DE69730138T2

DE69730138T2 - Herstellung von kristallinen form ii von clarithromycin

Info

Publication number: DE69730138T2
Application number: DE69730138T
Authority: DE
Inventors: Jih-Hua Liu; A. David RILEY
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1996-07-29
Filing date: 1997-07-28
Publication date: 2005-03-03
Anticipated expiration: 2017-07-29
Also published as: AU3740597A; WO1998004574A1; JP2009242411A; EP0915899B1; DE69730138D1; JP2006137765A; PT915899E; CA2261732C; EP0915899A1; KR100524214B1; ATE272646T1; AU733646B2; JP2002514171A; DK0915899T3; ES2173057T1; DE29724846U1; JP4104660B2; IL127833A0; ES2173057T3; DE97934319T1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung bezieht sich auf eine Verbindung, die einen therapeutischen Nutzen hat, und auf ein Verfahren für seine Herstellung. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren für die direkte Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A kristalliner Form II.
Hintergrund der Erfindung
6-O-Methylerythromycin A (Clarithromycin, BIAXIN) ist ein semisynthetisches Makrolid-Antibiotikum mit der Formel:
6-O-Methylerythromycin A das hervorragende antibakterielle Wirksamkeit zeigt gegen Grampositive Bakterien, einige Gram-negative Pakterien, anaeroben Bakterien, Mycoplasma und Chlamydia. Es ist unter sauren Bedingungen stabil und es ist wirksam, wenn es oral verabreicht wird. Clarithromycin ist eine nützliche Therapie für Infektionen des oberen Respirationstrakts bei Kindern und Erwachsenen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1a, 1b bzw. 1c zeigen das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum, das Infrarotspektrum und das Differentialkalorimetrische (DSC) Thermogramm von 6-O-Methylerythromycin A Form I.
2a, 2b bzw. 2c zeigen das Pulver-Röntgenbeugungsspektrum, das Infrarotspektrum und das Differentialkalorimetrische (DSC) Thermogramm von 6-O-Methylerythromycin A Form II.
Zusammenfassung der Erfindung
Wir haben entdeckt, daß 6-0-Methylerythromycin A in mindestens zwei unterschiedlichen kristallinen Formen existieren kann, welche zum Zwecke der Identifizierung mit "Form I" und "Form II" gekennzeichnet sind. Die kristallinen Formen werden durch ihr Infrarotspektrum, ihr Differentialkalorimetrisches Thermogramm und ihr Röntgenbeugungsdiagramm identifiziert. Untersuchungen in unserem Labor haben gezeigt, daß, wenn 6-O-Methylerythromycin A aus Ethanol, Tetrahydrofuran, Isopropylacetat und Isopropanol, oder Mischungen aus Ethanol, Tetrahydrofuran, Isopropylacetat oder Isopropanol mit anderen üblichen organischen Lösungsmitteln rekristallisiert wird, dies zu der ausschließlichen Bildung von Form I Kristallen führt, die bisher vorher nicht identifiziert wurden. 6-O-Methylerythromycin A Form I ist in EP-A-0 915 898 offenbart.
Arzneimittel, die zur Zeit auf dem Markt sind, werden aus der thermodynamisch stabileren Form II formuliert. Deshalb erfordert die Herstellung der zur Zeit handelsüblichen Einheit das Umwandeln der Form I Kristalle in Form II. Typischerweise wird dies getan durch Erhitzen der Form I Kristalle unter Vakuum bei einer Temperatur, die höher ist als 80°C. Deshalb würde ein Verfahren für die Herstellung von 6-O-Methylerytromycin A Form II, das die Hoch-Temperatur-Behandlung nicht erfordert, zu wesentlichen Einsparungen in den Verarbeitungskosten führen.
Obwohl die Rekristallisierung aus Ethanol, Tetrahydrofuran, Isopropanol oder Isopropylacetat in der ausschließlichen Bildung von Form I Kristallen resultiert, kann 6-O-Methylerythromycin A Form II direkt unter Verwendung einer Vielzahl von anderen üblichen organischen Lösungsmitteln oder Mischungen von üblichen organischen Lösungsmitteln isoliert werden, wodurch der zusätzliche Umwandlungsschritt eliminiert wird.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren bereit zur Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A Form II, das folgendes umfaßt:

(a) Umwandeln von Erythromycin A zu 6-O-Methylerythromycin A;
(b) Behandeln des 6-O-Methylerythromycins A, das in Schritt (a) hergestellt wurde, mit einem Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einem Alkanol aus von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt dass das Alkanol nicht Ethanol oder Isopropanol ist, (ii) einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iv) einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt dass der Carbonsäureester kein Isopropylacetat ist, (v) einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (vi) Benzol, (vii) Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von einem bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von einem bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro und Halogen, (viii) einem polaren aprotischen Lösungsmittel, (ix) einer Verbindung, die die Formel HNR¹R² hat, worin R¹ und R² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl aus von einem bis vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt daß R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sind, (x) Wasser und einem zweiten Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und einem mit Wasser mischbaren Alkanol, (xi) Methanol und einem zweiten Lösungsmittel sind gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol und Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro und Halogen und (xii) einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und einem zweiten Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol, Benzol substituiert mit ein oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro und Halogen und einem polaren aprotischen; und
(c) Isolieren der 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristalle.

