉋、四烷基氩氧化銨、氫化納、氫 化卸、異丙氧化鉀、第三-丁氧化鉀、異丁氧化鉀等。 本發明較佳之中間化合物4，其中R為烯丙基。 2 —及4”—經基之去保護係依據如：T.W. Greene and P. Wuts in Protective Groups in Organic

Synthesis ， 2nd ed· ， John Wiley & Son ， Inc· ， 1991 描

述 方去進行，全文在此并入參考文獻。2’ -及4" _經基去 保護的反應條件通帶使X轉換成= Ν_〇Ιί。例如，使用乙酸之 乙膳及水進行2，—及4”-羥基之去保護，將乂從=N —〇 —❼或 = C(Rb)(Rc) 一 〇 —Ra (其中Ra、妒及以之定義如上）轉換成 =N-0H °否則轉換可於分開的步驟中進行。 去后作用之反應可依據文獻描述之方法進行，例如：By Greene(如上述）及其他的文獻。去肟劑之實施例為無機氧 化硫化合物，例如：氫亞硫酸鈉、焦硫酸鈉、硫代硫酸 鈉、&酸鈉、亞硫酸納、氫亞硫酸納、偏重亞硫酸納、二 磺酸納、硫代硫酸鉀、偏重亞硫酸鉀等。溶劑之實施例

為貝子性〉谷劑，例如·水、曱醇、乙醇、丙醇、異丙醇、 三甲基矽醇或一種或多種上述溶劑的混合物等。去肟作用 之反應在有機酸（例如··曱酸、乙酸及三氟乙酸）之存在下 更易進行。酸之用量介於大約1至大約10當量之化合物5的 用量。較佳之具體實施例中，去肟作用使用有機酸（例 如：甲酸在乙醇及水中）進行得到須要的6-0-經取代的紅

第44頁 486485 五、發明說明（39) 之方法中，化合物6中R為烯 徵素化合物6。在本發明較佳 丙基。 流程圖2說明製備本發明令間化 代的化合物可經前述之方 D物之方法。6-0-經取 將化合物7與溫和之酸性水轉容化合物7。 二糖部分’得到化合物8。代 包：素二=除紅 酸、過氯酸、氣乙酸、二氣乙酸 i括.稀鹽酸、硫 溶劑包括：甲胃、乙醇、異丙醇、丁醇等二；；的適當 間為0. 5至24小時。較佳之反應溫度為=至3巧的反應時 =合物8 : : : =，。rey_Kim)反應用n_琥抬酸二醯亞 胺虱-一甲基硫化物或經修飾的史氏（Swe 胺-二甲基亞齡 較佳之反應中，將化合物8在—1〇至2 5 〇c下加至預先形成之 N-琥珀酸二醯亞胺氯及二甲基硫化物複合物之氯化溶劑 (例如：二氯曱烷）。攪拌大約〇· 5至大約4小時後，加入三 級胺（例如··三乙胺或胡氏（Hun i g )驗）以產生酮9。 將化合物7及9在羰基二咪唑之非質子性溶劑存在下與過 1之六曱基二石夕疊氮（disilazide)納或氫化鹼在大約—3〇 C至室溫下反應大約8至大約2 4小時’分別得到化合物1 〇 a 及1 0 b。氫化驗可為，例如··氫化納、氫化_、或氫化 鋰，非質子性溶劑可為前述定義中之一種。視使用之條 件，反應可冷卻或加熱至大約-20 °C至大約70 °C之間，較 佳者大約0 °C至大約室溫。反應完成須要大約〇 · 5小時至大 約1 0天，較佳者大約1 0小時至2天。此反應之步分方法之

D:\1234\55310.ptd 第45頁 486485 五、發明說明（40) 程序參見 Baker 等人，J· 〇rg· Chem· ，1988 ’53 ’2340 全文在此并入參考文獻。 流程圖3說明許多製備式（I )及（π )化合物之路徑。熟悉 此技藝之專業人士能視須要的產物輕易的決定所使用步 驟。 於較佳之路徑中，當H2N-(CH2)m-A-B-D-前驅物可方便之 製備時，化合物1〇&及l〇b可與前驅物在適當的鹼存在下反 應，分別得到化合物12a及1 2b。適當的H2N-(CH2)E-A-B-D-前驅物化合物為，例如：H2N—(CHA一LD-X1，其中A，β，D 及m之定義如前，χ1為適當的脫離基。適當的鹼包括，例 如·二乙胺及胡氏（Hun ig’s)鹼，適當的脫離基包括（但非 限於）：C1、Br、I及三氟曱烷磺酸酯p當{)是選自選項 (15)(疋義如鈾），d之部分前驅物或前驅物可商購或用已 知的標準方法製備。 製備化合物（1)及（π)(其中m為0、A為-〇-)時，h2n 一 ^h2n-o-b-d-x^ ( ^2tm ^ 播Λ 之定義）。此化合物可用兩步驟反库製 備，匕括將N-羥基鄰苯二甲醯亞胺與適… 肼切割㈣物，參見GrQehQwskl and ju;^k類反應，用

SyntheSls，682 -6 83,（ 1 976 )。從標 前藥物製備須要的經胺試劑，熟。=質中間物及 反應。 可輕易的完成此 製備化合物（1)及（11)(其中m不為〇、A (cha-a-b-d-x1試劑為胺基乙醚為:）時’ h2n- σ观刀子式H2N-（CH2)m

486485 發明說明（41) -0-B-D-X1 (其中m不為0，定義如上，B、D及X之定義如 前）。此類化合物可用適當的胺基醇類經兩步驟反應，將 胺基醇類化合物之胺基轉換成鄰苯二曱醯亞胺衍生物（參 見上述Grochowski and Jurczak之文獻）而製備。將衍生 物分子之自由羥基與適當的試劑反應形成適當的B部分， 肼用反應移除鄰苯二曱醯亞胺保護基，得到須要的胺基乙 醚化合物。適當的試劑，例如：H2N_(CH2)iq_a_B-D —χι試

劑，其分子式為 U-aHA-0-(CH2)q-D-X1 IN-UHA -〇-C(0)-(CH2)q-D-X1、H2N-(CH2)r〇-C(0)-0-(CH2)q-D-X'、 H2IJ-(CH2)-〇-c(0)-NR1-(CH2)q-D-X1&H2N-(CH2)ID0-C(0)- NR - (CH2)q~D-X1可用此方法製備。熟悉此技藝之專業人士 經適當的努力能製備此化合物。 流程圖3亦顯示製備中間化合物12a及12b之另一路徑。 當112^((^2人4-8-0-前驅物化合物不能用方便的方法事先 製備時’則此多重步驟方法較佳。例如：A為-〇 —或 -NCR1)-且B 為一C(0)一（CH2)q—、一c(〇) —〇—(CH2)q-、或 - C(0) - NR1 —(Ch2)「時。 此替代路徑之實施例中，將化合物10a與10b與試劑化合 物（分子式為H2n-(CHgX-A-X2，其中m及A之定義如前，X2為 Η或當A為-NH-為N-保護基）反應得到中間化合物1 ia及 lib。例如當m為〇及a為一N(Ri)-，其中Ri為η，此試劑為 肼’產生中間物11a及lib，其中m為0、Α為-ΝΗ-且X2為Η。 中間1物11a及llb(其中m為〇、α為-ΝΗ-、X2為Η)可與式 B’ -D-X試劑（其中β，為β部分之前驅物）反應。例如：當

D:\1234\55310. ptd

486485 、發明說明 ηχ1 為式 H-C⑻—（Ch2)「d —χ1(Β，為 H —c(〇)_ 1及〇 之定 義如前）之搭類，此反應產生化合物123及121),其中〇1為 °^、A為從缺且β為-N = CH_、q及D之定義如前。將此中間化 合物之亞胺基用還原劑還原得到化合物丨2a及丨2 b，其中m 為〇、A為-ΝΗ-、β為-NH_(CH2)q—、q至少為i，D之定義如 前0 、此反應路控之另一實施例中，當化合物丨〇a及丨〇b與二胺 試劑化合物2(分子式為H2N一（CH2)m —A 一 Χ2，其中m不為〇、A為 一N(R )-、X2為Η或^保護基）反應可製備中間物丨^及丨^， 其中m不為〇、Α為-NU1)-、X2為Η或Ν-保護基。若ν保護的 此類中間物用標準的反應去保護可得到化合物其中，χ2為 此化合物113及111)(其中乂2為}〇可與『_0-乂1試劑（其中『 為Β-部分之前驅物、χΐ之定義如前）反應，得到化合/物 與 12b，其中A 為-N(R!)-、B 為-C(0)-(CH2)q-。此B，〜χ1 兮 劑之實施例包括··醯化試劑，例如，函化酸（分子式為w' 素-以0)-((：}12)厂〇-\1)。其他的醯化試劑可為酸酐（分<子、 為Q (C ( 0) - D - X \ )，或在活化劑（例如：氰胺）存在下之弋 由酸（分子式為HO-C(O)-(CH2)q-D-X1)。適當的氰胺錢 一為1-(3 -二曱胺基丙基）—3 -乙基氰胺氣化氫。 之 其他的B’ -D-XI試劑包括：鹵素一c(〇) —〇—(cl、— 0(C(0)-〇-(CH2)q-D-Χ1)?之類的碳酸酯化試劑，能產生^人 物 12a 及 12b，其中A 為一NH-、b 為-C(〇)_〇一（CH )—。 合 他之B，_D-X試劑包括：鹵素—C(0) 一N(Ri) 一（Ch2'一 D〜xi广

