DE1445957A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolinderivaten und ihren Saeureadditionssalzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolinderivaten und ihren SaeureadditionssalzenInfo
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Description
Dr. A. Ullrich- Dr. T. Üffrieh ■
O - Telefon 25335 JAB-57
Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolin-derivateii
und ihren Säureadditions salzen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer chemischen Verbindungen abgeleitet von 2-Imino-thiazolin.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 2-Imino-thiazolin der allgemeinen Formel:
Z-Jf-* 'S
O
sowie deren therapeutisch aktiven, nicht-toxischen Säureadditionssalzen.
In der oben genannten Formel bedeutet X ein Schwefel- oder ein Sauerstof atom, vorzugsweise aber Schwefel; Y bedeutet -CO-, -CHOH-
oder -CH(O-CO-niederes Alkyl) und Z steht für ein Vertreter der Gruppe
bestehend aus niederen Alkyl-, Cyclopropyl- und niederen Alkoxy-resten. Nieder Alkyl- und niedere Alkoxy gruppen umfassen diejenigen welche von
1 bis 6 C-Atome aufweisen. Die verzweigt, wie auch geradkettigen gesättigten Alkylgruppen sind darin eingeschlossen; ζ. B. die Methyl-, Ethyl-,
Propyl-, Isopropyl-, n. Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexylgruppe
usw.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich als Parasitizide. Sie erwiesen sich als besonders wirkingsvoll gegen die
Darmparasiten Ascaris und Heterakis.
Die erfindungiOsemäss erhältlichen Verbindungen, worin Y eine
Carbonylgruppe (-CO-) ist und worin Z ein niederer Alkylrest oder ein Cyclopropylrest ist, können erhalten werden durch Acylierung des entsprechenden
2-Imino-3-jfjz-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin, oder
dessen Halogenwasserstoffsäure-additionssalzen, wie das Hydrobromid
oder das Hydrochlorid. Die Reaktion kann ausgeführt werden durch diese
909 805/103 3
» I W -W- -W
Verbindungen zu erhitzen, vorzugsweise unter Rückflussbedingungen, mit
dem entsprechenden Acylierungsmittel, wie das Anhydrid eines niederen aliphatischen Carbonsäures, z.B. Essigsäure-anhydrid, Propionsäureanhydrid,
n. Butter saure -anhydrid, Isobutter säure-anhydrid, Valeriansäure-anhydrid,
Caprylsäure-anhydrid, usw. . Säurehalogenide wie Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid,
Valeroylchlorid, usw.,, und Cyclopropancarbonsäure-chlorid können
ebenfalls vorteilhaft als Acylierungsmittel verwendet werden.
Das 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-metiiyj/-thiazolin kann man
gewinnen durch erhitzen des 2-Imino-thiazoline zusammen mit einem.
Halomethyl-2-thienylketon während einer bestimmten Zeitdauer. Nach
dem Abkühlen schlägt das entsprechende 2-Imino-3~/^2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin-hydrohalid
nieder, aus welchem die frei Base in Üblicher Weise freigestellt werden kann, z. B. durch Reaktion mit einem
Alkalihydroxyd. In gleicher Weise erhält man das 2-Imino-3-/2-furylcarbonyl)-methyl/-thiazolin,
wobei aber das Halomethyl-2-thienylketon durch ein Halomethyl-2-furylketon ersetzt wird.
Die Verbindungen der Formel I worin Y -CO- bedeutet und Z ein
niederer Alkoxyrest ist, können hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin oder von 2-Imino-3-/(2-furyl-carbQnyl)-methyl/-thiazolin,
oder vorzugsweise dessen Halogenwasserstoffsäure-additionssalzen, wie das Hydrobromid oder
das Hydrochlorid, mit einem niederen Halogen-ameisensäure-alkylester,
wie z.B. Chlor-ameisensäure-methylester, Chlor-ameisensäure-aethylester,
Chlor-ameisensäure-propylester, usw. , in einem inerten Lösungsmittel
wie z. B. Chloroform, Benzol, Tetrachlorkohlenstoff, Aether, usw. ,
vorzugsweise unter Rückflussbedingungen.