Ausführliche Beschreibung
6-O-Methylerythromycin A wird hergestellt durch Methylierung der 6-Hydroxygruppe von Erythromycin A. Jedoch enthält Erythromycin A, zusätzlich zu der 6 Position, Hydroxygruppen an den 11, 12, 2' und 4" Positionen und einen Stickstoff an der 3' Position, wobei alle davon potentiell mit Alkylierungsmitteln reaktiv sind. Deshalb ist es erforderlich, die verschiedenen reaktiven Funktionalitäten vor der Alkylierung der 6-Hydroxygruppe zu schützen. Repräsentative 6-O-Methylerythromycin A Herstellungen sind in U.S. Patent Nrn. 4, 331, 803, 4, 670, 549, 4, 672, 109 und 4, 990, 602 und der Europäischen Patentbeschreibung 260 938 B1 beschrieben. Iwasaki et al., (1993) Acta Crystallographica C 49, 1227–1230, haben eine Studie durchgeführt, um die chemische Struktur von 6-O-Methylerytromycin A zu bestätigen. Nach der endgültigen Entfernung der Schutzgruppen kann das 6-O-Methylerythromycin A als ein Feststoff, ein Halbfeststoff oder als ein Sirup existieren, der restliche Lösungsmittel aus den Deprotektionsreaktionen, anorganische Salze und andere Unreinheiten enthält. 6-O-Methylerythromycin A Form II kann direkt aus dem Sirup oder Halbfeststoff kristallisiert werden, unter Verwendung des Lösungsmittelsysteme, die oben beschrieben sind. Alternativ kann der Feststoff, wenn das rohe Reaktionsprodukt fest wird, aus irgendeinem der Lösungsmittelsysteme, die oben beschrieben sind, rekristallisiert werden. Reines 6-O-Methylerythromycin A Form II kann auch erhalten werden durch Rekristallisieren von Form I oder Mischungen aus Form I und Form II aus irgendeinem der Lösungsmittelsysteme, die oben beschrieben sind. Der Ausdruck "6-O-Methylerythromycin A", wie hierin verwendet, soll 6-O-Methylerythromycin A Form I oder II in jedem Reinheitszustand oder Mischungen davon einschließen.
Der Ausdruck "Behandeln" bezieht sich auf das Kristallisieren oder Rekristallisieren von 6-O-Methylerythromycin A, wie oben definiert, aus irgendeinem der Lösungsmittelsysteme, die oben beschrieben sind.
Der Ausdruck "Kohlenwasserstoff", wie hierin verwendet bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkane, die die Formel C_nH_2n+₂ haben. Kohlenwasserstoffe, die für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen geeignet sind, schließen Hexan, Heptan, Octan ein.
Der Ausdruck "Alkyl" bezieht sich auf eine monovalente Gruppe, die aus einem gerade- oder verzweigtkettigen gesättigten Kohlenwasserstoff durch das Entfernen eines einzelnen Wasserstoffatoms abgeleitet ist. Alkylgruppen sind veranschaulicht durch Methyl, Ethyl, n- und iso-Propyl, n-, sec-, iso- und -tert-Butyl.
Der Ausdruck "Keton" bezieht sich auf ein Lösungsmittel mit der Formel RC(O)R', worin R und R' gerades oder verzweigtes Alkyl sind. Ketone, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen, schließen Aceton, Methylethylketon, 2- und 3-Pentanon ein.
Der Ausdruck "Carbonsäureester", bedeutet ein Lösungsmittel mit der Formel RCO₂R', worin R und R' gerades oder verzeigtes Alkyl sind. Carbonsäureester, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen schließen Methylacetat, Ethylacetat, Isobutylacetat ein.
Der Ausdruck "Ether" bedeutet ein Lösungsmittel mit der Formel ROR', worin R und R' gerades oder verzweigtes Alkyl sind. Ether, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-0-Methylerythromycin A Form II Kristallen, schließen Ethylether, Diisopropylether, Methyl tert-Butylether ein.
"Der Ausdruck "polar aprotisch" bezieht sich auf Lösungsmittel, die keine Hydroxygruppen enthalten, aber die ein relativ hohes Dipolmoment haben. Polare aprotische Lösungsmittel, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen, schließen Acetonitril, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), 1,1-Dimethoxyethan (DME), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) ein.
Der Ausdruck "mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel" bedeutet organische Lösungsmittel, die im wesentlichen mit Wasser mischbar sind. Beispiele von mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmitteln, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen aus mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel-Wasser-Gemischen, schließen Aceton, Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldiethylether, Ethylenglycoldimethylether (Glyme) und Diethylenglycoldimethylether (Diglyme) ein.
Der Ausdruck "Alkanol", bezieht sich auf einen Kohlenwasserstoff, wie oben definiert, substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen. Repräsentative Alkanole schließen Methanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, Ethylenglycol ein.
