JP2002514171A - クラリスロマイシンの結晶形態ｉｉの製造 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、エリスロマイシンＡを６−Ｏ−メチルエリスロマインＡに変換し、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、多数の一般的有機溶媒または一般的有機溶媒の混合物で処理することを含んで成る、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩの製造方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 クラリスロマイシンの結晶形態ＩＩの製造 本出願は、１９９６年７月２９日出願の係属中の米国出願第０８／６８１６９ ５号の一部継続出願である。 技術分野 本発明は、治療的有効性を有する化合物およびその製造方法に関する。本発明 は特に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩの直接単離の方法に関 する。 発明の背景 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン、ＢＩＡＸＩＮ）は 、グラム陽性細菌、いくつかのグラム陰性細菌、嫌気性細菌、Ｍｙｃｏｐｌａｓ ｍａ、およびＣｈｌａｍｉｄｉａに対して優れた抗細菌活性を示す、式： ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ で示される半合成マクロライド抗生物質である。それは酸性条件下において安定 であり、経口投与した場合に有効である。クラリスロマイシンは、子供および成 人における上部気管の治療に有効である。 図面の簡単な説明 図１ａ、１ｂおよび１ｃは独立に、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉ の粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外スペクトル、および示差走査熱量計（ＤＳＣ） のサーモグラムを示す。 図２ａ、２ｂおよび２ｃはそれぞれ、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態 ＩＩの粉末Ｘ線回折スペクトル、赤外スペクトル、および示差走査熱量計（ＤＳ Ｃ）のサーモグラムを示す。 発明の要旨 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが、識別のために「形態Ｉ」および「形態 ＩＩ」と称される少なくとも２種の結晶形態で存在しうることを我々は見い出し た。これらの結晶形は、それらの赤外スペクトル、示差走査熱量計サーモグラム 、および粉末Ｘ線回折パターンによって識別される。我々の研究室での調査にお いて、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが、エタノール、テトラヒドロフラン 、酢酸イソプロピル、およびイソプ ロパノール、またはエタノール、テトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、また はイソプロパノールと他の一般的有機溶媒との混合物から再結晶された場合に、 これまでに同定されていない形態Ｉ結晶が限定的に形成されることが明らかにな った。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉは、同日の１９９６年７月２９ 日に出願の同時係属中の米国出願第０８／６８１７２３号に開示されている。 現在市販されている薬剤は、熱力学的により安定な形態ＩＩから製剤化されて いる。従って、現在市販されている薬剤の製造は、形態Ｉ結晶から形態ＩＩへの 変換を必要とする。これは一般に、形態Ｉ結晶を８０℃より高い温度において真 空下で加熱することによって行われる。従って、高温処理を必要としない６−Ｏ −メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩの製造方法は、実質的に処理コストを節減 させることになる。 エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノール、または酢酸イソプロピ ルからの再結晶は、形態Ｉ結晶を限定的に形成させるが、６−Ｏ−メチルエリス ロマイシンＡ形態ＩＩを、多くの他の一般的有機溶媒、または一般的有機溶媒の 混合物を使用することによって直接的に単離することができ、それによ って追加的な変換段階を省くことができる。 従って、本発明は、 （ａ） エリスロマイシンＡを６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに変換し； （ｂ） 段階（ａ）において製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを 、（ｉ）炭素原子１〜５個のアルカノール、但し、該アルカノールがエタノール またはイソプロパノールではないことを条件とする、（ｉｉ）炭素原子５〜１２ 個の炭化水素、（ｉｉｉ）炭素原子３〜１２個のケトン、（ｉｖ）炭素原子３〜 １２涸のカルボキシルエステル、但し、該カルボキシルエステルが酢酸イソプロ ピルではないことを条件とする、（ｖ）炭素原子４〜１０個のエーテル、（ｖｉ ）ベンゼン、（ｖｉｉ）炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４個のアル コキシ、ニトロ、およびハロゲンから成る群から選択される１つまたはそれ以上 の置換基で置換されたベンゼン、（ｖｉｉｉ）極性非プロトン溶媒、（ｉｘ）式 ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素および炭素原子１〜４個のア ルキルから選択され、但し、Ｒ¹およびＲ²の両方が水素でないことを条件とする 。