D:\1234\55310. ptd 第48頁 486485

的胺基曱酸酯化試劑化合物，能產生12a及12b，其中八為 - N(R〗）-、B 為-C(0) - IKR1) -（CH2)q-。 · 中間物11a及lib(其中m為〇、A為-NH-、X2為H)之製備如 前述，可與適當的B’ -D-X1醯化試劑、碳酸酯化試劑或 基甲酸酯化試劑反應得到須要的中間化合物12a及1 2b，其 中m 為0、A 為_NH-、B 為-C(〇) -（CH2)q-、-C(0) - 〇-(ch2)-、、 或-(XOhNR1 -（CH2)q_。 ' 另一多種步驟路徑之實施例中，將化合物l〇a及l〇b與胺 基醇類ΙΝ-αΗα-ΟΗ(其中m為2-7)反應，得到中間物ila 及lib，其中m為2-7、A為-〇-、χ2為η。此中間物新引入的 自由羥基可用各種反應製備額外的中間物。例如，自由輕 基可與醯化試劑、碳酸酯化試劑或胺基甲酸酯化試劑反應 (如前述）得到化合物，其中Α為- 〇 -、Β分別為 C(O) -（CH2)「、-C(O) - 0-(CH2)q-或 _C(0) - N(Rl)-(CH2)q*~ 。羥基可用標準反應轉換成磺酸酯，接著轉換成疊氮化 物’還原後得到胺基化合物。新形成之11 a及11 b化合物， 其中A為-NH-，X2為Η，可與適當的β，-D-X1醯化試劑、碳酸 醋化試劑或胺基甲酸酯化試劑反應（如前述）得到化合物， 其中Β 分別為-C(0) -（CH2)q-、—C(0)一 0-(CH2)q 一或 -C(0)-N(Rl)-(CH2)q-。 化合物12a及1 2b經製備後可以封閉環狀構造並製備化合 物14a及14b。若D存在且E為-CH = CH-，一般在（Pd(II)或 Pd(O)、科、及胺或無機驗（參見Qrganic Reactions，

1982，27，345-39 0 )存在下用漢克（Heck)反應完成。當D

D:\1234\55310.ptd 第49頁 486485 五、發明說明（44)

為伸烯基時可用烯烴置換反應封閉環狀構造（參見R. H 古氏（Grubbs)，S· J. Miller，and G. G. Fu，Acc.

Chem· Res· ，28，446,（ 1 99 5))。伸烯基可用試劑（例如： 四氧化锇及嗎啉N-氧化物）氧化成乙二醇（-CH(OH)-CiKOH) 一）。 如流程圖3所示，尚有另一式（I)及（Π)化合物之製備路 徑。依據此方法，若D存在且B之定義如上，則將化合物 11a及lib與B’ -D - X1試劑用上述之漢克（Heck)反應進行反 應，得到化合物13a及13b。此時，X2與138及131)之8，部分 反應，得到封閉之環狀構造。當A為0，X2為Η，B，為選擇 的醯化試劑，碳酸酯化試劑或胺基甲酸酯化試劑（如前述） 時，封閉環狀構造得到化合物14a及14b，其中Β為 -C(0)-(CH2)q-、-C(0) -〇-(CH2)q-、或-CCCD-NR1 -（CH?) -。

L Q 羰基（-C(0)-(CH2)q-)可經還原劑（例如：NaBH4、NaBH3CN 等）還原成C(0H)-(CH2)q-。 化合物1 4 a及1 4 b (如上述）選擇性的去保護得到1 5 a及 1 5b ’分別為本發明之式（I)及（II)化合物，其中e為 -CH 二 CH — 將化合物15a及15b之雙鍵還原，得到對應之-CH2-CH2"^t 合物’此化合物其構造為式（I)及（II)，其中E為從缺且η 至少為2。流程圖4說明製備額外之本發明化合物，其中Ε 不為-C H = C Η -。為了製備此化合物，必須將本發明中間化 合物之雙鍵修飾。將化合物l〇a或10b與新的試劑 H2N-(CH^-A-B-D-X3進行反應，其中m為定義如前、X3為

D:\1234\55310.ptd 第50頁 486485 五、發明說明（45) -(CII2)r-Y，其中Γ為〇 M、2、3或4，且〜前驅物、酸 基-前驅物、羥基或-CH2-I部分，可輕易的製備此中間 合物16a及16b。 醯基前驅物可為例如：C(〇)-X，，其中X*為η戋分 | 或醯基前驅物可為醯氧基。 &刀離基， 適當的N-前驅物的部分-保護的胺基，例如：酸胺 基，可經去保護形成自由胺基（例如·· _n3及―N〇2)，細 後形成胺基。 漢克（Heck)反應後，可用氫在Pd/C催化劑存在下將 -CH = CH -雙鍵還原。此還原可製備本發明之化合物，其中£ 為伸芳基-CH2-CH2-或伸芳基—ch2 —ch2-。 流程圖4的下半部中顯示，與雙鍵修飾試劑（當E為 -CH = CH-)，的額外反應。M，之部分為大環内酯部分之短臂 與6-0-(CH2)n-CH = CH2-部分聯結。雙鍵修飾試劑之實施例 如下。例如，化合物16a及1 6b可與過氣酸反應，將 -CH = CH-部分轉換成環氧基部分，分別得到化合物na及 17b。化合物16a及16b可與臭氧，或〇s〇4 &NaI〇4，分別得 到醛類化合物18 a及18b。醛類化合物i8a及18b可與硼氫化 物還原劑（例如：硼氫化鈉或硼氫化鉀）反應分別被還原成 醇類化合物1 9a及1 9b。此外、化合物18a及18b可在還原劑 (例如：NaBH3CN或H2&Pd/C)存在下，將式RiNH2之胺經還原 的胺化作用分別轉換成胺化合物2〇a及2〇b，或者，醛類化 合物18a及18b可用瓊斯（jones)試劑進行氧化作用分別轉 換成羧基化合物21a及21b。

486485

流程圖5進-步的說明將本發明方法4製備之化合物 a? 19^ '19b '2()a '2〇b '21a 或211)轉換成化合物 或（）。各種E’代表E—前驅物部分，例如：描述於方 =4 之基團，例如：―CH(〇)、—〇H、—NH2、—c(〇)〇h 或化合 物之％氧環。 化合物16a及l6b中，X3為_(CH2)r_Y，其中ΓΑγ之定義如 上0 適當的Ν-前驅物的部分是丨\保護的胺基，例如：醯胺 基可去保濩的形成自由胺基，例如··—们和―，後還 原成胺基。胺基可作為試劑與新合成之化合物及丨了乜的 環氧基反應形成式（I)或（Π)化合物，其中£為 (CH2 )r NR -CH2-CH(OH)-。胺基亦可作為試劑與新合成之 化合物18a及18b之乙醛基反應形成亞胺化合物，接著與氫 在Pd或pt催化劑存在下反應得到式（1)或（11)化合物，其 中E為-（CHAKR1)-。胺基亦可作為試劑與新合成之化合 物21a及21b之羧基反應得到式（1)或（11)化合物，其中£為 (¢:¾ )r - N (R ) - C ( 0 )-。在某些例子中N保護的醯胺基的部分 可與須要的新形成的官能基反應得到式（1)或（11)化合 物。

D:\1234\55310.ptd 第52頁 486485 流程圖1 五、發明說明（47)

BIH 第53頁 486485

第54頁 486485

第55頁 486485 五、發明說明（50) 流程圖4

10a: ϋ = 4，.-0-RP-紅梅糖 U. = Η 10b: Uf U' = 0

16a: U= 4，，.0-RP.紅梅糖 U’ = H 16b: U + U’ = O

IHIIlIl 第56頁 486485

醯基前驅物部分可為例如 基，或醯基前驅物可為醯氧美）〜X’ ，其中X，為Η或分離 合物19a及19b之羥基反應带三此類前驅物可與新形成化 為-（CH2)r-C(0)-〇-，或:二)或（11)化合物，其中E ,.τ X . . T T. t 〆、新幵/成化合物20 a及20b反應形成 式（0/(11)化合物，其中E 為一（CH2)r—c(〇)—N(Rl)—。 當X之Y為經基時，可與新形成之化合物21 a及21b之羧 基反應形成式（I )或（I I )化合物，其中E為_((：1^》_〇一c(〇)一 〇 當X之Y為-CH2-I時，可與新形成之化合物19a及19b之羥 基反應形成式（I )或（I I)化合物，其中，其中E為一（Ch2\ -0 - 〇 流程圖5

,D—X3 B

19a, 19b. 20a. 20h. 21^2.1b, 22a. or 22b (D 或(II) 對熟悉此技藝之專業人士而言，可依分子之反應之部分

D:\1234\55310.ptd 第57頁 486485 五、發明說明（52) ----- 決定使用某些上述之反應進行反應。因此可在技藝範圍内 應用適當的保護及去保護步驟。 上述現象可用以下實施例加以說明，而非限制本發明之 概念。 實施例1 式（I)化合物；2，-1^為11、4"-Rp為乙醯基、m為2、A為NH、

B 為-C(0)-(CH2)q-、q 為〇、d 為1，3_ 伸苯基，E 為-（CH2)r-CH =C Η -、r 為 0、η 為 1 步驟la :來自方法！之化合物4 ;ν為N-0-(1-異丙氧基環己 基）、R為烯丙基、1^為三甲基矽烷基 將2’，4” -雙-〇 -三曱基矽烷基紅黴素a 9—[〇 — (卜異丙氧 基環己基）后（ 1.03 2 g，l.〇〇毫莫耳，依據u.s. Pat· No.