Der Ausdruck "mit Wasser mischbare Alkanole" bedeutet ein Alkanol, wie oben definiert, das im wesentlichen mit Wasser mischbar ist. Beispiele von mit Wasser mischbaren Alkanolen, die geeignet sind für die Verwendung in der Isolierung von 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristallen aus mit Wasser mischbaren Alkanol-Wasser-Gemischen schließen Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol und tert-Butanol ein.
6-O-Methylerythromycin A wird aus Erythromycin A durch eine Vielfalt von synthetischen Wegen hergestellt. In einem Verfahren wird Erythromycin A umgewandelt zu 2'-O-3'-N-bis (Benzyloxycarbonyl)-N-demethylerythromycin A (I).
Die 6-Hydroxygruppe wird dann durch Reaktion mit einem Alkylierungsmittel methyliert, wie beispielsweise Brommethan oder Jodmethan und einer Base. Entfernen der Benzoylgruppen durch katalytische Hydrierung und reduktive Methylierung des 3' N ergibt 6-O-Methylerythromycin A. Siehe U.S. Pat. No. 4,331,803.
Ein alternativer synthetischer Weg schließt die Methylierung von 6-O-Methylerythromycin A-9-Oxim ein. Das 6-O-Methylerythromycin A-9-Oxim wird durch Verfahren hergestellt, die im Fachgebiet gut bekannt sind, wie beispielsweise durch Reaktion von Erythromycin A mit Hydroxylaminhydrochlorid in der Anwesenheit einer Base oder durch Reaktion mit Hydroxylamin in der Anwesenheit von Säure wie in US Pat. Nr. 5,274,085 beschrieben. Die Reaktion des Oxims mit RX, worin R Allyl oder Benzyl ist und X ist Halogen, resultiert in der Bildung von 2'-O,3'-N-Diallyl oder Dibenzylerythromycin A-9-O-Allyl oder Benzyloximhalogenid. Die Methylierung von diesem quaternären Salz, wie oben beschrieben, gefolgt von der Eliminierung der R Gruppen und einer Desoximierung, ergibt 6-O-Methylerythromycin A. Siehe U.S. Pat. Nr. 4,670,549.
Die Methylierung von 6-O-Methylerythromycin A Oxim-Derivaten mit der Formel II
worin R Alkyl, Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl, Oxyalkyl oder substituiertes Phenylthioalkyl ist, R² ist Benzoyl und R³ ist Methyl oder Benzoyl, gefolgt von Deprotektion, Desoximierung und reduktiver Methylierung, wenn R³ Benzoyl ist, ergibt 6-O-Methylerythromycin A. Siehe U.S. Pat. Nr. 4,672,109,
Eine besonders nützliche Herstellung von 6-O-Methylerythromycin A schließt die Methylierung des Oximderivats III ein,
worin R¹ Alkenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Benzyl oder Alkoxyalkyl ist, R² ist substituiertes Silyl und R³ ist R² oder H. Das Entfernen der Schutzgruppen und die Desoximierung wird dann in einem einzelnen Schritt durch Behandlung mit Säure erreicht, um 6-O-Methylerythromycin A zu ergeben. Siehe Europäische Patentbeschreibung 260 938 B1 und U.S. Pat. Nr. 4, 990, 602.
Ein bevorzugter Weg von 6-O-Methylerythromycin A ist in Schema 1 skizziert. Erythromycin A, hergestellt durch Fermentation von Streptomyces erythreus, wird oximiert, um das Oxim 4 zu ergeben, worin R¹ Alkoxyalkyl ist. Die Gruppe R¹ kann durch Reaktion von Erythromycin A mit dem substituierten Hydroxylamin R¹ONH₂ eingebracht werden, oder durch Reaktion von Erythromycin A mit Hydroxylaminhydrochlorid in der Anwesenheit einer Base, oder mit Hydroxylamin in der Anwesenheit von Säure, gefolgt von der Reaktion mit R¹X. Die zwei Hydroxygruppen wurden dann gleichzeitig geschützt, worin R² oder R³ gleich sind, oder aufeinanderfolgend, worin R² und R³ unterschiedlich sind. Besonders nützliche Schutzgruppen sind substituierte Silylgruppen, wie beispielsweise Trimethylsilyl, tert-Butyldimethylsilyl, tert-Butyldiphenylsilyl und dergleichen. Die Schutzgruppen werden dann entfernt und die Verbindung wird desoximiert, um 6-O-Methylerythromycin A herzustellen. Die Reihenfolge von Deprotektion/Desoximierung ist nicht entscheidend. Wenn die Schutzgruppen substituiertes Silyl sind, kann die Deprotektion und Desoximierung in einem einzelnen Schritt durch Behandlung mit Säure erreicht werden, zum Beispiel unter Verwendung von Ameisensäure oder Natriumhydrogensulfit. Siehe US. Pat. Nr. 4,990,602.
