CN1612888A - 大环内酯类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及在式(I)的4”位上取代的14或15元大环内酯类化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物、它们的制备方法以及它们在人或动物体内治疗或预防全身性或局部性细菌感染中的用途。
Description
本发明涉及具有抗菌活性的新的半合成大环内酯类化合物。
更具体地说，本发明涉及在4”位取代的14或15元大环内酯、它们的制备方法、含有它们的组合物和它们在医学中的用途。
因此，本发明提供具有通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中A为选自以下的二价基团：
-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-或-C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-；
R1为OC(O)(CH2)nXR7；
R2为氢或羟基保护基团；
R3为氢、C1-4烷基或C3-6链烯基，其任选由9-10元稠合二环杂芳基取代；
R4为羟基或C3-6链烯基氧基，其任选由9-10元稠合二环杂芳基取代；
R5为羟基或
R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基团：
-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R8)-和-CH(SR8)-；
R6为氢或氟；
R7为具有以下结构的杂环基：
或
R8为氢或由选自以下基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的9-10元稠合二环杂芳基；
R9为氢、C(O)OR12、C(O)NHR12或C(O)CH2NO2；
R10为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，任选取代的苯基或苄基；
R11为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
R12为氢或C1-4烷基；
R13为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，任选取代的苯基或苄基、乙酰基或苯甲酰基；
X为-U(CH2)mZ-或X为选自以下的基团：
或
U和Z独立为选自以下的二价基团：
-N(R13)-、-O-、-S(O)q-、-N(R13)C(O)-、-C(O)N(R13)-、-N[C(O)R13]-，
W为碳或氮原子；
n为0或1-5的整数；
m为2-8的整数；
p为0、1或2；
q为0、1或2。
通式(I)的化合物的适合的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的有机酸或无机酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、烷基-或芳基磺酸盐(如甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐和马来酸盐。
所述溶剂合物可以是例如水合物。
以下涉及的根据本发明的化合物包括式(I)化合物和它们的药学上可接受的酸加成盐及其药学上可接受的溶剂合物。
式(I)化合物及其盐可以形成溶剂合物(如水合物)，因而本发明包括所有这样的溶剂合物。
在所示的通式(I)中，实心的楔形键表示该键在纸平面的上方。间断线表示该键在纸平面的下方。
其中R2表示羟基保护基团的化合物一般为制备其它式(I)化合物的通用中间体。
当基团OR2为被保护的羟基时，它适宜为醚基团或酰氧基。特别合适的醚基团的实例包括其中R2为三烷基甲硅烷基(即三甲基甲硅烷基)的基团。当基团OR2表示酰氧基时，合适的基团R2的实例包括乙酰基或苯甲酰基。
当R7为具有下列结构的杂环基时：
其中W为碳或氮，所述杂环在7或6位上连接于如上定义的Z基团或连接于在以下结构中含有的其中一个氮原子上：
当R7为具有下列结构的杂环基时：
所述杂环基在8或7位上连接于如上定义的Z基团上或连接于在以下结构中含有的其中一个氮原子上：
当R7为具有下列结构的杂环基时：
所述杂环基在2或3位上连接于如上定义的Z基团或连接于在以下结构中含有的其中一个氮原子上：
或
在此所用的术语C1-4烷基作为基团或基团的一部分时，指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基；此类基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
在此所用的术语C2-6链烯基作为基团或基团的一部分时，指含有2-6个碳原子的直链或支链链烯基；此类基团的实例包括2-丙烯基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等。应该理解，在形式为-O-C2-6链烯基的基团中，双键优选不与氧邻近。
术语C3-7环烷基指3-7个碳原子的非芳族单环烃环，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
在此所用的术语5或6元杂芳基作为基团或基团的一部分时指呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、吡啶鎓、哒嗪基或嘧啶基。
术语卤素指氟、氯、溴或碘原子。
术语C1-4烷氧基可以是直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
在此所用的术语9-10元稠合二环杂芳基作为基团或基团的一部分时指喹啉基、异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃基吡啶、噁唑并吡啶基或苯并噻吩基。
术语任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基或任选取代的9-10元稠合二环杂芳基指被1-3个选自以下的基团取代的基团：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基或二C1-4烷基氨基、苯基或5或6元杂芳基。
优选的式(I)化合物为其中R2为氢的化合物。
在一个实施方案中，R3为氢或C1-4烷基，例如甲基、乙基或丙基。
当A为-C(O)-时，R6优选为氢和R3优选为C1-4烷基(即甲基)或R6优选为氟和R3优选为氢。
当A为-C(O)-时，R4和R5优选为羟基或R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
其中Y优选为-N(R8)-和R8为氢或C1-4烷基，如甲基或乙基。
当A为-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)-CH2--CH2-N(CH3)-或-C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-以及R4或R5为羟基或R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团时：
R6优选为氢和R3优选为氢、C1-4烷基(即甲基)或2-丙烯基。
当A为-NHC(O)-、-C(O)NH-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)或-C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-以及R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团时：
其中Y为选自-CH2-、-CH(CN)-、-N(R8)-的二价基团，
R6优选为氢和R3优选为C1-4烷基(即甲基)或2-丙烯基。
当n为0时，U优选选自-N(R13)-、-O-和-S-。
在式(I)化合物中，n优选为1或2。在这类化合物中，特别优选其中n为2的化合物。
优选的一类式(I)化合物为其中X为NH(CH2)2-5NH或
的那些化合物；在这类化合物中，其中X为NH(CH2)2-3NH的化合物为特别优选的。
另一类优选的式(I)化合物为其中X为N(R13)(CH2)2-3NH和R13为C1-4烷基(如甲基或乙酰基)的那些化合物。
另一类更优选的式(I)化合物为其中R7为具有下式的杂环基的化合物：
在这类化合物中，其中p为0或1，R11为在6或7位上的卤素(即氯或氟)，R9为羧基和R10为甲基、乙基或环丙基的那些化合物为特别优选的。
根据本发明的一类特别优选的化合物为其中R2为氢，X为NH(CH2)2-3NH，R7为下式的杂环基的那些化合物：
其中p为0或1，R11为在6或7位上的卤素(即氯或氟)，R9为羧基和R10为乙基或环丙基。
另一类优选的化合物为其中R9为C(O)OR12且R12为C1-4烷基(特别是甲基)的那些化合物。
另一类更优选的化合物为其中R11为在8位上的C1-4烷氧基(例如甲氧基)的那些化合物。
当R3为由9-10元稠合二环杂芳基取代的C3-6链烯基时，9-10元稠合二环杂芳基优选为2-喹啉基或3-喹啉基，R4和R5优选为羟基和R6为氢。在这类化合物中，其中R2为氢，X为NH(CH2)2-3NH，R7为下式的杂环基的那些化合物为特别优选的：
其中p为1，R11为在6或7位上的卤素(即氯或氟)，R9为羧基和R10为乙基或环丙基。
在一个实施方案中，Y为选自-CH2-、-CH(CN)-、-O-和-N(R8)-的二价基团。
本发明的特别优选的化合物为：
1.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-8a-氮杂-8a-高红霉素(homoerythromycin)A；
2.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
3.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
4.4”-O-[3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
5.4”-O-[3-[[2-[(7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-3-甲氧基羰基-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
6.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
7.4”-O-[3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
8.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
9.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
10.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A；
11.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-红霉素A；
12.11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
13.11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
14.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
15.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
16.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
17.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A和4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
18.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
19.(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
20.(11S、11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
21.(11S，11aR)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
22.4”-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素；
23.4″-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素；
24.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素；
25.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
26.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-阿奇霉素；
27.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
28.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素。
其它优选的本发明化合物为：
29.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A；
30.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
31.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
32.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]-氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
33.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素；
34.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A；
35.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
36.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
37.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
38.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
39.(11S，11aR)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
40.(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
41.4”-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素；
42.4”-O-(3-(2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基)乙基)-甲基-氨基)丙酰基)-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基红霉素A；
43.4”-O-{3-[(2-[(3-羧甲基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
44.11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
45.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]-甲基-氨基]丙酰基]-阿奇霉素；
46.11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]甲基氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
47.4″-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素；
48.4″-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素；
49.4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素；和
50.4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A。
根据本发明的化合物对广泛范围的临床病原微生物也显示出广谱的抗菌活性。例如，使用标准的微量效价肉汤系列稀释试验，发现本发明的化合物对广泛范围的病原微生物显示出有用水平的活性，这些病原微生物包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、卡他性摩拉克氏菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体、肺炎支原体和肺炎军团菌菌株。因此，本发明的化合物可以用于治疗由病原菌在人体和动物中引起的各种疾病。本发明的化合物也可以对耐药菌株，例如对红霉素耐药的菌株，具有活性。特别是，本发明的化合物可以对肺炎链球菌和酿脓链球菌的红霉素耐药菌株的具有活性。
因此，根据本发明的另一方面，我们提供用于在人体和动物患者中治疗或预防全身性或局部性细菌感染的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，我们提供式(I)化合物或其生理学上可接受的盐在制备用于在人体和动物患者中治疗或预防全身性或局部性细菌感染的药物中的用途。
根据本发明的再一方面，我们提供治疗人或非人动物体对抗细菌感染的方法，该方法包括给予所述生物体有效量的式(I)化合物或其生理学上可接受的盐。
对于在治疗中的应用，虽然本发明的化合物可以作为原料化学品给予是可能的，但优选它作为药物制剂的活性成分存在。
可以将本发明的化合物配制为以任何方便的方式用于人或兽药的给药形式，因此，本发明包括在其范围内的药用组合物，所述药用组合物包含适用于人或兽药的本发明化合物。借助于一种或多种载体或赋形剂，可将这样的组合物制成用于常规方式的形式。本发明的组合物包括那些被特别配制为经胃肠外、口服、颊内、直肠、局部、植入、眼、鼻或生殖-泌尿道使用的形式的组合物。
根据本发明的化合物可以被配制为通过注射(如通过静脉内大剂量注射或输注或通过肌内、皮下或鞘内途径)用于人或兽药的制剂，因而可以以单位剂量形式，以安瓿或其它单位剂量容器，或以多剂量容器存在，如果必要可以加入防腐剂。用于注射的组合物可以为在油性或水性溶媒中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并可含有配制剂如悬浮剂、稳定剂、增溶剂和/或分散剂。另外，活性成分可以为无菌粉末的形式，在使用前用合适的溶媒，如无菌、无热源水重新配制。
本发明的化合物也可以为适合人或兽用的口服或颊内给予的形式，例如以溶液、凝胶、糖浆剂、漱口剂或悬浮液，或者以使用前用水或其它合适的溶媒重新配制的干粉形式(任选使用调味剂和着色剂)。也可以使用固体组合物如片剂、胶囊、糖锭剂、锭剂、丸剂、大丸剂、散剂、糊剂、颗粒剂、贮筒剂(bulls)或预混合制剂。用于口服的固体和液体组合物可以根据本领域熟知的方法制备。这样的组合物也可以含有一种或多种药学上可接受的可为固体或液体形式的载体或赋形剂。
本发明的化合物也可以作为兽药以液体兽用顿服药的形式，如活性成分与药学上可接受的载体或赋形剂混合的溶液、悬浮液或分散液的形式口服给予。
也可以将本发明的化合物，例如，配制为，如含有用于人或兽药的常规栓剂基质的栓剂或如含有常规阴道栓基质的阴道栓。
根据本发明的化合物可以被配制为用于人或兽药中的局部给药的软膏剂、霜剂、凝胶剂、洗剂、洗发剂、散剂(包括喷雾粉末)、阴道栓、棉塞剂(tampons)、喷雾剂、浸渍剂(dips)、气溶胶、滴剂(如滴眼剂、滴耳剂或滴鼻剂)或倾泻剂的形式。
气溶胶喷雾剂常规采用合适的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体，从压力包装中释放。
对于通过吸入的局部给药，本发明的化合物可以通过喷雾器释放，以用人或兽医中。
适宜的时候，用于局部给药的药用组合物也可以含有其它活性成分，如皮质类固醇或者抗真菌剂。
所述组合物可含有0.01-99％的活性物质。对于局部给药，例如，所述组合物通常含有0.01-10％，更优选含有0.01-1％的活性物质。
对于系统给药，用于成人治疗的日剂量的范围为2-100mg/kg体重，优选为5-60mg/kg体重，可以以1-4个日剂量给予，例如，该剂量取决于给药途径和患者的疾病。当所述组合物含有剂量单位时，每个单位优选含有200mg-1g活性成分。疗程将取决于响应的速率而不是随意确定的天数。
通式(I)的化合物及其盐可以通过此后概述的通用方法制备。在以下的描述中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、A、X、Y、U、Z、W、n、m、p和q具有对式(I)化合物定义的意义，另有说明除外。基团XR7和ZR7为对式(I)化合物定义的XR7和ZR7或为分别可转换为XR7和ZR7的基团。如果在下述反应中需要保护基团，通常会出现基团向XR7或ZR7的转化。其中这样的基团可以被保护的方法和裂解所生成的被保护的衍生物的方法的全面讨论在例如T.W.Greene和P.G.M Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成的保护基团)第二版.，John Wiley & Son，Inc 1991中给出。
其中n为1-5的整数的式(I)化合物可以通过使式(II)的4″羟基与羧酸(III)的合适的活化衍生物反应，接着在必要时经随后除去羟基保护基团R2来制备。
羧基的合适的活化衍生物包括相应的酰卤、混酐或活化的酯如硫代酸酯。该反应优选在合适的质子惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在有机叔碱(如二甲基氨基吡啶或三乙胺)的存在下或在无机碱(即氢化钠)的存在下，在0°-120℃范围内的温度下进行。
其中n为0，U为选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-和-S(O)Q-，其中q为0，的式(I)化合物可以通过使式(II)化合物，其中4″羟基被适当活化，与式(IV)的XR7化合物反应，接着必要时随后除去羟基保护的基团R2来制备。4″羟基的合适的活化衍生物包括例如羰基咪唑。该反应优选在合适的质子惰性的溶剂卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在叔碱如二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在0°-120℃范围内的温度下进行。
其中n为0和U为-N(R13)C(O)-的式(I)化合物可以通过使式(V)化合物，
与式(VI)的化合物HOC(O)C(O)(CH2)mZR7反应，接着在必要时经羟基保护基团R2的随后除去来制备。该反应优选在合适的质子惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在叔碱如二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在0°-120℃范围内的温度下进行。
式(V)化合物可以通过用胺NR13(VIIa)处理式(II)化合物(其中4″羟基被适当地活化)制备。4″羟基的合适的活化衍生物包括例如羰基咪唑。
其中n为0和U为-C(O)N(R13)的式(I)化合物可以通过使式(II)的4″羟基与羧酸HOC(O)N(R13)(CH2)mZR7(VIIb)的适当的活性衍生物反应，接着在必要时经羟基保护基团R2的随后除去来制备。
在本发明的优选实施方案中，其中n为1-5和U为选自-N(R13)-、-O-、-S-的基团的式(I)化合物可以通过使式(VII)化合物，
其中n为1-5的整数和L为合适的离去基团，与XR7(IV)反应来制备，其中U为选自-N(R13)-、-O-、-S-的基团。该反应优选在溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等)，二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮中，在碱的存在下进行，接着在必要时随后除去羟基保护基团R2。可以使用的碱的实例包括有机碱如二异丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或无机碱如氢氧化钾、氢氧化铯、四烷基氢氧化铵、氢化钠、氢化钾等。用于该反应的合适的离去基团包括卤素(如氯、溴或碘)或磺酰氧基(如甲苯磺酰氧基或甲烷磺酰氧基)。
式(VII)的化合物可以通过使式(II)化合物，其中R2为羟基保护基团，与羧酸HOC(O)(CH2)nL(VIII)的合适的活化衍生物反应来制备，其中L为如上定义的合适的离去基团。所述羧基的合适的活化衍生物为如上对羧酸(III)定义的那些衍生物。该反应采用如上对式(II)化合物与羧酸(III)反应的条件进行。
在本发明的另一个优选实施方案中，其中n为2，U选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-和-S-，
的式(I)化合物可以通过式(IX)化合物，其中R2为羟基保护基团
与式XR7(IV)化合物的Michael反应来制备。该反应适合在溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷酮、卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯或醇(如甲醇、异丙醇)等中，在碱的存在下进行，接着在必要时除去羟基保护基团R2。
可以将式(I)化合物转化为其它的式(I)化合物。因此，其中U为-S(O)q和q为1或2的式(I)化合物可以通过将式(I)的相应化合物(其中q为0)进行氧化来制备。所述氧化反应优选采用过酸，如过苯甲酸，接着用膦，如三苯膦处理进行。该反应适合在有机溶剂如二氯甲烷中进行。
式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基，R3为氢和R6为氢，为已知的化合物或它们可以根据本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在EP 507595和EP503932中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-，R4或R5为羟基和R3为由9-10元稠合二环杂芳基任选取代的C1-4烷基或C3-6链烯基和R6为氢，为已知的化合物或它们可以根据本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在WO 9951616和WO 0063223中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为-C(O)NH-或-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-、R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
R3为由9-10元稠合二环杂芳基任选取代的C1-4烷基或C3-6链烯基和R6为氢，为已知的化合物或它们可以本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在USP N°6262030中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为-C(O)-，R4或R5为羟基或R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基团：
-O-和-N(R8)-，R3为由9-10元稠合二环杂芳基任选取代的C1-4烷基或C3-6链烯基，为已知的化合物或它们可以根据本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在EP 307177、EP248279、WO 0078773、WO 9742204中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-，R4或R5为羟基或R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
和R6为氢，为已知的化合物或它们可以根据本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在EP 508699和J.Chem.Res.Synop(1988，152-153页)、USP 6262030中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为-C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-，R4或R5为羟基或R4或R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
和R6为氢，为已知的化合物或它们可以根据本领域已知的那些方法的类似的方法制备。因此，它们可以根据在EP 284203中所述的方法制备。
式(II)化合物，其中A为C(O)-，R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
R6为氢和R3为C1-4烷基，可以通过式(X)化合物的脱羧基作用而制备，其中R14为羟基保护基团，接着在必要时除去保护基团R2或R14。
脱羧基作用可以在锂盐(如氯化锂)的存在下，优选在有机溶剂如二甲亚砜中进行。
式(II)化合物，其中A为C(O)-，R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
和R3为C1-4烷基，可以通过通常在溶剂(如N-N二甲基甲酰胺)的存在下，用氰化钾使氯衍生物(XI)环化制备。
式(X)的化合物可以通过式(XII)化合物
在强碱如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下反应来制备。该反应通常在有机溶剂如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等中进行。
式(XII)的化合物可以通过使式(XIII)化合物
与式ClCOCH2COOMe(XIV)的酰氯在叔碱如吡啶，二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在0°-30℃范围内的温度下反应来制备。
式(XIII)的化合物可以通过式(II)的化合物，其中R14为羟基保护基团，R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
与强碱如1，8二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的反应制备。
式(XI)的化合物可以通过式(XIII)的化合物与酸HOCOCH2Cl(XV)的合适的活化衍生物的反应制备。因此，例如，酯化作用可以通过在合适的质子惰性溶剂如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，在叔碱如吡啶，二甲基氨基吡啶或三乙胺的存在下，在0°-120℃范围内的温度下，与酸酐(ClCH2CO)2O(XVI)的反应来进行。
式(III)化合物，其中X为-U(CH2)mN(R13)-，其中U为-N(R13)-、-O-或-S-或X为选自以下的基团：
或
可以通过XR7(IV)，其中X具有如上定义的意义，与R15OC(O)(CH2)nL(XV)的反应，其中R15为羧基保护基团和L为合适的离去基团，接着除去R15制备。
式(IV)的化合物，其中X为-U(CH2)mZ，其中Z为-N(R13)-、-O-或-S-或X选自以下的基团：
或
可以通过式R7L(XVI)的化合物，其中L为合适的离去基团如氯、氟或溴，与式-U(CH2)mZ(XVII)的反应制备，其中Z为-N(R13)-、-O-或-S-或与哌嗪或与八氢化1H-吡咯并[3，4-b]吡啶反应制备。
合适的羟基保护试剂为T.W.Greene和P.G.M Wuts在“有机合成的保护基团”，第二版，John Wiley & Son，Inc 1991中所述的那些试剂，其通过引用结合到本文中。合适的羟基保护试剂的实例包括在质子溶剂中的乙酸酐、苯甲酸酐或三烷基甲硅烷基氯。质子惰性溶剂的实例为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃等。合适的R15羧基保护基团包括叔丁氧基、烯丙基或苄氧基。
通式(I)的化合物的酸加成盐可以通过本领域已知的各种方法制备。例如，可将酸(如盐酸)的水溶液加入到式(I)化合物的含水悬浮液中，将得到的混合物蒸发至干(冷冻干燥)，得到为固体的酸加成盐。或者，可将式(I)化合物溶于合适的溶剂中，例如醇如异丙醇中，然后可将所述酸加入到相同的溶剂或另一个合适的溶剂中。之后将生成的酸加成盐直接或通过加入较小极性的溶剂(如异丙基醚或己烷)沉淀出来，随后通过过滤分离。
为更全面地理解本发明，特给出仅仅是为了说明之用的以下实施例。
在制备和实施例中，除非另外说明，否则：
以氯仿d-1作为溶剂，采用Bruker Avance DRX 300和DRX 500或Varian 500MHz记录质子磁共振(1H-NMR)谱，另有说明除外。化学位移以从Me4Si(用作内标)起始的ppm低场(δ)报告，并标识为单峰(s)、双峰(d)、两个双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)或多重峰(m)。
以氯仿d-1作为溶剂，采用Bruker Avance DPX 75和DRX 125MHz记录碳磁共振(13C-NMR)谱，另有说明除外。化学位移为从Me4Si(用作内标)起始的ppm低场(δ)报告。
采用装配有二元泵(Agilent Technologies)的Hewlett Packard 1100MSD系统(以正电喷雾电离方式操作)获得质谱。
通过使用装配有与平台LCZ质谱仪(Micromass)(以正电喷雾电离方式操作)，联结的Sedex蒸发光散射检测器75型(Sedere)的HP 1100LC系统(Agilent Technologies)，获得LC/MS数据。层析分析条件为：柱Waters XTerra MS C18(4.6×30mm，2.5μm)；流速0.8mL/分钟；流动相：NH4OAc的水溶液(10mM，pH 6.8)(A)和乙腈(B)。
LC纯化用装配有二元泵的系统和Jasco-UV检测器的Waters 600半-制备系统进行。层析分析条件为：柱Supelcosil ABZ+Plus(10cm×21.2mm，5μm)；流速8mL/分钟；流动相：NH4OAc的水溶液(10mM，pH 6.8)(A)和乙腈(B)。
柱层析在硅胶60(230-400目ASTM-Merck AG Darmstaadt，Germany)上进行。TLC监测采用Merck 60 F254作为TLC板进行。
树脂洗涤在来自Alltech的Extract-clean Tube上进行。
粗产物的纯化通过来自Varian的SCX-柱进行。
本文使用下列缩写：盐水表示饱和氯化钠水溶液，DBU表示1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，DCE表示1，2-二氯乙烷，DCM表示二氯甲烷，NMP表示1-甲基-2-吡咯烷酮，DIPEA表示N，N-二异丙基乙胺，DMAP表示4-二甲基氨基吡啶，DMF表示N，N-二甲基甲酰胺，DMSO表示二甲亚砜，EDC表示1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，Et2O表示乙醚，EtOAc表示乙酸乙酯，HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，MeOH表示甲醇，iPrOH表示异丙醇；TEA表示三乙胺，AcOH表示乙酸，THF表示四氢呋喃，Ac2O表示乙酸酐，TFA表示三氟乙酸，石油醚指石油醚，沸点40-60℃。
溶液经无水硫酸钠或碳酸钾干燥。
中间体1
6-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-苄基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
在氮气氛下，向1-苄基-6-氯-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(300mg)的1-甲基-2-吡咯烷酮(6mL)溶液中加入乙二胺(170mg)。将该混合物于120℃加热18小时，然后于145℃加热4小时。冷却反应混合物，然后倾入水(12mL)中。用乙酸将pH值调至7.0-7.5。将反应混合物用DCM(5×30mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经硅胶SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH85/13/2)，得到标题化合物(80mg)。
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.1；165.4；149.0，138.1；134.2；133.5；131.9；129.8；129.5，129.2；127.1；126.4；118.9；58.3；42.8；42.2.