］で示される化合物、（ｘ）水、ならびに水混和性 有機溶媒および水混和性アルカノールから成る群から選択される第二溶媒、（ｘ ｉ）メタノール、ならびに炭素原子５〜１２個の炭化水素、炭素原子２〜５個の アルカノール、炭素原子３〜１２個のケトン、炭素原子３〜１２個のカルボキシ ルエステル、炭素原子４〜１０個のエーテル、ベンゼン、および炭素原子１〜４ 個のアルキル、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ニトロ、およびハロゲンから成 る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたベンゼンから成る 群から選択される第二溶媒、および（ｘｉｉ）炭素原子５〜１２個の炭化水素、 ならびに炭素原子３〜１２個のケトン、炭素原子３〜１２個のカルボキシルエス テル、炭素原子４〜１０個のエーテル、ベンゼン、炭素原子１〜４個のアルキル 、炭素原子１〜４個のアルコキシ、ニトロ、およびハロゲンから成る群から選択 される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたベンゼン、および極性非プロト ン溶媒から成る群から選択される第二溶媒、から成る群から選択される溶媒で処 理し；および （ｃ） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶を単離する； ことを含んで成る６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ の製造方法を提供する。詳細な説明 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが、エリスロマイシンＡの６−ヒドロキシ 基のメチル化によって製造される。しかし、６位の他に、エリスロマイシンＡは 、１１、１２、２’および４”位にヒドロキシ基、および３’位に窒素を有し、 それらが全てアルキル化剤と潜在的に反応性である。従って、６−ヒドロキシ基 のアルキル化の前に、種々の反応性官能基を保護する必要がある。代表的な６− Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの製造が、米国特許第４３３１８０３号、第４６ ７０５４９号、第４６７２１０９号および第４９９０６０２号、ならびに欧州特 許明細書第２６０９３８Ｂ１号に開示されており、これらは参照により本発明に 取り込まれる。保護基の最終除去に続き、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが 、固形物、半固形物、または脱保護反応からの残留溶媒、無機塩および他の不純 物を含有するシロップとして存在する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態 ＩＩを、前記の溶媒系を使用して、シロップまたは半固形物から直接的に結晶化 することができる。あるいは、粗反応生成物が凝固する場合、該固形物を、前記 の溶媒系のいずれ かから再結晶することができる。純粋６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉ Ｉも、形態Ｉ、または形態Ｉと形態ＩＩとの混合物を、前記の溶媒系のいずれか から再結晶することによって得ることができる。本明細書において使用される「 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ」という用語は、純粋または混合物形態の６ −Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩまたはＩＩを意味する。 「処理」という用語は、前記に規定された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ を、前記溶媒系のいずれかから結晶化または再結晶することを意味する。 本明細書において使用される「炭化水素」という用語は、式Ｃ_nＨ_2n+2で示さ れる直鎖または分岐アルカンを意味する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形 態ＩＩ結晶の単離において使用するのに好適な炭化水素は、ヘキサン、ヘプタン 、オクタン等を包含する。 「アルキル」という用語は、１つの水素原子の除去によって直鎖または分岐鎖 飽和炭化水素から誘導される一価の基を意味する。アルキル基は、メチル、エチ ル、ｎ−およびイソ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチ ル等によ って例示される。 「ケトン」という用語は、ＲＣ（Ｏ）Ｒ’［式中、ＲおよびＲ’は直鎖または 分岐アルキルである。］で示される溶媒を意味する。６−Ｏ−メチルエリスロマ イシンＡ形態ＩＩ結晶の単離において使用するのに好適なケトンは、アセトン、 メチルエチルケトン、２−および３−ペンタノン等を包含する。 「カルボキシルエステル」という用語は、式ＲＣＯ₂Ｒ’［式中、ＲおよびＲ ’は直鎖または分岐アルキルである。］で示される溶媒を意味する。６−Ｏ−メ チルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶の単離において使用するのに好適なカルボ キシルエステルは、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル等を包含する。 「エーテル」という用語は、式ＲＯＲ’［式中、ＲおよびＲ’は直鎖または分 岐アルキルである。］で示される溶媒を意味する。６−Ｏ−メチルエリスロマイ シンＡ形態ＩＩ結晶の単離において使用するのに好適なエーテルは、エチルエー テル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等を包含する 。 「極性非プロトン溶媒」という用語は、ヒドロキシ基を有さ ないが、比較的高い双極子モーメントを有する溶媒を意味する。６−Ｏ−メチル エリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶の単離において使用するのに好適な極性非プロ トン溶媒は、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメ チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ヘキサ メチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等を包含する。 「水混和性有機溶媒」という用語は、実質的に水と混和性の有機溶媒を意味す る。