DE931950C - Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesaeure-Verbindungen - Google Patents

Description

Erteilt auf Grund des Ersten Hberleiiungsgesetzes vom 8. Juli 1949

(WiGBl. S. 175)

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AUSGEGEBEN AM 22. AUGUST 1955

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTSCHRIFT

KLASSE 12q GRUPPE 602

U 2046 IVc 112 q

David Irwin Weisblat und Barney John Magerlein, Kalamazoo, Mich.

(V. St. A.) sind als Erfinder genannt worden

The Upjohn Company, Kalamazoo, Mich. (V. St. A.)

Verfahren zur Herstellung von

N-(3,3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulf onyl)-p-aminobenzoesäure-

Verbindungen

Patentiert im Gebiet der Bundesrepublik Deutschland vom 3. Dezember 1949 an Patentanmeldung bekanntgemacht am 27. Januar 1955

Patenterteilung bekanntgemacht am 28. Juli 1955

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 3. Dezember 1948 ist in Anspruch genommen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Aminobenzoesäure-Verbindungen, die sich alsAusgangs- oderZwischenprodukte für die Herstellung von Folinsäure und Derivaten davon eignen.

Die neuen N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl) - ρ - aminobenzoesäure - Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel

(Alkyl — 0—)₂CH — CHOH- CH₂-N-

Aryl —SO₂

COOR'

-CO \NHCHCH₂CH₂CO/„OR'

in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest darstellt und η die Zahl ο oder eine ganze Zahl von ι bis 7 einschließlich bezeichnet. Diese Formel umfaßt also N-Substitutionsprodukte der p-Aminobenzoesäure, der

p-Aminobenzoylglutaminsäure, der p-Aminobenzoylglutamyl-glutaminsäuren mit bis zu sieben Glutaminsäureresten pro Molekül und ihre Ester. Für die Benennung der Verbindungen der oben angegebenen

allgemeinen Formel, die im Molekül sowohl einen Glütaminsäurerest als auch einen p-Amino-benzoesäurerest enthalten, werden im folgenden aus Gründen der Zweckmäßigkeit das Stickstoffatom des Glutaminsäurerestes durch das Symbol N' und das Stickstoffatom des p-Aminobenzoesäurerestes durch das Symbol N bezeichnet. Wie aus der allgemeinen Formel ersichtlich ist, sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen, welche mehr als einen Glutaminsäurerest bzw. Glutaminsäureesterrest enthalten, solche Verbindungen, in welchen nur die y-Carboxylgruppen peptidisch gebunden sind. Bevorzugte Verbindungen, die nach diesem Verfahren hergestellt werden, sind ferner solche, in welchen das Symbol η der allgemeinen Formel ο oder die ganze Zahl ι bezeichnet, d. h. diejenigen Verbindungen, die entweder keinen oder nur einen Glutaminsäure- bzw. Glutaminsäureesterrest enthalten.

Der oben angeführten Gruppenformel entsprechende Verbindungen, in welchen die Glutaminsäurereste die l-(+)-Konfiguration aufweisen, bieten ein besonderes Interesse, da in den aus natürlichen Quellen isolierten Folsäureverbindungen Glutaminsäurereste mit der gleichen Konfiguration vorhanden sind. • Die Herstellung der neuen Verbindungen kann formelmäßig wie folgt dargestellt werden:

2, 3-Oxidopropanal-dialkyl-acetal

CL (Alkyl—0—),.CHCH ——-^

(I)

N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung / COO—Alkyl \

H-N-Aryl — SO₂ (tertiäres Amin als Katalysator) CO \NHCHCH_aCH₂C0/„0—Alkyl

(Π)

(anschließend Hydrolyse, wenn die freie Säure gewünscht wird)

N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung

/ COOR' \

(Alkyl—0—)₂CH — CHOH-CH₂-N- -CO\NHCHCH₂CH₂CO/_nOR' (III)

Aryl —SO₂
(anschließend Hydrolyse, wenn die freie Säure erhalten werden soll).

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-

(Alkyl—O—)₂CH —CHOH — CH₂-N-

Aryl —SO₂

ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung der Formel (II) mit einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals der Formel (I), vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, zur Umsetzung bringt.

Die N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindungen lassen sich gewünschtenfalls durch Hydrolyse mit Alkalien und anschließendes Ansäuern unter sorgfältig kontrollierten Bedingungen in die entsprechenden Säuren überführen.