中间体2
7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-苄基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
向7-氯-1-苄基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(1.0g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入乙二胺(0.95g)。将该混合物于130℃加热10小时。冷却反应混合物，然后倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(560mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.95(s，1H)，8.05(d，1H)，7.36(m，5H)，6.94(d，1H)，6.83(m，1H)，6.56(s，1H)，5.68(s，4H)，3.09(m，2H).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ：176.3，166.5，153.6，148.6，142.3，135.5，128.7，127.8，126.8，126.7，114.5，94.9，56.3，45.8.
中间体3
7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
向7-氯-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(1,7g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中加入乙二胺(2,1g)。将该混合物于130℃加热10小时。冷却反应混合物，然后倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(830mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.80(s，1H)，8.03(d，1H)，7.17(m，1H)，6.95(dd，1H)，6.65(s，1H)，4.46(q，2H)，3.28(q，2H)，2.84(q，2H)，1.40(t，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：176.1，166.8，153.7，147，8，141.8，126.9，115.0，106.5，95.9，48.5，44.6，39.9，14.2.
中间体4
7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
向7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(2,0g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(20mL)溶液中加入乙二胺(2,3g)。将该混合物于130℃加热10小时。冷却反应混合物并倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(910mg)。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ：8.41(s，1H)，7.89(d，1H)，7.15(m，1H)，6.88(s，1H)，6.84(dd，1H)，6.56(s，1H)，3.56(m，1H)，3.16(m，2H)，2.75(t，2H)，1.17(m，2H)，1.01(m，2H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：176.1，166.5，153.6，147.1，143.7，126.7，114.3，106.1，44.5，39.7，35.3，7.4.
中间体5和中间体6
6-[(2-氨基乙基)氨基]-7-氯-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-甲酸(5)和7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(6)
使7-氯-1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(250mg)溶于N，N-二甲基乙酰胺(5mL)中，加入乙二胺(223mg)。于100℃将反应混合物搅拌10小时，然后于室温下放置过夜，于100℃再次加热7小时。加入水(5mL)，过滤产生的沉淀，用水(5mL)洗涤，干燥得到含有标题化合物的混合物(120mg)。
MS；m/z(ES)：310.2[MH]+(中间体5)，294.2[MH]+(中间体6)。
中间体7和中间体8
6-[(2-氨基-乙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸盐酸盐(7)和7-[(2-氨基-乙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸盐酸盐(8)
于100℃，使7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(56.3g)和乙二胺(36g)溶于N，N-二甲基乙酰胺(650mL)中，然后于115℃搅拌8.5小时。将水(700mL)加入到于室温下冷却的反应混合物中。于室温下搅拌反应混合物2小时，于0-5℃冷却并搅拌1小时。过滤获得的沉淀，用冷水、冷的EtOH洗涤，于110℃在减压下干燥1小时。将粗产物用HCl(6％水溶液)处理，同时在炭的存在下加热1小时。过滤后，将该溶液冷却至35-40℃，产生第一次沉淀。过滤沉淀物，用水洗涤，110℃干燥1小时。获得标题化合物7(6.4g)，为盐酸盐。将第一次沉淀后的母液于室温下冷却并搅拌过夜。过滤沉淀物，用水洗涤，于110℃干燥1小时，得到含有标题化合物7和8的混合物(14.18g)。必要时，在使用前，采用标准方法将盐酸盐转化为相应的游离碱。
中间体7
1H-NMR(300MHz，CF3COOD)δ：8.94(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40(s，1H)，3.85(m，1H)，3.76(m，2H)，5.45(m，2H)，1.42(m，2H)，1.77(m，2H).
中间体9
7-[(2-氨基-丁基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
向7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(1.0g)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入丁二胺(1.7g)。将该混合物于130℃加热16小时。冷却反应混合物，然后倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(450mg)。
MS；(ES)m/z：316.4[MH]+。
中间体10
6-[(2-氨基-乙基)氨基]-3-羧基喹啉-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代甲酯。
于60℃，将中间体7(120mg)在HCl的MeOH溶液(3％，30mL)中的悬浮液在超声水浴中超声处理3小时，然后于室温下超声48小时。减压蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：
MeOH/DCM/NH4OH9/5/0.5)，得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.37(s，1H)，8.04(s，1H)，7.36(s，1H)，5,77(t，1H) 3,37(s，3H，O-Me)，3.64(m，1H)，3,20(q，2H)，2,85(t，2H)，1.23(m，2H)，1,08(m，2H).
中间体11和12
6-[(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(11)和7-[(3-叔丁氧基羰基氨基丙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(12)
在一个密封管中，将1-N-(叔丁氧基羰基)-3-丙二胺(5mL)加入到7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(3g)的DMSO(6mL)溶液中。于110℃搅拌反应混合物15小时。使反应混合物在50℃下冷却，然后倾入到冰中，加入乙酸以达到pH＝5。出现沉淀，通过过滤分离，用乙醚洗涤，得到11和12的混合物，为黄色固体(4.4g)。该混合物经快速层析纯化(洗脱液：EtOAc/环己烷/AcOH 80/15/5-EtOAc/AcOH 90/10)，得到标题化合物11(801mg)和标题化合物12(780mg)。
中间体13
6-[(3-氨基丙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸
于室温下，将中间体11(100mg)在10％TFA/DCM(1mL)中的溶液搅拌2小时。减压下蒸发部分溶剂。将残留物用DCM(2mL)稀释5次并减压浓缩。蒸发最后的溶剂，得到标题化合物(103mg)。
MS；m/z(ES)：336[MH]+.
1H-NMR(500MHZ，DMSO)δ：8.56(s，1H)，8.22(s，1H)，7.35(s，1H)，6.54(bt，1H)，3.82(m，1H)，2.69(t，2H)，2.49(m，2H)，1.71(m，2H)，1.28(m，2H)，1.16(m，2H).
中间体14
7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸
于室温下，将中间体12(100mg)在10％TFA/DCM(1mL)中的溶液搅拌2小时。减压下蒸发部分溶剂。将残留物用DCM(2mL)稀释5次并减压浓缩。蒸发最后的溶剂，得到标题化合物(103.4mg)。
MS；m/z(ES)：320[MH]+.
1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：8.56(s，1H)，7.78(d，1H)，7.31(bm，1H)，7.15(d，1H)，3.72(m，1H)，2.70(t，2H)，2.50(m，2H)，1.74(m，2H)，1.29(m，2H)，1.15(m，2H).
中间体13和14(混合物)
6-[(3-氨基丙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸和7-[(3-氨基丙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸
向7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(300mg)的DMSO(1mL)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-3-丙二胺(0.37mL)，于110℃将该混合物搅拌3小时。将该反应物用DCM(3mL)稀释，用水洗涤(3×50mL)，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使粗产物溶于HCOOH(5mL)中，于室温下搅拌12小时。真空除去溶剂，将粗产物用DCM(3×50mL)和Et2O(1×50mL)洗涤数次，每次减压蒸发溶剂。获得的粗产物经SCX纯化(洗脱液：DCM，接着为MeOH和NH3(0.2N在MeOH中))，得到标题化合物的混合物(180mg)。
中间体15和中间体16
6-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸(15)和7-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(16)
在一个密封管中，将N-(叔丁氧基羰基)乙二胺(5mL)加入到7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(3g)的DMSO(6mL)溶液中。于110℃搅拌反应混合物15小时。使反应混合物于50℃冷却，然后倾入到冰中，加入乙酸使至pH＝5。出现沉淀，通过过滤分离，用乙醚洗涤，得到40∶60的标题化合物的混合物(4.4g)。
中间体17和中间体18
6-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸酰胺(carboxylic acid amide)(17)和7-[(2-叔丁氧基羰基氨基乙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸酰胺(18)
于-5℃，向中间体15和16的40∶60混合物(1g)的无水DCM(20mL)和无水THF(30mL)溶液中加入N-甲基吗啉(0.56mL)，接着滴加入氯代甲酸异丁酯(0.64mL)。于室温下，将反应混合物搅拌1小时，加入NH4OH(33％，20mL)。减压浓缩反应混合物，加入氯化铵(20mL)饱和水溶液。将得到的混合物用DCM(3×20mL)提取，经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱液DCM/MeOH，99∶1-95∶5)，得到40∶60的标题化合物的混合物(528mg)。
中间体19和中间体20
6-[(2-氨基乙基)氨基]-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-甲酸酰胺-三氟乙酸盐(19)和7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸酰胺-三氟乙酸盐(20)
使中间体17和18的40∶60混合物(528mg)溶于TFA溶液(30mL，10％在DCM中)中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，得到标题化合物的40∶60的混合物(544mg)。
HPLC/MS分析(流动相：A/B，在10分钟内95/5-10/90，10/90 5分钟，质量范围100-800amu)：保留时间：6.19分钟(321[MH]+)和5.63，(305[MH]+)。
中间体21
2’-O-乙酰基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向8a-氮杂-8a-高红霉素A(2.0g)的DCM(100mL)溶液中加入碳酸氢钠(900mg)和Ac2O(0.280mL)。于室温下将生成的溶液搅拌过夜。向该混合物中加入盐水(100mL)和水(50mL)。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(2.1g)。
MS；m/z(ES)：791.1[MH]+。
中间体22
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
使中间体21(290mg)溶于甲苯(10mL)中，蒸发溶剂。该操作重复2次。使残留物再次溶于甲苯(15mL)中，在氩气下搅拌该溶液。加入TEA(0.470mL)，接着在10分钟的时间内分3份加入3-氯代丙酰氯(0.101mL)。15小时后，加入TEA(0.235mL)和3-氯代丙酰氯(0.050mL)。3小时后，加入TEA(0.170mL)和3-氯代丙酰氯(0.025mL)。1小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，将水相用甲苯(3×20mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(261mg)。
中间体23
4”-O-丙烯酰基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
使中间体22(225mg)溶于MeOH(30mL)中，搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(221mg)。
MS；m/z(ES)：803.7[MH]+。
中间体24
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向6-O甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(1.62g)的DCM(100mL)溶液中加入碳酸氢钠(713mg)和Ac2O(0.230mL)，搅拌过夜。向该混合物中加入盐水(100mL)和水(50mL)。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.67g)。
MS；m/z(ES)：805.1[MH]+。
中间体25
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
在氩气氛下，向中间体24(1.80g)的无水甲苯(30mL)溶液中一次性加入TEA(2,90mL)。在几分钟内，向反应混合物中加入3-氯代丙酰氯(0,63mL)。将反应混合物搅拌2小时。将2个当量以上的TEA和1个当量的3-氯代丙酰氯加入到反应溶液中，搅拌另外2小时。通过加入饱和碳酸氢钠(60mL)猝灭反应物。分离各层，将水层用甲苯(3×30mL)提取。将合并的甲苯提取物用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.8g)。
MS；m/z(ES)：859[MH]+。
中间体26
4”-O-丙烯酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
使中间体25(1.8g)溶于MeOH(100mL)中，于室温下搅拌该溶液24小时，然后于60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0.5)，得到标题化合物(1.54g)。
MS；m/z(ES)：817.5[MH]+。
中间体27和中间体28
6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(27)和6-O-乙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(28)
于0℃，向6-O-乙基红霉素A9(E)-和9(Z)-肟(3.76g)在丙酮和水(230mL，混合物1/1)中的悬浮液中加入碳酸氢钠(5.69g)。在30分钟内滴加入对甲苯磺酰氯(6.46g)的丙酮(55mL)溶液，于室温下搅拌生成的悬浮液15小时。减压蒸发丙酮，加入DCM(100mL)和水(100mL)。用NaOH(2M)将生成的溶液的pH调至9.5。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩滤液。残留物经快速层析纯化(洗脱液：乙酸乙酯/正己烷/二乙胺6/3/0.2)，得到标题化合物27(0.835g)和标题化合物28(1.38g)。
MS；m/z(ES)：777.5[MH]+。
中间体29
2’-O-乙酰基-6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体27(735mg)的DCM(20mL)溶液中加入碳酸氢钠(358mg)和乙酸酐(0.098mL)，于室温下搅拌20小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)，将水层用DCM(2×10mL)洗涤，用盐水(20mL)洗涤有机层，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到标题化合物(661mg)。
MS；m/z(ES)：819.4[MH]+。
中间体30
2’-O-乙酰基-6-O-乙基-4″-O-丙烯酰基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
在室温和氮气氛下，向中间体29(149mg)的无水甲苯(5mL)溶液中加入TEA(0.229mL)，然后在3小时内分3份加入3-氯代丙酰氯(0.05mL)。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，将水层用甲苯(2×5mL)洗涤，用盐水(10mL)洗涤有机层，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到标题化合物(139mg)。
MS m/z(ES)873.4[MH]+。
中间体31和中间体32
6-O-(2-丙烯基)-8a-氮杂-8a-高红霉素A(31)和6-O-(2-丙烯基)-9a-氮杂-9a-高红霉素A(32)
向冷却至0℃的6-O-2-丙烯基-红霉素A 9(E)-和9(Z)-肟(4.25g)在丙酮/水1/1(250mL)中的悬浮液中加入碳酸氢钠(6.34g)。然后在30分钟内滴加入对甲苯磺酰氯(7.19g)的丙酮(55mL)溶液，将生成的悬浮液搅拌15小时，使升温至室温。减压蒸发丙酮，加入DCM(100mL)和水(100mL)。通过加入氢氧化钠(2M)，将该溶液的pH调至9.5。用盐水(50mL)洗涤有机层，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发。残留物经快速层析纯化(洗脱液：EtOAc/正己烷/Et2NH 6/3/0.2)，得到标题化合物31(2.36g)和标题化合物32(0.97g)。
MS；m/z(ES)：789.4[MH]+。
中间体33
6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
用HCl(1M)将中间体31(2.3g)的MeOH(40mL)溶液酸化至pH5-5.5。然后加入10％Pd/C(0.82g)，将混合物于20巴下氢化20小时。减压蒸发MeOH，然后加入DCM(50mL)和水(50mL)。用氢氧化钠(1M)将pH调至9.5。用DCM(10mL)提取水相，用盐水(50mL)洗涤有机层，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.84g)。
MS；m/z(ES)：791.4[MH]+。
中间体34
2’-O-乙酰基-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
于室温下，向中间体33(0.27g)的DCM(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(131mg)和乙酸酐(0.039mL)。于室温下搅拌生成的悬浮液20小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用DCM(2×10mL)提取水层。将有机相用盐水(10mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.25g)。
MS；m/z(ES)：833.4[MH]+。
中间体35
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
于室温和在氮气氛下，向中间体34(149mg)的无水甲苯(5mL)溶液中加入TEA(0.229mL)，然后每小时分3份加入3-氯代丙酰氯(0,052mL)，然后搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，用甲苯(2×5mL)洗涤水相。用盐水(10mL)洗涤有机溶液，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩滤液，得到标题化合物(139mg)。
MS；m/z(ES)：887.5[MH]+。
中间体36
2’-O-乙酰基-11，12-碳酸酯-11，12-二脱氧-4″-O-(1H-1-咪唑基羰基)-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
在氩气氛下，将中间体24(2.0g)的无水DMF(20mL)溶液在冰浴中冷却至0℃。然后一次性进入1，1’--羰基二咪唑(3.20g)，接着滴加入NaH(60％的油悬浮液，0.47g)。于0℃和氩气氛下搅拌得到的混合物1小时。通过滴加入冷水(100mL)猝灭该反应物，在此期间有固体物质沉淀。过滤固体，干燥得到标题化合物(2.02g)。
MS；m/z(ES)：925.9[MH]+。
中间体37
2’-O-乙酰基-4″-O-三甲基甲硅烷基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
使中间体21(1.0g)溶于DCM(10mL)中，然后冷却至0-5℃，然后加入吡啶(0.31mL)和三甲基甲硅烷基氯(0.33mL)，搅拌得到的混合物2小时。将反应混合物用磷酸二氢钠水溶液(30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤，减压浓缩溶剂，得到标题化合物(0.94g)。
MS；m/z(ES)：862[MH]+。
中间体38
11-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
使中间体37(0.9g)和顺式-丙烯基喹啉基叔丁基碳酸酯(0.630g)溶于甲苯(18mL)中，然后减压除去溶剂。该操作重复两次，然后使残留物溶于甲苯(25mL)中，真空除去约7mL of溶剂。将残留的溶液转移至3-颈圆底烧瓶中，然后用氩气去氧。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg)和1，4-双(二苯基膦基)丁烷(37mg)，将该混合物于80℃加热1小时。减压除去溶剂。使残留物溶于MeOH(200mL)中，加入甲酸将pH调至5，将该溶液搅拌过夜。减压蒸发混合物，得到粗产物，其经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0.1)，得到标题化合物(260mg)。
