DE60220180T2 - 14 bis 15 gliedrige makrolide mit antibakterieller aktivität - Google Patents

14 bis 15 gliedrige makrolide mit antibakterieller aktivität Download PDF

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Manuela Ciraco
Federica Damiani
Marko Djerek
Miljenko Dumic
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue halbsynthetische Makrolide mit antibakterieller Aktivität. Mehr im Einzelnen betrifft diese Erfindung 14- oder 15-gliedrige Makrolide, die an der Position 4'' substituiert sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendung in der Medizin.
  • So stellt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verfügung:
    Figure 00010001
    wobei
    A einen zweiwertigen Rest darstellt, ausgewählt aus: -C(O)-, -C(O)NH-, NHC(O)-, N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- oder -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-;
    R1 für OC(O)(CH2)nXR7 steht;
    R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe darstellt;
    R3 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C3-6-Alkenyl, welche gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert sind, darstellt;
    R4 eine Hydroxygruppe oder C3-6-Alkenyloxy, welches gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, darstellt;
    R5 eine Hydroxygruppe darstellt oder
    R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der folgenden Struktur bilden:
    Figure 00020001
    wobei Y ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus:
    -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8)- und -CH(SR8)-;
    R6 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt;
    R7 ein heterocyclischer Rest mit den folgenden Strukturen ist:
    Figure 00020002
    oder
    Figure 00020003
    R8 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus:
    gegebenenfalls substituiertem Phenyl,
    gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl,
    gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl
    darstellt;
    R9 ein Wasserstoffatom, C(O)OR12, C(O)NHR12 oder C(O)CH2NO2 darstellt;
    R10 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl darstellt;
    R11 ein Halogenatom, C1-4-Alkyl, C1-4-Thioalkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, NH(C1-4-Alkyl) oder N(C1-4-Alkyl)2 darstellt;
    R12 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl darstellt;
    R13 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl darstellt;
    X für -U(CH2)mZ- steht oder X einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 00030001
    oder
    Figure 00030002
    U und Z unabhängig einen zweiwertigen Rest darstellen, ausgewählt aus:
    -N(R13)-, -O-, -S(O)q-, -N(R13)C(O)-, -C(O)N(R13)-, N[C(O)R13]-;
    W ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist;
    n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist;
    m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist;
    p gleich 0, 1 oder 2 ist;
    q gleich 0, 1 oder 2 ist;
    und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  • Geeignete pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Säureadditionssalze, die mit pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Alkyl- oder Arylsulfonate (z.B. Methansulfonate oder p-Toluolsulfonate), Phosphate, Acetate, Citrate, Succinate, Tartrate, Fumarate und Maleate, ein.
  • Die Solvate können zum Beispiel Hydrate sein.
  • Hier nachstehend gemachte Verweise auf eine Verbindung gemäß der Erfindung schließen sowohl Verbindungen der Formel (I) als auch ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Solvaten ein.
  • Die Verbindung der Formel (I) und Salze davon können Solvate (z.B. Hydrate) bilden und die Erfindung schließt alle solche Solvate ein.
  • In der allgemeinen Formel (I), wie skizziert, zeigt die fette keilförmige Bindung an, dass die Bindung sich oberhalb der Papierebene befindet. Die gestrichelte Bindung zeigt an, dass sich die Bindung unter der Papierebene befindet.
  • Verbindungen, in denen R2 eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, sind im Allgemeinen Zwischenstufen für die Herstellung von anderen Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn der Rest OR2 eine geschützte Hydroxygruppe darstellt, ist diese geeigneterweise ein Ether oder eine Acyloxygruppe. Beispiele für insbesondere geeignete Etherreste schließen jene ein, bei denen R2 ein Trialkylsilyl (d.h. Trimethylsilyl) ist. Wenn der Rest OR2 eine Acyloxygruppe darstellt, dann schließen Beispiele für geeignete Reste R2 Acetyl oder Benzoyl ein.
  • Wenn R7 einen heterocyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur darstellt:
    Figure 00040001
    wobei W ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom darstellt, ist der heterocyclische Rest in der Position 7 oder 6 an den Rest Z, wie vorstehend definiert, gebunden oder an eines der Stickstoffatome, die in den nachstehenden Strukturen enthalten sind:
    Figure 00050001
  • Wenn R7 einen heterocyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur darstellt:
    Figure 00050002
    ist der heterocyclische Rest in der Position 8 oder 7 an den Rest Z, wie vorstehend definiert, gebunden oder an eines der Stickstoffatome, die in den nachstehenden Strukturen enthalten sind:
    Figure 00050003
  • Wenn R7 einen heterocyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur darstellt:
    Figure 00050004
    ist der heterocyclische Rest in der Position 2 oder 3 an den Rest Z, wie vorstehend definiert, gebunden oder an eines der Stickstoffatome, die in den nachstehenden Strukturen enthalten sind:
    Figure 00060001
  • Der Begriff C1-4-Akyl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich als ein Rest oder ein Teil des Rests auf einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl ein.
  • Der Begriff C2-6-Alkenylrest, wie er hier verwendet wird, bezieht sich als ein Rest oder ein Teil des Rests auf einen unverzweigten oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Beispiele für solche Reste schließen 2-Propenyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 2-Hexenyl und dergleichen ein. Es ist selbstverständlich, dass in Resten der Form -O-C2-6-Alkenyl die Doppelbindung bevorzugt nicht dem Sauerstoff benachbart ist.
  • Der Begriff C3-7-Cycloalkylrest bedeutet einen nichtaromatischen monocyclischen Kohlenwasserstoffring von 3 bis 7 Kohlenstoffatomen wie etwa zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Der Begriff 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich als ein Rest oder ein Teil des Rests auf Furanyl, Thiophenyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyridinium, Pyridazinyl oder Pyrimidinyl.
  • Der Begriff Halogen bezieht sich auf ein Fluor, Chlor, Brom oder Iodatom.
  • Der Begriff C1-4-Alkoxyrest kann ein Alkoxyrest mit unverzweigter oder verzweigter Kette sein, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Prop-2-oxy, Butoxy, But-2-oxy oder Methylprop-2-oxy.
  • Der Begriff 9- bis 10-gliedriges kondensiertes bicyclisches Heteroaryl, wie er hier verwendet wird, bezieht sich als ein Rest oder ein Teil des Rests auf Chinolinyl, Isochinolinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolinyl, Benzofuranyl, Benzimidazolyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, 1,3-Benzodioxazolyl, Indolyl, Benzothiazolyl, Furylpyridin, Oxazolopyridyl oder Benzothiophenyl.
  • Die Begriffe gegebenenfalls substituiertes Phenyl, gegebenenfalls substituiertes 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes 9- bis 10-gliedriges kondensiertes bicyclisches Heteroaryl beziehen sich auf einen Rest, welcher mit 1 bis 3 Resten substituiert ist, ausgewählt aus:
    Halogen, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, C1-4-Alkylamino oder Di-C1-4-alkylamino, Phenyl oder 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
  • In einer Ausführungsform stellt R3 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl, zum Beispiel Methyl, Ethyl oder Propyl, dar.
  • Wenn A für -C(O)- steht, stellt R6 bevorzugt ein Wasserstoffatom dar und stellt R3 bevorzugt C1-4-Alkyl (d.h. Methyl) dar oder stellt R6 bevorzugt ein Fluoratom dar und stellt R3 bevorzugt ein Wasserstoffatom dar.
  • Wenn A für -C(O)- steht, stellen R4 und R5 bevorzugt eine Hydroxygruppe dar oder R4 und R5 bilden zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur:
    Figure 00070001
    wobei Y bevorzugt für -N(R8)- steht und R8 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl wie etwa Methyl oder Ethyl darstellt.
  • Wenn A für -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- oder -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- steht und R4 oder R5 eine Hydroxygruppe darstellen oder R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00080001
    stellt R6 bevorzugt ein Wasserstoffatom dar und stellt R3 bevorzugt ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl (d.h. Methyl) oder 2-Propenyl dar.
  • Wenn A für -NHC(O)-, -C(O)NH-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3) oder -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- steht und R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00080002
    wobei Y ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -CH2-, -CH(CN)-, -N(R8)-, ist, stellt R6 bevorzugt ein Wasserstoffatom dar und stellt R3 bevorzugt C1-4-Alkyl (d.h. Methyl) oder 2-Propenyl dar.
  • Bei den Verbindungen der Formel (I) ist n bevorzugt gleich 1 oder 2. Innerhalb dieser Klasse sind Verbindungen, in denen n gleich 2 ist, besonders bevorzugt.
  • Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) stellen jene dar, in denen X für NH(CH2)2-5NH oder
    Figure 00080003
    steht; innerhalb dieser Klasse sind Verbindungen, in denen X für NH(CH2)2-3NH steht, besonders bevorzugt.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) stellen jene dar, in denen X für N(R13)(CH2)2-3NH steht und R13 C1-4-Alkyl wie etwa Methyl oder Acetyl darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (I) stellt jene dar, in der R7 einen heterocyclischen Rest der nachstehenden Formel darstellt:
    Figure 00090001
  • Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen sind jene Verbindungen, in denen p gleich 0 oder 1 ist, R11 ein Halogenatom (d.h. ein Chloratom oder ein Floratom) in Position 6 oder 7 darstellt, R9 Carboxy darstellt und R10 Methyl, Ethyl oder Cyclopropyl darstellt, besonders bevorzugt.
  • Eine besonders bevorzugte Klasse von Verbindungen gemäß der Erfindung stellen jene dar, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, X für NH(CH2)2-3NH steht, R7 einen heterocyclischen Rest der nachstehenden Formel darstellt:
    Figure 00090002
    wobei p gleich 0 oder 1 ist, R11 ein Halogenatom (d.h. ein Chloratom oder ein Fluoratom) in Position 6 oder 7 darstellt, R9 Carboxy darstellt und R10 Ethyl oder Cyclopropyl darstellt.
  • Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen stellen jene dar, in denen R9 C(O)OR12 darstellt und R12 C1-4-Alkyl, im Besonderen Methyl, darstellt.
  • Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen stellen jene dar, in denen R11 C1-4-Alkoxy, zum Beispiel Methoxy in Position 8, darstellt.
  • Wenn R3 C3-6-Alkenyl darstellt, das mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, ist das 9- bis 10-gliedrige kondensierte bicyclische Heteroaryl bevorzugt 2-Chinolyl oder 3-Chinolyl, stellen R4 und R5 bevorzugt eine Hydroxygruppe dar und stellt R6 ein Wasserstoffatom dar. Innerhalb dieser Klasse von Verbindungen, sind die Verbindungen, in denen R2 ein Wasserstoffatom darstellt, X für NH(CH2)2-3NH steht, R7 einen heterocyclischen Rest der nachstehenden Formel darstellt:
    Figure 00100001
    wobei p gleich 1 ist, R11 ein Halogenatom (d.h. ein Chloratom oder ein Floratom) in Position 6 oder 7 darstellt, R9 Carboxy darstellt und R10 Ethyl oder Cyclopropyl darstellt, besonders bevorzugt.
  • In einer Ausführungsform ist Y ein zweiwertiger Rest, ausgewählt aus -CH2-, -CH(CN)-, -O- und -N(R8)-.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-erythromycin A;
    11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A und 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    (11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin;
    4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind:
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1‚4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]-amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A;
    (11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin;
    4''-O-(3-(2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino)ethyl)methyl-amino)propionyl)-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methylerythromycin A;
    4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxymethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolin yl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A;
    11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A;
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-azithromycin;
    11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin;
    4''-O-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)ethyl]amino}propionyl)-azithromycin;
    4''-O-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethyl]methylamino}propionyl)-azithromycin;
    4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin; und
    4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung zeigen auch ein breites Spektrum von antibakterieller Aktivität gegen einen weiten Bereich von klinisch pathogenen Mikroorganismen. Zum Beispiel ist unter Verwendung eines Standard-Verdünnungsreihen-Tests mit Mikrotiter-Brühe festgestellt worden, dass Verbindungen der Erfindung nützliche Niveaus von Aktivität gegen einen weiten Bereich von pathogenen Mikroorganismen einschließlich Stämmen von Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae und Legionella pneumophila zeigen. Die Verbindungen der Erfindung können daher zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen, die durch pathogene Bakterien bei menschlichen Wesen und Tieren verursacht werden, verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch gegen resistente Stämme, zum Beispiel Erythromycin-resistente Stämme, wirksam sein. Im Besonderen können die Verbindungen der Erfindung gegen Erythromycin-resistente Stämme von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes wirksam sein.
  • So stellen wir, gemäß einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch verträgliches Salz davon zur Verwendung bei der Therapie oder Vorbeugung von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen bei einem menschlichen oder tierischen Patienten zur Verfügung.
  • Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines therapeutischen Mittels zur Behandlung oder Vorbeugung von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen bei einem menschlichen oder tierischen Körper zur Verfügung.
  • Während es möglich ist, dass, zur Verwendung bei der Therapie, eine Verbindung der Erfindung als die rohe Chemikalie verabreicht werden kann, ist es zu bevorzugen, den Wirkstoff als eine pharmazeutische Formulierung darzureichen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zur Verabreichung auf einem jeglichen geeigneten Weg zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin formuliert sein, und die Erfindung schließt daher innerhalb ihres Umfangs Arzneimittel umfassend eine Verbindung der Erfindung, die zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin angepasst sind, ein. Solche Zusammensetzungen können zur Verwendung in konventioneller Art und Weise mit Hilfe eines oder mehrerer geeigneter Träger oder Exzipienten dargereicht werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung schließen jene, die in einer Form speziell zur parenteralen, oralen, bukkalen, rektalen, topischen, Implantat-, ophthalmischen, nasalen oder urogenitalen Verwendung formuliert sind, ein.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin zur Injektion (z.B. zur intravenösen Bolus-Injektion oder zur Infusion oder über intramuskuläre, subkutane oder intrathekale Wege) formuliert sein und können in einheitsdosierter Form, in Ampullen oder anderen Einheits-Behältnissen, oder in Mehrfachdosis-Behältnissen, falls nötig mit einem zugefügten Konservierungsmittel, dargereicht werden. Die Zusammensetzungen zur Injektion können in der Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, in öligen oder wässrigen Vehikeln, vorliegen und können Formulierungsmittel wie etwa Suspension-, Stabilisierungs-, löslich machende und/oder Dispergierungsmittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in steriler Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Vehikel, z.B. mit sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch zur human- oder tiermedizinischen Verwendung in einer Form vorliegen, die zur oralen oder bukkalen Verabreichung, zum Beispiel in der Form von Lösungen, Gelen, Sirups, Mundspülungen oder Suspensionen oder eines trockenen Pulvers zur Konstitution mit Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Verwendung, gegebenenfalls mit Aroma- und Färbemitteln, geeignet ist. Feste Zusammensetzungen wie etwa Tabletten, Kapseln, Lutschtabletten, Pastillen, Pillen, Boli, Pulver, Pasten, Granulat, Perlen oder vorgemischte Präparate können auch verwendet werden. Feste und flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können gemäß Verfahren, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, hergestellt werden. Solche Zusammensetzungen können auch einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Träger und Exzipienten, die in fester oder flüssiger Form vorliegen können, enthalten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können in der Tiermedizin auch oral in der Form eines flüssigen Tranks wie etwa einer Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffs zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung können zum Beispiel auch als Suppositorien, die z.B. konventionelle Suppositorienbasen zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin enthalten, oder als Pessare, die z.B. konventionelle Pessar-Basen enthalten, formuliert werden.
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung können zur topischen Verabreichung, zur Verwendung in der Human- und Tiermedizin, in der Form von Salben, Cremes, Gelen, Lotionen, Shampoos, Pulvern (einschließlich Sprühpulvern), Pessaren, Tampons, Sprays, Tunken, Aerosolen, Tropfen (z.B. Augen-, Ohren- oder Nasentropfen) oder Aufgüssen formuliert werden.
  • Aerosolsprays werden geeigneterweise aus unter Druck gesetzten Packungen, unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder anderer geeigneter Gase, freigesetzt.
  • Zur topischen Verabreichung durch Inhalation können die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin über einen Zerstäuber freigesetzt werden.
  • Die Arzneimittel zur topischen Verabreichung können auch andere Wirkstoffe wie etwa Kortikosteroide oder Antimykotika, wie angemessen, enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können 0,01 bis 99 % des wirksamen Materials enthalten. Zur topischen Verabreichung werden zum Beispiel die Zusammensetzung im Allgemeinen 0,01 bis 10 %, stärker bevorzugt 0,01 bis 1 % des wirksamen Materials enthalten.
  • Zur systemischen Verabreichung wird sich die tägliche Dosis, wie sie zur Behandlung eines erwachsenen Menschen eingesetzt wird, von 2 bis 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt von 5 bis 60 mg/kg Körpergewicht, erstrecken, welche zum Beispiel in 1 bis 4 täglichen Dosen, in Abhängigkeit von dem Weg der Verabreichung und dem Zustand des Patienten, verabreicht werden können. Wenn die Zusammensetzung Dosierungseinheiten umfasst, wird jede. Einheit bevorzugt 200 mg bis 1 g des Wirkstoffs enthalten. Die Dauer der Behandlung wird eher durch die Geschwindigkeit der Antwort als durch eine willkürliche Anzahl von Tagen bestimmt werden.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Salze davon können durch das allgemeine Verfahren, das hier nachstehend skizziert ist, hergestellt werden. In der nachstehenden Beschreibung haben die Reste R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, A, X, Y, U, Z, W, n, m, p, und q die Bedeutung, die für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist, wenn nicht anders angegeben. Die Reste XR7 und ZR7 sind XR7 und ZR7 wie für Formel (I) definiert oder Reste, die in XR7 bzw. ZR7 umwandelbar sind. Die Umwandlung eines Rests in einen Rest XR7 oder ZR7 ergibt sich typischerweise, wenn eine Schutzgruppe während den Umsetzungen, die nachstehend beschrieben sind, gebraucht wird. Eine eingehende Diskussion der Wege, auf denen solche Reste geschützt werden können, und Verfahren zum Spalten der resultierenden geschützten Derivative ist zum Beispiel T. W. Greene und P. G. M Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc 1991 dargestellt.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, können durch Umsetzung der 4''-Hydroxyverbindung der Formel (II) mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Carbonsäure (III), gefolgt von, wo nötig, anschließender Entfernung der Hydroxyschutzgruppe R2 hergestellt werden.
