DE3738890A1 - Heterosubstituierte phenyl-hydroxamsaeuren und ihre verwendung - Google Patents

Heterosubstituierte phenyl-hydroxamsaeuren und ihre verwendung

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DE3738890A1 DE19873738890 DE3738890A DE3738890A1 DE 3738890 A1 DE3738890 A1 DE 3738890A1 DE 19873738890 DE19873738890 DE 19873738890 DE 3738890 A DE3738890 A DE 3738890A DE 3738890 A1 DE3738890 A1 DE 3738890A1
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Phenyl-hydroxamsäure-Derivate, die mindestens einen ein Heteroatom enthaltenden Substituenten aufweisen. Die Verbindungen der Erfindung sind Inhibitoren der Arachidonsäure-5-lipoxygenase und eignen sich deshalb zur Verwendung als antiallergische und antipsoriatische Arzneistoffe.
Die Phenyl-hydroxamsäure-Derivate der Erfindung haben die allgemeine Formel I
in der X die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe
oder eine Einfachbindung bedeutet, Y die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe
oder eine Einfachbindung darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und g den Wert 1 oder 2 haben kann, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste X und Y eine andere Bedeutung als eine Einfachbindung hat;
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkyl- Niederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet und n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Hydroxamsäure-Derivate der Erfindung, in denen R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, können Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumatomen bilden. Außerdem können die Verbindungen der Formel I schwache Salze mit Dicyclohexylamin oder anderen Aminen sowie mit Tris-(hydroxymethyl)-amino-methan, Glucamin und anderen Aminen, die in der US-A 42 94 759 beschrieben sind, bilden. Die Verbindungen der Erfindung, in denen X oder Y einen Rest der Formel -NR- bedeuten, und in denen Z eine 2-, 3- oder 4-Pyridylgruppe bedeuten, bilden Salze mit Säuren, wie Salzsäure.
Die Begriffe "Niederalkylrest" oder "Alkylrest" bezeichnen für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe unverzweigte oder verzweigte Reste mit bis zu 12, vorzugsweise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, 4,4-Dimethylpentyl-, Octyl-, 2,2,4-Trimethylpentyl-, Nonyl-, Decyl-, Undexyl- oder Dodecylgruppe sowie die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren davon, sowie Reste mit Halogensubstituenten, wie Fluor-, Brom-, Chlor- oder Jodatomen, oder CF₃-Gruppen, einem Alkoxy-, Aryl-, Alkylaryl-, Halogenaryl-, Cycloalkyl-, Alkylcycloalkyl-, Hydroxy-, Alkylamino-, Alkanoylamino-, Arylcarbonylamino-, Nitro-, Cyano-, Thiol- oder Alkylthiosubstituenten.
Der Begriff "Cycloalkylrest" bedeutet für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 12, vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezielle Beispiele sind die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclooctyl-, Cyclodecyl- und Cyclododecylgruppe. Diese Reste können mit dem gleichen oder einem unterschiedlichen Cycloalkylrest substituiert sein.
Der Begriff "Arylrest" bedeutet für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe eine monocyclische oder bicyclische aromatische Gruppe mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ring, wie die Phenyl-, 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, oder Naphthylgruppe, eine substituierte Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe, wobei der Substituent an der Phenyl-, Pyridyl- oder Naphthylgruppe 1 oder 2 Niederalkylreste, 1 oder 2 Halogenatome (Chlor-, Brom- oder Fluoratome), 1 oder 2 Niederalkoxyreste, 1 oder 2 Hydroxylgruppen, 1 oder 2 Alkylaminogruppen, 1 oder 2 Alkanoylaminogruppen, 1 oder 2 Arylcarbonylaminogruppen, 1 oder 2 Aminogruppen, 1 oder 2 Nitrogruppen, 1 oder 2 Cyanogruppen, 1 oder 2 Thiolgruppen und/oder 1 oder 2 Alkylthiogruppen sein kann.
Die Begriffe "Aralkylrest", "Arylalkylrest" oder "Arylniederalkylrest" bezeichnen die vorstehend erläuterten Niederalkylreste mit einem Arylsubstituenten, wie die Benzylgruppe.
