KR20010031591A

KR20010031591A - 6,11-가교된 에리트로마이신 유도체

Info

Publication number: KR20010031591A
Application number: KR1020007004641A
Authority: KR
Inventors: 오어얏썬; 그리스그레이버죠지; 리렙핑; 츄대니얼티
Original assignee: 스티븐 에프. 웨인스톡; 아보트 러보러터리즈
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2001-04-16
Also published as: DE69814441D1; CN1278266A; PT1027361E; CO4990972A1; JP2001521038A; AR015986A1; AU1286799A; EP1027361B1; DE69814441T2; HUP0004323A2; DK1027361T3; PL340253A1; BG104425A; CA2307828A1; TW486485B; BR9813317A; ATE239750T1; SK6342000A3; NO20002099D0; NO20002099L

Abstract

본 발명은 신규한 화학식 I 또는 II의 6,11-가교된 에리트로마이신 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르; 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로 포함하는 조성물; 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 포유동물에게 투여함으로써 세균 감염을 치료하는 방법; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

6,11-가교된 에리트로마이신 유도체{6,11-Bridged erythromycin derivatives}

본원은 1997년 10월 29일에 출원된 특허원 제960,400호의 부분 연속 출원이다.

화학식(E)로 나타낸 에리트로마이신 A 내지 D는 세균 감염을 치료하고 예방하는데 널리 사용되는, 익히 공지된 강력한 항균제이다.

그러나, 다른 항균제의 경우, 에리트로마이신에 대해 내성 또는 불충분한 감수성을 갖는 세균 균주가 확인되어 있다. 또한, 에리트로마이신 A는 그램-음성 세균에 대해 단지 약한 활성을 갖는다. 따라서, 개선된 항균 활성을 가지거나, 내성을 발현시키는데 보다 적은 잠재력을 가지거나, 목적하는 그램-음성 활성을 가지거나, 표적 미생물에 대해 예상외의 선택성을 갖는 신규한 에리트로마이신 유도체 화합물을 계속적으로 확인할 필요가 있다. 그 결과, 다수의 연구자들이 개질되거나 개선된 항균 활성 프로파일을 갖는 유사체를 수득하는 시도로 에리트로마이신의 화학적 유도체를 제조하여 왔다.

6-O-메틸 에리트로마이신 A의 제조 방법이 문헌[참조: Morimoto et al., J. Antibiotics, 37:187(1984)]에 기술되어 있다. 6-O-알킬 에리트로마이신 A 유도체가 문헌[참조: Morimoto et al., J. Antibiotics, 43:286(1990) 및 미국 특허 제4,990,602호]에 기재되어 있다.

6-O-치환된-3-옥소에리트로마이신 A 유도체가 미국 특허 제5,444,051호에 기재되어 있다. 6-O-메틸 3-데스클라디노스 에리트로마이신 유도체의 제조에 유용한 중간체가 1997년 3월 20일에 공개된 PCT 공보 WO 제97/10251호에 기재되어 있다.

특정의 트리사이클릭 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체가 미국 특허 제5,403,923호에 기재되어 있고, 특정의 비사이클릭 6-O-메틸-3-옥소 에리트로마이신 A 유도체가 미국 특허 제5,527,780호에 기재되어 있다.

트리사이클릭 6-O-메틸 에리트로마이신 A 유도체가 1997년 5월 15일에 공개된 PCT 공보 WO 제97/17356호에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물에 대한 특정의 중간체가 미국 특허원 제08/888,350호에 기재되어 있다.

발명의 요약

본 발명은 항균 활성을 갖는 신규한 부류의 6,11-가교된 에리트로마이신 유도체를 제공한다.

본 발명의 한 특정 양태에서는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 에스테르를 제공한다.

상기 화학식 I 및 II에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.

또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 위에서 정의한 바와 같은 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 세균 감염 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 위에서 정의한 바와 같은 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 치료를 필요로 하는 숙주 포유동물에서 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 측면에서는, 위의 화학식 I의 6,11-가교된 에리트로마이신 유도체의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 항균 활성을 갖는 신규한 반합성 마크롤라이드, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 신규한 6,11-가교된 에리트로마이신 유도체, 이를 제조하는 방법, 상기 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 조성물을 사용하여, 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

정의

명세서 및 첨부된 청구의 범위에 걸쳐 사용된 바와 같은 다음 용어는 기재된 의미를 갖는다.

본원에 사용된 용어 ″C₁-C₃-알킬″, ″C₁-C₆-알킬″ 및 ″C₁-C₁₂-알킬″은 단일 수소원자의 제거에 의해, 각각 1 내지 3개, 1 내지 6개 및 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 탄화수소 잔기로부터 유도된 포화, 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. C₁-C₃-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하며, C₁-C₆-알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 3급-부틸, 네오펜틸 및 n-헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. C₁-C₁₂-알킬 라디칼의 예는 상기한 모든 예, 및 n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-운데실 및 n-도세실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 ″알킬렌″은 2개의 수소원자의 제거에 의해 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 2가 그룹, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에틸렌, 1,1-에틸렌, 1,3-프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌 등을 의미한다.

용어 ″C₂-C₁₂-알케닐″은 단일 수소원자의 제거에 의해 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 잔기로부터 유도된 1가 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹은, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함한다.

용어 ″C₂-C₁₂-알케닐렌″은 2개의 수소원자의 제거에 의해 2 내지 12개의 탄소원자를 함유하고 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 탄화수소 잔기로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 알케닐렌 그룹은, 예를 들어, 1,1-에테닐, 1,2-프로페닐, 1,4-부테닐, 1-메틸-부트-1-엔-1,4-일 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″C₁-C₆-알콕시″는 산소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 C₁-C₆-알킬 그룹을 의미한다. C₁-C₆-알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오-펜톡시 및 n-헥속시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 ″C₁-C₃-알킬아미노″는 질소원자를 통해 모 분자 잔기에 결합된, 위에서 정의한 바와 같은 1개 또는 2개의 C₁-C₃-알킬 그룹을 의미한다. C₁-C₃-알킬아미노의 예는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노 및 프로필아미노를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 ″비양성자성 용매″는 양성자 활성에 비교적 불활성인, 즉, 양성자-공여체로서 작용하지 않는 용매를 의미한다. 이들의 예는 헥산 및 톨루엔과 같은 탄화수소, 예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논과 같은 헤테로아릴 화합물 및, 예를 들어, 디에틸 에테르 및 비스-메톡시메틸 에테르와 같은 에테르를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지되어 있으며, 각각의 용매 또는 이의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해 바람직할 것이라는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 연구 논문[참조: 예를 들어, Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick et al., ed., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.

본원에 사용된 용어 ″아릴″은 단일 수소원자의 제거에 의해, 각각 1개 또는 2개의 방향족 환을 함유하는 탄화수소 잔기로부터 유도된 모노- 또는 비사이클릭 카보사이클릭 환 시스템 라디칼을 의미한다. 이러한 아릴 라디칼은 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 ″아릴렌″은 2개의 수소원자의 제거에 의해 위에서 정의한 바와 같은 아릴 잔기로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 아릴렌 그룹은, 예를 들어, 1,2-페닐, 1,3-페닐, 1,4-페닐, 1,2-나프틸, 1,4-나프틸, 1,6-나프틸 등을 포함한다.

용어 ″C₃-C₇-사이클로알킬″은 단일 수소원자의 제거에 의해 모노사이클릭 또는 비사이클릭 포화 카보사이클릭 환 화합물로부터 유도된 1가 그룹을 의미한다. 이의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 비사이클로[2.2.1]헵틸을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″할로″ 및 ″할로겐″은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 원자를 의미한다.

용어 ″알킬아미노″는 구조 -NHR'(여기서, R'는 위에서 정의한 바와 같은 알킬로부터 선택된다)를 갖는 그룹을 의미한다. 알킬아미노의 예는 메틸아미노, 에틸아미노, 이소-프로필아미노 등을 포함한다.

용어 ″디알킬아미노″는 구조 -NR'R″(여기서, R' 및 R″는 독립적으로 위에서 정의한 바와 같은 알킬로부터 선택된다)를 갖는 그룹을 의미한다. 또한, R' 및 R″는 함께 임의로 -(CH₂)_k-(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다. 디알킬아미노의 예는 디메틸아미노, 디에틸아미노카보닐, 메틸에틸아미노, 피페리디노 등을 포함한다.

용어 ″할로알킬″은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자가 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고, 이러한 그룹의 예로는 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등이 있다.

용어 ″알콕시카보닐″은 에스테르 그룹, 즉, 카보닐 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는 알콕시 그룹, 예를 들어, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등을 의미한다.

용어 ″티오알콕시″는 황원자를 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″카복스알데히드″는 식 -CHO 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″카복시″는 식 -CO₂H 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″카복스아미드″는 식 -CONHR'R″[여기서, R' 및 R″는 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되거나, R' 및 R″는 함께 임의로 -(CH₂)_k(여기서, k는 2 내지 6의 정수이다)일 수 있다] 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″헤테로아릴″은 하나의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되고, 0, 1 또는 2개의 환 원자가 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가의 헤테로원자이고, 나머지 환 원자가 탄소이고, 라디칼이 임의의 환 원자를 통해 나머지 분자에 결합되어 있는, 5 내지 10개의 환 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼, 예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등을 의미한다.

용어 ″헤테로아릴렌″은 2개의 수소원자의 제거에 의해 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 잔기로부터 유도된 2가 그룹을 의미한다. 헤테로아릴렌 그룹은, 예를 들어, 2,3-피리딜, 2,4-피리딜, 2,6-피리딜, 2,3-퀴놀릴, 2,4-퀴놀릴, 2,6-퀴놀릴, 1,4-이소퀴놀릴, 1,6-이소퀴놀릴 등을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″헤테로사이클로알킬″은 부분적으로 불포화되거나 완전히 포화된 비-방향족 3 내지 10원 환 시스템을 의미하고, 이는 크기가 3 내지 8개 원자인 단일 환, 및 비-방향족 환에 융합된 방향족 6원 아릴 또는 헤테로아릴 환을 포함할 수 있는 비- 또는 트리-사이클릭 환 시스템을 포함한다. 이들 헤테로사이클로알킬 환은 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것을 포함하며, 여기서, 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다.

대표적인 헤테로사이클은, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로푸릴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 ″헤테로아릴알킬″은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 ″하이드록시-보호 그룹″은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 하이드록실 그룹을 보호하고 선택적으로 제거가능한 것으로 당해 분야에 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 의미한다. 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 그룹을 보호하기 위한 하이드록시-보호 그룹의 사용은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 다수의 이러한 보호 그룹이 공지되어 있다[참고문헌: 예를 들어, T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]. 하이드록시-보호 그룹의 예는 메틸티오메틸, 3급-디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 에테르, 예를 들어, 메톡시메틸, 및 에스테르, 예를 들어, 아세틸, 벤조일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 ″케톤 보호 그룹″은 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 케톤 그룹을 보호하고 선택적으로 제거가능한 것으로 당해 분야에 익히 공지된 용이하게 제거가능한 그룹을 의미한다. 합성 과정 동안 바람직하지 않은 반응에 대해 그룹을 보호하기 위한 케톤-보호 그룹의 사용은 당해 분야에 익히 공지되어 있고, 다수의 이러한 보호 그룹이 공지되어 있다[참고문헌: 예를 들어, T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]. 케톤-보호 그룹의 예는 케탈, 옥심, O-치환된 옥심, 예를 들어, O-벤질 옥심, O-페닐티오메틸 옥심, 1-이소프로폭시사이클로헥실 옥심 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

용어 ″옥소″는 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹내의 단일 탄소원자 상의 2개의 수소원자가 단일 산소원자로 치환된 그룹(즉, 카보닐 그룹)을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″N-보호 그룹″ 또는 ″N-보호된″은 합성 과정 동안 바람직하지 않는 반응에 대해 아미노 그룹을 보호하기 위해 사용되는 그룹을 의미한다. N-보호 그룹은 카바메이트, 아미드, 예를 들어, 헤테로 아릴 그룹을 함유하는 것들, N-알킬 유도체, 아미노 아세탈 유도체, N-벤질 유도체, 이민 유도체, 에나민 유도체 및 N-헤테로원자 유도체를 포함한다. 바람직한 N-보호 그룹은 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 페닐설포닐, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), t-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질옥사카보닐(Cbz), 니코티노일 등이다. 통상적으로 사용되는 N-보호 그룹은 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: T.H. Greene 및 P.M.G. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley ＆ Sons, New York(1991)]에 기재되어 있다.