4，990,602之方法製備）之5毫升的])μ SO及5毫升的THF之0°C 溶液中加入新鮮蒸餾的烯丙基溴化物（〇73毫升，2〇〇毫 莫耳）。大約5分鐘後，在4小時的時間内逐滴加入第三—丁 氧化鉀（1M 2· 0毫升，2· 0毫升）之5毫升的DMS0及5毫升的 THF溶液。反應混合物用乙酸乙酯萃取並用水及濃鹽水清 洗。有機相在真空中濃縮得到白色的泡洙狀化合物（1· 〇62 克）。 步驟lb ··來自流程圖1之化合物5 ;v為NOH、R為烯丙基 在常溫下，將來自步驟la化合物（17克）之17毫升的乙 腈及8· 5毫升的水溶液中加入9毫升之乙酸。數小時後，反 應混合物用2 0 0毫升之甲苯稀釋並在真空中濃縮。得到之 殘餘物中發現含有未反應的起始物質，故額外的加入乙腈

D:\1234\55310.ptd 第58頁 486485 五、發明說明（53) (i5毫升）、水（70毫升）及乙酸（2毫升）。2小時後，再額外 的加入1毫升之乙酸。大約三小時後，將反應混合物置於 冷藏箱中過夜。反應混合物回溫至常溫後，用2 〇 〇毫升之 甲苯稀釋並在真空中濃縮。殘餘物用甲苯萃取兩次並乾燥 至一般的重量（1.524克）。 步驟1 c ··來自流程圖1之化合物6 ; R為烯丙基 將來自步驟lb化合物（1.225克）之16毫升的1 : 1乙醇-水 用1^11803 ( 70 0毫克）及曱酸（141微升）在86。(：下處理2.5小 時。將反應混合物冷卻至常溫，用5 - 6毫升之水稀釋，1 N NaOH鹼化至pH 9-10並用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液 後用濃鹽水清洗’ MgS04乾燥，過濾並在真空中濃縮。粗 產物經管柱色層分析純化，用含1%氫氧化銨l%Me〇H之二氯 甲烷溶析，得到68 6毫克（5 7 %)之標題化合物。13 C NMR (CDC13)5 219.3(C-9), 174.8(C-1), 135.5(C-17), 116.3(C-18)，101.9(C-1，）， 95.9(C-ln)， 79.7(C-5)， 78.8CC-6), 78.5CC-3), 74.1(C-12), 72.4(C-3M), 70.6(C-11), 68.1(C-5’），65.5(C-16)，65.1(C2’）， 49.0 (C-3n 〇-CH3), 45.0(C-2), 44.KC-8), 9.7 (NMe2)，37· 9(C-4)，37· 1(C-10)，34· 6(C-2n )，28· 4 (C-4，），21.0，20.6(C-3n CH3，C-6，CH3)，20.8 (C-14), 18.3(C-6n), 18.1(C-8 CH3), 15.7, 15.6(C-2 CH3,C-6 CH3), 11.9CC-10 CH3), 10.KC-15), 8.9(C-4 CH3) °MS(FAB) + m/e 774 [M + H]+ ,812 [M + K]+。 步驟1 d。 流程圖2之化合物7 ; Rp為乙醯基

第59頁 486485 五、發明說明（54) -- 將來自實施例lc化合物（80克，103毫莫耳）&DMAp(4 〇 克，一32·7毫莫耳）之二氣甲烧（20 0毫升）溶液中加入乙酸針 (40升，40 0毫莫耳）。溶液在常溫下攪拌5小時，混合物 用二氯曱烧（800毫升）稀釋。有機相用5%Na2C〇3、飽和的 NaHC〇3及濃鹽水清洗，並用MgS〇4乾燥。在真空中移除溶 劑，乾燥殘餘物。殘餘物在乙腈中結晶得到標題化合^ (60·0 克）。MS(APCI)m/z 858 [M+H].。 步驟le。流程圖3之化合物i〇a ;1^為乙醯基 將來自步驟Id化合物（42.85克，50毫莫耳）之thf(250毫 升）溶液用乾冰乙腈浴冷卻至—40 °c，在30分鐘的時間内加 入雙（三曱基矽烷基）醯胺鈉（65·0毫升，1M之THF，6 5. 0 毫莫耳）。45分鐘後加入32· 43克（ 20 0毫莫耳）羰基二咪啥 之150¾升的THF及1〇〇毫升的DMF溶液。混合物在-4〇°c下 攪拌2· 5小時，在室溫下攪拌18小時。反應中加入〇. 5M Na PO4 (500¾升）乏溶液中止反應。反應混合物用乙酸乙 酯萃取分離產物。筚取液用MgS〇4乾燥並濃縮得到粗產 物，經快速色層分析純化用40-6 0%丙酮/己烷溶析，產生 46 克（100%)之標題化合物 QMS(APCI)m/z 934 [M + H]+。 步驟1 f。流程圖3之化合物11 a ; Rp為乙醯基、m為2、A為 NH、X2 為Η 將步驟le之化合物（25克，26·8毫莫耳）及乙二胺（18毫 升，10當量，0· 27莫耳）之60毫升的CH3CN, 10毫升的THF及 5宅升的水溶液在7 0 C下加熱6小時。蒸發去除溶劑，殘餘 物用乙酸乙酯萃取，NaHC03、濃鹽水清洗，MgS04乾燥並濃

D:\1234\55310.ptd 第60頁 486485 五、發明說明（55) 縮。此物質不須進一步純化可直接使用。Ms (ESI )m/z 926 [Μ + ΗΓ。 步驟lg。流程圖3之化合物12a ; RP為乙醯基、m為2、A為 NH、B 為-C(0)-(CH2)q-、q 為〇、D 為1，3 -伸苯基、X1 為碘 將步驟If之化合物樣品（3· 0克，3· 19毫莫耳）、3-碘笨 曱酸（1.2G克，4.81毫莫耳）、卜羥基笨并三氮唑水合物 (ΗΟΒΤ，〇·65克，4.81毫莫耳）、及N-曱基嗎啉（〇·7ΐ克， 7.02宅莫耳）溶於(：112(]12(5.0毫升）。溶液在〇。〇下授拌加 入1-（3 -二曱胺基丙基）-3-乙基氰胺氯化氫（〇·95克，4 81 毫莫耳）。在0°C至室溫下攪拌3小時，混合物用CH2Cl2稀 釋’有機層用水、NaHC〇3及濃鹽水清洗。移除溶劑後，粗 產物經二氧化矽凝膠色層分析純化，用1 : 2至丨：i之丙_ /己烧溶析得到2.50克之白色泡沫狀產物（67〇%)。1^ (APCI) m/z 1156 [M+H].。 步驟lh。式（I)化合物；RP為乙醯基、m.2、A為NH、B為 - C(0) -（CH2)q-、q 為〇、D 為1，3 -伸笨基、£ 為—（ch) -CH二CH-、r 為0、n 為1 .、、、 2 Γ 將步驟lg化合物（1·16克，1·〇毫莫耳）之乙腈（1〇〇毫升 溶液中加入乙酸把（67· 5毫克，〇· 30毫莫耳）、三-(〇一甲〇 基）膦（137毫克，〇·45毫莫耳）及三乙胺（〇·278 ^升，2本 毫莫耳）。混合物用⑽脫氣30分鐘，在氮氣下密封試管·， 在6(TC下加熱1小時以及在80t下加熱7〇小時。茱除溶 劑，殘餘物用乙酸乙_萃取，用飽和的_叫及濃鹽 洗、MgS04乾燥及濃縮。粗產物經二氧化發凝膠色層分

486485 五、發明說明（56) 純化，用丙酮/己烷（1 : 2至2 ·· 1 )溶析得到〇，7 9 9克淡黃 色之泡沫狀產物。MS(APCI)m/z 1 028 [M + H]+。 步驟li式（I)化合物；2’-RP為Η、4”-Rp為乙醯基、m為2、 A 為NH、B 為-C(O)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，3~ 伸苯基、E 為 -（CH2)r-CH = CH-、r 為0、η 為1 將步驟lh化合物樣品（50毫克，0·〇49毫莫耳）之甲醇（5 亳升）溶液在回流下加熱4小時，移除2，-乙醯基。蒸除甲 醇，粗產物經二氧化矽凝膠色層分析純化，用CH2cl2 /MeOH/NH4OH(15 ·1 :〇·〇5)溶析得到標題化合物（43毫 克，89%) °MS(APCI)m/z 98 6 [Μ + Η]+。 實施例2 式（I)化合物’2 -R為H.4”-Rp為η、π^2、八為ΝΗ、Β為

-C(O)-(CH2)q-、q 為 〇、D 為1，伸苯基、ε 為—（Ch2) _CH = CH-、r 為0、η 為1 2 F

將實施例1產物樣品（0.15克，0·146毫莫耳）用1N L.i〇H (i.O毫升’ca. 7當量）之甲醇（5毫升）在室溫下反應8小 日守。加入1N鹽酸將pH調至中性。部分移除甲醇後將反應 混合物用ch2ci2稀釋。分離兩層，有機層用毫克MgS〇4乾 燥、過濾及濃縮。粗產物經二氣仆紡鉍 孔化取减膠色層分析純化， 用 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10 : 1 ·· 〇 、、六私〜， υ · u b 谷析得到標題化合 物。MS(APCI)m/z 944 [M + H]+。 "下项 1匕口 實施例3 一 rP為乙醯基 為1 · 2 -伸笨基

式（I)化合物；2’ -Rp為}1、4Π Β 為-C(0)-(CH2)q-、q 為〇、D

一CH = CH-、r 為 〇、η 為1 除了步驟la用2-碰〜 ^ 7 ?1 ^ 硬本甲酸替代3-碘苯曱酸之外，如實 方也例1，步驟gf及h夕. ^ ^ , <方法，用色層分析純化中間物，得到 半跡· S化合物（化合物A及B)。中間化合物A依據實施例1 乂 \之法反應得到標題化合物：MS(APCI)m/z 986 [M + H]+。 實施例4 D為1，2-伸苯基、Ε為-(CH2)r 式'1;化合物，2 -Rp 為 η、4”—、m為2、A 為NH、B為 - C(0) -（CH2)q-、q is 〇 -CH = CH-、r 為 Ο、η 為1 除了用貝施例3之化合物替代實施例丨步驟丨丨之化合物 外，依據實施例2之方法製備標題化合物。MS(ApcI)m/z 944 [Μ + ΗΓ eHRMS C5qH78Mi4 :估算值944 5478 ;實 944.5484 〇 、 實施例5 式⑴化合物：2’-f為H、4，，_rP為乙酿基、m%、A·、 B 為-C(0)-(CH2)q-、q 為U 為12—伸苯基、 -CH = CH-、r 為0、η 為1 2 Γ 除了用2-漠苯基乙酸替代實施m步驟卜…之 甲酸外’依據實施例1之方法製備標題化合物。 MS(APCI)m/z 1GOO [M+H]+ 。 實施例6 式⑴化合物；2’-R^H、4”1為η、m為2 4為帅、 -C(0)-(CH2)q-、q為1、D為1，2叫申苯基、£為_(叫）『