Die Begriffe "Niederalkenylrest" oder "Alkenylrest" bedeuten für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe ungesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen und einer einzigen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, wie die Äthenyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl- oder 3-Butenylgruppe.
Der Begriff "Acylrest" bedeutet für sich allein genommen oder als Teil einer anderen Gruppe einen Alkylcarbonyl- oder Alkenylcarbonylrest.
Der Begriff "Aroylrest" bedeutet für sich alleingenommen oder als Teil einer anderen Gruppe einen Arylcarbonylrest.
Der Begriff "Halogenatom" bezeichnet Chlor-, Brom-, Fluor- oder Jodatome, wobei das Chloratom bevorzugt ist.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X ein Sauerstoffatom bedeutet, Y ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -NH- darstellt, Z eine Phenylgruppe ist, R₁ eine Methylgruppe bedeutet, R₂ ein Wasserstoffatom ist, m den Wert 2 und n den Wert 0 hat.
Die verschiedenen Verbindungen der Erfindung können wie folgt hergestellt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung darstellt und Z eine Phenylgruppe bedeutet, wird ein Carbonsäure der Formel II
in einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Methanol, zu einer Lösung von Diazomethan in Äther gegeben, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird.
Eine Lösung der Verbindung der Formel III und p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin kann bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel IV umgesetzt werden.
Die Verbindung IV kann mit Anilin und wasserfreiem Natriumbicarbonat in Gegenwart von Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA) bei einer Temperatur von etwa 25 bis 70°C zu einer Verbindung der Formel V umgesetzt werden.
Die Verbindung V kann danach mit Benzylbromid und wasserfreiem Natriumbicarbonat in Gegenwart von HMPA zu einer Verbindung der Formel VI umgesetzt werden.
Ein Gemisch der Verbindung VI mit Lithiumhydroxid in einer Lösung aus Dioxan und Wasser ergibt eine Carbonsäure der Formel VII.
Ein Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, wird zu einem Gemisch der Verbindung VII in einem Lösungsmittel, wie Benzol, und einer katalytischen Menge Dimethylformamid bei Temperaturen von etwa 0 bis 25°C gegeben, wobei die Verbindung VIII erhalten wird.
Eine Lösung der Verbindung VIII in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran kann mit einer Verbindung der Formel IX
in Gegenwart einer organische Base, wie Triäthylamin, zu einer Verbindung der Formel X umgesetzt werden.
Ein Gemisch der Verbindung X und 5% Palladium auf Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol, kann danach bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert werden, wobei Verbindungen der Erfindung der Formel XI erhalten werden,
d. h., Verbindungen der Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung bedeutet, Z die Phenylgruppe ist und n den Wert 0 hat.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung der Formel XI, in denen die Phenylgruppe mit einer Hydroxylgruppe substituiert ist, kann eine Verbindung der Formel II mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25°C umgesetzt werden. Dabei wird eine Verbindung der Formel XII erhalten,
die bei der Umsetzung mit einem Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer kleinen Menge Dimethlyformamid bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 25°C eine Verbindung der Formel XIII ergibt.
Eine Verbindung der Formel XIV
kann mit einer Verbindung der Formel XV
R₁-Br (XV)
in Gegenwart von trockenem HMPA und trockenem NaHCO₃ zu einer Verbindung der Formel XVI umgesetzt werden.
Die Verbindungen XVI und XIII, jeweils in Lösung mit einem organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, können in Gegenwart von Triäthylamin in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 2 : 1 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel XVII umgesetzt werden.
Die Verbindung der Formel XVII wird dann mit p-Aminophenol in Gegenwart von HMPA und trockenem NaHCO₃ unter Stickstoff bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel XVIII umgesetzt werden.
Die Verbindung XVIII kann dann in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, in Gegenwart von 5% Palladium auf Kohlenstoff unter einer Wasserstoffatmosphäre umgesetzt werden, wobei die Verbindung der Erfindung der Formel XIX erhalten wird,
d. h., eine Verbindung der Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet, R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung bedeutet, Z eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt und n den Wert 0 hat.
Zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung, in denen Z einen Aralkylrest bedeutet und X und Y ein Sauerstoffatom darstellen, kann α-Bromphenetol mit p-Hydroxybenzoesäure in Gegenwart einer Base, wie Natronlauge, einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 60°C zu einem Gemisch der Verbindung XX
und p-Hydroxybenzoesäure umgesetzt werden. Dieses Gemisch ergibt bei der Umsetzung in einem Lösungsmittel, wie Methanol und Chloroform, mit Diazomethan in Äther eine Esterverbindung der Formel XXI
Eine Lösung der Verbindung XXI in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, kann danach mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, zu einer Verbindung der Formel XXII umgesetzt werden.
Die Verbindung XXII und ein Chlorierungsmittel, wie Oxalylchlorid, in einem Lösungsmittel, wie Benzol, wird in einer katalytischen Menge Dimethylformamid unter Stickstoff bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C behandelt. Das dabei entstehende Säurechlorid kann dann beispielsweise in Tetrahydrofuran gelöst und mit einer Lösung von Methlyhydroxylaminhydrochlorid und Triäthylamin behandelt werden. Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XXIII
d. h., eine Verbindung der Formel I, in der X ein Sauerstoffatom ist, Y ein Sauerstoffatom ist und Z eine Aralkylrest bedeutet.
Zur Herstellung von Verbindungen der Erfindung, in denen X eine Einfachbindung bedeutet, Y den Rest -NR- darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom ist, n den Wert 0 hat und Z eine Phenylgruppe bedeutet, wird ein Benzoat der Formel XXIV
mit Benzylbromid in Gegenwart von wasserfreiem Natriumbicarbonat und einem Lösungsmittel, wie trockenes HMPA, unter Stickstoff bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 70°C umgesetzt. Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XXV.
Die Verbindung XXV kann mit einem halogenierten Phenylalkan der Formel XXVI
wie 1-Brom-3-phenylpropan, falls m den Wert 3 hat, in einem Molverhältnis von etwa 1 : 1 in Gegenwart eines trockenen organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und einer Base, wie Natronlauge oder n-Butyllithium in Hexan umgesetzt werden. Diese Umsetzung, die bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C durchgeführt werden kann, ergibt eine Verbindung der Formel XXVII.
Wenn die Verbindung XXVII mit einem Alkalimetallhydroxid, wie Lithiumhydroxid, in Gegenwart von Wasser und einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Methanol, behandelt wird, entsteht ein Produkt der Formel XXVIII.
Die Carbonsäure der Formel XXVIII kann dann mit Oxalylchlorid in Gegenwart einer katalytischen Menge Dimethylformamid und eines Lösungsmittels, wie Benzol, behandelt werden, wobei eine Verbindung der Formel XXIX
erhalten wird.
Die Verbidung XXIX kann mit einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart von Triäthylamin, eines organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, und Wasser bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 25°C zu einer Verbindung der Formel XXX umgesetzt werden.
Diese Verbindung kann mit 5% Palladium auf Kohlenstoff in Gegenwart von Wasserstoff und einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, zu einer Verbindung der Erfindung der Formel XXXI umgesetzt werden,
d. h., einer Verbindung der Formel I, in der X eine Einfachbindung bedeutet, Y den Rest -NR- darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Z eine Phenylgruppe bedeutet und n den Wert 0 hat.
Die Verbindungen der Erfindung sind Δ⁵-Lipoxygenase-Inhibitoren und verhindern die Leukotrien-C₄-Bildung in Makrophagen (B. Samuelsson, Science, Bd. 220, 1983, S. 568-575). Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung an Mensch oder Tiere stellt deshalb ein Verfahren zur Behandlung von Allergien des Reagin- oder nicht-Reagin-Typs dar. Bevorzugt eignen sich die Verbindungen zur Behandlung von Asthma; es können jedoch auch andere Allergien behandelt werden, bei denen Leukotriene als pharmakologische Mediatoren der Anaphylaxe eine Rolle spielen. Beispielsweise eignen sich die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Erkrankungen, wie allergischer Rhinitis, Nahrungsmittelallergie und Urticaria, sowie von Asthma und Psoriasis.