Falls die Halogenwas ser stoff säure-additions salze von 2-Imino-3-/Jz-thienyl-carbonyl)
-methyl/-thiazolin und 2 -Imino-3 -/Jz -furyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin
benützt werden in obengenannten Reaktionen mit niederen aliphatischen Säurehalogeniden, Cyclopropancarbonsäure-haliden und
niederen Halogen-ameisensäure-alkylestern, wird der Reaktionsvorgang im allgemeinen beschleunigt imGegenwart eines Halogenwas ser stoffacceptors,
das ist eine Verbindung welche dem Reaktionsgemisch hinzugefügt werden kann, um den während des Ablaufs der Reaktion
entstandenen oder freigestellten Halogenwasserstoff zu addieren oder
909805/1033 ■
INSPECTED
ι ■ \j ** \s ι
-JS -
damit zu reagieren. Vorzugsweise sind diese Halogenwasserstoff acceptoren
organische Flüssigkeiten, welche eine tertiär-amin-ähnliche
Struktur aufweisen wie z. B. Trialkylamine wie Triaethylamin, Tributylamin,
usw. , heterocyclische Amine wie N-Alkylpiperidine, N-Alkylmorpholin,
Pyridin, Chinolin, usw. , und di-alkyl substituier te, aromatische
Amine wie z. B. Dimethylanilin, Diaethylanilin usw. . Die Menge des hinzuzufügen den Halogenwasserstoff-aceeptors ist nicht kritisch,
aber für optimale Bedingungen kann man die theoretische Anzahl der während der Reaktion freigestellten Mol Halogenwasserstoff leicht
berechnen aus den Mengen der benützten Ausgangsprodukt und damit die
entsprechende Menge des Halogenwasserstoff-aceeptors welche hinzugefügt
werden muss. Der Halogenwasserstoff-acceptor muss nicht unbedingt löslich sein in dem Reaktions solvent und in gewissen Fällen
kann dieser Halogenwasserstoff-acceptor vorteilhaft mit als Lösungsmittel
benutzt werden.
Die Verbindungen worin Y = -CO- ist, können reduziert werden . wobei man die entsprechenden Verbindungen erhält worin Y gleich
-CHOH- ist. Als Reduktionsmittel kann man Alkali-metall-borhydride
verwenden wie z.B. Lithium-, Kalium- oder Natriumborhydrid. Diese Reduktionsmittel werden verwendet in Gegenwart eines geeigneten
organischen Lösungsmittels, wie Aethern, z. B. Diaethylaether, Diaethylenglykol,
Dimethylaether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und aliphatische Alkohole, z. B. Methanol, Aethanol, n-Propanol oder 2-Propanol.
Wenn in den so erhaltenen Verbindungen X gleich Schwefel oder Sauerstoff ist, können sie als 2-(Z-CO-imino)-3-/(2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyl7-thiazolin,
bzw. als 2-(Z-CO-imino)-3-/f2-hydroxy-2-(2-furyl)-aethyl/-thiazolin
bezeichnet werden.
Acylierung dieser letzten Verbindungen mit Acylierungsmitteln, z. B. mit den genannten niederen aliphatischen Carbonsäure-anhydriden
ergibt die entsprechenden erfindungsgemässen Verbindungen worin Y die
-CH(O-CO-niederen Alkyl)-gruppe darstellt. Diese Verbindungen können
bzw. bezeichnet werden als 2-(Z-CO-imino)-3-/(2-niederes alkylcarbonyl-oxy)-2-(2-thienyl)-aethyl/-thiazolin
oder als 2-(Z-CO-inaino)-3-/(2-niederes
alkyl-carbonyl-oxy)-2-(2-furyl)-aethyl7-thiazolin, je nachdem
X Schwefel oder Sauerstoff ist. 909805/1033
-Jt-
Wünscht man dass in diesen Verbindungen Z und die niedere Alkyl gruppe
ein ander gleich sind, so kann man das entsprechende 2-Imino-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyj7-thiazolin
bzw. das 2-Imino-3-/2-hydroxy-2-(2-£uryl)-aethyl7-thiazolin
mit einem Acylierungsmittel behandeln, wie z. B. mit einem niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrid
oder mit einem niederen aliphatischen Carbonsäure-halid.
Genenntes 2-Imino-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyl/-thiazolin und das
2-Imino-3-/2-hydroxy-2-(2-furyl)-aethyl7-thiazolin können erhalten werden
durch Alkalimetall-borhydrid-reduktion des entsprechenden 2-Imino-3-/(2-thienyl
(bzw. 2-furyl)-carbonyl)-methyj^-thiazolin derivates.