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶の水混和性有機溶媒−水混 合物からの単離において使用するのに好適な水混和性有機溶媒の例は、アセトン 、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ キシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジ エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（グリム）（ｇｌｙｍｅ ）、およびジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）(ｄｉｇｌｙｍ ｅ)を包含する。 「アルカノール」という用語は、１つまたはそれ以上のヒドロキシ基で置換さ れた前記に規定された炭化水素を意味する。代表的なアルカノールは、メタノー ル、プロパノール、イソプ ロパノール、ブタノール、イソブタノール、エチレングリコール等を包含する。 「水混和性アルカノール」という用語は、実質的に水と混和性である前記に規 定されたアルカノールを意味する。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ 結晶の水混和性アルカノール−水混合物からの単離において使用するのに好適な 水混和性アルカノールの例は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプ ロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールを包含す る。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡは、種々の合成経路によって、エリスロマ イシンＡから製造される。１つの方法においては、エリスロマイシンＡが、２’ −Ｏ−３’−Ｎ−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−ジメチルエリスロマ イシンＡ（Ｉ） に変換される。次に、６−ヒドロキシ基を、ブロモメタンまたはヨードメタンの ようなアルキル化剤および塩基との反応によってメチル化する。触媒水素添加に よるベンゾイル基の除去、および３’Ｎ−の還元メチル化によって、６−Ｏ−メ チルエリスロマイシンＡを生成する。米国特許第４３３１８０３号を参照。 他の合成経路は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシムのメチル 化に関わる。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ−９−オキシムが、塩基の存在 下におけるエリスロマイシンＡとヒドロキシルアミン塩酸塩との反応のような当 分野で既知の方法によって、または米国特許第５２７４０８５号に記載のような 、酸の存在下におけるヒドロキシルアミンとの反応によって製造される。該オキ シムとＲＸ［式中、Ｒはアリルまたはベンジルであり、Ｘはハロゲンである。］ との反応によって、２’−Ｏ，３’−Ｎ−ジアリルまたはジベンジルエリスロマ イシンＡ−９−Ｏ−アリルまたはベンジルオキシムハライドが生成される。前記 のようなこの第四級塩のメチル化、それに続くＲ基の除去および脱オキシムによ って、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが生成される。米国特許第４６７０５ ４９号を参 照。 式ＩＩ： ［式中、Ｒはアルキル、アルケニル、置換または非置換ベンジル、オキシアルキ ル、または置換フェニルチオアルキルであり、Ｒ²はベンゾイルであり、Ｒ³はメ チルまたはベンゾイルである。］で示される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ −オキシム誘導体のメチル化、それに続く脱保護、脱オキシム、およびＲ³がベ ンゾイルである場合の還元的メチル化によって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシ ンＡが生成される。米国特許第４６７２１０９号を参照。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの特に有効な製造法は、式ＩＩＩ：［式中、Ｒ¹は、アルケニル、置換または非置換ベンジル、またはアルコキシア ルキルであり、Ｒ²は、置換シリルであり、Ｒ³は、Ｒ²またはＨである。］で示 されるオキシム誘導体のメチル化に関わる。次に、保護基の除去および脱オキシ ムを、酸での処理によって単一段階で行って、６−Ｏ−メチルエリスロマイシン Ａを生成する。欧州特許明細書２６０９３８Ｂ１号および米国特許第４９９０６ ０２号を参照。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの好ましい経路が、反応式１に略図で示さ れている。Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｅｒｙｔｈｒｅｕｓの発酵によって製造 されるエリスロマイシンＡをオキシム化して、Ｒ¹がアルコキシアルキルのオキ シム４を得る。基Ｒ¹は、エリスロマイシンＡと置換ヒドロキシルアミンＲ¹ＯＮ Ｈ₂との反応、または塩基の存在下におけるヒドロキシルアミン塩酸塩または酸 の存在下におけるヒドロキシルアミ ンと、エリスロマイシンＡとの反応、それに続くＲ¹Ｘとの反応によって導入す ることができる。次に、Ｒ²またはＲ³が同じである場合は、２つのヒドロキシ基 を同時に保護し、Ｒ²およびＲ³が異なる場合は逐次的に保護する。特に有用な保 護基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ ルジフェニルシリル等のような置換シリル基である。次に、保護基を除去し、化 合物を脱オキシムして、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを生成する。脱保護 ／脱オキシムの順序は重要ではない。保護基が置換シリルである場合は、脱保護 および脱オキシムを、酸での処理によって、例えば蟻酸または亜硫酸水素ナトリ ウムを用いて、単一段階で行うことができる。米国特許第４９９０６０２号を参 照。 