Bei der Behandlung wird eine wirksame aber nicht toxische Menge der Verbindungen der Erfindung verwendet.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, parenteral oder topisch an verschiedene Säuger gegeben werden, bei denen solche Erkrankungen auftreten, wie Menschen, Rinder, Pferde, Katzen und Hunde. Die wirksame Menge liegt im Dosierungsbereich von etwa 1 bis 100, vorzugsweise etwa 1 bis 50 und insbesondere etwa 2 bis 25 mg/kg bei einer Gabe in einer einzigen oder 2 bis 4 täglichen Teildosen.
Die Wirkstoffe können in Zusammensetzungen wie Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Cremes, Salben oder Lotionen mit einem Gehalt von etwa 5 bis 5000 mg pro Dosierungseinheit einer Verbindung oder eines Gemisches von Verbindungen der Formel I verwendet werden. Sie können in üblicher Weise mit physiologisch verträglichen Vehikeln oder Trägern, Exzipientien oder Bindemitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren und Geschmacksstoffen, wie sie üblicherweise in der pharmazeutischen Praxis verwendet werden, eingesetzt werden. Einige der Verbindungen der Erfindung dienen außerdem als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Verbindungen der Gruppe.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 N-Hydroxy-N-methyl-4-[3-(phenylamino)-propyl]-benzamid A. 4-(3-Hydroxypropyl)-benzoesäure
19,4 ml (33 mMol) 1,7 M n-Butyllithium in Hexan wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf -78°C abgekühlten Lösung von 4,63 ml (33 mMol) Diisopropylamin in 20 ml wasserfreies Tetrahydrofuran (THF) gegeben. Nach 20 Minuten wird tropfenweise eine Lösung von 2,042 g (15 mMol) p-Toluolsäure in 20 ml trockenes THF zugegeben. Nach weiteren 1,5 Stunden Rühren bei -78°C werden 4 ml HMPA und unmittelbar darauf eine Lösung von 2,99 g (67,9 mMol) Äthylenoxid in 10 ml wasserfreies THF zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei -78°C gerührt, mit 5% Salpetersäure behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, wobei das THF unter vermindertem Druck entfernt wird. Die wäßrige Lösung wird mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden von 300 auf 100 ml eingeengt und mit 0,5 N Natronlauge extrahiert. Dieser Extrakt wird mit 10% Salzsäure angesäuert, dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert und nacheinander mit Dichlormethan-Essigsäureäthylester (9 : 1 und 1 : 1), Essigsäureäthylester und Dichlormethan-Methanol (9 : 1) eluiert. Ausbeute: 750 mg der Titelverbindung A mit den übereinstimmenden Spektraldaten.
B. 4-(3-Hydroxypropyl)-benzoesäure-methylester
Eine Lösung von 750 mg (4,16 mMol) der Titelverbindung A in einem Gemisch von 50 ml Dichlormethan und 10 ml Methanol wird mit einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt, bis eine gelbe Färbung verbleibt. Nach 30 Minuten Rühren wird überschüssiges Diazomethan durch einige Tropfen Eisessig zerstört. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 800 mg der Titelverbindung B mit den übereinstimmenden Spektraldaten erhalten werden.
C. 3-[(4-Methoxycarbonyl)-phenyl]-propanol-p-toluolsulfonsäureester
Eine Lösung von 250 mg (1,29 mMol) der Titelverbindung B und 493 mg (2,59 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid in 7 ml trockenes Pyridin wird 4 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird in kalte 10% Salzsäure gegossen, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 386 mg Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten.
D. [N-[3-(4-Methoxycarbonyl)-phenyl]-propyl]-anilin
Ein Gemisch von 1,0 g (2,87 mMol) Titelverbindung C, 267 mg (2,87 mMol) Anilin und 360 mg (4,3 mMol) wasserfreies Natriumbicarbonat in 7 ml trockenes HMPA wird 7 Stunden bei 85°C unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 500 mg Titelverbindung D mit den richtigen Spektraldaten als Öl.
D. [N-[N-[3-(4-Methoxycarbonyl)-phenyl]-propyl]-benzyl]-anilin
Ein Gemisch von 1,1 g (4,08 mMol) Titelverbindung D, 768 mg (4,49 mMol) Benzylbromid und 515 mg (6,13 mMol) wasserfreies Natriumbicarbonat in 15 ml trockenes HMPA wird 3 Stunden bei 70°C unter Stickstoff gerührt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, das chromatographiert wird. Ausbeute: 1,1 g Titelverbindung E mit den richtigen Spektraldaten, als Feststoff.