용어 ″보호된-아미노″는, 예를 들어, 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 그룹을 포함한, 위에서 정의한 바와 같은 N-보호 그룹으로 보호된 아미노 그룹을 의미한다.

용어 ″보호된-하이드록시″는, 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, 페닐설포닐, 벤질, 트리페닐메틸(트리틸), t-부틸옥시카보닐(Boc) 및 벤질옥시카보닐(Cbz) 그룹을 포함한, 위에서 정의한 바와 같은 하이드록시 보호 그룹으로 보호된 하이드록시 보호 그룹을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″양성자성 유기 용매″는 양성자를 제공하기 쉬운 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 등을 의미한다. 이러한 용매는 당해 분야에 익히 공지되어 있으며, 각각의 용매 또는 이의 혼합물이, 예를 들어, 시약의 용해성, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 대해 바람직할 것이라는 것은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 비양성자성 용매에 대한 추가의 논의는 유기 화학 교과서 또는 전문 연구 논문[참조: 예를 들어, Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., John A. Riddick et al., ed., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley ＆ Sons, NY, 1986]에서 찾아볼 수 있다.

본원에 사용된 용어 ″치환된 아릴″은 아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 독립적으로 할로, 하이드록시, 시아노, C₁-C₃-알킬, C₁-C₆-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C₁-C₆-알콕시로 대체됨으로써 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 또한, 특정 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″치환된 아릴렌″은 아릴렌 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 독립적으로 할로, 하이드록시, 시아노, C₁-C₃-알킬, C₁-C₆-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C₁-C₆-알콕시로 대체됨으로써 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 의미한다. 또한, 특정 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다. 또한, 치환된 아릴 그룹은 테트라플루오로페닐 및 펜타플루오로페닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″치환된 헤테로아릴″은 헤테로아릴 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 독립적으로 Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-알킬, C₁-C₆-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C₁-C₆-알콕시로 대체됨으로써 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 의미한다. 또한, 특정 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.

본원에 사용된 용어 ″치환된 헤테로아릴렌″은 헤테로아릴렌 그룹 상의 1, 2 또는 3개의 수소원자가 독립적으로 Cl, Br, F, I, OH, CN, C₁-C₃-알킬, C₁-C₆-알콕시, 및 아릴, 할로알킬, 티오알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 머캅토, 니트로, 카복스알데히드, 카복시, 알콕시카보닐 및 카복스아미드로 치환된 C₁-C₆-알콕시로 대체됨으로써 치환된, 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴렌 그룹을 의미한다. 또한, 특정 치환체는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 그룹일 수 있다.

다수의 비대칭성 중심은 본 발명의 화합물내에 존재할 수 있다. 달리 명시되는 경우를 제외하고는, 본 발명은 각종 입체이성체 및 이의 혼합물을 포함한다. 따라서, 결합이 물결 모양 선으로 표현된 경우, 입체-배향의 혼합물 또는 지정되거나 지정되지 않은 배향의 각각의 이성체가 존재할 수 있음을 의미한다.

본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 염″은 안전 의학 판정의 범주내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비가 균형잡힌 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: S. M. Berge, et al., J. Pharmaceutical Sciences, 66:1-99(1977)]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 동일 반응계내에서 또는 개별적으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 무기 산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산 또는 유기 산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산을 사용하거나 이온 교환과 같은 당해 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 그룹의 염이다. 기타 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 필요한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 에스테르″는 생체내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하고, 사람 신체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 이탈하는 것을 포함한다. 적합한 에스테르 그룹은, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디온산으로부터 유도된 것을 포함하고, 여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기는 유리하게는 6개 이하의 탄소원자를 갖는다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸석시네이트를 포함한다.

본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 프로드럭″은 안전 의학 판정의 범주내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비가 균형잡혀 있고, 이의 의도된 용도에 유효한 본 발명의 화합물의 프로드럭, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태를 의미한다. 용어 ″프로드럭″은 생체내에서, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 용이하게 변환되어 상기한 화학식의 모 화합물을 제공하는 화합물을 의미한다. 상세한 논의가 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다.

바람직한 양태

본 발명의 제1 양태에서는, 화학식 I의 화합물을 제공한다. 화학식 I의 바람직한 양태에서는, E는 -CH=CH-이고, n은 1이다.

본 발명의 제2 양태에서는, 화학식 II의 화합물을 제공한다. 화학식 II의 바람직한 양태에서는, E는 -CH=CH-이고, n은 1이다.

본 발명의 대표적인 화합물은 다음 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것들이다:

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 존재하지 않고, D가 3,4-퀴놀린이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 3이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CHOH-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -NH-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 3인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 1이고, n이 1인 화학식 I의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.

항균 활성

본 발명의 대표적인 화합물을 시험관내에서 다음과 같이 항균 활성에 대해 검정한다: 멸균된 브레인 하트 인퓨젼(BHI) 한천(Difco 0418-01-5) 10mL와 혼합된 시험 화합물의 연속적인 수성 희석액을 함유하는 12개의 페트리 디쉬를 제조한다. Steers 복제기 블럭을 사용하여, 각각의 플레이트를 32종 이하의 상이한 미생물의 1:100(또는 느리게 성장하는 균주, 예를 들어, 미크로코커스(Micrococcus) 및 스트렙토코커스(Streptococcus)의 경우 1:10) 희석액으로 접종한다. 접종된 플레이트를 35 내지 37℃에서 20 내지 24시간 동안 배양한다. 또한, 시험 화합물을 함유하지 않은 BHI 한천을 사용한 대조군 플레이트를 제조한 다음, 각각의 시험 초기 및 말기에 배양한다.

시험할 유기체에 대해 공지된 감수성 패턴을 가지고 시험 화합물과 동일한 항균 등급에 속하는 화합물을 함유하는 추가의 플레이트를 또한 제조한 다음, 추가의 대조군으로서 배양하여, 시험-대-시험 비교도를 제공한다. 에리트로마이신 A를 상기 목적을 위해 사용한다.

배양 후, 각각의 플레이트를 시각적으로 조사한다. 최소 억제 농도(MIC)는 성장하는 대조군과 비교하여, 접종물 점적 상에 비성장, 경미한 헤이즈, 또는 거의 분리되지 않은 콜로니를 제공하는 약물의 가장 낮은 농도로서 정의된다. 표 1에 제시된, 상기 검정의 결과는 본 발명의 화합물의 항균 활성을 입증한다.

선택된 화합물의 항균 활성(MIC)

미생물	유기체 코드	에리트로마이신 A
스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)ATCC 6538P	AA	0.2
스타필로코커스 아우레우스 A5177	BB	3.1
스타필로코커스 아우레우스 A-5278	CC	〉100
스타필로코커스 아우레우스 CMX 642A	DD	0.39
스타필로코커스 아우레우스 NCTC10649M	EE	0.39
스타필로코커스 아우레우스 CMX 553	FF	0.39
스타필로코커스 아우레우스 1775	GG	〉100
스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) 3519	HH	0.39
엔테로코커스 파에슘(Enterococcus faecium) ATCC 8043	II	0.05
스트렙토코커스 보비스(Streptococcus bovis) A-5169	JJ	0.02
스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae) CMX 508	KK	0.05
스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes) EES61	LL	0.05
스트렙토코커스 피오게네스 930	MM	〉100
스트렙토코커스 피오게네스 PIU 2548	NN	6.2
미크로코커스 루테우스(Micrococcus luteus) ATCC 9341	OO	0.05
미크로코커스 루테우스 ATCC 4698	PP	0.2
에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) JUHL	QQ	〉100
에스케리키아 콜라이 SS	RR	0.78
에스케리키아 콜라이 DC-2	SS	〉100
칸디다 알비칸스(Candida albicans) CCH 442	TT	〉100
미코박테륨 스메그마티스(Mycobacterium smegmatis) ATCC 114	UU	3.1
노카르디아 아스테로이데스(Nocardia Asteroides) ATCC 9970	VV	0.1
해모필리스 인플루엔재(Haemophilis Influenzae) DILL AMP R	WW	4
스트렙토코커스 퓨모니애(Streptococcus Pheumoniae) ATCC 6303	XX	0.06
스트렙토코커스 퓨모니애 GYR 1171	YY	0.06
스트렙토코커스 퓨모니애 5979	ZZ	〉128
스트렙토코커스 퓨모니애 5649	ZZA	16

선택된 화합물의 항균 활성(MIC)

유기체 코드	실시예 4	실시예 6	실시예 10	실시예 11	실시예 12	실시예 13
AA	1.56	0.78	6.2	3.1	0.78	1.56
BB	25	12.5	25	50	0.78	6.2
CC	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
DD	1.56	1.56	6.2	3.1	0.78	1.56
EE	-	1.56	6.2	-	0.78	1.56
FF	1.56	0.78	6.2	3.1	0.78	1.56
GG	〉100	〉100	100	〉100	〉100	〉100
HH	1.56	0.78	6.2	3.1	0.78	1.56
II	0.39	0.39	0.78	0.2	0.1	0.2
JJ	0.2	0.1	0.39	0.1	0.05	0.1
KK	0.2	0.1	0.39	0.1	0.1	0.39
LL	0.39	0.2	0.78	0.2	0.05	0.2
MM	〉100	〉100	25	〉100	50	25
NN	12.5	12.5	6.2	12.5	0.39	12.5
OO	0.2	0.1	0.39	0.2	0.2	0.2
PP	1.56	0.78	1.56	3.1	0.39	0.39
QQ	100	100	〉100	〉100	〉100	〉100
RR	6.2	3.1	6.2	6.2	1.56	25
SS	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
TT	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
UU	3.1	0.39	0.39	0.2	0.78	0.2
VV	0.2	0.39	1.56	0.2	0.78	0.78
WW	16	8	64	32	16	16
XX	0.03	0.03	0.12	0.12	0.25	0.5
YY	0.03	0.03	0.25	0.25	0.125	0.5
ZZ	〉128	〉128	64	〉128	128	64
ZZA	16	16	8	32	1	4
^*비측정 데이터는 ″-″로 나타냄

선택된 화합물의 항균 활성(MIC)

유기체 코드	실시예 14	실시예 15	실시예 16	실시예 17	실시예 18	실시예 19
AA	0.2	0.39	0.39	0.1	0.78	0.39
BB	3.1	3.1	0.39	6.2	0.78	3.1
CC	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
DD	0.2	0.39	0.39	0.2	0.78	0.78
EE	0.39	0.78	0.39	0.2	0.78	0.78
FF	0.2	0.39	0.39	0.1	0.78	0.78
GG	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
HH	0.2	0.39	0.39	0.2	1.56	0.78
II	0.1	0.1	0.2	0.05	0.39	0.1
JJ	0.05	0.05	0.2	0.01	0.2	0.02
KK	0.05	0.05	0.2	0.01	0.2	0.05
LL	0.05	0.1	0.2	0.02	0.2	0.05
MM	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
NN	6.2	6.2	0.39	25	1.56	12.5
OO	0.05	0.05	0.2	0.02	0.39	0.05
PP	0.39	0.39	0.39	0.1	0.78	0.78
QQ	50	〉100	〉100	〉100	〉100	25
RR	0.78	3.1	0.78	0.78	1.56	0.78
SS	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
TT	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100	〉100
UU	0.78	1.56	6.2	0.2	12.5	0.39
VV	0.05	0.1	0.39	0.02	0.78	0.05
WW	8	32	32	8	128	8
XX	0.03	0.03	0.25	0.015	1	0.03
YY	0.03	0.03	0.25	0.015	0.5	0.03
ZZ	〉128	〉128	〉128	〉128	〉128	〉128
ZZA	16	16	0.5	8	2	16
^*비측정 데이터는 ″-″로 나타냄

