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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung reiner Form-II-Kristalle von Clarithromycin
in einer hohen Ausbeute; und kristallines Clarithromycin-Formiat,
das darin verwendet wird.
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Hintergrund
der Erfindung
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Clarithromycin, 6-O-Methylerythromycin
A, ist ein halbsynthetisches Macrolid-Antibiotikum der Formel (I),
das starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum
von Bakterien zeigt, einschließlich
Gram-positiver Bakterien, einiger Gram-negativer Bakterien, anaerober
Bakterien, Mycoplasma, Chlamidia und Helicobacter pylori, und es
kann, wegen seiner hohen Stabilität in der sauren Umgebung des
Magens, oral verabreicht werden, um Atemwegserkrankungen zu behandeln,
und auch um das Wiederauftreten von Ulcus zu verhindern, wenn verwendet
in Kombination mit anderen Arzneimitteln:
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Es ist entdeckt worden, daß Chlarithromycin
in wenigstens drei unterschiedlichen kristallinen Formen existiert, "Form 0", "Form I" und "Form II", wie beschrieben
in den Internationalen Veröffentlichungsnummern WO
98-04573, WO 98-04574 und WO 98-31699. Die Kristallformen können mit
Infrarotspektroskopie, Differentialscanningkalorimetrie und Pulverröntgendiffraktionsspektrophotometrie
identifiziert werden. Form II, die thermodynamisch stabiler ist
als Form I, wird in den Arzneistoffformulierungen, die gegenwärtig auf
dem Markt sind, verwendet und Form 0 ist ein Solvat mit einem eingebauten
kristallisierenden Lösungsmittelmolekül.
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Form-II-Kristalle von Clarithromycin
sind typischerweise mit einem von drei Verfahren hergestellt worden,
wie zusammengefaßt
im folgenden Prozeß:
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Verfahren 1) besteht d arin, Form-0-
oder Form-I-Kristalle unter einem Vakuum bei einer Temperatur im
Bereich von 70 bis 110°C
für einen
längeren
Zeitraum zu erhitzen, um Form-II-Kristalle
herzustellen siehe Internationale Veröffentlichungsnummern WO 98-04573
und WO 98-31699), aber dieses Verfahren hat das Problem niedriger
Produktivität
und hoher Kosten.
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Alternativ können Form-II-Kristalle, in
Verfahren 2), erhalten werden durch Umkristallisieren von Form-I-Kristallen
aus Chloroform/Isopropylether (1 : 2) siehe Merck Index 12th Edition, S. 395). Zusätzlich können Form-II-Kristalle, in
Verfahren 3), erhalten werden durch Umkristallisieren von Formel-I-Kristallen
aus einem organischen Lösungsmittel,
wie Alkanol (mit Ausnahme von Ethanol und Isopropanol); Kohlenwasserstoff;
Keton; Carboxylester (mit Ausnahme von Isopropylacetat); Ether;
substituiertem oder nicht-substituiertem Benzol; einem aprotischen
polaren Lösungsmittel;
Amin; einem wassermischbaren organischen Lösungsmittel oder einer Mischung
aus einem wassermischbaren Alkanol und Wasser; einer Mischung aus
Methanol und Kohlenwasserstoff, Alkanol, Keton, Carboxylester, Ether
oder substituiertem oder nicht-substituiertem Benzol; einer Mischung
aus Kohlenwasserstoff und Keton, Carboxylester, Ether oder substituiertem
oder nicht-substituiertem Benzol oder einer Mischung aus besagtem
organischen Lösungsmittel
und Wasser siehe Internationale Veröffentlichungsnummer WO 98-04574).
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Verfahren 2) und 3) haben jedoch
insofern ein Problem, als der Umwandlungsschritt von Form I zu Form
II die Clarithromycinreinheit nicht erhöht, Form-I-Kristalle mit einer
pharmazeutisch zulässigen
Reinheit müssen
vorher aus rohem Clarithromycin hergestellt werden auf Kosten verringerter
Clarithromycin-Ausbeute und hoher Herstellungskosten. Außerdem setzt
Verfahren 3) einen Heißfilter
während
des Umkristallisierungsschrittes ein, aber Heißfiltration ist nicht geeignet
für Massenproduktion.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Demgemäß ist es eine primäre Aufgabe
der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren mit hoher Ausbeute zur
Herstellung von Form-II-Kristallen von Clarithromycin mit einer
hohen Reinheit bereitzustellen.