N- (Arylsulfonyl) -p-aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich leicht

p-aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

/ COOR' \

-CO \NH-CH-CH₂-CH₂-CO/^-OR'

durch Umsetzung eines Arylsulfonylhalogenids mit einem Alkylester der p-Aminobenzoesäure, p-Aminobenzoyl-glutaminsäure oder einer p-Aminobenzoylglutaminsäure mit bis zu sieben Glutaminsäureresten pro Molekül herstellen.

Dialkylacetale von 1, 2-Oxidopropanal, welche zur Durchführung des Verfahrens verwendbar sind, sind beispielsweise Dimethyl-, Diäthyl-, Di-n-propyl-, Diisopropyl, Dibutyl-, Diamyl- und andere Dialkylacetale. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit und der Zugänglichkeit werden Dialkylacetale bevorzugt, in welchen die einzelnen Alkylreste nicht mehr als

8 Kohlenstoffatome enthalten, obwohl gewünschtenfalls auch andere Dialkylacetale verwendet werden können.

Ester, die als Ausgangsprodukte für das Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Heyxl-, Nonyl- und andere Alkylester. Aus Gründen der Zweckmäßigkeit werden für das Verfahren vorzugsweise solche Alkylester verwendet, die nicht mehr

ίο als 8 Kohlenstoff atome in dem Alkylesterrest enthalten.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Arylsulfonyl-Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können einen beliebigen Arylsulfonylrest enthalten.

Es werden jedoch vorzugsweise diejenigen Verbindungen verwendet, die den p-Toluolsulfonylrest enthalten, da p-Toluolsulfonylhalogenide leicht zugänglich sind. Außerdem hat es sich gezeigt, daß der p-Toluolsulfonylrest oft leichter und unter Bildung

ao einer geringeren Menge unerwünschter Nebenprodukte durch Abspaltung mit Bromwasserstoff entfernt werden kann als andere Arylsulfonylreste. Es können auch Verbindungen, die den o-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulf onyl-, Methyhiaphthalinsulfonylrest oder andere enthalten, verwendet werden.

Es können auch Verbindungen verwendet werden, die substituierte Arylsulfonylreste enthalten, vorausgesetzt, daß der Substituent unter den Reaktionsbedingungen nicht reaktionsfähig ist. Derartige nicht reaktionsfähige Substituenten sind beispielsweise Chlor, Brom, die Methoxy-, Phenoxy-, Nitrogruppe und ähnliche Reste. Es ist ferner zu bemerken, daß, obwohl die vorliegende Erfindung sich in erster Linie auf Verbindungen bezieht, in welchen der Sulfonylrest ein Arylsulfonylrest ist, die Durchführung des Verfahrens auch unter Verwendung solcher Ausgangsmaterialien erfolgen kann, welche Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl- oder Cycloalkylsulfonylreste, beispielsweise den Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl- oder Phenylmethansulfonylrest, enthalten.

Die Umsetzung zwischen einem Dialkylacetal des 2,3-Oxidopropanals und einer N-(Arylsulfonyl)-paminobenzoesäureester-Verbindung läßt sich durch Erhitzen, vorzugsweise unter Zugabe einer katalytisch wirkenden Menge von Pyridin oder eines anderen tertiären Amins, durchführen. Man kann ungefähr äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer verwenden. Das Gemisch wird vorzugsweise auf etwa 100 bis 150⁰ während etwa 5 bis 60 Minuten erhitzt. Die gebildete N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester- Verbindung kann aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden, beispielsweise indem man das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Naphtha oder Isopropanol, gründlich wäscht, um den Katalysator und nicht umgesetzte Ausgangsmaterialien zu entfernen. Einige der N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindungen werden auf diese Weise in Form kristallisierter Substanzen mit scharfen Schmelzpunkten und andere dieser Verbindungen in Form sirupöser Flüssigkeiten erhalten. Sie werden zu den entsprechenden Säuren hydrolysiert, indem man sie mit wäßrigen Alkalien oder sonstigen üblichen hydrolysierenden Mitteln behandelt und das wäßrige Reaktionsgemisch ansäuert, vorzugsweise mit einer Mineralsäure. Einige dieser Säuren werden auf diese Weise in Form fester Substanzen erhalten.

Die erhaltenen N-(3,3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl) -p-aminobenzoesäureester-Verbindungen oder die freien Säuren können zu den entsprechenden N-(3, 3-Alkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-paminobenzoesäure-Verbindungen oxydiert werden, aus welchen Folinsäure und verwandte Säuren hergestellt werden können.