MS；m/z(ES)：917[MH]+。
中间体39
2’-O-乙酰基-11-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
于室温下，向中间体38(0.30g)的溶液中加入碳酸氢钠(900mg)和Ac2O(0.280mL)。将生成的溶液搅拌过夜。向该混合物中加入盐水(100mL)和水(50mL)。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.30g)。
MS；m/z(ES)：958[MH]+。
中间体40
4”-O-丙烯酰基-11-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体39的无水甲苯(5mL)溶液中加入TEA(0.26mL)和3-氯代丙酰氯(0.070mL)。将反应混合物搅拌0.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)猝灭。用甲苯(10mL)提取水相。将合并的甲苯提取物用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩。使粗产物溶于MeOH(60mL)中，于室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，得到标题化合物(0.25g)。
MS；m/z(ES)：971[MH]+。
中间体41
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(4.0g)的DCM(60mL)和丙酮(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(2.2g)和Ac2O(1.5mL)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入DCM(75mL)和水(75mL)。分离有机相，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(4.02g)。
中间体42
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯基-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
在氩气氛下，向中间体41(3.0g)的无水甲苯(30mL)溶液中加入TEA(2.07mL)。使反应混合物冷却至15℃，滴加入3-氯代丙酰氯(0.71mL)。移去水浴，将反应混合物搅拌2小时，然后加入TEA(1mL)和3-氯代丙酰氯(0.48mL)，将反应溶液再搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)和EtOAc(30mL)，用EtOAc(2×30mL)提取水相。合并的有机提取物经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(3.17g)。
MS；m/z(ES)：859[MH]+。
中间体43
4”-O-丙烯酰基6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
使中间体42(2.9g)溶于MeOH(100mL)中，于室温下搅拌该溶液24小时，然后于60℃搅拌2小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0.5)，得到标题化合物(1.8g)。
MS；m/z(ES)：817[MH]+。
中间体44
2’-O-乙酰基-6-O-乙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
于室温下，向中间体28(1.33g)的DCM(30mL)溶液中加入碳酸氢钠(650mg)和Ac2O(0.178mL)。于室温下搅拌生成的悬浮液20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，用DCM(2×20mL)提取水相，将合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.29g)。
MS；m/z(ES)：819.4[MH]+。
中间体45
2’-O-乙酰基-4”-O-丙烯酰基-6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
于室温和氮气氛下，向中间体44(0.21g)的无水甲苯(5mL)溶液中加入TEA(0.321mL)，然后用3小时分3份加入3-氯代丙酰氯(0,073mL)，然后搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(5mL)，将水相用甲苯(2×10mL)洗涤。用盐水(10mL)洗涤有机溶液，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.20g)。
MS；m/z(ES)：873.4[MH]+。
中间体46
6-O-丙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向中间体32(1.27g)的MeOH(40mL)溶液中加入HCl水溶液(1M)直至获得pH＝5-5.5。向该溶液中加入10％Pd/C(0.45g)，将该混合物于15巴氢化20小时。减压浓缩该溶液，加入DCM(50mL)和水(50mL)。通过加入氢氧化钠(1M)将得到的混合物的pH调至9.5。将水相用DCM(30mL)洗涤，合并有机溶液，用盐水(50mL)洗涤，经碳酸钾干燥，减压蒸发，得到标题化合物(0.97g)。
MS；m/z(ES)：791.4[MH]+。
中间体47
2’-O-乙酰基-6-O-丙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
于室温下，向中间体46(0.97mg)的DCM(50mL)溶液中加入碳酸氢钠(0,46g)和Ac2O(0.139mL)。于室温下搅拌生成的悬浮液20小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，用DCM(2×20mL)提取。将合并的有机溶液用盐水(40mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.95g)。
MS；m/z(ES)：833.4[MH]+。
中间体48
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
于室温和氮气氛下，向中间体47(0.95g)的无水甲苯(25mL)溶液中加入三乙胺(0.958mL)，然后每小时分3份加入3-氯代丙酰氯(0.218mL)，然后搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)，将水相用甲苯(2×25mL)洗涤。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.92g)。
MS；m/z(ES)：887.4[MH]+。
中间体49
2’-O-乙酰基-11，12-碳酸酯-11，12-二脱氧-4″-O-丙烯酰基-阿奇霉素
于室温和氮气氛下，搅拌中间体2’-O-乙酰基-11，12-碳酸酯-11，12-二脱氧-阿奇霉素(10.9g)的甲苯(300mL)溶液。在10分钟的时间内，分2份向该溶液中加入TEA(12.66mL)和3-氯-丙酰氯(1.94mL)。20分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)稀释该溶液，用甲苯(4×80mL)提取。干燥收集的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(11.0g)。
MS；m/z(ES)：872[MH]+。
中间体50
11，12-碳酸酯-11，12-二脱氧-4″-O-丙烯酰基阿奇霉素
将中间体49(11.0g)的MeOH(200mL)溶液于室温下搅拌48小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(9.81g)。
MS；m/z(ES)：829.1[MH]+.
1H-NMR(500MHz，)δ：6.45(d，1H)，6.17(dd，1H)，5.87(d，1H)，5.11(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.77(d，1H)，4.53(d，1H)，4.47-4.40(m，3H)，3.72(m，1H)，3.60(d，1H)，3.33(s，3H)，3.25(dd，1H)，2.87-2.85(m，2H)，2.58(m，1H)，2.44-2.38(m，2H)，2.32(s，6H)，2.21(s，3H)，2.06(m，1H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.84(m，1H)，170-1.56(m，4H)，1.45(s，3H)，1.40(dd，1H)，1.29(s，3H)，1.25(m，1H)，1.22(d，3H)，1.18(d，6H)，1.12(s，3H)，108-1.06(2d，6H)，0.93(m，6H).
中间体51
4”-O-丙烯酰基-阿奇霉素
于室温下，向中间体50(1.3g)的乙腈(50mL)溶液中加入饱和碳酸钾水溶液(30mL)。将得到的混合物于70℃加热8小时。然后将混合物用水(100mL)稀释，用EtOAc(4×30mL)提取。干燥收集的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH390/9/0.5)，得到标题化合物(530mg)。
MS；m/z(ES)：804[MH]+。
中间体52
2’-O-乙酰基-4″-O-咪唑基羰基阿奇霉素
在氩气氛下，向2′-O-乙酰基阿奇霉素(0.8g)的无水甲苯(30mL)溶液中加入碳酸钾(420mg)和1，1’-羰基二咪唑(0.170g)。于室温下搅拌反应混合物20小时，然后于40℃搅拌另外5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，将水相用甲苯(2×30mL)洗涤。合并的有机溶液经碳酸钾干燥，减压浓缩，得到标题化合物(0.82g)。
MS；m/z(ES)：885[MH]+。
中间体53
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-阿奇霉素
向6-O-甲基-阿奇霉素(205mg)的DCM(10mL)溶液中加入碳酸氢钠(112.8mg)和Ac2O(0.030mL)。于室温下搅拌该混合物20小时，然后加入盐水(20mL)。用DCM提取该溶液，然后干燥有机相。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(220mg)。
MS；m/z(ES)：805[MH]+。
中间体54
4”-O-丙烯酰基-6-O-甲基-阿奇霉素
在氩气氛下，将中间体53(215mg)的DCM(10mL)溶液搅拌10分钟。分2份加入TEA(0.222mL)和3-氯-丙酰基氯(0.051mL)。15分钟后，再次加入TEA(0.111mL)和3-氯-丙酰基氯(0.026mL)。12小时后加入TEA(0.111mL)和3-氯-丙酰基氯(0.026mL)。于室温下搅拌反应混合物2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离各层，干燥有机相。减压浓缩溶剂，使残留物(240mg)溶于MeOH(20mL)中，于室温下搅拌14小时。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(220mg)。
MS；m/z(ES)：817.6[MH]+。
中间体55
2’-O-乙酰基-11，12-(氨基羰基氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
于室温下，向11，12-(氨基羰基氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A在DCM(50mL)中的溶液中加入碳酸氢钠(478mg)。向该溶液中加入Ac2O(0.153mL)，搅拌过夜。向该混合物中加入盐水(50mL)和水(20mL)。分离有机层，用盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.2g)。
MS；m/z(ES)：816.2[MH]+。
中间体56
2’-O-乙酰基-11，12-(氨基羰基氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
使中间体55溶于甲苯(50mL)中，蒸发溶剂。重复进行该操作2次。此后，使残留物再次溶于甲苯(45mL)中，在氩气下搅拌。向该溶液中加入TEA(1.8mL)和3-氯代丙酰基氯(0.40mL)(在20分钟的时间内分3份加入)。20分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。将水溶液用甲苯(3×50mL)提取，合并的有机溶液经碳酸钾干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物(1.04g)。
MS；m/z(ES)：870.1[MH]+。
中间体57
11，12-(氨基羰基氧基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
将中间体56的MeOH(30mL)溶液于室温下搅拌过夜。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(1.2g)。
MS；m/z(ES)：828.1[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：6.44(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.11(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(m，1H)，3.80(d，1H)，3.73(m，1H)，3.70(s，1H)，3.62(d，1H)，3.34(m，1H)，3.32(s，3H)，3.22(m，1H)，2.95(s，3H).
13C-NMR(125MHz)δ：218.4；176.9；166.2；158.8；132.0；128.4；102.5；96.2；84.3；80.7；79.1；78.8；77.8；76.1；73.2，71.4；68.2；65.83；63.6；58.2；58.2；50.6；49.9；45.6；45.5；41.1；40.7；40.0；39.9；37.8；35.5；22.4，21.9；21.4；20.1；18.6，18.5，16.1；14.1；13.6；10.8；9.5.
中间体58
2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)红霉素A
使11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-红霉素A(0.87g)溶于DCM(20mL)和丙酮(3mL)中。加入固体碳酸氢钠(0.6g)和Ac2O(0.6mL)，将反应混合物搅拌1小时，然后加入DCM(50mL)和水(50mL)。分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.875g)。
MS；m/z(ES)：829.2[MH]+。
中间体59
11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
在氩气氛下，向中间体58(0.85g)的无水甲苯(10mL)溶液中加入TEA(0.85mL)和3-氯代丙酰氯(0.196mL，在20分钟的时间内分2份加入)，将反应混合物搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，用甲苯(2×60mL)提取该混合物。将合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩。使残留物溶于MeOH(70mL)中，于60℃加热4小时，然后于室温下放置24小时。减压浓缩溶剂，得到标题化合物(620mg)。
MS；m/z(ES)：841[MH]+.
1H-NMR(300MHz)δ：6，44(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.90(d，1H)，4.97(m，2H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.36(m，1H)，3.77(m，3H)，3.64(d，1H)，3.55(s，1H).
中间体60
2’-O，4”-O-二乙酰基-11-脱氧-10，11-二脱氢-12-O-(1H-1-咪唑基羰基)-6-O-甲基-红霉素A
于0℃和氩气氛下，使2′-O，4”-O-二乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(4.0g)溶于DMF(20mL)中，加入N，N-羰基二咪唑(1.6g)。然后在30分钟的时间内滴加入NaH(1.2g，50％的油悬浮液)。将反应混合物搅拌4小时，然后加入水(60mL)。过滤沉淀物，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(4.1g)。
中间体61
2′-O，4”-O-二乙酰基-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
于室温下，使中间体60(3.5g)溶于CH3CN(35mL)和水(4mL)中，在氩气氛下，将反应溶液在冰-水浴中冷却至0℃，加入EtNH2(1.7g)，将反应混合物搅拌20小时。加入水(50mL)，过滤沉淀物，用水洗涤，然后干燥，得到标题化合物(2.6g)。
中间体62
11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
使中间体61(2.5g)溶于MeOH(140mL)中，加入饱和碳酸钾水溶液(10mL)，于75℃搅拌反应混合物4小时，然后于室温下搅拌过夜。在减压下使该溶液的体积减少一半，将EtOAc(100mL)和水(50mL)加入到残留物中。分离有机层，干燥并蒸发，得到标题化合物(2.4g)。
中间体63
2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
使中间体62(1.5g)溶于DCM(40mL)和丙酮(5mL)中。加入固体碳酸氢钠(1.2g)和Ac2O(0.8mL)，将该混合物搅拌1小时。然后加入DCM(60mL)和水(60mL)，分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.5g)。
MS；m/z(ES)：843.2[MH]+。
中间体64
11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
在氩气氛下，向中间体63(1.45g)的无水甲苯(17mL)溶液中加入TEA(1.42mL)和3-氯代丙酰氯(0.49mL，在20分钟的时间内分3份加入)。将反应混合物搅拌1小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，将水相用甲苯(2×70mL)提取。将合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩。使残留物溶于MeOH(100mL)中，于60℃加热4小时，然后于室温下24小时。蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0.5)，得到标题化合物(1.4g)。
MS；m/z(ES)：855[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：6.44(d，1H) 6.13(dd，1H)，5.89(d，1H)，4.99(m，2H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.38(m，1H)，3.77-3.55(m，6H)，3.32(s，3H)，3.20(m，1H)，3.06(m，1H)，3.05(s，3H)，2.95(m，1H)，2.61-2.52(m，2H)，2.43(d，1H)，2.31(s，6H)，1.98-1.89(m，2H)，1.73(d，1H)，1.68-1.64(m，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.39(s，3H)，(d，1H)，1.38(s，3H)，1.25-1.12(m)，1.02(d，3H)，0.84(t，3H).
13C-NMR(125MHz)δ：216.1；176.3；165.8；157.2；131.5；128.0；102.2；96.0；82.6，79.8；78.7；77.6；76.1；75.9；73.7，71.1；67.9；65.3；63.2；60.0；50.5；49.5；45.6；45.1；40.3；38.9；38.8；38.7；38.6；35.2；28.8；21.9，21.7；21.0；20.1；18.9，18.6，18.3；15.9；14.2；14.1；12.7；10.3；9.1.
中间体65
2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-11，12-[(N-(4-苯基丁基)氨基)羰基氧基]-6-O-甲基-红霉素A
向11，12-二脱氧-11，12-[(N-(4-苯基丁基)氨基)羰基氧基]-6-O-甲基-红霉素A(0.550g)的DCM(17mL)溶液中加入乙酸酐(0.101mL)和碳酸氢钠(0.140g)。于室温下搅拌该混合物24小时，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)。分离有机相，用盐水(15mL)和水(15mL)洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(0.530g)。
MS；m/z(ES)：904[MH]+。
中间体66
2’-O-乙酰基-11，12-二脱氧-11，12-[(N-(4-苯基丁基)氨基)羰基氧基]-6-O-甲基-4”-O-丙烯酰基-红霉素A
在氩气氛下，向中间体65(0.500g)的无水甲苯(8mL)溶液中分2份加入TEA(0.440mL)和3-氯代丙酰氯(0.116mL)。于室温下搅拌反应混合物0.5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(25mL)，将水相用甲苯(2×10mL)提取。将合并的有机提取物用盐水(25mL)洗涤，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.450g)。
中间体67
11，12-二脱氧-11，12-[(N-(4-苯基丁基)氨基)羰基氧基]-6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
于室温下，将中间体66(0.450g)在MeOH(110mL)中搅拌48小时。减压蒸发得到标题化合物(0.420g)。
MS；m/z(ES)：959[MH]+。
中间体68
2’-O-乙酰基-6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
于0℃下，向2’-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(1.1g)的DCM(20mL)溶液中加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。2小时后，再次加入吡啶(1.7mL)和丙烯酰氯(1.1mL)。将反应混合物用饱和氯化铵溶液(10mL)猝灭，用DCM(3×20mL)提取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)、水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。粗产物经快速层析纯化(DCM/MeOH/NH3 95/5/0.5)，得到标题化合物(470mg)。
中间体69
6-O-甲基-4″-O-丙烯酰基-红霉素A
使中间体68(1.82g，mmol)溶于MeOH(100mL)中，于60℃搅拌4小时，然后于室温下搅拌16小时。减压蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0)，得到标题化合物(1.4g)。
MS；m/z(ES)：802[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：6.44(d，1H)，6.13(dd，1H)，5.89(d，1H)，5.07(d，1H)，5.00(d，1H)，4.75(d，1H)，4.60(d，1H)，4.38(m，1H)，3.97(s，1H)，3.80-3.73(m，2H)，3.66(d，1H)，3.46(s，1H)，3.32(s，3H) 3.21-3.18(m，2H)，3.04(s，3H)，3.00(m，1H)，2.92(m，1H)，2.56(m，2H)，2.43(d，1H)，2.31(s，6H).