선택된 화합물의 항균 활성(MIC)

유기체 코드	실시예 20	실시예 21	실시예 22	실시예 24
AA	3.1	1.56	1.56	0.78
BB	12.5	1.56	12.5	25
CC	〉100	〉100	〉100	〉100
DD	3.1	3.1	1.56	1.56
EE	3.1	3.1	1.56	1.56
FF	3.1	3.1	1.56	0.78
GG	〉100	〉100	〉100	〉100
HH	3.1	1.56	1.56	1.56
II	0.2	0.2	0.2	0.2
JJ	0.2	0.1	0.05	0.1
KK	0.39	0.1	0.1	0.1
LL	0.2	0.1	0.1	0.1
MM	100	〉100	〉100	〉100
NN	25	0.78	12.5	12.5
OO	0.2	0.2	0.1	0.1
PP	0.78	0.39	0.39	1.56
QQ	〉100	〉100	100	100
RR	3.1	1.56	0.78	6.2
SS	〉100	〉100	〉100	〉100
TT	〉100	〉100	〉100	〉100
UU	0.39	6.2	0.78	0.39
VV	0.2	0.39	0.1	0.1
WW	8	64	4	16
XX	0.25	0.25	0.06	0.03
YY	0.25	0.25	0.06	0.03
ZZ	128	〉128	〉128	128
ZZA	1	2	16	16
^*비측정 데이터는 ″-″로 나타냄

약제학적 조성물

본 발명의 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 배합된 상태로 포함한다. 본원에 사용된 용어 ″약제학적으로 허용되는 담체″는 특정 유형의 무독성의 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화제 또는 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질의 특정 예는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예를 들어, 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예를 들어, 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예를 들어, 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 피로겐-비함유 수; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 및 인산염 완충액이고, 또한 기타 무독성의 혼화성 윤활제, 예를 들어, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산마그네슘, 및 착색제, 이형제, 피복제, 감미제, 풍미제, 향미제, 방부제 및 산화방지제를 제조업자의 판단에 따라 조성물에 제공할 수도 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 이외의 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내, 국소(예를 들어, 산제, 연고 또는 점적제로서), 구강내, 또는 경구용 또는 비용 스프레이로 투여할 수 있다.

경구 투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 액제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 제형은, 활성 화합물 이외에, 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 또한, 경구용 조성물은, 불활성 희석제 이외에, 첨가제, 예를 들어, 습윤화제, 유화 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 향미제를 포함할 수도 있다.

주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균된 주사가능한 수성 또는 유성 현탁제는 적합한 분산화제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 또한, 멸균된 주사가능한 제제는 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균된 주사가능한 용제, 현탁제 또는 유제, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용제일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 비휘발유를 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 모든 완화성 비휘발유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산을 주사제의 제조에 사용한다.

주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통한 여과 또는 사용 전에 무균수 또는, 기타 멸균된 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 무균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입하여 멸균시킬 수 있다.

약물의 효과를 지속시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 수용해성이 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁제를 사용하여 수행할 수 있다. 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라지는 용해 속도에 따라 달라진다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는, 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시켜 수행할 수 있다. 주사가능한 데포우 형태는 약물을 생분해성 중합체, 예를 들어, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드내에 미세캡슐화된 매트릭스를 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사가능한 제형은 약물을 체조직에 대해 친화성인 리포좀 또는 미세유제내에 포획시킴으로써 제조한다.

직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서는 고체이나 체온에서는 액체로서 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제가 바람직하다.

경구 투여용 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성의 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 슈크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 슈크로스 및 아라비아 고무, c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 전분, 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤화제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제, 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 함유할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물은, 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제내의 충전제로서 사용할 수 있다.

정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 제형은 제피 및 외피, 예를 들어, 장용 제피 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 이외의 제피를 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 이들은 활성 성분을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에 임의로, 또는 지연된 유형으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물은 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제내의 충전제로서 사용할 수 있다.

활성 화합물은 또한 상기한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 미세캡슐화된 형태로 존재할 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 제형은 장용 제피, 방출 조절 제피 및 약제학적 제형화 기술 분야에서 널리 공지된 기타 제피와 같은 제피 및 외피를 갖도록 제조할 수 있다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들어, 슈크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상적으로 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예를 들어, 정제화 윤활제 및 기타 정제화 보조제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 및 미정질 셀룰로스를 함유할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 함유할 수도 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고, 이들은 활성 성분을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에 임의로, 또는 지연된 유형으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물은 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.

본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 분무제, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 임의의 방부제 또는 필요로 할 수 있는 완충제와 혼합한다. 안과용 제형, 이용 점적제, 안용 연고, 산제 및 용제가 또한 본 발명에 포함되는 것으로 고려된다.

연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어, 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.

산제 및 분무제는 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예를 들어, 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무제는 추가로 통상의 추진제, 예를 들어, 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.

경피용 패치는 화합물을 신체에 조절하여 전달하는 추가의 잇점을 갖는다. 이러한 제형은 화합물을 적합한 매질에 용해시키거나 분배시켜 제조할 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시키는데 사용할 수 있다. 이의 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시켜 조절할 수 있다.

본 발명의 치료 방법에 따라, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 사람 또는 하등 동물과 같은 환자에게 목적하는 결과를 달성하기에 필요한 양 및 시간으로 투여함으로써 상기 환자에서 세균 감염을 치료하거나 예방할 수 있다. 본 발명의 화합물의 ″치료학적 유효량″은 의학적 치료에 적용가능한 적합한 이익/위험 비로 세균 감염을 치료하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 안전 의학 판정의 범위내에서 주치 의사에 의해 결정될 것이다. 특정 환자에 대한 특정 치료학적 유효량의 수준은 치료할 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강 상태, 성별 및 식이법; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 함께 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의약 분야에서 널리 공지된 기타 인자들을 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.

사람 또는 기타 포유동물에게 한번에 투여되거나 분할하여 투여되는 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은, 예를 들어, 0.01 내지 50mg/kg 체중, 또는 보다 통상적으로는 0.1 내지 25mg/kg 체중이다. 단일 투여 조성물은 상기와 같은 양 또는 1일 투여량을 이루는 이의 분할량을 포함할 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 따른 치료 규정식이법은 본 발명의 화합물 약 10mg 내지 약 2000mg을 1일에 1회 또는 수회 투여량으로 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함한다.

m, n, R^p, A, B 및 D가 위에서 정의한 바와 같고, E가 존재하지 않거나 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법은,

화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹의 시약 화합물(여기서, m, A, B 및 D는 위에서 정의한 바와 같고, X¹은 이탈 그룹이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a); 및

단계(a)로부터의 화합물을 폐환 및, 임의로, 환원시키는 단계(b)를 포함하는 방법이다.

상기 화학식 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성한다.

상기한 공정의 바람직한 방법에서는, m, n, R^p, A, B 및 D는 위에서 정의한 바와 같고, E는 존재하지 않거나 -CH=CH-이고, U는 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물은 화학식 I의 화합물이다.

상기한 공정의 또 다른 바람직한 방법에서는, m, n, R^p, A, B 및 D는 위에서 정의한 바와 같고, E는 존재하지 않거나 -CH=CH-이고, U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 생성물은 화학식 II의 화합물이다. 상기 공정의 보다 바람직한 유형에서는, 단계(a)의 시약은 2-((2-요오도페닐)메톡시)에틸아민이다.

m, n, R^p, A, B 및 D가 위에서 정의한 바와 같고, E가 존재하지 않거나 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은,

화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 제1 시약 화합물(여기서, m 및 A는 위에서 정의한 바와 같고, X²는 H이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

단계(a)로부터의 중간체 화합물을 화학식 B'-D-X¹의 시약 화합물(여기서, X¹은 이탈 그룹이고, B'는 B-전구체 잔기이고, D는 위에서 정의한 바와 같다)로 처리하여 화학식의 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계(b); 및

단계(b)로부터의 화합물을 폐환 및, 임의로, 환원시키는 단계(c)를 포함하는 방법이다.

화학식 10

상기 화학식 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

바로 위에 기술된 방법의 바람직한 예에서는, U는 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물은 화학식 I의 화합물이다. 상기 공정의 보다 바람직한 방법에서는, 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 단계(a)의 시약은 하이드라진 및 에틸렌디아민으로 이루어진 그룹으로 선택된다.

m, n, R^p, A, B 및 D가 위에서 정의한 바와 같고, E가 존재하지 않거나 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물 및 II의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은,

화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 제1 시약 화합물(여기서, m 및 A는 위에서 정의한 바와 같고, X²는 N-보호 그룹이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

화학식 10

상기 화학식 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

바로 위에 기술된 공정의 바람직한 방법에서는, U는 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물은 화학식 I의 화합물이다.

본 발명의 방법의 또 다른 예는,

화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³의 제1 시약 화합물(여기서, m, A, B 및 D는 위에서 정의한 바와 같다)로 처리하여 화학식의 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

단계(a)로부터의 중간체 화합물을 이중 결합 개질제로 처리하여 화학식의 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계(b); 및

단계(b)로부터의 화합물을 폐환시키는 단계(c)를 포함하여, A, B 및 D가 위에서 정의한 바와 같고, E가 위에서 정의된 이의 선택항목 (2) 내지 (8)에 제한되는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조함을 포함한다.

화학식 10

상기 화학식 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

R^p는 하이드록시 보호 그룹이고,

U'는 H이거나,

바로 위의 공정의 바람직한 방법에서는, U는 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물은 화학식 I의 화합물이다.

약어

후술되는 반응식 및 실시예를 기술하는데 있어서 사용된 약어는 다음과 같다: 디메틸포름아미드에 대해 DMF; 디메틸설폭사이드에 대해 DMSO; 에탄올에 대해 EtOH; 아세트산에 대해 HOAc; 메탄올에 대해 MeOH; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드에 대해 NaN(TMS)₂; 및 테트라하이드로푸란에 대해 THF.

합성 방법

본 발명의 화합물 및 제조공정은 본 발명의 화합물의 제조 방법을 도시하는 하기 반응식 1 내지 5와 관련하여 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 대표적인 방법에 의해 제조한다. A, B, D, E, m, m 및 R^p는 위에서 정의한 바와 같다. 반응식 1 내지 5는 하기 원문 부분 다음에 제시한다.

에리트로마이신 A로부터 화학식 I 내지 V의 화합물을 제조하는 방법은 반응식 1 내지 5에 개략화되어 있다. 보호된 에리트로마이신 A의 제법은 본원에 참고조로 인용된 미국 특허 제4,990,602호, 제4,331,803호, 제4,680,368호 및 4,670,549호에 기술되어 있다. 또한, 유럽 특허원 제260,938호도 참조로 인용되어 있다.

반응식 1에 도시된 바와 같이, 화합물 1의 C-9-카보닐 그룹을 옥심으로 보호하여 화합물 2[여기서, V는 =N-O-R^a또는 =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a이고, R^a는 위에서 정의한 바와 같고, R^b및 R^c는 각각 독립적으로 (a) 수소, (b) 비치환된 C₁-C₁₂-알킬, (c) 아릴로 치환된 C₁-C₁₂-알킬, 및 (d) 치환된 아릴로 치환된 C₁-C₁₂-알킬로 이루어진 그룹로부터 선택되거나, R^b및 R^c는 이들이 결합되어 있는 탄소와 함께 C₃-C₁₂-사이클로알킬 환을 형성한다]를 수득한다. 특히 바람직한 카보닐 보호 그룹 V는 O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심이다.

화합물 2의 2'- 및 4″-하이드록시 그룹을, 예를 들어, 참조로 인용된 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc., 1991]에 기술된 것과 같은 적합한 하이드록시 보호 시약과 반응시켜 보호한다. 하이드록시 보호 그룹은, 예를 들어, 비양성자성 용매 중의 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 벤질 클로로포르메이트, 헥사메틸디실라잔 또는 트리알킬실릴 클로라이드를 포함한다. 비양성자성 용매의 예로는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디에틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이 있다. 비양성자성 용매는 반응에 불리한 영향을 주지 않으며, 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 테트라하이드로푸란(THF), N-메틸 피롤리디논 또는 이의 혼합물이다. 화합물 2의 2'- 및 4″-하이드록시 그룹의 보호를 후속적으로 또는 동시에 수행하여 화합물 3[여기서, R^p는 하이드록시 보호 그룹이다]을 수득할 수 있다. 바람직한 R^p보호 그룹은 아세틸, 벤조일 및 트리메틸실릴을 포함한다.