F. [N-[N-[3-(4-Carboxy)-phenyl]-propyl]-benzyl]-anilin
Ein Gemisch von 1,1 g (3,06 mMol) Titelverbindung E und 1,0 g Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus 20 ml Dioxan und 10 ml Wasser wird 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5% Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 eingestellt und der Großteil des Dioxans unter vermindertem Druck abdestilliert. Die verbleibende Aufschlämmung wird mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,05 g Titelverbindung F mit den richtigen Spektraldaten als Feststoff.
G. [N-[N-[3-(4-Chlorcarbonyl)-phenyl]-propyl]-benzyl]-anilin
Eine gekühlte Lösung von 1,05 g (3,04 mMol) der Titelverbindung F in einem Gemisch aus 25 ml trockenes Benzol und 0,3 ml trockenes Dimethylformamid (DMF) wird bei 0°C unter Stickstoff und unter Rühren tropfenweise mit 1,5 ml (17,19 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Danach wird die Lösung bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird mit einem Stickstoffstrom eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur 1 Stunde getrocknet. Ausbeute: 1,06 g Titelverbindung G mit den richtigen Spektraldaten.
H. N-Hydroxy-N-methyl-4-[3-(N-benzyl-N-phenylamino)-propyl]-benzamid
Eine Lösung von 600 mg (7,18 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid in einem Gemisch aus 15 ml THF und 5 ml Wasser wird unter Rühren mit 4,5 ml (3,23 mMol) Triäthylamin versetzt. Eine Lösung von 1,06 g (2,91 mMol) Titelverbindung F in 20 ml trockenes THF wird dann tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden gerührt, 5% Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 eingestellt, der Großteil des THF unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem Gummi eingedampft, der chromatographiert wird. Ausbeute: 920 mg Titelverbindung H mit den richtigen Spektraldaten als Öl.
I. N-Hydroxy-N-methyl-4-[3-(phenylamino)-propyl]-benzamid
Ein Gemisch von 920 mg (2,46 mMol) Titelverbindung H und 100 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff in 75 ml Methanol wird bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck 2 Stunden hydriert. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand chromatographiert. Ausbeute: 250 mg Titelverbindung I mit den richtigen Spektraldaten und dem F. 93 bis 94°C.
Beispiel 2 N-Hydroxy-4-[3-[(4-hydroxyphenyl)-amino]-propyl]-N-methyl-benzamid A. 4-(3-Brompropyl)-benzoesäure
Ein Komplex von 3,16 g (12 mMol) Triphenylphosphin und 2,14 g (12 mMol) N-Bromsuccinimid wird durch Rühren der genannten Verbindungen in 35 ml Benzol in einem Eisbad für 10 Minuten und bei Raumtemperatur für 1 Stunde hergestellt. Der Komplex wird dann mit einer Lösung von 1,08 g (6,0 mMol) 4-(3-Hydroxypropyl)-benzoesäure, hergestellt gemäß Beispiel 1, Stufe A, in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Das dabei erhaltene Gemisch wird dann eingeengt, anschließend mit 50 ml Diäthyläther und einer Lösung von 1,27 g (12 mMol) Natriumcarbonat in 50 ml Wasser verdünnt und kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht erneut mit Äther extrahiert. Die wäßrige Schicht wird mit 10% Salzsäure angesäuert und zweimal mit Äther extrahiert. Diese Extrakte werden vereinigt, gewaschen, getrocknet, eingedampft und der Rückstand chromatographiert. Ausbeute: 1,2 g Titelverbindung A mit den richtigen Spektraldaten als farbloser Feststoff vom F. 116 bis 117°C.
B. 4-(3-Brompropyl)-benzoylchlorid
Eine gekühlte Lösung von 500 mg (2,05 mMol) Titelverbindung A in 15 ml wasserfreies Benzol wird mit 0,6 ml Oxalylchlorid und dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,2 ml trockenes DMF in 2,0 ml trockenes Benzol unter Rühren versetzt. Nach kräftiger Gasentwicklung wird das Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt, eingedampft und getrocknet. Ausbeute: 570 mg Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten als gummiartiger Feststoff.