D:\1234\55310.ptd 第63頁 486485 五、發明說明（58) -CH = CH-、r 為 〇、η 為1 除了用實施例5之化合物替代實施例1步驟1丨之化合物 外’依據實施例2之方法製備標題化合物。MS( a pci) m/z 958 [M + H]+。 實施例7 式（I)化合物；2，-RP為HUP為乙醯基、01為〇、a為從 缺、B 為-N = CH-、D 為1，2-伸苯基、E 為—（CH2)r-CH = CH-、r 為Ο、η為1 步驟7a :方法3之化合物11a ;2’-1^為}1、4n-RP為乙醯基、 m 為Ο、A 為NH、X2 為Η 將實施例1，步驟le化合物（15克，hi毫莫耳）之乙腈 (100毫升）溶液中加入肼（2· 54毫升，80· 9毫莫耳），溶液 在常溫下授拌4 8小時。真空中移除溶劑得到1 5 · 4克之黃 色的泡珠狀物。殘餘物用管柱色層分析（g5 :5 :1二氯甲 烷：甲醇：氫氧化銨）純化後在乙腈中結晶，得到白色泡 沫狀物。 步驟7b :方法3之化合物11a ;2’-Rp為H、4”-Rp為乙醯基、 m為0、八為從缺、B為-N = CH-、D為1.2 -伸笨基、χ1為辦 將步驟7a之化合物（〇·25克，0·292毫莫耳）、4為之分子 篩（lg)及2-碘苯曱醛（2· 92毫莫耳）溶於曱苯（5毫升）並在 9 0 °C、氮氣下加熱1 0天。過濾淤漿並用管柱色層分析純化 (CH2C12 : MeOH : ΝΗ40Η =95 : 5 ·· 1)得到 〇· 138 克（44%)之 白色泡珠狀物。 步驟7c :式（I)化合物；2’ - 1^為!1.4’’ - Rp為乙醯基、111為〇、

D:\1234\55310.ptd 第64頁 娜485 五、發明說明（59) A為從缺、B為-N=CH-，D為1·2-伸苯基、E為-（CH2) - CH = CH~、r 為0、11為1 將步驟7b化合物（0·20克，0·175毫莫耳）之乙腈（18毫 升）溶液中加入乙酸鈀（12毫克，〇·〇53毫莫耳）、三-(〇 一甲 本基）膦（16毫克，0.053毫莫耳）及三乙胺（3〇毫克，〇·35 耄莫耳）。混合物用Ν2脫氣30分鐘，在氮氣下密封試管， 在60 °C下加熱1小時以及80 °C下加熱70小時。蒸除溶劑， 殘餘物用乙酸乙酯萃取，用飽和的NaHC03及濃鹽水清洗， MgS04乾燥及濃縮。粗產物經二氧化矽凝膠色層分析純 化，用丙酮/己烷（1 : 2至2 : 1)溶析得到淡黃色泡沫狀之 純化產物（56.6%) °MS(APCI)m/z 942 [M + H]+。 實施例8 式（I)化合物；2’-RP為H、4f’ - RP為乙醯基、m為0、A為NH、 B 為-(CH2)q-、q 為1、D 為1. 2 -伸苯基、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r為0 ’ η為1 步驟8a :方法3之化合物1 la ; 2, -RP為11，4” - RP為乙醯基，m 為0、A為NH、B為-（CH2)q、q為1、D為1,2 -伸苯基、X1為碘 將實施例7步驟7b化合物（〇. 109克）之曱醇（5毫升）溶液 中加入乙酸（0.1毫升）及NaBH3CN(68毫克，1·0 8毫莫耳）。 溶液在回流下攪拌18小時，加入飽和的NaHC03 ( 2 0毫升）中 止反應，用乙酸乙酯（20毫升）稀釋，水（20毫升）、濃鹽水 (20毫升）清洗，Na2S04乾燥，在真空中濃縮，經管柱色層 分析純化（95 : 5 : 1=CH2C12 : MeOH : NH4OH)得到 0· 091 克 (7 8%)之白色泡沫狀物。

D:\1234\55310.ptd 第65頁 486485 五、發明說明（60) 步驟8b:方法3之化人你p p 化口物Ha ; 2, -RP為Η、4” -RP為乙醯基、 m 為〇 、A 為NH、B A-ΓΓΗ、 人 扣土挪 馬CCH2)q、、q為1、D為1，2-伸苯基 除了用步驟8a之仆人铷社 邮 < 化σ物替代步驟7b之化合物外，依據實 施例7，步驟7C之方法得到標題化合物。 V驟8〇 ·方法3之化合物14& ; 2, _rP為11、4,f — rP為11 1為 〇、A為NH、B 為一（ch、-、n 从，。 勺、q為1、D為1· 2-伸苯基 除了用實施例8步驟8b之化合物替代實施例1，步驟丨丨之 化合物外，依據實施例2之方法製備標題化合物。 實施例9 式（I)化合物；2, ~RP為}1、4” -Rp為乙醯基、m為〇、A為NH、 β 為-(CH2)q -、q 為1，〇 為1，3 -伸苯基、E 為-（CH2)r-CH = CH-、r為0、η為1 除了用3 -峨本甲駿替代步驟u之2-礎苯甲搭之外，依據 實施例7，步驟7 a及7b之方法進行反應，產物依據實施例 8，步驟8a之方法與NaBHgCN反應，接著依據實施例7步驟〇 進行漢克（Heck)反應製備標題化合物。]^(Apci)m/Z 944 [M + H]+ 〇 實施例1 0 式（I)化合物；2’ -RP為11、4” -Rp為乙醯基、m為2、A為NH、 B 為-（CH2)q-、q 為1、D 為1，3 -伸笨基、e 為-(CH2)r-CH = CH-、:r 為 0、η 為 1 除了用乙二胺替代步驟7a之肼以及3 —碘苯曱醛替代步驟 7b之2-碘苯甲醛之外，依據實施例7之方法進行反應，產 物依據實施例8，步驟8a之方法與NaBH3CN反應，接著依據

486485 五、發明說明（61) 實施例7步驟c進行漢克（Heck)反應製備標題化合物。 MS(ESI)m/z 972 [M + H]+。 實施例11 式⑴化合物；-RP > 4r, -RP ^ m 、八為關、B為 -(CH2)Q-、q 為1、D 為1，3-伸苯基、E 為-（CH2)r-CH = CH-、r 為0、n為1 將實施例1 0之化合物依據實施例1步驟j，及實施例2之 方法製備標題化合物。MS(ESI)m/z 930 [M + H]+。 實施例1 2 式（II)化合物，R·為Η、πι為2、八為-〇-、B為-（CH2)q-、q為 1、D 為1，2 -伸苯基、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為0、η 為1 步驟12a。方法2之化合物8 ; RP為Η 將實施例1、步驟lc製備之化合物（7.73克，10.0毫莫 耳）的乙醇（25毫升）及水（75毫升）懸浮液中在1〇分鐘的時 間内加入1MHC1( 18毫升）水溶液。反應混合物在常溫下攪 拌9小時後靜置於冰箱中過夜。加入2MNa〇H(9毫升、18毫 莫耳）水溶液形成白色沈澱。混合物用水稀釋及過濾。用 水清洗固體’真空中乾燥，得到脫紅梅糖基化合物7 (3 . i j 克）。 步驟12b。方法2之化合物8〖{^為巧醯基 將步驟12a產物（2·49克，4·〇5毫莫耳）之二氯曱烷（20毫 升）溶液中加入苯曱酸酐（98%，146克，6·48毫莫耳）及三 乙胺（0.90毫升，6· 48毫莫耳），此白色懸浮液在常溫下攪 拌26小時。加入5%碳酸鈉水溶液，將混合物攪拌2〇分鐘。

D:\1234\55310.ptd 第67頁 486485 五、發明說明（62) 混合物用二氣甲烧萃取。有機相用5%碳酸氫納水溶液及濃 鹽水清洗、硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮，得到白色泡沫狀 物。經二氧化矽凝膠色層分析（3〇%丙酮-己烷）得到白色 固體之標題化合物（2· 46克）。 步驟l2c。方法2之化合物9 ; rp為斗醯基 在\下，將N-琥珀酸一醯亞胺氯（〇68克，毫莫耳） 之-10 °C的二氯曱烷（20毫升）溶液中在5分鐘的時間内加入 二甲基硫化物（0· 43毫升，5· 92毫莫耳）。產生的白色淤聚 在-urc下攪拌2〇分鐘，然後加入步驟12b產生 物 仏43克，3·38毫莫耳）之二氯甲院（2〇毫升）溶液，反應混 合物在-1〇至-5。〇下擾拌30分鐘。在5分鐘内逐滴加入三乙 胺（〇·47毫升，3. 38毫莫耳），反應混合物在〇。〇下授摔一3〇 分鐘。反應混合物用二氯甲烷萃取。有機相用5%碳酸氫鈉 水溶液清洗兩次，濃鹽水清洗一次，硫酸鈉乾燥，在直允 中濃縮得到白色泡沫狀物。經二氧化矽凝膠色層分析f3〇；〇 丙酮-己烷）得到白色泡沫狀之標題化合物（2 2 7克）。 步驟l2d。流程圖2之化合物i〇b ; rp為气醯基 除了用步驟1 2 c之化合物替代實施例1、步驟d之化合物 外，依據上述實施例1、步驟e之方法製備標題化合物。 步驟12e。流程圖3之化合物12b ;RP為年醯基、111為2、a為 -0-、B為-(CH2)q-、q為1、D為1，2-伸笨基、χ為碘 將步驟12d化合物（1·13克’ 1.42亳莫耳）及2='(/(、2—碰苯 基）甲氧基）乙胺（1.18克（4· 26毫莫耳）溶於3毫升之1〇% CH3CN水溶液，在60 °C、氮氣下攪拌20小時。混合物用二

