FR2623188A1 - Acides phenyl hydroxamiques comportant un substituant heteroatomique, a action therapeutique - Google Patents
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Abstract
Composé de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle X est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule (CF DESSIN DANS BOPI) ou une liaison simple, Y est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule (CF DESSIN DANS BOPI) ou une liaison simple, R pouvant être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, g pouvant être égal à 1 ou 2, à condition qu'au moins un de X et Y soit autre qu'une liaison simple; Z est un radical aryle, aralkyle ou cycloalkyle; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle inférieur ou aryle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aroyle ou acyle; m est un nombre entier de 0 à 4; n est un nombre entier de 0 à 4; et sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Ces composés sont des inhibiteurs de la 5-lipoxy-génase de l'acide arachidonique et sont donc utilisables comme agents anti-allergiques et antipsoriasis.
Description
Acides phényl hydroxamiques comportant un substituant hétéroatomique, à
action thérapeutique La présente invention concerne des dérivés d'acides phényl hydroxamiques qui comportent au moins un substituant hétéroatomique, et plus particulièrement de tels dérivés qui sont des inhibiteurs de la 5-lipoxygénase de l'acide arachidonique et, en tant que tels, sont utilisables, par
exemple, comme agents anti-allergiques et antipsoriasis.
Conformément à la présente invention, il est fourni de nouveaux dérivés d'acides phénylhydroxamiques utilisables comme inhibiteurs de la a 5lipoxygénase. Ces nouveaux composés ont pour formule générale
I 0 OR2
II I
C-N -R1
Z -X- (CH2)m Y- (CH2)nC-N Y compris les sels pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle X est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule S Il (O)g ou une liaison simple, et Y est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule S
()
(g ou une liaison simple, R pouvant être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, g pouvant être égal à 1 ou 2, à condition que au moins l'un de X et Y soit autre qu'une
liaison simple; Z est un radical aryle, aralkyle ou cyclo-
alkyle; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle inférieur ou aryle;
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R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aroyle ou acyle; m est un nombre de 0 à 4; et n est un nombre de 0 à 4. Conformément à la présente invention, il est également fourni une composition pharmaceutique contenant un
composé tel que défini ci-dessus.
Les dérivés d'acides hydroxamiques de la présente invention dans la formule desquels R2 est un atome d'hydrogène peuvent former des sels avec des métaux alcalins tels que le lithium, le sodium ou le potassium. De plus, les composés de formule I forment des sels faibles avec la
dicyclohexylamine ou d'autres amines, ainsi qu'avec le tris-
(hydroxyméthyl)aminométhane, la glucamine et d'autres amines indiquées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.294.759. Les composés de l'invention dans la formule desquels X ou Y est NR et Z est un radical 2, 3 ou 4-pyridyle forment des sels avec des acides, par exemple avec l'acide
chlorhydrique et les acides similaires.
Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t:5butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle,-undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant
thiol ou un substituant alkylthio.
Le terme "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre
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groupement,-désigne un radical hydrocarboné cyclique saturé contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui peut être le radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo- octyle, cyclodécyle ou cyclododécyle, ces radicaux étant substitués par le même radical cycloalkyle ou par un radical
cycloalkyle différent.
Le terme "aryle'" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la
partie cyclique, tel que le radical phényle, 2, 3 ou 4-
pyridyle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle, pyridyle ou naphtyle pouvant être constitué par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (Cl, Br ou F), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxyle, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2
groupements thiol et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio.
Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici désigne les radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus,
portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle.
Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical hydrocarboné insaturé ayant de 2 à 8 atomes de carbone et une seule double
liaison carbone-carbone, tel que les radicaux éthényle, 1-
propényle, 2-propényle, -Lbutényle, 2-butényle, 3-butényle, etc. Le terme "acyle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement,
désigne un radical alkylcarbonyle ou alcénylcarbonyle.
Le terme "aroyle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre
groupement, désigne un radical arylcarbonyle.
Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. On préfère les composés de l'invention dans la formule desquels X est un atome d'oxygène, Y est un atome d'oxygène ou NH, Z est un radical phényle, R1 est un radical
méthyle, R2 est un atome d'hydrogène, m = 2 et n = 0.
Les divers composés de l'invention peuvent être
préparés de la façon décrite ci-dessous.
Pour préparer les composés de formule I dans laquelle X est NR, R est l'hydrogène, Y est une liaison simple et Z est le radical phényle, on ajoute un acide carboxylique de formule iO HO(CH2)m Q C- OH dans un solvant organique, le dichlorométhane et le méthanol par exemple, à une solution de diazométhane éthéré pour obtenir un composé de formule O
III
HO(CH2)m - C- OCHs.
On peut faire réagir une solution du composé de formule III et de chlorure de p-toluènesulfonyle dans de la pyridine, à une température comprise dans l'intervalle de 0 C environ à C environ, pour obtenir un composé de formule
IV O.