Unter den üblichen Reaktionsbedingungen fallen die erfindungsgemäss
erhältlichen Verbindungen in Form von Basen an. Diese können gewünschtenfalls
in ihre Säure-additions salze übergeführt werden. Zur Salzbildung
eignen sich atoxische anorganische und organische Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,
z.B. Chlorwasser stoff säure, Bromwasserstoffsäure,
Jodwasser stoff säure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Thiocyansäure, eine Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Milchsäure,
Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure,
Methansulfonsäure, A ethane ulfon säure, Salicylsäure, ρ-Amino salicylsäure,
Acetylsalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, usw.
Üblicherweise führt man die Basen, falls dies gewünscht ist, in
ihre Hydrochloride über.
Das oben beschriebene Acylierungsverfahren kann angewendet werden
in den verschiedensten, hydroxyl-freien organischen Lösungsmitteln, wie
Benzol, Chloroform, Toluol, Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Diaethylaether, usw.
Die Herstellung der Verbindungen gemäss dem Verfahren der
Erfindung wird aus den folgenden Beispielen, die zum Zwecke der Erläuterung gegeben sind und welche die Erfindung in keiner Weise
beschränken, deutlich. In diesen Beispielen bedeuten Teile, wenn nichts anders vermerkt wird, Gewichtsteile.
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14459S7
Beispiel 1 . , .-
Eine Mischung von 4 Teilen 2-Imino-thiazolin, 8, 3 Teilen Brom- '
methyl-2-thienyl-keton und 40 Teilen absoluten Aethanol wird während
2 Stunden unter Rühren im Wasserbad erhitzt. Nach dem abkühlen wird das ausgefällte Hydrobromid abfiltriert. Aus diesem Salz wird die frei , '
Base freigestellt durch Behandlung mit Ammoniumhydroxid und mit n&j
Aktivekohle behandelt und abfiltriert. Das Filtrat wird über Magnesium- 1
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand , wird aus 24 Teilen 2-Propanpl umkristallisiert und führt zu 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin vom Schmelzpunkt 117, 5-118,5eC.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man das 2-Imino-3-/(2-furylcarbonyl)-methy|7-thiazolin; Schmelzpunkt 198-198, 5"C.
Eine Mischung von 4 Teilen 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin hydrobromid, 50 Teilen Essigsäure-anhydrid und 1, 15 Teilen
Natriumacetat wird gerührt und 15 Minuten unter Rückfluss gehalten. Das
ausgefällte Natriumbromid wird abfiltriert. Aus dem Filtrat wird der Überschuss Essigsäure-anhydrid abgedampft und der feste Rückstand wird
aus 2-Propanol umkristallisiert. So erhält man das 2-(Acetyl-imino)-2-/j2-thienyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin vom Schmelzpunkt 146-147, 5° C.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man das 2-(Acetyl-imino)-3-Z?2-furyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin vom Schmelzpunkt 142, 5-143, 5eC.
Zu einer gerührten Lösung von 5 Teilen 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin hydrobromid und 3 Teilen Triaethylamin in
220 Teilen Chloroform gibt man 3, 2 Teile Chlor -ameisensäure -aethylester. Auschliessend rührt man 15 Minuten under Rückfluss. Nach dem abkühlen
wird die Mischung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet; filtriert und verdampft.
909805/1033 OR1GINALINSPECtED
Der feste Rückstand wird aus 56 Teilen 4-Methyl-2-pentanon umkirstallisiert
und ergibt 2-/(Aethoxy-carbonyl)-iminq7^-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin
vom Schmelzpunkt 178-179 "C.
Eine Mischung von 10 Teilen 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyj/-thiazolin,
20 Teilen Propionsäure-anhydrid und 375 Teilen Chloroform wird während 30 Minuten unter Rühren unter Rückfluss
erhitzt. Nach dem abkühlen gibt man allmählich Ammoniumhydroxyd zu
der Mischung. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird aus
80 Teilen 2-Propanol umkristallisiert und ergibt 2-(Propionyl-imino)-3-/f2-tiiienyl-carbonyl)-methyl/r-thiazolin
vom Schmelzpunkt 137, 5-138°C.
Zu einer Mischung von 18, 2 Teilen 2-Imino-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyi/-thiazolin
hydrobromid, 25 Teilen Triaethylamin und 450 Teilen Chloroform gibt man in Portionen 8, 5 Teile Butyroylchlorid. Anschliessend
wird die Mischung während 30 Minuten unter Rühren bei Rückfluss-bedingungen
erhitzt. Nach dem abkühlen wird"die Reaktionsmischung mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft.