13C-NMR(75MHz)δ：221.0；175.7；165.8；131.5；128.0；102.1；96.0；80.5，78.8，78.3；78.0；76.6；74.3，72.7；71.1；69.1；67.8；65.3；63.2：50.7；49.5；45.3；44.9；40.3；39.2；38.8；37.2；35.2；28.9；21.7，21.1；19.7，18.3，18.0，15.9；12.3；10.6；9.1.
中间体70
2’-O-乙酰基-4″-O-碘代乙酰基-6-O-甲基-红霉素A
向2’-O-乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(600mg)的无水DCM(40mL)溶液中加入吡啶(0.18mL)和氯代乙酰氯(0.06mL)，于室温下搅拌反应混合物15分钟。加入第二份吡啶(0.18mL)和氯代乙酰氯(0.06mL)。再经15分钟后，加入第三份吡啶(0.18mL)和氯代乙酰氯(0.06mL)，接着在30分钟后，加入第四份吡啶(0.18mL)和氯代乙酰氯(0.06mL)。再搅拌反应混合物1小时，然后加入盐水(20mL)。将水相用DCM(3×20mL)提取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。干燥有机相，过滤并减压浓缩。向溶于丙酮(4mL)中的粗产物中加入碘化钠(570mg)的丙酮(6mL)溶液。然后于室温下将反应混合物搅拌1小时，过滤并减压浓缩滤液。使粗产物溶于EtOAc(10mL)中，加入水(10mL)，将水相用EtOAc(3×10mL)提取。将合并的有机层用饱和Na2S2O5水溶液(10mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(546mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：5.00(d，1H)，4.81(bt，1H)，4.74(d，1H)，4.66(d，1H)，4.34(m，1H)，3.76(m，1H)，3.71(d+d，2H)，3.37(s，3H)，2.40(d，1H)，2.10(s，3H)，1.67(m，2H)，1.32(m，1H)，1.24(d，3H)，1.13(d，3H).
中间体71
6-O-丙基-红霉素A
向6-O-(2-丙烯基)-红霉素A(2.5g)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd/C(10％，0.85g)，于室温下，将该混合物于15巴下氢化20小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤，减压蒸发溶剂。加入DCM(50mL)和水(50mL)，通过加入氢氧化钠(1M)将pH调至9.5。有机相经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(2.27g)。
MS；m/z(ES)：776.6[MH]+。
中间体72
2’-O-乙酰基-6-O-丙基-红霉素A
于室温下，向中间体71(1.0g)的DCM(30mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.487g)和Ac2O(0.134mL)。将该溶液搅拌24小时，然后加入水(20mL)，通过加入NaOH(1M)将pH调至9.5，有机层经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(1.0g)。
MS；m/z(ES)：818.6[MH]+。
中间体73
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-6-O-丙基-红霉素A
在氮气下，使中间体72(1.0g)溶于无水甲苯(40mL)中，加入TEA(0.513mL)和3-氯代丙酰氯(0.116mL)，将该溶液搅拌30分钟。1小时和2小时后，加入额外量的TEA(0.513mL)和3-氯代丙酰氯(0.116mL)。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)猝灭反应混合物，用盐水洗涤有机层，经碳酸钾干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(1.01g)。
中间体74
4”-O-丙烯基-6-O-丙基-红霉素A
使中间体73(1.01g)溶于MeOH(50mL)中，于室温下搅拌20小时。减压除去溶剂，加入DCM(50mL)和水(30mL)。通过加入氢氧化钠(1M)将pH调至9.5，有机相经碳酸钾干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(0.92g)。
MS；m/z(ES)：830.6[MH]+。
中间体75
11，12-碳酸酯-2’，4″-O-二乙酰基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
于0℃、氮气氛下，向2’，4″-O-二乙酰基-6-O-甲基-红霉素A(200g)的无水DCM(1.6L)溶液中加入吡啶(117mL)和三光气(71.2g)的DCM(400mL)溶液。于0℃搅拌得到的混合物30分钟，然后于室温下搅拌15小时。然后将混合物用水(750mL)稀释，用DCM(2×500mL)提取。将有机相用水洗涤(3×300mL)，干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物(200g)。
MS；m/z(ES)：858[MH]+。
中间体76
11-脱氧-2’，4″-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A
于室温下，向中间体75(50.5g)在无水甲苯/EtOAc的2/1混合物(675mL)的溶液中加入DBU(9.24mL)。将得到的混合物于85℃加热8小时。再次加入DBU(4.4mL)，于室温下搅拌反应混合物5小时。然后将混合物用盐水(250mL)稀释，用EtOAc(2×350mL)提取，干燥，过滤。减压蒸发溶剂，从丙酮/水中重结晶，得到标题化合物(46g)。
MS；m/z(ES)：814[MH]+。
中间体77
12-氯代乙酰基-11-脱氧-2’，4″-O-二乙酰基-10，11-二脱氢-6-O-甲基-红霉素A
于0℃，向中间体76(20g)的无水DCM(340mL)溶液中加入吡啶(6mL)和氯代乙酸酐(8.4g)，使反应混合物达到室温。16小时后，用水洗涤(300mL)反应混合物，将有机相先用饱和氯化铵水溶液(150mL)洗涤，然后用盐水(150mL)洗涤。将合并的水相液用DCM(2×300mL)提取。干燥有机相，过滤并减压蒸发。使粗产物从丙酮/水中沉淀，得到标题化合物(20.4g)。
MS；m/z(ES)：890[MH]+。
中间体78
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-2’，4″-O-二乙酰基-6-O-甲基-红霉素A
使中间体77(27.4g)溶于无水DMF(275mL)中，加入氰化钾(5g)，于室温下搅拌该混合物4.5小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)猝灭，用DCM(3×300mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。使残留物溶于丙酮(100mL)中，通过加入水(250mL)使所述化合物沉淀。过滤得到标题化合物(25.8g)。
MS；m/z(ES)：881[MH]+。
中间体79
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体78(300mg)的无水MeOH(40mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(1M，4mL)，于室温下搅拌反应混合物48小时。缓慢加入HCl溶液(10％v/v)，使达到pH＝8，减压下蒸发部分溶剂。将该溶液用水(20mL)稀释，用DCM(8×20mL)提取。干燥收集的有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH85/15)，得到标题化合物(150mg)。
MS；m/z(ES)：797[MH]+。
TLC：MeOH/DCM 10/90(Rf＝0.23)。
中间体80
(11S，11aR)-2’-O-乙酰基-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体79(150mg)的无水DCM(20mL)溶液中加入碳酸氢钠(48mg)，接着加入乙酸酐(0.020mL)。于室温下搅拌反应混合物过夜。滤除碳酸氢钠，将有机相用水(3×20mL)洗涤，干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(0.145g)。
MS；m/z(ES)：839[MH]+。
TLC：MeOH/DCM 5/95(Rf＝0.24)。
中间体81
(11S，11aR)-2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向冷却至0℃的中间体80(90mg)的无水DCM(10mL)溶液中加入吡啶(0.174mL)，接着加入丙烯酰氯(0.174mL)。使反应混合物温热至室温并搅拌24小时，然后用水(3×10mL)洗涤。然后用饱和碳酸氢钠水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)先后洗涤有机相。将合并的水相液用DCM(2×10mL)提取，干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质通过硅胶垫过滤(洗脱液：DCM/MeOH 95/5)，得到标题化合物(90mg)。
MS；m/z(ES)：893[MH]+。
TLC：MeOH/DCM 5/95(Rf＝0.42)。
中间体82
2’-O-乙酰基-罗红霉素
向罗红霉素(500mg)和碳酸氢钠(150mg)的无水DCM(50mL)溶液中加入乙酸酐(0.062mL)。于室温下搅拌反应混合物过夜，过滤，将滤液用水(3×20mL)洗涤。将合并的水相液用DCM(3×20mL)提取，干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩，得到标题化合物(510mg)。
MS；m/z(ES)：879[MH]+。
TLC：MeOH/DCM 5/95(Rf＝0.28)。
中间体83
2’-O-乙酰基-4″-O-丙烯酰基-罗红霉素
向中间体82(50mg)的无水甲苯(10mL)溶液中加入三乙胺(0.016mL)和3-氯代丙酰氯(0.008mL)。于室温下搅拌反应混合物过夜。加入水(3mL)，将反应混合物用EtOAc(3×10mL)提取。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质通过硅胶垫过滤(洗脱液：DCM/MeOH95/5)，得到标题化合物(49mg)。
MS；m/z(ES)：933[MH]+。
TLC：MeOH/DCM 5/95(Rf＝0.36)。
中间体84
6-(2-氨基-乙基氨基)-7-氯-1-环丙基-1H-喹啉-4-酮和7-(2-氨基-乙基氨基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹啉-4-酮
在一密封管中，将中间体15和16的40∶60混合物(147mg)在HCl水溶液(2N，5mL)中的溶液于100℃加热4天。减压浓缩反应混合物。粗产物经制备性TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(23mg，Cl/F衍生物的70/30混合物)。
6-(2-氨基-乙基氨基)-7-氯-1-环丙基-1H-喹啉-4-酮的1H-NMR(500MHz)δ：8.05(s，1H)，7.85(d，1H)，7.35(s，1H)，6.10(d，1H)，3.50-2.70(m，5H)，1.30-0.98(m，4H)。
7-(2-氨基-乙基氨基)-1-环丙基-6-氟-1H-喹啉-4-酮的1H-NMR(500MHz)δ：7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.00(d，1H)，6.03(d，1H)，3.50-2.70(m，5H)，1.30-0.98(m，4H)。
中间体85
7-(2-氨基-乙基氨基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸甲酯
于60℃，将中间体8(2.0g，6.55mmol)在3％硫酸的MeOH液(170ml)中的悬浮液搅拌48小时，在此期间反应混合物变为一种溶液。中和该反应溶液，蒸发溶剂。粗产物经硅胶快速层析纯化，用MeOH-CH2Cl2-NH4OH＝9-5-0.5洗脱，得到标题化合物(720mg)。
中间体86
7-[(2-氨基丁基)氨基]-1-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸
向7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(1.0g，根据H.Agui和T.Nakagome，J.Heterocycl.Chem.，(1979)，16(7)，1353-60中所述制备)的1-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)溶液中加入1，4-二氨基丁烷(1.84g)。将该混合物于130℃加热17小时。冷却反应混合物，然后倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(860mg)。
MS(ES)m/z：[MH]+290.3。
中间体87
7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸
向7-氯-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉甲酸(1.5g，根据H.Agui和T.Nakagome，J.Heterocycl.Chem.，(1979)，16(7)，1353-60中所述制备)的1-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)溶液中加入乙二胺(1.9g)。将该混合物于130℃加热24小时。冷却反应混合物，然后倾入DCM(20mL)中。将得到的沉淀分散于MeOH，中过滤得到标题化合物(500mg)。
MS(ES)m/z：[MH]+262.3。
中间体88
7-[(2-氨基乙基)氨基]-1-环丙基-1.4-二氢-4-氧代-6-氟-8-甲氧基-3-喹啉甲酸
向1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6，7-二氟-8-甲氧基-3-喹啉甲酸(1.0g)的N，N-二甲基乙酰胺(10ml)溶液中加入N-BOC-乙二胺(0.82mg)。将该混合物于120℃加热12小时。加入三氟乙酸(20mL)，于室温下搅拌反应混合物24小时。减压蒸发溶剂。使粗产物溶于水(5ml)中，用20％氢氧化钠将pH调至7。将得到的沉淀分散于MeOH中，过滤得到标题化合物(1.01g)。
MS；m/z(ES)：336.0[MH]+。
实施例1
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体23(20mg)的CH3CN(0.4mL)溶液中加入中间体7(16mg)。将得到的混合物于70℃加热24小时。减压浓缩溶剂，残留物经硅胶SPE-柱纯化，用梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(11mg)。
MS；m/z(ES)：1124.5[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.53(s，1H)，5.86(br.s，1H)，5.31(t，1H)，5.12(d，1H)，4.91(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.53(d，1H)，4.33(m，2H)，4.19(m，1H)，3.83(m，1H)，3,76-3.70(m，1H)，3.68-3.64(m，1H)，3.58-3.55(m，2H)，3.49(s，1H)，3.39(m，1H)，3.29(s，3H).
实施例2
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体23(20mg)的MeOH(0.4mL)溶液中加入中间体8(36mg)。将得到的混合物于70℃在超声浴中加热60小时。过滤该混合物，减压蒸发滤液。残留物经硅胶SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(13.6mg)。
MS(ES)m/z：1108[MH]+。
实施例3
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体25(5g)的i-PrOH(40mL)溶液中加入中间体7(2.8g)。于80℃搅拌反应混合物24小时。从反应混合物中过滤过量的胺，加入MeOH(100mL)，将反应混合物搅拌4天。过滤反应混合物并减压蒸发，得到粗产物混合物(5.94g)。粗产物经快速层析纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(1.385g)。
MS；m/z(ES)：1139.8[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，5.61(d，1H)，5.28(t，1H)，5.08(d，1H)，4.94(dd，1H)，4.70(d，1H)，4.50(d，1H)，4.37(m，1H)，4.19(m，1H)，3.98(d，1H)，3,71-3.66(m，2H)，3.58-3.54(m，1H)，3.50(s，1H)，3.38(m，1H)，3.31(s，3H).
13C-NMR(75MHz)δ：177.5；177.2；174.3；172.3；167.3；145.8；143.1；132.5；127.6；126.3；118.0；107.6；104.5；102.6；95.3；80.1；78.9；78.8；77.4；74.2；72.9；70.8；70.3；68.2；65.4；62.8；51.8；49.5；47.5；45.5；44.4；43.0；42.8；42.4；42.3；40.9；40.4；35.3；35.1；34.7；29.0；23.9；21.7；21.6；21.3；21.2；18.0；16.1；15.0；11.2；9.6；9.3；8.1.
实施例4
4”-O-[3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(134mg)的i-PrOH(2.5mL)溶液中加入中间体8(100mg)，于85℃震摇14天。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅胶柱(2g)过滤，用DCM(10mL)洗脱。蒸发溶剂，得到100mg粗产物，其经硅胶SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(9.3mg)。
MS；m/z(ES)：1122.3[MH]+。
实施例5
4”-O-[3-[[2-[(7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-3-甲氧基羰基-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体25(100mg)的i-PrOH(1mL)溶液中加入中间体10(60mg)。于70℃加热该混合物18小时。蒸发溶剂，使残留物溶于MeOH中，于室温下搅拌24小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(62mg)。
MS；m/z(ES)：1152.6[MH]+。
实施例6
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
将中间体26(100mg)和1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-甲酸(203mg)在MeOH(20mL)中的混合物于60℃搅拌2天，然后于室温下搅拌2天，再于60℃搅拌24小时。加入异氰酸酯结合的聚合物(600mg)和DCM(60mL)，于室温下搅拌48小时。过滤该悬浮液，用DCM(10mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到标题化合物(150mg)。
MS；m/z(ES)：1149.4[MH]+。
实施例7
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
根据对实施例6描述的相同方法，使中间体26(10mg)与1-环丙基-4-氧代-7-哌嗪基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(19mg)反应，得到标题化合物(4.2mg)。
MS；m/z(ES)：1131.6[MH]+。
实施例8
4”-O-[3-[4-(1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
根据对实施例6描述的相同方法，使中间体26(10mg)与1-环丙基-5-氟-4-氧代-7-哌嗪基-1，4-二氢-4-喹啉酮(18mg)反应，得到标题化合物(5.1mg)。
MS；m/z(ES)：1105.6[MH]+。
实施例9
4”-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-1-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
根据对实施例6描述的相同方法，使中间体26(10mg)与7-氯-1-环丙基-4-氧代-6-哌嗪基-1，4-二氢-喹诺酮-3-甲酸(21mg)反应，得到标题化合物(4.8mg)。
MS；m/z(ES)：1165.8[MH]+。
实施例10
4”-O-[3-[(4-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(100mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入7-((4-氨基丁基)氨基)-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(61mg)，于70℃震摇2天。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(48mg)。
MS m/z(ES)：1150.9[MH]+。
实施例11
4”-O-[3-[[3-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体25(10mg)的i-PrOH(3mL)溶液中加入加入中间体14(17mg)，于70℃加热反应混合物42小时。过滤反应混合物，用i-PrOH洗涤该固体，减压浓缩合并的滤液，在MeOH中搅拌72小时。蒸发溶剂得到粗产物，其经制备性TLC纯化(洗脱液：MeOH/NH4OH97/3)，得到标题化合物(3.6mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，7.93(d，1H)，7.00(bm，1H)，6.91(d，1H)，5.60(bd，1H)，4.70(d，1H)，4.40(m，1H)，4.20(m，1H)，3.50(m，1H)，3.40(m，2H)，2.94-2.90(m， 4H)，2.65(m，2H)，1.95(m，2H) 1.39(m，2H)，1.16(m，2H).
实施例12
4”-O-[3-[[3-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体25(10mg)的i-PrOH(3mL)溶液中加入中间体13(20mg)，将反应混合物于70℃加热42小时。过滤反应混合物，用i-PrOH洗涤该固体，减压浓缩合并的滤液，在MeOH中搅拌72小时。蒸发溶剂得到粗产物，其经制备性TLC纯化(洗脱液：MeOH/NH4OH97/3)，得到标题化合物(3.9mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，8.02(s，1H)，7.52(s，1H)，5.86(bs，1H)，5.59(bd，1H)，4.70(d，1H)，4.38(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40(m，2H)，2.93(m，2H)，2.85(m，2H)，2.71-2.55(m，2H)，2.00(m，2H)，1.40(m，2H)，1.16(m，2H).
实施例13
4”-O-[3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(100mg)的i-PrOH(1mL)溶液中加入中间体4(105mg)，于70℃震摇22小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩滤液。使粗产物从EtOAc/正己烷中沉淀，得到标题化合物(20mg)。
MS；m/z(ES)：1105.0[MH]+。
实施例14
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
将中间体26(90mg)和中间体3(90mg)的i-PrOH(1mL)溶液于70℃加热20小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩母液。使粗产物从EtOAc/正己烷中沉淀，得到标题化合物(38mg)。
MS；m/z(ES)：1093.3[MH]+。
实施例15
4″-O-[3-[4-(3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘基)-4-氧代-[1-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体25(20mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(22mg)。于40℃将反应混合物搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物树脂，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(3mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水洗涤(3×3mL)。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(18mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.0(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.12(d，1H)，5.57(bd，1H)，4.72(d，1H)，4.41(q，2H)，4.39(m，1H)，4.19(m，1H)，3.85(m，4H)，2.83-2.55(m，4H)，2.64(m，4H)，1.51(t，3H).