C--OCH3
CH3 S -O -(C2)mO il On peut faire réagir le composé de formule IV avec de l'aniline et du bicarbonate de sodium anhydre en présence de triamide hexaméthylphosphorique (HMPA) à une température comprise entre 250C et 70 C environ, pour obtenir un composé de formule 0o
v HN- (CH2)m +C -OC H3.
On peut ensuite faire réagir le composé de formule V avec du bromure de benzyie et du bicarbonate de sodium anhydre en présence de HMPA pour obtenir un composé de formule
VI O
1VN-(CH2) C -OCH3
CH2 Un mélange du composé VI avec de l'hydroxyde de lithium dans une solution de dioxanne et d'eau donne un acide carboxylique de formule o
VII (CH2 C-OH
CEI2 <O-(CH2)mD On ajoute un agent de chloruration, le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de thionyle par exemple, à un mélange du composé VII dans une solution d'un solvant, le benzène par exemple, et d'une quantité catalytique de diméthylformamide, à une température comprise entre 0 C et 25 C environ, pour obtenir le composé VIII de formule VIII o N-- (CH2 c-t c a T ( 2) C - ClI
CE2 C
CH2-CO
On peut faire réagir une solution du composé VIII dans un solvant, le tétrahydrofuranne par exemple, avec un composé de formule OR2 ix IX HCl HN-R en présence d'une base organique, la triéthylamine par exemple, pour obtenir un composé de formule
O OR2
x il I vN - (CH2)m C--N R1 CH2 On peut ensuite hydrogéner un mélange du composé X et de palladium à 5 % sur charbon dans un solvant, le méthanol par exemple, au voisinage de la température ambiante et de la pression atmosphérique, pour obtenir les composés de l'invention ayant pour formule o0 OR2 X-I NH - (Ca2)m'--C C -- R1 c'est-à-%dire les composés de formule I dans laquelle X est NR, R est l'hydrogène, Y est une liaison simple, Z est le
radical phényle et n est égal à 0.
Pour préparer les composés de l'invention comme ceux de la formule XI, mais o le radical phényle est substitué par un groupement hydroxy, on peut faire réagir le composé de formule II avec du N-bromosuccinimide en présence de triphénylphosphine et d'un solvant organique, le benzène par exemple, à une température située dans l'intervalle compris entre 0 C et 25 C. Cela donne un composé de formule XII 1l iI Br(CH2) Q C -OH qui, si on le fait réagir avec un agent de chloruration, le chlorure d'oxalyle par exemple, en présence d'un solvant organique tel que le benzène, de préférence en présence d'une petite quantité de diméthylformamide à une température située dans l'intervalle compris entre 0 C et 25 C, donne un composé de formule O
XIII
II
BI(CH2)m C--Cl.
On peut faire réagir un composé de formule XIV
XIV ÉHC1 NE2- O- CH2
avec un composé de formule XV R1-Br en présence de HMPA sec et de bicarbonate de sodium sec, pour obtenir un composé de formule XVI R1
N- O - CH2
-(O
On peut faire réagir les composés XVI et XIII, respectivement en solution dans un solvant organique, le tétrahydrofuranne par exemple, et en présence de triéthylamine, dans un rapport molaire compris entre 1:1 et 2:1 environ et à une température située dans l'intervalle compris entre 0 C et 25 C environ, pour obtenir un composé de formule
XVII O OCH2
Br(CH2_m C-N-R1.
On fait ensuite réagir le composé de formule XVII avec du p-aminophénol en présence de HMPA et de bicarbonate de sodium sec, sous azote, à une température comprise entre 0 C et 25 C environ, pour obtenir un composé de formule
XVIII OCH2
OH... -NE- (CH2 >m-JS c-N-R1.
On peut ensuite faire réagir le composé XVIII, dans un solvant organique, le méthanol par exemple, en présence de palladium à 5 % sur charbon, sous atmosphère d'hydrogène, pour obtenir les composés de l'invention ayant pour formule
XIX O OR2
HO - --NH (CHz2)m C N- R c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est NR, R est l'hydrogène, Y est une liaison simple, Z est le radical phényle substitué par le groupement hydroxy, et n =0. Pour obtenir les composés de la présente invention dans la formule desquels Z est un radical aralkyle et X et Y sont des atomes d'oxygène, on peut faire réagir de l'alpha- bromophénétole avec de l'acide p- hydroxybenzoique en presence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, dans un rapport molaire compris entre 1:1 environ et 1:2 environ, et à une température située dans l'intervalle de 00C à 60 C environ, pour former un mélange du composé O xx i
XX O- OCE2- CH2-O C-OR
et de l'acide p-hydroxybenzoique. Quand on fait réagir ce mélange dans un solvant, le méthanol ou le chloroforme par exemple, avec du diazométhane dans de l'éther, on obtient un ester de formule
XXI CHE2 C - C- OCE3.
