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Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung gewisser Aminobenzoatverbindungen,
die sich für die Herstellung von Folinsäure und Derivaten davon eignen. Das erfindungsgemäße
Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen
der Formel
in welcher R' Wasserstoff oder Alkylreste und n entweder o oder eine ganze Zahl
von z bis 7 bezeichnen, ist dadurch gekennzeichnet, daß man einen N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoatester
der Formel:
mit einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals der Formel
vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, zur Umsetzung bringt und die so
entstandene N-(3, 3-Dialkoxy-a - oxypropyl) -N- (arylsulfonyl) -p - aminobenzoat-Verbindung
zur entsprechenden Ketonverbindung oxydiert.
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Die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen
(III) und die N-(3, 3-Dialkoxy - 2 -ketopropyl) -N- (arylsulfonyl)-p- aminobenzoat-Verbindungen
(IV), welche Ester sind, d. h. Verbindungen, in denen R' ein Alkylradikal ist, lassen
sich gewünschtenfalls durch Hydrolyse mit Alkalien und anschließendes Ansäuern unter
sorgfältig kontrollierten Bedingungen in die entsprechenden Säuren, d. h. in Verbindungen,
in denen R' Wasserstoff ist, überführen.
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Die N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoatester (II) lassen sich mit Leichtigkeit
durch Umsetzung eines Arylsulfonylhalogenids mit einem Alkylester der p-Aminobenzoesäure,
p-Aminobenzoyl-glutaminsäure oder einer p-Aminobenzoyl-glutaminsäure mit bis zu
sieben Glutaminsäureresten pro Molekül herstellen.
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Dialkylacetale von i, 2-Oxidopropanal, welche zur Durchführung des
Verfahrens verwendbar sind, sind beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-,
Diiso-propyl-, Dibutyl-, Diamyl- und andere Dialkylacetale. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit
und der Zugänglichkeit werden Dialkylacetale bevorzugt, in welchen die Alkylradikale
je weniger als ß Kohlenstoffatome enthalten, obwohl gewünschtenfalls auch andere
Dialkylacetale verwendet werden können.
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Ester, die als Ausgangsprodukte für das Verfahren und zur Herstellung
der entsprechenden Esterzwischenprodukte verwendet werden können, sind beispielsweise
die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Nonyl- und andere
Alkylester. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden für das Verfahren vorzugsweise
solche Alkylester verwendet, die weniger als 8 Kohlenstoffatome in den Alkylesterresten
enthalten, obschon, soweit bekannt ist, jeder beliebige Alkylester verwendet werden
kann.
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Obwohl für das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der
erfindungsgemäßen Arylsulfonylverbindungen Ausgangsmaterialien mit praktisch beliebigem
Arylsulfonylrest verwendet werden können, werden als Ausgangsmaterialien vorzugsweise
diejenigen verwendet, welche den p-Toluolsulfonylrest enthalten, da die p-Toluolsulfonylhalogenide
leicht zugänglich sind. Außerdem hat es sich gezeigt, daß der p-Toluolsulfonylrest
oft etwas leichter und unter Bildung einer geringeren Menge unerwünschter Nebenprodukte
durch Abspaltung mit Bromwasserstoff aus den hier in Betracht kommenden Verbindungen
entfernt werden kann als im Fall von gewissen anderen Arylsulfonylresten. Die Erfindung
ist jedoch nicht auf Verbindungen beschränkt, welche den p-Toluolsulfonylrest enthalten.
Es können, wenn gewünscht, auch Verbindungen, die andere Arylsulfonylreste, z. B.
den o-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonyl- oder Methylnaphthalinsulfonylrest und
andere, enthalten, verwendet werden.
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Es ist ferner zu bemerken, daß für das erfindungsgemäße Verfahren
auch Verbindungen verwendet werden können, welche Arylsulfonylreste mit nichtkohlenwasserstoffartigen
Substituenten enthalten, unter der einzigen Bedingung, daß der Substituent unter
den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist. Derartige nicht reaktionsfähige
Substituenten sind beispielsweise Chlor, Brom und die Reste Methoxy, Phenoxy, die
Nitrogruppe und ähnliche Reste. Es ist ferner zu bemerken, daß, obwohl die vorliegende
Erfindung sich in erster Linie auf Verbindungen bezieht, in welchen der Sulfonylrest
ein Arylsulfonylrest ist, die Durchführung des Verfahrens auch unter Verwendung
solcher Ausgangsmaterialien erfolgen kann, welche Alkylsulfonyl-, Aralky1sulfonyl-oder
Cycloalkylsulfonylreste, beispielsweise den Methansuifonyl-, Äthansulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl-oder
Phenylmethansulfonylrest, enthalten.