  • Figure 00170001
  • Geeignete aktivierte Derivate des Carboxylrests schließen das entsprechende Acylhalogenid, das entsprechende gemischte Anhydrid oder den entsprechenden aktivierten Ester wie etwa einen Thioester ein. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie etwa in einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan) oder in N,N-Dimethylformamid, gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären organischen Base wie etwa Dimethylaminopyridin oder Triethylamin oder in Anwesenheit einer anorganischen Base (z.B. Natriumhydrid) und bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 0° bis 120°C, durchgeführt.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I), in denen n gleich 1 bis 5 ist und U für einen Rest ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S- steht, durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (VII),
    Figure 00180001
    wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, mit XR7 (IV), wobei U für einen Rest ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S- steht, hergestellt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in einem Lösungsmittel wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Acetonitril oder Ethylacetat und dergleichen, Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, 1-Methylpyrrolidon und in der Anwesenheit einer Base, gefolgt, falls gewünscht, von der Entfernung der Hydroxyschutzgruppe R2 durchgeführt. Beispiele für die Basen, die verwendet werden können, schließen organische Basen wie etwa Diisopropylethylamin, Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en oder anorganische Basen wie etwa Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Tetraalkylammoniumhydroxyd, Natriumhydrid, Kaliumhydrid und dergleichen ein. Geeignete Abgangsgruppen für diese Umsetzung schließen ein Halogenatom (z.B. ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Iodatom) oder einen Sulfonyloxyrest (z.B. Tosyloxy oder Methansulfonyloxy) ein.
  • Verbindungen der Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II), wobei R2 eine Hydroxyschutzgruppe ist, mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Carbonsäure HOC(O)(CH2)nL(VIII), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Geeignete aktivierte Derivate des Carboxylrests sind jene, die vorstehend für die Carbonsäure (III) definiert sind. Die Umsetzung wird unter Verwendung der Bedingung, die vorstehend für die Umsetzung einer Verbindung der Formel (II) mit Carbonsäure (III) beschrieben ist, durchgeführt.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können Verbindungen der Formel (I) wobei n gleich ist 2, U für einen Rest ausgewählt aus:
    -N(R13)-, -O- und -S- steht,
    durch Michael-Reaktion einer Verbindung der Formel (IX), wobei R2 eine Hydroxyschutzgruppe darstellt,
    Figure 00190001
    mit einer Verbindung der Formel XR7(IV) hergestellt werden. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem Lösungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylformamid, 1-Methylpyrrolidon, einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan), einem Ether (z.B. Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan), Acetonitril oder Ethylacetat oder Alkohol (z.B. Methanol, Isopropanol) und dergleichen und in der Anwesenheit einer Base, gefolgt, falls gewünscht, von der Entfernung der Hydroxyschutzgruppe R2, durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (I) können in andere Verbindungen der Formel (I) umgewandelt werden. So können Verbindungen der Formel (I), in denen U für -S(O)q steht und q gleich 1 oder 2 ist, durch Oxidation der entsprechenden Verbindung der Formel (I), wobei q gleich 0 ist, hergestellt werden. Die Oxidation wird bevorzugt unter Verwendung einer Persäure, z.B. von Peroxybenzoesäure, gefolgt von Behandlung mit einem Phosphin wie etwa Triphenylphosphin, durchgeführt. Die Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -C(O)NH- oder -NHC(O)- steht, R4 oder R5 Hydroxygruppen darstellen, R3 ein Wasserstoffatom darstellt und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die in EP 507595 und EP 503932 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -C(O)NH- oder -NHC(O)- steht, R4 oder R5 Hydroxygruppen darstellen und R3 für C1-4-Alkyl oder C3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, steht und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die in WO 9951616 und WO 0063223 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -C(O)NH- oder -NHC(O)-, -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- steht, R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00200001
    R3 für C1-4-Alkyl oder C3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, steht und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren, hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die im USP unter der Nummer 6262030 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -C(O)- steht, R4 oder R5 Hydroxygruppen darstellen oder R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00210001
    wobei Y ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus:
    -O- und -N(R8)-
    und R3 für C1-4-Alkyl oder C3-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, steht, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die in EP 307177 , EP 248279 , WO 0078773 , WO 9742204 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- steht, R4 oder R5 Hydroxygruppen darstellen oder R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00210002
    und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die in EP 508699 und J. Chem. Res. Synop. (1988, Seiten 152–153), USP 6262030 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)- steht, R4 oder R5 Hydroxygruppen darstellen oder R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00210003
    und R6 ein Wasserstoffatom darstellt, sind bekannte Verbindungen oder sie können durch zu jenen, die im Fachgebiet bekannt sind, analoge Verfahren hergestellt werden. So können sie gemäß den Verfahren, die in EP 284203 beschrieben sind, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für C(O)- steht, R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00220001
    R6 ein Wasserstoffatom darstellt und R3 für C1-4-Alkyl steht, können durch Decarboxylierung einer Verbindung der Formel (X), wobei R14 eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, gefolgt, falls erforderlich, von der Entfernung der Schutzgruppe R2 oder R14, hergestellt werden.
  • Figure 00220002
  • Die Decarboxylierung kann in der Anwesenheit eines Lithiumsalzes wie etwa Lithiumchlorid, bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Dimethylsulfoxid, durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (II), in denen A für C(O)- steht, R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00230001
    und R3 für C1-4-Alkyl steht, können durch Cyclisierung von Chlorderivativen (XI)
    Figure 00230002
    mit Kaliumcyanid und geeigneterweise in der Anwesenheit eines Lösungsmittels wie etwa N,N-Dimethylformamid hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (X) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XII)
    Figure 00230003
    in der Anwesenheit einer starken Base wie etwa 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en hergestellt werden. Diese Umsetzung wird geeigneterweise in einem organischen Lösungsmittel wie etwa Acetonitril, N,N-Dimethylformamid und dergleichen durchgeführt.
  • Verbindungen der Formel (XII) können durch eine Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII)
    Figure 00240001
    mit einem Acylchlorid der Formel ClCOCH2COOMe (XIV) in der Anwesenheit einer tertiären Base wie etwa Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Triethylamin und bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 0° to 30°C hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XIII) können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (II), wobei R14 eine Hydroxyschutzgruppe darstellt, R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der nachstehenden Struktur bilden:
    Figure 00240002
    mit einer starken Base wie etwa 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (XI) können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XIII) mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure HOCOCH2Cl (XV) hergestellt werden. So kann zum Beispiel die Veresterung durch Umsetzung mit dem Anhydrid (ClCH2CO)2O (XVI) in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie etwa einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z.B. Dichlormethan) oder N,N-Dimethylformamid und in der Anwesenheit einer tertiären Base wie etwa Pyridin, Dimethylaminopyridin oder Triethylamin und bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von 0° to 120°C durchgeführt werden.
  • Verbindungen der Formel (III), in denen X für -U(CH2)mN(R13)- steht, wobei U für -N(R13)-, -O- oder -S- steht, oder X für einen Rest, ausgewählt aus:
    Figure 00250001
    oder
    Figure 00250002
    steht, können durch Umsetzung von XR7 (IV), wobei X die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit R15OC(O)(CH2)nL(XV), wobei R15 eine Carboxylschutzgruppe darstellt und L eine geeignete Abgangsgruppe darstellt, gefolgt von Entfernung von R15, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (IV), in denen X für -U(CH2)mZ steht, wobei Z für -N(R13)-, -O-, oder -S- steht, oder X für einen Rest ausgewählt aus:
    Figure 00250003
    oder
    Figure 00250004
    steht, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel R7L (XVI), wobei L eine geeignete Abgangsgruppe wie etwa ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom ist, mit einer Verbindung der Formel -U(CH2)mZ (XVII), wobei Z für -N(R13)-, -O-, oder -S- steht, oder mit Piperazin oder mit Octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin hergestellt werden.
  • Geeignete Hydroxyschutzreagenzien sind jene, die durch T. W. Greene und P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley & Sons, Inc 1991, welches durch Bezugnahme eingeschlossen ist, beschrieben sind. Beispiele für geeignete Hydroxyschutzreagenzien schließen Acetanhydrid, Benzoesäureanhydrid oder ein Trialkylsilylchlorid in einem erotischen Lösungsmittel ein. Beispiele für aprotische Lösungsmittel sind Dichlormethan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und dergleichen. Geeignete R15-Carboxylschutzgruppen schließen t-Butyloxy, Allyl oder Benzyloxy ein.
  • Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können durch verschiedene Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, hergestellt werden. Zum Beispiel kann eine wässrige Lösung einer Säure wie etwa Salzsäure zu einer wässrigen Suspension einer Verbindung der Formel (I) zugegeben werden und das resultierende Gemisch zur Trockene eingedampft (lyophilisiert) werden, um das Säureadditionssalz als einen Feststoff zu erhalten. Alternativ kann eine Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Alkohol wie etwa Isopropanol, gelöst werden und die Säure kann in demselben Lösungsmittel oder in einem anderen geeigneten Lösungsmittel zugegeben werden. Das resultierende Säureadditionssalz kann dann direkt oder durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels wie etwa Diisopropylether oder Hexan ausgefällt und durch Filtration isoliert werden.
  • Damit die Erfindung vollständiger verstanden werden kann, werden die nachstehenden Beispiele lediglich als eine Veranschaulichung gegeben.
  • Bei den Herstellungen und Beispielen, wenn nicht anders angegeben:
    Die kernmagnetischen Protonen-Resonanzspektren (1H-NMR) wurden auf einem Bruker Avance DRX 300 und DRX 500 oder Varian 500 MHz als Lösungen in Chloroform d-1 aufgenommen, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm Tieffeld (δ) von Me4Si, das als interner Standard verwendet wird, angegeben und werden als Singuletts (s), Doubletts (d), Doubletts von Doubletts (dd), Tripletts (t), Quartetts (q) oder Multipletts (m) bezeichnet.
  • Die kernmagnetischen Kohlenstoff-Resonanzspektren (13C-NMR) wurden auf einem Bruker Avance DPX 75 und DRX 125 MHz als Lösungen in Chloroform d-1 aufgenommen, wenn nicht anders angegeben. Die chemischen Verschiebungen werden in ppm Tieffeld (δ) von Me4Si, das als interner Standard verwendet wird, angegeben.
  • Die Massenspektren wurden mit einem Hewlett Packard 1100 MSD-System, das mit einer binären Pumpe (Agilent Technologies) ausgerüstet war, gewonnen, wobei im positiven Elektronenspray-Ionisations-Modus gearbeitet wurde.
  • Die LC/MS-Daten wurden unter Verwendung eines HP 1100 LC-Systems (Agilent Technologies), das mit einem Sedex Evaporative Light Scattering Detector, Modell 75 (Sedere), das mit einem Platform LCZ Mass Spectometer (Micromass) gekoppelt war, ausgerüstet war, erhalten, wobei im positiven Elektronenspray-Ionisations-Modus gearbeitet wurde. Die chromatographischen Analysebedingungen waren: Säule Waters XTerra MS C18 (4,6 × 30 mm, 2,5 mm); Fließgeschwindigkeit 0,8 ml/min; mobile Phase: wässrige Lösung von NH4OAc (10 mM, pH 6,8) (A) und Acetonitril (B).
  • Die LC-Reinigungen wurden mit einem semi-präparativen System Waters 600, das mit einem binären Pumpsystem und einem Jasco-UV-Detektor ausgestattet war, ausgeführt. Die chromatographischen Analysebedingungen waren: Säule Supelcosil ABZ+Plus (10 cm × 21,2 mm, 5 mm); Fließgeschwindigkeit 8 ml/min; mobile Phase: wässrige Lösung von NH4OAc (10 mM, pH 6,8) (A) und Acetonitril (B).
  • Die Säulenchromatographie wurde über Kieselgel 60 (230–400 Mesh ASTM – Merck AG Darmstadt, Deutschland) durchgeführt. Die Dünnschichtchromatographie-Überwachung wurde unter Verwendung einer Merck 60 F254 als Dünnschichtchromatographieplatte ausgeführt. Die Waschvorgänge des Harzes wurden auf einer Extract-clean Tube von Alltech durchgeführt. Die Reinigungen von rohen Produkten wurden mit SCX-Kartuschen von Varian ausgeführt. Die nachstehenden Abkürzungen werden in dem Text verwendet: Salzlösung für gesättigte wässrige Lösung von Natriumchlorid, DBU für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, DCE für 1,2-Dichlorethan, DCM für Dichlormethan, NMP für 1-Methyl-2-pyrrolidinon, DIPEA für N,N-Diisopropylethylamin, DMAP für 4-Dimethylaminopyridin, DMF für N,N-Dimethylformamid, DMSO für Dimethylsulfoxid, EDC für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid, Et2O für Diethylether, EtOAc für Ethylacetat, HATU für O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorophosphat, MeOH für Methanol, iPrOH für Isopropanol, TEA für Triethylamin, AcOH für Essigsäure, THF für Tetrahydrofuran, Ac2O für Acetanhydrid, TFA für Trifluoressigsäure und Petroleum bezieht sich auf Petrolether, Siedepunkt 40 bis 60°C.
  • Die Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat oder Kaliumcarbonat getrocknet.
  • Zwischenstufe 1
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]-1-benzyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Benzyl-6-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (300 mg) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (6 ml) wurde Ethylendiamin (170 mg) unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Gemisch wurde bei 120°C 18 h und dann bei 145°C 4 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Wasser (12 ml) gegossen. Der pH-Wert wurde mit Essigsäure auf 7,0 bis 7,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (5 × 30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde mit einer Siliciumdioxid-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (80 mg) ergab.
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) d: 176,1; 165,4; 149,0, 138,1; 134,2; 133,5; 131,9; 129,8; 129,5, 129,2; 127,1; 126,4; 118,9; 58,3; 42,8; 42,2.
  • Zwischenstufe 2
  • 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-benzyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-benzyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde Ethylendiamin (0,95 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 10 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert, filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (560 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,95 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,36 (m, 5H), 6,94 (d, 1H), 6,83 (m, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,68 (s, 4H), 3,09 (m, 2H).
    13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 176,3, 166,5, 153,6, 148,6, 142,3, 135,5, 128,7, 127,8, 126,8, 126,7, 114,5, 94,9, 56,3, 45,8.
  • Zwischenstufe 3
  • 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (1,7 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde Ethylendiamin (2,1 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 10 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert, filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (830 mg) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 276 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,80 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,46 (q, 2H), 3,28 (q, 2H), 2,84 (q, 2H), 1,40 (t, 3H).
    13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 176,1, 166,8, 153,7, 147,8, 141,8, 126,9, 115,0, 106,5, 95,9, 48,5, 44,6, 39,9, 14,2.
  • Zwischenstufe 4
  • 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (2,0 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) wurde Ethylendiamin (2,3 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 10 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert, filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (910 mg) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8,41 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,15 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,75 (t, 2H), 1,17 (m, 2H), 1,01 (m, 2H).
    13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ: 176,1, 166,5, 153,6, 147,1, 143,7, 126,7, 114,3, 106,1, 44,5, 39,7, 35,3, 7,4.
  • Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 6
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]-7-chlor-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (5) und 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (6)
  • 7-Chlor-1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (250 mg) wurde in N,N-Dimethylacetamid (5 ml) gelöst und Ethylendiamin (223 mg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 h bei 100°C gerührt, dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und nochmals bei 7 h 100°C erhitzt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben und der resultierende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser (5 ml) gewaschen und getrocknet, um ein Gemisch, das die in der Überschrift genannte Verbindungen enthielt (120 mg), zu ergeben. MS; m/z (ES): 310,2 [MH]+ (Zwischenstufe 5), 294,2 [MH]+ (Zwischenstufe 6).
  • Zwischenstufe 7 und Zwischenstufe 8
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (7) und 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäurehydrochlorid (8)
  • 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (56,3 g) und Ethylendiamin (36 g) wurden in N,N-Dimethylacetamid (650 ml) bei 100°C gelöst und 8,5 h bei 115°C gerührt. Wasser (700 ml) wurde zu dem bei Raumtemperatur gekühlten Reaktionsgemisch zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, auf 0 bis 5°C gekühlt und 1 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser, kaltem EtOH gewaschen und bei 110°C unter vermindertem Druck 1 getrocknet. Das rohe Produkt wurde mit HCl (6 % wässrige Lösung) behandelt, wobei 1 h in der Anwesenheit von Holzkohle erhitzt wurde. Nach Filtration wurde die Lösung auf 35 bis 40°C gekühlt und eine erste Ausfällung trat ein. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C 1 h getrocknet. Die in der Überschrift genannte Verbindung 7 (6,4 g) wurde als Hydrochloridsalz erhalten. Die Mutterflüssigkeiten wurden, nach der ersten Ausfällung, bei Raumtemperatur gekühlt und über Nacht gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und bei 110°C 1 h getrocknet, um ein Gemisch, das die in der Überschrift genannten Verbindungen 7 und 8 (14,18 g) enthielt, zu ergeben. Wo nötig wurden die Hydrochloridsalze vor der Verwendung unter Verwendung von Standard-Bedingungen in die entsprechenden freien Basen umgewandelt.
  • Zwischenstufe 7
    • 1H-NMR (300 MHz, CF3COOD) δ: 8,94 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 5,45 (m, 2H), 1,42 (m, 2H), 1,77 (m, 2H).