反応式１ 前記のように製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、所望の溶媒に 懸濁し、溶媒の還流温度付近に加熱する。次に、加熱を継続し、固形物のほとん どが溶解するのに充分な時間、一般に約１０分〜２時間、懸濁液を攪拌する。次 に、懸濁液を熱間濾過する。必要であれば、濾液を溶媒の還流温度かまたは還流 温度付近に加熱して、明澄な溶液を形成する。次に、濾液を周囲温度にゆっくり 冷まし、任意に氷水浴でさらに冷却してもよい。本明細書の目的のために、周囲 温度とは約２０℃〜約２５℃である。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形 態ＩＩを、濾過によって単離し、周囲温度〜約５０℃の温度および水銀約２イン チ〜気圧の圧力下において真空炉中で乾燥して、残留溶媒を除去する。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、水混和性有機溶媒および水、または水 混和性アルカノールおよび水で処理する場合は、有機溶媒またはアルカノール中 の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの懸濁液を加熱還流し、熱間濾過する。必 要であれば、明澄な溶液が得られるまで、溶媒の還流温度付近において濾液を加 熱する。次に、明澄な溶液を水と混合し、周囲温度に冷まし、任意に氷浴でさら に冷却してもよい。水量の上限は、 混合物が２つの液相に分離する点である。好ましい比率は、水の容量部で約１： １である。冷却後、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩを濾過によ って単離し、前記のように乾燥する。好ましい水混和性有機溶媒はテトラヒドロ フランである。好ましい水混和性アルカノールは、メタノール、エタノール、プ ロパノール、イソプロパノールを包含する。 本発明の他の側面においては、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、メタノ ールおよび第二溶媒の混合物で処理する。この場合、第二溶媒は、エタノール、 イソプロパノール、テトラヒドロフラン、および酢酸イソプロピルのような溶媒 を包含し、その結果、通常、形態Ｉ結晶が形成される。この薬剤は、メタノール および第二溶媒中において同等の溶解性を有するので、メタノールの量を、最大 回収を確実なものとするように慎重に制御しなければならない。メタノールの好 ましい量は、約１：３〜約１：１容量部である。特に好ましい比率は、メタノー ルの容量部約１：１である。本発明の側面によれば、第二溶媒中の６−Ｏ−メチ ルエリスロマイシンＡの懸濁液を、加熱還流し、熱間濾過する。必要であれば、 明澄な溶液が得られるまで、第二溶媒の還流温度付近において濾液を加熱する。 次に、熱溶液 をメタノールと混合し、周囲温度に冷まし、任意に氷浴でさらに冷却してもよい 。あるいは、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡが、第二溶媒およびメタノール の両方において同等の溶解性を有する場合は、第二溶媒およびメタノールを約１ ：１容量部の比率で予備混合し、該物質を溶媒混合物に懸濁し、次に、前記のよ うに、加熱し、濾過し、冷却する。冷却後、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 結晶形態ＩＩを濾過によって単離し、前記のように乾燥する。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを炭化水素−第二溶媒混合物で処理する本 発明の側面によれば、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、好ましい第二溶媒 に懸濁し、第二溶媒の還流温度付近に加熱する。次に、懸濁液を加熱し、固形物 のほとんどを溶解するのに充分な時間、一般に約１０分〜２時間攪拌する。次に 、懸濁液を熱間濾過する。必要であれば、濾液を加熱還流して、明澄な溶液を形 成することもできる。次に、炭化水素溶媒を熱濾液に加え、混合物を周囲温度に ゆっくり冷まし、任意に氷浴でさらに冷却してもよい。冷却後、６−Ｏ−メチル エリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩを濾過によって単離し、前記のように乾燥する 。添加される炭化水素溶媒の量は、第二溶媒 および炭化水素溶媒中における物質の溶解度に依存し、当業者によって容易に決 めることができる。典型的な比率は、炭化水素溶媒の容量部約１：１０〜約１： １の範囲である。 好ましい実施態様においては、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、アセト ン、ヘプタン、トルエン、メチルｔｅｒｔ−ブチルェーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル ホルムアミド、酢酸エチル、キシレン、エチルエーテル、酢酸アミル、ジイソプ ロピルエーテル、および酪酸イソプロピルから成る群から選択される溶媒で処理 することによって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩを単離する 。 より好ましい実施態様においては、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、水 、ならびに水混和性有機溶媒および水混和性アルカノールから成る郡から選択さ れる溶媒で処理することによって、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態 ＩＩを単離する。特に好ましい水混和性有機溶媒は、テトラヒドロフランである 。特に好ましい水混和性アルカノールは、メタノール、エタノール、プロパノー ル、およびイソプロパノールである。 溶媒混合物中において、水をメタノールで置き換える場合に、乾燥時間が短縮 されるかまたは乾燥をより低い温度で行うこと ができる。