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Die Umsetzung zwischen einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals
und einem N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoatester läßt sich mit Leichtigkeit durch
Erhitzen des Gemisches, vorzugsweise unter Zugabe einer katalytisch wirkenden Menge
von Pyridin oder eines anderen tertiären Amins, durchführen. Man kann ungefähr äquimolekulare
Mengen der Reaktionsteilnehmer verwenden und erhitzt das Gemisch vorzugsweise bei
einer Temperatur von etwa ioo bis i5o° während etwa 5 bis 6o Minuten. Man kann das
rohe Reaktionsgemisch, wenn gewünscht, direkt für die nachfolgende Oxydationsstufe
des Verfahrens verwenden
oder aber die gebildete N-(3, 3-Dialkoxy-2
- oxypropyl) - N - (arylsulfonyl) - p - aminobenzoat-Verbindung aus dem Reaktionsgemisch
isolieren, beispielsweise indem man das rohe Reaktionsgemisch mit einem geeigneten
Lösungsmittel, z. B. Hexan oder Isopropanol, gründlich wäscht, um den Katalysator
und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Einige der N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoatester
werden auf diese Weise in Form kristallisierter Substanzen mit gut definierten Schmelzpunkten
und andere dieser Verbindungen in Form sirupöser Flüssigkeiten erhalten. Sie können
zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert werden, indem man sie mit wäßrigen Alkalien
oder sonstigen üblichen hydrolysierenden Mitteln vermischt und das wäßrige Reaktionsgemisch
ansäuert, vorzugsweise mit einer Mineralsäure. Gewisse dieser Säuren werden auf
diese Weise in Form fester Substanzen erhalten.
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Die Überführung einer N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) -N - (ary lsulf
onyl) -p-aminobenzoat-Verbindung in eine N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindung
durch Oxydation kann zweckmäßigerweise so durchgeführt werden, daß man die Oxyverbindung
und Chromoxyd oder Chromsäureanhydrid in Eisessig löst und das Gemisch während mehrerer
Stunden beispielsweise bei Raumtemperatur schüttelt. Das Reaktionsgemisch besteht
dann im allgemeinen aus einem Gemisch flüssiger und fester Substanzen, aus welchem
die Ketopropylverbindung nach einer beliebigen geeigneten Methode isoliert werden
kann. Wenn gewünscht, kann das Gemisch gründlich mit Äther vermischt und filtriert
oder mit Wasser verdünnt und dann mit Benzol oder Äthylessigester extrahiert werden.
In beiden Fällen kann man die organische Schicht bzw. Lösung durch Waschen mit Wasser
von Säure und anorganischen Salzen befreien, mit Natriumsulfat oder einem anderen
geeigneten Mittel trocknen und hierauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestillieren,
wobei die N - (3, 3 - Dialkoxy - 2 - ketopropyl) - N - (arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindung
in Form eines sirupösen Rückstandes, der gewöhnlich eine gelbliche Farbe aufweist,
zurückbleibt.
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In gewissen Fällen kann man das Produkt in teilweise kristallisierter
Form erhalten, indem man das ölige Produkt stehenläßt. Das rohe Produkt kann jedoch
ohne weitere Reinigung für die Ausführung der folgenden Reaktionen verwendet werden.
Durch milde Hydrolyse der N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N - (arylsulfonyl) - p
- aminobenzoat - Verbindungen, welche Ester sind, gelangt man zu den entsprechenden
Säuren. Die Hydrolyse kann durch Vermischen des Esters mit einem wäßrigen oder alkoholischen
Alkali durchgeführt werden. Durch Ansäuern des kalten wäßrigen Reaktionsgemisches
wird die Säure in Form eines festen oder öligen Produktes ausgefällt, welches im
allgemeinen etwas gelblich ist. Die festen Verbindungen können, wenn gewünscht,
durch Umkristallisieren aus Alkohol gereinigt werden.
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Die N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen
eignen sich zur Herstellung von N-([2 _-#mino-4.-oxy-6-pteridyl]-methyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen,
wobei Verbindungen, in welchen die Glutaminsäurereste die 1(@-)-Konfiguration aufweisen,
ein besonderes Interesse bieten, da in aus natürlichen Quellen isolierten Folsäureverbindungen
Glutaminsäurereste mit der gleichen Konfiguration vorhanden sind.
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Die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoat-Verbindungen
und die N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl) -N- (ary lsulf onyl) -p-aminobenzoat-Verbindungen,
welche die im Reaktionsschema angegebenen Formeln (III) bzw. (IV) besitzen, sind
bisher nicht beschrieben worden.