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Gemäß einem Aspekt der vorliegenden
Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Form-II-Kristallen
von Clarithromycin der Formel (I) bereitgestellt, welches die Schritte
umfaßt:
(a) Behandeln von Clarithromycin mit Ameisensäure in einem organischen Lösungsmittel,
um kristallines Clarithromycin-Formiat der Formel (II) zu ergeben,
und (b) Neutralisieren des Clarithromycin-Formiats mit einer Base
in einer Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren organischen
Lösungsmittel:
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Kurze Beschreibung der
Zeichnungen
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Die obigen und weitere Aufgaben und
Merkmale der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung
der Erfindung deutlich werden, zusammengenommen mit den folgenden
begleitenden Zeichnungen, in denen:
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1 und 2 das Infrarotspektrum bzw.
Pulverröntgendiffraktionsspektrum
von Clarithromycin Kristallform II darstellen.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Der Begriff "Clarithromycin", wie hierin verwendet, bezeichnet die
raffinierte Kristallform 0, Form I, jede Mischung der drei Formen
von Kristallen oder ein Rohprodukt, das aus einem Herstellungsprozeß derselben erhalten
ist. Repräsentative
Verfahren zur Herstellung von Clarithromycin sind beschrieben in
den Europäischen
Patenten Nrn.
EP 158 467 ,
EP 195 960, EP 260 938 und EP 272 110 und den Internationalen Veröffentlichungsnummern
WO 97-36912 und
WO 97-36913.
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Die Schritte (a) und (b), die das
Verfahren der vorliegenden Erfindung darstellen, werden im Detail
wie folgt beschrieben:
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Schritt (a): Herstellung
von kristallinem Clarithromycin-Formiat
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Gemäß Schritt (a) der vorliegenden
Erfindung wird kristallines Clarithromycin-Formiat hergestellt durch
Behandeln von Clarithromycin, das in einem organischen Lösungsmittel
gelöst
ist, mit Ameisensäure und
Isolieren der daraufhin gebildeten Kristalle durch Filtration.
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Genauer wird Clarithromycin in einem
organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels
für einen
ausreichenden Zeitraum, um eine Lösung oder Suspension herzustellen,
aufgelöst.
Anschließend
wird Ameisensäure,
rein oder gelöst
in einem organischen Lösungsmittel,
zur Lösung
oder Suspension in einer Menge im Bereich von 1 bis 5 Mole, bezogen
auf 1 Mol Clarithromycin, zugegeben. Die Mischung kann dann fakultativ
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels
für 10
Minuten bis 1 Stunde gehalten werden. Die resultierende Mischung
wird auf eine Temperatur im Bereich von –20°C bis Raumtemperatur für einen
ausreichenden Zeitraum, um Formiatkristalle von Clarithromycin auszufällen, abgekühlt. Schließlich werden
die ausgefällten
Kristalle abfiltriert und in einer herkömmlichen Art und Weise getrocknet,
um kristallines Clarithromycin-Formiat zu ergeben.
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Die organischen Lösungsmittel, die in Schritt
(a) der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind
ausgewählt
aus der Gruppe, bestehend aus (i) C1-6-Alkanol,
(ii) C3-6-Keton, (iii) C3-8-Carboxylester,
(iv) C1-6-Nitril, (v) C4-10-Ether,
(vi) Benzol, (vii) Benzol, substituiert mit wenigstens einem Substituenten,
der ausgewählt
ist aus der Gruppe, die aus C1-3-Alkyl,
C1-3-Alkoxy, Nitro und Halogen besteht,
(viii) C5-12-Kohlenwasserstoff, (ix) C1-4-Nitroalkan,
(x) aprotischem polaren Lösungsmittel
und (xi) einer Mischung derselben, und repräsentative Beispiele derselben
schließen
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol,
Pentanol, Hexanol, Ethylenglykol, 1,2- oder 1,3-Propylenglkol, Aceton, Methylethylketon,
2-Pentanon, 3-Pentanon, Methylisobutylketon, Methylacetat, Ethylacetat,
Propylacetat, Isobutylacetat, Methylpropionat, Acetonitril, Propionitril,
Ethylether, Isopropylether, Methyl-tert-butylether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether,
Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Nitrobenzol, Anisol, Pentan,
Hexan, Heptan, Cyclohexan, Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan, N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid,
Dimethylsulfoxid, Sulfolan und eine Mischung derselben ein, wobei
Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Isopropylacetat, Acetonitril,
Ethanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyethan und eine
Mischung derselben bevorzugt sind. Besagtes organisches Lösungsmittel kann
Wasser enthalten, solange es keine Phasentrennung bewirkt. Auch
kann eine geeignete Mischung aus einem polaren Lösungsmittel und einem nichtpolaren
Lösungsmittel
mit Vorteil eingesetzt werden.