Das 6-O-Methylerythromycin A, hergestellt wie oben beschrieben, wird in dem gewünschten Lösungsmittel suspendiert und auf ungefähr Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt. Das Erhitzen wird dann fortgesetzt und die Suspension wird für einen Zeitraum gerührt, der ausreichend ist, um das Meiste von dem Feststoff aufzulösen, im allgemeinen ungefähr 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Suspension wird dann heiß filtriert. Wenn erforderlich, kann das Filtrat auf oder ungefähr auf die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt werden, um eine klare Lösung zu bilden. Das Filtrat wird dann langsam auf Raumtemperatur abgekühlt, mit wahlweise weiterer Kühlung in einem Eiswasserbad. Für die Zwecke dieser Beschreibung ist die Umgebungstemperatur von ungefähr 20 bis ungefähr 25°C. 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II wird durch Filtration isoliert und in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von zwischen Umgebungstemperatur und ungefähr 50°C und einem Druck von zwischen ungefähr 6,8 hPa [2 Inch Quecksilber] und atmosphärischem Druck getrocknet, um jegliches restliche Lösungsmittel zu entfernen.
Wenn 6-O-Methylerythromycin A mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und Wasser oder einem mit Wasser mischbaren Alkanol und Wasser behandelt wird, wird eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A in dem organischen Lösungsmittel oder Alkanol auf Rückflußtemperatur erhitzt und heiß filtriert. Wenn erforderlich, wird das Filtrat auf ungefähr die Rückflußtemperatur des Lösungsmittels erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die klare Lösung wird dann mit Wasser gemischt und auf Umgebungstemperatur mit wahlweise weiterem Kühlen in einem Eisbad abgekühlt. Die obere Grenze für die Menge des Wassers ist die, wenn sich die Mischung in zwei flüssige Phasen trennt. Ein bevorzugtes Verhältnis ist ungefähr 1:1 Volumen-Teile von Wasser. Nach Kühlen wird 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II durch Filtration isoliert und wie oben beschrieben getrocknet. Ein bevorzugtes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Bevorzugte mit Wasser mischbare Alkanole schließen Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol ein.
In einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird 6-O-Methylerythromycin A mit Mischungen aus Methanol und einem zweiten Lösungsmittel behandelt. In diesem Fall kann das zweite Lösungsmittel Lösungsmittel einschließen, wie beispielsweise Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran oder Isopropylacetat, welche normalerweise zur Bildung von Form I Kristallen führen. Weil das Arzneimittel vergleichbare Löslichkeiten in Methanol und dem zweiten Lösungsmittel haben kann, muss die Menge an Methanol sorgfältig kontrolliert werden, um eine maximale Wiedergewinnung zu sichern. Bevorzugte Mengen an Methanol sind von ungefähr 1:3 bis ungefähr 1:1 Volumen-Teilen. Ein besonders bevorzugtes Verhältnis ist ungefähr 1:1 Volumen-Teile an Methanol. In Übereinstimmung mit diesem Aspekt der Erfindung wird eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A in dem zweiten Lösungsmittel auf Rückfluß erhitzt und heiß filtriert. Wenn erforderlich, wird das Filtrat auf ungefähr die Rückflußtemperatur des zweiten Lösungsmittels erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die heiße Lösung wird dann mit Methanol gemischt und auf Umgebungstemperatur mit wahlweise weiterem Kühlen in einem Eisbad abgekühlt.
Alternativ werden, wenn 6-O-Methylerythromycin A eine vergleichbare Löslichkeit in sowohl dem zweiten Lösungsmittel als auch in Methanol hat, das zweite Lösungsmittel und Methanol in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 Volumen-Teilen vorgemischt und das Arzneimittel wird in der Lösungsmittelmischung suspendiert, gefolgt von Erhitzen, Filtration und Kühlen, wie oben beschrieben. Nach Kühlen- wird 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II durch Filtration isoliert und wie oben beschrieben getrocknet.
In Übereinstimmung mit den Aspekten dieser Erfindung, worin 6-O-Methylerythromycin A mit Kohlenwasserstoff-zweites Lösungsmittel-Mischungen behandelt wird, wird 6-O-Methylerythromycin A in dem gewünschten zweiten Lösungsmittel suspendiert und auf ungefähr die Rückflußtemperatur des zweiten Lösungsmittels erhitzt. Die Suspension wird dann erhitzt und für einen Zeitraum gerührt, der ausreichend ist, um das Meiste des Feststoffs aufzulösen, im allgemeinen ungefähr 10 Minuten bis 2 Stunden. Die Suspension wird dann heiß filtriert. Das Filtrat kann auf Rückflußtemperatur erhitzt werden, um eine klare Lösung zu bilden, wenn erforderlich. Ein Kohlenwasserstoff-Lösungmittel wird dann zu dem heißen Filtrat hinzugefügt und die Mischung wird langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt mit wahlweise weiterem Kühlen in einem Eisbad. Nach dem Abkühlen wird 6-0-Methylerythromycin A Kristallform II durch Filtration isoliert und wie oben beschrieben getrocknet. Die Menge des hinzugefügten Kohlenwasserstoff-Lösungsmittels ist abhängig von der Löslichkeit des Arzneimittels in dem zweiten Lösungsmittel und dem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, und kann leicht von einem, der im Fachgebiet durchschnittlich bewandert ist, bestimmt werden. Typische Verhältnisse fallen in den Bereich von ungefähr 1:10 bis ungefähr 1:1 Volumen-Teilen von Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II isoliert durch Behandeln von 6-O-Methylerythromycin A mit einem Lösungsmittel, das gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Heptan, Toluen, Methyl tert-Butylether, N,N-Dimethylformamid, Ethylacetat, Xylen, Ethylether, Amylacetat, Diisopropylether und Isopropylbutyrat.