ó0 -oCoH2-<32-- C On peut ensuite faire agir sur une solution du composé XXI dans un solvant, le tétrahydrofuranne par exemple, un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, pour obtenir un composé de formule
O
XXII il
XXIIO- 2CzE2-CE2-, C- OR.
On traite le composé XXII et un agent de chloruration, le chlorure d'oxalyle par exemple, dans un solvant, le benzène
par exemple, par une quantité catalytique de diméthyl-
formamide, sous azote, à une température située dans l'intervalle de 0 C environ à 250C environ. On peut ensuite
dissoudre le chlorure d'acide ainsi formé, dans du tétra-
hydrofuranne par exemple, et faire agir sur la solution une solution de chlorhydrate de méthylhydroxylamine et de tri- éthylamine pour obtenir un composé de formule
XXIII O OH
yO - CE2 - CH2- C- N- CH3 c'est-à--dire un composé de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène, Y est un atome d'oxygène et Z est un radical aralkyle. Pour obtenir les composés de l'invention dans la formule desquels X est une liaison simple, Y est NR, R est l'hydrogène, n'est 0 et Z est le radical phényle, on peut faire réagir un benzoate de formule XXIV il
NE2- C - OCH3
avec du bromure de benzyle en présence de bicarbonate de sodium anhydre et d'un solvant, le HMPA sec par exemple, sous azote, à une température située dans l'intervalle de 0 C à C environ, pour obtenir un composé de formule
XXV O
(O Il
CH2 - N - C - OCH3.
On peut faire réagir le composé XXV avec un phénylalcane halogéné de formule XXVI (CH2)m Halogine (le 1-bromo-3-iphénylpropane par exemple dans le cas o m est égal à 3) dans un rapport molaire de 1:1 environ, en présence d'un solvant organique sec, le tétrahydrofuranne par exemple,
et d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le n-:-butyl-
lithium dans de l'hexane. Cette réaction, que l'on peut mener à une température située dans l'intervalle de 0 C environ à C environ, donne un composé de formule
XXVII JJ
c__ 0óE3
/--
Qui CH2 En faisant agir sur le composé XXVII un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium, en présence d'eau et d'un solvant organique, le dioxanne ou le méthanol par exemple, on obtient un produit de formule
XXVIII
-) CH2)m -N C-OH On peut ensuite traiter l'acide carboxylique XXVIII par du chlorure d'oxalyle en présence d'une quantité catalytique de diméthylformamide et d'un solvant, le benzène par exemple, pour obtenir XXIX i II XXIX *Qf*(CH2)m -N -- C--Cl C1 v CH) On peut faire réagir le composé XXIX avec le composé de formule IX en présence de triéthylamine, dans un solvant organique, le tétrahydrofuranne et l'eau par exemple, à une température située dans l'intervalle-de 0 C environ à 25 C environ, pour obtenir le-composé de formule xxx 0 OR2 II I
-N C -N- R
m- CH2 On peut faire agir sur ce composé du palladium à 5 % sur charbon en présence d'hydrogène et d'un solvant organique, tel que le méthanol, pour obtenir le composé de l'invention
XXXI O OR2
(CH2).M. (C-)NH -N -R1
c'est-à--dire un composé de formule I dans laquelle X est une liaison simple, Y est NR, R est l'hydrogène, Z est le radical
phényle et n = 0.
Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la à 5lipoxygénase et empêchent la formation de leucotriènes C4 chez les macrophages (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration de-composés de cette invention à l'homme ou à l'animal permet de traiter les allergies de nature réaginique ou non réaginique. Un traitement préférentiel est celui de l'asthme, mais on peut traiter n'importe quelle allergie dans laquelle on pense que des leucotriènes interviennent en tant que médiateurs pharmacologiques de l'anaphylaxie. Par exemple, les composés de cette invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie aux
aliments et l'urticaire, ainsi que l'asthme et le psoriasis.
On utilise dans le traitement une quantité efficace
mais essentiellement non toxique du composé.
Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou topique à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le bétail, le cheval, le chat, le chien, etc., à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou à raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution, suspension, crème, pommade ou lotion contenant d'environ 5 à environ 5000 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres
membres du groupe.
Les exemples suivants représentent des formes de
réalisation préférées de la présente invention.