  • Zwischenstufe 9
  • 7-[(2-Aminobutyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1,0 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde Butylendiamin (1,7 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 16 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert und filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (450 mg) zu ergeben.
    MS; (ES) m/z: 316,4 [MH]+
  • Zwischenstufe 10
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]-3-carboxychinolin-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-methylester
  • Eine Suspension von Zwischenstufe 7 (120 mg) in einer Lösung von HCl in MeOH (3 %, 30 ml) wurde in einem Ultraschall-Wasserbad bei 60°C 3 h und dann bei Raumtemperatur 48 h beschallt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/5/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (80 mg) lieferte.
    1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8,37 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,77 (t, 1H), 3,37 (s, 3H, O-Me), 3,64 (m, 1H), 3,20 (q, 2H), 2,85 (t, 2H), 1,23 (m, 2H), 1,08 (m, 2H).
  • Zwischenstufen 11 und 12
  • 6-[(3-tert-Butoxycarbonylaminopropyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (11) und 7-[(3-tert-Butoxycarbonylaminopropyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (12)
  • In einer verschlossenen Röhre wurde 1-N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-propandiamin (5 ml) zu einer Lösung von 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (3 g) in DMSO (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf 50°C abkühlen gelassen und wurde in Eis gegossen, Essigsäure wurde zugegeben, um pH = 5 zu erreichen. Ein Niederschlag zeigte sich und wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ether gewaschen, um ein Gemisch von 11 und 12 als einen gelben Feststoff (4,4 g) zu gewinnen. Das Gemisch wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: von EtOAc/Cyclohexan/AcOH 80/15/5 bis EtOAc/AcOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung 11 (801 mg) und die in der Überschrift genannte Verbindung 12 (780 mg) lieferte.
  • Zwischenstufe 13
  • 6-[(3-Aminopropyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 11 (100 mg) in 10 % TFA/DCM (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zum Teil verdampft. Fünfmal wurde der Rückstand in DCM (2 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die endgültige Verdampfung des Lösungsmittels lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (103 mg).
    MS; m/z (ES): 336 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO) d: 8,56 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,54 (bt, 1H), 3,82 (m, 1H), 2,69 (t, 2H), 2,49 (m, 2H), 1,71 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Zwischenstufe 14
  • 7-[(3-Aminopropyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 12 (100 mg) in 10 % TFA/DCM (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zum Teil verdampft. Fünfmal wurde der Rückstand in DCM (2 ml) verdünnt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Die endgültige Verdampfung des Lösungsmittels lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (103,4 mg).
    MS; m/z (ES): 320 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz, DMSO) d: 8,56 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,31 (bm, 1H), 7,15 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 2,70 (t, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,29 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
  • Zwischenstufes 13 und 14 (Gemisch)
  • 6-[(3-Aminopropyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure und 7-[(3-Aminopropyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (300 mg) in DMSO (1 ml) wurde N-(tert-Butoxycarbonyl)-3-propandiamin (0,37 ml) zugegeben und das Gemisch wurde bei 110°C 3 h gerührt. Die Umsetzung wurde mit DCM (3 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde in HCOOH (5 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, das rohe Produkt wurde mehrmals mit DCM (3 × 50 ml) und Et2O (1 × 50 ml) gewaschen und jedes Mal wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Das erhaltene rohe Produkt wurde mit einer SCX-Kartusche (Eluent: DCM, gefolgt von MeOH und von NH3 (0,2 N in MeOH)) gereinigt, was das Gemisch der in der Überschrift genannten Verbindungen (180 mg) lieferte.
  • Zwischenstufe 15 und Zwischenstufe 16
  • 6-[(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (15) und 7-[(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (16)
  • In einer verschlossenen Röhre wurde N-(tert-Butoxycarbonyl)ethylendiamin (5 ml) zu einer Lösung von 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure (3 g) in DMSO (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 110°C 15 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sich auf 50°C abkühlen gelassen und wurde in Eis gegossen, Essigsäure wurde zugegeben, um pH = 5 zu erreichen. Ein Niederschlag zeigte sich und wurde durch Filtration abgetrennt und mit Ether gewaschen, um ein 40:60-Gemisch der in der Überschrift genannten Verbindungen (4,4 g) zu liefern.
  • Zwischenstufe 17 und Zwischenstufe 18
  • 6-[(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureamid (17) und 7-[(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäureamid (18)
  • Zu einer Lösung eines 40:60-Gemischs der Zwischenstufen 15 und 16 (1 g) in wasserfreiem DCM (20 ml) und wasserfreiem THF (30 ml) bei –5°C wurde N-Methylmorpholin (0,56 ml) zugegeben, gefolgt von tropfenweiser Zugabe von Isobutylchlorformiat (0,64 ml). Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und NH4OH (33 %, 20 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und eine wässrige gesättigte Lösung von NH4Cl (20 ml) wurde zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH von 99:1 bis 95:5) gereinigt, was ein 40:60-Gemisch der in der Überschrift genannten Verbindungen (528 mg) lieferte.
  • Zwischenstufe 19 und Zwischenstufe 20
  • 6-[(2-Aminoethyl)amino]-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureamid-Trifluoressigsäuresalz (19) und 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäureamid-Trifluoressigsäuresalz (20)
  • Ein 40:60-Gemisch der Zwischenstufen 17 und 18 (528 mg) wurde in einer TFA-Lösung (30 ml, 10% in DCM) gelöst und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein 40:60-Gemisch der in der Überschrift genannten Verbindungen (544 mg) zu gewinnen.
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: AB von 95/5 bis 10/90 in 10 min, 10/90 für 5 min, Massenbereich 100 bis 800 amu: Retentionszeit: 6,19 min (321 [MH]+) und 5,63 min (305 [MH]+).
  • Zwischenstufe 21
  • 2'-O-Acetyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von 8a-aza-8a-Homoerythromycin A (2,0 g) in DCM (100 ml) wurden NaHCO3 (900 mg) und Ac2O (0,280 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Salzlösung (100 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (2,1 g) zu gewinnen.
    MS; m/z (ES): 791,1 [MH]+.
  • Zwischenstufe 22
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zwischenstufe 21 (290 mg) wurde in Toluol (10 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde verdampft. Dieser Vorgang wurde 2-mal wiederholt. Der Rückstand wurde nochmals in Toluol (15 ml) gelöst und die Lösung wurde unter Argon gerührt. TEA (0,470 ml) wurde zugegeben, gefolgt von 3-Chlorpropionylchlorid (0,101 ml), das in drei Portionen über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben wurde. Nach 15 h wurden TEA (0,235 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,050 ml) zugegeben. Drei h später wurden TEA (0,170 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,025 ml) zugegeben. Nach einer h wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (30 ml) zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (3 × 20 ml). Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (261 mg) zu gewinnen.
  • Zwischenstufe 23
  • 4''-O-Propenoyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zwischenstufe 22 (225 mg) wurde in MeOH (30 ml) gelöst und über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (221 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 803,7 [MH]+.
  • Zwischenstufe 24
  • 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (1,62 g) in DCM (100 ml) wurden NaHCO3 (713 mg) und Ac2O (0,230 ml) zugegeben und über Nacht gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Salzlösung (100 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1,67 g) zu gewinnen.
    MS; m/z (ES): 805,1 [MH]+.
  • Zwischenstufe 25
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 24 (1,80 g) in trockenem Toluol (30 ml) wurde unter einer Argonatmosphäre TEA (2,90 ml) in einer Portion zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,63 ml) während mehrerer Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt. Zwei weitere Äquivalente TEA und ein Äquivalent 3-Chlorpropionylchlorid wurden zu der Reaktionslösung zugegeben und zusätzliche 2 h gerührt. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von gesättigtem NaHCO3 (60 ml) gequencht. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit Toluol (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,8 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 859 [MH]+.
  • Zwischenstufe 26
  • 4''-O-Propenoyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Die Zwischenstufe 25 (1,8 g) wurde in MeOH (100 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h und dann bei 60°C 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,54 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 817,5 [MH]+.
  • Zwischenstufe 27 und Zwischenstufe 28
  • 6-O-Ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (27) und 6-O-Ethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (28)
  • Zu einer Suspension von 6-O-Ethylerythromycin-A-9(E)- und -9(Z)-oximen (3,76 g) in Aceton und Wasser (230 ml, Gemisch 1/1) bei 0°C wurde NaHCO3 (5,69 g) zugegeben. Eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (6,46 g) in Aceton (55 ml) wurde tropfenweise über 30 min zugegeben und die resultierende Suspension wurde 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck verdampft, DCM (100 ml) und H2O (100 ml) wurden zugegeben. Der pH der resultierenden Lösung wurde mit NaOH (2M) auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan/Diethylamin 6/3/0,2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung 27 (0,835 g) und die in der Überschrift genannte Verbindung 28 (1,38 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 777,5 [MH]+.
  • Zwischenstufe 29
  • 2'-O-Acetyl-6-O-ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 27 (735 mg) in DCM (20 ml) wurden NaHCO3 (358 mg) und Acetanhydrid (0,098 ml) zugegeben, wobei bei Raumtemperatur 20 h gerührt wurde. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (20 ml) wurde zugegeben, die Wasser-Phase wurde mit DCM (2 × 10 ml) gewaschen, die organische Phase wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (661 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 819,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 30
  • 2'-O-Acetyl-6-O-ethyl-4''-O-propenoyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 29 (149 mg) in trockenem Toluol (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre TEA (0,229 ml) bei Raumtemperatur zugegeben, dann wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,05 ml) in drei Portionen während 3 h zugegeben. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (5 ml) wurde zugegeben, die Wasser-Phase wurde mit Toluol (2 × 5 ml) gewaschen, die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (139 mg) lieferte.
    MS m/z (ES) 873,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 31 und Zwischenstufe 32
  • 6-O-(2-Propenyl)-8a-aza-8a-homoerythromycin A (31) und 6-O-(2-Propenyl)-9a-aza-9a-homoerythromycin A (32)
  • Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 6-O-2-Propenyl-erythromycin A-9(E)- und -9(Z)-oximen (4,25 g) in Aceton/Wasser 1/1 (250 ml) wurde NaHCO3 (6,34 g) zugegeben. Dann wurde eine Lösung von p-Toluolsulfonylchlorid (7,19 g) in Aceton (55 ml) tropfenweise in 30 min zugegeben und die resultierende Suspension wurde 15 h gerührt, wobei sie auf Raumtemperatur steigen gelassen wurde. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck verdampft und DCM (100 ml) und Wasser (100 ml) wurden zugegeben. Der pH der Lösung wurde durch Zugabe von NaOH (2M) auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: EtOAc/n-Hexan/Et2NH 6/3/0,2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung 31 (2,36 g) und die in der Überschrift genannte Verbindung 32 (0,97 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 789,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 33
  • 6-O-Propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 31 (2,3 g) in MeOH (40 ml) wurde unter Verwendung von HCl (1 M) bis auf pH 5 bis 5,5 angesäuert. Dann wurde 10 % Pd/C (0,82 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei 20 bar 20 h hydriert. Das MeOH wurde unter vermindertem Druck verdampft, dann wurden DCM (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Der pH wurde unter Verwendung von NaOH (1 M) auf 9,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (10 ml) extrahiert und die organische Phase wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,84 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 791,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 34
  • 2'-O-Acetyl-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 33 (0,27 g) in DCM (10 ml) wurden NaHCO3 (131 mg) und Acetanhydrid (0,039 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (10 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,25 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 833,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 35
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 34 (149 mg) in trockenem Toluol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre TEA (0,229 ml) zugegeben, dann wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,052 ml) in drei Portionen jede Stunde zugegeben und dann 2 h gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (5 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 5 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (139 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 887,5 [MH]+.
  • Zwischenstufe 36
  • 2'-O-Acetyl-11,12-carbonat-11,12-dideoxy-4''-O-(1H-1-imidazolylcarbonyl)-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 24 (2,0 g) in trockenem DMF (20 ml) wurde in einem Eiswasser-Bad unter Argonatmosphäre auf 0°C gekühlt. Dann wurde 1,1'-Carbonyldiimidazol (3,20 g) in einer Portion zugegeben, gefolgt von portionsweiser Zugabe von NaH (60 % ölige Suspension, 0,47 g). Das resultierende Gemisch wurde unter Argonatmosphäre bei 0°C 1 h gerührt. Die Umsetzung wurde durch tropfenweise Zugabe von kaltem Wasser (100 ml) gequencht, indessen ein festes Material ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, um die in der Überschrift genannte Verbindung (2,02 g) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 925,9 [MH]+.
  • Zwischenstufe 37
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-trimethylsilyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zwischenstufe 21 (1,0 g) wurde in DCM (10 ml) gelöst und auf 0 bis 5°C gekühlt, dann wurden Pyridin (0,31 ml) und Trimethylsilylchlorid (0,33 ml) zugegeben und das resultierende Gemisch 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer wässrigen Lösung von NaH2PO4 (30 ml), mit Wasser (30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,94 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 862 [MH]+.
  • Zwischenstufe 38
  • 11-O-[3-(3-Chinolyl)-2-propenyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Die Zwischenstufe 37 (0,9 g) und cis-Propenylchinolyl-tert-butylcarbonat (0,630 g) wurden in Toluol (18 ml) gelöst, dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Vorgang wurde zweimal wiederholt, dann wurde der Rückstand in Toluol (25 ml) gelöst und annähernd 7 ml des Lösungsmittels wurden im Vakuum entfernt. Die restliche Lösung wurde in einen Dreihals-Rundkolben überführt und mit Argon von Sauerstoff befreit. Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (40 mg) und 1,4-Bis(diphenylphosphino)butan (37 mg) wurden zugegeben und das Gemisch bei 80°C 1 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in MeOH (200 ml) gelöst, Ameisensäure wurde zugegeben, wobei der pH auf 5 eingestellt wurde, und die Lösung über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um ein rohes Produkt zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0,1) gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (260 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 917 [MH]+.
  • Zwischenstufe 39
  • 2'-O-Acetyl-11-O-[3-(3-chinolyl)-2-propenyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 38 (0,30 g) wurden bei Raumtemperatur NaHCO3 (900 mg) und Ac2O (0,280 ml) zugegeben. Die resultierende Lösung wurde über Nacht gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Salzlösung (100 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,30 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 958 [MH]+.
  • Zwischenstufe 40
  • 4''-O-Propenoyl-11-O-[3-(3-chinolyl)-2-propenyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 39 in trockenem Toluol (5 ml) wurden TEA (0,26 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,070 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 0,5 h gerührt, dann durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat (15 ml) gequencht. Die wässrige Phase wurde mit Toluol (10 ml) extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte wurden mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde in MeOH (60 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (0,25 g) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 971 [MH]+.
  • Zwischenstufe 41
  • 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (4,0 g) in DCM (60 ml) und Aceton (10 ml) wurden NaHCO3 (2,2 g) und Ac2O (1,5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann wurden DCM (75 ml) und Wasser (75 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (4,02 g) lieferte.
  • Zwischenstufe 42
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 41 (3,0 g) in trockenem Toluol (30 ml), wurde TEA (2,07 ml) unter Argonatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 15°C gekühlt und 3-Chlorpropionylchlorid (0,71 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Wasserbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt, dann wurden TEA (1 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,48 ml) zugegeben und die Reaktionslösung wurde zusätzliche 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (60 ml) und EtOAc (30 ml) wurden zugegeben und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (3,17 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 859 [MH]+.
  • Zwischenstufe 43
  • 4''-O-Propenoyl 6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zwischenstufe 42 (2,9 g) wurde in MeOH (100 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 24 h, dann bei 60°C 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,8 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 817 [MH]+.
  • Zwischenstufe 44
  • 2'-O-Acetyl-6-O-ethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 28 (1,33 g) in DCM (30 ml) wurden bei Raumtemperatur NaHCO3 (650 mg) und Ac2O (0,178 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (20 ml) wurde zugegeben, die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert, und die vereinigte organische Lösung wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,29 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 819,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 45
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-6-O-ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 44 (0,21 g) in trockenem Toluol (5 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre TEA (0,321 ml) zugegeben. Dann wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,073 ml) in drei Portionen über drei Stunden zugegeben und dann 2 h gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (5 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 10 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde mit Salzlösung (10 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,20 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 873,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 46
  • 6-O-Propyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 32 (1,27 g) in MeOH (40 ml), wurde eine wässrige Lösung von HCl (1 M) zugegeben, bis pH = 5 bis 5,5 erreicht war. Zu der Lösung wurde 10 % Pd/C (0,45 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei 15 bar 20 h hydriert. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und DCM (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben. Der pH des resultierenden Gemischs wurde durch Zugabe von NaOH (1 M) auf 9,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (30 ml) gewaschen, und die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,97 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 791,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 47
  • 2'-O-Acetyl-6-O-propyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 46 (0,97 mg) in DCM (50 ml) wurden bei Raumtemperatur NaHCO3 (0,46 g) und Ac2O (0,139 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Eine wässrige gesättigte Lösung von NaHCO3 (50 ml) wurde zugegeben und mit DCM (2 × 20 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,95 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 833,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 48
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 47 (0,95 g) in trockenem Toluol (25 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre Triethylamin (0,958 ml) zugegeben, dann wurde 3-Chlorpropionylchlorid (0,218 ml) in drei Portionen jede Stunde zugegeben und dann 2 h gerührt. Eine wässrige gesättigte Lösung von NaHCO3 (25 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,92 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 887,4 [MH]+.
  • Zwischenstufe 49
  • 2'-O-Acetyl-11,12-carbonat-11,12-dideoxy-4''-O-propenoyl-azithromycin
  • Eine Lösung der Zwischenstufe 2'-O-Acetyl-11,12-carbonat-11,12-dideoxy-azithromycin (10,9 g) in Toluol (300 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührt. Zu dieser Lösung wurden TEA (12,66 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (1,94 ml) in zwei Portionen über einen Zeitraum von 10 Minuten zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (300 ml) verdünnt und mit Toluol (4 × 80 ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (11,0 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 872 [MH]+.