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Falls erforderlich, können die
Clarithromycin-Formiat-Kristalle, die in Schritt (a) der vorliegenden
Erfindung erhalten werden, durch Umkristallisation aus besagtem
organischen Lösungsmittel
weiter gereinigt werden.
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Schritt (b): Herstellung
von Clarithromycin Kristallform II
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Gemäß Schritt (b) der vorliegenden
Erfindung werden Form-II-Kristalle von Clarithromycin durch Behandeln
des Clarithromycin-Formiats, das in Schritt (a) erhalten ist, mit
einer Base in einer Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren
organischen Lösungsmittel
und Isolieren behandelter Kristalle durch Filtration hergestellt.
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Genauer wird Clarithromycin-Formiat
in einer Mischung aus Wasser und einem wassermischbaren organischen
Lösungsmittel
bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt
des Lösungsmittels
für einen
ausreichenden Zeitraum, um eine Lösung herzustellen, aufgelöst. Anschließend wird die
Lösung
filtriert und eine Base wird zum Filtrat zugesetzt, um zu neutralisieren
und den pH der Lösung
auf 7 bis 12 einzustellen. Die Lösung
kann anschließend
fakultativ bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis
zum Siedepunkt des Lösungsmittels
für 10
Minuten bis 1 Stunde gehalten werden. Die resultierende Lösung wird
auf eine Temperatur im Bereich von –20°C bis Raumtemperatur mit oder
ohne Rühren
für einen ausreichenden
Zeitraum, um Form-II-Kristalle
von Clarithromycin auszufällen,
abgekühlt.
Schließlich
werden die ausgefällten
Kristalle abfiltriert und in einer herkömmlichen Art und Weise getrocknet,
um Form-II-Kristalle von
Clarithromycin zu ergeben.
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Das wassermischbare organische Lösungsmittel,
das in Schritt (b) der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann
ausgewählt
werden aus der Gruppe, bestehend aus (i) C1-6-Alkanol,
(ii) C3-6-Keton, (iii) C1-6-Nitril,
(iv) Diether und cyclischem Ether, (v) aprotischem polaren Lösungsmittel
und (vi) einer Mischung derselben. Repräsentative Beispiele derselben
schließen
Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol,
Pentanol, Hexanol, Ethylenglykol, 1,2- oder 1,3-Propylenglykol,
Aceton, Methylethylketon, 2-Pentanon, 3-Pentanon, Methylisobutylketon,
Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether,
Ethylenglykoldiethylether, Diethylenglykoldimethylether, N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und eine Mischung derselben
ein, wobei Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropanol,
Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether, N,N-Dimethylformamid
und eine Mischung derselben bevorzugt sind.
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Wasser und ein wassermischbares organisches
Lösungsmittel
können
in einem Volumenverhältnis
im Bereich von 30 : 70 bis 70 : 30 gemischt werden.
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Die in der vorliegenden Erfindung
verwendete Base ist eine anorganische Base oder eine organische Base,
dargestellt durch NR1R2R3 (wobei R1, R2 und R3 jeweils
unabhängig
Wasserstoff oder C1-4-Alkyl sind), und repräsentative
Beispiele derselben schließen
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat,
Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Ammoniak, Methylamin, Ethylamin,
Propylamin, Butylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Trimethylamin,
Triethylamin und eine Mischung derselben ein, unter denen Ammoniak
bevorzugt ist. Die Base, rein oder gelöst in Wasser, einem wassermischbaren
organischen Lösungsmittel
oder einer Mischung derselben, kann in einer Menge verwendet werden,
die benötigt
wird, um den pH der Lösung
im Bereich von 7 bis 12 einzustellen.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung
ist sehr einfach und liefert reine Form-II-Kristalle von Clarithromycin
in einer hohen Ausbeute, ausgehend von z. B. rohem Clarithromycin.
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Die folgenden Beispiele werden nur
zu Veranschaulichungszwecken gegeben und sind nicht dazu gedacht,
den Schutzumfang der Erfindung zu beschränken.
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Beispiel 1: Herstellung
von Clarithromycin-Formiat aus Clarithromycin mit variierender Reinheit
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7,48 g Clarithromycin (Reinheit:
95,4%) wurde in 70 ml Aceton suspendiert und 0,49 ml Ameisensäure wurden
hinzugegeben und für
30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Die Suspension wurde auf 0°C
abgekühlt und
für 2 Stunden
gerührt.