Exemple 1
N-r-HydroxyN-méthyl-?4?[3-(phénylamino)propyllbenzamide A. Acide 47(3hydroxy propyl)benzoique On a ajouté goutte à goutte du n-butyllithium 1, 7 M dans de l'hexane (19,4 ml, 33 mmoles) à une solution refroidie (78 C) et agitée de diisopropylamine (4,63 ml, 33 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec (ci-après THF). Au bout de 20 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution d'acide p-toluique (2,042 g, 15 mmoles) dans 20 ml de THF sec. Après avoir agité à 78 C pendant encore 1,5 heure, on a ajouté 4 ml de HMPA, suivis immédiatement par une solution d'oxyde d'éthylène (2,99 g, 67,9 mmoles) dans 10 ml de THF sec. On a agité la solution résultante à 780C pendant 2 heures, on l'a traitée par de l'acide chlorhydrique à 5 % et on l'a réchauffée jusqu'à la température ambiante, le THF étant chassé sous vide. On a saturé la solution aqueuse de chlorure de sodium et.on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a concentré de 300 à 100 ml l'ensemble des extraits éthérés et on a extrait avec une solution de soude 0,5 N. On a acidifié l'extrait avec de l'acide chlor? hydrique à 10 % et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a séché les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer en un résidu. On a chromatographié ce résidu dans une colonne de gel de silice, en éluant successivement avec des mélanges 9:1 et 1:1 de dit chlorométhane et d'acétate d'éthyle, avec de l'acétate d'éthyle et avec un mélange 9:1 de dichlorométhane et de méthanol, pour obtenir 750 mg du composé du titre A, avec des
données spectrales concordantes.
B. Ester méthylique de l'acide 47(37-hydroxy propyl)benzoique A une solution du composé du titre A (750 mg, 4,16 mmoles) dans un mélange de 50 ml de dichlorométhane et de ml de méthanol, on a ajouté une solution de diazométhane éthéré, jusqu'à ce qu'une couleur jaune persiste. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a détruit l'excès de
diazométhane avec quelques gouttes d'acide acétique glacial.
On a fait évaporer le solvant sous vide pour obtenir 800 mg du composé du titre B, avec des données spectrales concordantes.
C. Ester d'acide ptoluènesulfonique du 3-[(4-méthoxy-
carbonyl)phényl]-propanol On a agité à la température ambiante sous azote pendant 4 heures une solution du composé du titre B (250 mg, 1,29 mmole) et de chlorure de p-toluènesulfonyle (493 mg, 2,59 mmoles) dans 7 ml de pyridine sèche. On a versé la
solution résultante dans une solution froide d'acide chlor-
hydrique à 10 %, on a saturé de chlorure de sodium et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer pour obtenir 386 mg du composé du titre C,
avec des données spectrales concordantes.
D. [NT[3(4--Méthoxy carbonyl)phényl]propyl]aniline On a agité à 85 C sous azote pendant 7 heures un mélange du composé du titre C (1,0 g, 2,87 mmoles), d'aniline (267 mg, 2,87 mmoles) et de bicarbonate de sodium anhydre (360 mg, 4,3 mmoles) dans 7 ml de HMPA sec. On a refroidi la solution résultante à la température ambiante, on l'a diluée avec 25 ml d'eau et on l'a extraite à l'éther éthylique. On a lavé plusieurs fois l'extrait éthéré avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer pour obtenir une huile. On a chromatographié cette huile dans une colonne de gel de silice pour obtenir 500 mg du composé du titre D, avec des données spectrales concordantes, sous la
forme d'une huile.
E. [N-E[No [3-(4-Méthoxy carbonyl)phényl]propyll]benzyl]aniline On a agité à 70 C sous azote pendant 3 heures un mélange du composé du titre D (1,1 g, 4,08 mmoles), de bromure de benzyle (768 mg, 4-,49 mmoles) et de bicarbonate de
sodium anhydre (515 mg, 6,13 mmoles) dans 15 ml de HMPA sec.
On a refroidi la solution résultante à la température ambiante, on l'a versée dans 50 ml d'eau froide et on l'a extraite deux fois à l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir une huile que l'on a chromatographiée pour obtenir 1,1 g du composé du titre E, avec des données spectrales concordantes, sous la
forme d'un solide.
F. [N[NT[3-(4-Carboxy)phényl]propyl-]benzyl1]aniline On a mis au reflux sous azote pendant 2 heures un mélange du composé du titre E (1,1 g, 3,06 mmoles) et de 1,0 g d'hydroxyde de lithium dans un mélange de 20 ml de dioxanne et de 10 ml d'eau. On a refroidi la solution résultante à la température ambiante, on l'a ajustée àpH 5,5 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, et on a chassé sous vide la majeure partie du dioxanne. On a saturé la suspension résiduelle de chlorure de sodium et on l'a extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des extraits sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir 1,05 g du composé du titre F, avec des données
spectrales concordantes, sous la forme d'un solide.
G. [N?[N-[3-(4-Chlorocarbonyl)phényl]propyl]benzyl]aniline A une solution refroidie et agitée du composé du titre F (1,05 g, 3,04 mmoles) dans un mélange de 25 ml de benzène sec et de 0,3 ml de diméthylformamide sec (ci-après DMF) à 0 C, sous azote, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,5 ml, 17,19 mmoles). On a ensuite agité la solution à la temperature ambiante sous azote pendant 1,5 heure. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a séché le résidu sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir 1,06 g du composé du
titre G, avec des données spectrales concordantes.