实施例16
4”-O-[3-[(2-[(1-苄基-3-羧基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(80mg)的i-PrOH(1.5mL)溶液中加入中间体1(49mg)。将得到的混合物于70℃搅拌18小时。加入DBU(0.04mL)，将反应混合物于50℃搅拌另外24小时。减压蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1.5)，得到标题化合物(30mg)。
MS；m/z(ES)：1154.2[MH]+。
实施例17
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体30(139mg)的MeOH(5mL)溶液中加入中间体7(102.5mg)，于60℃搅拌24小时。过滤反应悬浮液，减压浓缩，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 9/1.3/0.2)，得到标题化合物(37mg)。
MS；m/z(ES)：1153.7[MH]+.
13C-NMR(500MHz)(δ/ppm)：177.5，175.2，172.3，167.4，145.8，143.1，132.5，127.6，126.3，118.0，107.6，104.5，103.1，97.4，78.8，78.7，77.5，74.1，73.1，71.0，70.9，68.6，65.4，62.9，49.5，47.5，45.4，44.5，42.8，42.5，41.9，41.8，40.7，40.4，35.8，35.4，34.5，23.2，21.5，21.4，21.3，17.5，16.1，15.4，10.8，10.5，9.9，8.1.
实施例18
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体48(220mg)的MeOH(5mL)溶液中加入中间体7(182mg)，于60℃搅拌24小时。过滤反应悬浮液，减压蒸发甲醇，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(23mg)。
MS；m/z(ES)：1167.3[MH]+。
13C-NMR(500MHz)(δ/ppm)：177.5，175.1，172.2，167.4，145.8，143.1，.132.5，127.7，126.4，118.0，107.6，104.4，102.9，97.3，78.9，78.7，77.4，74.2，73.0，71.1，70.9，68.5，65.4，62.9，49.5，47.5，45.4，44.5，42.8，42.5，42.0，40.7，40.4，35.8，35.4，34.6，23.2，21.6，21.5，21.4，21.3，17.6，16.2，16.0，10.8，10.5，9.9，8.1，
实施例19
11，12-碳酸酯-4″-O-[[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]羰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体36(105mg)的DMF溶液中加入中间体7(73mg)和DBU(0.2mL)。于60℃、氩气氛下，搅拌得到的混合物1小时。然后加入EtOAc(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)。将水相用EtOAc(2×15mL)洗涤，合并有机溶液，干燥并减压浓缩。
使粗制残留物溶于MeOH(50mL)，将该溶液搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1.5)，得到标题化合物(80mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)， 8.06(s，1H)，7.49(s，1H)，6.22(d，1H)，5.40(t，1H)，5.32(t，1H)，5.03(d，1H)，4.93(dd，1H)，4.60(d，1H)，4.41(d，1H)，4.38(d，1H)，4.34(m，1H)，4.13(m，1H)，4.02(m，1H)，3.67-3.62(m，3H)，3.57-3.55(m，2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.31(s，3H)，3.18(s，3H).
13C-NMR(75MHz)δ：177.5；176.4；170.4；167.3；157.5；153.3；145.9；142.9；132.7；127.5；126.2；118.1；107.6；103.9；102.9；96.1；85.6；82.2；80.38；79.7；79.6；75.4；73.2；70.7；68.7；65.3；63.1；51.1；49.6；45.8；45.05；42.6；42.4；42.0；403；39.8；35.4；29.1；22.8；22.5；21.9；21.3；21.1；17.7；14.6；14.0；12.3；11.0；10.5；8.1.
实施例20
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯基]-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体40(0.1g)在i-PrOH(4mL)中的悬浮液中加入中间体7(0.2g)。将得到的混合物于80℃搅拌3天，然后蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0.1)，得到标题化合物(45mg)。
MS；m/z(ES)：1291.9[MH]+。
实施例21
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向中间体43(200mg)在i-PrOH(2mL)溶液中加入中间体7(125mg)，于70℃震摇7小时，然后于80℃震摇过夜。过滤反应物，减压蒸发滤液。残留物经快速层析纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(48mg)。
MS；m/z(ES)：1139.8[MH]+。
实施例22
4”-O-[3-[[4-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向中间体43(100mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入7-((2-氨基丁基)氨基)-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(122mg)，于70℃震摇24小时。减压浓缩溶剂。残留物经快速层析纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(34mg)。
MS；m/z(ES)：1150[MH]+。
实施例23
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-乙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向中间体45(200mg)的甲醇(5mL)溶液中加入中间体7(148mg)，于60℃搅拌24小时。过滤反应悬浮液，减压蒸发甲醇，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 9/1.3/0.2)，得到标题化合物(34mg)。
MS；m/z(ES)：1153.0[MH]+，
13C-NMR(500MHz，)δ：179.2，177.1，172.2，167.4，145.9，143.1，132.5，127.6，126.3，118.0，107.6，104.5，101.3，96.1，80.0，79.0，78.6，77.7，74.2，73.8，72.8，71.3，67.3，65.0，63.3，58.9，50.8，49.4，47.6，45.6，44.5，42.8，40.6，40.4，39.8，35.4，35.2，34.7，34.3，21.7，21.3，20.8，20.7，18.6，18.3，16.4，16.1，15.9，11.2，9.7，8.1.
实施例24
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-丙基-9a-氮杂-9a-高红霉素A
向中间体48(100mg)的甲醇(5mL)溶液中加入中间体7(73mg)，于60℃搅拌24小时。过滤反应悬浮液，减压蒸发溶剂。残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 9/1.3/0.2)，得到标题化合物(10mg)。
MS；m/z(ES)：1167.3[MH]+。
实施例25
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
向中间体50(1.0g)在i-PrOH(45mL)中的悬浮液中加入中间体7(2.0g)。于70℃将该混合物加热48小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0.1)，得到标题化合物(120mg)。
MS；m/z(ES)：1151[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.72□s，1H)，8.04(s，1H)，7.52(s，1H)， 5.10(d，1H)，4.87(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.48(d，1H)，4.44-4.37(m，3H)，3.70(m，1H)，3.58(d，1H)，3.31(s，3H)，3.27(m，1H)，2.87-2.84(m，2H)，2.67-2.55(m，3H)，2.44-2.36(m，8H)，2.21(s，3H)，2.07(m，1H)，2.00(m，1H)，1.92(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.68-1.55(m，3H)，1.45(s，3H).
实施例26
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-11.12-二脱氧阿奇霉素
向中间体50(1.0g)在i-PrOH(45mL)中的悬浮液中加入中间体8(2.0g)。将该混合物于70℃加热48小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0.1)，得到标题化合物(150mg)。
MS；m/z(ES)：1135[MH]+。
实施例27
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]-氨基]丙酰基-11，12-二脱氧-阿奇霉素
向中间体50(200mg)在MeOH(2mL)中的悬浮液中加入中间体4(210mg)。将该混合物于70℃加热20小时。减压除去溶剂，然后加入DCM(10mL)，滤除沉淀物。减压蒸发有机相，残留物经快速层析纯化(洗脱液：CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0.1)，得到标题化合物(55mg)。
MS；m/z：(ES)：1117[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.56(s，1H)，8.11(d，1H)，6.88(s，1H)， 6.81(d，1H)，5.12(d，1H)，4.88(dd，1H)，4.73(d，1H)，4.47-4.41(m，3H)，3.68(m，1H)，3.57(d，1H)，3.31(s，3H)，3.29(dd，1H)，3.04(m，4H)，2.87-2.86(m，2H)，2.68-2.63(m，3H)，2.44-2.35(m，8H)，2.30(s，3H)，2.06(t，1H)，1.99_(m，1H)，1.93(m，1H)，1.83(m，1H)，1.74(br d，1H)，1.66-1.57(m，3H)，1.45(s，3H).
实施例28
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-阿奇霉素
向中间体51(70mg)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入中间体7(60mg)和DBU(0.05mL)。将该混合物于70℃加热18小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH3 90/9/1.5)，得到标题化合物(13mg)。
MS；m/z(ES)：1125[MH]+.
13C-NMR(75MHz)δ：178.5；176.8；171.7；166.8；145.2；142.5；131.9；127.0；125.6；117.5；106.8；103.7；101.8；82.4；78.2；77.1；76.9；73.5；73.0；72.7；72.3；70.3；69.4；67.3；64.9；62.4；62.0；48.9；46.9；44.7；43.8；42.2；41.9；41.5；39.8；35.5；34.8；34.2；34.0；28.4；27.0；26.1；21.4；21.3；20.7；20.6；17.1；15.7；13.8；10.6；8.3；7.5；6.5.
实施例29
4”-O-[[[4-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基]氨基]羰基]阿奇霉素
向中间体52(130mg)的DMF(1mL)溶液中加入7-((2-氨基丁基)氨基)-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(54mg)和DBU(0.2mL)。于室温下搅拌反应混合物24小时。然后加入EtOAc(30mL)和水(20mL)。通过加入NaOH(1M)，将反应混合物的pH调至9.5。分离各层，将水层用EtOAc(2×5mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层。使残留物溶于MeOH(20mL)中，于60℃搅拌4小时，然后于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(49mg)。
MS；m/z(ES)：1109.54[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.69(s，1H)，7,91(d，1H)，7.00(d，1H)，5.18(d，1H)，5.12(brs，1H)，4.96(brs，1H)，4.71(dd，1H)，4.55(d，1H)，4.53(d，1H)，4.34(m，1H)，4.24(d，1H)，3.76(m，1H)，3.66(s，1H)，3.60(d，1H)，3.54(m，1H).
13C-NMR(125MHz)δ：178.2；176.3；166.9；156.0；151.2；147.9；146.2；141.9；141.8；139.7；109.5；109.3；107.1；101.6；95.2；94.1；83.12；78.5；77.4；73.6；73.0；72.9；72.7；70.4；69.4；67.0；64.8；62.8；62.1；48.9；44.7；42.0；41.6；41.5；39.9；39.7；35.6；34.8；34.4；27.1；29；26.9；26.2；25.2；21.4；20.9；20.6；20.5；17.2；15.6；14.1；10.6；8.7；7.7；6.7.
实施例30
4”-O-[[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]羰基]-阿奇霉素
向中间体52(150mg)的DMF(2mL)溶液中加入中间体7(65mg)和DBU(0.4mL)。于室温下搅拌反应混合物24小时，然后加入EtOAc(30mL)和水(20mL)。通过加入氢氧化钠(1M)将反应混合物的pH调至9.5。分离各层，用EtOAc(2×15mL)洗涤水层。减压浓缩合并的有机层。使残留物溶于MeOH(20mL)中，于60℃搅拌4小时，，然后于室温下搅拌过夜。减压蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(60mg)。
MS；m/z(ES)：1097.1[MH]+.
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：8.72(s，1H)，8.05(s，1H)，7.47(s，1H)，5.39(t，1H)，5.25(m，1H)，5.18(d，1H)，4.70(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.51(d，1H)，4.36(m，1H)，4.25(bs，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ：178.8；177.5；167.3；157.7；145.8；142.9；132.6；127.5；126.2；118.2；107.6；103.7；102.4；94.7；83.3；79.7；77.9；74.2；73.7；73.6；73.2；70.9；70.1；67.8；65.5；63.3；62.5；49.5；45.2；45.1；42.2；42.0；40.4；39.8；36.3；35.4；35.1；29.5；27.5；26.7；21.9；21.6；21.3；21.2；17.8；16.2；14.7；11.3；9.2；8.2；7.4.
实施例31
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-6-O-甲基-阿奇霉素
向中间体54(15mg)的乙腈(0.6mL)溶液中加入中间体7(11.8mg)和DBU(0.010mL)。于80℃搅拌该混合物12小时。减压蒸发溶剂，残留物经硅胶SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH85/13/2)，得到标题化合物(2.2mg)。
MS；m/z(ES)：1138.7[MH]+。
实施例32
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体57(20mg)的乙腈(0.40mL)溶液中加入中间体7(15mg)。将该混合物于70℃加热12小时。加入DBU(0.030mL)，于相同的温度下搅拌反应混合物另外3小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(5.8mg)。
MS；m/z(ES)：1148.8[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.71(s，1H)，8.03(s，1H)，7.52(s，1H)，5.8(s，1H)，5.33(bt，1H)，5.10(dd，1H)，4.97(d，1H)，4.70(d，1H)，4.58(d，1H)，4.23-4.38(m，1H)，3.79(d，1H)，3.71-3.74(m，1H)，3.67(s，1H)，3.61(d，1H)，3.58(d，1H)，3.43(m，1H)，3.31(s，3H).
实施例33
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体57(20mg)的乙腈(0.40mL)溶液中加入中间体8(15mg)。将该混合物于70℃加热12小时。加入DBU(30mL)，于相同的温度下搅拌另外3小时。减压蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(4.0mg)。
MS；m/z(ES)：1132.4[MH]+。
实施例34
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-红霉素A
向中间体59(100mg)在i-PrOH(2mL)溶液中加入中间体7(60mg)和DBU(0.02mL)。将该混合物于70℃加热36小时，，然后蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(39mg)。
MS；m/z(ES)：1162[MH]+.
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，5.27(t，1H)，4.96(m，2H)，4.70(d，1H)，4.56(d，1H)，4.34(m，1H)，3.75(d，1H)，3.72(m，1H)，3.63(d，1H)，3.56(m，1H)，3.54(s，1H).
13C-NMR(75MHz)δ：215.8；177.5；176.6；172.2；167.3，157.7；145.98；143.1；132.5，127.6；126.3；118.0；107.6；104.5；102.1；95.9；82.8；79.8；78.7；78.6；77.6；75.9；72.7，71.0；67.8；65.2；63.0；62.0；50.2；49.6；47.6；45.5；45.2；44.4；42.8；40.3；38.9；38.8(2C)；35.4；35.1；34.6；32.5；21.9；21.8；21.2；20.0；18.6；18.3；15.9；13.9；13.7；10.3；9.1；8.1.
实施例35
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]-甲基-氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11.12-(甲基氨基羰基氧基)-红霉素A
向实施例34(150mg)在CHCl3(3mL)溶液中加入甲醛(20mL)和甲酸(18.2mL)。将该混合物于60℃加热10小时，，然后加入CHCl3(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。将水相用CHCl3(15mL)洗涤，减压浓缩合并的有机层。残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(76mg)。
MS；m/z(ES)：1176.8[MH]+.
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.73(s，1H)，8.05(s，1H)，7.51(s，1H)，5.33(t，1H)，4.98(d，1H)，4.95(dd，1H)，4.72(d，1H)，4.59(d，1H)，4.33(m，1H)，3.76(d，1H)，3.77-3，70(m，1H)，3.63(d，1H)，3.57(m，1H)，3.54(s，1H)，3.35(m，2H)，3，32(s，3H)，3.27(m，1H)，3.09(s，3H)，3.03(m，1H)，3.01(s，3H)，2.91(m，1H)，2.29(s，3H).
13C NMR(125MHz，CDCl3)δ：215.7；177.6；176.6；171.8；167.4；145.8；143.2；132.5；127.6；126.3；118.0；118.0；107.6；104.5；101.9；95.9；82.8；79.9；78.6；78.5；76.0；72.8；71.0；67.7；65.2；63.0；62.1；55.4；52.8；50.2；49.5；453；45.2；41.3；40.7；38.9；38.8；35.4；35.1；32.7；32.5；21.9；21.7；21.1；20.0；18.5；18.3；15.9；13.9；13.7；10.3；9.2；8.1.
MS；m/z(ES)：855[MH]+.
实施例36
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
向中间体64(100mg)在i-PrOH(2mL)中的悬浮液中加入中间体7(56mg)和DBU(0.02mL)。将该混合物于70℃加热24小时，然后蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH90/10/1.5)，得到标题化合物(60mg)。
MS；m/z(ES)：1176.6[MH]+.
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：216.1；177.5；176.3；172.1；167.3；157.2；145.9；143.1；132.6；127.6；126.3；118.0；107.6；104.5；102.0；96.0；82.6；79.8；78.7；77.7；76.1；72.7；71.0；67.8；65.2，63.1；60.0；50.5；49.5；47.6；45.6；45.1；44.4；42.8；40.4；38.9；38.8；38.7；38.6；35.4；35.1；34.6；29.5；21.9；21.8，212；20.1；18.9；18.3；16.0；14.2；14.1；12.5；10.3；9.2；8.1.
实施例37
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-[(N-(4-苯基丁基)氨基)羰基氧基]-红霉素A
向中间体67的i-PrOH(10mL)和CH3CN(2mL)溶液中加入中间体7(0.5g)。将该混合物于80℃加热24小时，然后蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，得到标题化合物(1.0g)。
MS；m/z(ES)：1281[MH]+。
实施例38
4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(500mg)在乙腈(10mL)中的悬浮液中加入中间体7(300mg)和DBU(0.4mL)。于70℃将该混合物加热18小时。减压蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH90/10/1.5)，得到标题化合物(370mg)。
MS；m/z(ES)：1124.7[MH]+.
1H-NMR(300MHz)δ：8.73(s，1H)，8.04(s，1H)，7.54(s，1H)，5.26(t，1H)，5.06(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.70(d，1H)，4.57(d，1H)，4.34(m，1H).
13C-NMR(75MHz)δ：221.0；177.5；175.7；172.2；167.284，145.8；143.1；132.5，127.6；126.3；118.0；107,7；104.6；102.2；96.0；80.4；78.9；78.8；78.3；78.2；76.6；74.3；72.7，71.1；69.1；67.8；65.2；63.0；50.67.
实施例39
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
将中间体69(100mg)和中间体3(103mg)的MeOH(1mL)溶液于70℃震摇16小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤固体物质，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩母液。使粗产物从EtOAc/正己烷1/1中沉淀，得到标题化合物(10mg)。
MS；m/z(ES)：1077.8[MH]+。
实施例40
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
将中间体69(100mg)和中间体4(107mg)的MeOH(1mL)溶液于70℃震摇16小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤固体，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩母液。使粗产物从EtOAc/正己烷1/1中沉淀两次，得到标题化合物(15mg)。
MS；m/z(ES)：1090.8[MH]+。
实施例41
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(100mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入7-((2-氨基丁基)氨基)-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-喹啉-3-甲酸(62mg)。将该混合物于80℃加热72小时，然后蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1.5)，得到标题化合物(141mg)。
MS；m/z(ES)：1136.1[MH]+。
实施例42
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A和4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(133mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入中间体5和中间体6(100mg，混合物1/1)。将反应混合物于80℃加热10天。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH90/9/1.5)，得到标题化合物，为1/1的混合物(140mg)。
MS；m/z(ES)：112.1[MH]+；1096.1[MH]+。
实施例43
4”-O-[3-[[3-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-氨基]丙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体68(10mg)的i-PrOH(2.5mL)溶液中加入中间体13(20mg)，将反应混合物于70℃加热32小时。过滤反应混合物，用i-PrOH洗涤该固体。减压浓缩合并的溶液，在MeOH中搅拌72小时。蒸发溶剂得到粗产物，其经制备性TLC纯化(洗脱液：MeOH/NH4OH97/3)，得到标题化合物(4.4mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，8.02(d，1H)，7.53(bs，1H)，5.83(bs，1H)，4.70(d，1H)，4.36(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，2.92(m，2H)，2.85(m，2H)，2.65(m，2H)，2.00(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16(m，2H).