In einer bevorzugteren Ausführungsform wird 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II isoliert durch Behandeln von 6-O-Methylerythromycin A mit Wasser und einem Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und einem mit Wasser mischbaren Alkanol. Ein besonders bevorzugtes mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel ist Tetrahydrofuran. Besonders bevorzugte mit Wasser mischbare Alkanole sind Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropanol.
Wenn Wasser in Lösungsmittelmischungen durch Methanol ersetzt wird, werden die Trockenzeiten verkürzt oder das Trocknen kann bei einer niedrigeren Temperatur erreicht werden. Deshalb wird in einer noch stärker bevorzugten Ausführungsform 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II isoliert durch Behandeln von 6-O-Methylerythromycin A mit einem Lösungsmittel, das Methanol und ein zweites Lösungsmittel umfaßt, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Keton aus von 3, bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol und Benzol substituiert mit ein oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl von aus ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro und Halogen. Bevorzugte Lösungsmittel gemäß dieser Ausführungsform sind Methanol und Alkanole aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, und Methanol und Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind Methanol-Ethanol und Methanol-Isopropylacetat.
In der am meisten bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 6-0-Methylerythromycin A Kristallform II isoliert durch Behandeln von 6-O-Methylerythromycin A mit einem Lösungsmittel, das die Formel HNR¹R² hat, worin R¹ und R² unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl von ein bis vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sind. Alkyl und Dialkylamine sind bevorzugt, weil 6-O-Methylerythromycin A in diesen Lösungsmitteln im wesentlichen löslich ist und die Lösungsmittel werden leicht verdampft, was in niedrigeren Lösungsmittel- und Energiekosten resultiert.
Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Isopropylamin.
Das Vorhergehende kann besser verstanden werden in Bezug auf die folgenden Beispiele, die zur Veranschaulichung bereitgestellt werden und die den Schutzumfang des erfinderischen Konzepts nicht einschränken sollen.
Vergleichsbeispiel
6-O-Methylerythromycin A wurde hergestellt aus Erythromycin A durch Oximierung des C-9 Carbonyl, Schutz der C-2' und C-4" Hydroxygruppen, Methylierung der C-6 Hydroxygruppe, Desoximierung und Entfernen der Schutzgruppen, und Rekristallisation aus Ethanol gemäß dem Verfahren von U.S. Pat.
Nr. 4,990,602, um 6-O-Methylerythromycin A Kristallform I zu ergeben. Die Form I Kristalle (0,40 g) wurden in ein Glasfläschchen eingebracht und in dem Vakuumofen (4-9 in Hg, 100–110°C) für 18 Stunden erhitzt, um 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristalle zu ergeben.
6-O-Methylerythromycin A Form II ist durch sein Infrarotspektrum, das differentialkalorimetrische (DSC) Thermogramm und das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm charakterisiert.
Das differentialkalorimetrische Thermogramm wird durch Verfahren erhalten, die im Fachgebiet bekannt sind und in
2c gezeigt werden. Es kann aus 2c gesehen werden, daß 6-O-Methylerythromycin A Form II bei 223,4°C schmilzt. In 2c kann bei 283,3°C auch ein endothermer Peak gesehen werden, der durch Zersetzung begründet ist. Nach dem DSC-Scan war die Farbe der Probe schwarz.
Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm für 6-O-Methylerythromycin A Form II ist in 2a gezeigt. Das Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm wird durch Verfahren erhalten, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung des Nicolet Röntgendiffraktometers. Die Peaks (mit einer Intensität höher als 15% des größten Höchstwerts), die von dem Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm erzeugt wurden, wurden mit den entsprechenden Peaks verglichen, die aus dem berechneten Pulver-Beugungsdiagramm erhalten wurden. Das berechnete Pulver-Beugungsdiagramm wird aus der einzigen Röntgenstruktur abgeleitet, die durch die Verfahren erhalten wird, die im Fachgebiet bekannt sind, unter Verwendung des Rigaku AFC5R Diffraktometers. Das berechnete Pulverdiagramm wird verwendet, um zu bestätigen, dass die Peaks in dem experimentell beobachteten Röntgendiagramm durch Clarithroymcin Form II hervorgerufen werden.
Tabelle I zeigt die 2-Theta Positionen der ausgewählten Peaks (mit einer Intensität größer als 15% des größten Peaks). Die Standardpositionen in der Tabelle I zeigen die Peakpositionen aus dem experimentellen Pulverdiagramm, abgerundet auf 2 Dezimalstellen. Ein Peak in dem experimentellen Pulverdiagramm (15,280 2-Theta) hat keinen entsprechenden Peak in dem berechneten Pulverdiagramm, und seine Position ist deshalb nicht in der Liste der Standardpositionen eingeschlossen.