  • Zwischenstufe 50
  • 11,12-Carbonat-11,12-dideoxy-4''-O-propenoyl-azithromycin
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 49 (11,0 g) in MeOH (200 ml) wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (9,81 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 829,1 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz,) δ: 6,45 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,87 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,47-4,40 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,25 (dd, 1H), 2,87-2,85 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,06 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 170-1,56 (m, 4H), 1,45 (s, 3H), 1,40 (dd, 1H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,12 (s, 3H), 1,08-1,06 (2d, 6H), 0,93 (m, 6H).
  • Zwischenstufe 51
  • 4''-O-Propenoyl-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 50 (1,3 g) in Acetonitril (50 ml), wurde eine gesättigte wässrige Lösung von Kaliumcarbonat (30 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 70°C 8 h erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit EtOAc (4 × 30 ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (530 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 804 [MH]+.
  • Zwischenstufe 52
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-imidazolylcarbonyl-azithromycin
  • Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-azithromycin (0,8 g) in trockenem Toluol (30 ml) unter einer Argonatmosphäre wurden K2CO3 (420 m) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (0,170 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 20 h und bei 40°C zusätzliche 5 h gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (30 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Lösung wurde über K2CO3 getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,82 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 885 [MH]+.
  • Zwischenstufe 53
  • 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-azithromycin
  • Zu einer Lösung von 6-O-Methyl-azithromycin (205 mg) in DCM (10 ml) wurden NaHCO3 (112,8 mg) und Ac2O (0,030 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt, dann wurde Salzlösung (20 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit DCM extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (220 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 805 [MH]+.
  • Zwischenstufe 54
  • 4''-O-Propenoyl-6-O-methyl-azithromycin
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 53 (215 mg) in DCM (10 ml) wurde unter Argonatmosphäre 10 min gerührt. TEA (0,222 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,051 ml) wurden in zwei Portionen zugegeben. 15 min später wurden nochmals TEA (0,111 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,026 ml) zugegeben. 12 h später wurden TEA (0,111 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,026 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (20 ml) wurde zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand (240 mg) wurde in MeOH (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur 14 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (220 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 817,6 [MH]+.
  • Zwischenstufe 55
  • 2'-O-Acetyl-11,12-(aminocarbonyloxy)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 11,12-(Aminocarbonyloxy)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A in DCM (50 ml) wurde NaHCO3 (478 mg) bei Raumtemperatur zugegeben. Zu dieser Lösung wurde Ac2O (0,153 ml) zugegeben und über Nacht gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Salzlösung (50 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,2 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 816,2 [MH]+.
  • Zwischenstufe 56
  • 2'-O-Acetyl-11,12-(aminocarbonyloxy)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 55 wurde in Toluol (50 ml) gelöst und das Lösungsmittel wurde verdampft. Dieses wurde zweimal ausgeführt. Danach wurde der Rückstand nochmals in Toluol (45 ml) gelöst und unter Argon gerührt. Zu dieser Lösung wurden TEA (18 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,40 ml) (in 3 Portionen in einem Zeitraum von 20 Minuten) zugegeben. 20 min später wurde eine gesättigte wässrige Lösung von NaHCO3 (50 ml) zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit Toluol (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigte organische Lösung über K2CO3 getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,04 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 870,1 [MH]+.
  • Zwischenstufe 57
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 56 in MeOH (30 ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,2 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 828,1 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,11 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,80 (d, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,70 (s, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 2,95 (s, 3H).
    13C-NMR (125 MHz) δ: 218,4; 176,9; 166,2; 158,8; 132,0; 128,4; 102,5; 96,2; 84,3; 80,7; 79,1; 78,8; 77,8; 76,1; 73,2, 71,4; 68,2; 65,83; 63,6; 58,2; 58,2; 50,6; 49,9; 45,6; 45,5; 41,1; 40,7; 40,0; 39,9; 37,8; 35,5; 22,4, 21,9; 21,4; 20,1; 18,6, 18,5, 16,1; 14,1; 13,6; 10,8; 9,5.
  • Zwischenstufe 58
  • 2'-O-Acetyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-erythromycin A
  • 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-erythromycin A (0,87 g) wurde in DCM (20 ml) und Aceton (3 ml) gelöst. Festes NaHCO3 (0,6 g) und Ac2O (0,6 ml) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann wurden DCM (50 ml) und Wasser (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,875 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 829,2 [MH]+.
  • Zwischenstufe 59
  • 11,12-Dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-4''-O-pronenoyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 58 (0,85 g) in trockenem Toluol (10 ml) wurden unter Argonatmosphäre TEA (0,85 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,196 ml, in 2 Portionen über einen Zeitraum von 20 Minuten) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurde eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (30 ml) zugegeben und das Gemisch wurde mit Toluol (2 × 60 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in MeOH (70 ml) gelöst und bei 60°C 4 h erhitzt, dann bei Raumtemperatur 24 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (620 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 841 [MH]+.
    1H-NMR (300 MHz) δ: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 4,97 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,77 (m, 3H), 3,64 (d, 1H), 3,55 (s, 1H).
  • Zwischenstufe 60
  • 2'-O,4''-O-Diacetyl-11-deoxy-10,11-didehydro-12-O-(1H-1-imidazolcarbonyl)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von 2'-O,4''-O-diacetyl-6-O-methyl-erythromycin A (4,0 g) wurde bei 0°C unter Argonatmosphäre in DMF (20 ml) gelöst und N,N-Carbonyldiimidazol (1,6 g) wurde zugegeben. Dann wurde NaH (1,2 g, 50 % Suspension in Öl) portionsweise in einem Zeitraum von 30 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 h gerührt, dann wurde H2O (60 ml) zugegeben. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die in der Überschrift genannte Verbindung (4,1 g) lieferte.
  • Zwischenstufe 61
  • 2'-O,4''-O-Diacetyl-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 60 (3,5 g) wurde in CH3CN (35 ml) und H2O (4 ml) bei Raumtemperatur gelöst und die Reaktionslösung wurde unter einer Argonatmosphäre in einem Eiswasserbad auf 0°C gekühlt. EtNH2 (1,7 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde zugegeben und der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, was die in der Überschrift genannte Verbindung (2,6 g) lieferte.
  • Zwischenstufe 62
  • 11,12-Dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 61 (2,5 g) wurde in MeOH (140 ml) gelöst und eine gesättigte wässrige Lösung von K2CO3 (10 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 75°C 4 h und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Volumen der Lösung wurde unter vermindertem Druck halbiert und EtOAc (100 ml) und Wasser (50 ml) wurden zu dem Rückstand zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (2,4 g) zu gewinnen.
  • Zwischenstufe 63
  • 2'-O-Acetyl-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 62 (1,5 g) wurde in DCM (40 ml) und Aceton (5 ml) gelöst. Festes NaHCO3 (1,2 g) und Ac2O (0,8 ml) wurden zugegeben und das Gemisch wurde 1 h gerührt. Dann wurden DCM (60 ml) und Wasser (60 ml) zugegeben und die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,5 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 843,2 [MH]+.
  • Zwischenstufe 64
  • 11,12-Dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 63 (1,45 g) in trockenem Toluol (17 ml) wurden unter Argonatmosphäre TEA (1,42 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,49 ml, in 3 Portionen in einem Zeitraum von 20 Minuten) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, dann wurde eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (50 ml) zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 70 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wurde mit Salzlösung (20 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert Der Rückstand wurde in MeOH (100 ml) gelöst und bei 60°C 4 h, dann bei Raumtemperatur 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,4 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 855 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 4,99 (m, 2H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,77-3,55 (m, 6H), 3,32 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,98-1,89 (m, 2H), 1,73 (d, 1H), 1,68-1,64 (m, 2H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), (d, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,25-1,12 (m), 1,02 (d, 3H), 0,84 (t, 3H).
    13C-NMR (125 MHz) δ: 216,1; 176,3; 165,8; 157,2; 131,5; 128,0; 102,2; 96,0; 82,6, 79,8; 78,7; 77,6; 76,1; 75,9; 73,7, 71,1; 67,9; 65,3; 63,2; 60,0; 50,5; 49,5; 45,6; 45,1; 40,3; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,2; 28,8; 21,9, 21,7; 21,0; 20,1; 18,9, 18,6, 18,3; 15,9; 14,2; 14,1; 12,7; 10,3; 9,1.
  • Zwischenstufe 65
  • 2'-O-Acetyl-11,12-dideoxy-11,12[(N-(4-phenylbutyl)amino)carbonyloxy]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 11,12-Dideoxy-11,12-[(N-(4-phenylbutyl)amino)carbonyloxy]-6-O-methyl-erythromycin A (0,550 g) in DCM (17 ml) wurden Acetanhydrid (0,101 ml) und NaHCO3 (0,140 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt, dann wurde eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (25 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (15 ml) und Wasser (15 ml) gewaschen, getrocknet und eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,530 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 904 [MH]+.
  • Zwischenstufe 66
  • 2'-O-Acetyl-11,12-dideoxy-11,12[(N-(4-phenylbutyl)amino)carbonyloxyl-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 65 (0,500 g) in trockenem Toluol (8 ml) unter Argonatmosphäre wurden TEA (0,440 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,116 ml) in zwei Portionen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 0,5 h gerührt. Eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (25 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Toluol (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung (25 ml) gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,450 g) lieferte.
  • Zwischenstufe 67
  • 11,12-Dideoxy-11,12-[(N-(4-phenylbutyl)amino)carbonyloxyl-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 66 (0,450 g) wurde in MeOH (110 ml) bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Eindampfung unter vermindertem Druck ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (0,420 g).
    MS; m/z (ES): 959 [MH]+.
  • Zwischenstufe 68
  • 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-erythromycin A (1,1 g) in DCM (20 ml) wurden Pyridin (1,7 ml) und Acryloylchlorid (1,1 ml) bei 0°C zugegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Zugabe von Pyridin (1,7 ml) und von Acryloylchlorid (1,1 ml) ausgeführt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl (10 ml) gequencht und mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten Lösung von NaHCO3 (10 ml), Wasser (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (DCM/MeOH/NH3 95/5/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (470 mg) lieferte.
  • Zwischenstufe 69
  • 6-O-Methyl-4''-O-propenoyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 68 (1,82 g, mmol) wurde in MeOH (100 ml) gelöst und bei 60°C 4 h, dann bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 5/90/0) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,4 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 802 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 6,44 (d, 1H), 6,13 (dd, 1H), 5,89 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,80-3,73 (m, 2H), 3,66 (d, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,21-3,18 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,43 (d, 1H), 2,31 (s, 6H).
    13C-NMR (75 MHz) δ: 221,0; 175,7; 165,8; 131,5; 128,0; 102,1; 96,0; 80,5, 78,8, 78,3; 78,0; 76,6; 74,3, 72,7; 71,1; 69,1; 67,8; 65,3; 63,2: 50,7; 49,5; 45,3; 44,9; 40,3; 39,2; 38,8; 37,2; 35,2; 28,9; 21,7, 21,1; 19,7, 18,3, 18,0, 15,9; 12,3; 10,6; 9,1.
  • Zwischenstufe 70
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-iodoethanoyl-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 2'-O-Acetyl-6-O-methyl-erythromycin A (600 mg) in wasserfreiem DCM (40 ml) wurden Pyridin (0,18 ml) und Chloracetylchlorid (0,06 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 15 min gerührt. Eine zweite Zugabe von Pyridin (0,18 ml) und Chloracetylchlorid (0,06 ml) wurde ausgeführt. Nach weiteten 15 nun wurde eine dritte Zugabe von Pyridin (0,18 ml) und Chloracetylchlorid (0,06 ml) ausgeführt, gefolgt von einer vierten Zugabe von Pyridin (0,18 ml) und Chloracetylchlorid (0,06 ml) nach weiteren 30 min. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h weiter gerührt, dann wurde Salzlösung zugegeben (20 ml). Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Zu dem rohen Produkt, das in Aceton (4 ml) gelöst war, wurde eine Lösung von Natriumiodid (570 mg) in Aceton (6 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 1 h gerührt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde in EtOAc (10 ml) gelöst, Wasser (10 ml) wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Na2S2O5 (10 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (546 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 5,00 (d, 1H), 4,81 (bt, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,71 (d+d, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,40 (d, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,67 (m, 2H), 1,32 (m, 1H), 1,24 (d, 3H), 1,13 (d, 3H).
  • Zwischenstufe 71
  • 6-O-Propyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 6-O-(2-Propenyl)-erythromycin A (2,5 g) in MeOH (60 ml) wurde Pd/C (10 %, 0,85 g) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei 15 bar 20 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. DCM (50 ml) und Wasser (50 ml) wurden zugegeben und der pH wurde durch Zugabe von NaOH (1 M) auf 9,5 eingestellt. Die organische Phase wurde über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (2,27 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 776,6 [MH]+
  • Zwischenstufe 72
  • 2'-O-Acetyl-6-O-propyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 71 (1,0 g) in DCM (30 ml) wurden NaHCO3 (0,487 g) und Ac2O (0,134 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Lösung wurde 24 h gerührt, dann wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und der pH wurde durch Zugabe von NaOH (1 M) auf 9,5 eingestellt, die organische Phase wurde über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,0 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 818,6 [MH]+.
  • Zwischenstufe 73
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-6-O-propyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 72 (1,0 g) wurde in trockenem Toluol (40 ml) unter N2 gelöst, TEA (0,513 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,116 ml) wurden zugegeben und die Lösung wurde 30 Minuten gerührt. Zusätzliche Mengen von TEA (0,513 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,116 ml) wurden nach 1 h und nach 2 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (30 ml) gequencht, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen, über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1,01 g) zu ergeben.
  • Zwischenstufe 74
  • 4''-O-Propenyl-6-O-propyl-erythromycin A
  • Die Zwischenstufe 73 (1,01 g) wurde in MeOH (50 ml) gelöst und wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und DCM (50 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben. Der pH wurde durch Zugabe von NaOH (1 M) auf 9,5 eingestellt und die organische Phase wurde über K2CO3 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,92 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 830,6 [MH]+.
  • Zwischenstufe 75
  • 11,12-Carbonat-2',4''-O-diacetyl-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von 2',4''-O-Diacetyl-6-O-methyl-erythromycin A (200 g) in wasserfreiem DCM (1,6 1) wurden Pyridin (117 ml) und eine Lösung von Triphosgen (71,2 g) in DCM (400 ml) bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 0°C 30 min und dann bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser (750 ml) verdünnt und mit DCM (2 × 500 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 300 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (200 g) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 858 [MH]+.
  • Zwischenstufe 76
  • 11-Deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 75 (50.5 g) in einem 2/1-Gemisch von wasserfreiem Toluol/EtOAc (675 ml) wurde DBU (9,24 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde auf 85°C 8 h erhitzt. Eine weitere Zugabe von DBU (4,4 ml) wurde ausgeführt, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt. Das Gemisch wurde dann mit Salzlösung (250 ml) verdünnt, mit EtOAc (2 × 350 ml) extrahiert, getrocknet, filtriert. Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Kristallisierung aus Aceton/Wasser ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (46 g).
    MS; m/z (ES): 814 [MH]+.
  • Zwischenstufe 77
  • 12-Chlorethanoyl-11-deoxy-2',4''-O-diacetyl-10,11-didehydro-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 76 (20 g) in wasserfreiem DCM (340 ml) bei 0°C wurden Pyridin (6 ml) und Chloressigsäureanhydrid (8,4 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde Raumtemperatur erreichen gelassen. Nach 16 h wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (300 ml) gewaschen, die organische Phase wurde zuerst mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NH4Cl (150 ml) und dann mit Salzlösung (150 ml) gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde aus Aceton/Wasser ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (20,4 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 890 [MH]+.
  • Zwischenstufe 78
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-11-deoxy-2'4''-O-diacetyl-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zwischenstufe 77 (27,4 g) wurde in wasserfreiem DMF (275 ml) gelöst und Kaliumcyanid (5 g) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 4,5 h gerührt, mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (250 ml) gequencht und mit DCM (3 × 300 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (100 ml) gelöst und die Verbindung wurde durch Zugabe von Wasser (250 ml) ausgefällt. Die Filtration lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (25,8 g).
    MS; m/z (ES): 881 [MH]+.
  • Zwischenstufe 79
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 78 (300 mg) in wasserfreiem MeOH (40 ml) wurde eine wässrige Lösung von Lithiumhydroxid zugegeben (1 M, 4 ml) und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Eine Lösung von HCl (10 % Vol./Vol.) wurde langsam zugegeben, um pH = 8 zu erreichen, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zum Teil verdampft. Die Lösung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit DCM (8 × 20 ml) extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 85/15) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (150 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 797 [MH]+.
    TLC: MeOH/DCM 10/90 (Rf = 0,23).
  • Zwischenstufe 80
  • (11S,11aR)-2'-O-Acetyl-l1-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 79 (150 mg) in wasserfreiem DCM (20 ml) wurde NaHCO3 (48 mg) zugegeben, gefolgt von Acetanhydrid (0,020 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das NaHCO3 wurde abfiltriert, die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen, die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (0,145 g) ergab.
    MS; m/z (ES): 839 [MH]+.
    TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,24).
  • Zwischenstufe 81
  • (11S,11aR)-2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 80 (90 mg) in wasserfreiem DCM (10 ml), die auf 0°C gekühlt war, wurde Pyridin (0,174 ml) zugegeben, gefolgt von Propenoylchlorid (0,174 ml). Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 24 h gerührt, dann mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann zuerst mit einer gesättigten wässrigen Lösung von NaHCO3 (2 × 10 ml) und dann mit Salzlösung (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 10 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch eine Kieselgel-Einlage (Eluent: DCM/MeOH 95/5) filtriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (90 mg) ergab.