Der ölige Rückstand wird aus 640 Teilen Dibutylaether umkristallisiert wobei man rohes 2-(Butyroyl-imino)-3-/(2-thienyl-carbonyl)-rn.ethyl7-thiazolin
erhält. Nach einer neuerlichen Umkristallisation aus 160 Teilen Dibutylaether erhält man das 2-(Butyroyl-imino)-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl7-thiazolin
vom Schmelzpunkt 104-105eC.
In prinzipiell gleicher Weise erhält man das 2-/(Cyclopropyicarbonyl)
-imino/- 3 -/Jz - thienyl- carbonyl) -methyl/- thiazolin vom Schmelz punkt
158,5-1600C.
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Zu einer gerührten Mischung von 13 Teilen 2-(Acetyl-imino)-3-
^j2-thienyl-carbonyl)-methyi7-thiazolin hydrobromid und 64 Teilen
Aethanol gibt man in kleinen Portionen 3 Teile Natriumborhydrid (exotherme Reaktion). Nachdem die Zugabe beendet ist, wird die Mischung *
eine Stunde lang gerührt und unter Rückfluss gehalten. Anschliessend
wird das Lösungsmittel abgedampft. Der feste Rückstand wird gelöst in 4N Salzsäure und beim Stehen bei Raumtemperatur fällt wieder ein
Niederschlag aus. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und in Wasser gelöst. Diese Lösung wirdAlkalisch gemacht mit Ammoniumhydroxyd und dann mit Chloroform extrahiert. Dieser Extrakt wird
getrocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der feste Rückstand
wird zweimal umkristallisiert: zuerst aus 4-Methyl-2-pentanon und nachfolgend aus 400 Teilen Wasser, wobei man das dl-2-(Acetyl-imino)-3-^2-hydroxy-2-(2-thienyl)-ethyl7-thiazolin erhalt vom Schmelzpunkt
132,5-133'C.
Zu einer Suspension von 20 Teilen 2-(Acetyl-imino)-3-i/(2-furylcarbonyl)-methyl/-thiazolin in 160 Teilen Aethanol gibt man portionsweise 3, 1 Teile Natriumborhydrid. Nachdem die Zugabe beendet ist,
wird die Mischung während 1 Stunde gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem abkühlen wird das Lösungsmittel abgedampft und der feste
Rückstand wird gelöst in 4N Salzsäure. Diese Lösung wird Alkalisch gemacht mit Ammoniumhydroxyd, wobei ein Niederschlag ausfällt.
Dieser wird abfiltriert und umkristallisiert aus 80 Teilen Toluol und man erhält das dl-2-(Acetyl-imino)-3-/2-(2-furyl)-2-hydroxy-ethyl7-thiazolin vom Schmelzpunkt 115-116, 5"C.
In prinzipiell gleicher Weise kann man die folgenden Verbindungen
herstellen:
dl-2-(Propionyl-imino)-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyl7-thiazolin,
Schmp. 141,5-143°C;
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8 1445057
dl-2 -/(Äethoxy- carbonyl) -imino/-3 -/Ζ -hydroxy-2 - (2 -thienyl) -aethylT-thiazolin,
Schmp. 152-1540C;
dl-2-(Butyroyl-imino)-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyj7-thiazolin,
Schmp. 106,5-107, 5'C;
dl-2 -/(Cyclopropyl-carbonyl) -imino/- 3 ~/Z -hydroxy-2 -(2 -thienyl) -aethyl/-
thiazolin, Schmp. 152-153°C. /
Eine Mischung von 2 Teile dl-2-(Acetyl-imino)-3-/2-hydroxy-2-(2-thienyl)-aethyl7-thiazolin,
25 Teilen Essigsäure-anhydrid und eine '
katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wird während 3 Stunden unter
Rühren unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird der Überschuss . \
Essigsäure-anhydrid abdestilliert und der Rückstand wird in Wasser j
gelöst. Diese Lösung wird Alkalisch gemacht mit Ammoniumhydroxyd und dann mit Toluol extrahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und verdampft. Der Rückstand wird gelöst in Diisopropylaether und man gibt ein wenig Toluol zu. Die heisse Lösung
wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und abgekühlt. Der ausgefällte
Niederschlag wird abfiltriert und ergibt eine erste Menge rohes dl-3-/2-Acetoxy-2-(2-thienyl)-aethyJL7^-2-(acetyl-imino)-thiazolin.