従って、さらに好ましい実施態様においては、メタノール、ならびに 炭素原子５〜１２個の炭化水素、炭素原子２〜５個のアルカノール、炭素３〜１ ２個のケトン、炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、炭素原子４〜１０ 個のエーテル、ベンゼン、および炭素原子１〜４個のアルキル、炭素原子１〜４ 個のアルコキシ、ニトロおよびハロゲンから成る群から選択される１つまたはそ れ以上の置換基で置換されたベンゼンから成る群から選択される第二溶媒を含ん で成る溶媒で、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを処理することによって、６ −Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩを単離することができる。本発明 の実施態様の好ましい溶媒はメタノールと炭素２〜５個のアルカノール、及びメ タノールと炭素３〜１２個のカルボキシルエステルである。特に好ましい溶媒は 、メタノール−エタノールおよびメタノール−酢酸イソプロピルである。 本発明の最も好ましい実施態様においては、式ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹および Ｒ²は独立に、水素および炭素原子１〜４個のアルキルから選択され、但し、Ｒ¹ およびＲ²の両方が水素でないことを条件とする。］で示される溶媒で、６−Ｏ −メチルエリスロマイシンＡを処理することによって、６−Ｏ−メチル エリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩを単離する。アルキルおよびジアルキルアミン が好ましく、その理由は、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡがそれらの溶媒中 で実質的に可溶性であり、該溶媒が容易に蒸発し、その結果、溶媒およびエネル ギーが低コストになるからである。最も好ましい溶媒は、イソプロピルアミンで ある。 例示のために示され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない下 記の実施例を参照することによって、前記の記載がよりよく理解されるであろう 。 参考例 Ｃ−９カルボニルのオキシム化、Ｃ−２’およびＣ−４”ヒドロキシ基の保護 、Ｃ−６ヒドロキシ基のメチル化、脱オキシムおよび保護基の除去によって、エ リスロマイシンＡから６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを製造し、米国特許第 ４９９０６０２号の方法によってエタノールから再結晶して、６−Ｏ−メチルエ リスロマイシンＡ形態Ｉを得た。形態Ｉ結晶（０．４０ｇ）をガラス瓶に入れ、 真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、１００〜１１０℃）で１８時間加熱して、６−Ｏ− メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶を得た。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩを、赤外スペク トル、示差走査熱量（ＤＳＣ）サーモグラムおよび粉末Ｘ線回折図形によって特 性決定する。 示差走査熱量サーモグラムを、当分野で既知の方法によって得、図２ｃに示す 。６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩが、２２３．４℃で溶融すること が、図２ｃから分かる。図２ｃにおいて、分解による場合もある２８３．３℃に おける吸熱ピークも見られる。ＤＳＣ走査後、試料の色は黒であった。 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンが、図２ ａに示されている。粉末Ｘ線回折パターンは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｘ線回折計を用 いて、当分野で既知の方法によって得られる。粉末Ｘ線回折パターンから生じる ピーク（最大ピークの１５％より上の強度を有する）を、計算粉末回折パターン から得られる対応するピークと比較する。計算粉末回折パターンは、Ｒｉｇａｋ ｕ ＡＦＣ５Ｒ回折計を用いて当分野で既知の方法によって得られる単結晶Ｘ線 構造から導かれる。計算粉末パターンは、実験的に観察されるＸ線パターンにお けるピークが、クラリスロマイシン形態ＩＩによるものであることを確認するた めに使用される。 下記表Ｉは、選択ピーク（最大ピークの１５％より上の強度を有する）の２− Θ位置を示している。表Ｉにおける標準位置 は、少数第二位までで示した実験粉末パターンからのピーク位置を表す。実験粉 末パターンにおける１つのピーク（１５．２８０２−Θ）は、計算粉末パターン に対応するピークを有さず、従って、それの位置は標準位置のリストに含まれて いない。 前記表Ｉからの標準２−Θ角度位置は、８．３９、９．３３、１０．７２、１ １．３３、１１．７４、１２．２４、１３．６２、１３．９７、１５．０３、１ ６．３７、１６．８０、１７．１６、１７．３８、１７．９７、１８．２０、１ ８．９１、１９．７５、２０．３４、２０．０８、および２４．７９である。 比較において、図１ａに示される６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態Ｉの 粉末Ｘ線回折パターンにおける２−Θ角度位置は、８．５２°±０．２、９．４ ８°±０．２、１０．８４°±０．２、１１．４８°±０．２、１１．８８°± ０．２、１２．３６°±０．２、１３．７２°±０．２、１４．１２°±０．２ 、１５．１６°±０．２、１６．４８°±０．２、１６．９２°±０．２、１７ ．３２°±０．２、１８．０８°±０．２、１８．４０°±０．２、１９．０４ °±０．２、１９．８８°±０．２、および２０．４８°±０．２である。 実施例１ アセトンからの再結晶 アセトン（２００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（３０ｇ）の 懸濁液を、還流下に１５分間加熱した。熱溶液を濾過し、固形物５．５３ｇを除 去した。フィルターフラス コをアセトン（５ｍＬ）で濯いだ。合わせた濾液および濯ぎ液を加熱還流し、ア セトン（４５ｍＬ）を加えて全ての残留固形物を溶解した。溶液を周囲温度に冷 まし、次に、氷水浴で冷却した。