N- (3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl) -N- (arylsulfonyl) -paminobenzoesäure-Verbindungen sind bisher nicht beschrieben worden.

Beispiel 1

N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester

Ein Gemisch aus 1 g Diäthylacetal von 2, 3-Oxidopropanal, 1,5 g. N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester und 2 Tropfen Pyridin wird während 12 Minuten bei 130 bis 135° erhitzt. Die erhaltene klare Schmelze wird abgekühlt und mit Kristallen von früher hergestelltem N-(3,3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (p - toluolsulfonyl) - ρ - aminobenzoesäureäthylester geimpft. Man verreibt die teilweise kristallisierte Masse mit einem Gemisch aus 6 cm³ Petroleumnaphtha und 3 cm³ Isopropanol und filtriert. Auf diese Weise werden 1,71 g N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (ρ - toluolsulfonyl) -p - amino - benzoesäure äthylester vom Schmp. 89 bis 94⁰ erhalten. Bei wiederholtem Umkristallisieren des Produktes aus einem Gemisch aus Isopropanol und Petroleumnaphtha steigt der Schmelzpunkt auf 91 bis 94⁰. Durch Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali wird N-(3, 3-D1-äthoxy - 2 - oxypropyl) - N - (ρ - toluolsulfonyl) - ρ - amino benzoesäure erhalten.

Beispiel 2

N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl)]-1-glutaminsäure-diäthylester

Man löst 0,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoylchlorid und 23,9 g l-(-j-)-Glutaminsäurediäthylesterhydrochlorid in 300 cm³ Äthylendichlorid und kühlt die Lösung auf 0 bis io° ab. Die kalte Lösung wird kräftig gerührt und im Verlaufe von etwa 20 Minuten langsam mit 22,3 g Triethylamin in 72 cm³ Äthylendichlorid versetzt. Man hält die Temperatur des Gemisches während der Zugabe des Triäthylamins zwischen 10 und 20⁰ und läßt das Gemisch dann ι Stunde bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird hierauf nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltene farblose Lösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Naphtha versetzt, bis sie sich trübt. Das Gemisch wird hierauf zur Herbeiführung der Kristallisation gekühlt und dann filtriert. Durch Trocknen der Kristalle erhält man 36 g N'-[(N-(p-Toluolsulfonyl)-

ρ-aminobenzoyl)]-1-glutaminsäure-diäthylester vom Schmp. 124 bis 126⁰.

b) N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure-

diäthylester

1,6 g Diäthylacetal von 2, 3-Oxidopropanal und Tropfen Pyridin werden mit 4,77 g geschmolzenem N'-fN^p-ToluolsulfonylJ-p-annnobenzoylj-l-glutaminsäure-diäthylester bei 140⁰ gemischt. Das Gemisch wird etwa 30 Minuten bei 145 bis 150⁰ gerührt. Die stark gefärbte Masse besteht größtenteils aus N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure-diäthylester. Ohne weitere Reinigung besitzt dieser Ester einen Brechungsindex von w™ = 1,527. Die freie N'-[N-(3,3- Diäthoxy - 2 - oxypropyl) - N - (p - toluolsulf onyl)-p-aminobenzoyl]-l-glutaminsäure wird durch Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali erhalten.

Claims (4)

1. Patentansprüche:

   i. Verfahren zur Herstellung von N-(3, 3-D1-alkoxy - 2 -oxypropyl) - N - (arylsulf onyl) - ρ - aminobenzoesäure-Verbindungen der allgemeinen Formel

   COOR'

   (Alkyl — 0—)₂CH — CHOH-CH₂-N-

   Aryl—SO₂

   in welcher R' Wasserstoff oder einen Alkylrest und η die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine -CO \NH · CH · CH₂ · CH₂ · CO/

   OR'

   N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoesäureester-Verbindung der allgemeinen Formel

   / COO—Alkyl \

   CO \NH · CH · CH₂- CH₂ · C0/„ · O—Alkyl

   (Π)

   mit einem Dialkylacetal des 2, 3-Oxidopropanals der allgemeinen Formel

   (Alkyl —O—)₂CH-CH:

   (I)

   vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, umsetzt und das Reaktionsprodukt gegebenenfalls verseift.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen η — ο oder 1 ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formern (I) und (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, bei denen die einzelnen Alkylreste nicht mehr als 8 Kohlenstoffatome enthalten.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsverbindungen verwendet, die als Arylsulfonylrest den p-Toluolsulfonylrest enthalten.

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