    MS; m/z (ES): 893 [MH]+.
    TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,42).
  • Zwischenstufe 82
  • 2'-O-Acetyl-roxithromycin
  • Zu einer Lösung von Roxithromycin (500 mg) und NaHCO3 (150 mg) in wasserfreiem DCM (50 ml) wurde Acetanhydrid (0,062 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, filtriert und das Filtrat mit Wasser (3 × 20 ml) gewaschen. Die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 20 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (510 mg) ergab.
    MS; m/z (ES): 879 [MH]+.
    TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,28).
  • Zwischenstufe 83
  • 2'-O-Acetyl-4''-O-propenoyl-roxithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 82 (50 mg) in wasserfreiem Toluol (10 ml) wurden Triethylamin (0,016 ml) und 3-Chlorpropionylchlorid (0,008 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (3 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch eine Kieselgel-Einlage (Eluent: DCM/MeOH 95/5) filtriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (49 mg) ergab.
    MS; m/z (ES): 933 [MH]+.
    TLC: MeOH/DCM 5/95 (Rf = 0,36).
  • Zwischenstufe 84
  • 6-(2-Aminoethylamino)-7-chlor-1-cyclopropyl-1H-chinolin-4-on und 7-(2-Aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinolin-4-on
  • Eine Lösung eines 40:60-Gemischs der Zwischenstufen 15 und 16 (147 mg) in wässriger HCl (2 N, 5 ml) wurde bei 100°C 4 Tage in einer versiegelten Röhre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindungen (23 mg, ein 70/30-Gemisch von Cl/F-Derivaten) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz) δ für 6-(2-Aminoethylamino)-7-chlor-1-cyclopropyl-1H-chinolin-4-on: 8,05 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 3,50-2,70 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 4H),
    1H-NMR (500 MHz) δ für 7-(2-Aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-1H-chinolin-4-on: 7,81 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,03 (d, 1H), 3,50-2,70 (m, 5H), 1,30-0,98 (m, 4H).
  • Zwischenstufe 85
  • 7-(2-Aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-3-carbonsäure-methylester
  • Eine Suspension von Zwischenstufe 8 (2,0 g, 6,55 mmol) in 3 % H2SO4 in MeOH (170 ml) wurde bei 60°C 48 h gerührt, eine Zeitspanne, während welcher das Reaktionsgemisch zu einer Lösung wurde. Die Reaktionslösung wurde neutralisiert und das Lösungsmittel wurde verdampft. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie über Kieselgel unter Verwendung von MeOH-CH2Cl2-NH4OH = 9-5-0,5 gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (720 mg) lieferte.
  • Zwischenstufe 86
  • 7-[(2-Aminobutyl)amino]-1-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (1,0 g, das gemäß H. Agui und T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353–60 hergestellt worden war) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde 1,4-Diaminobutan (1,84 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 17 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert und filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (860 mg) zu ergeben.
    MS (ES) m/z: [MH]+ 290,3.
  • Zwischenstufe 87
  • 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 7-Chlor-1-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolincarbonsäure (1,5 g, die gemäß H. Agui und T. Nakagome, J. Heterocycl. Chem., (1979), 16(7), 1353–60 hergestellt worden waren) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (15 ml) wurde Ethylendiamin (1,9 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 130°C 24 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in DCM (20 ml) gegossen. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert, filtriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (500 mg) ergab.
    MS (ES) m/z: [MH]+ 262,3.
  • Zwischenstufe 88
  • 7-[(2-Aminoethyl)amino]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-8-methoxy-3-chinolincarbonsäure
  • Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6,7-difluor-8-methoxy-3-chinolincarbonsäure (1,0 g) in N,N-Dimethylacetamid (10 ml) wurde N-BOC-Ethylendiamin (0,82 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde bei 120°C 12 h erhitzt. Trifluoressigsäure (20 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Das rohe Produkt wurde in Wasser (5 ml) verdampft und der pH mit 20 % NaOH auf 7 eingestellt. Der erhaltene Niederschlag wurde in MeOH dispergiert und filtriert, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1,01 g) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 336,0 [MH]+.
  • Beispiel 1
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 23 (20 mg) in CH3CN (0,4 ml) wurde Zwischenstufe 7 (16 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxid-SPE-Säule unter Verwendung eines Lösungsmittel-Systems mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (11 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1124,5 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,86 (br s, 1H), 5,31 (t, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,91 (dd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,33 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,76-3,70 (m, 1H), 3,68-3,64 (m, 1H), 3,58-3,55 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,29 (s, 3H).
  • Beispiel 2
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 23 (20 mg) in MeOH (0,4 ml) wurde Zwischenstufe 8 (36 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C in einem Ultraschallbad 60 h erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxid-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH(NH4OH 85/13/2) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (13,6 mg) zu gewinnen.
    Ms (ES) m/z: 1108 [MH]+.
  • Beispiel 3
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 25 (5 g) in i-PrOH (40 ml) wurde Zwischenstufe 7 (2,8 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C 24 h gerührt. Der Überschuss des Amins wurde von dem Reaktionsgemisch abfiltriert und MeOH (100 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft, um das rohes Produktgemisch (5,94 g) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (1,385 g) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 1139,8 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,61 (d, 1H), 5,28 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,94 (dd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,71-3,66 (m, 2H), 3,58-3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
    13C-NMR (75 MHz) δ: 177,5; 177,2; 174,3; 172,3; 167,3; 145,8; 143,1; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,6; 95,3; 80,1; 78,9; 78,8; 77,4; 74,2; 72,9; 70,8; 70,3; 68,2; 65,4; 62,8; 51,8; 49,5; 47,5; 45,5; 44,4; 43,0; 42,8; 42,4; 42,3; 40,9; 40,4; 35,3; 35,1; 34,7; 29,0; 23,9; 21,7; 21,6; 21,3; 21,2; 18,0; 16,1; 15,0; 11,2; 9,6; 9,3; 8,1.
  • Beispiel 4
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino] ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (134 mg) in i-PrOH (2,5 ml) wurde Zwischenstufe 8 zugegeben (100 mg) und bei 85°C 14 Tage geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Kieselgel-Kartusche (2 g) filtriert, wobei mit DCM (10 ml) eluiert wurde. Das Lösungsmittel wurde verdampft, um 100 mg des rohen Rückstands zu ergeben, der mit einer Siliciumdioxid-SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (9,3 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1122,3 [MH]+.
  • Beispiel 5
  • 4''-O-[3-[[2-[(7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-3-methoxycarbonyl-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 25 (100 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 10 (60 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in MeOH gelöst und bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Kieselgel-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (62 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1152.6 [MH]+.
  • Beispiel 6
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Ein Gemisch von Zwischenstufe 26 (100 mg) und 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-piperazinylchinolin-3-carbonsäure (203 mg) in MeOH (20 ml) wurde bei 60°C 2 Tage, dann bei Raumtemperatur 2 Tage und dann bei 60°C 24 h gerührt. Polymer gebundenes Isocyanat (600 mg) und DCM (60 ml) wurden zugegeben und bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Die Suspension wurde filtriert und mit DCM (10 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (150 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1149,4 [MH]+.
  • Beispiel 7
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Gemäß demselben Verfahren, das für Beispiel 6 beschrieben wurde, lieferte die Umsetzung von Zwischenstufe 26 (10 mg) und 1-Cyclopropyl-4-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-chinolin-3- carbonsäure (19 mg) die in der Überschrift genannte Verbindung (4,2 mg).
    MS; m/z (ES): 1131,6 [MH]+.
  • Beispiel 8
  • 4''-O-[3-[4-(1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl] 6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Gemäß demselben Verfahren, das für Beispiel 6 beschrieben wurde, lieferte die Umsetzung von Zwischenstufe 26 (10 mg) und 1-Cyclopropyl-5-fluor-4-oxo-7-piperazinyl-1,4-dihydro-4-chinolinon (18 mg) die in der Überschrift genannte Verbindung (5,1 mg).
    MS; m/z (ES): 1105,6 [MH]+.
  • Beispiel 9
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)-1-pyperazinyl]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Gemäß demselben Verfahren, das für Beispiel 6 beschrieben wurde, lieferte die Umsetzung von Zwischenstufe 26 (10 mg) und 1-Chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-6-piperazinyl-1,4-dihydrochinolon-3-carbonsäure (21 mg) die in der Überschrift genannte Verbindung (4,8 mg).
    MS; m/z (ES): 1165,8 [MH]+.
  • Beispiel 10
  • 4''-O-[3-[(4-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino] butyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde 7-((4-Aminobutyl)amino)-1-cyclopropyl- 1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsure (61 mg) zugegeben und bei 70°C 2 Tage geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (48 mg) zu ergeben.
    MS m/z (ES): 1150,9 [MH]+.
  • Beispiel 11
  • 4''-O-[3-[[3-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]propyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 25 (10 mg) in i-PrOH (3 ml) wurde Zwischenstufe 14 (17 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 42 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei der Feststoff mit i-PrOH gewaschen wurde, die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in MeOH 72 h gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: MeOH/NH4OH 97/3) gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (3,6 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,00 (bm, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,60 (bd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,94-2,90 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 12
  • 4''-O-[3-[[3-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl]amino]propyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 25 (10 mg) in i-PrOH (3 ml) wurde Zwischenstufe 13 (20 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 42 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei der Feststoff mit i-PrOH gewaschen wurde, die vereinigten Filtrate wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in MeOH 72 h gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: MeOH/NH4OH 97/3) gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (3,9 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,86 (bs, 1H), 5,59 (bd, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,71-2,55 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 13
  • 4''-O-[3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl] amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (100 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 4 (105 mg) zugegeben und bei 70°C 22 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (20 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1105,0 [MH]+.
  • Beispiel 14
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 26 (90 mg) und Zwischenstufe 3 (90 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde bei 70°C 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (38 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1093,3 [MH]+.
  • Beispiel 15
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-1,8]naphthyridinyl)-4-oxo-(1-piperazinyl]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 25 (20 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurde 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (22 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanatharz wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml) und DCM (3 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (18 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,0 (bs, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,57 (bd, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,83-2,55 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 1,51 (t, 3H).
  • Beispiel 16
  • 4''-O-[3-[(2-[(1-Benzyl-3-carboxy-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (80 mg) in i-PrOH (1,5 ml) wurde Zwischenstufe 1 (49 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 70°C 18 h gerührt. DBU (0,04 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C zusätzliche 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM(NH4OH 9/90/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (30 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1154,2 [MH]+.
  • Beispiel 17
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 30 (139 mg) in MeOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 7 (102,5 mg) zugegeben und bei 60°C 24 h gerührt. Die Reaktionssuspension wurde filtriert, unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 9/1,3/0,2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (37 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1153,7 [MH]+.
    13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,5, 175,2, 172,3, 167,4, 145,8, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 103,1, 97,4, 78,8, 78,7, 77,5, 74,1, 73,1, 71,0, 70,9, 68,6, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 41,9, 41,8, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,5, 23,2, 21,5, 21,4, 21,3, 17,5, 16,1, 15,4, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.
  • Beispiel 18
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 48 (220 mg) in MeOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 7 (182 mg) zugegeben, bei 60°C 24 h gerührt. Die Reaktionssuspension wurde filtriert, das Methanol wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (23 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1167,3 [MH]+.
    13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,5, 175,1, 172,2, 167,4, 145,8, 143,1, 132,5, 127,7, 126,4, 118,0, 107,6, 104,4, 102,9, 97,3, 78,9, 78,7, 77,4, 74,2, 73,0, 71,1, 70,9, 68,5, 65,4, 62,9, 49,5, 47,5, 45,4, 44,5, 42,8, 42,5, 42,0, 40,7, 40,4, 35,8, 35,4, 34,6, 23,2, 21,6, 21,5, 21,4, 21,3, 17,6, 16,2, 16,0, 10,8, 10,5, 9,9, 8,1.
  • Beispiel 20
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-O-[3-(3-chinolyl)-2-propenyl]-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 40 (0,1 g) in i-PrOH (4 ml) wurde Zwischenstufe 7 (0,2 g) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 3 Tage gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH/NH4OH 6/1/0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (45 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1291,9 [MH]+.
  • Beispiel 21
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 43 (200 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 7 (125 mg) zugegeben und 7 h bei 70°C, dann bei 80°C über Nacht geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (48 mg) zu gewinnen.
    MS; m/z (ES): 1139,8 [MH]+.
  • Beispiel 22
  • 4''-O-[3-[[4-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]butyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 43 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde 7-((2-Aminobutyl)amino)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (122 mg) zugegeben und bei 70°C 24 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (34 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1150 [MH]+.
  • Beispiel 23
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino] ethyl]amino]propionyl]-6-O-ethyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 45 (200 mg) in Methanol (5 ml) wurde Zwischenstufe 7 (148 mg) zugegeben und bei 60°C 24 h gerührt. Die Reaktionssuspension wurde filtriert, das Methanol wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 9/1,3/0,2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (34 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1153,0 [MH]+.
    13C-NMR (500 MHz) δ: 179,2, 177,1, 172,2, 167,4, 145,9, 143,1, 132,5, 127,6, 126,3, 118,0, 107,6, 104,5, 101,3, 96,1, 80,0, 79,0, 78,6, 77,7, 74,2, 73,8, 72,8, 71,3, 67,3, 65,0, 63,3, 58,9, 50,8, 49,4, 47,6, 45,6, 44,5, 42,8, 40,6, 40,4, 39,8, 35,4, 35,2, 34,7, 34,3, 21,7, 21,3, 20,8, 20,7, 18,6, 18,3, 16,4, 16,1, 15,9, 11,2, 9,7, 8,1.
  • Beispiel 24
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-propyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 48 (100 mg) in Methanol (5 ml) wurde Zwischenstufe 7 (73 mg) zugegeben und bei 60°C 24 h gerührt. Die Reaktionssuspension wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 9/1,3/0,2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (10 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1167,3 [MH]+.
  • Beispiel 25
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 50 (1,0 g) in i-PrOH (45 ml) wurde Zwischenstufe 7 (2,0 g) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 48 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (120 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1151 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,87 (dd, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,44-4,37 (m, 3H), 3,70 (m, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 2H), 2,67-2,55 (m, 3H), 2,44-2,36 (m, 8H), 2,21 (s, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,87-1,79 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 3H), 1,45 (s, 3H).
  • Beispiel 26
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 50 (1,0 g) in i-PrOH (45 ml) wurde Zwischenstufe 8 (2,0 g) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 48 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (150 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1135 [MH]+.
  • Beispiel 27
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 50 (200 mg) in MeOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 4 (210 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 20 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, dann wurde DCM (10 ml) zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: CHCl3/MeOH/NH3 6/1/0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (55 mg) lieferte.
    MS; m/z: (ES): 1117 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,56 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,88 (dd, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,47-4,41 (m, 3H), 3,68 (m, 1H), 3,57 (d, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,29 (dd, 1H), 3,04 (m, 4H), 2,87-2,86 (m, 2H), 2,68-2,63 (m, 3H), 2,44-2,35 (m, 8H), 2,30 (s, 3H), 2,06 (t, 1H), 1,99_(m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,74 (br d, 1H), 1,66-1,57 (m, 3H), 1,45 (s, 3H).
  • Beispiel 28
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 51 (70 mg) in Acetonitril (10 ml) wurden Zwischenstufe 7 (60 mg) und DBU (0,05 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (13 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1125 [MH]+.
    13C-NMR (75 MHz) δ: 178,5; 176,8; 171,7; 166,8; 145,2; 142,5; 131,9; 127,0; 125,6; 117,5; 106,8; 103,7; 101,8; 82,4; 78,2; 77,1; 76,9; 73,5; 73,0; 72,7; 72,3; 70,3; 69,4; 67,3; 64,9; 62,4; 62,0; 48,9; 46,9; 44,7; 43,8; 42,2; 41,9; 41,5; 39,8; 35,5; 34,8; 34,2; 34,0; 28,4; 27,0; 26,1; 21,4; 21,3; 20,7; 20,6; 17,1; 15,7; 13,8; 10,6; 8,3; 7,5; 6,5.
  • Beispiel 31
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 54 (15 mg) in Acetonitril (0,6 ml) wurden Zwischenstufe 7 (11,8 mg) und DBU (0,010 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 12 h bei 80°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde mit einer Siliciumdioxid-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (2,2 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1138,7 [MH]+.
  • Beispiel 32
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 57 (20 mg) in Acetonitril (0,40 ml) wurde Zwischenstufe 7 (15 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 12 h erhitzt. DBU (0,030 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei derselben Temperatur zusätzliche 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (5,8 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1148,8 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,71 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 5,8 (s, 1H), 5,33 (bt, 1H), 5,10 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,58 (d, 1H), 4,23-4,38 (m, 1H), 3,79 (d, 1H), 3,71-3,74 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,58 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,31 (s, 3H).
  • Beispiel 33
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 57 (20 mg) in Acetonitril (0,40 ml) wurde die Zwischenstufe 8 (15 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 12 h erhitzt. DBU (30 ml) wurde zugegeben und bei derselben Temperatur zusätzliche 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (4,0 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1132,4 [MH]+.
  • Beispiel 34
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 59 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurden Zwischenstufe 7 (60 mg) und DBU (0,02 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 36 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (39 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1162 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,27 (t, 1H), 4,96 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,54 (s, 1H).
    13C-NMR (75 MHz) δ: 215,8; 177,5; 176,6; 172,2; 167,3, 157,7; 145,98; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,1; 95,9; 82,8; 79,8; 78,7; 78,6; 77,6; 75,9; 72,7, 71,0; 67,8; 65,2; 63,0; 62,0; 50,2; 49,6; 47,6; 45,5; 45,2; 44,4; 42,8; 40,3; 38,9; 38,8 (2C); 35,4; 35,1; 34,6; 32,5; 21,9; 21,8; 21,2; 20,0; 18,6; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,1; 8,1.