C. O-Benzyl-N-methylhydroxylamin
Eine Lösung von 1,59 g (10 mMol) O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml trockenes HMPA mit einem Gehalt von 3,36 g (40 mMol) trockenes Natriumbicarbonat wird unter Rühren mit 1,5 g (11 mMol) Methyljodid versetzt. Nach 5 Stunden wird das erhaltene Gemisch mit 30 ml Wasser und 20 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei das Rohprodukt als Öl erhalten wird. Das Öl wird chromatographiert. Ausbeute: 800 mg Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten.
D. N-Benzyloxy-N-methyl-4-(3-brompropyl)-benzamid
Eine Lösung von 548 g (4,0 mMol) Titelverbindung C in 10 ml trockenes THF mit einem Gehalt von 1,1 ml 8,0 mMol) Triäthylamin wird gekühlt und in einem Eisbad gerührt. Dann wird eine Lösung von 570 mg (etwa 2,05 mMol, roh) der Titelverbindung C in 10 ml trockenes THF zugegeben. Es entsteht eine tiefe Purpurfärbung. Nach 1 Stunde wird das Gemisch mit 25 ml 10% Salzsäure und 75 ml Kochsalzlösung verdünnt und dreimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem dunkelrot gefärbten Öl eingedampft. Das Öl wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 690 mg Titelverbindung D mit den richtigen Spektraldaten als hellpurpurfarbenes Öl.
E. N-Benzyloxy-4-[3-[4-hydroxyphenyl)-amino]-propyl]-N-methylbenzamid
Eine Lösung von 690 mg (1,97 mMol) der Titelverbindung D in 8,0 ml trockenes HMPA mit einem Gehalt an einer Suspension von 504 mg (6,0 mMol) trockenes NaHCO₃ wird mit 654 mg (6,0 mMol) p-Aminophenol unter Rühren vermischt und unter Stickstoff in einem Bad 1,0 Stunde auf 75°C erhitzt. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 50 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rohprodukt in Form eines Öls eingedampft. Das Öl wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 670 mg Titelverbindung D mit den richtigen Spektraldaten als leicht gefärbtes dickes Öl.
F. N-Hydroxy-4-[3-[4-hydroxyphenyl)-amino]-propyl]-N-methylbenzamid
Eine Lösung von 630 mg (1,67 mMol) der Titelverbindung E in 30 ml Methanol mit einem Gehalt von 50 mg 5% Palladium auf Kohlenstoff wird 1 Stunde unter Wasserstoff gerührt. Dann wird die Lösung durch ein Celitbett filtriert und mit kleinen Mengen Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und zu einem dicken Öl eingedampft. Das Öl wird aus Essigsäureäthylester: Hexan (7 : 3) umkristallisiert und dann getrocknet. Ausbeute: 320 mg Titelverbindung F mit den richtigen Spektraldaten als bräunlichgrauer Feststoff vom F. 152 bis 153°C.
Beispiel 3 N-Hydroxy-N-methyl-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzamid A. Gemisch von p-Hydroxybenzoesäure und 4-(2-Phenoxyäthoxy)-benzoesäure
Ein Gemisch von 960 mg (90 mMol) 50% NaH/Paraffin, 35 ml trockenes DMF und 1,2 g (10 mMol) p-Hydroxybenzoesäure wird 30 Minuten in einem Bad auf 120°C erhitzt, wobei ein dicker weißer Feststoff entsteht. Nach Verdünnung mit weiteren 20 ml DMF werden 2,01 g (20 mMol) α-Bromphenetol zugegeben und das Gemisch weitere 18 Stunden erhitzt. Sodann werden 5,0 ml Wasser und 500 mg festes Natriumhydroxid zugegeben und das Gemisch erneut 15 Minuten erhitzt. Der Großteil des DMF wird dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden verworfen. Die wäßrige Schicht wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,4 g Gemisch von p-Hydroxybenzoesäure und 4-(2- Phenoxyäthoxy)-benzoesäure mit den richtigen Spektraldaten (1 : 3) als Feststoff.