Anschließend
wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit kaltem Aceton
gewaschen und getrocknet, um 7,42 g Clarithromycin-Formiat zu ergeben
(Reinheit: 97,9%, Ausbeute: 94%).
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Schmelzpunkt: 197 bis 199°C.
IR
(KBr, cm–1):
3470, 2975, 1731, 1692, 1459, 1377, 1170, 1052, 1011.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 8,46 (s, 1H, HCOO–),
5,05 (dd, 1H, 13-H), 4,92 (d, 1H, 1''-H),
4,52 (d, 1H, 1'-H),
4,01 (dq, 1H, 5''-H), 3,76 (d, 11H,
1-H), 3,74 (dd, 1H, 3-H), 3,68 (d, 1 H, 5-H), 3,62 (ddq, 1H, 5'-H), 3,36 (dd, 1H, 2'-H), 3,34 (s, 3H,
3''-OCH3),
3,112,95 (m, 3H, 10-H, 4''-H, 3'-H),
3,04 (s, 3H, 6-OCH3), 2,89 (dq, 1H, 2-H),
2,63 (s, 6H, 3'-H(CH3)2), 1,40 (s, 3H,
18-H), 0,85 (t,
3H, 15-CH3).
3C-NMR
(CDCl3, ppm): 9,647(17-C), 10,981(15-C),
12,675(20-C), 16,330(16-C), 16,389(21-C), 18,390(19-C), 19,051(6''-C), 20,151(18-C), 21,398(14-C), 21,628(7''-C), 21,827(6'-C), 30,846(4'-C), 35,339(2''C), 37,650(10-C),
39,478(4-C), 39,658(7-C), 40,036(7-C, 8'-C), 45,396(2-C), 45,559(8-C), 49,851(8''-C), 50,995(22-C), 65,545(3'-C), 66,299(5''-C), 68,095(5'-C), 69,482(11-C), 71,164(2'-C), 73,217(3''-C), 74,662(12-C), 77,028(13-C), 78,222(4-C),
78,690(3-C), 78,999(6-C), 81,853(5-C), 96,601(1''-C), 102,797(1'-C), 169.083(HCOO''), 176.237(1-C), 221.345(9-C).
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Das obige Verfahren wurde unter Verwendung
von weniger reinen Clarithromycin-Chargen wiederholt und die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
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Beispiel 2: Herstellung
von Clarithromycin-Formiat aus Clarithromycin mit variierender Reinheit
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Das Verfahren von Beispiel 1 wurde
wiederholt, mit der Ausnahme, daß Ethylacetat statt Aceton
verwendet wurde und daß die
Mischung bei Raumtemperatur für
1 Stunde vor dem Abkühlschritt
gerührt
wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
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Beispiele 3 bis 8: Herstellung
von Clarithromycin-Formiat aus rohem Clarithromycin
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Gemäß dem in der Internationalen
Veröffentlichungs-Nr.
WO 97-36913 offenbarten Verfahren wurden 112,8 g 2',4''-O-Bis(trimethylsilyl)erythromycin-A-9-(tert-butyldimethyl)silyloxim
(0,112 mol) 6-O-methyliert und anschließend wurden die Schutz- und Oximgruppen
entfernt und durch Extraktion aufgearbeitet, um 89,7 g des rohen
Clarithromycin-Produktes zu erhalten (ein Schaum, der 42,5 g Clarithromycin
enthielt).
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89,7 g des rohen Clarithromycin-Produktes
(0,057 mol als Clarithromycin) wurden in 200 ml Aceton suspendiert,
6,33 ml Ameisensäure
(0,17 mol) wurden hinzugegeben und für 30 Minuten unter Rückfluß gekocht.
Die Suspension wurde auf 0°C
abgekühlt
und für
2 Stunden gerührt.
Anschließend
wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert, mit kaltem Aceton
gewaschen und getrocknet, um 48,9 g Clarithromycin-Formiat zu ergeben
(Reinheit: 80,8%, Ausbeute: 55%) (Beispiel 3).
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In jedem der Beispiele 4 bis 8 wurde
das Verfahren von Beispiel 3 wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein unterschiedliches
organisches Lösungsmittel
statt Aceton verwendet wurde. Die Ergebnisse gemäß der Beispiele 3 bis 8 sind
in Tabelle 2 dargestellt.
