DE931950C - Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesaeure-Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesaeure-VerbindungenInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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Description
Erteilt auf Grund des Ersten Hberleiiungsgesetzes vom 8. Juli 1949
(WiGBl. S. 175)
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
AUSGEGEBEN AM 22. AUGUST 1955
DEUTSCHES PATENTAMT
PATENTSCHRIFT
KLASSE 12q GRUPPE 602
U 2046 IVc 112 q
David Irwin Weisblat und Barney John Magerlein, Kalamazoo, Mich.
(V. St. A.) sind als Erfinder genannt worden
The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)
Verfahren zur Herstellung von
N-(3,3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulf onyl)-p-aminobenzoesäure-
Verbindungen
Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 3. Dezember 1949 an
Patentanmeldung bekanntgemacht am 27. Januar 1955
Patenterteilung bekanntgemacht am 28. Juli 1955
Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 3. Dezember 1948
ist in Anspruch genommen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzoesäure-Verbindungen,
die sich alsAusgangs- oderZwischenprodukte für die Herstellung von Folinsäure und Derivaten davon eignen.
Die neuen N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl) - ρ - aminobenzoesäure - Verbindungen entsprechen
der allgemeinen Formel
(Alkyl — 0—)2CH — CHOH- CH2-N-
Aryl —SO2
COOR'
-CO \NHCHCH2CH2CO/„OR'
in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und η die Zahl ο oder eine ganze Zahl von ι bis 7
einschließlich bezeichnet. Diese Formel umfaßt also N-Substitutionsprodukte der p-Aminobenzoesäure, der
p-Aminobenzoylglutaminsäure, der p-Aminobenzoylglutamyl-glutaminsäuren
mit bis zu sieben Glutaminsäureresten pro Molekül und ihre Ester. Für die Benennung
der Verbindungen der oben angegebenen
allgemeinen Formel, die im Molekül sowohl einen Glütaminsäurerest als auch einen p-Amino-benzoesäurerest
enthalten, werden im folgenden aus Gründen der Zweckmäßigkeit das Stickstoffatom des Glutaminsäurerestes
durch das Symbol N' und das Stickstoffatom des p-Aminobenzoesäurerestes durch das Symbol
N bezeichnet. Wie aus der allgemeinen Formel ersichtlich ist, sind die nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Verbindungen, welche mehr als einen Glutaminsäurerest bzw. Glutaminsäureesterrest
enthalten, solche Verbindungen, in welchen nur die y-Carboxylgruppen peptidisch gebunden sind.
Bevorzugte Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, sind ferner solche, in welchen das
Symbol η der allgemeinen Formel ο oder die ganze Zahl ι bezeichnet, d. h. diejenigen Verbindungen, die
entweder keinen oder nur einen Glutaminsäure- bzw. Glutaminsäureesterrest enthalten.
Der oben angeführten Gruppenformel entsprechende Verbindungen, in welchen die Glutaminsäurereste die
l-(+)-Konfiguration aufweisen, bieten ein besonderes Interesse, da in den aus natürlichen Quellen isolierten
Folsäureverbindungen Glutaminsäurereste mit der gleichen Konfiguration vorhanden sind.
• Die Herstellung der neuen Verbindungen kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden:
2, 3-Oxidopropanal-dialkyl-acetal
CL (Alkyl—0—),.CHCH ——-^
(I)
N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung
/ COO—Alkyl \
H-N-Aryl — SO2
(tertiäres Amin als Katalysator) CO \NHCHCHaCH2C0/„0—Alkyl
(Π)
(anschließend Hydrolyse, wenn die freie Säure gewünscht wird)
N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung
/ COOR' \
(Alkyl—0—)2CH — CHOH-CH2-N-
-CO\NHCHCH2CH2CO/nOR' (III)
Aryl —SO2
(anschließend Hydrolyse, wenn die freie Säure erhalten werden soll).
(anschließend Hydrolyse, wenn die freie Säure erhalten werden soll).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-
(Alkyl—O—)2CH —CHOH — CH2-N-
Aryl —SO2
ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung
der Formel (II) mit einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals der Formel (I), vorzugsweise in Gegenwart
eines tertiären Amins, zur Umsetzung bringt.
Die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindungen
lassen sich gewünschtenfalls durch Hydrolyse mit Alkalien und anschließendes Ansäuern unter sorgfältig kontrollierten
Bedingungen in die entsprechenden Säuren überführen.