다음, 화합물 3의 6-하이드록시 그룹을 염기의 존재하에 알킬화제와 반응시킴으로써 알킬화시켜, 화합물 4를 수득한다. 알킬화제는 알킬 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 또는 알킬 설포네이트를 포함한다. 알킬화제의 구체적인 예는 알릴 브로마이드, 프로파르길 브로마이드, 벤질 브로마이드, 2-플루오로에틸 브로마이드, 4-니트로벤질 브로마이드, 4-클로로벤질 브로마이드, 4-메톡시벤질 브로마이드, α-브로모-p-톨루니트릴, 신나밀 브로마이드, 메틸 4-브로로크로토네이트, 크로틸 브로마이드, 1-브로모-2-펜텐, 3-브로모-1-프로페닐 페닐 설폰, 3-브로모-1-트리메틸실릴-1-프로핀, 3-브로모-2-옥틴, 1-브로모-2-부틴, 2-피콜릴 클로라이드, 3-피콜릴 클로라이드, 4-피콜릴 클로라이드, 4-브로모메틸 퀴놀린, 브로모아세토니트릴, 에피클로로하이드린, 브로모플루오로메탄, 브로모니트로메탄, 메틸 브로모아세테이트, 메톡시메틸 클로라이드, 브로모아세트아미드, 2-브로모아세토페논, 1-브로모-2-부탄온, 브로모클로로메탄, 브로모메틸 페닐 설폰, 1,3-디브로모-1-프로펜 등을 포함한다. 알킬 설포네이트의 예로는 알릴-O-토실레이트, 3-페닐프로필-O-트리플루오로메탄 설포네이트, n-부틸-O-메탄설포네이트 등이 있다. 사용되는 용매의 예로는 비양성자성 용매, 예를 들어, 디메틸설폭사이드, 디에틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드. N-메틸-2-피롤리돈, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 이의 혼합물, 또는 이들 용매 중의 하나와 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 아세톤 등과의 혼합물이 있다. 사용될 수 있는 염기의 예는 수산화칼륨, 수산화세슘, 수산화테트라알킬암모늄, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 이소프로폭사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 칼륨 이소부톡사이드 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 중간체 화합물 4는 R이 알릴인 것이다.

다음, 2'- 및 4″-하이드록실 그룹의 탈보호를, 예를 들어, 본원에 참조로 인용된 문헌[T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed., John Wiley ＆ Son, Inc., 1991]에 기술된 방법에 따라서 수행한다. 2'- 및 4″-하이드록실 그룹의 탈보호에 사용된 조건으로 인해 통상 X가 =N-OH로 전환된다[예를 들어, 아세트니트릴 및 물 중에서 아세트산을 사용할 경우, 2'- 및 4″-하이드록실 그룹이 탈보호되고, X가 =N-O-R^a또는 =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a(여기서, R^a, R^b및 R^c는 위에서 정의한 바와 같다)로부터 =N-OH로 전환된다]. 이러한 경우가 일어나지 않는 경우, 전환을 별도의 단계에서 수행한다.

데옥심화 반응을, 예를 들어, 위에서 인용한 문헌(Greene et al.)에 기술된 방법에 따라 수행한다. 데옥심화제의 예로는 무기 산화황 화합물, 예를 들어, 아황산수소나트륨, 피로황산나트륨, 티오황산나트륨, 황산나트륨, 아황산나트륨, 하이드로아황산나트륨, 이성중아황산나트륨, 이티온산나트륨, 티오황산칼륨, 이중성아황산칼륨 등이 있다. 사용되는 용매의 예에는 양성자성 용매, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 트리메틸실란올, 또는 전술한 용매 중 하나 이상의 혼합물 등이 있다. 데옥심화 반응을 보다 편리하게는 유기 산, 예를 들어, 포름산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산의 존재하에서 수행한다. 사용되는 산의 양은 사용된 화합물 5의 양의 약 1 내지 약 10 당량이다. 바람직한 양태에서는, 에탄올 및 물 중에서 유기 산, 예를 들어, 포름산을 사용하여 데옥심화를 수행함으로써 목적하는 6-O-치환된 에리트로마이신 화합물 6을 수득한다. 본 발명의 바람직한 공정에서는, 화합물 6에서 R은 알릴이다.

반응식 2는 본 발명의 중간체 화합물을 제조하기 위해 사용된 방법을 도시한다. 6-O-치환된 화합물 6은 위에서 언급된 과정에 의해 하이드록시-보호된 화합물 7로 전환시킬 수 있다.

화합물 7을 완만한 수성 산 가수분해 또는 효소적 가수분해에 의해 처리하여, 클라디노스 잔기를 제거하고 화합물 8을 수득한다. 대표적인 산은 묽은 염산, 황산, 과염소산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다. 이러한 반응에 적합한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올 등을 포함한다. 반응 시간은 전형적으로는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 바람직하게는 -10℃ 내지 35℃이다.

화합물 8은 N-클로로석신이미드-디메틸 설파이드를 사용한 코레이-킴(Corey-Kim) 반응을 이용하거나, 카보디이미드-디메틸설폭사이드를 사용하는 개질된 스원(Swern) 산화 과정을 이용하여 3-하이드록시 그룹을 옥소 그룹으로 산화시킴으로써 화합물 9로 전환시킬 수 있다. 바람직한 반응에서는, 화합물 8을 -10℃ 내지 25℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 용매 중에서 예비-형성된 N-클로로석신이미드 및 디메틸 설파이드 착체에 가한다. 약 0.5 내지 4시간 동안 교반한 후, 3급 아민, 예를 들어, 트리에틸아민 또는 휴니히 염기를 가하여 케톤 9를 생성시킨다.

다음, 화합물 7 및 9를 비양자성 용매 중의 카보닐디이미다졸의 존재하에 과량의 나트륨 헥사메틸디실라자이드 또는 하이드라이드 염기로 약 -30℃ 내지 실온에서 약 8 내지 약 24시간 동안 처리하여 화합물 10a 및 10b를 각각 수득한다. 하이드라이드 염기는, 예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨 또는 수소화리튬일 수 있고, 비양성자성 용매는 위에서 정의한 것 중 하나일 수 있다. 상기 반응은 사용된 반응 조건에 따라 약 -20℃ 내지 약 70℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 실온에서의 냉각 또는 가열을 필요로 할 수 있다. 상기 반응을 완료하는데는 약 0.5시간 내지 약 10일, 바람직하게는 약 1 내지 5일이 필요하다. 이러한 반응 순서의 일부는 본원에 참조로 인용된 문헌[Baker et al., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340]에 기술된 과정을 따른다.

반응식 3은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 제조하는 다수의 경로를 도시한다. 당해 분야의 숙련가는 목적하는 생성물에 따라 이용할 접근법을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.

한 바람직한 경로에서는, H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-전구체를 편리하게 제조할 수 있는 경우, 화합물 10a 및 10b를 적합한 염기의 존재하에 상기 전구체와 반응시켜, 화합물 12a 및 12b를 각각 수득할 수 있다. 적합한 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-전구체 화합물은 A, B, D 및 m이 위에서 정의한 바와 같고, X¹이 적합한 이탈 그룹인 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹과 같은 화합물이다. 적합한 염기는, 예를 들어, 트리에틸아민 및 휴니히 염기를 포함하고, 적합한 이탈 그룹은 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄설포네이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. D가 위에서 정의한 바와 같은 선택항목 (6) 내지 (15)로부터 선택될 경우, D 잔기 전구체 또는 전구체들은 상업적으로 구입가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.

m이 0이고, A가 -O-인 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해서는, H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹시약은 m이 0이고, B, D 및 X¹이 위에서 정의한 바와 같은 하이드록실아민 화합물 H₂N-(CH₂)_m-O-B-D-X¹이다. 이들 화합물은 문헌[참조: 예를 들어, Grochowski 및 Jurczak, Synthesis, 682-683(1976)]에 기술된 바와 같이, N-하이드록시프탈이미드를 적합한 알콜과 반응시키고 중간체를 하이드라진을 사용하여 분해함을 포함하는 2단계 반응에 의해 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 목적하는 하이드록실아민 시약에 대한 중간체 및 전구체를 표준 출발 물질 및 반응물로부터 용이하게 제조할 수 있을 것이다.

m이 0이 아니고, A가 -O-인 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 제조하기 위해서는, H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹시약은 m이 0이 아니며, 위에서 정의한 바와 같은 그 이외의 것이고, B, D 및 X¹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 H₂N-(CH₂)_m-O-B-D-X¹의 아미노 에테르 화합물이다. 이들 화합물은 먼저 아미노산 알콜 화합물의 아미노 그룹을 프탈이미드 유도체로 전환시킴을 포함하는 2단계 반응[참조: 위에서 인용한 Grochowski 및 Jurczak의 문헌]에 의해 제조할 수 있다. 유도체화된 분자의 유리 하이드록실 그룹을 적합한 시약과 반응시켜, 목적하는 B 잔기를 형성시킨 다음, 프탈이미드 보호 그룹을 하이드라진으로 처리하여 제거함으로써, 목적하는 아미노 에테르 화합물을 수득한다. 예를 들어, 화학식 H₂N-(CH₂)_m-O-(CH₂)_q-D-X¹,H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹, H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹, H₂N-(CH₂)-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹및 H₂N-(CH₂)_m-O-C(O)-NR¹-(CH₂)_q-D-X¹의 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹시약을 상기한 방식으로 제조할 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 목적하는 화합물을 과도한 노력없이 제조할 수 있다.

또한, 중간체 화합물 12a 및 12b의 대체 제조 경로를 반응식 3에 도시한다. H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-전구체 화합물을 사전에 용이하게 제조할 수 없을 경우, 이러한 다단계 접근법이 바람직하다. 이는, 예를 들어, A가 -O- 또는 -N(R¹)-이고, B가 바람직하게는 -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- 또는 -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-인 경우에, 발생할 것이다.

대체 경로의 한 예에서는, 화합물 10a 및 10b를 m 및 A가 위에서 정의한 바와 같고, X²가 H이거나, A가 -NH-인 경우에 N-보호 그룹일 수도 있는 화학식 H₂N-(CH₂)A-X²의 시약 화합물로 처리하여, 중간체 화합물 11a 및 11b를 수득한다. 예를 들어, m이 0이고, A가 -N(R¹)-(여기서, R¹은 H이다)인 경우, 상기 시약은 하이드라진이며, m이 0이고, A가 -NH-이고, X²가 H인 중간체 11a 및 11b를 생성시킨다.

다음, m이 0이고, A가 -NH-이고, X²가 H인 중간체 11a 및 11b를 화학식 B'-D-X¹의 시약(B'가 B-잔기의 전구체이다)과 반응시킬 수 있다. 예를 들어, B'-D-X¹가 화학식 H-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹의 알데히드인 경우, B'는 H-C(O)-이고, q 및 D는 위에서 정의한 바와 같고, 반응은 m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, q 및 D가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 12a 및 12b를 생성시킨다. 이들 중간체 화합물의 이민 작용기를 보로하이드라이드 환원제로 환원시켜, m이 0이고, A가 -NH-이고, B가 -NH-(CH₂)_q-이고, q가 1 이상이고, D가 위에서 정의한 바와 같은 화합물 12a 및 12b를 제공한다.

이러한 경로의 또 다른 예에서는, 화합물 10a 및 10b를 m이 0이 아니고, A가 -N(R¹)-이고, X²가 H 또는 N-보호 그룹인 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 디아민 시약 화합물로 처리할 경우, m이 0이 아니고, A가 -N(R¹)-이고, X²가 H 또는 N-보호 그룹인 중간체 11a 및 11b가 제조된다. 상기 중간체가 N-보호된 경우, 이를 표준 반응에 의해 탈보호시켜, X²가 H인 화합물을 수득할 수 있다.