  • Beispiel 35
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 34 (150 mg) in CHCl3 (3 ml) wurden Formaldehyd (20 ml) und Ameisensäure (18,2 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 10 h erhitzt, dann wurden CHCl3 (30 ml) und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (20 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit CHCl3 (15 ml) gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (76 mg) zu gewinnen.
    MS; m/z (ES): 1176,8 [MH]+.
    1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8,73 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 5,33 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,95 (dd, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,09 (s, 3H), 3,03 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,29 (s, 3H).
    13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ: 215,7; 177,6; 176,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,3; 118,0; 118,0; 107,6; 104,5; 101,9; 95,9; 82,8; 79,9; 78,6; 78,5; 76,0; 72,8; 71,0; 67,7; 65,2; 63,0; 62,1; 55,4; 52,8; 50,2; 49,5; 45,5; 45,2; 41,3; 40,7; 38,9; 38,8; 35,4; 35,1; 32,7; 32,5; 21,9; 21,7; 21,1; 20,0; 18,5; 18,3; 15,9; 13,9; 13,7; 10,3; 9,2; 8,1.
    MS; m/z (ES): 855 [MH]+.
  • Beispiel 36
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 64 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurden Zwischenstufe 7 (56 mg) und DBU (0,02 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 24 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (60 mg) zu gewinnen.
    MS; m/z (ES): 1176,6 [MH]+.
    13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 216,1; 177,5; 176,3; 172,1; 167,3; 157,2; 145,9; 143,1; 132,6; 127,6; 126,3; 118,0; 107,6; 104,5; 102,0; 96,0; 82,6; 79,8; 78,7; 77,7; 76,1; 72,7; 71,0; 67,8; 65,2, 63,1; 60,0; 50,5; 49,5; 47,6; 45,6; 45,1; 44,4; 42,8; 40,4; 38,9; 38,8; 38,7; 38,6; 35,4; 35,1; 34,6; 29,5; 21,9; 21,8, 21,2; 20,1; 18,9; 18,3; 16,0; 14,2; 14,1; 12,5; 10,3; 9,2; 8,1.
  • Beispiel 37
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-[(N-(4-phenylbutyl)amino)carbonyloxy]-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 67 in i-PrOH (10 ml) und CH3CN (2 ml) wurde Zwischenstufe 7 (0,5 g) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 80°C 24 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (1,0 g) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1281 [MH]+.
  • Beispiel 38
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 69 (500 mg) in Acetonitril (10 ml) wurden Zwischenstufe 7 (300 mg) und DBU (0,4 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 70°C 18 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (370 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1124,7 [MH]+.
    1H-NMR (300 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,26 (t, 1H), 5,06 (dd, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,34 (m, 1H).
    13C-NMR (75 MHz) δ: 221,0; 177,5; 175,7; 172,2; 167,284, 145,8; 143,1; 132,5, 127,6; 126,3; 118,0; 107,7; 104,6; 102,2; 96,0; 80,4; 78,9; 78,8; 78,3; 78,2; 76,6; 74,3; 72,7, 71,1; 69,1; 67,8; 65,2; 63,0; 50,67.
  • Beispiel 39
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 69 (100 mg) und Zwischenstufe 3 (103 mg) in MeOH (1 ml) wurde bei 70°C 16 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Das feste Material wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan 1/1 ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (10 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1077,8 [MH]+.
  • Beispiel 40
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]-amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 69 (100 mg) und Zwischenstufe 4 (107 mg) in MeOH (1 ml) wurde bei 70°C 16 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan 1/1 zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (15 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1090,8 [MH]+.
  • Beispiel 41
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]butyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde 7-((2-Aminobutyl)amino)-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure (62 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 80°C 72 h erhitzt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (141 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1136,1 [MH]+.
  • Beispiel 42
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl] amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A und 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (133 mg) in i-PrOH (2 ml) wurden Zwischenstufe 5 und Zwischenstufe 6 (100 mg, Gemisch 1/1) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C 10 Tage erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindungen als ein 1/1-Gemisch (140 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 112.1 [MH]+; 1096,1 [MH]+.
  • Beispiel 43
  • 4''-O-[3-[[3-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]propyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 68 (10 mg) in i-PrOH (2,5 ml) wurde Zwischenstufe 13 (20 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 32 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei der Feststoff mit i-PrOH gewaschen wurde. Die vereinigte Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in MeOH 72 h gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: MeOH/NH4OH 97/3) gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (4,4 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,53 (bs, 1H), 5,83 (bs, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,60-3,40 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 44
  • 4''-O-[3-[[3-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]propyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 68 (7 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 14 (14 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 32 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, wobei der Feststoff mit i-PrOH gewaschen wurde. Die vereinigte Lösung wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und in MeOH 72 h gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab das rohe Produkt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: MeOH/NH4OH 97/3) gereinigt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (3,6 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,02 (bs, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,50-3,30 (m, 4H), 2,96-2,88 (m, 4H), 2,70-2,55 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 45
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 8 (50.4 mg) in wasserfreiem DMSO (1 ml) wurde DIPEA (0,02 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dieses Gemisch wurde zu einer Lösung von Zwischenstufe 68 (50 mg) in DMSO (1 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 80°C 12 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und DCM (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Wasser (10 ml). Die organische Phase wurde mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde in MeOH (0,5 ml) gelöst und die Lösung wurde bei 40°C 12 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, das erhaltene rohe Produkt wurde in DCM (0,1 ml) gelöst. Et2O (0,5 ml) wurde zugegeben und ein Niederschlag wurde erhalten. Der Feststoff wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, um die in der Überschrift genannte Verbindung (23 mg) zu gewinnen.
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 70/30 bis 45/55 in 10 min, von 45/55 bis 10/90 in 5 min, 10/90 für 5 min, Massenbereich 150–1000 amu): Retentionszeit: 9,15 min, MS; m/z (ES): 1108 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,49 (bm, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,35 (bm, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,68 ⎕ 2,50 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
  • Beispiel 46
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 68 (20 mg) in MeOH (1 ml) wurden DIPEA (0,021 ml) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (40 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 120 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde filtriert und mit DCM (2 ml), MeOH (2 ml) und DCM (2 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (3 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (7,8 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,40-3,10 (m, 2H), 2,86-2,64 (m, 6H), 2,60 (m, 4H), 1,39 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
  • Beispiel 47
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-[1,8]naphtyridinyl)-1-piperazinyl]propionyl]-6-O-methylerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 68 (20 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurde 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (19 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 118 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml) und DCM (3 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (12 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,84-2,54 (m, 4H), 2,64 (m, 4H), 1,51 (t, 3H).
  • Beispiel 48
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 70 (82 mg) in DMSO (0,5 ml) wurde eine zuvor gebildete Lösung von DIPEA (0,054 ml) und 1-Cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (38 mg) in DMSO (1,3 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) wurden zugegeben und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt und in MeOH (12 ml) bei 40°C 16 h erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (37 mg).
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,45-3,25 (d+d, 2H), 3,41 (m, 4H), 2,84 (m, 4H), 1,40-1,16 (m, 4H).
  • Beispiel 49
  • 4''-O-[2-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 70 (40 mg) in DMSO (0,3 ml) wurde eine zuvor gebildete Lösung von DIPEA (0,036 ml) und Zwischenstufe 7 (23 mg) in DMSO (0,7 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Wasser (5 ml) und EtOAc (10 ml) wurden zugegeben und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt und in MeOH (12 ml) bei 50°C 16 h erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die in der Überschrift genannte Verbindung (11 mg).
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,07 (bs, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,30 (t, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,41 (bm, 2H), 3,45-3,40 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 1,39-1,1 (m, 4H).
  • Beispiel 50
  • 4''-O-[2-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 70 (46 mg) in DMSO (0,3 ml) wurde eine zuvor gebildete Lösung von DIPEA (0,036 ml) und Zwischenstufe 8 (24 mg) in DMSO (0,7 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 16 h gerührt. Wasser (5 ml) und EtOAc (10 ml) wurden zugegeben und die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt und in MeOH (12 ml) bei 50°C 16 h erhitzt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte die die in der Überschrift genannte Verbindung (10 mg).
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,30 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 5,51 (bm, 1H), 4,75 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,10-3,02 (m, 2H), 1,40-1,06 (m, 4H).
  • Beispiel 51
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carbamoyl-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]aminopropionyl]-6-O-methyl-erythromycin A und 4''-O-[3-[[2-[(3-Carbamoyl-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Suspension eines 40/60-Gemischs der Zwischenstufen 19 und 20 (50 mg) in i-PrOH (1 ml) und DBU (0,64 ml) wurde bei 50°C 30 min in einer versiegelten Röhre erhitzt. Zwischenstufe 69 (50 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 24 h gerührt, dann unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Wasser (10 ml) wurde zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent DCM/MeOH/NH4OH 90/10/2) gereinigt und in MeOH (10 ml) bei 50°C über Nacht gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (13 mg).
    1H-NMR (500 MHz) δ: 9,83 (bm, 1H), 8,77 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 5,68 (bm, 1H), 5,24 (bm, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,47-3,30 (m, 3H), 3,04-2,80 (m, 4H), 2,65-2,52 (m, 4H), 1,35-1,12 (m, 4H).
  • Beispiel 52
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 38 (60 mg) in MeOH (20 ml) wurde Pd/C (10 %, 30 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei 15 bar 20 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent DCM/MeOH/NH3 90/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (23 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1089,6 [MH]+.
    13C-NMR (75 MHz) δ: 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.
  • Beispiel 53
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-propyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 74 (200 mg) in i-PrOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 7 (150 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei 80°C 60 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit DCM (1 ml) gewaschen und die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan 1/1 zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (8,3 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1152,3 [MH]+.
    13C-NMR (500 MHz) (δ/ppm): 177,9, 175,7, 172,3, 167,8, 147,0, 145,1, 133,2, 127,5, 122,2, 118,4, 107,3, 104,2, 102,0, 96,0, 80,4, 78,8, 78,3, 78,1, 74,3, 72,7, 71,1, 69,1, 67,8, 65,2, 63,0, 50,7, 49,5, 47,7, 45,3, 44,9, 44,5, 42,8, 40,3, 39,2, 38,8, 37,2, 35,4, 35,2, 34,5, 21,8, 21,2, 21,0, 19,7, 18,4, 18,0, 16,0, 12,4, 10,6, 9,1, 8,1.
  • Beispiel 54
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[4-(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (10 mg) in wasserfreiem MeOH (0,5 ml) wurden 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonsäure (18 mg) und DIPEA (0,010 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 56 mg) wurde zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (2 ml), MeOH (2 ml) und DCM (2 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (3 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (9 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,36 (bs, 1H), 11,29 (bm, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 111), 4,73 (m, 2H), 4,65 (bm, 1H), 4,30 (bm, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,80 (bm, 1H), 3,69-3,64 (m, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,46 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 3,10 (m, 7H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,59 (m, 3H), 2,42 (d, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,66 (m, 1H), 1,7-1,2 (m, 2H), 1,5 (s, 3H), 1,37 (m+s, 5H), 1,17 (s, 3H), 1,27-1,04 (m, 20H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 55
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[4-(1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (10 mg) in wasserfreiem MeOH (0,5 ml) wurden 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)chinolin (16 mg) und DIPEA (0,010 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 0,056 g) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (2 ml), MeOH (2 ml) und DCM (2 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (3 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (7 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 7,99 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 6,16 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 1H), 3,26 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,09 (s, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,82-2,78 (m, 2H), 2,73-2,69 (m, 5H), 2,61-2,57 (m, 3H), 2,42 (m, 1H), 2,48 (s, 6H), 1,93 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,87-1,70 (m, 3H), 1,70-1,65 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (d, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,22 (d, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,05 (m, 2H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 56
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (10 mg) in MeOH (1 ml) wurden DIPEA (0,01 ml) und Zwischenstufe 8 (17 mg) zugegeben. Die Umsetzung wurde bei 60°C 3 Tage gerührt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und DCM (2 ml) und polymer gebundener 4-Benzyloxybenzaldehyd (Aldrich, Beladung 2,5 bis 3 mmol/g, 56 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 24 h geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (2 ml), MeOH (2 ml) und DCM (2 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (6 mg) lieferte.
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 80/20 bis 10/90 in 20 min, Massenbereich 150–1000 amu): Retentionszeit: 10,18 min, MS; m/z (ES): 1156 [MH]+.
  • Beispiel 57
  • (11S,11aR)-4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl]-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (10 mg) in wasserfreiem MeOH (0,5 ml) wurden 7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-(piperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonsäure (20 mg) und DIPEA (0,010 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 2 Tage gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (2 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 56 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (2 ml), MeOH (2 ml) und DCM (2 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (3 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (10 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 14,47 (bs, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), (4,63 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,28 (bm, 1H), 3,18 (bs, 1H), 3,10 (m+s, 3H + 1H), 3,02 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,71 (bm, 4H), 2,59 (m, 4H), 2,44 (s, 6H), 2,43 (d, 1H), 1,95-1,82 (m, 2H), 1,76-1,60 (m, 5H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,22 (d, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,18 (d, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 58
  • (11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 7 (54 mg) und DIPEA (0,030 ml) in wasserfreiem i-PrOH (2 ml) wurde in einem Ultraschallbad 1 min stehen gelassen. Zwischenstufe 81 (60 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C 7 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand in MeOH (3 ml) gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst, polymer gebundener 4-Benzyloxybenzaldehyd (Aldrich, Beladung 2,5 bis 3 mmol/g, 160 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (7 ml), MeOH (7 ml) und DCM (7 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in DCM (10 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 10 ml) gewaschen und die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (29 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,74 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,25 (m, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,65 (d, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,19 (dd, 1H), 3,09 (m+s, 4H), 3,02-2,95 (m, 5H), 2,90 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 1,92-1,58 (m, 7H), 1,49 (s, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,86-1,26 (m, 6H), 1,19 (m, 1H), 1,13-1,11 (m, 9H), 1,04 (m, 3H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 59
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[4-(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)piperazinyl]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (40 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurden 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonsäure (82 mg) und DIPEA (0,038 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (4 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 220 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (4 ml), MeOH (4 ml) und DCM (4 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (19 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 14,98 (bs, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,74 (m, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,67 (d, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,10 (m, 5H), 3,02 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,85-2,70 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,43 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 1,43 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 1,21 (d, 3H), 1,22 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 1,14 (d, 3H), 1,13 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 60
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[re]-(4aS,7aS)-6-(3-carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl]octahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-1-yl]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (40 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurden 1-Cyclopropyl-6-fluor-8-methoxy-7-(octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyridin-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure (98 mg) und DIPEA (0,038 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (4 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 220 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (4 ml), MeOH (4 ml) und DCM (4 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) getrocknet, was die in der Überschrift genannte Verbindung (44 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,05 (bs, 1H), 8,78 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,56 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,01 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,87 (d, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,65 (m, 3H), 3,56 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 3,10 (m, 4H), 3,02 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 2,62 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,52 (m, 3H), 2,36 (d, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 1,92 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,72-1,68 (m, 5H), 1,60 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,25 (d, 3H), 1,30 (m, 1H), 1,20 (m, 2H), 1,14-1,06 (m, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,11 (d, 3H), 1,05 (d, 3H), 0,91 (t, 3H).
  • Beispiel 61
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[4-(3-carboxy-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-[1,8]naphthyridinyl)piperazinyl]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 81 (20 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurde 1,4-Dihydro-1-ethyl-6-fluor-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (21 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 134 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml) und DCM (3 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (14 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 1,51 (t, 3H).
  • Beispiel 62
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 81 (100 mg) und Zwischenstufe 3 (93 mg) in MeOH (1 ml) wurde bei 70°C 16 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit DCM (2 ml) verrieben. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert, um ein rohes Produkt zu ergeben, das aus EtOAc/n-Hexan 1/1 zweimal ausgefällt wurde, was die in der Überschrift genannte Verbindung (27 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1127,1 [MH]+.
  • Beispiel 63
  • (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Eine Lösung von Zwischenstufe 81 (100 mg) und Zwischenstufe 4 (97 mg) in MeOH (1 ml) wurde bei 70°C 22 h geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Der Feststoff wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Die Mutterflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc/n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (23 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1138,8 [MH]+.
  • Beispiel 64
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)-1-piperazinyl]propionyl]-roxithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 83 (40 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurden 1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-chinolin-3-carbonsäure (50 mg) und DIPEA (0,050 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (4 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 114 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (4 ml), MeOH (4 ml) und DCM (4 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen, die vereinigte wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 3 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (33 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,00 (bs, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,18 (dd, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,56 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,32 (m, 4H), 2,86-2,74 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,20 (m, 2H).
  • Beispiel 65
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-[1,8]naphthyridinyl)piperazinyl]propionyl]-roxithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 83 (20 mg) in wasserfreiem MeOH (2 ml) wurde 1-Ethyl-6-fluor-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1,4-dihydro[1,8]naphthyridin-3-carbonsäure (21 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 40°C über Nacht gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst. Polymer gebundenes Isocyanat (Aldrich, Beladung 2 mmol/g, 128 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml) und DCM (3 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 90/10) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (19 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 15,04 (bs, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 5,18 (d+d, 2H), 4,72 (d, 1H), 4,41 (q, 2H), 4,38 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,81-2,54 (m, 6H), 1,51 (t, 3H).
  • Beispiel 66
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 83 (20 mg) in wasserfreiem i-PrOH (0,5 ml) wurden Zwischenstufe 7 (17 mg) und DIPEA (0,030 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 120°C 2 Tage gerührt, das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in MeOH (3 ml) gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst. Polymer gebundener 4-Benzyloxybenzaldehyd-Harz (Aldrich, Beladung 2,5 bis 3 mmol/g 65 mg) wurde zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml) und DCM (3 ml) gewaschen. Die gesammelten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 70/30) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (9 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,74 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,27 (bm, 1H), 5,18 (d+d, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,40 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,98-2,93 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,16 (m, 2H).