H. NHydroxyNméthyl74-[3?(N-benzyl!N-phényl amino)-
propyl]benzamide
A une solution agitée de chlorhydrate de N-méthyl-
hydroxylamine (600 mg, 7,18 mmoles) dans un mélange de 15 ml de THF et de 5 ml d'eau, on a ajouté de la triéthylamine (4,5 ml, 3,23 mmoles). On a ensuite ajouté goutte à goutte une solution du composé du titre F (1,06 g, 2,91 mmoles) dans ml de THF sec. On a agité la solution résultante pendant
16 heures, on l'a ajustée à pH 5,5 (avec de l'acide chlor-
hydrique à 5 %), on a chassé sous vide la majeure partie du THF, on a saturé de chlorure de sodium et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits avec de la saumure diluée, on les a séchés et on les a fait évaporer pour obtenir une gomme. On a chromatographié cette gomme pour obtenir 920 mg du composé du titre H, avec des
données spectrales concordantes, sous la forme d'une huile.
I. NTHYdroxy N-méthyl-4 [37(phénylamino)propyl]benzamide On a hydrogéné à la température ambiante, sous la pression atmosphérique, pendant 2 heures, un mélange du composé du titre H (920 mg, 2,46 mmoles) et de 100 mg de palladium à 5 % sur charbon dans 75 ml de méthanol. On a filtré le mélange résultant, en lavant avec du méthanol. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a chromatographié pour obtenir 250 mg du composé du titre I, avec des données
spectrales concordantes, p.f. 93-94 C.
Exemple 2
N-Hydroxy -4-[3[(4-hydroxyphényl)amino]propyl]?N-?méthylbenzT-
amide A. Acide 4Ti(3-bromopropyl)-benzoique On a préparé un complexe de triphénylphosphine (3,16 g, 12 mmoles) et de N--bromosuccinimide (2,14 g, 12 mmoles) en les agitant dans 35 ml de benzène dans un bain de glace pendant 10 minutes et à la température ambiante pendant
une heure. On a ajouté à ce complexe une solution d'acide 4-
(3-hydroxy propyl)-benzo!que (1,08 g, 6,08 mmoles), préparé comme décrit dans l'étape A de l'exemple 1, dans 15 ml de chlorure de méthylène sec, et on a continué l'agitation pendant 30 minutes. On a ensuite concentré le mélange ainsi formé, on l'a dilué avec 50 ml d'éther éthylique, on lui a ajouté une solution de carbonate de sodium (1,27 g, 12 mmoles) dans 50 ml d'eau, et on a agité énergiquement. On a séparé la couche d'éther éthylique et on a extrait à nouveau la couche aqueuse avec de l'éther éthylique. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on l'a extraite deux fois à l'éther éthylique. On a rassemblé les extraits, on les a lavés, on les a séchés, on les a fait évaporer et on les a chromatographiés-pour obtenir 1,2 g du composé du titre A, avec des données spectrales concordantes,
sous la forme d'un solide incolore, p.f. 116 117 C.
B. Chlorure de 4-(37bromopropyl)7benzoyle A une solution refroidie et agitée du composé du titre A (500 mg, 2,05 mmoles) dans 15 ml de benzène sec, on a ajouté 0,6 ml de chlorure d'oxalyle, puis, goutte à goutte,
une solution de 0,2 ml de DMF sec dans 2,0 ml de benzène sec.
Après un vigoureux dégagement de gaz, on a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure, on l'a fait évaporer et on l'a séché pour obtenir 570 mg du composé du titre B, avec des données spectrales concordantes, sous la
forme d'un solide caoutchouteux.
C. O-BenzylN7méthyl hydroxylamine
A une solution agitée de chlorhydrate de Obenzyl-
hydroxylamine (1,59 g, 10 mmoles) dans 15 ml de HMPA sec contenant du bicarbonate de sodium sec (3,36 g, 40 mmoles), on a ajouté de l'iodure de méthyle (1,5 g, 11 mmoles). Au bout de 5 heures, on a dilué le mélange résultant avec 30 ml d'eau et 20 ml de saumure, et on l'a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a rassemblé les extraits, on les a lavés, on les a séchés et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. On a chromatographié cette huile pour obtenir 800 mg du composé du
titre C, avec des données spectrales concordantes.
D. N!Benzyloxy NTméthyl 4:(37bromopropyl)benzamide On a refroidi une solution du composé du titre C (548 mg, 4,0 mmoles) dans 10 ml de THF sec contenant de la triéthylamine (1,1 ml, 8,0 mmoles), et on a agité dans un bain de glace. On a ajouté une solution du composé du titre C
(570 mg, 2,05 mmoles environ, brut) dans 10 ml de THF sec.