实施例44
4”-O-[3-[[3-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体68(7mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入中间体14(14mg)，将反应混合物于70℃加热32小时。过滤反应混合物，用i-PrOH洗涤该固体。减压浓缩合并的溶液，在MeOH中搅拌72小时。蒸发溶剂得到粗产物，其经制备性TLC纯化(洗脱液：MeOH/NH4OH97/3)，得到标题化合物(3.6mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，7.94(d，1H)，7.02(bs，1H)，6.91(d，1H)，4.70(d，1H)，4.36(m，1H)，3.50-3.30(m，4H)，2.96-2.88(m，4H)，2.70-2.55(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16(m，2H).
实施例45
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体8(50.4mg)的无水DMSO(1mL)溶液中加入DIPEA(0.02mL)，于室温下搅拌反应混合物1小时。将该混合物加入到中间体68(50mg)的DMSO(1mL)溶液中，将反应混合物于80℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温，加入DCM(10mL)，接着加入水(10mL)。将有机相用水(3×10mL)洗涤，干燥，过滤并减压浓缩。使粗产物溶于MeOH(0.5mL)中，将该溶液于40℃加热12小时。减压蒸发溶剂，使获得的粗品溶于DCM(0.1mL)中。加入Et2O(0.5mL)，得到沉淀物。过滤固体，减压蒸发滤液，得到标题化合物(23mg)。
HPLC/MS分析(流动相：A/B在10分钟内从70/30至45/55，在5分钟内从45/55至10/90，10/90 5分钟，质量范围150-1000amu)：保留时间：9.15分钟，MS；m/z(ES)：1108[MH]+。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，7.97(d，1H)，7.00(d，1H)，5.49(bm，1H)，4.70(d，1H)，4.35(bm，1H)，3.50(m，1H)，3.35(m，2H)，3.05(m，2H)，3.00(m，2H)，2.68□2.50(m，2H)，1.38(m，2H)，1.20(m，2H).
实施例46
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体68(20mg)的MeOH(1mL)溶液中加入DIPEA(0.021mL)和1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(40mg)，将反应混合物于40℃加热24小时。蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(2mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g、120mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(2mL)、MeOH(2mL)和DCM(2mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(3mL)中，用水洗涤(3×3mL)，将合并的水相用DCM(3×3mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(7.8mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.00(bs，1H)，8.79(s，1H)， 8.04(d，1H)，7.35(d，1H)，4.72(d，1H)，4.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.40-3.10(m，2H)，2.86-2.64(m，6H)，2.60(m，4H)，1.39(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例47
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-[1，8]二氮杂萘基)-1-哌嗪基]丙酰基]-6-O-甲基红霉素A
向中间体68(20mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1，4-二氢[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(19mg)。将反应混合物于40℃搅拌过夜，减压蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，118mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(3mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水洗涤(3×3mL)，将合并的水相用DCM(3×3mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(12mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.00(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.12(m，1H)，4.72(d，1H)，4.41(q，2H)，4.35(m，1H)，3.85(m，4H)，2.84-2.54(m，4H)，2.64(m，4H)，1.51(t，3H).
实施例48
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体70(82mg)的DMSO(0.5mL)溶液中加入预先形成的DIPEA(0.054mL)和1-环丙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(38mg)的DMSO(1.3mL)溶液。于室温下搅拌反应混合物6小时。加入水(10mL)和EtOAc(10mL)，将水相用EtOAc(3×10mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，于40℃在MeOH(12mL)中加热16小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(37mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.00(bs，1H)，8.76(s，1H)，7.99(d，1H)，7.36(d，1H)，4.75(d，1H)，4.36(m，1H)，3.55(m，1H)，3.45-3.25(d+d，2H)，3.41(m，4H)，2.84(m，4H)，1.40-1.16(m，4H).
实施例49
4”-O-[2-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体70(40mg)的DMSO(0.3mL)溶液中加入预先形成的DIPEA(0.036mL)和中间体7(23mg)的DMSO(0.7mL)溶液。于室温下搅拌反应混合物16小时。加入水(5mL)和EtOAc(10mL)，将水相用EtOAc(3×10mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，于50℃在MeOH(12mL)中加热16小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(11mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.07(bs，1H)，8.74(s，1H)，8.05(s，1H)，7.55(s，1H)，5.30(t，1H)，4.75(d，1H)，3.55(m，1H)，3.41(bm，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.04-3.00(m，2H)，1.39-1.1(m，4H).
实施例50
4”-O-[2-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体70(46mg)的DMSO(0.3mL)溶液中加入预先形成的DIPEA(0.036mL)和中间体8(24mg)的DMSO(0.7mL)溶液。于室温下搅拌反应混合物16小时。加入水(5mL)和EtOAc(10mL)，将水相用EtOAc(3×10mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，于50℃在MeOH(12mL)中加热16小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.30(bs，1H)，8.70(s，1H)，7.94(d，1H)，7.01(d，1H)，5.51(bm，1H)，4.75(d，1H)，3.60(d，1H)，3.51(m，1H)， 3.40(d，1H)，3.38(m，2H)，3.10-3.02(m，2H)，1.40-1.06(m，4H).
实施例51
4”-O-[3-[[2-[(3-氨基甲酰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A和4”-O-[3-[[2-[(3-氨基甲酰基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
在一个密封管中，将中间体19和20的40/60混合物(50mg)在i-PrOH(1mL)和DBU(0.64mL)中的悬浮液于50℃加热30分钟。加入中间体69(50mg)，将该反应混合物于70℃搅拌24小时，然后减压浓缩。加入水(10mL)，将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)提取。干燥合并的有机相，过滤并减压浓缩。粗产物经制备性TLC纯化(洗脱液DCM/MeOH/NH4OH 90/10/2)，于50℃在MeOH(10mL)中搅拌过夜。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(13mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：9.83(bm，1H)，8.77(s，1H)，7.97(d，1H)，6.96(d，1H)，5.68(bm，1H)，5.24(bm，1H)，4.70(d，1H)，4.36(m，1H)，3.47-3.30(m，3H)，3.04-2.80(m，4H)，2.65-2.52(m，4H)；1.35-1.12(m，4H).
实施例52
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向实施例38(60mg)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(10％，30mg)，于室温下，将该混合物于15巴下氢化20小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤，然后减压浓缩滤液。残留物经快速层析纯化(洗脱液DCM/MeOH/NH3 90/13/2)，得到标题化合物(23mg)。
MS；m/z(ES)：1089.6[MH]+.
13C-NMR(75MHz)δ：177.9，175.7，172.3，167.8，147.0，145.1，133.2，127.5，122.2，118.4，107.3，104.2，102.0，96.0，80.4，78.8，78.3，78.1，74.3，72.7，71.1，69.1，67.8，65.2，63.0，50.7，49.5，47.7，45.3，44.9，44.5，42.8，40.3，39.2，38.8，37.2，35.4，35.2，34.5，21.8，21.2，21.0，19.7，18.4，18.0，16.0，12.4，10.6，9.1，8.1.
实施例53
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-丙基-红霉素A
向中间体74(200mg)的i-PrOH(5mL)溶液中加入中间体7(150mg)，将该混合物于80℃震摇60小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤固体，用DCM(1mL)洗涤，然后减压浓缩母液。
使粗产物从EtOAc/正己烷1/1中沉淀两次，得到标题化合物(8.3mg)。
MS；m/z(ES)：1152.3[MH]+.
13C-NMR(500MHz)(δ/ppm)：177.9，175.7，172.3，167.8，147.0，145.1，133.2，127.5，122.2，118.4，107.3，104.2，102.0，96.0，80.4，78.8，78.3，78.1，74.3，72.7，71.1，69.1，67.8，65.2，63.0，50.7，49.5，47.7，45.3，44.9，44.5，42.8，40.3，39.2，38.8，37.2，35.4，35.2，34.5，21.8，21.2，21.0，19.7，18.4，18.0，16.0，12.4，10.6，9.1，8.1.
实施例54
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢4-氧代-7-喹啉基)哌嗪基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(10mg)的无水MeOH(0.5mL)溶液中加入1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲酸(18mg)和DIPEA(0.010mL)。将该反应混合物于40℃搅拌过夜，然后蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(2mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g、56mg)，于室温下将该混合物震摇过夜。过滤树脂，用DCM(2mL)、MeOH(2mL)和DCM(2mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(3mL)中，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(9mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.36(bs，1H)，11.29(mb，1H)，8.77(s，1H)，8.32(d，1H)，7.20(d，1H)，7.14(dd，1H)，5.26(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.73(m，2H)，4.65(bm，1H)，4.30(bm，1H)，3.88(d，1H)，3.80(bm，1H)，3.69-3.64(m，3H)，3.51(m，1H)，3.46(m，4H)，3.33(s，3H)，3.10(m，7H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，2.79(m，2H)，2.68(m，4H)，2.59(m，3H)，2.42(d，1H)，1.93(m，1H)，1.86(m，1H)，1.75(m，2H)，1.66(m，1H)，1.7-1.2(m，2H)，1.5(s，3H)，1.37(m+s，5H)，1.17(s，3H)，1.27-1.04(m，20H)，0.91(t，3H).
实施例55
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[4-(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)哌嗪基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(10mg)的无水MeOH(0.5mL)溶液中加入1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-喹啉(16mg)和DIPEA(0.010mL)。于40℃将该反应混合物搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(2mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g、0.056g)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(2mL)、MeOH(2mL)和DCM(2mL)洗涤。减压蒸发合并的有机提取物。使残留物溶于DCM(3mL)中，用水(3×3mL)洗涤，合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(7mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：7.99(d，1H)，7.62(d，1H)，7.26(d，1H)，6.16(d，1H)，526(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.74(d，1H)，4.73(d，1H)，4.63(d，1H)，4.33(m，1H)，3.88(d，1H)，3.78(m，1H)，3.67(d，1H)，3.35(m，1H)，3.32(s，1H)，3.26(m，4H)，3.25(m，2H)，3.10(s，3H)，3.09(s，1H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，2.82-2.78(m，2H)，2.73-2.69(m，5H)，2.61-2.57(m，3H)，2.42(m，1H)，2.48(s，6H)，1.93(m，1H)，1.87(m，1H)，1.87-1.70(m，3H)，1.70-1.65(m，3H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)，1.27(d，3H)，1.26(m，2H)，1.22(d，3H)，1.17(s，3H)，1.14(s，3H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H)，1.05(m，2H)，1.05(d，3H)，0.91(t，3H).
实施例56
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(10mg)的MeOH(1mL)溶液中加入DIPEA(0.01mL)和中间体8(17mg)。于60℃搅拌该反应物3天，然后冷却至室温，加入DCM(2mL)和4-苄氧基苯甲醛结合的聚合物-(Aldrich，装载2.5-3mmol/g、56mg)。将该反应混合物于室温下震摇24小时。过滤树脂，用DCM(2mL)、MeOH(2mL)和DCM(2mL)洗涤。减压蒸发合并的有机提取物。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH90/10)，得到标题化合物(6mg)。
HPLC/MS分析(流动相：A/B在20分钟内从80/20至10/90，质量范围150-1000amu)：保留时间：10.18分钟，MS；m/z(ES)：1156[MH]+。
实施例57
(11S，11aR)-4″-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-哌嗪基]丙酰基]-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(10mg)的无水MeOH(0.5mL)溶液中加入7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-(哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲酸(20mg)和DIPEA(0.010mL)。将该反应混合物于60℃搅拌2天，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(2mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，56mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(2mL)、MeOH(2mL)和DCM(2mL)洗涤。减压蒸发合并的有机提取物。使残留物溶于DCM(3mL)中，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(10mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：14.47(bs，1H)，8.82(s，1H)，8.03(d，1H)，8.11(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.74(s，1H)，4.73(d，1H)，(4.63(d，1H)，4.32(m，1H)，3.87(d，1H)，3.78(m，1H)，3.67(d，1H)，3.57(m，1H)，3.33(s，3H)，3.28(bm，1H)，3.18(bs，1H)，3.10(m+s，3H+1H)，3.02(m，1H)，2.91(m，1H)，2.80(m，2H)，2.71(bm，4H)，2.59(m，4H)，2.44(s，6H)，2.43(d，1H)，1.95-1.82(m，2H)，1.76-1.60(m，5H)，1.49(s，3H)，1.43(m，1H)，1.38(s，3H)，1.26(s，3H)，1.25(m，1H)，1.22(d，3H)，1.22(m，2H)，1.18(d，3H)，1.14(d，3H)，1.12(d，3H)，1.11(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(t，3H).
实施例58
(11S，11aR)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
将中间体7(54mg)和DIPEA(0.030mL)的无水i-PrOH(2mL)溶液置于超声浴中1分钟。加入中间体81(60mg)，将该反应混合物于120℃搅拌7天。蒸发溶剂，使残留物溶于MeOH(3mL)中，于室温下将该混合物搅拌过夜。溶剂蒸发后，使残留物溶于DCM(3mL)中，加入4-苄氧基苯甲醛结合的聚合物-(Aldrich，装载2.5-3mmol/g、160mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(7mL)、MeOH(7mL)和DCM(7mL)洗涤。减压浓缩合并的有机提取物。使残留物溶于DCM(10mL)中，用水(3×10mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×10mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(29mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.74(s，1H)，8.05(s，1H)，7，55(s，1H)，5.25(m，2H)，4.97(d，1H)，4.74(d，1H)，4.71(d，1H)，4.57(d，1H)，4.33(m，1H)，3.87(d，1H)，3.70(m，1H)，3.65(d，1H)，3.56(m，1H)，3.39(m，2H)，3.32(s，3H)，3.19(dd，1H)，3.09(m+s，4H)，3.02-2.95(m，5H)，2.90(m，1H)，2.61-2.53(m，4H)，2.42(m，4H)，2.31(s，6H)，1.92-1.58(m，7H)，1.49(s，3H)，1.43(m，2H)，1.36(s，3H)，1.86-1.26(m，6H)，1.19(m，1H)，1.13-1.11(m，9H)，1.04(m，3H)，0.91(t，3H).
实施例59
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)哌嗪基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(40mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲酸(82mg)和DIPEA(0.038mL)。将该反应混合物于40℃搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(4mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，220mg)，将该反应混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤。减压蒸发合并的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(19mg)。
1H-NMR(500NHz)δ：14.98(bs，1H)，8.80(s，1H)，8.05(d，1H)，8.03(d，1H)，7.35(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.98(d，1H)，4.74(m，2H)，4.72(d，1H)，4.60(d，1H).4.34(m，1H)，3.88(d，1H)，3.75(m，1H)，3.67(d，1H)，3.54(m，1H)，3.33(s，3H)，3.32(m，1H)，3.21(m，1H)，3.10(m，5H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，2.85-2.70(m，2H)，2.70(m，4H)，2.58(m，4H)，2.43(d，1H)，2.32(s，6H)，1.92(m，1H)，1.86(m，1H)，1.76(m，2H)，1.66(m，2H)，1,58(m，1H)，1.50(s，3H)，1.43(m，1H)，1.39(m，1H)，1.37(s，3H)，1.30(m，1H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，1.22(m，1H)，1.17(s，3H)，1.14(d，3H)，1.13(d，3H)，1.12(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(t，3H).
实施例60
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[rel-(4aS，7aS)-6-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)八氢-1H-吡咯并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(40mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(八氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-3-甲酸(98mg)和DIPEA(0.038mL)。将该反应混合物于40℃搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(4mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，220mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH90/10)，得到标题化合物(44mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.05(bs，1H)，8.78(s，1H)，7.81(d，1H)，5.26(dd，1H)，4.95(d，1H)，4.74(s，1H)，4.60(d，1H)，4.56(d，1H)，4.60(d，1H).4.32(m，1H)，4.01(d，1H)，3.90(m，1H)，3.87(d，1H)，3.70(m，1H)，3.65(m，3H)，3.56(m，1H)，3.30(s，3H)，3.18(m，1H)，3.17(m，1H)，3.09(m，1H)，3.10(m，4H)，3.02(m，1H)，2.95(m，1H)，2.91(m，1H)，2.78(m，2H)，2.62(m，4H)，2.60(m，1H)，2.52(m，3H)，2.36(d，1H)，2.35(m，1H)，2.29(s，6H)，1.92(m，1H)，1.90(m，1H)，1.86(m，1H)，1.76(m，1H)，1.72-1.68(m，5H)，1.60(m，2H)，1.49(s，3H)，1.37(s，3H)，1.25(d，3H)，1.30(m，1H)，1.20(m，2H)，1.14-1.06(m，9H)，1.15(s，3H)，1.11(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(t，3H).
实施例61
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[4-(3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]二氮杂萘基)哌嗪基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体81(20mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1，4-二氢-1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(21mg)。于室温下搅拌反应混合物过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，134mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(3mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相液用DCM(3×3mL)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(14mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.00(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.12(d，1H)，4.74(d，1H)，4.72(d，1H)，4.40(q，2H)，4.35(m，1H)，3.85(m，4H)，2.78(m，1H)，2.75(m，2H)，2.73(m，1H)，2.57(m，2H)，1.51(t，3H).
实施例62
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
将中间体81(100mg)和中间体3(93mg)的MeOH(1mL)溶液于70℃震摇16小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤固体，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩母液，得到粗产物，将其从EtOAc/正己烷1/1中沉淀两次，得到标题化合物(27mg)。
MS；m/z(ES)：1127.1[MH]+。
实施例63
(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A
将中间体81(100mg)和中间体4(97mg)的MeOH(1mL)溶液于70℃震摇22小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤固体，用DCM(1mL)洗涤。减压浓缩母液。使粗产物从EtOAc/正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(23mg)。
MS；m/z(ES)：1138.8[MH]+。
实施例64
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]丙酰基]-罗红霉素
向中间体83(40mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-喹啉-3-甲酸(50mg)和DIPEA(0.050mL)。将该反应混合物于40℃搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(4mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，114mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)，用水(3×3mL)洗涤，将合并的水相用DCM(3×3mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)粗品物质，得到标题化合物(33mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.00(bs，1H)，8.78(s，1H)，8.03(d，1H)，7.35(d，1H)，5.18(dd，2H)，4.70(d，1H)，4.38(m，1H)，3.75(m，2H)，3.56(m，3H)，3.42(s，3H)，3.32(m，4H)，2.86-2.74(m，2H)，2.70(m，2H)，2.59(m，2H)，1.40(m，2H)，1.20(m，2H).