다음, X²가 H인 상기 화합물 11a 및 11b를 B'가 B-잔기의 전구체이고, X¹이 위에서 정의한 바와 같은 화학식 B'-D-X¹의 시약과 반응시켜, A가 -N(R¹)-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-인 화합물 12a 및 12b를 수득한다. 상기 B'-D-X¹시약의 예는 아실화제, 예를 들어, 화학식 할로겐-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹의 산 할라이드를 포함한다. 이외의 아실화제는 화학식 O(C(O)-D-X¹)₂의 산 무수물, 또는 활성화제, 예를 들어, 카보디이미드의 존재하에서의 화학식 HO-C(O)-(CH₂)_q-D-X¹의 유리 산일 수 있다. 하나의 적합한 카보디이미드 시약은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이다.

다른 B'-D-X 시약은 유형 할로겐-C(O)-O-(CH₂)_q-X¹또는 O(C(O)-O-(CH₂)_q-D-X¹)₂의 카본화제를 포함하며, 이는 A가 -NH-이고, B가 -C(O)O-(CH₂)_q-인 화합물 12a 및 12b를 제공한다. 또 다른 B'-D-X 시약은 유형 할로겐-C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-X¹의 카밤화제를 포함하며, 이는 A가 -N(R¹)-이고, B가 -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-인 화합물 12a 및 12b를 제공한다.

상기한 바와 같이 제조한, m이 0이고, A가 -NH-이고, X²가 H인 중간체 11a 및 11b를 또한 적합한 B'-D-X¹아실화제, 카본화제 또는 카바밀화제와 반응시켜, m이 0이고, A가 -NH-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- 또는 -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-인 목적하는 중간체 12a 및 12b를 제공할 수도 있다.

다단계 경로의 또 다른 예에서는, 화합물 10a 및 10b를 m이 2 내지 7인 아미노 알콜 H₂N-(CH₂)_m-OH로 처리하여, m이 2 내지 7이고, A가 -O-이고, X²가 H인 중간체 11a 및 11b를 제공한다. 다음, 추가의 중간체를 제조하기 위해, 새롭게 도입된 상기 중간체의 유리 하이드록실 그룹을 다양한 반응에 적용시킬 수 있다. 예를 들어, 유리 하이드록실 그룹을 상기한 바와 같은 아실화제, 카본화제 또는 카밤화제로 처리하여, 각각 A가 -O-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- 또는 -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-인 화합물들을 제공한다. 또한, 표준 반응을 사용하여 하이드록실 그룹을 설포네이트로 전환시킨 다음, 이를 아자이드로 전환시킬 수 있으며, 이를 교대로 환원시켜, 아미노 화합물을 제공할 수 있다. A가 -NH-이고, X²가 H인 새롭게 형성된 화합물 11a 및 11b를 상기한 바와 같은 적합한 B'-D-X¹아실화제, 카본화제 또는 카밤화제로 처리하여, 각각 B가 -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- 또는 -C(O)-N(R¹)-(CH₂)_q-인 화합물을 제공할 수 있다.

화합물 12a 및 12b가 일단 제조되면, 이를 폐환시켜, 화합물 14a 및 14b를 제조할 수 있다. D가 존재하고, E가 -CH=CH-인 경우에는, 이를 일반적으로 Pd(II) 또는 Pd(O), 포스핀, 및 아민 또는 무기 염기의 존재하에 헥크 반응에 의해 수행한다[참고문헌: Organic Reactions, 1982, 27, 345-390]. D가 알케닐렌인 경우, 올레핀 복분해 반응을 이용하여, 폐환시킬 수 있다[참고문헌: R. H. Grubbs, S. J. Miller 및 G. G. Fu, Acc. Chem. Res., 28, 446(1995)]. 다음, 알케닐렌을 사산화오스뮴 및 모르폴린 N-옥사이드와 같은 시약을 사용하여 글리콜(-CH(OH)-CH(OH)-)로 산화시킬 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 제조하는 또 다른 경로를 반응식 3에 도시한다. 본 과정에 따라, 화합물 11a 및 11b를 D가 존재하고, B'가 위에서 정의한 바와 같은 B'-D-X¹시약으로 처리하여 상기한 바와 같은 헥크 반응에 의해 화합물 13a 및 13b를 제공한다. 이때, 폐환은 화합물 13a 및 13b의 X²및 B' 잔기에서의 반응에 의해 수행할 수 있다. A가 O이고, X²가 H인 경우, B가 -C(O)-(CH₂)_q-, -C(O)-O-(CH₂)_q- 또는 -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-인 화합물 14a 및 14b를 제공하는 폐환은, B'가 상기한 바와 같은 선택된 아실화제, 카본화제 또는 카밤화제 중 하나일 경우에 가장 용이하게 수행할 수 있다. -C(O)-(CH₂)_q-의 카보닐 그룹을 NaBH₄, NaBH₃CN 등과 같은 환원제를 사용하여 -C(O)-(CH₂)_q-로 환원시킬 수 있다.

상기한 바와 같은 화합물 14a 및 14b의 임의의 탈보호는 각각 E가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물인 15a 및 15b를 제공한다.

화합물 15a 및 15b의 이중 결합을 환원시켜, E가 존재하지 않고 n이 2 이상인 화학식 I 및 II의 구조에 상응하는 -CH₂-CH₂화합물을 목적할 경우에 이를 제공할 수 있다. 반응식 4는 E가 -CH=CH- 이외의 것인 본 발명의 추가 화합물의 제법을 도시하고 있다. 이들 화합물을 제조하기 위해, 본 발명의 중간체 화합물의 이중 결합을 개질시키는 것이 필요하다. 이는 화합물 10a 및 10b를 새로운 시약 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³(여기서, m은 위에서 정의한 바와 같고, X³은 -(CH₂)_r-Y 이고, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, Y는 N-전구체, 아실-전구체, 하이드록실 또는 -CH₂-I 잔기일 수 있다)과 반응시켜, 신규한 중간체 화합물 16a 및 16b를 제조함으로써 가장 용이하게 수행할 수 있다.

아실 전구체는 X^*가 H 또는 이탈 그룹인 C(O)-X^*와 같은 잔기일 수 있거나, 아실 전구체는 아실옥시 그룹일 수 있다.

적합한 N-전구체 잔기는 유리 아미노 그룹으로 탈보호시킬 수 있는 아실아미노 그룹과 같은 N-보호된 아미노 그룹, 또는 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있는 -N₃및 -NO₂와 같은 그룹이다.

헥크(Heck) 반응을 수행한 후, Pd/C 촉매의 존재하에 수소를 사용하여 -CH=CH- 이중 결합을 환원시킬 수 있다. 상기 환원으로 E가 아릴렌-CH₂-CH₂- 또는 아릴렌-CH₂-CH₂-인 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.

E가 -CH=CH-인 경우에 이중 결합 개질제를 사용하여 수행할 수 있는 추가 반응은 반응식 4의 하단 절반에 도시되어 있다. 잔기 M'는 6-O-(CH₂)_n-CH=CH₂- 잔기가 결합되어 있는 마크롤라이드 잔기의 속기 표현이다. 이중 결합 개질제의 예는 이후 기술한다. 예를 들어, 화합물 16a 및 16b를 과염소산으로 처리하여 -CH=CH- 잔기를 에폭시 잔기로 전환시킴으로써, 화합물 17a 및 17b를 각각 제공할 수 있다. 화합물 16a 및 16b를 오존, 또는 OsO₄및 NaIO₄로 처리하여, 알데히드 화합물 18a 및 18b를 각각 제공할 수 있다. 알데히드 화합물 18a 및 18b를 보로하이드라이드 환원제, 예를 들어, 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소칼륨으로 처리하여 알콜 화합물 19a 및 19b로 각각 환원시킬 수 있다. 또한, 화합물 18a 및 18b를 환원제, 예를 들어, NaBH₃CN 또는 H₂및 Pd/C의 존재하에 화학식 R¹NH₂의 아민을 사용한 환원적 아민화에 의해 아민 화합물 20a 및 20b로 각각 전환시킬 수 있다. 또는, 알데히드 화합물 18a 및 18b를 존스 시약을 사용한 산화에 의해 카복시 화합물 21a 및 21b로 각각 전환시킬 수 있다.

반응식 5는 또한 반응식 4에서 제조된 화합물 18a, 18b, 19a, 19b, 20a, 20b, 21a 또는 21b의 본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물로의 전환을 도시한다. 변수 E'는 화합물의 반응식 4에 기술된 그룹과 같은 E-전구체 잔기, 예를 들어, -CH(O)-, -OH, -NH₂, -C(O)OH 또는 에폭시 환을 나타낸다.

화합물 16a 및 16b에서, X³은 -(CH₂)_r-Y이고, r 및 Y는 위에서 정의한 바와 같다.

적합한 N-전구체 잔기는 유리 아미노 그룹으로 탈보호시킬 수 있는 아실아미노 그룹과 같은 N-보호된 아미노 그룹, 또는 아미노 그룹으로 환원시킬 수 있는 -N₃및 -NO₂와 같은 그룹이다. 다음, 아미노 그룹을 새롭게 형성된 화합물 17a 및 17b의 에폭시 그룹과 반응하는 시약으로서 사용하여, E가 -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 형성시킬 수 있다. 또한, 아미노 그룹을 새롭게 형성된 화합물 18a 및 18b의 알데히드 그룹과 반응하는 시약으로서 사

아실 전구체는 X^*가 H 또는 이탈 그룹인 C(O)-X^*와 같은 잔기일 수 있거나, 아실 전구체는 아실옥시 그룹일 수 있다. 이들 전구체를 새롭게 형성된 화합물 19a 및 19b의 하이드록실 그룹과 반응시켜, E가 -(CH₂)_r-C(O)-O-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 형성시킬 수 있거나, 이들을 새롭게 형성된 화합물 20a 및 20b와 반응시켜, E가 -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 형성시킬 수 있다.

X³그룹의 Y가 하이드록실 그룹인 경우, 이를 새롭게 형성된 화합물 21a 및 21b의 카복실 그룹과 반응시켜, E가 -(CH₂)_r-O-C(O)-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 형성시킬 수 있다.

X³그룹의 Y가 -CH₂-I 그룹인 경우, 이를 새롭게 형성된 화합물 19a 및 19b의 하이드록실 그룹과 반응시켜, E가 -(CH₂)_r-O-인 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물을 형성시킬 수 있다.

상기한 특정 반응을 수행하는 시기에 대한 결정은 분자내에서의 반응성 잔기의 존재에 따라 달라질 것이라는 사실은 당해 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 따라서, 적합한 보호 및 탈보호 단계가 당해 분야에 익히 공지되고 적용되는 바와 같이 때때로 필요할 것이다.

전술한 내용은, 본 발명의 범주를 예시하고자 제시하는 하는 것이지 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아닌, 후술되는 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해할 수 있을 것이다.

실시예 1

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 1a: V가 N-O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)이고, R이 알릴이고, R^p가 트리메틸실릴인, 반응식 1로부터의 화합물 4

DMSO 5mL 및 THF 5mL 중의 2',4″-비스-O-트리메틸실릴에리트로마이신 A 9-[O-(1-이소프로폭시사이클로헥실)옥심(1.032g, 1.00mmol, 미국 특허 제4,990,602호의 방법에 따라 제조)의 0℃ 용액에 새로이 증류된 알릴 브로마이드(0.73mL, 2.00mmol)를 가한다. 약 5분 후, DMSO 5mL 및 THF 5mL 중의 칼륨 3급-부톡사이드(1M 2.0mL, 2.0mL)를 4시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한다. 유기 상을 진공하에 농축시켜, 백색 발포체로서 목적 화합물(1.062g)을 수득한다.

단계 1b: V가 NOH이고, R이 알릴인, 반응식 1로부터의 화합물 5

아세토니트릴 17mL 및 물 8.5mL 중의 단계 1a로부터의 화합물(1.7g)의 용액에 아세트산 9mL를 주위 온도에서 가한다. 주위 온도에서 수시간 후, 반응 혼합물을 톨루엔 200mL로 희석시키고, 진공하에 농축시킨다. 수득된 잔사에서 미반응 출발 물질이 발견되면, 추가로 아세토니트릴(15mL), 물(70mL) 및 HOAc(2mL)를 가한다. 2시간 후, 추가의 HOAc의 분액 1mL를 가한다. 약 3시간 이상 후, 반응 혼합물을 동결기내에 밤새 둔다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하여, 톨루엔 200mL로 희석시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 잔사를 톨루엔으로 2회 체이싱한 다음, 일정한 중량(1.524g)으로 건조시킨다.