Une couleur violet foncé est apparue. Au bout d'une heure, on a dilué le mélange avec 25 ml d'acide chlorhydrique à 10 % et ml de saumure, et on a extrait trois fois à l'éther éthylique. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de la saumure, on les a séchés et on les a fait évaporer pour obtenir une huile de couleur rose foncé. On a chromatographié cette huile dans une colonne de gel de silice pour obtenir 690 mg du composé du titre D, avec des données spectrales concordantes, sous la forme d'une huile de couleur violet clair. E. NBenzyloxy?4-[3-[(4-hydroxyphényl)amino] propyl]-N-? méthyl benzamide On a mélangé une solution agitée du composé du titre D (690 mg, 1,97 mmole) dans 8,0 ml de HMPA sec contenant unesuspension de bicarbonate de sodium sec (504 mg, 6,0 mmoles) avec du paminophénol (654 mg, 6,0 mmoles), et on a chauffé sous atmosphère d'azote dans un bain à 75 pendant 1,0 heure. On a ensuite refroidi le mélange à la température ambiante, on l'a dilué avec 50 ml d'eau et on l'a extrait deux fois à l'éther éthylique. On a rassemblé les extraits, on les a lavés avec de l'eau, on les a séchés et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. On a chromatographié cette huile dans une colonne de gel de silice pour obtenir 670 mg du composé du titre E, avec des données spectrales concordantes, sous la
forme d'une huile épaisse légèrement colorée.
F. NTHydroxy --41[ 3- [(47hydroxyphényl)amino]propyl]-N-méthyl7 benzamide On a agité sous atmosphère d'hydrogène pendant une heure une solution du composé du titre E (630 mg, 1,67 mmole) dans 30 ml de méthanol contenant 50 mg de palladium à 5 % sur charbon. On a ensuite filtré sur un lit de Celite, en lavant avec de petites quantités de méthanol. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a fait évaporer pour obtenir une huile épaisse. On a fait cristalliser cette huile dans un mélange 7:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane, puis on a séché, pour obtenir 320 mg du composé du titre F, avec des données spectrales concordantes, sous la forme d'un solide
gris brunâtre, p.f. 152T153 C.
Exemple 3
NTHydroxyTNTméthyl 47(2phénoxyéthoxy)benzamide A. Mélange d'acide p7hydroxybenzoique et d'acide 47L(27 phénoxy éthoxy)benzoique On a chauffé un mélange d'hydrure de sodium à 50 % sur paraffine (960 mg, 90 mmoles), de 35 ml de DMF sec et d'acide phydroxybenzoique (1,2 g, 10 mmoles) dans un bain à pendant 30 minutes, ce qui a donné un solide blanc épais. Après dilution avec 20 ml supplémentaires de DMF, on a ajouté de l'alpha-bromophénétole (2,01 g, 20 mmoles) et on a continué l'agitation pendant encore 18 heures. On a ajouté ,0 ml d'eau et 500 mg de soude solide, et on a à nouveau chauffé le mélange pendant 15 minutes. On a chassé la majeure partie du DMF par distillation sous vide. On a dilué le résidu avec 150 ml d'eau et on l'a extrait deux fois à l'éther. On a jeté les extraits. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extraite trois fois à l'acétate d'éthyle. On a réuni les extraits, on les a lavés avec de la saumure, on les a séchés et on les a fait évaporer pour obtenir 1,4 g d'un mélange
d'acide p hydroxybenzoique et d'acide 4-(2-phénoxy éthoxy)-
benzoïque (1:3), avec des données spectrales concordantes,
sous la forme d'un solide.
B. Ester méthylique de l'acide 47(27phénoxy éthoxy)benzoique On a dissous le mélange de l'étape A (1,4 g.) dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 40 ml de chloroforme, et on a ajouté un léger excès d'une solution de diazométhane
dans de l'éther, ce qui a provoqué une réaction très rapide.
On a ensuite fait évaporer la solution à siccité. On a dissous le résidu dans 100 ml d'éther et on l'a agité - énergiquement avec 50 ml de soude 1 N pendant une heure. On a séparé la couche éthérée, on l'a lavée une fois avec 10 ml d'eau, on l'a séchée et on l'a fait évaporer pour obtenir 1,0 g du composé du titre B, avec des données spectrales
concordantes, sous la forme d'un solide, p.f. 92-93 C.
C. Acide 4-(27phénoxy éthoxy)benzoique On a mis au reflux une solution du composé du titre B (1,0 g, 3,98 mmoles) dans 25 ml de THF contenant 15 ml d'hydroxyde de lithium 1 N, en agitant sous atmosphère d'azote pendant 24 heures. On a ensuite concentré le mélange sous vide, on l'a dilué avec 100 ml d'eau et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique concentré. On a isolé par filtration la matière ainsi traitée, on l'a lavée avec de l'eau, on l'a séchée et on l'a fait évaporer pour obtenir 900 mg du composé du titre C, avec des données spectrales
concordantes, sous la forme d'un solide, p.f. 198-199 C.