实施例65
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-[1，8]二氮杂萘基)哌嗪基]丙酰基]-罗红霉素
向中间体83(20mg)的无水MeOH(2mL)溶液中加入1-乙基-6-氟-4-氧代-7-哌嗪-1-基-1，4-二氢-[1，8]二氮杂萘-3-甲酸(21mg)。将该反应混合物于40℃搅拌过夜，蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)中。加入异氰酸酯结合的聚合物(Aldrich，装载2mmol/g，128mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(3mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 90/10)，得到标题化合物(19mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：15.04(bs，1H)，8.70(s，1H)，8.12(d，1H)，5.18(d+d，2H)，4.72(d，1H)，4.41(q，2H)，4.38(m，1H)，3.85(m，4H)，3.75(m，2H)，3.57(t，2H)，3.42(s，3H)，2.81-2.54(m，6H)，1.51(t，3H).
实施例66
4”-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素
向中间体83(20mg)的无水i-PrOH(0.5mL)溶液中加入中间体7(17mg)和DIPEA(0.030mL)。将该反应混合物于120℃搅拌2天，蒸发溶剂，使残留物溶于MeOH(3mL)中，于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，使残留物溶于DCM(3mL)中。加入4-苄氧基苯甲醛结合的聚合物(Aldrich，装载2.5-3mmol/g，65mg)，将该混合物于室温下震摇过夜。过滤树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)和DCM(3mL)洗涤。减压蒸发收集的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 70/30)，得到标题化合物(9mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.74(s，1H)，8.05(d，1H)，7.55(s，1H)，5.27(bm，1H)，5.18(d+d，2H)，4.70(d，1H)，4.36(m，1H)，3.80-3.70(m，2H)，3.58-3.53(m，3H)，3.42(s，3H)，3.40(m，2H)，3.02(m，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.60(m，2H)，1.39(m，2H)，1.16(m，2H).
实施例67
4”-O-[3-[4-(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素
将中间体8(0.010mL)的i-PrOH(2mL)溶液置于超声浴中1分钟。加入中间体83(20mg)，于120℃将反应混合物搅拌6天。减压蒸发溶剂，使残留物溶于MeOH(4mL)中，于室温下将该混合物搅拌过夜。溶剂蒸发后，使残留物溶于DCM(3mL)中，加入4-苄氧基苯甲醛结合的聚合物(Aldrich，装载2.5-3mmol/g、0.14g)。将该反应混合物于室温下震摇过夜。滤除树脂，用DCM(3mL)、MeOH(3mL)、DCM(3mL)洗涤；减压蒸发合并的有机提取物。使残留物溶于DCM(5mL)中，用水(3×3mL)洗涤。将收集的水相用DCM(2×5mL)提取。干燥有机相，过滤并减压浓缩。粗品物质经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH 80/20)，得到标题化合物(7.5mg)。
1H-NMR(500MHz)δ：8.73(s，1H)，7.98(d，1H)，7.00(d，1H)，5.48(bm，1H)，5.18(m，2H)，4.70(d，1H)，4.38(m，1H)，3.80-3.68(m，2H)，3.58-3.46(m，3H)，3.42(s，3H)，3.42(m，2H)，3.05(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.65(m，2H)，2.59(m，2H)，1.38(m，2H)，1.15(m，2H).
实施例68
4”-O-[2-[[3-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-氨基]丙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A和4”-O-[2-[[3-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]丙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体70(100mg)的无水MeCN(1mL)溶液中加入在DMSO(5mL)中的中间体13和14(混合物，33mg)。于室温下搅拌反应混合物2小时，然后于60℃搅拌3小时。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水洗涤(3×100mL)，有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产物经快速层析纯化(洗脱液：DCM-MeOH∶DCM 95∶5)。将得到的化合物在MeOH(0.5mL)中稀释，于室温下搅拌2天。减压蒸发溶剂，得到粗品化合物，其经快速层析纯化(洗脱液：DCM-MeOH∶NH4OH 98∶2)，得到标题化合物(2mg，Cl/F衍生物的85/15的混合物)。
4″-O-[2-[[3-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]丙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A的1H-NMR(500MHz)δ：15.09(bs，1H)，8.74(d，1H)，8.03(s，1H)，7.54(s，1H)，5.72(bm，1H)，5.00(d，1H)，4.75(d，1H)，4.37(m，1H)，3.76(m，1H)，3.58-3.40(m，5H)，3.32(s，-OCH3)，3.05-2.90(m，2H)，2.45(d，1H)，2.00(m，2H)，1.70(m，1H)，1.40-1.12(m，10H)。
4”-O-[2-[[3-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]丙基]氨基]乙酰基]-6-O-甲基-红霉素A的1H-NMR(500MHz)δ：15.39(bs，1H)，8.73(d，1H)，7.96(d，1H)，6.91(s，1H)，6.24(bm，1H)。HPLC/MS分析(流动相：A/B在14分钟内从70/30至40/60，在3分钟内从40/60至10/90，8分钟10/90，质量范围150-1000amu)：保留时间：10.4分钟(1108[MH]+)和11.33分钟(1124[MH]+)。
实施例69
4”-O-[2-[[2-[(7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A和4”-O-[2-[[2-[(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
在一个密封管中，向中间体84(23mg)在i-PrOH(1mL)中的悬浮液中加入DBU(0.026mL)，将该反应混合物于50℃加热30分钟。将中间体68(50mg)加入到反应混合物中，密封该管，将该反应混合物于70℃搅拌24小时，然后减压浓缩。粗产物经制备性TLC纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1.5)，然后于50℃在MeOH(10mL)中搅拌16小时。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(22mg，Cl/F衍生物的70/30的混合物)。
4”-O-[2-[[2-[(7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A的1H-NMR(500MHz)δ：7.90(s，1H)，7.58(d，1H)，7.56(s，1H)，6.16(d，1H)，4.99(d，1H)，4.91(m，1H)、4.70(d，1H)，4.35(m，1H)，3.76(m，1H)，3.39-3.331(m，3H)，3.31(s，-OCH3)，3.04-2.95(m，4H)，2.61-2.53(m，2H)、2.42(m，1H)，1.90(m，1H)，1.30-1.12(m，10H)。
4″-O-[2-[[2-[(1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A的1H-NMR(500MHz)δ：7.95(d，1H)，7.58(d，1H)，6.91(d，1H)，6.12(d，1H)。
HPLC/MS分析(流动相：A/B在20分钟内从70/30至45/55，在5分钟内从45/55-10/90，质量范围200-1300amu)：保留时间：17.82分钟(1061[MH]+)和21.15分钟(1078[MH]+)。
实施例70
4”-O-[3-[乙酰基-[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)-氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向实施例38(60mg)的DCM(3mL)溶液中加入碳酸氢钠(42.3mg)和乙酸酐(5μL)。于室温下，将反应混合物搅拌30分钟。加入水(20mL)，将混合物用DCM(3×10)提取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到56mg。将粗产物(10mg)在MeOH(3mL)中稀释，于室温下搅拌2天。减压蒸发溶剂，得到粗品化合物，经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH：98/2)，得到标题化合物(9mg)。
HPLC/MS分析(流动相：A/B在20分钟内从70/30至45/55，45/5510分钟，质量范围200-1200amu)：保留时间：24.2分钟(1166[MH]+)。
实施例71
4”-O-(3-(2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基)乙基)-甲基-氨基)丙酰基)-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基红霉素A
向实施例36(0.065g)的氯仿(0.4mL)溶液中加入甲醛(0.0159mL)和甲酸(0.0143mL)。于室温下搅拌该溶液2天。然后真空除去溶剂，残留物经快速层析。蒸发合并的纯产物的部分，得到20mg淡黄色固体。
FAB-MS m/z 1191(MH+，61％)。
实施例72
4”-O-(3-{[2-(1-环丙基-6-氟-3-甲氧基羰基-4-氧代-1.4-二氢-喹啉-7-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酰基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(氨基羰基氧基)-红霉素A
向中间体57(700mg)在CH3CN(15ml)、水(2ml)和Et3N(0.5ml)中的溶液中加入中间体85(540mg)。于60℃搅拌反应混合物18小时。将DCM(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)加入到反应混合物中。
将水相用DCM(30mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层，残留物经硅胶纯化，使用DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0.5洗脱，得到标题化合物(669mg)。
MS；m/z(ES)：1147.0[MH]+.
1H-NMR(500MHz，特征峰)δ：8.50(s，1H)，7.92(bs，1H)，6.93(bs，1H)，5.81(s，1H)，5.12(dd，2H)，4.97(d，1H)，4.70(d，1H)，4.54(d，1H)，4.35(m，1H)，3.91(s，3H)，3.81(d，1H)，3.68(m，2H)，3.61(d，1H)，3.31(s，1H)，3.18(dd，1H)，2.42(d，1H)，2.30(s，6H)，1.42(s，3H)，1.36(s，3H)，0.87(t，3H).
实施例73
4”-O-{3-[(2-[(3-羧甲基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(氨基羰基氧基)-红霉素A
向中间体57(500mg)在CH3CN(10ml)、水(1mL)和Et3N(0.2ml)中的溶液中加入中间体10(410mg)，将得到的混合物于70℃加热5小时。真空蒸发溶剂，向残留物中加入DCM(50mL)。过滤生成的悬浮液，真空蒸发DCM。残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(302mg)。
MS；m/z(ES)：1162.5[MH]+.
1H-NMR(500MHz，特征峰)δ：8.50(s，1H)，7.88(s，1H)，7.62(s，1H)，5.79(s，1H)，5.10(dd，2H)，5.00(t，1H)，4.97(d，1H)，4.70(d，1H)，4.54(d，1H)，4.33(m，1H)，3.91(s，3H)，3.80(d，1H)，3.68(m，2H)，3.60(d，1H)，3.44-3.40(m，1H)，3.36(m，2H)，3.31(s，1H)，3.17(dd，1H)，2.99(t，2H)，2.94(s，6H)，2.89-2.84(m，1H)，1.41(s，3H)，1.18(d，2H).
实施例74
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基甲基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1.4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)-甲基-氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(氨基羰基氧基)-红霉素A
向实施例73(0.300mg)的CHCl3(10mL)溶液中加入甲醛(90mL)和甲酸(60mL)。将该混合物于60℃加热过夜(18小时)。将DCM(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)加入到反应混合物中。将水相用DCM(2×30mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层。残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0.5洗脱，得到标题化合物(170mg)。
MS；m/z(ES)：1176.93[MN]+。
实施例75
4”-O-(3-{[2-(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]甲基-氨基}-丙酰基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(氨基羰基氧基)-红霉素A
向实施例113(230mg)的MeOH(50mL)溶液中加入Pd/C 10％(40mg)，于室温下，将该混合物在5巴下氢化3小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤，然后减压浓缩滤液。残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(156mg)。
MS；m/z(ES)：1128.9[MH]+。
实施例76
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-[氨基(甲基)羰基氧基]-红霉素A
向实施例34(500mg)的MeOH(60mL)溶液中加入Pd/C 10％(150mg)，于室温下，将该混合物在5巴下氢化4小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤，然后减压浓缩滤液。将残留物从EtOAc-二异丙基醚中结晶，得到标题化合物(309mg)。
MS；m/z(ES)：1128.72[MH]+。
实施例77
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向实施例38(300mg)的CHCl3(6mL)溶液中加入甲醛(40mL，35％溶液)和甲酸(20mL)。将该混合物于60℃加热3小时。向反应混合物中加入额外量的甲醛(20mL)和甲酸(20mL)，将该反应混合物于60℃加热7小时。将DCM(30mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)加入到反应混合物中。将水相用DCM(15mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层。残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH4OH90/5/0.5)，得到标题化合物(178mg)。
MS；m/z(ES)：1129.2[MH]+。
实施例78
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基甲基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(500mg)在CH3CN(10mL)、MeOH(1mL)、水(1mL)和Et3N(0.2ml)中的溶液中加入中间体10(420mg)，将得到的混合物于60℃加热24小时。真空蒸发溶剂，向残留物中加入DCM(50mL)。过滤生成的悬浮液，真空蒸发DCM。残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(382mg)。
MS；m/z(ES)：1137.50[MH]+。
实施例79
4”-{3-[(2-[(3-羧基-1-甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(100mg)的i-PrOH(2mL)溶液中加入中间体87(98mg)，于80℃震摇41小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(25mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1063.8。
实施例80
4”-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(170mg)的MeOH(2mL)溶液中加入中间体9(200mg)，于70℃下震摇24小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(65mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1117.8。
实施例81
4”-O-{[(2-[(3-羧基-1-乙基-1.4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向实施例39(170mg)的氯仿(2ml)溶液中加入36％的HCOH(0.0254mL)溶液和HCOOH(0.0250ml)，将该反应混合物于65℃震摇21小时。蒸发反应混合物，得到190mg粗产物，其经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到105mg不纯产物。从EtOAc∶正己烷中沉淀，得到纯的标题化合物(83mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1105.5。
实施例82
4”-O-{[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A
向实施例40(150mg)的氯仿(2mL)溶液中加入36％的HCOH(0.021mL)溶液和HCOOH(0.019ml)，将该反应混合物于65℃震摇2小时。蒸发反应混合物，得到150mg粗产物，其经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到90mg不纯产物。从EtOAc∶正己烷中结晶，得到纯的标题化合物(65mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1119.3。
实施例83
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(100mg)的i-PrOH(1mL)溶液中加入中间体9(116mg)，于80℃下震摇19小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(57mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1132.3。
实施例84
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体26(100mg)的i-PrOH(1mL)溶液中加入中间体87(96mg)，于60℃下震摇43小时。蒸发溶剂，将残留物用DCM(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用DCM(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀，残留物经SiO2 SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM∶MeOH∶NH4OH 85/13/2)，得到标题化合物(5mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1077.9。
实施例85
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-乙基-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向中间体57(100mg)的CH3CN(3mL)溶液中加入中间体3(96mg)，于80℃下震摇72小时。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(5mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用EtOAc(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(25mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1102.8。
实施例86
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
向中间体59(57mg)的MeOH(1mL)溶液中加入中间体3(67mg)，于65℃下搅拌24小时。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(3mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用EtOAc(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(17mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1116.7。
实施例87
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A
向中间体64(100mg)的MeOH(1mL)溶液中加入中间体3(64mg)，于65℃下震摇24小时。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(3mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用EtOAc(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(42mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1130.7。
实施例88
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
通过加入1N HCl、将实施例32(150mg)的MeOH(30mL)溶液的pH值调至5.5加入10％Pd/C(75mg)，于室温下，将反应混合物在10巴下氢化22小时。蒸发溶剂，加入水，用2N NaOH将pH调至9.5。用DCM(3×30mL)提取水层，有机层经硫酸钠干燥，然后蒸发。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀，得到标题化合物(35mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1114.8。
实施例89
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-{[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
向实施例33(100mg)的氯仿(2ml)溶液中加入36％HCHO(0.0136ml)溶液和HCOOH(0.0123ml)，于65℃下震摇20小时。蒸发反应混合物，得到120mg复合物混合物。残留物经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到20mg不纯产物。从EtOAc-正己烷中沉淀，得到纯的标题化合物(7mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1147.0。
实施例90
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素
向中间体51(100mg)在甲醇(3mL)中的悬浮液中加入中间体4(72mg)。将该混合物于60℃下加热24小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH3 90/9/1.5)，得到标题化合物(13mg)。
MS；m/z(ES)：[MH]+1090.3。
实施例91
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-甲基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素
向中间体51(100mg)在甲醇(3mL)中的悬浮液中加入中间体87(65mg)。将该混合物于60℃下加热24小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH3 90/9/1.5)，得到标题化合物(22mg)。
MS；m/z(ES)：[MH]+1064.2。
实施例92
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]丁基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素
向中间体51(100mg)在甲醇(3mL)中的悬浮液中加入中间体9(78mg)。将该混合物于60℃下加热24小时。蒸发溶剂，残留物经快速层析纯化(洗脱液：DCM/MeOH/NH3 90/9/1.5)，得到标题化合物(24mg)。
MS；m/z(ES)：[MH]+1118.5。
实施例93
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]-甲基-氨基]丙酰基]-阿奇霉素
向实施例28(500mg)在氯仿(15mL)中的悬浮液中加入36％甲醛(0.150mL)和甲酸(0.11mL)的水溶液。将该混合物于室温下搅拌48小时。然后加入饱和碳酸氢钠(20mL)。分离各层，将水层用二氯甲烷(2×10ml)洗涤。干燥合并的有机层，然后减压浓缩。使残留物溶于EtOAc(10mL)中，通过加入正己烷(40mL)沉淀出产物，得到标题化合物(370mg)。
MS；m/z(ES)：[MH]+.1138.6.
13C-NMR(75MHz)δ：178.8；177.6；171.8；167.4；145.8；143.2；132.5；127.6；126.4；17.9；107.6；104.5；102.4；94.8；83.3；78.9；77.9；77.5；743；73.9；73.6；73.0；71.0；70.1；67.8；65.6；62.9；62.4；55.4；52.9；49.5；45.1；42.3；41.9；41.3；40.7；40.4；36.4；35.3；35.1；32.7；27.5；26.8；21.9；21.8；21.3；21.3；17.9；16.2；14.7；11.3；9.2；8.1；7.5.