Tabelle 2 Pulverbeugungs-Peak-Positionen (Grade 2θ)
Die Standard 2-Theta Winkelpositionen aus der Tabelle 1 oben sind
8.39, 9.33, 10.72,
11.33, 11.74, 12.24, 13.62, 13.97, 15.03, 16.37, 16.80, 17.16, 17.38, 17.97, 18.20,
18.91, 19.75, 20.34, 20.08, and 24.79.
Im Vergleich dazu sind die 2-Theta Winkelpositionen in dem Pulver-Röntgenbeugungsdiagramm von 6-0-Methylerythromycin A Form I, gezeigt in 1a, folgende:
8.52°±0.2,9.48°±0.2,
10.84°±0.2, 11.48°±0.2, 11.88°±0.2, 12.36°±02, 13.72°±0.2, 14.12°±0.2, 15.16°±0.2,
16.4H°±0.2, 16,92°±0.2, 17.32°±0.2, 18.08°±0.2, 18.40°±0.2, 19.04°±0.2, 19.884±0.2,
und 20.48°±0.2.
Beispiel 1
Rekristallisation aus Aceton
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (30 g) in Aceton (200 ml) wurde unter Rückfluß für 15 Minuten erhitzt. Die heiße Lösung wurde gefiltert und 5,53 g des Feststoffs wurden entfernt. Der Filterkolben wurde mit Aceton (5 ml) gespült. Das kombinierte Filtrat und die Spülung wurde unter Rückfluß erwärmt und Aceton (45 ml) wurde hinzugefügt, um den ganzen zurückbleibenden Feststoff aufzulösen. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht. in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (17,8 g) zu ergeben.
Beispiel 2
Rekristallisation aus Heptan
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (10 g) in Heptan (1000 ml) wurde unter Rückfluß (98°C) für 1,5 Stunden erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und 1,91 g des Feststoffes wurden entfernt. Das Filtrat wurde auf Rückfluß erwärmt und für 35 Minuten erhitzt. Die klare Lösung wurde auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (5,7 g) zu ergeben.
Beispiel 3
Rekristallisation aus Toluol
Eine Suspension von 6-0-Methylerythromycin A (30 g) in Toluol (100 ml) wurde unter Rückfluß (110–112°C) für 1,5 Stunden erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und der Filterkolben wurde mit Toluol (10 ml) gespült. Das kombinierte Filtrat und die Spülung wurden auf Rückflußtemperatur (110°C) erwärmt und für 35 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (5,7 g) zu ergeben.
Beispiel 4
Rekristallisation aus Methyl tert-Butylether
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (10 g) in Methyl tert-Butylether (200 ml) wurde für 15 Minuten auf Rückflußtemperatur (55°C) erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und 2,6g Feststoff wurden entfernt. Das Filtrat wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt und Methyl tert-Butylether (70 ml) wurde hinzugefügt, um den restlichen Feststoff aufzulösen. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-0-Methylerythromycin A Form II (4,6 g) zu ergeben.
Beispiel 5
Rekristallisation aus N,N-Dimethylformamid
Eine Suspension von 6-OMethylerythromycin A (20 g) in N,N-Dimethylformamid (200 ml) wurde für 15 Minuten auf Rückflußtemperatur (153°C) erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die klare Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt und für vier Tage gerührt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (7,4 g) zu ergeben.
Beispiel 6
Rekristallisation aus Ethylacetat
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (15 g) in Ethylacetat (100 ml) wurde für 30 Minuten auf Rückfluß (77°C) erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde auf Rückfluß erwärmt. Zu der wolkigen Lösung wurde Ethylacetat (15 ml) hinzugefügt. Die resultierende klare Lösung wurde über Nacht auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, für 91 Stunden getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (8,7 g) zu ergeben.
Beispiel 7
Rekristallisation aus Xylol
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (35 g) in Xylol (105 ml) wurde auf 140°C erhitzt, zu welchem Punkt eine klare Lösung erhalten wurde. Zusätzliches 6-O-Methylerythromycin A (5,0 g) wurde hinzugefügt und die heiße Lösung wurde filtriert, um eine Spurenmenge von unslöslichem Material zu entfernen. Der Filterkolben wurde mit Xylol (5 ml) gespült und das kombinierte Filtrat und die Spülung wurde bei Rückfluß für 15 Minuten erhitzt. Die Lösung wurde auf Umgebungstemperatur und dann in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (29 g) zu ergeben.
Beispiel 8
Rekristallisation aus Isopropanol-Wasser
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (20 g) und Isopropanol (100 ml) wurde auf Rückflußtemperatur (82°C) erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und 1,16 g Feststoff wurden entfernt. Das Filtrat wurde mit Isopropanol (20 ml) verdünnt und wurde wieder auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die heiße Suspension wurde filtriert und 3,5 g von 6-O-Methylerythromycin A wurden gesammelt. Zu dem Filtrierten wurde Isopropanol (50 ml) hinzugefügt und die Mischung wurde auf Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Zu der klaren Lösung wurde Wasser (100 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde filtriert und über Nacht in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (9,5 g) zu ergeben.