단계 1c: R이 알릴인, 반응식 1로부터의 화합물 6

1:1 에탄올-물 16mL 중의 단계 1b로부터의 화합물(1.225g)을 NaHSO₃(700mg) 및 포름산(141μL)으로 처리한 다음, 86℃에서 2.5시간 동안 가온한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 5 내지 6mL로 희석시킨 다음, 1N NaOH를 사용하여 pH 9 내지 10으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 조 물질을, 1% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 1% MeOH로 용출시키는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 686mg(57%)을 수득한다.¹³C NMR (CDCl₃) δ 219.3 (C-9), 174.8 (C-1), 135.5 (C-17), 116.3 (C-18), 101.9 (C-1'), 95.9 (C-1″), 79.7 (C-5), 78.8 (C-6), 78.5 (C-3), 74.1 (C-12), 72.4 (C-3″), 70.6 (C-11), 68.1 (C-5'), 65.5 (C-16), 65.1 (C2'), 49.0 (C-3″ O-CH₃), 45.0 (C-2), 44.1 (C-8), 39.7 (NMe₂), 37.9 (C-4), 37.1 (C-10), 34.6 (C-2″), 28.4 (C-4'), 21.0, 20.6 (C-3″ CH₃, C-6' CH₃), 20.8 (C-14), 18.3 (C-6″), 18.1 (C-8 CH₃), 15.7, 15.6 (C-2 CH₃, C-6 CH₃), 11.9 (C-10 CH₃), 10.1 (C-15), 8.9 (C-4 CH₃). MS (FAB)+ m/e 774[M+H]⁺, 812[M+K]⁺.

단계 1d: R^p가 아세틸인, 반응식 2로부터의 화합물 7

디클로로메탄(200mL) 중의 실시예 1c로부터의 화합물(80g, 103mmol) 및 DMAP(4.0g, 32.7mmol)의 용액에 아세트산 무수물(40mL, 400mmol)을 가한다. 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 디클로로메탄(800mL)으로 희석시킨다. 유기 상을 5% Na₂CO₃, 포화 NaHCO₃및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 건조시킨다. 잔사를 아세토니트릴로부터 결정화시켜, 표제 화합물(60.0g)을 수득한다. MS(APCI) m/z 858[M+H]⁺.

단계 1e: R^p가 아세틸인, 반응식 3으로부터의 화합물 10a

드라이 아이스-아세토니트릴 욕내에서 -40℃로 냉각시킨 THF(250mL) 중의 단계 1d(42.85g, 50mmol)로부터의 화합물의 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(65.0mL, THF 중의 1M, 65.0mmol)를 30분간에 걸쳐 가한다. 45분 후에, THF 150mL 및 DMF 100mL 중의 카보닐디이미다졸 32.43g(200mmol)의 용액을 가한다. 혼합물을 -40℃에서 2.5시간 동안 및 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 0.5M NaH₂PO₄용액(500mL)을 가하여 급냉시킨다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 분리한다. 추출물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 40-60% 아세톤/헥산을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 46g(100%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 934[M+H]⁺.

단계 1f: R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, X²가 H인, 반응식 3으로부터의 화합물 11a

CH₃CN 60mL, THF 10mL 및 물 5mL 중의 단계 1e로부터의 화합물(25g, 26.8mmol) 및 에틸렌디아민(18mL, 10당량, 0.27mol)을 70℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 이를 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 물질은 추가로 정제하지 않고 사용한다. MS(ESI) m/z 926[M+H]⁺.

단계 1g: R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, X¹이 요오도인, 반응식 3으로부터의 화합물 12a

단계 1f로부터의 화합물(3.0g, 3.19mmol), 3-요오도벤조산(1.20g, 4.81mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBT, 0.65g, 4.81mmol) 및 N-메틸모르폴린(0.71g, 7.02mmol)의 샘플을 CH₂Cl₂(5.0mL)에 용해시킨다. 0℃에서 교반된 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.95g, 4.81mmol)를 가한다. 0℃ 내지 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, 유기 층을 물, NaHCO₃및 염수로 세척한다. 용매를 제거한 다음, 조 생성물을 1:2 내지 1:1 아세톤/헥산을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체로서 생성물 2.50g(67.0%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 1156[M+H]⁺.

단계 1h: R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

아세토니트릴(100mL) 중의 단계 1g로부터의 화합물(1.16g, 1.0mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(67.5mg, 0.30mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(137mg, 0.45mmol) 및 트리에틸아민(0.278mL, 2.0mmol)을 가한다. 혼합물을 N₂하에 30분 동안 탈기시키고, 질소하에 튜브내에 밀봉시키고, 60℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 70시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 이를 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 아세톤/헥산(1:2 내지 1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 발포체로서 생성물 0.799g을 수득한다. MS(APCI) m/z 1028[M+H]⁺.

단계 1i: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

메탄올(5mL) 중의 단계 1h로부터의 화합물(50mg, 0.049mmol)의 샘플을 환류하에 4시간 동안 가열하여, 2'-아세틸 그룹을 제거한다. 메탄올을 증발 제거한 다음, 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(15:1:0.05)로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(43mg, 89%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 986[M+H]⁺.

실시예 2

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 1로부터의 생성물(0.15g, 0.146mmol)의 샘플을 메탄올(5mL) 중의 1N LiOH(1.0mL, 약 7당량)으로 실온에서 8시간 동안 처리한다. 1N 염산을 가하여 pH를 거의 중성으로 조정한다. 메탄올의 부분 제거 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시킨다. 2개의 층을 분리하여, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10:1:0.05)로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(APCI) m/z 944[M+H]⁺.

실시예 3

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 1g의 3-요오도벤조산을 2-요오도벤조산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 g 및 h의 과정에 따르고, 중간체를 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2개의 중간체 화합물(화합물 A 및 B)을 수득한다. 중간체 화합물 A를 실시예 1, 단계 i의 과정에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(APCI) m/z 986[M+H]⁺.

실시예 4

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 1, 단계 1i의 화합물을 실시예 3의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다. MS(APCI) m/z 944[M+H]⁺. C₅₀H₇₈N₃O₁₄에 대한 HRMS 계산치: 944.5478; 실측치: 944.5484.

실시예 5

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 1g의 3-요오도벤조산을 2-브로모페닐아세트산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 1, 단계 g, h 및 i의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다. MS(APCI) m/z 1000[M+H]⁺.

실시예 6

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 1, 단계 1i로부터의 생성물을 실시예 5로부터의 생성물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다. MS(APCI) m/z 958[M+H]⁺.

실시예 7

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 7a: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, X²가 H인, 반응식 3의 화합물 11a

아세토니트릴(100mL) 중의 실시예 1, 단계 1e(15g, 16.1mmol)로부터의 화합물의 용액에 하이드라진(2.54mL, 80.9mmol)을 가한 다음, 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하여, 황색 발포체 15.4g을 수득한다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(95:5:1 디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴 중에서 재결정화시켜, 백색 발포체를 수득한다.

단계 7b: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, D가 1,2-페닐렌이고, X¹이 요오도인, 반응식 3의 화합물 11a

단계 7a로부터의 화합물(0.25g, 0.292mmol), 4Å 분자체(1g) 및 2-요오도벤즈알데히드(2.92mmol)를 톨루엔(5mL)에 용해시킨 다음, 질소하에 90℃에서 10일 동안 가열한다. 슬러리를 여과시키고, 칼럼 크로마토그래피(95:5:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH)에 의해 정제하여, 백색 발포체 0.138g(44%)을 수득한다.

단계 7c: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

아세토니트릴(18mL) 중의 단계 7b로부터의 화합물(0.20g, 0.175mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(12mg, 0.053mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(16mg, 0.053mmol) 및 트리에틸아민(30mg, 0.35mmol)을 가한다. 혼합물을 N₂하에 30분 동안 탈기시키고, 질소하에 튜브내에 밀봉시키고, 60℃에서 1시간 동안 및 80℃에서 70시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 이를 포화 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 아세톤/헥산(1:2 내지 1:1)으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색 발포체로서 순수한 생성물(56.6%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 942[M+H]⁺.

실시예 8

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 8a: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, X¹이 요오도인, 반응식 3의 화합물 11a

메탄올(5mL) 중의 실시예 7, 단계 7b의 화합물(0.109g)의 용액에 아세트산(0.1mL) 및 NaBH₃CN(68mg, 1.08mmol)을 가한다. 용액을 환류하에 18시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO₃(20mL)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석시킨 다음, 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피(95:5:1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH)에 의해 정제하여 백색 발포체 0.091g(78%)을 수득한다.

단계 8b: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌인, 반응식 3의 화합물 14a

단계 7b의 화합물을 단계 8a로부터의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7, 단계 7c의 과정에 따라, 표제 화합물을 수득한다.

단계 8c: 2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌인, 반응식 3의 화합물 14a

실시예 1, 단계 1i의 화합물을 실시예 8, 단계 8b로부터의 생성물로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다.

실시예 9

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 7b의 2-요오도벤즈알데히드를 3-요오도벤즈알데히드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7, 단계 7a 및 7b의 과정에 따라고, 생성물을 실시예 8, 단계 a의 과정에 따라 NaBH₃CN으로 처리한 다음, 실시예 7, 단계 c에서와 같이 헥크 반응을 수행하여, 표제 화합물을 제조한다. MS(APCI) m/z 944[M+H]⁺.

실시예 10

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 7a의 하이드라진을 에틸렌디아민으로 대체하고 실시예 7b의 2-요오도벤즈알데히드를 3-요오도벤즈알데히드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7의 과정에 따라고, 생성물을 실시예 8, 단계 8a의 과정에 따라 NaBH₃CN으로 처리한 다음, 실시예 7, 단계 c의 과정에 따라 헥크 반응을 수행하여, 표제 화합물을 제조한다. MS(ESI) m/z 972[M+H]⁺.

실시예 11

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 1, 단계 j 및 실시예 2의 과정에 따라 실시예 10으로부터의 화합물을 처리하여, 표제 화합물을 제조한다. MS(ESI) m/z 930[M+H]⁺.

실시예 12

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

단계 12a: R^p가 H인, 반응식 2로부터의 화합물 8

에탄올(25mL) 및 물(75mL) 중의 실시예 1, 단계 1c에서 제조된 화합물(7.73g, 10.0mmol)의 현탁액에 수성 1M HCl(18mL)을 10분간에 걸쳐 가한다. 반응 혼합물을 9시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 냉장고내에 밤새 방치한다. 수성 2M NaOH(9mL, 18mmol)를 사용하여 백색 침전물을 형성시킨다. 혼합물을 물로 희석시키고 여과시킨다. 고체를 물로 세척하고 진공하에 건조시켜, 데스클란디노실 화합물 7(3.11 g)을 수득한다.

단계 12b: R^p가 벤조일인, 반응식 2로부터의 화합물 8

디클로로메탄(20mL) 중의 단계 12a의 생성물(2.49g, 4.05mmol)의 용액에 벤조산 무수물(98%, 1.46g, 6.48mmol) 및 트리에틸아민(0.90mL, 6.48mmol)을 가한 다음, 백색 현탁액을 26시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 수성 5% 탄산나트륨을 가한 다음, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(2.46g)을 수득한다.

단계 12c: R^p가 벤조일인, 반응식 2로부터의 화합물 9

디클로로메탄(20mL) 중의 N-클로로석신이미드(0.68g, 5.07mmol)의 N₂하의 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(0.43mL, 5.92mmol)를 5분간에 걸쳐 가한다. 생성된 백색 슬러리를 20분 동안 -10℃에서 교반한 다음, 디클로로메탄(20mL) 중의 단계 12e로부터 생성된 화합물(2.43g, 3.38mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.47mL, 3.38mmol)을 5분간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피시켜, 백색 발포체로서 표제 화합물(2.27g)을 수득한다.