  • Beispiel 67
  • 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin
  • Ein Gemisch von Zwischenstufe 8 (0,010 ml) in i-PrOH (2 ml) wurde in einem Ultraschallbad 1 Minute stehen gelassen. Zwischenstufe 83 (20 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 6 Tage bei 120°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, der Rückstand in MeOH (4 ml) gelöst und das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM (3 ml) gelöst und polymer gebundener 4-Benzyloxybenzaldehyd (Aldrich, Beladung 2,5 bis 3 mmol/g, 0,14 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht geschüttelt. Das Harz wurde abfiltriert und mit DCM (3 ml), MeOH (3 ml), DCM (3 ml) gewaschen; die vereinigten organischen Extrakte wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in DCM (5 ml) gelöst, mit Wasser (3 × 3 ml) gewaschen. Die gesammelte wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 5 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH 80/20) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (7,5 mg) lieferte.
    1H-NMR (500 MHz) δ: 8,73 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 5,48 (bm, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,80-3,68 (m, 2H), 3,58-3,46 (m, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • 4''-O-[2-[[3-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)-amino]propyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A und 4''-O-[2-[[3-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)-amino]propyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 70 (100 mg) in wasserfreiem MeCN (1 ml) wurden die Zwischenstufen 13 und 14 (Gemisch, 33 mg) in DMSO (5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h und dann bei 60°C 3 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit DCM (10 ml) verdünnt, mit Wasser (3 × 100 ml) gewaschen, die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: von DCM bis MeOH:DCM 95:5) gereinigt. Die erhaltene Verbindung wurde in MeOH (0,5 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die rohe Verbindung, die durch Flash-Chromatographie (Eluent: von DCM bis MeOH:NH4OH 98:2) gereinigt wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (2 mg, Gemisch von Cl/F-Derivaten 85/15) zu ergeben.
    1H-NMR (500 MHz) für 4''-O-[2-[[3-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-amino]propyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A δ: 15,09 (bs, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,72 (bm, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,37 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,58-3,40 (m, 5H), 3,32 (s, -OCH3), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,45 (d, 1H), 2,00 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,40-1,12 (m, 10H).
    1H-NMR (500 MHz) für 4''-O-[2-[[3-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)-amino]propyl]amino]ethanoyl]-6-O-methyl-erythromycin A δ: 15,39 (bs, 1H), 8,73 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,24 (bm, 1H).
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 70/30 bis 40/60 in 14 min, von 40/60 bis 10/90 in 3 min, 10/90 für 8 min, Massenbereich 150–1000 amu): Retentionszeit: 10,4 min (1108 [MH]+) und 11,33 min (1124 [MH]+).
  • Beispiel 69
  • 4''-O-[2-[[2-[(7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)-amino]ethyl]amino] propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A und 4''-O-[2-[[2-[(1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)-amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 84 (23 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde DBU (0,026 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C 30 min in einer versiegelten Röhre erhitzt. Zwischenstufe 68 (50 mg) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, die Röhre wurde versiegelt und das Reaktionsgemisch wurde bei 70°C 24 h gerührt, darin unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/10/1,5) gereinigt und dann in MeOH (10 ml) bei 50°C 16 h gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (22 mg, ein 70/30-Gemisch von Cl/F-Derivaten).
    1H-NMR (500 MHz) für 4''-O-[2-[[2-[(7-Chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A δ: 7,90 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,16 (d, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,91 (m, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,39-3,331 (m, 3H), 3,31 (s, -OCH3), 3,04-2,95 (m, 4H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,42 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,30-1,12 (m, 10H).
    1H-NMR (500 MHz) für 4''-O-[2-[[2-[(1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A δ: 7,95 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,12 (d, 1H).
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 70/30 bis 45/55 in 20 min, von 45/55 bis 10/90 in 5 min, Massenbereich 200–1300 amu: Retentionszeit: 17,82 min (1061 [MH]+) und 21,15 min (1078 [MH]+).
  • Beispiel 70
  • 4''-O-[3-[Acetyl-[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 38 (60 mg) in DCM (3 ml) wurden NaHCO3 (42,3 mg) und Acetanhydrid (5 μL) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Wasser (20 ml) wurde zugegeben und das Gemisch wurde mit DCM (3 × 10) extrahiert. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert um 56 mg zu ergeben. Das rohe Produkt (10 mg) wurde in MeOH (3 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Die Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die rohe Verbindung, die durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH: 98/2) gereinigt wurde, um die in der Überschrift genannte Verbindung (9 mg) zu ergeben.
    HPLC/MS-Analyse (mobile Phase: A/B von 70/30 bis 45/55 in 20 min, 45/55 für 10 min, Massenbereich 200–1200 amu): Retentionszeit: 24,2 min (1166 [MH]+).
  • Beispiel 71
  • 4''-O-(3-(2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino)ethyl)methylamino)propionyl)-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 36 (0,065g) in Chloroform (0,4 ml) wurden Formaldehyd (0,0159 ml) und Ameisensäure (0,0143 ml) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand einer Flash-Chromatographie unterworfen. Die Eindampfung der vereinigten reinen Fraktionen lieferte 20 mg eines blass gelben Feststoffs.
    FAB-MS m/z 1191 (MH+, 61 %).
  • Beispiel 72
  • 4''-O-(3-{[2-(1-Cyclopropyl-6-fluor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-7-ylamino)-ethyl]amino}propionyl)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(aminocarbonyloxy)erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 57 (700 mg) in CH3CN (15 ml), H2O (2 ml) und Et3N (0,5 ml) wurde Zwischenstufe 85 (540 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 18 h gerührt. DCM (40 ml) und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (30 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit DCM (30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde über Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH/NH4OH 90/9/0,5 gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (669 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1147,0 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz, charakteristische Peaks) δ: 8,50 (s, 1H), 7,92 (bs, 1H), 6,93 (bs, 1H), 5,81 (s, 1H), 5,12 (dd, 2H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,35 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,81 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,61 (d, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,42 (d, 1H), 2,30 (s, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,87 (t, 3H).
  • Beispiel 73
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxymethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(aminocarbonyloxy)-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 57 (500 mg) in CH3CN (10 ml), H2O (1 ml) und Et3N (0,2 ml) wurde Zwischenstufe 10 (410 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 70°C 5 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und zu dem Rückstand wurde DCM (50 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das DCM wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (302 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1162,5 [MH]+.
    1H-NMR (500 MHz, charakteristische Peaks) δ: 8,50 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 5,79 (s, 1H), 5,10 (dd, 2H), 5,00 (t, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 (d, 1H), 4,33 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 3,68 (m, 2H), 3,60 (d, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,31 (s, 1H), 3,17 (dd, 1H), 2,99 (t, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,89-2,84 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,18 (d, 2H).
  • Beispiel 74
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxymethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(aminocarbonyloxy)-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 73 (0,300 mg) in CHCl3 (10 ml) wurden Formaldehyd (90 ml) und Ameisensäure (60 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C über Nacht (18 h) erhitzt. DCM (40 ml) und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (20 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit DCM (2 × 30 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5 gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (170 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1176,93 [MH]+.
  • Beispiel 75
  • 4''-O-(3-{[2-(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethy]]methylamino}propionyl)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(aminocarbonyloxy)-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 113 (230 mg) in MeOH (50 ml) wurde Pd/C 10 % (40 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei 5 bar 3 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindungen (156 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1128,9 [MH]+.
  • Beispiel 76
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-[amino(methyl)carbonyloxyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 34 (500 mg) in MeOH (60 ml) wurde Pd/C 10 % (150 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei 5 bar 4 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus EtOAc-Diisopropylether kristallisiert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (309 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1128,72 [MH]+.
  • Beispiel 77
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 38 (300 mg) in CHCl3 (6 ml) wurden Formaldehyd (40 ml, 35 % Lösung) und Ameisensäure (20 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 3 h erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden zusätzliche Mengen von Formaldehyd (20 ml) und Ameisensäure (20 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 7 h erhitzt. DCM (30 ml) und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (20 ml) wurden zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (178 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1129,2 [MH]+.
  • Beispiel 78
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxymethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (500 mg) in CH3CN (10 ml), MeOH (1 ml), H2O (1 ml) und Et3N (0,2 ml) wurde Zwischenstufe 10 (420 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und zu dem Rückstand wurde DCM (50 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das DCM wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (382 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1137,50 [MH]+.
  • Beispiel 79
  • 4''-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (100 mg) in i-PrOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 87 (98 mg) zugegeben und bei 80°C 41 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (25 mg) lieferte.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1063,8.
  • Beispiel 80
  • 4''-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]butyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (170 mg) in MeOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 9 (200 mg) zugegeben und bei 70°C 24 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (65 mg) lieferte.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1117.8.
  • Beispiel 81
  • 4''-O-{[(2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 39 (170 mg) in Chloroform (2 ml) wurde eine 36 % Lösung von HCOH (0,0254 ml) und HCOOH (0,0250 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 65°C 21 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, was 190 mg eines Produkts ergab, das durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) gereinigt wurde, was 105 mg unreines Produkt ergab. Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab reine in der Überschrift genannte Verbindung (83 mg).
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1105,5.
  • Beispiel 82
  • 4''-O-{[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 40 (150 mg) in Chloroform (2 ml) wurde eine 36% Lösung von HCOH (0,021 ml) und HCOOH (0,019 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 65°C 2 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, was 150 mg Produkt ergab, das durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100% DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1.5) gereinigt wurde, was 90 mg unreines Produkt ergab. Die Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab reine in der Überschrift genannte Verbindung (65 mg).
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1119,3.
  • Beispiel 83
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]butyl)amino)propionyl}-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (100 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 9 (116 mg) zugegeben und bei 80°C 19 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (57 mg) lieferte.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1132,3.
  • Beispiel 84
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 26 (100 mg) in i-PrOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 87 (96 mg) zugegeben und bei 60°C 43 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit DCM (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit DCM (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan ausgefällt, der Rückstand über eine SiO2-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM:MeOH:NH4OH 85/13/2) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (5 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1077,9.
  • Beispiel 85
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxy-1-ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 57 (100 mg) in CH3CN (3 ml) wurde Zwischenstufe 3 (96 mg) zugegeben und bei 80°C 72 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit EtOAc (5 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit EtOAc (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (25 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1102,8.
  • Beispiel 86
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-11,12-(methylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 59 (57 mg) in MeOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 3 (67 mg) zugegeben und bei 65°C 24 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit EtOAc (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (17 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1116,7.
  • Beispiel 87
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 64 (100 mg) in MeOH (1 ml) wurde Zwischenstufe 3 (64 mg) zugegeben und bei 65°C 24 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit EtOAc (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (42 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1130,7.
  • Beispiel 88
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Der pH-Wert einer Lösung von Beispiel 32 (150 mg) in MeOH (30 ml) wurde mit 1 N HCl auf 5,5 eingestellt, 10 % PVC (75 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei einem Druck von 10 bar 22 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben und der pH wurde mit 2 N NaOH auf 9,5 eingestellt. Die die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (35 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1114,8.
  • Beispiel 89
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-{[(2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 33 (100 mg) in Chloroform (2 ml) wurde eine 36 % Lösung von HCHO (0,0136 ml) und HCOOH (0,0123 ml) zugegeben und bei 65°C 20 Stunden geschüttelt.
  • Das Reaktionsgemisch wurde verdampft, was 120 mg eines komplexen Gemischs ergab. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) gereinigt, was 20 mg unreines Produkt ergab. Die Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab die reine in der Überschrift genannte Verbindung (7 mg). MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1147,0.
  • Beispiel 90
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 51 (100 mg) in Methanol (3 ml) wurde Zwischenstufe 4 (72 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (13 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): [MH]+. 1090,3.
  • Beispiel 91
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 51 (100 mg) in Methanol (3 ml) wurde Zwischenstufe 87 (65 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (22 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): [MH]+. 1064,2.
  • Beispiel 92
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]butyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 51 (100 mg) in Methanol (3 ml) wurde Zwischenstufe 9 (78 mg) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 24 h erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Eluent: DCM/MeOH/NH3 90/9/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (24 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): [MH]+. 1118,5.
  • Beispiel 93
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Beispiel 28 (500 mg) in Chloroform (15 ml) wurden eine 36 % wässrige Lösung von Formaldehyd (0,150 ml) und Ameisensäure (0,11 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Gesättigte NaHCO3 (20 ml) wurde dann zugegeben. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde mit CH2Cl2 (2 × 10 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc (10 ml) gelöst und das Produkt durch Zugeben von n-Hexan (40 ml) ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (370 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): [MH]+. 1138,6.
    13C-NMR (75 MHz) δ: 178,8; 177,6; 171,8; 167,4; 145,8; 143,2; 132,5; 127,6; 126,4; 17,9; 107,6; 104,5; 102,4; 94,8; 83,3; 78,9; 77,9; 77,5; 74,3; 73,9; 73,6; 73,0; 71,0; 70,1; 67,8; 65,6; 62,9; 62,4; 55,4; 52,9; 49,5; 45,1; 42,3; 41,9; 41,3; 40,7; 40,4; 36,4; 35,3; 35,1; 32,7; 27,5; 26,8; 21,9; 21,8; 21,3; 21,3; 17,9; 16,2; 14,7; 11,3; 9,2; 8,1; 7,5.
  • Beispiel 94
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Beispiel 26 (150 mg) wurde in CHCl3 (10 ml) gelöst, dann wurden Formaldehyd (0,034 ml, 36 %) und Ameisensäure (0,031 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 4 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer Kieselgel-Säule (Eluent: CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (47 mg) ergab.
    MS; m/z (ES): 1147 [MH]+.
  • Beispiel 95
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-7-chlor-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Beispiel 25 (910 mg) wurde in CHCl3 (62 ml) gelöst, dann wurden Formaldehyd (0,05 ml, 36 %) und Ameisensäure (0,045 ml) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei Rückflusstemperatur 6 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit einer Kieselgel-Säule (Eluent: CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (390 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1164,6 [MH]+.
  • Beispiel 96
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Beispiel 95 (500 mg) wurde in MeOH (70 ml) gelöst, Pd/C (300 mg, 10 %) wurde zugegeben und eine Hydrierung wurde bei 3 × 105 Pa 4 h ausgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das rohe Produkt wurde aus DCM/n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (350 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1130 [MH]+.
  • Beispiel 97
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Beispiel 25 (100 mg) wurde in MeOH (8 ml) gelöst, Pd/C (60 mg, 10 %) wurde zugegeben und eine Hydrierung wurde bei 4 × 105 Pa 3 h ausgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgel-Säule [Eluent: DMC-(MeOH-NH4OH = 9:1,5) = 90:15] gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (32 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1116 [MH]+.
  • Beispiel 98
  • 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 50 (200 mg) in MeOH (2 ml) wurde Zwischenstufe 3 (200 mg) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 65°C 24 h gerührt. Nach Verdampfung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in DCM suspendiert, abfiltriert und das Filtrat wurde eingedampft, um das rohes Produkt (160 mg) zu ergeben. Der Rückstand wurde mit einer Kieselgel-Säule (CHCl3-MeOH-NH4OH = 6:1:0,1) gereinigt. Nach Kristallisierung aus EtOAc/n-Hexan wurde die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten (50 mg).
    MS; m/z (ES): 1104 [MH]+.
  • Beispiel 99
  • 4''-O-{3-[(2-[3-Carboxy-6-fluor-8-methoxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-7-(chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Suspension von Zwischenstufe 51 (500 mg) in Acetonitril (12 ml) wurden Zwischenstufe 88 (417 mg), 0,5 ml Wasser und 0,25 ml DBU zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 85°C erhitzt und 24 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde über eine SiO2-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) gereinigt, was das in der Überschrift genannte Produkt lieferte.
    MS; m/z (ES): 1139,6 [MH]+.
  • Beispiel 100
  • 4''-O-{3-[(2-[3-Carboxy-6-fluor-8-methoxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-7-(chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythomycin
  • Zu der Suspension von Zwischenstufe 69 in Acetonitril (6 ml) wurden Zwischenstufe 88 (230 mg), 0,25 ml Wasser und 0,08 ml Triethylamin zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 85°C erhitzt und 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand wurde über eine SiO2-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH = 85/13/12) gereinigt, was das in der Überschrift genannte Produkt lieferte.
    MS; m/z (ES): 1138,6 [MH]+.
  • Beispiel 101
  • 4''-O-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yl-amino)ethyl]amino}propionyl)-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 51 (300 mg) in MeOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 10 (376 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 60°C 24 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft und zu dem Rückstand wurde DCM (50 ml) zugegeben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und das DCM wurde im Vakuum verdampft. Der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (99 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1138,06 [MH]+.
    1H-NMR (ausgewählte Peaks, 500 MHz) δ: 8,50 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,08 (t, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,71 (d+ m, 2H), 4,56 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,61 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 2,75 (m, 1H).
  • Beispiel 102
  • 4''-O-(3-{(2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-yl-amino)-ethyl]methylamino}propionyl)-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 101 (150 mg) in CHCl3 (6 ml) wurden Formaldehyd (90 ml) und Ameisensäure (60 ml) zugegeben. Dieses Gemisch wurde bei 60°C 3 h erhitzt. Zu dem Reaktionsgemisch wurden DCM (40 ml) und eine gesättigte Lösung von NaHCO3 (20 ml) zugegeben. Die wässrige Phase wurde mit DCM (15 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Säulenchromatographie über Kieselgel unter Verwendung von DCM/MeOH/NH4OH 90/5/0,5 gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (90 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1152,47 [MH]+.