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486485 五、發明說明（63) -- 氣曱烷稀釋並用50毫升之5% KHJO4中止反應。有機層用濃 鹽水清洗，NaJO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經二氧化矽凝 膠色層分析，用25%丙酮之己烷溶析得到標題化合物。 步驟1以。方法3之化合物Ub ;Rp為今醯基，„1為2、人為八 為-0-、B 為-（CH2)q-、q 為1、ΰ 為ι，2-伸苯基 將步驟12e化合物（〇· 75克，〇· 948毫莫耳）之乙腈（5〇毫 升）溶液中加入乙酸鈀（85毫克，〇·3 79毫莫耳）、三—（〇$ 笨基）膦（228毫克，〇· 75 0毫莫耳）及三乙胺（〇·5〇毫升， 3- 687毫莫耳）。混合物在％下脫氣3〇分鐘，在氮氣下 試管，在50。。下加熱16小時。蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙 酯萃取，飽和的NaHC〇3及濃鹽水清洗，MgS〇4乾燥。移除 劑，粗產物經二氧化矽凝膠色層分析純化，用丨·· 4 ·· i、至 1 : 3 ·· 1丙酮/己烷/第三—丁醇溶析得到332毫克之桿 合物。 步驟12g。式（II)化合物；rp為η '„^2、八為_〇_ ^為 -(CH2)q-、q為1、D為1.2-伸苯基、 為0、η為1 將步驟12g化合物（50毫克）之甲醇溶液攪拌2天。移除、、六 劑，產物經=氧化矽凝膠色層分析純化，用含〇 . 5% 5%曱醇之二氣曱烷溶析得到標題化合物（29 4 MS(APCI)m/z 771 [Μ+Η]+ 。 實施例1 3 式（I)化合物；RP為乙醯基、111為2、Α為—0—、Β

D:\1234\55310.ptd 第69頁 486485 五、發明說明（64) 步驟13a。流程圖3之化合物11a ;m為2、A為-Ο-、χ2為η 將咪0坐類化合物（imi dazo 1 ide )(流程圖3之化合物1 〇 a， 丄5克’ 16· 6毫莫耳）之乙腈（200毫升）及水（20毫升）溶液中 加入2-胺基-乙醇（6· 91克，113毫莫耳）。溶液在常溫下授 拌48小時。真空中移除溶劑，物質用FSC(95 : 5 : 〇. 1二 CH2C12 : Me〇H : ΝΗ40Η)純化，在乙腈中結晶得到8· 7克 (5 6%)之白色泡沫狀物。MS(ESI)m/z 927 [M + H]+。

步驟13b。流程圖3之化合物12a ;m為2、A為-0-、B為從 缺、D為3, 4-伸喹啉基、X1為I 將步驟13a化合物（2· 5克，2· 70毫莫耳）、2-碘-3-經基 嗤啉（〇· 74克，2· 72毫莫耳）、及三苯基膦（1· 〇6克，4. & 毫莫耳）之THF(40毫升）之淤漿中加入DEAD(0.74毫升， 4· 72毫莫耳）。快速的將溶液變成均漿液並攪拌18小時。 溶液中加入飽和的重碳酸鈉中止反應，在真空中移除溶 劑。殘餘物溶於乙酸乙酯（75毫升），用飽和的碳酸氫鈉 (f ◦毫升）、水（50毫升）、濃鹽水（50毫升）清洗，硫酸鈉乾 燥’在真空中濃縮。將黃色的泡沫狀物用MPLC(CH2cl2 :

MeOH ·· NH4〇H=95 : 5 : 0· 1 )純化。用MPLC(7 : 3 : 0· 1 丙 嗣·己烧··三乙基胺）第二次純化得到2· 96克（93%)之白色 泡沫狀物。（ESI)m/z 1178 [M + H]+。 步驟13c。式（1)化合物；rp為乙醯基、m為2、a為一0—、b 為從缺、〇為3,4-伸喹啉基1為-（(：}12)广(：11 = (：11_、1'為0、11 為1 將步驟1 5b之化合物用實施例丨，步驟g之方法反應得到標

D:\1234\55310.ptd 第70頁 486485 五、發明說明（65) 題化合物。（ESI)m/z 1010 [M + H]· 實施例1 4

式（I)化合物；RP為乙醯基、m為1、A為從缺、b為從缺、D 為從缺、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為0、n 為 1 步驟14a。 流程圖3之化合物1 la ; RP為乙醯基、m為1、A 為從缺、X2為_CH = CH-H 將實施例1，步驟e化合物（流程圖3之化合物1 〇a， 克，26·8毫莫耳）與烯丙基胺（15毫升）之50毫升及5毫升< 水在7 0 °C下加熱6小時。蒸除溶劑，殘餘物用乙酸乙自旨萃 取，NaHC〇3、濃鹽水清洗，MgS04乾燥及濃縮。粗產物經 二氧化矽凝膠色層分析純化，用丙酮/己烷從1 : 2至丨：j 溶析得到產物（15克，60.7%)。產物進一步的在乙基乙酸 酯中結晶純化。MS(ESI)m/z 926 [M + H]+。 步驟14b。式（I)化合物；RP為乙醢基、m為1、A為從缺、β 為從缺、D為從缺、Ε為-(CH2)r-CH = CH-、r為〇、η為1 將步驟14a化合物（2·50克，2·71毫莫耳）及雙（三環己美 膦）今川（benyli dine)釕（IV)二氣（古氏（Grubbs)催化劑， 〇·25克）之二氣曱烷（5〇〇亳升）溶液在室溫、氮氣下授拌24 小時。蒸除溶劑，黑色的殘存物質經二氧化矽凝膠色層分 析純化，用丙酮/己烷從i : 2至2 ·· i溶析得到產物（2、3\ 克，97·4%) 。 · 步驟14c。式（I)化合物；rp為η ^為}、a為從缺、B為從 缺、D為從缺、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為〇 ^為} 將步驟14b化合物（75毫克）之甲醇（2毫升）溶液在回流下

D:\1234\55310.ptd 第71頁 486485 五、發明說明（66) 加熱3小時’移除C2’位置上之乙醯基。將溶液冷卻至室溫 下加入L i Ο Η ( 0 · 9毫升）反應5小時，移除C 4 ”位置上之乙醯 基。用1NHC1中和後，混合物用AcOEt萃取兩次。合并萃取 液後用MgS04乾燥，濃縮及經二氧化矽凝膠重力管柱純 化，用含0· 5°/◦氫氧化銨1 〇%MeOH之二氯曱烷溶析，得到55 毫克（57%)之標題化合物。MS(APCI)m/z 811 + 。 C42H71N2013 之HRMS 估算值：81 1· 4856 ;實測值：811· 496 8。 NMR 13CCCDC13) 5 216· 1，167.8，157· 6，130· 4 ，103,0,95·4,83·9,80·3,77·9,77·2,75· ，70·6，69·1，65.7，65·6，56.0，55·4，49·5 130. ，72· 45.4 45·2,42·3,40·2,39·2,38·7,38· 28.5 ， 22.9 ， 21. 5 ， 21.4 ， 20.2 ， 18. 13·4 ， 13·2 ， 11·2 ， 8· 50 〇 34. 17. 30. 14. 實施例1 5 式（I)化合物；’為!！、m為3、Α為從缺、Β為從缺、D為從 缺、E為從缺、η為1 ' 將實施一例16之化合物樣品（25毫克）與氫（1大氣壓）及ι〇% pd/C(1 0毫克）之乙醇進行氫化作用。過濾移除催化劑，濃 縮濾液，經二氧化矽凝膠重力管柱純化，用含〇 . 5%氫氧化 銨10%MeOH之二氣曱烷溶析，得到24毫克（96%)之標題化人 物。（APCI)m/z 813 [M + Hp DC42H73N2013 之HRMS估算值：。 81 3 · 5 1 1 3 ;實測值：8 1 3 . 51 2 0。 實施例1 6 式（II)化合物；1^為}1 'm為1、Α為從缺、β為從缺、D為從