단계 12d: R^p가 벤조일인, 반응식 2로부터의 화합물 10b

실시예 1, 단계 d로부터의 화합물을 단계 12c로부터의 화합물로 대체하는 것을 제외하고는, 상기한 실시예 1, 단계 e의 과정에 따라, 표제 화합물을 제조한다.

단계 12e: R^p가 벤조일이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, X가 요오도인, 반응식 3로부터의 화합물 12b

단계 12d로부터의 화합물(1.13g, 1.42mmol) 및 2-((2-요오도페닐)메톡시)에틸아민(1.18g, 4.26mmol)을 10% 수성 CH₃CN 3mL에 용해시킨 다음, 질소하에 60℃에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 5% KH₂PO₄50mL로 급냉시킨다. 유기 층을 염수로 세척한 다음, Na₂SO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 잔사를 헥산 중의 25% 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 수득한다.

단계 12f: R^p가 벤조일이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌인, 반응식 3로부터의 화합물 14b

아세토니트릴(50mL) 중의 단계 12e로부터의 화합물(0.75g, 0.948mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(85mg, 0.379mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀(228mg, 0.750mmol) 및 트리에틸아민(0.50mL, 3.687mmol)을 가한다. 혼합물을 N₂하에 30분 동안 탈기시키고, 질소하에 튜브내에 밀봉시키고, 50℃에서 16시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 이를 포화 NaHCO₃및 염수로 세척한 다음, MgSO₄상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 다음, 조 생성물을 1:4:1 내지 1:3:1 아세톤/헥산/t-부탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 332mg을 수득한다.

단계 12g: R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

메탄올 중의 단계 12g로부터의 화합물(50mg)의 용액을 2일 동안 교반한다. 용매를 제거한 다음, 생성물을 0.5% NH₄OH를 함유하는 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(29mg)을 수득한다. MS(APCI) m/z 771[M+H]⁺.

실시예 13

R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 존재하지 않고, D가 3,4-퀴놀렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 13a: m이 2이고, A가 -O-이고, X²가 H인, 반응식 3으로부터의 화합물 11a

아세토니트릴(200mL) 및 물(20mL) 중의 이미다졸라이드(반응식 3의 화합물 10a, 15g, 16.6mmol)의 용액에 2-아미노-에탄올(6.91g, 113mmol)을 가한다. 용액을 주위 온도에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 진공하에 제거하고, 물질을 FSC(95:5:0.1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH)에 의해 정제한 다음, 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 백색 발포체 8.7g(56%)을 수득한다. MS(ESI) m/z 927[M+H]⁺.

단계 13b: m이 2이고, A가 -O-이고, B가 존재하지 않고, D가 3,4-퀴놀렌이고, X¹이 I인, 반응식 3으로부터의 화합물 12a

THF(40mL) 중의 단계 13a로부터의 화합물(2.5g, 2.70mmol), 2-요오도-3-하이드록시-퀴놀린(0.74g, 2.72mmol) 및 트리페닐포스핀(1.06g, 4.72mmol)의 슬러리에 DEAD(0.74mL, 4.72mmol)를 가한다. 용액을 신속하게 균질화시킨 다음, 18시간 동안 교반한다. 용액을 포화 중탄산나트륨으로 급냉시킨 다음, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(75mL)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨(50mL), 물(50mL), 염수(50mL)에 용해시켜, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 건조시킨다. 황색 발포체를 MPLC(95:5:0.1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH)에 의해 정제한다. MPLC(7:3:0.1 아세톤:헥산:트리에틸 아민)에 의한 제2 크로마토그래피에 의해 백색 발포체 2.96g(93%)을 수득한다. MS(ESI) m/z 1178[M+H]⁺.

단계 13c: R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 존재하지 않고, D가 3,4-퀴놀렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 15b로부터의 화합물을 실시예 1, 단계 g의 방법에 의해 처리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 1010[M+H]⁺.

실시예 14

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 14a: R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, X²가 -CH=CH-H인, 반응식 3으로부터의 화합물 11a

50mL 및 물 5mL 중의 실시예 1, 단계 e로부터의 화합물(반응식 3의 화합물 10a, 25g, 26.8m mol) 및 알릴아민(15mL)을 70℃에서 6시간 동안 가열한다. 용매를 증발 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켜, 이를 NaHCO₃및 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 1:2 내지 1:1의 아세톤/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 목적 생성물(15g, 60.7%)을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제한다. MS(ESI) m/z 926[M+H]⁺.

단계 14b: R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

디클로로메탄(500mL) 중의 단계 14a로부터의 화합물(2.50g, 2.71mmol) 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)벤질리덴 루테늄(IV) 디클로라이드(그랍스 촉매, 0.25g)의 용액을 질소하에 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 흑색 잔류 물질을 1:2 내지 2:1의 아세톤/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 생성물(2.36g, 97.4%)을 수득한다.

단계 14c: R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

메탄올(2mL) 중의 단계 14b로부터의 화합물(75mg)의 용액을 환류하에 3시간 동안 가열하여, C2'에서의 아세틸 그룹을 제거한다. 다음, 냉각된 용액을 LiOH(0.9mL)로 실온에서 5시간 동안 처리하여, C4″ 위치에서의 아세틸 그룹을 제거한다. 1N HCl로 중화시킨 후, 혼합물을 AcOEt로 2회 추출한다. 합한 추출물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시키고, 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 중력 칼럼에 의해 정제하여, 표제 화합물 55mg(57%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 811[M+H]⁺. C₄₂H₇₁N₂O₁₃에 대한 HRMS 계산치: 811.4856; 실측치: 811.4968. NMR¹³C(CDCl₃) δ 216.1, 167.8, 157.6, 130.4, 130.1, 103.0, 95.4, 83.9, 80.3, 77.9, 77.2, 75.0, 72.7, 70.6, 69.1, 65.7, 65.6, 56.0, 55.4, 49.5, 45.4, 45.2, 42.3, 40.2, 39.2, 38.7, 38.4, 34.6, 30.8, 28.5, 22.9, 21.5, 21.4, 20.2, 18.5, 17.5, 14.2, 13.4, 13.2, 11.2, 8.50.

실시예 15

R^p가 H이고, m이 3이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물

실시예 16으로부터의 화합물(25mg)의 샘플을 수소(1atm) 및 에탄올 중의 탄소상 팔라듐(10mg)으로 수소화시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 농축시킨 다음, 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 중력 칼럼에 의해 정제하여, 표제 화합물 24mg(96%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 813[M+H]⁺. C₄₂H₇₃N₂O₁₃에 대한 HRMS 계산치: 813.5113; 실측치: 813.5120.

실시예 16

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

실시예 14, 단계 b로부터의 화합물(1.25g, 1.40mmol)의 샘플을 EtOH(15mL) 중의 2N 염산(18mL)으로 총 120시간 동안 처리한다. 혼합물을 2N NaOH로 중화시킨 다음, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 합한 CH₂Cl₂추출물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 1:1 내지 2:1 아세톤/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 미반응 출발 물질 0.21g(16.8%)과 함께 중간체 C-3 하이드록실 화합물(0.65g, 81.2%)을 수득한다.

디클로로메탄(3mL) 중의 N-클로로석신이미드(0.173g, 1.30mmol)의 N₂하의 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(0.12mL, 1.63mmol)을 5분간에 걸쳐 가한다. 생성된 백색 슬러리를 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(2mL) 중의 중간체 C-3 하이드록실 화합물(0.45g, 0.65mmol)의 용액을 가하여, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(0.23mL, 1.63mmol)을 5분간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체(370mg)를 수득한다. 제2 중간체를 메탄올 중에서 4시간 동안 가열하여, C-2' 위치에서의 아세틸 그룹을 제거한다. 용매를 증발 제거하고, 잔사를 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 5 MeOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(301mg, 2단계에 대한 수율 71.4%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 651[M+H]⁺. C₃₄H₅₄N₂O₁₀에 대한 HRMS 계산치: 651.3857; 실측치: 651.3843.

실시예 17

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 17a: m이 1이고, A가 존재하지 않고, X²가 -CH₂-CH=CH-H인, 반응식 3으로부터의 화합물 11a

알릴아민을 호모알릴아민[3-부텐아민, 2.0g, 약 20당량, 문헌(참조: Koziara et al., Synthesis, 1984, 202-204)에 기술된 바와 같이 제조]으로 대체하는 것을 제외하고는, 단계 16a에 기술된 과정에 따라, 실시예 1, 단계 e의 화합물(반응식 3의 화합물 10a, 1.0g, 0.931mmol)로부터 11-N 호모알릴 사이클릭 카바메이트를 55% 수율로 제조한다. MS(ESI) m/z 937[M+H]⁺. C₄₉H₈₁N₂O₁₅에 대한 HRMS 계산치: 937.5361; 실측치: 937.5636.

단계 17b: R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 17a로부터의 화합물의 용액을 실시예 14b의 과정에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 909[M+H]⁺. C₄₇H₇₇N₂O₁₅에 대한 HRMS 계산치: 909.5324; 실측치: 909.5342.

단계 17c: R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 17b로부터의 화합물의 용액을 실시예 14c의 과정에 따라 가수분해시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 825[M+H]⁺.

실시예 18

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

단계 18a: R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않는 반응식 3의 화합물 12b

클라디노스 잔기를, 상기한 과정에 따라 2N HCl 3.0mL 및 EtOH 3.0mL를 사용하여 단계 17a의 화합물(265mg)로부터 제거하여, 3-하이드록시 중간체 화합물을 수득한다.

디클로로메탄(2mL) 중의 N-클로로석신이미드(57mg, 0.427mmol)의 N₂하의 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(37mL, 0.704mmol)를 가한다. 생성된 백색 슬러리를 20분 동안 -10℃에서 교반한 다음, 디클로로메탄(1mL) 중의 3-하이드록시 중간체 화합물(120mg, 0.163mmol)의 용액을 가하여, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(71mL, 0.509mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체를 수득한다. 실리카 겔(30% 아세톤-헥산) 상에서 크로마토그래피시켜, 백색 발포체로서 표제 화합물(70mg, 60.8%)을 수득한다. MS(APCI) m/z 735[M+H]⁺.

단계 18b: R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않는 반응식 3의 화합물 12b

실시예 16, 단계 b의 과정에 따라, 단계 18a로부터의 화합물(70mg, 0.256mmol)을 CH₂Cl₂(40mL) 중의 루테늄 촉매(15mg)로 처리한 다음, 정제 후 표제 화합물 64mg을 수득한다. MS(ESI) m/z 707[M+H].

단계 18d: R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

단계 18b로부터의 화합물을 뜨거운 메탄올로 처리한 다음, 0.5% 수산화암모늄을 함유하는 메틸렌 클로라이드 중의 5% MeOH로 용출시키는 실리카 겔 중력 칼럼 상에서 정제하여, 표제 화합물(36mg, 수율 60%)을 수득한다. MS(ESI) m/z 665[M+H]⁺.

실시예 19

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CHOH-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 19a: m이 1이고, A가 존재하지 않고, X²가 -C(O)-(CH₂)_q-H이고, q가 0인, 반응식 3으로부터의 화합물 11a

-78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.68mL, 7.85mmol)의 용액에 디클로로메탄(10mL) 중의 DMSO(1.11mL, 15.7mmmol)를 가한다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시킨 디클로로메탄(30mL) 중의 실시예 13, 단계 a로부터의 화합물(4.85g, 5.23mmol)을 캐뉼러를 통해 가한다. 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(3.65mL, 26.2)로 급냉시키고, 주위 온도로 가온한다. 용액을 디클로로메탄(30mL)으로 희석시키고, 물(75m) 및 염수(75mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체 4.7g(97%)을 수득하여, 추가로 정제하지 않고 사용한다. MS(ESI) m/z 925[M+H]⁺.