    1H-NMR (ausgewählte Peaks, 500 MHz) δ: 8,50 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 5,12 (t, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,39 (d, 1H), 2,32 (s, 6H), 2,27 (s, 3H), 1,76 (d, 1H), 1,64 (dd, 1H), 1,50-1,44 (m, 1H), 0,90 (d, 3H), 0,88 (t, 3H).
  • Beispiel 103
  • 4''-O-(3-{[2-(1-Cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-6-ylamino)ethyl]amino}propionyl)-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 101 (150 mg) in MeOH (30 ml) wurde Pd/C 10 % (40 mg) zugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur bei 5 bar 3,5 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und mit MeOH gewaschen und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (90 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1105,0 [MH]+.
  • Beispiel 104
  • 4''-O-{3-[2-(1-Cyclopropyl-6-fluor-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-7-yl-amino)ethylamino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 51 (580 mg) in MeOH (14 ml) und H2O (1 ml) wurde Zwischenstufe 85 (550 mg) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 60°C 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert und der Rückstand wurde über eine SPE-Säule in einem Lösungsmittel-System mit einem Gradienten DCM/MeOH/NH4OH gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (180 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1122,44 [MH]+.
  • Beispiel 105
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 51 (300 mg) in i-PrOH (3 ml) wurde Zwischenstufe 3 (205 mg) zugegeben und bei 65°C 4 Tage geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit EtOAc (2 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit EtOAc (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc-n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (250 mg) lieferte.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1078,9.
  • Beispiel 106
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-azithromycin
  • Der pH-Wert einer Lösung von Beispiel 28 (138 mg) in MeOH (30 ml) wurde mit 1 N HCl auf 5,5 eingestellt, 10 % Pd/C (70 mg) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 10 bar Druck 18 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Das Lösungsmittel wurde verdampft, Wasser wurde zugegeben und der pH wurde mit 2 N NaOH auf 9,5 eingestellt. Die wässrige Phase wurde mit DCM (3 × 30 ml) extrahiert, die organische Phase über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wurde mit einer Kieselgel-SPE-Säule (Eluent: von DCM 100 % bis DCM/MeOH/NH4OH 90/9/1,5) gereinigt und dann aus EtOAc:n-Hexan ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (15 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1090,9.
  • Beispiel 107
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 51 (100 mg) in i-PrOH (3 ml) wurden Zwischenstufe 8 (114 mg), Triethylamin (0,200 ml) und Wasser (0,200 ml) zugegeben und bei 65°C 24 Stunden geschüttelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde mit EtOAc (3 ml) verrieben. Die resultierende Suspension wurde filtriert und mit EtOAc (1 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum aufkonzentriert. Das rohe Produkt wurde aus EtOAc:n-Hexan zweimal ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (20 mg) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1122,7.
  • Beispiel 108
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 105 (250 mg) in Chloroform (3 ml) wurde eine 36 % Lösung von HCOH (6,036 ml) und HCOOH (0,032 ml) zugegeben und bei 60°C 18 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) gereinigt, was 80 mg reines Produkt ergab. Die Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab die in der Überschrift genannte Verbindung (30 mg).
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1092,8.
  • Beispiel 189
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinoliny]amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 90 (70 mg) in Chloroform (3 ml) wurde eine 36 % Lösung von HCHO (0,011 ml) und HCOOH (0,009 ml) zugegeben und bei 60°C 7 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) gereinigt, was 45 mg unreines Produkt ergab. Die Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab die reine in der Überschrift genannte Verbindung (23 mg).
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1105,2.
  • Beispiel 110
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 93 (0,53 g) in MeOH (50 ml) wurde 10 % Pd/C (0,19 g) zugegeben und in einem Parr-Apparat bei 5 bar bei Raumtemperatur 3 Stunden geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand aus EtOAc:n-Hexan ausgefällt, was 0,5 g rohes Produkt ergab. Die Reinigung durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM: MeOH:NH3 = 90:9:1,5) ergab 0,2 g Produkt, das aus EtOAc:n-Hexan ausgefällt wurde, was die reine in der Überschrift genannte Verbindung (0,13 g) ergab.
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1104,4.
  • Beispiel 111
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Beispiel 107 (150 mg) in Chloroform (3 ml) wurde eine 36% Lösung von HCHO (0,022 ml) und HCOOH (0,020 ml) zugegeben und bei 60°C 17 Stunden geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (SPE-Säule, Polarität des Gradienten: 100 % DCM bis DCM:MeOH:NH3 = 90:9:1,5) gereinigt, was 85 mg unreines Produkt ergab. Ausfällung aus EtOAc:n-Hexan ergab reine in der Überschrift genannte Verbindung (30 mg).
    MS (ES+) m/z: [MH]+ = 1123,0.
  • Beispiel 112
  • 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-6-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-7-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-11,12-(methylaminocarbonyloxy)erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 59 (600 mg) in Acetonitril (15 ml) wurde Zwischenstufe 8 (310 mg) zugegeben und das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 22 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, MeOH (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C 18 Stunden erhitzt. Die Reaktionssuspension wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft. Der resultierende Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) gelöst und filtriert. Der Rückstand wurde zweimal aus EtOAc-Diisopropylether kristallisiert, was die in der Überschrift genannte Verbindung (167 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1146,48 [MH]+.
  • Beispiel 113
  • 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-(3-{[2-(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-chinolin-6-ylamino)-ethyl]methylamino}propionyl)-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Beispiel 32 (100 mg) in Chloroform (1,5 ml) wurden bei Raumtemperatur HCHO (13 μl) und HCOOH (12,1 μl) zugegeben und das Gemisch wurde bei 60°C 20 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wurde in EtOAc (30 ml) gelöst und mit 10 % wässriger Lösung von NaHCO3 (30 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat/Diisopropylether ausgefällt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (68 mg) ergab.
    MS; m/z (ES): 1162,8 [MH]+.
  • Beispiel 114
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 69 (100 mg) in 5 ml 2-PrOH wurde Zwischenstufe 5 (77 mg) zugegeben und bei 80°C 9 Tage gerührt. Die Umsetzung war nicht vollständig, daher wurde Wasser (0,5 ml) zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach weiteren 3 Stunden war die Umsetzung noch immer nicht vollständig, daher wurden 0,1 ml Triethylamin zugegeben und das Rühren 3 Tage bei 90°C fortgesetzt. Das Massenspektrum zeigte, dass die Umsetzung dann vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand in EtOAc gelöst und filtriert. Der gelöste Rückstand wurde mit n-Hexan ausgefällt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (91 mg) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 1111,5 [MH]+.
  • Beispiel 115
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]-ethyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 51 (100 mg) in 5 ml 2-PrOH wurde Zwischenstufe 5 (77 mg) zugegeben und bei 80°C 9 Tage gerührt. Die Umsetzung war nicht vollständig, daher wurde Wasser (0,5 ml) zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Nach weiteren 3 Stunden war die Umsetzung noch immer nicht vollständig, daher wurden 0,1 ml Triethylamin zugegeben und das Rühren 3 Tage bei 90°C fortgesetzt. Das Massenspektrum zeigte, dass die Umsetzung dann vollständig war. Das Reaktionsgemisch wurde verdampft und der Rückstand in EtOAc gelöst und filtriert. Der gelöste Rückstand wurde mit n-Hexan ausgefällt, um die in der Überschrift genannte Verbindung (91 mg) zu ergeben.
    MS; m/z (ES): 1112,5 [MH]+.
  • Beispiel 116
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A
  • Beispiel 114 (50 mg) wurde in 25 ml Methanol gelöst und Katalysator (10 % Pd/C, 25 mg) wurde zugegeben. Der pH wurde auf 6,0 eingestellt und das Gemisch wurde unter Wasserstoff (5 bar) über Nacht geschüttelt. Das Massenspektrum zeigte kein Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde filtriert, der pH wurde auf 8,9 eingestellt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst und mit NaHCO3 (wässrig) gewaschen. Das DCM wurde verdampft und 38 mg rohes Produkt wurden erhalten. Nach SPE-Reinigung (1 g) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung (13 mg) erhalten.
    MS; m/z (ES): 1077,8 [MH]+.
  • Beispiel 117
  • 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin
  • Beispiel 115 (50 mg) wurde in 25 ml Methanol gelöst und Katalysator (10 % Pd/C, 25 mg) wurde zugegeben. Der pH wurde auf 6,0 eingestellt und das Gemisch wurde unter Wasserstoff (5 bar) über Nacht geschüttelt. Das MS zeigte kein Ausgangsmaterial. Das Gemisch wurde filtriert, der pH wurde auf 8,9 eingestellt und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in DCM (100 ml) gelöst und mit NaHCO3 (aq) gewaschen. Das DCM wurde verdampft und 36 mg rohes Produkt wurden erhalten. Nach SPE-Reinigung (1 g) wurde die in der Überschrift genannte Verbindung (9 mg) erhalten.
    MS; m/z (ES): 1078,8 [MH]+.
  • Beispiel 118
  • 4''-O-[3-[(2-[(1-Benzyl-3-carboxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-ethyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 30 (100 mg) in i-PrOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 2 (70 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 10 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, MeOH (3 ml) wurde zugegeben, bei 80°C 3 h gerührt, verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (5 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1168,8 [MH]+.
  • Beispiel 119
  • 4''-O-[3-[(2-[(1-Benzyl-3-carboxy-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-propyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
  • Zu einer Lösung von Zwischenstufe 35 (100 mg) in i-PrOH (5 ml) wurde Zwischenstufe 2 (70 mg) zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde bei 80°C 10 Tage gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, MeOH (3 ml) wurde zugegeben, bei 80°C 3 h gerührt, verdampft und das rohe Produkt wurde durch Flash-Chromatographie (Eluent: MeOH/DCM/NH4OH 9/90/1,5) gereinigt, was die in der Überschrift genannte Verbindung (6 mg) lieferte.
    MS; m/z (ES): 1182,5 [MH]+.
  • Biologische Daten
  • Die MIC (μg/ml) der Testverbindungen gegen verschiedene Organismen einschließlich: S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565, E. faecalis ATCC 29212, H. influenzae ATCC 49247 und M catarrhalis ATCC 23246 wurde bestimmt.
  • Beispiele 1 bis 4, 6 bis 8, 10 bis 11, 13 bis 15, 21 bis 26, 28 bis 39, 41 bis 50, 53 bis 63, 66 bis 81, 85 bis 91, 93, 95 bis 97, 99 bis 101, 104 bis 107 und 109 bis 115 weisen eine MIC ≤ 1 μg/ml gegen S. aureus Smith ATCC 13709, S. pneumoniae SP030, S. pyogenes 3565 und E. faecalis ATCC 29212 auf.
  • Beispiele 3, 6 und 7, 17, 25, 28, 32, 34, 36, 38 bis 42, 45, 52 und 53, 75 und 76, 78, 81 und 82, 88, 93, 95 bis 111 und 114 bis 116 weisen eine MIC ≤ 2 μg/ml gegen H. influenzae ATCC 49247 und M. catarrhalis ATCC 23246 auf.
  • Beispiele 1 bis 5, 11 bis 15, 17 und 18, 20, 25 bis 28, 32 bis 36, 38 bis 42, 45, 49 bis 53, 56, 58, 62 und 63, 71, 73 und 74, 76, 78, 81 und 82, 85 bis 88, 90 bis 93, 95 bis 97, 99 bis 101, 107, 109 und 112 und 113 weisen eine MIC < 0,25 μg/ml gegen Erythromycin-resistente Stämme von Streptococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes auf.
  • Die Anmeldung, von der diese Beschreibung und Ansprüche einen Teil bilden, kann als eine Basis für Priorität in Bezug auf eine nachfolgende Anmeldung verwendet werden. Die Ansprüche einer solchen nachfolgenden Anmeldung können auf jegliches Merkmal oder jegliche Kombination von Merkmalen, die hier beschrieben sind, zielen. Sie können die Form von Ansprüchen eines Produkts, einer Zusammensetzung, eines Verfahrens oder einer Verwendung annehmen und können, als Veranschaulichung und ohne Begrenzung, die folgenden Ansprüche einschließen:

Claims (10)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01070001
    wobei A einen zweiwertigen Rest darstellt, ausgewählt aus: -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, N(CH3)-CH2-, -CH2-N(CH3)- oder -C(NOCH2OCH2CH2OCH3)-; R1 für OC(O)(CH2)nXR7 steht; R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylschutzgruppe darstellt; R3 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl oder C3-6-Alkenyl, welche gegebenenfalls mit einem 9 bis 10-gliedrigen, kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert sind, darstellt; R4 eine Hydroxygruppe oder C3-6-Alkenyloxy, welches gegebenenfalls mit einem 9- bis 10-gliedrigen kondensierten bicyclischen Heteroaryl substituiert ist, darstellt; R5 eine Hydroxygruppe darstellt; oder R4 und R5 zusammen mit den dazwischen liegenden Atomen einen cyclischen Rest mit der folgenden Struktur bilden:
    Figure 01080001
    wobei Y ein zweiwertiger Rest ist, ausgewählt aus: -CH2-, -CH(CN)-, -O-, -N(R8)- und -CH(SR8)-; R6 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt; R7 ein heterocyclischer Rest mit den folgenden Strukturen ist:
    Figure 01080002
    oder
    Figure 01080003
    R8 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl substituiert mit einem Rest ausgewählt aus: gegebenenfalls substituiertem Phenyl, gegebenenfalls substituiertem 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryl, gegebenenfalls substituiertem 9- bis 10-gliedrigem kondensiertem bicyclischem Heteroaryl; darstellt; R9 ein Wasserstoffatom, C(O)OR12, C(O)NHR12 oder C(O)CH2NO2 darstellt; R10 Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl darstellt; R11 ein Halogenatom, C1-4-Alkyl, C1-4-Thioalkyl, C1-4-Alkoxy, NH2, NH(C1-4-Alkyl) oder N(C1-4-Alkyl)2 darstellt; R12 ein Wasserstoffatom oder C1-4-Alkyl darstellt; R13 ein Wasserstoffatom, C1-4-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl, Acetyl oder Benzoyl darstellt; X für -U(CH2)mZ- steht oder X einen Rest darstellt, ausgewählt aus:
    Figure 01090001
    oder
    Figure 01090002
    U und Z unabhängig einen zweiwertigen Rest darstellen, ausgewählt aus: -N(R13)-, -O-, -S(O)q-, -N(R13)C(O)-, -C(O)N(R13)-, N[C(O)R13]-; W ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; m eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist; p gleich 0, 1 oder 2 ist; q gleich 0, 1 oder 2 ist; und pharmazeutisch verträgliche Salze und Solvate davon.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei X gleich NH(CH2)2-3NH ist.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R7 ein heterocyclischer Rest mit der folgenden Struktur ist:
    Figure 01100001
    wobei R9, R10, R11 und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung gemäß Anspruch 1, wie in einem der Beispiele 1 bis 119 definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat davon.
  5. Verbindung, ausgewählt aus 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A; 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin; 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-6-fluor-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12 dideoxy azithromycin; 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]-amino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-azithromycin; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1,4-dihydro-1-ethyl-4-oxo-7-chinolinyl)amino]-ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A; (11S,11aR)-4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-(carboxycyanomethyl)-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A; (11S,11aR)-11-(Carboxycyanomethyl)-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-11-deoxy-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[4-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-roxithromycin; 4''-O-(3-(2-(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino)ethyl)-methyl-amino)propionyl)-11,12-dideoxy-11,12-(ethylaminocarbonyloxy)-6-O-methylerythromycin A; 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxymethyl-7-chlor-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-6-O-methyl-erythromycin A; 11,12-(Aminocarbonyloxy)-4''-O-{3-[(2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-6-chinolinyl)amino]ethyl)amino]propionyl}-11,12-dideoxy-6-O-methyl-erythromycin A; 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-7-chlor-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]-methyl-amino]propionyl]-azithromycin; 11,12-Carbonat-4''-O-[3-[[2-[(3-carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-quinolinyl)amino]ethyl]methylamino]propionyl]-11,12-dideoxy-azithromycin; 4''-O-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-6-ylamino)-ethyl]-amino}-propionyl)-azithromycin; 4''-O-(3-{[2-(7-Chlor-1-cyclopropyl-3-methoxycarbonyl-4-oxo-1,4-dihydro-quinolin-6-ylamino)-ethyl]-methyl-amino}-propionyl)-azithromycin; 4''-O-{3-[(2-[(3-Carboxy-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-7-chinolinyl)amino]ethyl)methylamino]propionyl}-azithromycin; und 4''-O-[3-[[2-[(3-Carboxy-1-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-6-chinolinyl)amino]ethyl]amino]propionyl]-6-O-methyl-erythromycin A.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 01120001
    mit einem geeigneten aktivierten Derivat der Säure (III), wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, X und R7 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist; b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VII)
    Figure 01120002
    mit einer Verbindung der Formel XR7 (IV), wobei R7 und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, in welchen U ein Rest ist ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S-, und L eine geeignete Abgangsgruppe ist, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, wobei n 1 bis 5 ist und U ein Rest ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S- ist; c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel XR7 (IV),
    Figure 01130001
    wobei R7 und X die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, in welchen U ein Rest ist ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S-, um eine Verbindung der Formel (I) zu bilden, wobei n gleich 2 ist und U ein Rest ausgewählt aus -N(R13)-, -O-, -S- ist, und nachfolgend, falls erforderlich, Unterziehen der resultierenden Verbindung einem oder mehreren der folgenden Abläufe: i) Entfernen der Schutzgruppe R2 und ii) Umwandlung der resultierenden Verbindung der Formel (I) in ein pharmazeutisch verträgliches Salz und Solvat davon.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung in der Therapie.
  8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen bei Menschen oder Tieren.
  9. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung oder Vorbeugung von systemischen oder topischen bakteriellen Infektionen bei Menschen oder Tieren.
  10. Arzneimittel, umfassend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 im Gemisch mit einem der mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Exzipienten.
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