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Beispiel 1 a) N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester
Ein Gemisch von 1 g Diäthylacetal von 2, 3-Oxidopropanal, 1,5 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester
und 2 Tropfen Pyridin wird während 12 Minuten bei 13o bis i35° erhitzt. Die erhaltene
klare Schmelze wird abgekühlt und mit Kristallen von früher hergestelltem N-(3,
3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (p - toluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäureäthylester
geimpft. Man verreibt die teilweise kristallisierte Masse mit einem Gemisch von
6 cm3 eines bei der Erdölgewinnung erhältlichen Gemisches von Kohlenwasserstoffen
vom Sdp. 3o bis ioo° und 3 cm3 Isopropanol und filtriert das Gemisch. Auf diese
Weise werden 1,71 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N - (p-toluolsulfony 1) -p-amino-benzoesäure-äthylester
vom F. 89 bis 9q.° erhalten. Bei Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch
von Isopropanol und einem bei der Erdölgewinnung erhältlichen Gemisch von Kohlenwasserstoffen
vom Sdp.3o bis ioo° steigt der Schmelzpunkt auf g1 bis g4°. Durch Hydrolyse des
Esters mit verdünntem AlkaliwirdN-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure
erhalten. b) N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoesäure-äthylester
Etwa 3,29 N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester werden nach
der in Beispiel 1 a beschriebenen Methode mit dem Diäthylacetal des 2, 3-Oxidopropanals
umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird vor dem Impfen in 1o cm3 Eisessig gelöst, worauf
die Lösung mit einer Lösung von 1 g Chromsäureanhydrid in 2o cm3 Eisessig vermischt
wird. Man läßt das Gemisch während etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und
destilliert die Essigsäure im Vakuum ab. Das Gemisch wird mit Äther verrieben und
dann filtriert. Das ätherische Filtrat wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
der Äther abgedampft. Der Rückstand, der ein nahezu farbloses Öl darstellt, besteht
aus N-(3, 3-Diäthoxy-2 - ketopropyl) - N - (p -toluolsulfonyl) - p -aminobenzoesäure-äthylester.
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N - (3, 3 - Diäthoxy - 2 - ketopropyl) - N - (p - toluolsulfonyl-p-aminobenzoesäure
wird durch Hydrolyse ihres Äthylesters oder durch Verwendung von N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure
statt. ihres Äthylesters wie im oben beschriebenen Verfahren erhalten.
Beispiele
a) N'-(N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäure-diäthylester :Ulan löst
30,99 N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoylchlorid und 23,9 g 1(-f-) -Glutaminsäurediäthylester-hydrochlorid
in 300 cm3 Äthylendichlorid und kühlt die Lösung auf eine zwischen o und
io' liegende Temperatur ab. Die kalte Lösung wird kräftig gerührt und im Verlauf
von etwa ao Minuten langsam mit 22,3 g Triäthylamin in 72 cm3 Äthylendichlorid versetzt.
Man hält die Temperatur des Gemisches während der Zugabe des Triäthylamins zwischen
io und 2o° und läßt das Gemisch dann während i Stunde bei Raumtemperatur stehen.
Das Gemisch wird hierauf nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigtem
wäßrigem Natriumbicarbonat und schließlich mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise
erhaltene farblose Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann
mit einem bei der Erdölgewinnung erhältlichen Gemisch von Kohlenwasserstoffen vom
Sdp. 3o bis ioo° versetzt, bis sie sich trübt. Das Gemisch wird hierauf zur Herbeiführung
der Kristallisation gekühlt und dann filtriert. Durch Trocknen der Kristalle erhält
man 36 g N'-(N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäure-diäthylester vom
F. 124 bis i26°. b) N@-(N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäurediäthylester
i,6 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal und 5 Tropfen Pyridin werden 4,77
g geschmolzenem N'-(N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäure-diäthylester
bei 14o° zugesetzt. Das Gemisch wird während etwa 30 Minuten bei 145 bis
15o° gerührt. Die stark gefärbte Masse besteht größtenteils aus N'-(N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)
-p - aminobenzoyl) -1-glutaminsäure-diäthylester. Ohne weitere Reinigung besitzt
dieser Ester einen Brechungsindex von 14 0 = 1,527. Die N'-(N-(3, 3 - Diäthoxy -
2 - oxypropyl) - N - (p - toluoisulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäure wird durch
Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali erhalten.
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c) N'-(N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)-1-glutaminsäurediäthylester
5 g N'-(N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl-l-glutaminsäure-diäthylester und 1,9
g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal werden nach der in Beispiel 2 b beschriebenen
Methode umgesetzt. Man löst den auf diese Weise erhaltenen N'- (N- (3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)
-N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl) -1-glutaminsäure-diäthylester in 35 cm3
Eisessig und versetzt die Lösung mit 47 g Chromsäureanhydrid. Das Gemisch wird während
ungefähr 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird
mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylessigester extrahiert.
Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert hierauf das Lösungsmittel
im Vakuum ab und erhält dabei 5,9 g N'- (N- (3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl)
-p-aminobenzoyl) -1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines gelben Sirups. Durch
Hydrolyse des Esters mit verdünntem alkoholischem Natriumhydroxyd erhält man N'-(N-(3,
3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl) -1-glutaminsäure.