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形 態ＩＩ（１７．８ｇ）を得た。 実施例２ ヘプタンからの再結晶 ヘプタン（１０００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１０ｇ） の懸濁液を、還流（９８℃）下に１．５時間加熱した。熱溶液を濾過し、固形物 １．９１ｇを除去した。濾液を加熱還流し、３５分間加熱した。明澄な溶液を周 囲温度に冷まし、次に、氷水浴で冷却した。得られる固形物を濾過し、真空炉（ ４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマ イシンＡ形態II（５．７ｇ）を得た。 実施例３ トルエンからの再結晶 トルエン（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（３０ｇ）の 懸濁液を、還流（１１０〜１１２℃）下に１． ５時間加熱した。熱溶液を濾過し、フィルターフラスコをトルエン（１０ｍＬ） で濯いだ。合わせた濾液および濯ぎ液を加熱還流し（１１０℃）、３５分間加熱 した。溶液を周囲温度に冷まし、次に、氷水浴で冷却した。得られる固形物を濾 過し、真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メ チルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（５．７ｇ）を得た。 実施例４ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルからの再結晶 メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロ マイシンＡ（１０ｇ）の懸濁液を、還流（５５℃）下に１５分間加熱した。熱溶 液を濾過し、固形物２．６ｇを除去した。濾液を加熱還流し、メチルｔｅｒｔ− ブチルエーテル（７０ｍＬ）を加えて残留固形物を溶解した。溶液を周囲温度に 冷まし、次に、氷水浴で冷却した。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉ ｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ 形態ＩＩ（４．６ｇ）を得た。 実施例５ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドからの再結晶 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマ イシンＡ(２０ｇ)の懸濁液を、還流(１５３℃)下に１５分間加熱した。熱溶液を 濾過し、濾液を加熱還流した。明澄な溶液を周囲温度にゆっくり冷まし、次に、 ４日間攪拌した。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜 ４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（７．４ ｇ）を得た。 実施例６ 酢酸エチルからの再結晶 酢酸エチル（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１５ｇ） の懸濁液を、還流（７７℃）下に３０分間加熱した。熱溶液を濾過し、濾液を加 熱還流した。酢酸エチル（１５ｍＬ）を濁った溶液に加えた。得られる明澄な溶 液を、一晩で周囲温度に冷ました。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉ ｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で９１時間乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシ ンＡ形態ＩＩ（８．７ｇ）を得た。 実施例７ キシレンからの再結晶 キシレン（１０５ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシ ンＡ（３５ｇ）の懸濁液を、１４０℃に加熱し、明澄な溶液を得た。追加の６− Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５．０ｇ）を加え、熱溶液を濾過して、極微量 の不溶物を除去した。フィルターフラスコをキシレン（５ｍＬ）で濯ぎ、合わせ た濾液および濯ぎ液を還流下に１５分間加熱した。溶液を周囲温度に冷まし、次 に氷水浴で冷却した。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４ ０〜４５℃）で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（２ ９ｇ）を得た。 実施例８ イソプロパノール−水からの再結晶 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（２０ｇ）およびイソプロパノール（１０ ０ｍＬ）の懸濁液を、加熱還流した（８２℃）。熱溶液を濾過し、固形物１．１ ６ｇを除去した。濾液をイソプロパノール（２０ｍＬ）で希釈し、再び加熱還流 した。熱懸濁液を濾過し、３．５ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを採集 した。イソプロパノール（５０ｍＬ）を濾液に加え、明澄な溶液が得られるまで 混合物を還流下に加熱した。明澄な溶液に水（１００ｍＬ）を加え、溶液を氷浴 で冷却した。得られる固形物を濾過し、真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５ ℃） で一晩乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（９．５ｇ）を得 た。 実施例９ テトラヒドロフラン−水からの再結晶 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（３０ｇ）の懸 濁液を、還流（６６．５℃）下に２０分間加熱した。熱溶液を濾過して極微量の 不溶物を除去した。濾液を加熱し（６６．５℃）、固形物が形成される点で水（ １００ｍＬ）を加えた。懸濁液を周囲温度に冷まし、濾過した。