D. N-HydroxyTNméthyl74-7(27phénoxyéthoxy)benzamide On a refroidi à 0 une solution du composé du titre C (300 mg, 1,16 mmole) et de chlorure d'oxalyle (1,5 ml, 16,9 mmoles) dans 7,5 ml de benzène sec, on a traité par du DMF sec et on a agité à 0 pendant 30 minutes sous azote et à la température ambiante pendant une heure. On a chassé l'excès de chlorure d'oxalyle et de solvant et on a séché le solide résiduel sous vide pendant une heure. On a dissous ce chlorure d'acide dans 2,1 ml de THF sec et on a ajouté la solution goutte à goutte, en agitant, à une solution froide de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à 98 % (204,3 mg, 2,40 mmoles) et de triéthylamine (0,6 ml, 4,88 mmoles) dans 4,5 ml de THF et 4,5 ml d'eau. On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 5 heures, on l'a dilué avec 15 ml d'eau et on l'a extrait deux fois avec 80 ml de dichlorométhane. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 8 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et 12 ml de saumure, on a séché, on a filtré et on a fait évaporer à siccité, ce qui a donné 700 mg du composé du titre sous la forme d'un solide,
avec des données spectrales concordantes, p.f. 134-136 .
Exemple 4
NHydroxy-N3méthyl 747[3-phénylpropyl)amino]benzamide A. N-[(4-Méthoxy carbonyl)phényl benzylamine On a agité à 75 sous azote pendant 6 heures un mélange de 4-aminobenzoate de méthyle (4,535 g, 30 mmoles), de bromure de benzyle (5,134 g, 30 mmoles) et de bicarbonate
de sodium anhydre (3,78 g, 45 mmoles) dans 20 ml de HMPA sec.
On a versé le mélange réactionnel résultant dans 200 ml d'eau froide et on l'a extrait deux fois à l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés à plusieurs reprises avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide pour obtenir un solide. On a chromatographié celui-ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 6,2 g du composé du titre A, avec des données
spectrales concordantes, sous la forme d'un solide.
B. N7[(4-Méthoxy carbonyl)phényl]N-r[(3-phényl)propyl]? benzylamine On a refroidi à '- 78 sous azote une solution agitée de diisopropylamine sèche (1,0 ml, 7,14 mmoles) dans
ml de THF sec, et on a ajouté goutte à goutte du n-butyl-
lithium 1,65 M dans de l'hexane (4,33 ml, 7,14 mmoles). Au bout de 20 minutes, on a ajouté goutte à goutte une solution du composé du titre A (1,206 g, 5 mmoles) dans 20 ml de THF sec. On a agité le mélange à - 78 pendant 30 minutes, puis on l'a progressivement réchauffé à 0 . Immédiatement après, on a ajouté 2 ml de 1-bromo-3-phénylpropane, puis 2 ml de HMPA sec. On a ensuite réchauffé le mélange à la température ambiante et on l'a agité sous azote pendant 16 heures. On a ajouté de l'eau et on a chassé sous vide la quasi-totalité du THF. On a extrait la bouillie résiduelle à deux reprises avec de l'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés plusieurs fois avec de l'eau, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une gomme. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice pour obtenir 1,03 g du composé du titre B,
avec des données spectrales concordantes.
C. N-[(4-Carboxy)phényl]NN[ (3-phényl)propyl]benzylamine On a mis au reflux sous azote pendant deux heures un mélange du composé du titre B (500 mg, 1,39 mmole) et d'hydroxyde de lithium (440 mg, 18,3 mmoles) dans un mélange de 5 ml d'eau et de 20 ml de dioxanne. On a refroidi à la température ambiante le mélange réactionnel résultant, on l'a ajusté à pH 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on l'a saturé de chlorure de sodium et on l'a extrait deux fois à l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir 450 mg du composé du titre C, avec des
données spectrales concordantes.
D. N-[(4--Chlorocarbonyl)phényl]hN-.[(3?phényl)propyl]-
benzylamine A une solution refroidie et agitée du composé du titre C (200 mg, 0,578 mmole) dans un mélange de deux gouttes de DMF et 3,5 ml de benzène, à 0 , on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (0,3 ml, 3,44 mmoles). Une fois l'addition terminée, on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante et on l'a agitée sous azote pendant une heure. On a fait évaporer le solvant. On a séché le résidu sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir 205 mg du composé du titre D, avec des
données spectrales concordantes.
E. NHydroxyTNméthyl747[[(3Tphényl)propyl-Nbenzyl]7amino]-
benzamide A une solution de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine (115 mg, 1,37 mmole) et de triéthylamine (0,85 ml, 6,10 mmoles) dans un mélange de 3 ml de THF et de 1 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte une solution du
composé du titre E (205 mg, 0,56 mmole) dans 3 ml de THF sec.