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缺、E為-(CH2)r-CH = CH-、r 為〇 ; 將實施例14步驟b之化合物樣品（1•’25克，14〇毫莫 耳）與2N鹽酸（18毫升）之Et〇H(15毫升）總共反應120小時。 混合物用2N NaOH中和，CH2Cl2萃取兩次。合并CH2cl2萃取 液’ MgS04乾燥及濃縮。粗產物經二氧化矽凝膠快速色層 分析純化，用丙酮/己烷i :1至2 :1溶析得到中間物^3羥 基化合物（0. 65克，81. 2%)與0.21克之未反應的起始物質 (16· 80/〇) 〇 將-10C之N -琥珀酸二醯亞胺氯（〇173克，毫莫耳） ^二氯甲烷（3毫升）溶液在\下，以5分鐘以上之時間加入 一曱基硫化物（0.12毫升，ι·63毫莫耳）。將產生的白色淤 漿在-10 C下攪拌20分鐘，加至中間物c_3羥基化合物 (0.45克，〇·65毫莫耳）之二氯曱烷（2毫升）溶液，反應混 合物在-10至5 C下攪拌30分鐘。在5分鐘時間内逐滴加入 二乙胺（0 · 2 3毫升，1 · 6 3毫莫耳），反應混合物在〇它下授 ，30分鐘。反應混合物用二氯曱烷萃取。有機相用碳酸 氫鈉水溶液清洗兩次，用濃鹽水清洗一次，硫酸 及 在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物（ 370毫克）。此第二中 間物在曱醇中加熱4小時，移除C-2,位置之乙酿基。蒸除 溶劑，殘餘物經二氧化矽凝膠色層分析純化，用含〇· 5 %氫 氧化銨、5%MeOH之二氯曱烷溶析，得到標題化合物（3〇丨毫 克，兩步驟之產率為71.4%) 0MS(APCI) m/z 651 [M + H]+ 。C34H54N201Q 之HRMS 估算值：651· 38 57 ;實測值： 651.3843 °

D:\1234\55310.ptd 第73頁 486485 五、發明說明（68) 實施例1 7 式（I)化合物，1^為11、m為2、A為從缺、B為從缺、D為從 缺E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為Ο、n 為 1 步驟17a。 流程圖3之化合物11a ;m為1、a為從缺、χ2為 -ch2-ch-ch-h 用實施例1步驟e之化合物（流程圖3之化合物1 〇a，l 〇 克，0·931毫莫耳），依據步驟16a之方法，以高烯丙基胺 (3- 丁稀胺，2·0克’約20當ϊ ’其製備描述於}(oziara等 人，Synthesis，1984，202-204)替代稀丙基胺，製備 11-N高烯丙基環狀的胺基曱酸酯，產率為55% 〇MS(ESI) m/z 93 7 [Μ + ΗΓ。C49H81N2015 iHRMS 估算值：937· 536 1 ;實 測值：937. 5 636。 ' 步驟17b。式（I)化合物；Rp為乙醯基、m為2、A為從缺、B 為從缺、D為從缺、E為-（CH2)r-CH = CH-、r為0、n為1 將步驟1 7a化合物之溶液，依據實施例1 4b之方法反應 得到標題化合物。MS(ESI)m/z 9 0 9 [Μ + ΗΓ。（：47Η77Ν2015: HRMS 估算值：90 9· 5324 ;實測值：9 0 9. 5342。 步驟17c。式（I)化合物；1^為11、111為2、1為從缺1為從 缺、D為從缺、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為〇、n 為1 將步驟17b之化合物溶液依據實施例Uc之方法水解得到 標題化合物。MS(ESI)m/z 825 [M + Hp。 實施例1 8 式（I I)化合物；RP為Η、m為2、A為從缺、B為從缺、D為從 缺、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為〇、η 為 1

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步驟18a。流程圖3之化合物121) ;Rp為η ^為？、A為從 缺、B為從缺、D為從缺 將步驟17a化合物（265毫克）之紅梅糖部分用3〇毫升之 2N HC1及3· 0毫升之EtOH依據前述之方法移除，得到3-羥 將-10 °CN-琥珀酸二醯亞胺氯（57毫克，〇· 427毫莫耳）之 二氣曱烷（2毫升）溶液在％下加入二曱基硫化物（37毫升， 0.704毫莫耳）。產生的白色淤漿在—1〇下攪拌2〇分鐘， 加至3-羥基中間化合物（120毫克，〇· 163毫莫耳）之二氯甲 烷（1毫升）溶液，反應混合物在-10 t至—5 〇c下攪拌3〇分 鐘。逐滴加入三乙胺（71毫升，〇·509毫莫耳），反應混合 物在0C下授拌30分鐘。反應混合物用二氯曱烧萃取。有 機相用5 %碳酸氫鈉水溶液清洗兩次，濃鹽水清洗一次，硫 酸鈉乾燥及在真空中濃縮，得到白色泡沫狀物。經二氧化 矽凝膠（3 0 %丙酮-己烷）色層分析得到白色泡沫狀之標題 化合物（70 毫克，60.8%) °MS(APCI)m/z 735 [Μ + Η]+。 步驟18b。流程圖3之化合物12b ;RP為H、m為2、Α為從 缺、B為從缺、D為從缺 將步驟18a之化合物（70毫克，〇·256毫莫耳）於CH2C12(40 毫升）中與釕催化劑（15毫克），依據實施例16步驟b之方法 反應，純化後得到64毫克之標題化合物。MS(ESI)m/z 70了 [M + H]+。 步驟18d。式（II)化合物；RP為H、m為2、A為從缺、B為從 缺、D為從缺、E 為-(CH2)r-CH = CH-、r 為0、n 為1

第75頁 486485 五、發明說明（70) " 將步驟18b之化合物與熱曱醇反應，經二氧化矽凝膠重 力管柱純化，用含0·5%氫氧化銨5%Me0H之二氯曱烷溶析， 得到標題化合物（36毫克，60%產率）aMS(ESI)ni/Z 665 [M + H]+、 實施例1 9 式（I)化合物；R^H、m為1、A為從缺、B為-CHOH-(CH2)q-、q 為1、D 為從缺、E 為-（CH2)r-CH = CH-、I·為0、n 為1 ' 步驟1 9 a。流程圖3之化合物11 a ; m為1、A為從缺、X2為 -C(O)-、（CH2)q-H、q 為〇 將草醯氯（0·68毫升，7·85毫莫耳）之二氯曱烷（30毫升） 溶液冷卻至-78 °C，加入含DMSO( 1 ·11毫升，15.7毫莫耳） 之二氣曱烷（10毫升）。將溶液攪拌1 〇分鐘後冷卻至—78它 ，經插管加入來自實施例13步驟a化合物（4· 85克，5· 23毫 莫耳）之二氯曱烷（30毫升）溶液。溶液在-78 °C下攪拌3小 時，加入三乙胺（3·65毫升，26·2)中止反應並回溫至常 溫。用二氯曱烧（30毫升）稀釋溶液，用水（75毫升）及濃鹽 水（7 5毫升）清洗’在硫酸鈉下乾燥，真空中濃縮，得到 4· 7克之白色泡沫狀物（9 7%)，不須純化可直接使用。 MS(ESI)m/z 925 [Μ + Η]+。 步驟19b。流程圖3之化合物12a ;m為1、Α為從缺、Β為從 缺、D 為-CH(OH) -CH2-CH = CH2 'X1 為Η 將步驟19a之化合物（1 · 2克，1. 30毫莫耳）及烯丙基溴化 物（0. 63克，5· 19毫莫耳）之THF( 10毫升）及飽和的氨水氣 化物（25毫升）之兩相溶液中加入鋅屑（0·34克，5.19亳莫

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五、發明說明（71) 耳）。猛烈的攪拌溶液4小時，用乙酸乙酯稀釋（丨〇 〇毫 升），用水（2 X 50毫升）及濃鹽水（50毫升）清洗，硫酸納 乾燥，及在真空中濃縮。物質經FSC(95 ·· 5 : 〇. i=CH2Cl · MeOH : NH4OH)純化，得到0· 99克（78· 6%)之白色泡沫狀2 · 物。MS(ESI)m/z 9 67 [M + H]+。 步驟19c。式（I)化合物；1^為}1、m為1、A為從缺、β為 -CHOH-(CH2)q-、q 為1、D 為從缺

將步驟19b之化合物依據實施例14b之方法用古氏 (Grubbs)催化劑處理，然後依據實施例！，步驟{及實施 2之方法用熱曱醇及LiOH處理移除乙醯基保護基，得到標歹 ，化合物。MS(ESI)m/z 855 [M + H]+ 0C44H75N2O142HRMS^ 算值·· 8 5 5 · 5 2 1 3 ;實測值·· 8 5 5 · 5 2 1 2。 實施例20 式（I)化合物；RP為乙醯基、、A為從缺、6為 - C(0)-(CH2)q-、q 為1、D 為從缺、e 為_(Cn — CH = CH—、r為 0、η 為 1 ν驟20a式（！）化合物，’RP為乙醯基、m為1、A為從缺、B 為-C(0)-(CH2)q- ^為}、D 為從缺、E 為―（ CH = CH_、厂 為0、η為1 >、將=驟19c之化合物依實施例ΐ93之方法用史氏（gwern) 試劑氧化，侍到標題化合物。MS(ESI)m/z 895 + 。 步驟2〇b °式（1)化合物；R^H、m為1、A為從缺、B為 C(0) (CH2)q-、q 為J、D 為從缺ch:ch_、『為 0、n 為 1 Γ

486485 五、發明說明（72) 將2 0 a之化合物依實施例1 ’步驟I及實施例2之方法進一 步的用熱甲醇及Li 0H處理水解，得到標題化合物。 MS(ESI)m/z 853 [M+H]+ 。 " 實施例21 式（Π)化合物；Rp為11、m為2、A為-NH-、β為 - C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，2 -伸苯基、ε 為—CH = 011-、1*為0、11為1 r 將實施例3 (20 0毫克’ 〇.丨95毫莫耳）之化合物樣品用㈣ 鹽酸（4毫升）之EtOH( 6毫升）處理40小時。混合物用2n NaOH中和，用CH2C12萃取兩次。合并CH2C12萃取液，在 MgS04下乾燥及濃縮。粗產物經二氧化；g夕凝膠快速色声分 析純化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH(10 : 1 : 〇·〇㈧溶析得 間物C-3羥基化合物（73.5毫克，45.6%)。 在-10 °C、N2下N-琥珀酸二醯亞胺氣（28毫克，〇· 211毫 莫耳）之二氣曱烷（1毫升）溶液中加入二甲基硫化物（18.6 微升，0.254毫莫耳）。將產生的白色淤漿在—1〇。〇下攪拌 20分鐘後力ϋ中間物C3 -羥基化合物（7〇毫克，0·0845毫莫 耳）之一氯甲烧（1¾升）溶液；反應混合物在-1〇至下 攪拌30分鐘。逐滴加入三乙胺（35·4微升，〇·254毫莫 耳），反應混合物在0它下攪拌30分鐘。反應混合物用二氯 曱烷萃取。有機相用5 %碳酸氫鈉水溶液，濃鹽水清洗一 次’在硫酸納下乾燥，真空中濃縮得到白色泡沫狀物。 上逑之粗產物（30毫克）在曱醇中加熱4小時移除C-2，位 置之乙酿基’得到標題化合物（27毫克）QMS(ESI)m/z 874