N- (Arylsulfonyl) -p-aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich leicht
p-aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel
/ COOR' \
-CO \NH-CH-CH2-CH2-CO/^-OR'
durch Umsetzung eines Arylsulfonylhalogenids mit einem Alkylester der p-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzoyl-glutaminsäure
oder einer p-Aminobenzoylglutaminsäure mit bis zu sieben Glutaminsäureresten
pro Molekül herstellen.
Dialkylacetale von 1, 2-Oxidopropanal, welche zur
Durchführung des Verfahrens verwendbar sind, sind beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl,
Dibutyl-, Diamyl- und andere Dialkylacetale. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der
Zugänglichkeit werden Dialkylacetale bevorzugt, in welchen die einzelnen Alkylreste nicht mehr als
8 Kohlenstoffatome enthalten, obwohl gewünschtenfalls
auch andere Dialkylacetale verwendet werden können.
Ester, die als Ausgangsprodukte für das Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise die
Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-,
Heyxl-, Nonyl- und andere Alkylester. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden für das Verfahren vorzugsweise
solche Alkylester verwendet, die nicht mehr
ίο als 8 Kohlenstoff atome in dem Alkylesterrest enthalten.
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Arylsulfonyl-Verbindungen
der allgemeinen Formel (II) können einen beliebigen Arylsulfonylrest enthalten.
Es werden jedoch vorzugsweise diejenigen Verbindungen verwendet, die den p-Toluolsulfonylrest enthalten,
da p-Toluolsulfonylhalogenide leicht zugänglich
sind. Außerdem hat es sich gezeigt, daß der p-Toluolsulfonylrest oft leichter und unter Bildung
ao einer geringeren Menge unerwünschter Nebenprodukte durch Abspaltung mit Bromwasserstoff entfernt
werden kann als andere Arylsulfonylreste. Es können auch Verbindungen, die den o-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulf
onyl-, Methyhiaphthalinsulfonylrest oder
andere enthalten, verwendet werden.
Es können auch Verbindungen verwendet werden, die substituierte Arylsulfonylreste enthalten, vorausgesetzt,
daß der Substituent unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist. Derartige nicht
reaktionsfähige Substituenten sind beispielsweise Chlor, Brom, die Methoxy-, Phenoxy-, Nitrogruppe
und ähnliche Reste. Es ist ferner zu bemerken, daß, obwohl die vorliegende Erfindung sich in erster Linie
auf Verbindungen bezieht, in welchen der Sulfonylrest ein Arylsulfonylrest ist, die Durchführung des
Verfahrens auch unter Verwendung solcher Ausgangsmaterialien erfolgen kann, welche Alkylsulfonyl-,
Aralkylsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylreste, beispielsweise den Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-,
Cyclohexylsulfonyl- oder Phenylmethansulfonylrest, enthalten.
Die Umsetzung zwischen einem Dialkylacetal des 2,3-Oxidopropanals und einer N-(Arylsulfonyl)-paminobenzoesäureester-Verbindung
läßt sich durch Erhitzen, vorzugsweise unter Zugabe einer katalytisch wirkenden Menge von Pyridin oder eines anderen
tertiären Amins, durchführen. Man kann ungefähr äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwenden.
Das Gemisch wird vorzugsweise auf etwa 100 bis 1500 während etwa 5 bis 60 Minuten erhitzt.
Die gebildete N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-
Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise indem man das Reaktionsgemisch mit einem
geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Naphtha oder Isopropanol, gründlich wäscht, um den Katalysator und
nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Einige der N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindungen
werden auf diese Weise in Form kristallisierter Substanzen mit scharfen Schmelzpunkten und andere dieser Verbindungen
in Form sirupöser Flüssigkeiten erhalten. Sie werden zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert,
indem man sie mit wäßrigen Alkalien oder sonstigen üblichen hydrolysierenden Mitteln behandelt und das
wäßrige Reaktionsgemisch ansäuert, vorzugsweise mit einer Mineralsäure. Einige dieser Säuren werden auf
diese Weise in Form fester Substanzen erhalten.
Die erhaltenen N-(3,3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)
-p-aminobenzoesäureester-Verbindungen oder die freien Säuren können zu den entsprechenden
N-(3, 3-Alkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-paminobenzoesäure-Verbindungen
oxydiert werden, aus welchen Folinsäure und verwandte Säuren hergestellt werden können.