B. 4-(2-Phenoxyäthoxy)-benzoesäure-methylester
Ein Gemisch von 1,4 g der Verbindung von Stufe A wird in einem Gemisch aus 10 ml Methanol und 40 ml Chloroform gelöst und mit einem geringen Überschuß einer Lösung von Diazomethan in Äther versetzt. Es ergibt sich eine sehr schnelle Reaktion. Die Lösung wird dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Äther gelöst und 1 Stunde mit 50 ml 1 N Natronlauge kräftig gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, einmal mit 10 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,0 g Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten als Feststoff vom F. 92 bis 93°C.
C. 4-(2-Phenoxyäthoxy)-benzoesäure
Eine Lösung von 1,0 g (3,98 mMol) Titelverbindung B in 25 ml THF mit einem Gehalt von 15 ml 1 N Lithiumhydroxid wird 24 Stunden unter Rühren und unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das derart behandelte Gemisch wird filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 900 mg Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten als Feststoff vom F. 198 bis 199°C.
D. N-Hydroxy-N-methyl-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzamid
Eine Lösung von 300 mg (1,16 mMol) Titelverbindung C und 1,5 ml (16,9 mMol) Oxalylchlorid in 7,5 ml wasserfreies Benzol wird auf 0°C abgekühlt, mit wasserfreiem DMF behandelt und bei 30 Minuten bei 0°C unter Stickstoff und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Oxalylchlorid und das Lösungsmittel werden abdestilliert und der verbleibende Feststoff 1 Stunde unter vermindertem Druck getrocknet. Das Säurechlorid wird dann in 2,1 ml trockenes THF gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer kalten Lösung von 204,3 mg (2,40 mMol) 98% Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,6 ml (4,88 mMol) Triäthylamin in 4,5 ml THF und 4,5 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0°C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 15 ml Wasser verdünnt und zweimal mit 80 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 15 ml 1 N Salzsäure, 8 ml 5% Natriumbicarbonatlösung und 12 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Ausbeute: 700 mg der Titelverbindung als Feststoff mit den richtigen Spektraldaten vom F. 134 bis 136°C.
Beispiel 4 N-Hydroxy-N-methyl-4-[(3-phenylpropyl)-amino]-benzamid A. N-[(4-Methoxycarbonyl)-phenylbenzylamin
Ein Gemisch von 4,535 g (30 mMol) 4-Aminobenzoesäuremethylester, 5,134 g (30 mMol) Benzylbromid und 3,78 g 45 mMol) wasserfreies Natriumbicarbonat in 20 ml trockenes HMPA wird 6 Stunden bei 75°C unter Stickstoff gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird in 200 ml kaltes Wasser gegossen und zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Feststoff eingedampft. Dieser wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 6,2 g Titelverbindung A mit den richtigen Spektraldaten als Feststoff.
B. N-[(4-Methoxycarbonyl)-phenyl]-N-[3-phenyl)-propyl]-benzylamin
Eine Lösung von 1,0 ml (7,14 mMol) trockenes Diisopropylamin in 40 ml trockenes THF wird unter Stickstoff auf -78°C gekühlt und tropfenweise mit 4,33 ml (7,14 mMol) 1,65 M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nach 20 Minuten wird tropfenweise eine Lösung von 1,206 g (5 mMol) Titelverbindung A in 20 ml trockenes THF zugegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei -78°C gerührt und dann nach und nach auf 0°C erwärmt. Hierauf werden sofort 2 ml 1-Brom-3-phenylpropan und dann 2 ml trockenes HMPA zugegeben. Das Gemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden unter Stickstoff gerührt. Es wird Wasser zugegeben und das THF im wesentlichen unter vermindertem Druck entfernt. Die als Rückstand verbleibende Aufschlämmung wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mehrmals mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingedampft. Dieser wird an Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 1,03 g Titelverbindung B mit den richtigen Spektraldaten.
C. N-[(4-Carboxy)-phenyl]-N-[(3-phenyl)-propyl]-benzylamin
Ein Gemisch von 500 mg (1,39 mMol) Titelverbindung B und 440 mg (18,3 mMol) Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 20 ml Dioxan wird 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 5% Salzsäure auf den pH-Wert 5,0 eingestellt, mit Kochsalzlösung gesättigt und zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 450 mg Titelverbindung C mit den richtigen Spektraldaten eingedampft.