实施例94
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]甲基氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
使实施例26(150mg)溶于CHCl3(10mL)中，然后加入甲醛(0.034mL，36％)和甲酸(0.031mL)，于60℃下搅拌反应混合物4小时。减压除去溶剂，残留物经硅胶柱纯化(洗脱液：CHCl3-MeOH-NH4OH＝6∶1∶0.1)，得到标题化合物(47mg)。
MS；m/z(ES)：1147[MH]+。
实施例95
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-7-氯-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]甲基氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
使实施例25(910mg)溶于CHCl3(62mL)中，然后加入甲醛(0.05mL，36％)和甲酸(0.045mL)，将反应混合物在回流温度下搅拌6小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱纯化(洗脱液：CHCl3-MeOH-NH4OH＝6∶1∶0.1)，得到标题化合物(390mg)。
MS；m/z(ES)：1164.6[MH]+。
实施例96
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]甲基氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
使实施例95(500mg)溶于MeOH(70mL)中，加入Pd/C(300mg，10％)，于3×105Pa下氢化4小时。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液。将粗产物从DCM/正己烷中沉淀，得到标题化合物(350mg)。
MS；m/z(ES)：1130[MH]+。
实施例97
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
使实施例25(100mg)溶于MeOH(8mL)中，加入Pd/C(60mg，10％)，于4×105Pa下氢化3小时。过滤除去催化剂，减压蒸发滤液。残留物经硅胶柱纯化[洗脱液：DMC-(MeOH-NH4OH＝9∶1.5)＝90∶15]，得到标题化合物(32mg)。
MS；m/z(ES)：1116[MH]+。
实施例98
11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-乙基-1.4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素
向中间体50(200mg)的MeOH(2mL)溶液中加入中间体3(200mg)，于65℃下搅拌反应混合物24小时。蒸发溶剂后，使残留物悬浮于DCM中，过滤，然后蒸发滤液，得到粗产物(160mg)。残留物经硅胶柱纯化(CHCl3-MeOH-NH4OH＝6∶1∶0.1)。从EtOAc/正己烷中结晶后，得到标题化合物(50mg)。
MS；m/z(ES)：1104[MH]+。
实施例99
4”-O-{3-[(2-[3-羧基-6-氟-8-甲氧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-7-(喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向中间体51(500mg)在乙腈(12ml)中的悬浮液中加入中间体88(417mg)、0.5ml水和0.25ml DBU。将该混合物于85℃下加热并搅拌24小时。减压蒸发溶剂，残留物经SiO2 SPE-柱纯化(洗脱液：DCM100％-DCM/MeOH/NH4OH＝85/13/12)，得到标题化合物。
MS；m/z(ES)：1139.6[MH]+。
实施例100
4”-O-{3-[(2-[3-羧基-6-氟-8-甲氧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-7-(喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素
向中间体69在乙腈(6mL)中的悬浮液中加入中间体88(230mg)、0.25ml水和0.08ml三乙胺。将该混合物于85℃下加热并搅拌48小时。减压蒸发溶剂，残留物经SiO2SPE-柱(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH＝85/13/12)，得到标题化合物。
MS；m/z(ES)：1138.6[MH]+。
实施例101
4”-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素
向中间体51(300mg)的MeOH(5ml)溶液中加入中间体10(376mg)，将得到的混合物于60℃下加热24小时。真空蒸发溶剂，向残留物中加入DCM(50mL)。过滤生成的悬浮液，真空蒸发DCM。残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(99mg)。
MS；m/z(ES)；1138.06[MH]+.
1H-NMR(选择峰，500MHz)δ8.50(s，1H)，7.87(s，1H)，7.58(s，1H)，5.19(d，1H)，5.08(t，1H)，4.89(m，1H)，4.71(d+m，2H)，4.56(d，1H)，4.41(m，1H)，4.26(m，1H)，3.91(s，3H)，3.78(m，1H)，3,68(m，1H)，3.61(d，1H)，3.43(m，1H)，3.38(m，2H)，3.31(s，3H)，3.01(t，2H)，2.75(m，1H).
实施例102
4”-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例101(150mg)的CHCl3(6mL)溶液中加入甲醛(90mL)和甲酸(60mL)。将该混合物于60℃下加热3小时。向反应混合物中加入DCM(40mL)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。将水相用DCM(15mL)洗涤。减压浓缩合并的有机层。残留物经硅胶柱层析纯化，用DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0.5洗脱，得到标题化合物(90mg)。
MS；m/z(ES)：1152.47[MH]+.
1H-NMR(选择峰，500MHz)δ8.50(s，1H)，7.89(s，1H)，7.60(s，1H)，5.19(d，1H)，5.12(t，1H)，4.82(m，1H)，4.72(d，1H)，4.71(m，1H)，4.57(d，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，3.91(s，3H)，3.63(d，1H)，3.43(m，1H)，3.32(s，3H)，2.39(d，1H)，2.32(s，6H)，2.27(s，3H)，1.76(d，1H)，1.64(dd，1H)，1.50-1.44(m，1H)，0.90(d，3H)，0.88(t，3H).
实施例103
4”-O-(3-{[2-(1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素
向实施例101(150mg)的MeOH(30mL)溶液中加入Pd/C 10％(40mg)，于室温下，将该混合物在5巴下氢化3.5小时。过滤催化剂，用甲醇洗涤，然后减压浓缩滤液。残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH/NH4OH洗脱，得到标题化合物(90mg)。
MS；m/z(ES)：1105.0[MH]+。
实施例104
4”-O-{3-[2-(1-环丙基-6-氟-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-7-基氨基)-乙基氨基]-丙酰基}-阿奇霉素
向中间体51(580mg)的MeOH(14ml)和水(1mL)溶液中加入中间体85(550mg)。于60℃下搅拌反应混合物18小时。减压浓缩溶剂，残留物经SPE-柱纯化，以梯度溶剂系统DCM/MeOH//NH4OH洗脱，得到标题化合物(180mg)。
MS；m/z(ES)：1122.44[MH]+。
实施例105
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向中间体51(300mg)的i-PrOH(3mL)溶液中加入中间体3(205mg)，于65℃下震摇4天。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(2mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用EtOAc(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc-正己烷中沉淀，得到标题化合物(250mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1078.9。
实施例106
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-阿奇霉素
通过加入1N HCl、将实施例28(138mg)的MeOH(30mL)溶液的pH值调至5.5，加入10％Pd/C(70mg)，于室温下，将反应混合物在10巴压力下氢化18小时。蒸发溶剂，加入水，用2N氢氧化钠将pH调至9.5。将水层用DCM(3×30mL)提取，有机层经硫酸钠干燥，然后蒸发。粗产物经硅胶SPE-柱纯化(洗脱液：DCM 100％-DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1.5)，然后从EtOAc∶正己烷中沉淀，得到标题化合物(15mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1090.9。
实施例107
4″-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向中间体51(100mg)的i-PrOH(3mL)溶液中加入中间体8(114mg)、三乙胺(0.200mL)和水(0.200mL)，于65℃下震摇24小时。蒸发溶剂，将残留物用EtOAc(3mL)研磨。过滤生成的悬浮液，用EtOAc(1mL)洗涤。真空浓缩滤液。将粗产物从EtOAc：正己烷中沉淀两次，得到标题化合物(20mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1122.7。
实施例108
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向实施例105(250mg)的氯仿(3ml)溶液中加入36％HCOH(0.036ml)溶液和HCOOH(0.032ml)，于60℃下震摇18小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到80mg纯产物。从EtOAc-正己烷中沉淀，得到标题化合物(30mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1092.8。
实施例109
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向实施例90(70mg)的氯仿(3mL)溶液中加入36％的HCHO(0.011ml)溶液和HCOOH(0.009ml)，于60℃下震摇7小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到45mg不纯产物。从EtOAc-正己烷中沉淀，得到纯的标题化合物(23mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1105.2。
实施例110
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向实施例93(0.53g)的MeOH(50mL)溶液中加入10％Pd/C(0.19g)，于室温下，在Parr装置中于5巴下震摇3小时。过滤催化剂，蒸发溶剂，将残留物从EtOAc∶正己烷中沉淀，得到0.5g粗产物。经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到0.2g产物，使其从EtOAc∶正己烷中沉淀，得到纯的标题化合物(0.13g)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1104.4。
实施例111
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素
向实施例107(150mg)的氯仿(3ml)溶液中加入36％的HCHO(0.022ml)溶液和HCOOH(0.020ml)，于60℃下震摇17小时。蒸发反应混合物，残留物经柱层析纯化(SPE-柱，梯度液极性：100％DCM-DCM∶MeOH∶NH3＝90∶9∶1.5)，得到85mg不纯产物。从EtOAc-正己烷中沉淀，得到纯的标题化合物(30mg)。
MS(ES+)m/z：[MH]+＝1123.0。
实施例112
4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1，4-二氢-7-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-11，12-(甲基氨基羰基氧基)-红霉素A
向中间体59(600mg)的乙腈(15mL)溶液中加入中间体8(310mg)，将得到的混合物于80℃加热22小时。真空蒸发溶剂，将MeOH(50mL)加入到残留物中，将该混合物于60℃加热18小时。过滤反应悬浮液，真空蒸发溶剂。使得到的残留物溶于EtOAc(30ml)中，过滤。将残留物从EtOAc-二异丙基醚中结晶两次，得到标题化合物(167mg)。
MS；m/z(ES)：1146.48[MH]+。
实施例113
11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-(3-{[2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙酰基)-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A
于室温下，向实施例32(100mg)的氯仿(1.5mL)溶液中加入HCHO(13μL)和HCOOH(12.1μL)，将该混合物于60℃搅拌20小时。减压蒸发溶剂，使残留物溶于EtOAc(30ml)中，用10％碳酸氢钠水溶液(30mL)提取。减压浓缩有机层。将残留物从乙酸乙酯/二异丙基醚中沉淀，得到标题化合物(68mg)。
MS；m/z(ES)：1162.8[MH]+。
实施例114
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
向中间体69(100mg)的5ml 2-PrOH溶液中加入中间体5(77mg)，于80℃搅拌9天。反应未完成，因而加入水(0.5ml)并继续搅拌。再过3小时后，该反应仍未完成，于是加入0.1ml三乙胺，于90℃继续搅拌3天。MS显示反应完成。蒸发反应混合物，使残留物溶于EtOAc中，过滤。使溶解的残留物从正己烷中沉淀，得到标题化合物(91mg)。
MS；m/z(ES)：1111.5[MH]+。
实施例115
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素
向中间体51(100mg)的5ml 2-PrOH溶液中加入中间体5(77mg)，于80℃搅拌9天。反应未完成，因而加入水(0.5ml)并继续搅拌。再过3小时后，该反应仍未完成，于是加入0.1ml三乙胺，于90℃继续搅拌3天。MS显示反应完成。蒸发反应混合物，使残留物溶于EtOAc中，过滤。使溶解的残留物从正己烷中沉淀，得到标题化合物(89mg)。
MS；m/z(ES)：1112.5[MH]+。
实施例116
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A
使实施例114(50mg)溶于25ml甲醇中，加入催化剂(10％Pd/C，25mg)。将pH调至6.0，将该混合物在氢气(5巴)下震摇过夜。MS显示没有起始原料。过滤混合物，将pH调至8.9，蒸发溶剂。使残留物溶于DCM(100mL)中，用碳酸氢钠(水溶液)洗涤。蒸发DCM，得到38mg粗产物。SPE(1g)纯化后，得到标题化合物(13mg)。
MS；m/z(ES)：1077.8[MH]+。
实施例117
4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素
使实施例115(50mg)溶于25ml甲醇中，加入催化剂(10％Pd/C，25mg)。将pH调至6.0，将该混合物在氢气(5巴)下震摇过夜。MS显示没有起始原料。过滤混合物，将pH调至8.9，蒸发溶剂。使残留物溶于DCM(100mL)中，用碳酸氢钠(水溶液)洗涤。蒸发DCM得到36mg粗产物。SPE(1g)纯化后，得到标题化合物(9mg)。
MS；m/z(ES)：1078.8[MH]+。
实施例118
4”-O-[3-[(2-[(1-苄基-3-羧基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-6-O-乙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体30(100mg)的i-PrOH(5mL)溶液中加入中间体2(70mg)。将得到的混合物于80℃搅拌10天。减压蒸发溶剂，加入MeOH(3mL)，于80℃搅拌3小时，蒸发，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1.5)，得到标题化合物(5mg)。
MS；m/z(ES)：1168.8[MH]+。
实施例119
4”-O-[3-[(2-[(1-苄基-3-羧基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基-6-O-丙基-8a-氮杂-8a-高红霉素A
向中间体35(100mg)的i-PrOH(5mL)溶液中加入中间体2(70mg)。将得到的混合物于80℃搅拌10天。减压蒸发溶剂，加入MeOH(3mL)，于80℃搅拌3小时，蒸发，粗产物经快速层析纯化(洗脱液：MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1.5)，得到标题化合物(6mg)。
MS；m/z(ES)：1182.5[MH]+。
生理学数据
测定试验化合物抑制各种生物体的MIC(μg/ml)，这些微生物包括：Saureus.(金黄色葡萄球菌)Smith ATCC 13709，S.pneumoniae(肺炎链球菌)SP030，S.pyogenes(酿脓链球菌)3565，E.faecalis(粪肠球菌)ATCC 29212，H.influenzae(流感嗜血杆菌)ATCC 49247和M.catarrhalis(卡他性摩拉克氏菌)ATCC 23246。
实施例1-4、6-8，10-11、13-15、21-26、28-39、41-50、53-63、66-81、85-91、93、95-97、99-101、104-107和109-115对抑制S.aureus SmithATCC 13709、S.pneumoniae SP030、S.pyogenes 3565和E.faecalisATCC 29212具有≤1μg/ml的MIC。
实施例3、6-7、17、25、28、32、34、36、38-42、45、52-53、75-76、78、81-82、88、93、95-111和114-116对抑制H.influenzae ATCC49247和M catarrhalis ATCC 23246具有≤2μg/ml的MIC。
实施例1-5、11-15、17-18、20、25-28、32-36、38-42、45、49-53、56、58、62-63、71、73-74、76、78、81-82、85-88、90-93、95-97、99-101、107、109和112-113对抑制肺炎链球菌和酿脓链球菌的红霉素耐药菌株具有＜0.25μg/ml的MIC。
由说明书和权利要求书部分组成的本申请可以优先用作任何后续申请的基础。这样的后续申请的权利要求书可以涉及在此描述的任何特征或特征的组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并可以包括(通过举例的方式，但不加以限制)以下的权利要求。
Claims (11)
1.一种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物，
其中A为选自以下的二价基团：
-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(CH3)-CH2-、-CH2-N(CH3)-或-C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-；
R1为OC(O)(CH2)nXR7；
R2为氢或羟基保护基团；
R3为氢、C1-4烷基或C3-6链烯基，其任选由9-10元稠合二环杂芳基取代；
R4为羟基或C3-6链烯基氧基，其任选由9-10元稠合二环杂芳基取代；
R5为羟基或
R4和R5与插入的原子结合在一起形成具有以下结构的环状基团：
其中Y为选自以下的二价基团：
-CH2-、-CH(CN)-、-O-、-N(R8)-和-CH(SR8)-；
R6为氢或氟；
R7为具有以下结构的杂环基：
或
R8为氢或由选自以下基团取代的C1-4烷基：任选取代的苯基、任选取代的5或6元杂芳基、任选取代的9-10元稠合二环杂芳基；
R9为氢、C(O)OR12、C(O)NHR12或C(O)CH2NO2；
R10为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，任选取代的苯基或苄基；
R11为卤素、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、NH2、NH(C1-4烷基)或N(C1-4烷基)2；
R12为氢或C1-4烷基；
R13为氢、C1-4烷基、C3-7环烷基，任选取代的苯基或苄基、乙酰基或苯甲酰基；
X为-U(CH2)mZ-或X为选自以下的基团：
或
U和Z独立为选自以下的二价基团：
-N(R13)-、-O-、-S(O)q-、-N(R13)C(O)-、-C(O)N(R13)-、-N[C(O)R13]-，W为碳或氮原子；
n为0或1-5的整数；
m为2-8的整数；
p为0、1或2；
q为0、1或2。
2.一种根据权利要求1的化合物，其中X为NH(CH2)2-3NH。
3.一种根据权利要求1或2的化合物，其中R7为具有下列结构的杂环基：
其中R9、R10、R11和p如权利要求1中所定义。
4.一种根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和溶剂合物，该化合物如实施例1-119中任何之一所定义。
5.一种化合物，它选自
1. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-5a-氮杂-8a-高红霉素A；
2. 11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
3. 11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-6-氟-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
4. 11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]-氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
5. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-阿奇霉素；
6. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基-红霉素A；
7. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
8. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
9. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
10. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A；
11.(11S，11aR)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-(羧基氰基甲基)-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
12.(11S，11aR)-11-(羧基氰基甲基)-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-11-脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
13. 4”-O-[3-[4-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-罗红霉素；
14. 4”-O-(3-(2-(3-羧基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基)乙基)-甲基-氨基)丙酰基)-11，12-二脱氧-11，12-(乙基氨基羰基氧基)-6-O-甲基红霉素A；
15. 4″-O-{3-[(2-[(3-羧甲基-7-氯-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-6-O-甲基-红霉素A；
16. 11，12-(氨基羰基氧基)-4″-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-6-喹啉基)氨基]乙基)氨基]丙酰基}-11，12-二脱氧-6-O-甲基-红霉素A；
17. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-7-氯-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]-甲基-氨基]丙酰基]-阿奇霉素；
18. 11，12-碳酸酯-4″-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]甲基氨基]丙酰基]-11，12-二脱氧-阿奇霉素；
19. 4”-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素；
20. 4”-O-(3-{[2-(7-氯-1-环丙基-3-甲氧基羰基-4-氧代-1，4-二氢-喹啉-6-基氨基)-乙基]-甲基-氨基}-丙酰基)-阿奇霉素；
21. 4”-O-{3-[(2-[(3-羧基-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)氨基]乙基)甲基氨基]丙酰基}-阿奇霉素；和
22. 4”-O-[3-[[2-[(3-羧基-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-6-喹啉基)氨基]乙基]氨基]丙酰基]-6-O-甲基-红霉素A。
6.一种制备权利要求1要求的化合物的方法，它包括：
a)使式(II)化合物与酸(III)的合适的活化衍生物反应，
HOC(O)(CH2)nXR7
(III)
其中n为1-5的整数，X和R7具有在权利要求1中定义的意义，得到
其中n为1-5的整数的式(I)化合物；
b)使式(II)化合物，其中4″羟基被适当活化，与式(IV)的XR7化合物反应，其中R7、m和Z具有在权利要求1中定义的意义，X为-U(CH2)mZ-，其中U为选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-、-S-，
得到式(I)的化合物，其中n为0和U为选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-、-S-；
c)使式(V)化合物
其中R13具有在权利要求1中定义的意义，与羧酸
HOC(O)C(O)(CH2)mZR7(VIIb)的合适的活化衍生物反应，其中R7和Z具有在权利要求1中定义的意义，得到式(I)的化合物，其中n为0和
U为-N(R13)C(O)-；
d)使式(VII)化合物，
与式(IV)的XR7化合物反应，其中R7和X具有在权利要求1中定义的意义，其中U为选自-N(R13)-、-O-、-S-的基团，而L为合适的离去基团，得到式(I)的化合物，其中n为1-5和U为选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-、-S-；
e)使式(IX)化合物与式(IV)的XR7化合物反应
其中R7和X具有在权利要求1中定义的意义，其中U为选自-N(R13)-、-O-、-S-的基团，得到式(I)的化合物，其中n为2和U为选自以下的基团：
-N(R13)-、-O-、-S-；
并且此后，如果必要，使生成的化合物经历下面的一种或多种操作：
i)除去保护基团R2和
ii)将生成的式(I)化合物转化为其药学上可接受的盐和溶剂合物。
7.用于治疗作用的一种权利要求1-5中任一项要求的化合物。
8.一种权利要求1-5中任一项要求的化合物在制备用于在人或动物体内治疗全身性或局部性细菌感染的药物中的用途。
9.一种权利要求1-5中任一项要求的化合物在用于治疗或预防人或动物体内全身性或局部性细菌感染的用途。
10.一种药用组合物，它包含权利要求1-5中任一项要求的化合物和与之混合的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.一种用于治疗人或非人动物体对抗细菌感染的方法，该方法包括给予有效量的权利要求1-5中任一项要求的化合物。
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