N- (3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl) -N- (arylsulfonyl) -paminobenzoesäure-Verbindungen
sind bisher nicht beschrieben worden.
N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester
Ein Gemisch aus 1 g Diäthylacetal von 2, 3-Oxidopropanal,
1,5 g. N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester und 2 Tropfen Pyridin wird während
12 Minuten bei 130 bis 135° erhitzt. Die erhaltene
klare Schmelze wird abgekühlt und mit Kristallen von früher hergestelltem N-(3,3-Diäthoxy-2-oxypropyl)
- N - (p - toluolsulfonyl) - ρ - aminobenzoesäureäthylester geimpft. Man verreibt die teilweise kristallisierte
Masse mit einem Gemisch aus 6 cm3 Petroleumnaphtha und 3 cm3 Isopropanol und filtriert. Auf
diese Weise werden 1,71 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)
- N - (ρ - toluolsulfonyl) -p - amino - benzoesäure äthylester
vom Schmp. 89 bis 940 erhalten. Bei wiederholtem
Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petroleumnaphtha steigt
der Schmelzpunkt auf 91 bis 940. Durch Hydrolyse
des Esters mit verdünntem Alkali wird N-(3, 3-D1-äthoxy - 2 - oxypropyl) - N - (ρ - toluolsulfonyl) - ρ - amino benzoesäure
erhalten.
N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)]-1-glutaminsäure-diäthylester
Man löst 0,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoylchlorid
und 23,9 g l-(-j-)-Glutaminsäurediäthylesterhydrochlorid
in 300 cm3 Äthylendichlorid und kühlt die Lösung auf 0 bis io° ab. Die kalte Lösung wird
kräftig gerührt und im Verlaufe von etwa 20 Minuten langsam mit 22,3 g Triethylamin in 72 cm3 Äthylendichlorid
versetzt. Man hält die Temperatur des Gemisches während der Zugabe des Triäthylamins
zwischen 10 und 200 und läßt das Gemisch dann ι Stunde bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch
wird hierauf nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene farblose Lösung wird mit
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Naphtha versetzt, bis sie sich trübt. Das Gemisch
wird hierauf zur Herbeiführung der Kristallisation gekühlt und dann filtriert. Durch Trocknen der Kristalle
erhält man 36 g N'-[(N-(p-Toluolsulfonyl)-
ρ-aminobenzoyl)]-1-glutaminsäure-diäthylester vom
Schmp. 124 bis 1260.
b) N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure-
diäthylester
1,6 g Diäthylacetal von 2, 3-Oxidopropanal und
Tropfen Pyridin werden mit 4,77 g geschmolzenem N'-fN^p-ToluolsulfonylJ-p-annnobenzoylj-l-glutaminsäure-diäthylester
bei 1400 gemischt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei 145 bis 1500 gerührt.
Die stark gefärbte Masse besteht größtenteils aus N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure-diäthylester.
Ohne weitere Reinigung besitzt dieser Ester einen Brechungsindex von w™ = 1,527. Die freie N'-[N-(3,3-
Diäthoxy - 2 - oxypropyl) - N - (p - toluolsulf onyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure
wird durch Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali erhalten.
Claims (4)
- Patentansprüche:i. Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-D1-alkoxy - 2 -oxypropyl) - N - (arylsulf onyl) - ρ - aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen FormelCOOR'(Alkyl — 0—)2CH — CHOH-CH2-N-Aryl—SO2in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest und η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine -CO \NH · CH · CH2 · CH2 · CO/OR'N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung der allgemeinen Formel/ COO—Alkyl \CO \NH · CH · CH2- CH2 · C0/„ · O—Alkyl(Π)mit einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals der allgemeinen Formel(Alkyl —O—)2CH-CH:(I)vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls verseift.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen η — ο oder 1 ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formern (I) und (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen die einzelnen Alkylreste nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, die als Arylsulfonylrest den p-Toluolsulfonylrest enthalten.© 509 536 8.55
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US931950XA | 1948-12-03 | 1948-12-03 |
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---|---|
DE931950C true DE931950C (de) | 1955-08-22 |
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ID=22237676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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DEU2046A Expired DE931950C (de) | 1948-12-03 | 1949-12-03 | Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesaeure-Verbindungen |
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE931950C (de) |
-
1949
- 1949-12-03 DE DEU2046A patent/DE931950C/de not_active Expired
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