D. N-[(4-Chlorcarbonyl)-phenyl]-N-[3-phenyl)-propyl]-benzylamin
Eine gekühlte Lösung von 200 mg (0,578 mMol) Titelverbindung C in einem Gemisch aus 2 Tropfen DMF und 3,5 ml Benzol wird unter Rühren bei 0°C tropfenweise mit 0,3 ml (3,44 mMol) Oxalylchlorid versetzt. Nach vollständiger Zugabe wird die Lösung nach und nach auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck 1 Stunde bei Raumtemperatur getrocknet. Ausbeute: 205 mg Titelverbindung D mit den richtigen Spektraldaten.
E. N-Hydroxy-N-methyl-4-[[3-phenyl)-propyl-N-benzyl]-amino]-benzamid
Eine Lösung von 115 mg (1,37 mMol) N-Methylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,85 ml (6,10 mMol) Triäthylamin in einem Gemisch aus 3 ml THF und 1 ml Wasser wird tropfenweise mit einer Lösung von 205 g (0,56 mMol) Titelverbindung E in 3 ml trockenes THF versetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur einige Minuten unter Stickstoff gerührt, mit 5% Salzsäure auf den pH-Wert 5,5 angesäuert, mit Kochsalz gesättigt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Gummi eingedampft. Dieser wird an einer Säule mit Kieselgel chromatographiert. Ausbeute: 185 mg Titelverbindung E mit den richtigen Spektraldaten.
F. N-Hydroxy-N-methyl-4-[(3-(phenylpropyl)-amino]-benzamid
Ein Gemisch von 95 mg (0,254 mMol) Titelverbindung E und 30 mg 5% Palladium-auf-Kohlenstoff in 10 ml Methanol wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck hydriert. Das erhaltene Gemisch wird durch ein Celit-Bett filtriert und mit Methanol gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 70 mg N-Hydroxy-N-methyl-4- [(3-phenylpropyl)-amino]-benzamid mit den richtigen Spektraldaten vom F. 107 bis 108°C.
Beispiele 5 bis 20
Die folgenden weiteren Verbindungen der Erfindung werden nach den in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Verfahren hergestellt.

Claims (15)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I in der X die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe oder eine Einfachbindung bedeutet, Y die Gruppe -NR-, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, die Gruppe oder eine Einfachbindung darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest bedeutet und g den Wert 1 oder 2 haben kann, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste X und Y eine andere Bedeutung als eine Einfachbindung hat;
Z einen Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Cycloalkylniederalkenyl- oder Arylrest darstellt;
R₂ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Aroyl- oder Acylrest darstellt;
m eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 bedeutet;
n eine ganze Zahl im Wert von 0 bis 4 ist und
die pharmazeutisch verträglichen Salze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung darstellt und Z die Phenylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X den Rest -NR- bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom ist, Y eine Einfachbindung bedeutet und Z eine mit einer Hydroxylgruppe substituierte Phenylgruppe darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X und Y jeweils Sauerstoffatome sind und Z eine Phenylalkylgruppe bedeutet.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine Einfachbindung ist, Y den Rest -NR- darstellt, wobei R ein Wasserstoffatom ist und Z die Phenylgruppe bedeutet.
6. N-Hydroxy-N-methyl-4-[3-(phenylamino)-propyl]-benzamid.
7. N-Hydroxy-4-[3-[(4-hydroxyphenyl)-amino]-propyl]-N-methylbenzamid.
8. N-Hydroxy-N-methyl-4-(2-phenoxyäthoxy)-benzamid.
9. N-Hydroxy-N-methyl-4-[(3-phenylpropyl)amino]-benzamid.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung als Arzneistoffe.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Allergien.
12. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma.
13. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei der Inhibierung der Δ⁵-Lipoxygenase.
14. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 zur Verwendung bei der Behandlung von Psoriasis.
15. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindunge der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 bis 9 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff und einen pharmazeutisch verträglichen Träger dafür.
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