On a agité la solution à la température ambiante sous azote pendant quelques minutes, on l'a acidifiée avec de l'acide chlorhydrique à 5 % jusqu'à pH 5,5, on l'a saturée de chlorure de sodium et on l'a extraite trois fois à l'éther éthylique. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une gomme. On a chromatographié celle-%ci dans une colonne de gel de silice pour obtenir 185 mg du
composé du titre E, avec des données spectrales concordantes.
F. NTHydroxyTN-méthyl747[(37phénylpropyl)amino]1benzamide On a hydrogéné à la température ambiante sous la pression atmosphérique pendant 1,5 heure un mélange du composé du titre E (95 mgr 0,254 mmole) et de 30 mg de palladium à 5 % sur charbon dans 10 ml de méthanol. On a filtré le mélange résultant sur un lit de Celite et on l'a lavé avec du méthanol. On a réuni le filtrat et les eaux de lavage et on les a concentrés sous vide pour obtenir 70 mg de N-hydroxy-N-méthyl- 4-t[(3--phénylpropyl)amino] -benzamide, avec
des données spectrales concordantes, p.f. 107--108 .
Exemples 5 à 20 On peut préparer les composés supplémentaires suivants entrant dans le champ d'application de la présente invention en utilisant les enseignements fournis ci-dessus et
dans les exemples d'application.
O OR2
Il I
C- N -RI
GO Co c'q N o z úHqD-EH;)- - s- -o- 8 O Z H tZID--O L
II II
-S- -5-S-
I úXID-_ HX -A- -S- 9
úiD- H -OX OS II -s - u u: Si Z X X Ex.ND.X Y Z R m n R1 R2m 9 C-2- a i= CH2 --CH3 ail Lni --NH- i- -- CH2CHo3 e- 3 12 -NH--s- ai3oe-2 1 rO Co EM. No. X Y Z R1 R2 m n
13 2 3
13 -NH- ---H- tI -- 2 3 14 3,---- -iD ___ --N- < C0- H -Ci 1 2
16 -NH- -- 011C 2 2
17 o _ î3 2 1 Co GO [,o z àns- n [D -- -wi- oz o f4 vI% < -I- o -61 r- C
T ZHD-S-- - - --11- 81
u L; iH Z A X oN'xHE
Claims (13)
1. Composé de formule O OR2 Il 1
C-N-R1
Z--X(--(CH2)m--Y-Y(CH2) n Q dans laquelle X est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule S ou une liaison simple, Y est NR, un atome d'oxygène ou de soufre, un groupement de formule S (O)g, ou une liaison simple, R pouvant être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, g pouvant être égal à 1 ou 2, à condition qu'au moins un de X et Y soit autre qu'une liaison simple; Z est un radical aryle, aralkyle ou cycloalkyle; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle, alcényle inférieur ou aryle; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aroyle ou acyle; m est un nombre entier de 0 à 4; n est un nombre entier de 0 à 4; et sels pharmaceutiquement acceptables de ce compose.
2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est NR, R étant un atome d'hydrogène, Y une
liaison simple et Z un radical phényle.
3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est NR, R étant un atome d'hydrogène, Y une liaison simple et Z un radical phényle substitué par un
groupement hydroxy.
4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X et Y sont tous deux des atomes d'oxygène et
Z est un radical phénylalkyle.
5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est une liaison simple, Y est NR o R est un
atome d'hydrogène, et Z est le radical phényle.
6. Composé selon la revendication 1, qui est le N-
hydroxy-N--méthyl-4--[3-(phénylamino)propyl]benzamide.
7. Composé selon la revendication 1, qui est le N--
hydroxy-4-[3L-[(4-hydroxyphényl)amino]propyl] -N-méthylbenz-
amide.
8. Composé selon la revendication 1, qui est le N-
hydroxy:-N--méthyl-4--(2--phénoxyéthoxy)--benzamide.
9. Composé selon la revendication 1, qui est le N-hydroxy--N-méthyl-4--[(3-phénylpropyl) aminol-benzamide.
10. Composition permettant d'inhiber les allergies chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un
porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.
11. Composition permettant d'inhiber la A51lipoxy-
génase, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
12. Composition de traitement de l'asthme chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un
sel pharmaceutiquement acceptable de celui--ci.
13. Composition de traitement du psoriasis chez l'homme, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
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| EP0196184A2 (fr) * | 1985-03-16 | 1986-10-01 | The Wellcome Foundation Limited | Dérivés arylés |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 98, no. 9, 28 février 1983, page 592, no. 71709x, Columbus, Ohio, US; & JP-A-57 145 838 (HODOGAYA CHEMICAL CO., LTD) 09-09-1982 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8726186D0 (en) | 1987-12-16 |
| FR2623188B1 (fr) | 1990-03-23 |
| DE3738890A1 (de) | 1989-05-24 |
| GB2212153A (en) | 1989-07-19 |
| GB2212153B (en) | 1992-01-15 |
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