固形物を真空炉 （４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で４日間乾燥して、６−Ｏ−メチルエリス ロマイシンＡ形態ＩＩ（２４ｇ）を得た。 実施例１０ エタノール−水からの再結晶 エタノール（２００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（２０ｇ） の懸濁液を、７８℃に加熱した。熱溶液を濾過し、固形物１２．６ｇを除去した 。濾液を加熱還流し、水（２００ｍＬ）を加えた。混合物を周囲温度に冷まし、 濾過した。固形物を真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５℃）で乾 燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（８．８ｇ）を得た。 実施例１１ エチルエーテルからの再結晶 エチルエーテル（１５０ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５． ０ｇ）の懸濁液を、加熱還流した。不溶性固形物を濾過によって除去し、濾液を 周囲温度に冷ました。沈殿物がゆっくり現れ、濾過によって単離して、６−Ｏ− メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（０．８ｇ）を得た。濾液を周囲温度で一晩 攪拌して、追加の０．６５ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩを得 た。 実施例１２ 酢酸アミルからの再結晶 酢酸アミル（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡの懸濁液を 、９３℃に加熱し、このときに溶液がほぼ明澄になった。極微量の不溶性固形物 を、熱溶液の濾過によって除去し、濾液を周囲温度に冷ました。沈殿物がゆっく り現れ、濾過によって単離し、周囲温度で一晩乾燥した後（４〜９ｉｎ Ｈｇ） 、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（６．９ ｇ）を得た。 実施例１３ 酢酸イソプロピル−メタノールからの再結晶 酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１ ２ｇ）の懸濁液を、加熱還流した。熱溶液を濾過し、濾液を他の容器に移した。 フィルターフラスコを酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）で濯ぎ、合わせた濾液およ び濯ぎ液を加熱還流した。メタノール（１００ｍＬ）を加え、明澄な溶液を周囲 温度にゆっくり冷まし、その間に沈殿物が形成された。周囲温度で３時間後、沈 殿物を濾過によって採集した。固形物を真空炉（４〜９ｉｎ Ｈｇ、４０〜４５ ℃）で乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（６．８ｇ）を得 た。 実施例１４ ジイソプロピルエーテルからの再結晶 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（３．０ｇ）およびジイソプロピルエーテ ル（１５０ｍＬ）の懸濁液を、加熱還流した。熱溶液を急速に濾過し、濾液を２ 時間で周囲温度に冷ました。得られる固形物を濾過によって採集し、真空炉(７ 〜９ｉｎ Ｈｇ、４５〜５０℃)で乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイ シンＡ形態ＩＩ（０．２７ｇ）を得た。 実施例１５ 酪酸イソプロピルからの再結晶 酪酸イソプロピル（１００ｍＬ）中の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（５ ．０ｇ）の懸濁液を、９０℃に加熱した。得られる明澄な溶液を３時間で周囲温 度に冷まし、次に、氷水浴で３０分間冷却した。得られる固形物を濾過によって 採集し、真空炉（２〜４ｉｎ Ｈｇ、４５〜５０℃）で乾燥して、６−Ｏ−メチ ルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（２．８ｇ）を得た。 実施例１６ イソプロピルアミンからの再結晶 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（８．０ｇ）をイソプロピルアミン（５０ ｍＬ）に添加することによって得られる明澄な溶液を、周囲温度で一晩攪拌した 。沈殿物が形成されない場合は、追加の１０．４ｇの６−Ｏ−メチルエリスロマ イシンＡを添加した。明澄な溶液を周囲温度で一晩攪拌し、その間に沈殿物が形 成された。固形物を濾過によって採集し、真空炉（２〜４ｉｎ Ｈｇ、４５〜５ ０℃）で乾燥して、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ（１６．２ｇ） を得た。 実施例１７ メタノール−エタノールからの再結晶 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（１５ｇ）、エタノール（１００ｍＬ）、 およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物を、６９℃に加熱し、３０分間攪拌し た。熱溶液を濾過し、濾液を他の容器に移した。明澄な溶液を２時間で周囲温度 に冷まし、次に、氷水浴で３０分間攪拌した。得られる固形物を濾過によって採 集し、真空炉（２〜４ｉｎ Ｈｇ、４５〜５０℃）で乾燥して、６−Ｏ−メチル エリスロマイシンＡ形態ＩＩ（７．１ｇ）を得た。 前記実施例は、例示のために示されており、本発明の範囲を限定することを意 図しない。