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[M + H]+。 實施例22 式（I)化合物；RP為H、m為1、A為從缺^為 -CH(OH)-(CH2)q-、q 為〇、D 為從缺、e 為從缺、^ 為 3 將實施例1 9之化合物用Η2與Pd/C進行氫化作用後得 題化合物。MS(ESI )m/z 857 + 。 > 不 實施例2 3 式（I)化合物；RP為H、m為1、A為從缺、β為 -CH(0H)-CH(0H)-(CH2)q-、q 為〇、0為從缺'Ε 為從缺11為1 將來自實施例14，步驟b(900毫克，〇·976毫莫耳）乙醯 基保護的中間化合物與Ν-曱基嗎啉Ν -氧化物（120毫克， 1.02毫莫耳於混合的溶劑含丙酮/1^1?/}12〇(5/2/1毫升）之 攪拌的溶液，在〇°C下加入四氧化锇（24克，〇·〇94毫莫耳 )°混合物在〇。(：至室溫下攪拌5小時完成反應。用NaHS〇3 溶液中止反應後，混合物於二氯甲烷及水中進行分配。乾 燥有機層並濃縮得到乙醯基保護的中間物（9 2 0毫克， 99· 0〇/〇) 〇 將一部分的乙醯基保護的中間物（120毫克，0. 129毫莫 耳）在曱醇（5毫升）中加熱回流4小時，溶液用IN Li ΟΗ(0· 8 毫升，7 · 〇當量）處理7小時。混合物用二氯曱烷萃取兩 次，合并有機層後用MgS04乾燥，濃縮。粗產物經重力二 氧化矽凝膠管柱純化用（：}12(：12/^16〇}1/題4011(10:1:0.05) 溶析得到標題化合物。MS(ESI)m/z 845 [M + H]+。 實施例2 4

D:\1234\55310. ptd 第79頁 486485 五、發明說明（74) 式（1)化合物；2，-RP為Η、4”-#為}1、ιη為2、A為NH、B為 —c⑺）~(CH2)q、q 為0、D 為1，2-伸苯基、E 為-（CH2)r-CH = CH- ' r 為1、n 為1 將來自實施例3 ( 8 5毫克，0 · 〇 8 3毫莫耳）之化合物B樣品 溶於曱醇（1 〇毫升）加熱回流4小時移除2 ’ -乙醯基。將反應 混合物冷卻至室溫。混合物在室溫下用丨N L i 〇H (1 · 0毫升 ’ c a · 1 0當量）處理7小時。加入1 N鹽酸使p Η接近中性。 移除部分曱醇後，反應混合物用CH2Cl2稀釋。分離兩層後 ’有機層用MgS04乾燥，過濾及濃縮。粗產物經二氧化矽 凝膠色層分析純化，用 CH2ci2/MeOH/NH4OH( 1 0 ·· 1 : 0· 05) 溶析得到標題化合物，74· 5毫克，96· 1%。MS(ESI)m/z 944 [乂 + }1]+。111^:(：5。11781^014之估算值為944.54 78;實測 值為944. 5479。

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第80頁

Claims (1)

1. O:\55\55310.ptc 第82頁 486485 修正 案號87117981 4丨年3月 曰 六、申請專利範圍 Rp於各存在處獨立為氫或羥基保護基，其中該羥基保 護基係選自包括下列之群：曱基硫甲基、第三-二曱基矽烷 基、第三-丁基二苯基矽烷基、曱氧基曱基、乙醯基、苄 醯基、三曱基矽烷基、乙酸酐、苯曱酸酐、〒基氯曱酸 酯、六曱基二矽氮烷及三烷基矽烷基氯化物； A為從缺或是選自包括 (1 ) - 0 -，及 (2)-NH-; B為從缺或是選自包括： (1) -(CH2)q—，其中 q 為0、1 、2、3、4、5、或6 ， (2) -C(0) -（CH2)q-， (3) - N = CH-(CH2)q-； (4) -CH(0H)-(CH2)q-，及 (5) -CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-； D為從缺或是選自包括： (1 )c6-C1G伸芳基，及 (2 )伸喹啉基， E 為從缺或-(CH2)r - CH = CH -，其中為 0， 1， 2， 3 或4， 其限制為m + q之總和不可為0，m + n + q + r之總和為2至7 的整數，當A及B部分均從缺時，則m不能為0，當E為 -C H = C Η-且A、B及D部分均從缺時，則m不能為0，及只有當 A從缺且m為0時，B方才可為-N=CH-(CH2)q-。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自包括： 式（I )化合物，2 ’ - Rp為Η、4 π - Rp為乙醯基、m為2、A為

   O:\55\55310.ptc 第83頁 486485 案號87117981 4丨年3月 曰 修正 六、申請專利範圍 NH、6為-(：（0)-（(：}12)厂、〇1為0、0為1，3 -伸苯基、E 為 -（CH2)r-CH = CH -、r 為0、η 為1 ； 式（I)化合物，2’-RpgH、4Π -以為11、m 為2、Α 為NH、Β 為-C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，3-伸苯基、Ε 為-（CH2)r-CH =C Η -、]：為0、！1為1 ; 式（I)化合物，2’-以為}1、4n-Rp為乙醯基、m為2、Α為 ΝΗ、B為-C(0) -（CH2)q -、q為0、0為1，2-伸苯基、£為 -（CH2)r - CH = CH -、r 為0、η 為1 ； 式（I)化合物，2’-Rp 為H、4n-Rp 為H、m 為2、Α 為ΝΗ、Β

   為-C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1，2-伸苯基、Ε 為-(CH2)r-CH =C Η -、]：為0、11為1 ; 式（I )化合物，2 ’ - Rp為Η、4 π - Rp為乙醯基、m為2、Α為 NH、6為-(：(0)-((：}12\-、（1為1、0為1，2-伸苯基、£為 -（CH2)r-CH = CH-、I'為 Ο、η 為1 ； 式（I)化合物，2’ - Rp 為H、4n-Rp 為H、m 為2、Α 為NH、Β 為-C(O)-(CH2)q-、Q 為1、D 為1，2-伸苯基、Ε 為-(CH2)r-CH =C Η -、]：為0、11為1 ; 式（I )化合物，2 ’ - Rp為Η、4 π - Rp為乙醯基、m為Ο、Α為 從缺、B 為-N = CH -、0為1，2-伸苯基、E 為-（CH2)r - CH 二 CH-、 r為Ο 、η為1 ;

   式（I )化合物，2 ’ - Rp為Η、4 π - Rp為乙醯基、m為Ο、Α為 NH、B 為-(CH2)q-、q 為1、D 為1,2-伸苯基、E 為-（CH2)r-CH = CH-、1：為0、11為1 ; 式（I )化合物，2’ - Rp為Η、4n - Rp為乙醯基、in為Ο、A為

   O:\55\55310.ptc 第84頁 486485 案號 87117981 曰 修正 六、申請專利範圍 NH、B 為-（CH2)q-、q 為1 、D 為 1，3-伸苯基、E 為-(CH2)r-CH : =CH-、1：為0、11為1 ; 式（I )化合物，2 ’ - Rp為Η、4" _ Rp為乙醯基、m為2、A為 NH、B 為-(CH2)q-、q 為1 、D 為1，3-伸苯基、E 為-（CH2)r-CH = CH-、]：為0、11為1 ; 式（I)化合物，2’-Rp 為H、4n - Rp 為H、m 為2、A 為NH、B 為-(CH2)q - 1為1 1為1，3-伸苯基、 r為0、η為1 ;

   式（II)化合物，以為}1、m為2、Α為-Ο-、Β為-(CH2)q -、9為1、0為1，2 - 伸苯基、ES-(CH2)r-CH::zCH-、rS〇、11為 1 ； 式（I)化合物，Rp為乙醯基、m為2、A為-0-、B為從 缺、D為3、4- 伸喹啉基、E為-（CH2)r-CH = CH-、r為0、n為 式（I)化合物，RP為乙Si基、m為1、A為從缺、B為從 缺、D 為從缺、E 為 -（CH2)r-CH = CH -、1~為0、11為1 ; 式（I)化合物，Rp為H、m為3、A為從缺、B為從缺、D 為從缺、E為從缺、η為1 ; 式（II)化合物，RPSH、m為1、Α為從缺、Β為從缺、D 為從缺、Ε 為-（CH2)r - CH = CH-、1*為0、11為1 ; 式（I)化合物，Rp為H、m為2、A為從缺、B為從缺、D 為從缺、E 為 -（CH2)r-CH = CH -、『為!]、11為1 ; 式（II)化合物，RP為H、m為2、A為從缺、B為從缺、D 為從缺、E 為 -（CH2)r-CH = CH-、：r 為 0、:q 為 1 ;