Beispiel 9
Rekristallisation aus Tetrahydrofuran-Wasser
sEine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (30 g) in THF (100 ml) wurde für 20 Minuten auf Rückflußtemperatur (66,5°C) erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert, um eine Spurenmenge von unlöslichem Material zu entfernen. Das Filtrat wurde auf (66,5°C) erwärmt und Wasser (100 ml) wurde hinzugefügt, zu welchem Punkt sich ein Feststoff bildete. Die Suspension wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45° C, für vier Tage getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (24 g) zu ergeben.
Beispiel 10
Rekristallisation aus Ethanol-Wasser
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (20 g) in Ethanol (200 ml) wurde auf 78°C erhitzt. Die heiße Lösung wurde filtriert und 12,6 g des Feststoffes wurden entfernt. Das Filtrat wurde auf Rückfluß erwärmt und Wasser (200 ml) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6–O-Methylerythromycin A Form II (8,8 g) zu ergeben.
Beispiel 11
Rekristallisation aus Ethylether
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (5,0 g) in Ethylether (150 ml) wurde auf Rückfluß erwärmt. Die unlöslichen Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Ein Präzipitat erschien langsam und wurde durch Filtration isoliert, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (0,8 g) zu ergeben. Das Filtrat wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, um zusätzliche 0,65 g von 6-O-Methylerythromycin A Form II zu ergeben.
Beispiel 12
Rekristallisation aus Amylacetat
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A in Amylacetat (100 ml) wurde auf 93°C erwärmt, zu welchem Punkt die Lösung fast klar war. Eine Spurenmenge von unlöslichen Feststoffen wurde durch Filtration von der heißen Lösung entfernt, und das Filtrat wurde auf Umgebungstemperatur gekühlt. Ein Präzipitat erschien langsam und wurde durch Filtration isoliert, um nach Trocknen über Nacht bei Umgebungstemperatur, 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 6-O-Methylerythromycin A Form II (6,9 g) zu ergeben.
Beispiel 13
Rekristallisation aus Isopropylacetat-Methanol
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (12 g) in Isopropylacetat (100 ml) wurde auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde in ein anderes Gefäß überführt. Der Filterkolben wurde mit Isopropylacetat (10 ml) gespült und das kombinierte Filtrat und die Spülung wurden auf Rückfluß erwärmt. Methanol (100 ml) wurde hinzugefügt und die klare Lösung wurde langsam auf Umgebungstemperatur gekühlt, während dessen sich ein Präzipitat bildete. Nach drei Stunden bei Umgebungstemperatur wurde das Präzipitat durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 13,5–30,5 kPa [4–9 in Hg], 40–45°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (6,8 g) zu ergeben.
Beispiel 14
Rekristallisation aus Diisopropylether
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (3,0 g) und Diisopropylether (150 ml) wurde auf Rückfluß erwärmt. Die heiße Lösung wurde schnell filtriert und das Filtrat wurde über zwei Stunden auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in dem Vakuumofen bei 23,7–30,5 kPa [7–9 in Hg], 45–50°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (0,27 g) zu ergeben.
Beispiel 15
Rekristallisation aus isopropylbutyrat
Eine Suspension von 6-O-Methylerythromycin A (5,0 g) in Isopropylbutyrat (100 ml) wurde auf 90°C erwärmt. Die resultierende klare Lösung wurde über drei Stunden auf Umgebungstemperatur abgekühlt und sie wurde dann für 30 Minuten in einem Eis-Wasserbad gekühlt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in dem Vakuumofen bei 6,8-13,5 kPa [2–4 in Hg], 45–50°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (2,8 g) zu ergeben.
Beispiel 16
Rekristallisation aus Isopropylamin
Eine klare Lösung, resultierend aus der Zugabe von 6-O-Methylerythromycin A (8,0 g) zu Isopropylamin (50 ml), wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Wenn sich kein Präzipitat bildete, und zusätzliche 10,4 g 6-O-Methylerythromycin A wurden hinzugefügt. Die klare Lösung wurde über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt, während dessen sich ein Präzipitat bildete. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in dem Vakuumofen bei 6,8-13,5 kPa [2–4 in Hg], 45–50°C, getrocknet, um 6-0-Methylerythromycin A Form II (16,2 g) zu ergeben.
Beispiel 17
Rekristallisation aus Methanol-Ethanol
Eine Mischung von 6-O-Methylerythromycin A (15 g), Ethanol (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde auf 69°C erwärmt und für 30 Minuten gerührt. Die heiße Lösung wurde filtriert und das Filtrat wurde in ein anderes Gefäß überführt. Die klare Lösung wurde über zwei Stunden auf Umgebungstemperatur abgekühlt und wurde dann für 30 Minuten in einem Eis-Wasserbad gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und in dem Vakuumofen bei 6,8–13,5 kPa [2–4 in Hg], 45–50°C, getrocknet, um 6-O-Methylerythromycin A Form II (7,1 g) zu ergeben.