当業者に明らかな変形および変更も、請求の範囲に規定されている本 発明の範囲および本質に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ，ＳＧ，ＴＲ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩの製造方法であって、該 製造方法が、 （ａ） エリスロマイシンＡを６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡに変換し； （ｂ） 段階ｄにおいて製造された６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを、 （ｉ）炭素原子１〜５個のアルカノール、但し、該アルカノールがエタノー ルまたはイソプロパノールではないことを条件とする、 （ｉｉ）炭素原子５〜１２個の炭化水素、 （ｉｉｉ）炭素原子３〜１２個のケトン、 （ｉｖ）炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、但し、該カルボキシ ルエステルが酢酸イソプロピルではないことを条件とする、 （ｖ）炭素原子４〜１０個のエーテル、 （ｖｉ）ベンゼン、 （ｖｉｉ）炭素原子１〜４個のアルキル、 炭素原子１〜４個のアルコキシ、 ニトロ、および ハロゲン、 から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたベンゼン、 （ｖｉｉｉ）極性非プロトン性溶媒、 （ｉｘ）式ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素および炭素原 子１〜４個のアルキルから選択され、但し、Ｒ¹およびＲ²の両方が水素でないこ とを条件とする。］で示される化合物、 （ｘ）水、ならびに 水混和性有機溶媒、および 水混和性アルカノール、 から成る群から選択される水混和性溶媒、 （ｘｉ）メタノール、ならびに 炭素原子５〜１２個の炭化水素、 炭素原子２〜５個のアルカノール、 炭素原子３〜１２個のケトン、 炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、 炭素原子４〜１０個のエーテル、 ベンゼン、および 炭素原子１〜４個のアルキル、 炭素原子１〜４個のアルコキシ、 ニトロ、および ハロゲン、 から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたベ ンゼン、 から成る群から選択される第二溶媒、および （ｘｉｉ）炭素原子５〜１２個の炭化水素、ならびに 炭素原子３〜１２個のケトン、 炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、 炭素原子４〜１０個のエーテル、 ベンゼン、 炭素原子１〜４個のアルキル、 炭素原子１〜４個のアルコキシ、 ニトロ、および ハロゲン、 から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換 基で置換されたベンゼン、および 極性非プロトン溶媒、 から成る群から選択される第二溶媒、 から成る群から選択される溶媒で処理し；および （ｆ） ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ形態ＩＩ結晶を単離する； ことを含んで成る方法。 ２． 工程（ａ）が、 （ｉ） エリスロマイシンＡをエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体に変換 し； （ｉｉ） 工程（ｉ）で製造されるエリスロマイシンＡ９−オキシム誘導体の ２’および４”ヒドロキシ基を保護し； （ｉｉｉ） 工程（ii）の生成物をメチル化剤と反応させ； （ｉｖ） 工程（iii）の生成物を脱保護および脱オキシムして、６−Ｏ−メ チルエリスロマイシンＡを生成する； ことを含んで成る請求項１に記載の方法。 ３． 溶媒が、水、および水混和性有機溶媒または水混和性アルカノールを含ん で成る請求項２に記載の方法。 ４． 溶媒が、水、および水混和性有機溶媒または水混和性ア ルカノールを、約１：１容量部の比率で含んで成る請求項３に記載の方法。 ５． 溶媒が、水および水混和性有機溶媒を含んで成る請求項４に記載の方法。 ６． 水混和性有機溶媒がテトラヒドロフランである請求項５に記載の６−Ｏ− メチルエリスロマイシンＡ結晶形態ＩＩの製造方法。 ７． 溶媒が、水および水混和性アルカノールを含んで成る請求項４に記載の方 法。 ８． 水混和性アルカノールが、メタノール、エタノールおよびイソプロパノー ルから成る群から選択される請求項７に記載の方法。 ９． 溶媒が、メタノール、ならびに 炭素原子５〜１２個の炭化水素、 炭素原子２〜５個のアルカノール、 炭素原子３〜１２個のケトン、 炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、 炭素原子４〜１０個のエーテル、 ベンゼン、および 炭素原子１〜４個のアルキル、 炭素原子１〜４個のアルコキシ、 ニトロ、および ハロゲン、 から成る群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換されたベンゼン 、 から成る群から選択される第二溶媒、を含んで成る請求項２に記載の方法。 １０． 溶媒が、メタノール、ならびに 炭素原子２〜５個のアルカノール、または 炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステル、 を含んで成る請求項９に記載の方法。 １１． 溶媒が、メタノール、ならびに炭素原子２〜５個のアルカノールまたは 炭素原子３〜１２個のカルボキシルエステルを、約１：１容量部の比率で含んで 成る請求項１０に記載の方法。 １２． 溶媒が、メタノール、ならびにエタノールおよび酢酸イソプロピルから 成る群から選択される第二溶媒を含んで成る請求項１１に記載の方法。 １３． 溶媒が、式ＨＮＲ¹Ｒ²［式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ、水素および炭 素原子１〜４個のアルキルから選択され、但し、Ｒ¹およびＲ²の両方が水素でな いことを条件とする。］で示される化合物を含んで成る請求項２に記載の方法。 １４． 溶媒がイソプロピルアミンである請求項１３に記載の方法。 １５． 溶媒が、 アセトン、 ヘプタン、 トルエン、 メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 酢酸エチル、 キシレン、 イソプロパノール−水、 テトラヒドロフラン−水、 エタノール−水、 エチルエーテル、 酢酸アミル、 酢酸イソプロピル−メタノール、 ジイソプロピルエーテル、 酪酸イソプロピル、 イソプロピルアミン、および メタノール−エタノール、 から成る群から選択される請求項２に記載の方法。 １６．請求項２に記載の方法によって製造される６−Ｏ−メチルエリスロマイシ ンＡ形態ＩＩ。