   O:\55\55310.ptc 第85頁 486485 案號 87117981 月 曰 修正 六、申請專利範圍 式（I)化合物，Rp為H、m為1、A為從缺、B為 -CH0H-(CH2)( 〇[為1 、D為從缺 ^ E - ( C H2) r _ C H = C Η -、r 為Ο 、n為1 ; r 式（I)化合物，RP為乙醯基、m為1、Α為從缺、Β為 - C(O) -（CH2)q- 1為1、D 為從缺、E 為-（CH2)r - CH = CH -為0 、η為1 ; 式（II)化合物，RPSH、m為2、Α為-ΝΗ-、Β為 -C(0) — (CH2)q—、q 為0、D 為1，2 - 伸苯基、E 為一（CH2)r — CH 二CH-、]：為0、11為1 ; 式（I)化合物，Rp為H、m為1、A為從缺、B為-CH(OH)-(CH2)q-、Q為0、D為從缺、E為從缺、η為3 ; 式（I)化合物，1^為11、111為1、Α為從缺、Β為-CH(OH)-CH(0H)-(CH2)q-、Q為0、D為從缺、E為從缺、η為1 ，及 式（I)化合物，2’-Rp為Η、4Π-以為}1、m為2、Α為ΝΗ、Β 為-C(0)-(CH2)q-、q 為0、D 為1,2-伸苯基、Ε 為-(CH2)r-CH 二CH-、]：為1 、11為1 。 3 . —種治療細菌感染症之醫藥組合物，其含有效療量之 申請專利範圍第1項的化合物或其醫藥學上可接受的鹽類 或酯類及醫藥學上可接受的載劑。 4.如申請專利範圍第1項之化合物，其具式（I ) 0

   O:\55\55310.ptc 第86頁 486485 案號 87Π7981 1年$月 曰_修正 六、申請專利範圍 R P (I)

   5.如申請專利範圍第4項之化合物，其中E為-CH = CH-且η 為1 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其具有式（I I )

   (Π) ί I O:\55\55310.ptc 第87頁 486485 _案號87117981_0丨年j>月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中E為-CH = CH_且η 為1。 8. —種製備化合物之方法，該化合物選自包括 D.

   O:\55\55310.ptc 第88頁 486485 案號 87117981 月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中 5、6 或7 m 為0、1、2、3、4 η 為0、1、2、3 或4 ; Α為從缺或是選自包括 (1 ) - 0 -，及 (2)-NH-； B為從缺或是選自包括： (1) -(CH2)q-，其中q 為0、1、2、3、4、5、或6， (2) -C(0) -（CH2)q-， (3) - N = CH -（CH2)q-； (4) -CH(OH)-(CH2)q-，及 (5) -CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-； D為從缺或是選自包括： (1 ) C6- C1Q伸芳基，及 (2 )伸喹啉基， E 為從缺或-（CH2)r-CH = CH-，其中 I·為 0， 1， 2， 3 或4 其限制為m + q之總和不可為0，m + n + q + r之總和為2至7 的整數，當A及B部分均從缺時，則m不能為0，當E為 -C H = C Η-且A、B及D部分均從缺時，則m不能為0，只有當A 從缺且m為0時，B才可為-， 該方法包括 (a )將具有下式之化合物

   O:\55\55310.ptc 第89頁 486485 案號 87117981 月 曰 修正 六、申請專利範圍 Ψ N(CH3)2

   其中U是4Π -Rp-0-紅梅糖且U’是Η，或者U及U’與 其所連接之碳原子一起形成羰基）以試劑化合物（具有式 H2N-(CH2)m-Α-Β-D-X1，其中m、A、B之定義如前，D之定義 如前，且X1為選自C 1、Br、I及三氟甲烷磺酸根之脫離基） 處理，製備具有下式之中間化合物 B-D—X1

   •陶J _ 0

   ;及 (b )將步驟（a )之化合物環化及選擇性地還原。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中U為4" -Rp-0-紅梅 糖，產物為式（I )化合物。 1 0 .如申請專利範圍第8項之方法，其中U及U ’係與其所

   O:\55\55310.ptc 第90頁 486485 _案號871Π981 今I年纟月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 連接之碳原子一起形成羰基，產物為式（I I )化合物。 1 1 .如申請專利範圍第1 0項之方法，其中步驟（a )之試劑 為2 -（（2-埃苯基）曱氧基）乙胺。 1 2 . —種製備化合物之方法，該化合物係選自包括

   O:\55\55310.ptc 第91頁 486485 案號 87117981 月 曰 修正 六、申請專利範圍 其中 m 為0、1、2、3、4 :5、6 或7 ; η 為0、1、2、3 或4 ; Α為從缺或是選自包括 (1 ) - 0 -，及 (2)-NH-； B為從缺或是選自包括： (1) -(CH2)q-，其中 Q 為0、1、2、3、4、5、或6， (2) - C(0) -（CH2)q-， # (3) - N 二CH-(CH2)q-； (4) -CH(OH)-(CH2)q-，及 (5) -CH(OH)-CH(0H)-(CH2)q-； D為從缺或是選自包括： (1)C6-C1Q伸芳基，及 (2 )伸喹啉基， E 為從缺或-（CH2)r-CH = CH-，其中 r 為 0， 1， 2， 3 或4 其限制為m + q之總和不可為0，m + n + q + r之總和為2至7 的整數，當A及B部分均從缺時，則m不能為0，當E為 -CH二CH-且A、B及0部分均從缺時，則m不能為0，只有當A 從缺且m為0時，B才可為-N = CH-(CH2)q-， 該方法包括 (a )將具有下式之化合物

   O:\55\55310.ptc 第92頁 486485

   O:\55\55310.ptc 第93頁 486485 _案號 87117981 们年S月a 修正 六、申請專利範圍 下式之第二中間化合物

   (c )將步驟（b )之化合物環化及選擇性地還原。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之方法，其中U為4π - Rp_ 0 -紅 梅糖，產物為式（I )化合物。 1 4 .如申請專利範圍第1 3項之方法，其中步驟（a )具有式 H2N-（CH2)m-A-X2之試劑，係選自肼及乙二胺。 1 5 . —種製備化合物之方法，該化合物係選自包括

   O:\55\55310.ptc 第94頁 486485 修正 案號 87117981 六、申請專利範圍 σι)

   g’ 、cy Rp n(ch3)2

   其中 m 為0、1、2、3、4、5、6或7; n 為0、1、2、3 或4 ; A為從缺或是選自包括 (1 ) - 0 -，及 (2)-NH-； B為從缺或是選自包括： (1) 一（CH2)q-，其中q 為0、1 、2、3、4、5、或6 ， (2) - C(O) -（CH2)q-， (3) -N二CH-(CH2)q-; 及 ⑷-CH(OH) -（CH2)(

   O:\55\55310.ptc 第95頁 486485 _案號 87117981 年 月 曰__ 六、申請專利範圍 (5)-CH(0H)-CH(0H)-(CH2)q-； D為從缺或是選自包括： (1)C6-C1G伸芳基，及 (2 )伸喹琳基， E 為從缺或-（CH2)r-CH=CH-，其中r 為 0， 1， 2， 3 或4， 其限制為m + q之總和不可為0，m + n + q + r之總和為2至7 的整數，當A及B部分均從缺時，則m不能為0，當E為-C Η = C Η -且A、B及D部分均從缺時，則m不能為0，只有當A從缺 且m為0時，B才可為ΚΗ-(ΟΗ2)α-， 該方法包括 (a )將具有下式之化合物

   其中U是4n - Rp-0-紅梅糖且U’是Η，或者U及U’與 其所連接碳原子一起形成羰基）以第一試劑化合物（具有式 H2N-(CH2)m-A-X2，其中Α之定義如前，且X2為Ν-保護基）處 理，製備具有下式之中間化合物

   O:\55\55310.ptc 第96頁 486485 案號 87Π7981 月 曰 修正 六、申請專利範圍

   (b )將步驟（a )之中間化合物以試劑化合物（具有式 B，-D-X1，其中X1為選自Cl、Br、1及三氟曱烷磺酸根之脫 離基，B ’為B-前驅物部分，且D之定義如前）處理，製備具 有下式之第二中間化合物 B，一D N(CH3)2

   :及 (c )將步驟（b )之化合物環化及選擇性地還原。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之方法，其中U為4π - Rp- 0-紅 梅糖，產物為式（I)化合物。 1 7. —種製備化合物之方法，該化合物係選自包括

   O:\55\55310.ptc 第97頁 486485 案號 87117981 11 曰 修正 六、申請專利範圍

   O:\55\55310.ptc 第98頁 486485 案號 87117981 1丨年彡月 曰 修正 六、申請專利範圍 A為從缺或是選自包括 (1 ) - 0 -，及 (2)-NH-； B為從缺或是選自包括： 5、或6 (1 )-(CH2)q-，其中q[為 0 (2) - C(0) -（CH2)Q-， (3) -N = CH-(CH2)Q-； 及 (5)-CH(OH)-CH(OH)-(CH2)q-; _ D為從缺或是選自包括： (1 )C6-C1G伸芳基，及 (2 )伸喹啉基， E 為從缺或 -（CH2)r-CH = CH-，其中r 為 0， 1， 2， 3 或4 其限制為m + q之總和不可為0，m + n + q + r之總和為2至7 的整數，當A及B部分均從缺時，則m不能為0，當E為 - C H = C H-且A、B及D部分均從缺時，則m不能為0，只有當A 從缺且m為0時，B才可為-N = CH-(CH2)q-， 該方法包括 (a )將具有下式之化合物

   _

   O:\55\55310.ptc 第99頁 486485 案號 87117981 月 修王 六、申請專利範圍 是Η 其中U是4n _Rp-0-紅梅糖，Rp為羥基保護基，且U’ 或者U及U’與其所連接之碳原子一起形成羰基）以第 一試劑化合物（具有式H2N-（CH2)In-A-B-D-X3，其中m、A、 B、D之定義如前，且X3為-(CH2)r-Y，其中r之定義如前 可為N-前驅物、醯基-前驅物、羥基或-CH2-I部分）處理 製備具有下式之第一中間化合物 B—D-X

   (b )將步驟（a )之第一中間化合物以雙鍵修飾試劑處 理，製備具有下式之第二中間化合物

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