Die vorangegangenen Beispiele werden zum Zwecke der Veranschaulichung dargeboten und sollen den Schutzumfang der Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, nicht einschränken. Variationen und Abänderungen, welche einem Fachmann offensichtlich sind, sollen innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung, wie in den angehängten Ansprüchen definiert, liegen.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung von lösungsmittelfreiem 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II, das folgendes umfaßt: (a) Behandeln von 6-O-Methylerythromycin A mit einem Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe bestehend aus (i) einem Alkanol aus von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß das Alkanol nicht Ethanol oder Isopropanol ist, (ii) einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iii) einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, (iv) einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß der Carbonsäureester nicht Isopropylacetat ist, (v) einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, (vi) Benzol, (vii) Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro, und Halogen, (viii) einem polaren aprotischen Lösungsmittel, (ix) einer Verbindung, die die Formel HNR1R2 hat, worin R1 und R2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß R1 und R2 nicht beide Wasserstoff sind, (x) Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel und einem mit Wasser mischbaren Alkanol, (xi) Methanol und einem zweiten Lösungsmittel, gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol, und Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro, und Halogen, und (xii) einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen und einem zweiten Lösungsmittel gewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol, Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro, und Halogen, und einem polaren aprotischen; und (b) Isolieren der 6-O-Methylerythromycin A Form II Kristalle, um sie herauszutrennen und sie von jeglichem zurückbleibenden Lösungsmittel zu entfernen.
Das Verfahren von Anspruch 1, worin 6-O-Methylerythromycin A aus Schritt (a) erhalten wird durch Umwandeln von Erythromycin A in das Methylerythromycin.
Das Verfahren von Anspruch 2, worin die Umwandlung folgendes umfaßt (i) Umwandeln von Erythromycin A in ein Erythromycin A 9-Oximderivat; (ii) Schützen der 2' und 4" Hydroxygruppen des Erythromycin A 9-Oximderivats, das in Schritt a hergestellt wurde; (iii) Reagieren des Produkts aus Schritt b mit einem Methylierungsmittel; (iv) Deprotektieren und Desoximieren des Produkts aus Schritt (iii), um 6-O-Methylerythromycin A zu bilden.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Lösungsmittel Wasser und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel oder ein mit Wasser mischbares Alkanol umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Wasser und ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel oder ein mit Wasser mischbares Alkanol in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 Volumen-Teilen umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Wasser und ein mit Wasser mischbares organisches. Lösungsmittel umfaßt.
Ein Verfahren zur Herstellung einer 6-O-Methylerythromycin A kristallinen Form II gemäß Anspruch 6, worin das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 4, worin das Lösungsmittel Wasser und ein mit Wasser mischbares Alkanol umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das mit Wasser mischbare Alkanol gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol und Isopropanol.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Lösungsmittel Methanol und ein zweites Lösungsmittel umfaßt, das gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem Kohlenwasserstoff aus von 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, einem Keton aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einem Ether aus von 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, Benzol, oder Benzol substituiert mit einem oder mehreren Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, Nitro, und Halogen.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Lösungsmittel Methanol und ein Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das Lösungsmittel Methanol und ein Alkanol aus von 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder einen Carbonsäureester aus von 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, in einem Verhältnis von ungefähr 1:1 Volumen-Teilen umfaßt.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 11, worin das Lösungsmittel Methanol und ein zweites Lösungsmittel umfaßt, gewählt aus Ethanol und Isopropylacetat.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Lösungsmittel eine Verbindung von Formel HNR1R2 umfaßt, worin R1 und R2 unabhängig gewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl aus von ein bis vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt daß R1 und R2 nicht beide Wasserstoff sind.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 14, worin das Lösungsmittel Isopropylamin ist.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Heptan, Toluen, Methyl tert-Butylether, N,N-Dimethylformamid, Ethylacetat, Xylen, Isopropanol-Wasser, Tetrahydrofuran-Wasser, Ethanol-Wasser, Ethylether, Amylacetat, Isopropylacetat-Methanol, Diisopropylether, Isopropylbutyrat, Isopropylamin, und Methanol-Ethanol.
Lösungsmittelfreie 6-O-Methylerythromycin A Kristallform II, die die folgenden kennzeichnenden Röntgenstrahl-2-Theta-Winkelpositionen hat:
8.39±0.20,9.33±0.20,10.72±0.20,11.33± ±0.20,11.74±0.20,12.24±0.20,13.62±0.20,13.97±0.20,15.03±0.20,16.37±0.20,16.30 ±0.20,17.16±0.20,17.38±0.20,17.97±0.20,18.20±0.20,18.91±0.20,19.75±0.20, 20.34±0.20,22.08±0.20 und 24.79±0.20.
Verwendung einer lösungsmittelfreien 6-O-Methylerythromycin A kristallinen Form II gemäß Anspruch 17 in der Herstellung eines Medikaments für die antibiotische Therapie.
Verwendung gemäß Anspruch 18 für die Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Infektionen des oberen Respirationstrakts.