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Beispiele 9 und 10: Umkristallisation
von Clarthromycin-Formiat
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54,0 g Clarithromycin-Formiat (Reinheit:
82,1%), erhalten in Beispiel 5, wurden in 400 ml Aceton suspendiert
und für
1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Die Suspension wurde auf 5°C
abgekühlt
und für
2 Stunden gerührt.
Anschließend
wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und getrocknet,
um 44,3 g raffiniertes Clarithromycin-Formiat zu ergeben (Reinheit:
93,8%, Ausbeute: 82%) (Beispiel 9).
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In Beispiel 10 wurde das Verfahren
von Beispiel 9 unter Verwendung von Ethylacetat statt Aceton wiederholt,
um raffiniertes Clarithromycin-Formiat zu ergeben. Die Ergebnisse
gemäß der Beispiele
9 und 10 sind in Tabelle 3 dargestellt.
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Beispiele 11 bis 20: Herstellung
von Form-II-Kristallen von Clarithromycin aus Clarithromycin-Formiat
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7,94 g Clarithromycin-Formiat (Reinheit:
93,8%), erhalten in Beispiel 9, wurden in einer Mischung aus 50
ml Wasser und 50 ml Ethanol suspendiert und filtriert, um Verunreinigungen
zu entfernen. Das Filtrat wurde auf 55°C erhitzt und 1,2 ml konzentriertes
Ammoniak wurden zugegeben, um den Lösungs-pH auf 10 einzustellen.
Die Lösung
wurde langsam auf Raumtemperatur abgekühlt und für 3 Stunden gerührt. Anschließend wurden
die resultierenden Kristalle abfiltriert und über Nacht in einem Vakuumofen
bei 55°C
getrocknet, um 6,91 g Clarithromycin Kristallform II zu ergeben
(Reinheit: 97,5%, Ausbeute: 92%) (Beispiel 11).
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In jedem der Beispiel 12 bis 20 wurde
das Verfahren von Beispiel 11 wiederholt, mit der Ausnahme, daß ein unterschiedliches
Mischlösungsmittel
statt Wasser-Ethanol (50 : 50) verwendet wurde. Die Ergebnisse gemäß der Beispiele
11 bis 20 sind in Tabelle 4 dargestellt.
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Das Infrarotspektrum und Pulverröntgendiffraktionsspektrum
jedes in den Beispielen 11 bis 20 erhaltenen Clarithromycins waren
identisch zu denjenigen von Clarithromycin Kristallform II, die
in 1 und 2 dargestellt sind.
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Vergleichsbeispiel
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89,7 g eines rohen Clarithromycin-Produktes
(das 42,5 g Clarithromycin enthielt), das gemäß dem in der Internationalen
Veröffentlichungsnummer
WO 97-36913 offenbarten Verfahren erhalten wurde, wurde aus Ethanol
auskristallisiert und getrocknet, um 39,0 g Clarithromycin Kristallform
I zu ergeben (Reinheit: 78,1%, Ausbeute 47%).
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38,0 g Clarithromycin Kristallform
I (Reinheit: 78,1%) wurden in 300 ml Ethanol suspendiert und für 1 Stunde
unter Rückfluß gekocht,
um den Großteil
der Kristalle zu lösen.
Die Lösung
wurde heißfiltriert,
um unlösliche
Inhaltsstoffe zu entfernen, und das Filtrat wurde auf 10°C abgekühlt und
für 2 Stunden
gerührt.
Anschließend
wurden die resultierenden Kristalle abfiltriert und in einem Vakuumofen
bei 50°C
getrocknet, um 29,3 g raffiniertes Clarithromycin Kristallform I
zu ergeben (Reinheit: 91,7%, Ausbeute: 77%).
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Anschließend wurden 20 g raffiniertes
Clarithromycin Kristallform I (Reinheit: 91,7%) in 100 ml Ethylacetat
suspendiert und für
1 Stunde unter Rückfluß gekocht.
Unlösliche
Inhaltsstoffe wurden durch Heißfiltration
entfernt und 15 ml Ethylacetat wurden zum Filtrat zugegeben und
unter Rückfluß gekocht.
Die Lösung
wurde auf 50°C
abgekühlt
und 100 ml Isopropylether wurden zugegeben und auf 5°C abgekühlt. Die
resultierenden Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, um 14,3
g Clarithromycin Kristallform II zu ergeben (Reinheit: 95,2%, Ausbeute:
77%).
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Wie oben dargestellt, ist das Verfahren
der vorliegenden Erfindung in der Lage, Form II-Kristalle von Clarithromycin mit einer
höheren
Reinheit in einer höheren
Ausbeute zu liefern, verglichen mit dem herkömmlichen Verfahren.