단계 19b: m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 -CH(OH)-CH₂-CH=CH₂이고, X¹이 H인, 반응식 3으로부터의 화합물 12a

THF(10mL) 및 포화 염화암모늄(25mL) 중의 단계 19a로부터의 화합물(1.2g, 1.30mmol) 및 알릴 브로마이드(0.63g, 5.19mmol)의 2상 용액에 아연 분말(0.34g, 5.19mmol)을 모두 한꺼번에 가한다. 용액을 격렬하게 4시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석시키고, 물(2x50mL) 및 염수(50mL)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시켜 진공하에 농축시킨다. 물질을 FSC(95:5:0.1 CH₂Cl₂:MeOH:NH₄OH)에 의해 정제하여 백색 발포체 0.99g(78.6%)을 수득한다. MS(ESI) m/z 967[M+H]⁺.

단계 19c: R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CHOH-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않는 화학식 I의 화합물

단계 19b의 화합물을 실시예 14b의 과정에 따라 그랍스 촉매로 처리한 다음, 아세틸 보호 그룹을 실시예 1, 단계 i 및 실시예 2의 과정에 따라 뜨거운 메탄올 및 LiOH로 추가 처리하여 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 855[M+H]⁺. C₄₄H₇₅N₂O₁₄에 대한 HRMS 계산치: 855.5213; 실측치: 855.5212.

실시예 20

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 20a: R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 19c의 화합물을 실시예 19a의 과정에 따라 스원 시약을 사용하여 산화시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 895[M+H]⁺.

단계 20b: R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

단계 20a의 화합물을 실시예 1, 단계 i 및 실시예 2의 과정에 따라 뜨거운 메탄올 및 LiOH로 추가 처리함으로써 가수분해시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 853[M+H]⁺.

실시예 21

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -NH-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물

실시예 3의 화합물(200mg, 0.195mmol)의 샘플을 EtOH(6mL) 중의 2N 염산(4mL)으로 총 40시간 동안 처리한다. 혼합물을 2N NaOH로 중화시킨 다음, CH₂Cl₂로 2회 추출한다. 합한 CH₂Cl₂추출물을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10:1:0.05)로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간체 C-3 하이드록실 화합물(73.5mg, 45.6%)을 수득한다.

디클로로메탄(1mL) 중의 N-클로로석신이미드(28mg, 0.211mmol)의 N₂하의 -10℃ 용액에 디메틸설파이드(18.6μL, 0.254mmol)를 가한다. 생성된 백색 슬러리를 -10℃에서 20분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(1mL) 중의 중간체 C-3 하이드록실 화합물(70mg, 0.0845mmol)의 용액을 가하여, 반응 혼합물을 -10 내지 -5℃에서 30분 동안 교반한다. 트리에틸아민(35.4μL, 0.254mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상을 수성 5% 중탄산나트륨으로 2회 및 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜, 백색 발포체를 수득한다.

조 생성물(30mg)을 메탄올 중에서 4시간 동안 가열함으로써, C-2' 위치에서의 아세틸 그룹을 제거하여, 표제 화합물(27mg)을 수득한다. MS(ESI) m/z 874[M+H]⁺.

실시예 22

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 3인 화학식 I의 화합물

실시예 19의 화합물을 Pd/C 상의 H₂를 사용하여 수소화시켜, 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 857[M+H]⁺.

실시예 23

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물

아세톤/THF/H₂O(5/2/1mL)를 함유하는 혼합 용매 중의 실시예 14, 단계 b로부터의 아세틸-보호된 중간체 화합물(900mg, 0.976mmol) 및 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드(120mg, 1.02mmol)의 교반된 용액에 사산화오스뮴(24g, 0.094mmol)을 가한다. 혼합물을 0℃ 내지 실온에서 5시간 동안 교반하여, 반응을 종결시킨다. NaHSO₃의 용액을 사용하여 급냉시킨 후, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시킨 다음 농축시켜, 아세틸-보호된 중간체(920mg, 99.0%)를 수득한다.

아세틸-보호된 중간체(120mg, 0.129mmol)의 분획을 메탄올(5mL) 중에서 환류하에 4시간 동안 가열한 다음, 용액을 1N LiOH(0.8mL, 7.0당량)으로 7시간 동안 처리한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 2회 추출하여, 합한 유기 상을 MgSO₄상에서 건조시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10:1:0.05)로 용출시키는 중력 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득한다. MS(ESI) m/z 845[M+H]⁺.

실시예 24

2-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 1이고, n이 1인 화학식 I의 화합물

메탄올(10mL) 중의 실시예 3으로부터의 화합물 B(85mg, 0.083mmol)의 샘플을 환류하에 4시간 동안 가열하여, 2'-아세틸 그룹을 제거한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 1N LiOH(1.0mL, 약 10당량)로 실온에서 7시간 동안 처리한다. 1N 염산을 가하여 pH를 거의 중성으로 조정한다. 메탄올의 부분 제거 후, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 희석시킨다. 2개의 층을 분리하여, 유기 층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH(10:1:0.05)로 용출시키는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 74.5mg(96.1%)을 수득한다. MS(ESI) m/z 944[M+H]⁺. C₅₀H₇₈N₃O₁₄에 대한 HRMS 계산치: 944.5478; 실측치: 944.5479.

Claims

화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.

화학식 I

화학식 II

상기 화학식 I 및 II에서,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.
제1항에 있어서,

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 존재하지 않고, B가 -N=CH-이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 0이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,3-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 -(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 2이고, A가 -O-이고, B가 존재하지 않고, D가 3,4-퀴놀린이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 3이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 존재하지 않고, B가 존재하지 않고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CHOH-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 아세틸이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 1이고, D가 존재하지 않고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 2이고, A가 -NH-이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 0이고, n이 1인 화학식 II의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 3인 화학식 I의 화합물;

R^p가 H이고, m이 1이고, A가 존재하지 않고, B가 -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 존재하지 않고, E가 존재하지 않고, n이 1인 화학식 I의 화합물;

2'-R^p가 H이고, 4″-R^p가 H이고, m이 2이고, A가 NH이고, B가 -C(O)-(CH₂)_q-이고, q가 0이고, D가 1,2-페닐렌이고, E가 -(CH₂)_r-CH=CH-이고, r이 1이고, n이 1인 화학식 I의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체와 배합된 상태로 포함하는, 세균 감염 치료용 약제학적 조성물.
세균 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물, 또는 약제제학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하여, 세균 감염을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

m, n, R^p, A, B, D 및 E는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제5항에 있어서, E가 -CH=CH-이고, n이 1인 화합물.
제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물.

화학식 II

상기 화학식 II에서,

m, n, R^p, A, B, D 및 E는 제1항에서 정의한 바와 같다.
제7항에 있어서, E가 -CH=CH-이고, n이 1인 화합물.
화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X¹의 시약 화합물(여기서, m, A, B 및 D는 아래에서 정의하는 바와 같고, X¹은 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a); 및

단계(a)로부터의 화합물을 폐환 및, 임의로, 환원시키는 단계(b)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 10

상기 화학식 I, II 및 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.
제9항에 있어서, U가 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물이 화학식 I의 화합물인 방법.
제9항에 있어서, U와 U'가 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고, 생성물이 화학식 II의 화합물인 방법.
제11항에 있어서, 단계(a)의 시약이 2-((2-요오도페닐)메톡시)에틸아민인 방법.
화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 제1 시약 화합물(여기서, m 및 A는 아래에서 정의하는 바와 같고, X²는 H이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

단계(a)로부터의 중간체 화합물을 화학식 B'-D-X¹의 시약 화합물(여기서, X¹은 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹이고, B'는 B-전구체 잔기이고, D는 아래에서 정의하는 바와 같다)로 처리하여 화학식의 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계(b); 및

단계(b)로부터의 화합물을 폐환 및, 임의로, 환원시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 10

상기 화학식 I, II 및 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.
제13항에 있어서, U가 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물이 화학식 I의 화합물인 방법.
제14항에 있어서, 단계(a)에서 사용된 시약이 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 하이드라진 및 에틸렌디아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-X²의 제1 시약 화합물(여기서, m 및 A는 아래에서 정의하는 바와 같고, X²는 N-보호 그룹이다)로 처리하여 화학식의 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

단계(a)로부터의 중간체 화합물을 화학식 B'-D-X¹의 시약 화합물(여기서, X¹은 Cl, Br, I 및 트리플루오로메탄설포네이트로부터 선택된 이탈 그룹이고, B'는 B-전구체 잔기이고, D는 아래에서 정의하는 바와 같다)로 처리하여 화학식의 제2 중간체 화합물을 제조하는 단계(b); 및

단계(b)로부터의 화합물을 폐환 및, 임의로, 환원시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 10

상기 화학식 I, II 및 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.
제16항에 있어서, U가 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물이 화학식 I의 화합물인 방법.
화학식 10의 화합물을 화학식 H₂N-(CH₂)_m-A-B-D-X³의 제1 시약 화합물(여기서, m, A, B 및 D는 아래에서 정의하는 바와 같고, X³은 -(CH₂)_r-Y이고, r은 아래에서 정의하는 바와 같고, Y는 N-전구체, 아실-전구체, 하이드록실 또는 -CH₂-I 잔기일 수 있다)로 처리하여 화학식의 제1 중간체 화합물을 제조하는 단계(a);

단계(a)로부터의 중간체 화합물을 이중 결합 개질제로 처리하여 화학식의 제2 중간체 화합물(여기서, E'는 -CH(O), -OH, -NH₂, -C(O)OH 및 에폭시 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 반응성 잔기를 갖는 E-전구체이다)을 제조하는 단계(b); 및

단계(b)로부터의 화합물을 폐환시키는 단계(c)를 포함하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 제조하는 방법.

화학식 I

화학식 II

화학식 10

상기 화학식 I, II 및 10에서,

U는 4″-R^p-O-클라디노스이고,

U'는 H이거나,

U와 U'는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐 그룹을 형성하고,

m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R^p는 각각의 경우에 독립적으로 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이고;

A는 존재하지 않거나,

(1) -O-, 및

(2) -N(R¹)-(여기서, R¹은 수소이거나, 아릴 또는 헤테로아릴로 임의로 치환된 C₁-C₆-알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

B는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_q-(여기서, q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다),

(2) -C(O)-(CH₂)_q-,

(3) -C(O)-O-(CH₂)_q-,

(4) -C(O)-NR¹-(CH₂)_q-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(5) -N=CH-(CH₂)_q-,

(6) -CH(OH)-(CH₂)_q-, 및

(7) -CH(OH)-CH(OH)-(CH₂)_q-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

D는 존재하지 않거나,

(1) 알케닐렌,

(2) 아릴렌,

(3) 치환된 아릴렌,

(4) 헤테로아릴렌,

(5) 치환된 헤테로아릴렌,

(6) 알케닐렌-아릴렌,

(7) 아릴렌-아릴렌,

(8) 치환된 아릴렌-아릴렌,

(9) 헤테로아릴렌-아릴렌,

(10) 치환된 헤테로아릴렌-아릴렌,

(11) 알케닐렌-헤테로아릴렌,

(12) 아릴렌-헤테로아릴렌,

(13) 치환된 아릴렌-헤테로아릴렌,

(14) 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌, 및

(15) 치환된 헤테로아릴렌-헤테로아릴렌으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

E는 존재하지 않거나,

(1) -(CH₂)_r-CH=CH-,

(2)-(CH₂)_r-O-(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다),

(3) -(CH₂)_r-NR¹-CH₂-CH(OH)-(여기서, R¹은 위에서 정의한 바와 같다),

(4) -(CH₂)_r-C(O)-O-,

(5) -(CH₂)_r-N(R¹)-,

(6) -(CH₂)_r-O-C(O)-,

(7) -(CH₂)_r-C(O)-N(R¹)-, 및

(8) -(CH₂)_r-N(R¹)-C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는데,

단, m + q의 합계는 0이 아닐 수 있고, m + n + q + r의 합계는 2 내지 7의 정수이고, A 및 B 잔기가 둘다 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, E가 -CH=CH-이고 A, B 및 D 잔기가 모두 존재하지 않을 경우에 m은 0일 수 없고, A가 존재하지 않고 m이 0일 경우에만 B는 -N-=CH-(CH₂)_q일 수 있다.
제18항에 있어서, U가 4″-R^p-O-클라디노스이고, 생성물이 화학식 I의 화합물인 방법.