Bei weiterem Abkühlen auf 00C, erhält man eine weitere Menge Rohprodukt. Diese
Fraktionen werden zusammen aus 80 Teilen Diisopropylaether umkristallisrert
und man erhält das 2-(Acetyl-imino)-3-/2-Acetoxy-2-(2-thienyl)-aethyj7-thiazolin
vom Schmelzpunkt 122-122, 50C.
Zu einer Suspension von 5, 15 Teile 2-Imino-3-/j(2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin
in 64 Teilen Aethanol gibt man 0, 75 Teile Natriumborhydrid. Die Reaktionsmischung wird während 1 Stunde unter Rühren bei
Rückfluss-bedingungen erhitzt. Anschliessend wird das Lösungsmittel
afgedampft und der feste Rückstand wird gelöst in 4N Salzsäure. Diese Lösung wird Alkalisch gemacht mit Ammoniumhydroxyd und dann mit
Benzol extrahiert. Dieser Extrakt wird getrocknet über Magnesium sulfat, filtriert und verdampft. Der feste Rückstand wird aus 20 Teilen 4-Methyl
2-pentanon umkristallisiert und man erhält das dl-2-Imino-3-/?-hydroxy-2-(2-4iienyl)-aethyl/-thiazolin
vom Schmelzpunkt 100-1010C. Acetylierung dieser Verbindung mit Essigsäure-anhydrid ergibt das 2-(Acetyl-imino)-3-/r-acetoxy-2-(2-thienyl)-aethyl7-thiazolin.
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Claims (3)
1.) Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolin derivaten der
allgemeinen Formel
Y-CH2-N
und deren therapeutisch acceptabeln Säureadditionssalzen, wobei in
obiger Formel X ein Schwefel- oder ein Sauerstoff atom bedeutet; .
Y -CO-, -CHOH- oder -CH(O-CO-niederes Alkyl) bedeutet und Z steht
für ein Vertreter der Gruppe bestehend aus niederen Alkyl-, Cyclopropyl-, und niederen Alkoxyresten, dadurch gekennzeichnet dass man 2-Iminothiazolin,
vor oder nach Einführung der Z-CO-Gruppe auf das Imino-Stickstoff-atom,
durch Umsetzung mit einem Acylierungsmittel oder mit einen Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-CO-(O-niederes
Alkyl), umsetzt mit einen Verbindung der allgemeinen Formel
x>—CO-CH2 -Halogen,
wobei man eine Verbindung bekommt der allgemeinen Formel
CO-CH2-N
RN
worin X die oben angegebene Bedeutung hat und worin R Wasserstoff
oder die Z-CÖ-Grüppe darstellt, und falls R Wasserstoff darstellt, die
erhaltene Verbindung mit einem Acylierungsmittel umsetzt oder mit einen Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-CO-(Ö-niederes
Alkyl) wobei man eine Verbindung bekommt der allgemeinen Formel
CO-CH2
909805/103 3
worin X und Z die oben angegeben Bedeutung haben, und, gewünschtenfalls
diese Verbindung, vor oder nach Einführung der Z-CO-Gruppe,
reduziert, wobei man eine Verbindung bekommt der allgemeinen Formel
-CHOH-CH.,-λ. 2
RN a
wobei X und R die oben angegebene Bedeutung haben, und, gewünschtenfalls
diese Verbindung zu acylieren wobei man eine Verbindung bekommt der allgemeinen Formel
O-CO-niederes Alkyl
CH-CH- -Ν
Z-C-N
worin X und Z die oben angegebene Bedeutung haben, und gewunschtenfalls
die so erhaltene 2 -Imino -thiazolin derivate in ihre Säureadditions salze überfuhrt.
2. ) Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-(Acetyl-imino)-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin,
dadurch gekennzeichnet dass man 2-Imino-thiazolin umsetzt mit Brommethyl-2-thienylketon und das
erhaltenes Produkt acyliert mit Hilfe von Essigsäure-anhydrid.
3.) Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 2-(Acetyl-imino)-3
-/(2 -hydroxy-2 - (2 -thienyl) -aethyl/-thiazolin dadurch gekennzeichnet
dass man 2-(Acetyl-imino)-3-/(2-thienyl-carbonyl)-methyl/-thiazolin
reduziert mit Hilfe von Natriumborhydrid.
909805/1033
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